RECEPTORES DE LA INMUNIDAD INNATA: TLR

Fisiología hematológica e Inmunología Básica y Aplicada, CBCC6

Depto. Inmunobiología, Facultad de Medicina
Teresa Freire
GENERALIDADES DEL RECONOCIMIENTO POR LA INMUNIDAD INNATA
Fisiología hematológica e Inmunología Básica y Aplicada, CBCC6 2020
Depto. Inmunobiología, Facultad de Medicina
Teresa Freire

Conceptos a tratar en este video

1) Ligandos de TLRs
2) TLRs membranarios y endosomales
3) Mediadores moleculares de la señalización por TLRs
4) Consecuencias de la señalización por TLRs
5) Importancia de los TLRs en contextos patológicos
Receptores de reconocimiento
de patrones
Estructura,
localización
y ligandos
de los TLRs
TLRs Receptores tipo TOLL
PROTEINAS DE MEMBRANA TIPO 1

Dominio extracelular de UNION al ligando

-diverge entre diferentes TLRs y entre homólogos
de diferentes especies
-Dominio LRR (Repetidos ricos en Leucina)

membrana

Dominio citoplasmático ACTIVADOR

- DOMINIO TIR
- Homólogo a la región citoplasmática del receptor de IL-1
- conservado
- une proteínas citosólicas
- activa vías de señalización
citosol
TLRs Receptores tipo TOLL
PROTEINAS DE MEMBRANA TIPO 1

Dominio extracelular de UNION al ligando

-diverge entre diferentes TLRs y entre homólogos
de diferentes especies
-Dominio LRR (Repetidos ricos en Leucina)

membrana

Dominio citoplasmático ACTIVADOR

- DOMINIO TIR
- Homólogo a la región citoplasmática del receptor de IL-1
- conservado
- une proteínas citosólicas
- activa vías de señalización
citosol
 Barreras Epiteliales
Barreras
Microbiológicas
Barreras
Fisiológicas Células
Macrófagos

INMUNIDADNeutrófilos Fagocitos
profesionales
INNATA

Basófilos
Células Mastocitos Granulocitos
dendríticas
Eosinófilos

Natural ILC1
killer
Sistema del complemento, Linfocitos
citoquinas, quimioquinas y ILC3 innatos
proteínas de la fase aguda ILC2
 TLR5

TLR7 TLR3
TLR8 TLR4
TLR9

Endosoma

TLR2/6
TLR2/1
 ARNsc
ARNdc

Motivos CpG

Flagelina
TLR5

TLR7 TLR3 LPS

TLR8 TLR4 Lipoproteínas
TLR9 proteoglicanos

Endosoma

TLR2/6
TLR2/1

zymosan
 ARNsc
ARNdc

Motivos CpG

Flagelina
TLR5

TLR7 TLR3 LPS

TLR8 TLR4 Lipoproteínas
TLR9 proteoglicanos

Captación de
Endosoma Proteínas
adaptadoras
Activación de TLR2/6
Proteína-Quinasa TLR2/1
Cascadas de
fosforilación

zymosan
Activación de
Factores de
transcripción
(NFkB)
 ARNsc
ARNdc

Motivos CpG

Flagelina
TLR5

TLR7 TLR3 LPS

TLR8 TLR4 Lipoproteínas
TLR9 proteoglicanos

Captación de
Endosoma Proteínas
adaptadoras
Activación de TLR2/6
Proteína-Quinasa TLR2/1
Cascadas de
fosforilación
Transcripción de genes

zymosan
Moléculas co-estimuladoras Activación de
Núcleo Factores de
transcripción
(NFkB)
Citoquinas INFLAMATORIAS Moléculas Adhesión
(TNF, IL1, IL12) Endotelial

IFN tipo I (, ) Quimioquinas

Activación celular. Activación de la
Potenciación de Inmunidad
mecanismos Adaptativa
efectores

Moléculas co-estimuladoras
Núcleo

Citoquinas INFLAMATORIAS Moléculas Adhesión

(TNF, IL1, IL12) Endotelial

IFN tipo I (, ) Quimioquinas

Reclutamiento
celular al sitio de
Función infección/daño
anti-viral (Inflamación)
 Vías de
señalización
de los TLRs
TLRs
Relevancia de polimorfismos de nucleótido único en los genes de TLR humanos en
enfermedades infecciosas, inflamatorias y cáncer

Article in Genes and immunity 15(4) · March 2014

DOI: 10.1038/gene.2014.10 · Source: PubMed

Figure : Genetic association

between TLRs and
susceptibility to infections,
inflammatory disease and
cancer. dsRNA, double-
stranded RNA; ssRNA, single-
stranded RNA; UC, ulcerative
colitis.
Los TLRs pueden determinar la susceptibilidad a infecciones por patógenos
Los TLRs pueden determinar la susceptibilidad a infecciones por patógenos

PBMC de pacientes con haplotipo AG

para el TLR7 producen mas cantidad de
IFN al ser estimulados con TLR7 que
aquellos que provienen de individuos con
haplotipos AC y GG.

Acción anti-viral del IFN de tipo I

(alfa/beta)
Se estudia como dos haplotipos de TLR9
(TT y TC) responden de forma diferencial a
M. Tuberculosis.
Haplotipo TC
relacionado
con mayor
prevalencia
de infección
qRT-PCR ELISA
PBMC derivados de pacientes con haplotipos
TT y TC de TLR9, los cuales son estimulados con
M. tuberculosis.

Relación negativa de individuos TLR9-TT con la

infección por TB.

Este hecho es opuesto para el haplotipo TC..

Inmunoterapia con ligandos de TLRs

o Imiquimod: compuesto sintético reconocido por TLR7

o Tratamiento de melanoma
o Aumento de IFN/β, IFNγ, TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12
o Reclutamiento de linfocitos T citotóxicos en el microambiente tumoral

¿Cómo?
RECONOCIMIENTO DE PATÓGENOS
RECONOCIMIENTO DE PATÓGENOS

DECODIFICACIÓN DE
SEÑALES
Inmunidad Innata: Sistema complejo de decodificación de señales

Infección
por MO Daño celular

CLR
TLR
TLR CLR Células
dendríticas
Fagocitosis CLR
TLR
NLR
Neutrófilos
NLR
NLR

Moléculas Adhesión Macrófagos

Endotelial
Citoquinas
PRO-INFLAMATORIAS
Quimioquinas Presentación
TNF, IL1, IL12
de Antígenos
IFN tipo I (, ) en MHC

Lisis
Célula MO
Apoptosis Opsonización
infectada

Complemento

Células Inmunidad Adaptativa

Natural killer linfocitos T, B, anticuerpos
Complemento