Actividad: De DAMPs y PAMPs y sus

receptores a fagocitosis

Presenta: Andrés Pelayo Vargas

Materia: Inmunología
Profesor: Juan Manuel Viveros Paredes
09/Octubre/2020
1. Definir que es un receptor a DAMPs y uno a PAMPs

Receptor a PAMPS: Las partículas extrañas ( tales como bacterias, hongos y parásitos)
muestran muchas moléculas que no se encuentran en organismos complejos,
denominadas PAMP (del inglés Pathogen Associated Molecular Patterns, o patrones
moleculares asociados a patógenos), los cuales son detectados por PRR (del inglés
Pattern Recognition Receptors, o receptores de reconocimiento de patrones) y que
comprenden varios tipos de receptores, entre éstos los TLR ( del inglés Toll Like
Receptors, o receptores tipo Toll) y los SR ( del inglés Scavenger Receptor, o receptor
scavenger).

Por ejemplo, los polisacáridos presentes en la superficie de algunas levaduras se unen al

receptor de manosa o a Dectina-1, mientras que el lipopolisacárido (LPS) de bacterias
gramnegativas es detectado por el SR-A (véase Tabla 7-1). Algunos de estos receptores,
como Dectina-1, son suficientes para desencadenar el fenómeno de la fagocitosis,
aunque el mecanismo que lo desencadena no está del todo definido, ya que puede
generarse de manera indirecta.

Receptores ligados a DAMPs: El reconocimiento de moléculas endógenas, DAMPs,

también denominadas alarminas, por parte de los TLR esta mediado por TLR2 y TLR4.
Estos DAMPs pueden ser extracelulares como LDL (Low Density Lipoprotein), ácido
hialurónico, o pueden ser intracelulares como chaperonas y HMGB-1 que durante un
proceso de inflamación o daño tisular salen al medio extracelular y pueden ser
detectadas.

Los DAMPs son reconocidos por un conjunto de receptores:

TLRs (Receptores tipo Toll): Son proteínas transmembrana de tipo I, con un dominio
extracelular rico en leucinas y una cola citoplasmática que contiene un receptor
conservado Toll/IL-1 (TIR). Reconocen una gran variedad de PAMPs, desde bacterias,
hongos, parásitos, virus e incluso componentes lipídicos de la pared celular como
lipopolisacáridos y lipopéptidos, componentes de proteínas microbianas como flagelina y
ácidos nucleicos como ssRNA o dsDNA con CpG.

Inician vías de señalización gracias al reclutamiento de distintas moléculas que contienen

el dominio TIR: MyD88, TIRAP, TRIF y TRAM, las cuales concluyen con la activación de
los FT: NF-kB y AP-1 y por consiguiente, la producción de citocinas inflamatorias,
quimiocinas e interferones de tipo I.

NLRs (Receptores tipo NOD): Son receptores intracelulares que reconocen patrones
citoplasmáticos moleculares asociados a patógenos y/o señales de peligro endógenas.
Poseen una estructura caracterizada por la presencia de repeticiones ricas en leucinas
(LRRs) que participan en la detección microbiana, un dominio conservado de unión a
nucleótidos (NATCH/NOD) y una región N-terminal encargada de interacciones proteína-
proteína.
RIRs (Receptores tipo RIG-1): Forman una familia de helicasas citoplasmáticas de RNA,
las cuales son críticas para respuestas antivirales. Cuando son activados, se produce la
transcripción de genes que codifican para interferones y otras citocinas.

CLRs. (Receptores lectina tipo C): Comprenden una gran familia de proteínas que
actúan como receptores fagocíticas de carbohidratos de distintos patógenos. Estos
receptores están implicados en el reconocimiento de hongos y en la modulación de la
respuesta inmune innata mediante la presentación de antígenos a los linfocitos T.

Todos estos receptores se encuentran expresados en las células del sistema

inmunológico, principalmente en las APCs: monocitos, macrófagos y células dendríticas
(DCs). Los receptores para los DAMPs señalizan para la activación de varias vías, entre
ellas la del NF-κB, las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK) y la del
interferón tipo I. Lo anterior incrementa la expresión de citocinas proinflamatorias así
como diversas actividades, entre ellas:

• La fagocitosis de más células en apoptosis inmunogénica/necrosis.

• El incremento en la expresión de las moléculas de histocompatibilidad y las
moléculas de coestimulación.

2. De los siguientes DAMPs o PAMPs, favor de investigar en qué condiciones se

producen y cuáles son los receptores con los que interactúan.

• LPS: Es reconocido por TLR4. la proteína sanguínea LBP se une al LPS

formando un complejo que es reconocido por CD14 y transferido al complejo
TLR4-MD2

• AGEs (Productos finales de la Glicosilación Avanzada): unión a sus receptores

de superficie RAGE para inducir múltiples cascadas de señales intracelulares.
 Los RAGEs son receptores multi-ligandos que median muchos de los efectos de
los AGEs y son expresados en muchos tejidos a nivel de superficie celular de
células endoteliales, fagocitos mononucleares, monocitos, macrófagos,
hepatocitos microglia, células de músculo liso, astrocitos, ciertas neuronas,
células mesangiales y podocitos entre otras. Bajo condiciones normales la
expresión de los RAGEs es baja, mientras que en condiciones patológicas, tales
como la inflamación y la diabetes, hay un mayor nivel de los mismos, coincidente
con un mayor nivel de AGE

• Cristales de ácido úrico: Es reconocido por receptores tipo NOD como NALPs.
Sus variantes están asociadas a la susceptibilidad a padecer enfermedades
autoinmunes asociadas al vitíligo y enfermedades inflamatorias.

• LDLox: TLR2 y TLR4. El reconocimiento de moléculas endógenas, DAMPs,

también denominadas alarminas, por parte de los TLR esta mediado por TLR2 y
TLR4 permitiendo su fagocitosis por macrófagos formándose las células
espumosas. Estos DAMPs pueden ser extracelulares como LDL (Low Density
Lipoprotein), ácido hialurónico, o pueden ser intracelulares como chaperonas y
HMGB-1 que durante un proceso de inflamación o daño tisular salen al medio
extracelular y pueden ser detectadas.

• Flagelina: Es reconocida por TLR5, IPAF. Localizado en membrana basolateral

de células epiteliales, reconoce flagelina, una proteína estructural que conforma
los flagelos. Su función es detectar bacterias flageladas del intestino que hayan
sido capaces de atravesar el epitelio intestinal. Si la localización fuese en
membrana apical se produciría inflamación en una situación fisiológica.

• Zimozan: Es reconocido por el receptor TLR2 que coopera con TLR6 y CD14 en
respuesta a zymosan. Zymosan también es reconocido por Dectin-1, un receptor
fagocítico expresado en macrófagos y células dendríticas, que colabora con TLR2
y TLR6 mejorando las respuestas inmunes provocadas por el reconocimiento de
Zymosan por cada recepto.

• ssRNAs: Es reconocido por TLR7 y TLR8.

• DNA viral o bacteriano: TLR3 reconoce ARN bicatenario producido por muchos
virus durante su replicación, TLR9 reconoce secuencias de ADN bacteriano.

• Cuerpos apoptóticos: Las células apoptóticas muestran en su superficie varias

moléculas que las distinguen de las células sanas, como la fosfatidilserina (PS).
Este lípido está restringido a la capa interna de la membrana plasmática en las
 células sanas, pero durante la apoptosis aparece en la capa exterior y aumenta la
cantidad de PS expuesta a la superficie alrededor de 300 veces. Múltiples
receptores fagocíticos se unen a la PS. La unión directa a la PS está mediada por
receptores como TIM, BAI 1 y Estabilina-2. La PS aparentemente sufre oxidación,
y algunos receptores fagocíticos como CD36 y CD68 se unen a lípidos
modificados, incluida la PS oxidada.

• Gelatina: Las a-macroglobulinas, particularmente la a2-macroglobulina tienen un

papel importante en la regulación de la actividad de las MMPs. Las MMPs
activadas son inhibidas por los TIMPs, que forman complejos bimoleculares
mediante uniones no covalentes con la forma activa, pero también en algunas
ocasiones con los precursores. LosTIMPsactúan por eliminación de las
proteinasas y por bloquear las reacciones de autolisis que dan lugar a su
activación.

• Fibronectina: Es reconocido por el repector TLR4. En artritis inflamatoria hay un

incremento de fibronectina, chaperonas y ácido hialurónico de bajo peso molecular
responsables de la activación de osteoclastos, a través de TLR4, con la
consiguiente degradación de tejido óseo. A este tipo de fenómeno se le denomina
inflamación estéril.

• Beta-glucanos: Dectina-1. Cumple un rol esencial en la respuesta inmune innata

dirigida contra virus, bacterias, levaduras y hongos, contribuyendo al
reconocimiento y eliminación de los patógenos. Este receptor es altamente
expresado en células inmunes tales como las células dendríticas, los neutrófilos,
eosinófilos y monocitos así como en algunas poblaciones de células T y B y, en
menor medida, en macrófagos y enterocitos (31, 36, 37). La dectina-1 actúa
mediante transducción de señales a través de la activación de las vías Syk y Raf-1
(31). También puede actuar en forma sinérgica con los TLR que median la
producción de citoquinas pro-inflamatorias como la IL-12 y el TNF-α.

• Quitina: Los TLR 1- 4, 6, 7 y 9 reconocen una amplia variedad de especies

fúngicas a través de la interacción con diferentes moléculas no completamente
identificadas. Los tres componentes mayoritarios de la pared y que se encuentran
presentes en todos los hongos de importancia médica son: la quitina, los  y 
glucanos y los mananos.

• Lipopeptidos: TLR 1, 2 y 6. El polimorfismo en la expresión de TLR2 se asocia a

disminución en la respuesta a lipoproteínas bacterianas. Macrófagos deficientes
en TLR2 son hiporrespondedores al peptidoglicano de la pared de bacterias gram
positivas y al lipopéptido activador de macrófagos, el cual se encuentra en
mycoplasma
3. Explique cómo se activan los factores de transcripción NF-KB, NF-AT y AP-1
cuando existe la interacción DAMPs o PAMPs con sus respectivos receptores.

Las rutas de señalización activadas por los TLRs conllevan la translocación al núcleo de
factores de transcripción, tales como NFkB e IRFs, donde activan la transcripción de
genes implicados en la respuesta inmunitaria que resultará en la eliminación del
patógeno.

Algunos de los elementos inducidos tras la estimulación de los TLRs son los siguientes:

• Citocinas pro-inflamatorias, como la IL-6, TNFa y IL-12

• Citocinas anti-inflamatorias, un ejemplo es la IL-10 (Ambas clases de citocinas regulan la

respuesta llevada a cabo por los linfocitos T)

• IFNs de tipo I, que están implicados en la respuesta anti viral.

• Quimiocinas, que atraen otras células inmunitarias al lugar de la infección.

• Receptores de quimiocinas que, por ejemplo, permiten a las células activadas por los
TLRs migrar a los ganglios linfáticos.

• Moléculas anti microbianas.

• Moléculas coestimuladoras, como el CD80/86 y el CD40, que están implicados en la

activación de los linfocitos T por las células presentadoras de antígeno.

La señalización mediada por los receptores tipo Toll es también importante para aumentar
la captura, el procesamiento y la presentación antigénica.

A pesar de que los diferentes TLRs pueden compartir vías de señalización intracelular,
estos receptores son capaces, sin embargo, de definir el tipo, intensidad y la duración de
cada ruta de señalización para generar una respuesta específica acorde al patógeno que
ellos están detectando.
En el caso de la activación de NF-κB mediada por IL-1-β y TNF-α la unión del ligando a
sus receptores membranales, denominados IL-1R y TNFR1, respectivamente, activan una
cascada de interacciones proteína-proteína. Por ejemplo, tras la unión de TNF-α a su
receptor, distintas proteínas acopladoras (como TRADD, RIP, TRAF2) a este complejo
puede asociarse también a la proteína cinasa NIK. A nivel de la proteína cinasa TRAF2
ocurre una bifurcación de la vía y pueden activarse otras cascadas de transducción a
través de las proteínas JNK/SAPK. La cinasa NIK (por sus siglas en inglés, NF-κB
inducible kinase) es el primer componente de la vía inducida por TNFκ que está
encaminada exclusivamente a la activación de NF-αB.

La vía activada por IL-1-β tiene muchos puntos en común con la de TNF-α, la unión de IL-
1β media la agregación de su receptor con distintas proteínas acopladoras accesorias (IL-
1R, IL-1RacP, IRAK, TRAF6). 

También estímulos infecciosos como LPS, inducen la activación de NF-κB. De hecho la

activación del sistema de monocitos/macrófagos depende del reconocimiento de estas
células a antígenos específicos. El LPS activa a los macrófagos a través de una vía que
culmina en la traslocación de NF-κB. Prácticamente todos los productos proinflamatorios
que los macrófagos secretan son regulados por este factor. De hecho, no sólo las
bacterias grammnegativas y, por lo tanto, no sólo el LPS activan macrófagos. 

La participación de NF-κB resulta entonces fundamental para la expresión de genes que

responden a estímulos infecciosos. Prácticamente todos los miembros de la familia de
receptores Toll like (TLR) que reconocen una gran variedad de antígenos infecciosos,
convergen en algún momento en la traslocación de NF-κB. El LPS se une
específicamente a su receptor TLR4, induciendo con esto NF-κB y activación mieloide La
activación del sistema de monocitos/macrófagos ocurre por moléculas como
proteoglicanos, zimosan lipoproteínas, taxol, ácido lipoeitoico, todos ellos antígenos
bacterianos que se unen a distintos miembros de la familia de receptores TLR.

4. Explique cómo se lleva a cabo la fagocitosis

La fagocitosis es el proceso por el cual células especializadas buscan, localizan,

identifican e introducen a su citoplasma partículas, gérmenes o células extrañas para
destruirlas y extraer de ellas los inmunógenos que deben presentar a los Ls. Esta función
es ejercida principalmente por PMNs, Møs y DCs conocidas como células fagocíticas
profesionales, así como por las células fijas, que integran el sistema llamado monocito-
macrófagos o reticuloendotelial, ubicado en hígado, bazo, ganglios linfáticos y médula
ósea.

Las partículas extrañas (tales como bacterias, hongos y parásitos) muestran muchas
moléculas que no se encuentran en organismos complejos, denominadas PAMP (del
inglés Pathogen Associated Molecular Patterns, o patrones moleculares asociados a
patógenos), los cuales son detectados por PRR (del inglés Pattern Recognition
Receptors, o receptores de reconocimiento de patrones) y que comprenden varios tipos
de receptores, entre éstos los TLR ( del inglés Toll Like Receptors, o receptores tipo Toll)
y los SR ( del inglés Scavenger Receptor, o receptor scavenger).

rculantes en la sangre y en los fluidos intersticiales. Los anticuerpos reconocen a los

microorganismos iniciando la vía clásica de activación del complemento, lo que favorece
la deposición de C3b y C4b sobre su superficie. Un fenómeno similar es inducido por la
vía alterna del complemento. Los receptores de complemento principalmente implicados
en el proceso de fagocitosis son el CRl (por sus siglas en inglés Complement Receptor 1,
o receptor de complemento 1) o CD35, el CR3 (integrina aM~2 o Mac-1) yel CR4.

Del mismo modo, la fracción Fe de losanticuerpos que se unen a su antígeno específico

sobre la superficie del microorganismo es reconocida por receptores en la membrana de
los fagocitos, como el FcyR con lo que se facilita el proceso de internalización. Todas las
moléculas que favorecen este proceso se denominan opsoninas, como IgG o el
componente del complemento iC3b.

Los receptores descritos con anterioridad pueden agruparse en tres categorías de

acuerdo con su papel durante la fagocitosis:

1. Median la fagocitosis: Un ejemplo es el receptor que reconoce residuos de manosa

en la superficie de los microorganismos e induce la fagocitosis sin iniciar la activación de
las células fagocíticas. Como tal, los receptores scavenger y el receptor de manosa
median la fagocitosis no opsónica.

2. Inician la transducción de las señales inflamatorias: Se especializan en internalizar

las señales de activación inducidas por el reconocimiento antigénico. Uno de los mejores
ejemplos de los receptores de este tipo son los TLR, los cuales se expresan de manera
estratégica en la membrana plasmática y a lo largo de las fases de la fagocitosis, en las
que monitorean la presencia de microorganismos y sus componentes
3. Realizan ambas funciones: La tercera categoría de receptores desencadena tanto la
fagocitosis como la transducción de la señales de activación. Por ejemplo, la unión del
FcyR a microorganismos opsonizados con IgG activa a la Src cinasa, la cual media la
fosforilación de los ITAM ( del inglés Immunoreceptor Tyrosin-Based Activation Motif, o
dominios de tirosina asociados a la activación de inmunorreceptores. Después, la tirosina
cinasa Syk activa a la Pl3K (del inglés Phosphatidilinositol 3 Kinase, o fosfatidilinositol 3
cinasa) y a las GTPasas pequeñas Rac2 y Cdc42, que dirigen la reorganización del
citoesqueleto de actina.

Los receptores fagocíticos difieren no sólo en la naturaleza de los ligandos que reconocen
sino también en las señales que generan. En condiciones fisiológicas, varios tipos de
receptores y múltiples cascadas de señalización se activan en forma concomitante. Por lo
tanto, el proceso de internalización del microorganismo puede dividirse conceptualmente
en tres pasos: (a) la unión del complejo microorganismoligando a los receptores, (b) el
agrupamiento de los receptores, que inducen una cascada de señalización, y (c) la
internalización del microorganismo.

Bibliografía:

“Señalización mediada por receptores tipo Toll: regulación y evasión”.

http://147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Memoria/VICTOR%20FUENTES%20VALVERDE.pdf

“Receptores que reconocen patrones (PRRs)”. http://inmunologia.eu/receptores-y-

moleculas/receptores-que-reconocen-patrones-prrs

“Efectos inflamatorios, oxidativos y aterogénicos del receptor endotelial de la lipoproteína

de baja densidad oxidada-1”.
https://www.researchgate.net/publication/309825684_Efectos_inflamatorios_oxidativos_y_
aterogenicos_del_receptor_endotelial_de_la_lipoproteina_de_baja_densidad_oxidada-
1/link/582484e308ae7ea5be775a90/download

“Mecanismos inmunológicos de las enfermedades periodontales y periimplantarias”.

http://scielo.isciii.es/pdf/peri/v15n3/original2.pdf
“La regulación del factor de transcripción NF-κB. Un mediador molecular en el proceso
inflamatorio”. http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
83762004000100012