EM Sara Alejandra Zaragoza Galicia

• Barreras físicas, químicas y biológicas

• Consecuencias patológicas de las alteraciones en las
Barreras
naturales
barreras naturales

• Patrones moleculares asociados a patógenos y a daño o

peligro
Reconocimiento
de la respuesta • PRR: localización, función y consecuencias de la activación
inmune innata
• Capas epiteliales
• Piel
• Epitelios mucosos: mucinas*
• Cilios
• Tos, estornudo
• Lavado por secreciones
• Moco
• Orina
• Saliva
• Lágrimas
• Leche

Alteración en barreras físicas → predisponen

a una infección
• Traumatismo, heridas, quemaduras
• Frío
• Obstrucción de vías urinarias
• Ácidos grasos
• pH

Piel 5.5
Vagina 4.4 - 4.6
Saliva 6-7
• Péptidos antimicrobianos
• Microbiota

How Bacteria Rule Over Your Body – The Microbiome

La microbiota intestinal proporciona tres niveles de protección frente a la infección entérica:

1. Satura las zonas de colonización y compite por los nutrientes → limita la asociación de los patógenos con el tejido del hospedador.
2. Zona letal: los microbios comensales preparan la barrera inmunitaria al inducir la expresión de la mucina, IgA y péptidos antimicrobianos (AMPs) →
previene el contacto de los patógenos con la mucosa del hospedador.
3. Mejora la respuesta inmune frente a los patógenos invasores.

Khosravi y Mazmanian, Current Opinion in Microbiology 2013, 16:221–22

PAMP (patrones mol. asoc. a patógenos) → estructuras
comunes que caracterizan grupos de agentes patógenos.
- MAMP
- Productos necesarios para la supervivencia m.b.
DAMP (patrones mol. asoc. a daño) → mol.
endógenas producidas o liberadas por células
dañadas o que están muriendo.
- Daño por: infección o lesión estéril
- Alarminas

Ác. nucleicos Lípidos de pared celular Proteínas inducidas por estrés

ARNmc → virus LPS → bacterias gram() HSP: proteína de choque térmico
ARNbc → virus LTA → bacterias gram() Cristales
CpG → virus y bacterias Urato monosódico
Proteínas Glúcidos Proteínas nucleares
Pilina → bacterias Manano → hongos y bacterias Histonas, HMGB1: caja de gpo de
Flagelina → bacterias Glucanos → hongos movilidad alta
Zimosán → hongos
Componentes celulares
Péptidos formilados
ATP
• El SI innato reconoce los PAMP y DAMP por medio de los PRR
• Codificados en línea germinal
• Al activarse promueven funciones antimicrobianas y proinflamatorias a través de una
señalización intracelular

:
TLR, FPR, receptores lectina tipo C, receptores scavenger

:
NLR, RLR, CDS

:
pentraxinas, colectinas, ficolinas
• Glucoproteínas integrales de membrana tipo I

• Reconoce→ PAMPs, DAMPs (HSP y HMGB1)

• Estructura:
• Dominio LRR → dominio de unión al ligando
• Dominio TIR → se U a proteínas adaptadoras → producción de señales

• En membrana plasmática y membrana de endosomas y

lisosomas

• La unión con su ligando se dimeriza → desencadena

señalización celular → resulta en la activación de factores de
transcripción
 HSP, HMGB1

Hongos Bacterias gram- Hongos

Bacterias gram+ Virus sincitial respiratorio Micoplasma

Micobacterias Bacterias flageladas

- CD14 (U LPS)
- MD2 (U al componente lipídico A de LPS)
Proteínas extracelulares:
Heterodímeros (TLR2 con TLR1 y TLR6)
Homodímeros (TLR 3, 4, 5, 7, 8, 9)

Virus

Bacterias
Retículo endoplásmico req.
UNC-98 → para fx y
localización de TLR3, 7, 8, 9
• Todos los TLR, excepto TLR3,
envían señales a través de
MyD88

• TLR4 se une a la proteína

adaptadora MyD88 y TRIF

• TLR7 y TLR9 usan una vía

dependiente de MyD88 y vía
independiente de TRIF

• Citocinas inflamatorias
• IL-1, IL-6, TNF-α
• Quimiocinas
• CCL2, CXCL8
• IFN-α
• Selectina E
• IFN-β
• Mol. coestimuladoras
• CD80/CD86
INFLAMACIÓN AGUDA
ESTADO ANTIVÍRICO
ESTIMULO DE INMUNIDAD ADAPTATIVA
 Polipéptidos bacterianos típicamente
• Reconoce → péptidos N-formilados
empiezan con un residuo N-formilmetionina

• Expresado en leucocitos y macrófagos

• Receptor acoplado a proteína G (GPCR)

• Sus ligandos son potentes sustancias quimiotácticas para los

leucocitos

Fx:
• Permite a los fagocitos detectar y responder preferentemente a proteínas
bacterianas

• Estimula quimiotaxis y fagocitosis

• Receptores se unen a un dominio glucídico (lectinas) de forma dependiente del Ca++ (tipo C)

• Proteínas de membrana integrales → macrófagos, DC, células tisulares

• Reconocen → estructuras glucídicas localizadas en la pared celular de los m.o. pero no en las
células de los mamíferos

• Tipos: Receptor para manosa, Dectina 1, Dectina 2 y Mincle, DC-SING, langerina

Fx:
• Facilitan la fagocitosis, secretan citocinas inflamatorias y estimulan una respuesta
adaptativa subsecuente
• Receptor para manosa (CD206)
• Macrófagos
• Reconoce → manosa, fucosa y N-acetilglucosamina
• Fx: fagocitosis, inmunidad frente a hongos
• Se cree que se unen a m.b. como primer paso para su posterior ingestión por macrófagos y DC

• Dectina 1
• DC
• Reconoce → B-glucanos de hongos, a-glucanos de micobacterias
• Señalización: activación vía ITAM>SYK/CARD9 → NF-kB
• Fx: inflamación, presentación de Ag, diferenciación a perfil Th17, inmunidad frente a hongos y
micobacterias

• Dectina 2 y Mincle
• DC
• Reconocen → Hifas ricas en manosa y bacterias
• Señalización: activación vía ITAM>SYK/CARD9 → NF-kB
• Fx: inflamación, presentación de Ag, diferenciación a perfil Th17, inmunidad frente a hongos y
micobacterias
• DC-SING (CD209)
• DC, macrófagos, cél. endoteliales sinusoidales
• Reconoce → manosa y fucosa terminales de m.b.
• Fx: adhesión, favorece infección por VHC y VIH (x U a glucoproteínas)

• Langerina (CD207)
• DC de barreras epiteliales
• Reconoce → manosa terminal de m.b.
• Fx: fagocitosis y presentación de Ag
• Proteínas de superficie celular → macrófagos

• Reconocen → PAMPs: LPS, LTA, ác. nucleicos, B-glucano, proteínas

• Identifican y eliminan entidades indeseables → DAMPs: células apoptóticas, desechos ricos

en mineral o proteínas dañadas

• Median captación de lipoproteínas oxidadas por las células

• Tipos Fx:
• SR-A • Facilitan la fagocitosis y estimulan la inflamación
• MARCO
• CD36 → correceptor de TLR2:TLR6
Implicados en enfermedades tan diversas como la ateroesclerosis, la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad
de Alzheimer
 Fx:
• Promueven la inflamación
• Estructura
• Dominio carboxilo terminal → LRR
• Dominio NOD central
• Dominio efector: BIR, CARD, pirina (loc. en proteínas implicadas en fiebre)

• Subfamilias
• NLRB – BIR
• Contro de infección por Legionella pneumophila

• NLRC – CARD
• NOD-1
• Protección frente a Trypanosoma cruzi
• NOD2
• Protección frente a virus de la gripa

• NLRP – pirina
• NLRP3
• Formación de inflamasoma
 • NOD 1
• Reconoce → DAP: ác. diaminopimélico → bacterias gram (-)
• NOD 2
• Reconoce → MDP: dipéptido muramilo → bacteras gram (+) y gram (-)

• Expresados en: células epiteliales de mucosas, fagocitos

• Reconocen → peptidoglucanos de pared bacteriano

Formación de señalosoma
de NOD
Dominio CARD
Reconocimiento de Cambio
recluta cinasa
ligandos conformacional
RIP2

Activación de NF-kB

Producción de citocinas y moléculas

para inflamación
• NLRP → NLRP3

• Detecta:
INFLAMASOMA
• Bacterias patógenas o sus productos
Complejo multiproteínico que se forma tras una
• ATP extracelular respuesta a los DAMP y PAMP
• Cristales
• Salida de K+ Fx: generar citocinas inflamatorias → IL-1B e IL-18
• ROS
Complejo formado por:
• Forman inflamasomas Detector → NLRP
• Se forman sólo cuando los detectores +
responden a PAMP y DAMP o alguna Adaptador → ASC
señal de daño +
Enzima activa → Caspasa 1
La activación descontrolada lleva a Sx autoinflamatorios:
- Crisis recurrente de fiebre
- Inflamación localizada

Su activación puede llevar a piroptosis

- Muerte celular programada de macrófagos y DC
- Liberación de mediadores de la inflamación: IL-1, IL-
6, TNF, IL-18, IL-8

IL-1β Pirógenos
IL-18 endógenos
• Detectores de ARN vírico
• Reconocen → ARNbc y ADN-ARN → genomas víricos y transcritos de virus

• Tras reconocer a su ligando →RLR reclutados a M.E. mitocondrial por MAVS → activación
de TRIF → activa a IRF3 e IFR7 → expresión de genes para IFN tipo 1

• Inhiben interacción de RNA con proteínas → inhibe la replicación viral

• RIG-1 Fx:
• MDA-5 • Inician respuestas antivíricas
• Producción de IFN tipo 1
• Inhibición de la replicación viral
 Fx:
• Reconocen → DNA citosólico
• Inician respuestas antimicrobianas
• Producción de IFN tipo 1
• CDS dependientes de vía STING • Autofagia
• Activación de IL-1β
• cGAS, DAI, IF116
• Activa STING
• Estimula fosforilación y activación de IRF3 → expresión de genes para IFN tipo 1
• Estimula autofagia → células degradan sus propios orgánulos

*IF116 → forma inflamasoma

• CDS independientes de vía STING

• ARN-pol III
• Transcribe el DNA microbiano a ARN con trifosfatos → activación de la vía RIG → expresión de genes
para IFN tipo 1
• AIM2
• Forma un inflamasoma → proteólisis y activación de IL-1β
• Proteínas pentamericas plasmáticas
• Reconocen → estructuras de m.b. y DAMP
• Activan la vía clásica del complemento → U C1q
• Implicadas en las respuestas de fase aguda → reactantes de fase aguda

• Proteína C reactiva (CRP)

• Reconoce → fosforil-colina en membrana de bacterias y
células apoptósicas
• Actúa como opsonina
• [CRP] aumenta durante infecciones y en respuesta a estímulos
inflamatorios
• IL-1 e IL-6 induce su síntesis hepática
• Amiloide sérico P (SAP)
• Reconoce → fosfatidil-etanol-amina en membranas bacterianas y células apoptósicas
• En respuesta a IL-1 e IL-6 aumenta su síntesis hepática

• Pentraxina larga (PTX3)

• Reconocen → PAMPs y DAMPs
• Se produce en respuesta a TLR y TNF
• También se almacena en gránulos de los neutrófilos y se libera cuando estos mueren
• Proteínas triméricas o hexamérixas
• Lectinas tipo C con un dominio colágeno

• MBL: lectina ligadora de manosa

• Reconoce → manosa y fucosa terminales de glucoproteínas bacterianos
• Actúa como opsonina → potencia fagocitosis
• Activa la vía de las lectinas del complemento

• Proteína del surfactante A y D

• Localización: alveolos pulmonares
• Actúa como opsonina
• Fx:
- Disminuye la tensión superficial del líquido alveolar → permite expansión alveolar
- Inhibe crecimiento bacteriano
- Puede activar a macrófagos
• SP-A
• Reconoce → polisacáridos complejos. Ej. cápsula de bacterias
• SP-D
• Reconoce → LPS
• Proteínas plasmáticas con dominio de tipo fibrinógeno

• Reconoce → N-acetilglucosamina y LTA

• Actúan como opsoninas

• Activan la vía de las lectinas del complemento

• Ficolina L y H → proteínas plasmáticas

• Ficolina M → secretada por macrófagos activados