UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MACHALA

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y DE LA SALUD

CARRERA DE MEDICINA

MEDICINA INTERNA II
ESTUDIANTES:
GENESIS ASTUDILLO
JOSHUA BRITO
YULI CALVA
GABRIELA ORELLANA

CURSO:
SÉPTIMO SEMESTRE “B”

DOCENTE:
DR. RICARDO MÁRQUEZ GUERRERO, ESP.
PERIODO ACADÉMICO
2022 - DII
 SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS

Los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMP) son un conjunto de entidades de curso

inicialmente crónico que se caracteriza por la proliferación de una o más líneas celulares
mieloides (hematíes, células granulomonocíticas y/o plaquetas), como consecuencia de una
alteración clonal que afecta a la célula stem hematopoyética.

En condiciones normales la médula ósea produce las células madre, células inmaduras, que
se convierten en células sanguíneas maduras de tres tipos, glóbulos rojos o hematíes, glóbulos
blancos o leucocitos y plaquetas o trombocitos. Los glóbulos rojos o hematíes transportan
oxígeno y otros materiales, a todos los tejidos del cuerpo. Los glóbulos blancos o leucocitos
combaten las infecciones y enfermedades. Y las plaquetas ayudan a evitar el sangrado
mediante la formación de coágulos sanguíneos.

Epidemiologia

El sindrome mieloproliferativo La incidencia de policitemia vera es de aproximadamente

0.02-2.8 por cada 100,000 habitantes cada año, siendo Japón el país con la menor incidencia.
Las leucemias representan el 4,0% de las neoplasias a nivel mundial y constituyen una de las
principales causas de muerte en menores de 40 años1
A nivel mundial Aproximadamente 8,860 nuevos casos de CML (5,120 hombres y 3,740
mujeres)
Ecuador en La capital la leucemia mieloide aguda fue diagnosticada en el 62,30%, más
común en hombres en un 54,45% (103; 191) que en mujeres. La leucemia ocupa el quinto
lugar en hombres y el sexto lugar en mujeres con respecto a otros tipos de cáncer. Entre el
año 2005-2009 en el cantón Cuenca se registró que, las leucemias linfoides son las más
frecuentes (38%), seguidas por las mieloides (26%) y el 36% restante que corresponde a otros
tipos de cáncer del sistema hematopoyético y retículo endotelial.
Leucemia crónica mieloide El más frecuente 50%
Policitemia vera La PV incidencia del 10% 1 por cada 100.000 habitantes por año
Trombocitemia esencial incidencia del 25%, más frecuente en mujeres
Metaplasia mieloide agnogénica incidencia del 35% Tiene mayor incidencia después de
los 60 años.
Fisiopatología

Leucemia mieloide crónica.

Es un síndrome mieloproliferativo crónico de naturaleza clonal, originada en la célula madre,
que resulta en un excesivo número de células mieloides en todos los estadios de maduración.
Fue la primera enfermedad maligna en que se demostró una anomalía genética adquirida y
es en la actualidad el modelo molecular de leucemia mejor estudiado. Se expresa la
translocación cromosómica t (9; 22) que da lugar a la formación del cromosoma Filadelfia.
Su causa es desconocida. Puede aparecer tras la exposición a radiaciones ionizantes o a
ciertos agentes químicos, y la idea de que su origen pueda ser multifactorial, fue planteada
hace más de 20 años.

Leucemia neutrofílica crónica

Es una neoplasia mieloproliferativa poco frecuente caracterizada por neutrofilia sanguínea

periférica sostenida, hipercelularidad de la médula ósea debido a la proliferación de
granulocitos neutrófilos y hepatoesplenomegalia, con una posible infiltración en otros
órganos. Microscópicamente, la médula ósea muestra un aumento en la proporción de
mielocitos y neutrófilos maduros. Los neutrófilos de sangre periférica son mayoritariamente
segmentados, aunque las formas en bandas también pueden aumentar significativamente.

Las anomalías citogenéticas están ausentes en la mayoría de los casos. La enfermedad

progresa lentamente con neutrofilia progresiva seguida de anemia y trombocitopenia. En los
últimos años se han hecho grandes progresos en el entendimiento de las bases moleculares
de la leucemia neutrofílica crónica gracias al descubrimiento de una mutación en el gen
CSF3R, el receptor para el factor estimulante de colonias 3. El factor estimulante de colonias
3 es el principal factor de crecimiento implicado en la producción de neutrófilos.

Leucemia eosinofílica crónica.

Alude a un subgrupo de neoplasias mieloproliferativas, caracterizada por hipereosinofilia en

médula ósea y sangre periférica; asociada a variable compromiso de mastocitos y neutrófilos.
En su forma pura, es secundaria a alteraciones cromosómicas. Es poco frecuente
caracterizada por una proliferación clonal de precursores eosinófilos con un aumento
permanente de eosinófilos en la sangre periférica y médula ósea. Los pacientes pueden
presentarse con síntomas constitucionales y signos y síntomas de afectación orgánica, tales
como fibrosis endomiocárdica, neuropatía periférica, manifestaciones del sistema nervioso
central, síntomas respiratorios o hallazgos reumatológicos.

La policitemia vera.

Es una neoplasia mieloproliferativa consecuencia de la proliferación clonal de una célula

madre pluripotencial, que presenta en la mayoría de los casos mutaciones en el gen JAK2, y
que se caracteriza por un aumento en la producción de glóbulos rojos, lo que determina una
elevación paralela de la hemoglobina y el valor del hematocrito. La PV suele comenzar en la
sexta década de la vida, aunque un pequeño porcentaje de pacientes son más jóvenes. La
enfermedad es de evolución lenta, y actualmente se reconocen tres estadios evolutivos: la
fase prepolicitémica, la fase de estado y una fase acelerada o terminal.

La anormalidad fundamental es la hiperplasia de los precursores de glóbulos rojos,

granulocitos y plaquetas en la médula ósea; como resultado de ello, hay producción excesiva
de estas células y por tanto, aumento de su número en la sangre periférica. La
sobreproducción de glóbulos rojos incrementa su cifra total en el cuerpo, de manera que el
volumen eritrocítico está aumentado.

Mielofibrosis.

Es un tipo de cáncer de la médula ósea muy poco común. Forma parte de un grupo de tipos
de cáncer de la sangre relacionados que se conocen como neoplasmas mieloproliferativos en
los que las células de la médula ósea, productoras de las células sanguíneas, se desarrollan y
funcionan de forma anormal. La formación resultante de tejido fibroso cicatricial provoca
anemia seria, debilidad, fatiga e inflamación del bazo y del hígado. Se presenta cuando
ocurre una mutación genética en las células madre de la sangre. La causa de la mutación
genética se desconoce. Entre el 50 y el 60 por ciento de las personas con MF presentan una
mutación en el gen Janus quinasa 2 (JAK2).

Trombocitemia esencial.

Es el resultado de la producción descontrolada de células sanguíneas, principalmente las

plaquetas. La enfermedad surge de un cambio en las primeras etapas de evolución de una
célula productora de sangre que tiene la capacidad de formar glóbulos rojos, glóbulos blancos
y plaquetas. Es por ello que cualquier combinación de estas tres líneas celulares puede verse
afectada y por lo general cada línea celular se ve afectada en cierto grado. Existe
principalmente una producción excesiva de células formadoras de plaquetas, llamadas
megacariocitos, en la médula ósea. Como consecuencia de esto, entran demasiadas plaquetas
en el torrente sanguíneo. Cuando hay una cantidad muy alta de plaquetas, puede que éstas no
funcionen normalmente y causen una obstrucción en los vasos sanguíneos llamada trombo.
Con menos frecuencia, una cantidad alta de plaquetas también puede causar problemas de
sangrado. La causa de la ET no se comprende totalmente. Casi la mitad de todos los pacientes
presentan una mutación del gen JAK2 (Janus quinasa 2) en las células sanguíneas.

Mastocitosis sistémica.

Se debe a que los tejidos están ocupados por la masa de mastocitos y estos reaccionan
mediante fibrosis y liberación de sustancias activas que actúan a nivel local (urticaria
pigmentosa, dolor abdominal cólico, gastritis, úlcera péptica) y a nivel sistémico (cefalea,
prurito, colapso vascular o rubefacción). Estas manifestaciones clínicas pueden agravarse por
la toma de AINEs, alcohol o narcóticos del tipo de la codeína, o durante una anestesia general.

Signos y Síntomas

Leucemia Mieloide Crónica

Después de varios meses los pacientes presentan síntomas inespecíficos (astenia, anorexia,
pérdida de peso, febrícula, sudoración nocturna), atribuibles a un estado de hipermetabolismo
provocado por el aumento del recambio granulocítico, o bien molestias por la esplenomegalia
(dolores abdominales, sensación de repleción posprandial, dolor agudo en el hipocondrio
izquierdo irradiado al hombro y debido a infarto esplénico, y diarreas). Manifestaciones
menos frecuentes, como dolores óseos, hemorragias, crisis de gota, litiasis renal, priapismo
o síntomas de leucostasis por hiperleucocitosis (cefalea, obnubilación, insuficiencia
respiratoria, angina).

Policitemia Vera

El inicio de las manifestaciones clínicas suele ser insidioso. Junto con síntomas generales
(astenia, adelgazamiento), los signos y síntomas más frecuentes están relacionados con el
aumento de la viscosidad sanguínea y de la volemia (cefalea, visión borrosa, diplopía,
acúfenos, sensación vertiginosa, parestesias en las extremidades, hipertensión arterial). Un
síntoma muy frecuente es el prurito, que aparece de forma característica tras el baño o la
ducha (prurito hidrogénico o acuagénico). Esplenomegalia, de tamaño moderado.

Trombocitemia Esencial

La sintomatología más común se debe a trastornos oclusivos de la microcirculación en forma

de dolor isquémico en los dedos de los pies o en las plantas y palmas —eritromelalgia—,
acrocianosis, parestesias, alteraciones visuales atípicas, cefalea pulsátil, vértigo y acúfenos.
La trombosis arterial es más frecuente que la venosa y, por orden de frecuencia, afecta a los
territorios vascular cerebral, vascular periférico y coronario. Las trombosis venosas se
observan en las venas de las extremidades inferiores y con menor frecuencia en el territorio
venoso esplácnico (trombosis portal, esplénica, mesentérica, síndrome de Budd-Chiari) y en
los senos cerebrales.

Mielofibrosis Primaria

Las manifestaciones más comunes son la sintomatología anémica (astenia, disnea de

esfuerzo, ángor), la constitucional (febrícula, sudación o pérdida de peso), debida al
hipermetabolismo propio de la proliferación, y la relacionada con la esplenomegalia
(malestar en el cuadrante superior izquierdo del abdomen o dolor agudo en hipocondrio
izquierdo irradiado al hombro, propio del infarto esplénico, sensación de plenitud,
estreñimiento o diarrea). Se palpa esplenomegalia y hepatomegalia en la mayoría de los
casos. Puede haber una ligera ictericia. Las adenopatías son raras al principio, pero pueden
observarse en los casos de larga evolución.

Leucemia Neutrofílica Crónica

Signos y síntomas generales: debilidad, pérdida de masa corporal. Frecuente es la

esplenomegalia y hepatomegalia. Menos frecuentes son los signos y síntomas de gota (en 30
%), se producen con facilidad hematomas, sangrados. La evolución a leucemia aguda es poco
habitual.

Leucemia Eosinofílica Crónica

Los pacientes pueden presentarse con síntomas constitucionales y signos y síntomas de
afectación orgánica, tales como fibrosis endomiocárdica, neuropatía periférica,
manifestaciones del sistema nervioso central, síntomas respiratorios o hallazgos
reumatológicos. Evolución frecuente a leucemia aguda.

Mastocitosis

Las manifestaciones clínicas se relacionan con la liberación masiva o crónica de los

mediadores mastocitarios, la infiltración tisular o con la presencia de otro trastorno
hematológico asociado. Entre estos síntomas secundarios a la liberación de mediadores
mastocitarios se encuentran el prurito, el enrojecimiento, acompañado o no de palpitaciones
y/o cefalea, la formación de ampollas sobre las lesiones cutáneas en algunas formas
pediátricas, sobre todo en los primeros años de vida, el dolor abdominal, la diarrea, la
hipotensión, la anafilaxia y los síntomas neuropsiquiátricos (irritabilidad, falta de atención).

Tratamiento

El tratamiento para este tipo de pacientes tiene cuatro objetivos principales: (2)

• Prevenir la aparición de complicaciones trombóticas y hemorrágicas.

• Controlar los síntomas asociados a la enfermedad.
• Minimizar el riesgo de transformación a leucemia aguda o mielofibrosis.
• Manejar situaciones de riesgo, como el embarazo o la cirugía.

La decisión de tratamiento se tomará en función de la edad, presencia de sintomatología

microvascular, factores de riesgo cardiovascular, cifra de plaquetas y genotipo.

Elección del tratamiento ajustado al riesgo

• Pacientes < 60 años sin historia de trombosis/hemorragia o plaquetas < 1500x109

/L

Se consideran de bajo riesgo y no son candidatos a citorreducción ya que la incidencia de

trombosis es similar a la de la población general. Además, la administración de
antiagregantes en pacientes queno reciben tratamiento citorreductor puede incrementar el
riesgo de hemorragia especialmente cuandolas plaquetas son > 1.000x109 /L.
 • Pacientes > 60 años con historia de trombosis/hemorragia o plaquetas >
1500x109/L

Se consideran de alto riesgo y está indicada la citorreducción cuando presentan cualquiera

de estos factores bien al diagnóstico o durante la evolución. La modalidad de
citorreducción se escogerá en función de la edad del paciente:

- Menores de 50 años con plaquetas > 1500x109/L: En pacientes con trombosis o

hemorragiagrave se iniciará con hidroxiurea y se hará el paso a interferón una vez
que se haya controladola cifra de plaquetas.
- 50-60 años: Hidroxiurea o anagrelida
- Mayores de 60 años: Hidroxiurea.

Aunque no se ha demostrado que la normalización de la cifra de plaquetas se traduzca en

una reducción del riesgo de trombosis, el objetivo general es conseguir una cifra de
plaquetas mantenida
< 400x109/L. Este aspecto es especialmente importante en aquellos pacientes con historia
de trombosis grave.
 NEUTROPENIA FEBRIL
Definición
La neutropenia como una cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) menor de 500 neutrófilos/mcl o
una CAN menor de 1,000 neutrófilos/mcl y una predicción de que disminuirán a ≤ 500
neutrófilos/mcl en las siguientes 48 h. La neutropenia severa o profunda, es definida como el
conteo absoluto de neutrófilos de 100 elementos/mcL o menos (1).
Las guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) define fiebre como una
temperatura oral aislada mayor que 38,3ºC, o 38,0ºC mantenida al menos durante una hora.

Etiología
La neutropenia febril es una de las complicaciones más frecuentes y de mayor morbilidad y
mortalidad en los pacientes hematológicos (3). Los neutrófilos son un determinante crítico de
infección. Existe una reserva de ellos en la medula ósea, sin embargo, esto puede verse afectado,
por ejemplo, con radioterapia o quimioterapia. La mayor caída en el recuento de neutrófilos se da
entre los días 9-12 post tratamiento. Por lo tanto es mas grave un cuadro febril antes de los 9 días,
por que sabemos que el recuento de neutrófilos va a bajar aun mas y es menos grave ya pasando
el día 12 ( el recuento va aumentando).
Aproximadamente un 60% de los cuadros bacteriológicamente documentados corresponden a
infecciones por gérmenes Gram positivos, seguidos por gérmenes Gram negativos y por
infecciones polimicrobianas en el 12% de los casos.
Patógenos predominantes

Bacterias Gram positivas

Staphylococcus spp. (S. epidermidis, S. aureus) -Streptoccocus spp. (por ejemplo S. mitis)
Enteroccocus spp. (E. faecium, E. faecalis) -Corynerbacterium spp.
Bacillus spp. -Clostridium spp.

Bacterias Gram negativas

Escherichia coli Enterobacter spp.

Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa
Anaerobios (por ejemplo Bacteroides spp.)

Las infecciones más comunes se localizan en el torrente sanguíneo, tracto respiratorio,cavidad

orofaríngea, la piel y mucosas, y el área perianal (5).

Epidemiología
En la actualidad, se estima que, de manera global, 60 a 85% de los adultos con cáncer
hematológico y quimioterapia desarrollarán una NF (5,6).
Un estudio descriptivo, realizado en el instituto Solca cuenca, en un universo de 235 pacientes.
Determino que La prevalencia de neutropenia febril fue del 23.8%; con predominio entre 18 a 29
años (60.7%) y en el sexo masculino (40.8%). La documentación del foco clínico se localizó en
los aparatos respiratorio y digestivo. El 32.1% de las muestras cultivadas resultaron positivas,
aislándose gérmenes como la Escherichia coli (7).
FACTORES DE RIESGO
El riesgo de neutropenia febril no solo depende de la duración y el grado de la neutropenia, sino
también de otros factores relacionados con la demografía del paciente. El mayor riesgo de NPF
se encuentra en pacientes con neutropenia profunda y prolongada después de la quimioterapia de
inducción para la leucemia aguda y en la etapa previa al injerto después de la infusión de TCM
(9).
Factores de riesgo comunes para la fiebre neutropénica (1).
Factores relacionados Riesgo mayor

Factores/característi Edad avanzada -Estado de rendimiento bajo

cas del paciente Albúmina baja -Episodio previo de neutropenia
Presencia de comorbilidades

Malignidad Leucemia aguda -Síndrome mielodisplásico (SMD)

Linfoma de alto grado -Sarcoma de tejidos blandos
Linfoma no Hodgkin (LNH)/mieloma
Mayor riesgo si está en etapa avanzada o no en remisión o si está en recaída

Régimen de Altas dosis de antraciclinas, cisplatino, ifosfamida, ciclofosfamida,

tratamiento etopósido o citarabina
Quimioterapia de inducción a la remisión y de rescate Duración y grado
de mucositis GI/oral

La intensidad y duración de la neutropenia es uno de los principales factores de riesgo reconocible

para infecciones bacterianas y fúngicas. La mayoría (50-70%) de los episodios de fiebre en
pacientes neutropénicos quedan sin explicación etiológica a pesar de una investigación
exhaustiva. Entre el 48-60 % de los pacientes neutropénicos que presentan fiebre tienen una
infección oculta o evidente. Por tal motivo siempre hay que dar tratamiento antibiótico a estos
pacientes (10).
Grupo de riesgo en los pacientes con neutropenia febril (1).
BAJO INTERMEDIO ALTO

Quimioterapia estándar Trasplante autólogo. Trasplante alogénico.

para la mayoría de Linfoma.
tumores sólidos. Mieloma múltiple.
Neutropenia esperada Leucemia linfoide crónica.
<7 días. Terapia con análogos de
purina.
Neutropenia esperada de 7 a
10 días.
Inducción y consolidación de leucemia
aguda.
Terapia con Alemtuzumab. GVHD
tratada con altas dosis de esteroides.
Duración anticipada de la neutropenia
>10 días
Edad mayor a 65 años
FISIOPATOLOGÍA
En este tipo de pacientes hematológicos, la neutropenia es común debido principalmente al efecto
citotóxico del tratamiento sobre el polimorfonuclear neutrófilo, célula que se encuentra
involucrada en la inmunidad innata, representada en la fagocitosis y destrucción en la fase inicial
de la infección. Existen varios mecanismos implicados en la aparición de la neutropenia, dentro
de los cuales podemos resaltar el efecto mecánico que producen las células tumorales sobre la
médula ósea, al existir una replicación no controlada de estas se produce una ocupación en el
lugar de origen de las células hematopoyéticas, disminuyendo así, la granulopoyesis. Este
conjunto de variables serán elementos favorecedores en la entrada y establecimiento de
microorganismo en el hospedero (11).
La fiebre neutropénica es la complicación más común y grave asociada con los cánceres
hematopoyéticos o con pacientes que reciben regímenes quimioterapéuticos para el cáncer. La
fiebre neutropénica ocurre cuando un paciente neutropénico se encuentra con un patógeno
infeccioso. En este estado inmunocomprometido, los pacientes pierden o debilitan la inmunidad
para defenderse de las infecciones. Las barreras del huésped, como el revestimiento mucoso del
tracto GI o los senos paranasales, pueden dañarse, lo que hace que el huésped quede expuesto a
la invasión de un patógeno infeccioso. Alrededor del 1 % de los pacientes que se someten a
quimioterapia y radiación experimentan esta complicación (12).
SIGNOS, SÍNTOMAS
El diagnóstico de fiebre neutropénica requiere una temperatura única superior a 38,3 °C o una
temperatura sostenida superior a 38,0 °C durante más de 1 h en presencia de neutropenia.
Mientras que algunos pacientes son asintomáticos en presencia de fiebre neutropénica, muchos
describen síntomas inespecíficos (p. ej., tos, anorexia, náuseas, fatiga, mareos, mialgias,
confusión, cambios de comportamiento). Los pacientes pueden presentar síntomas respiratorios
(tos, dificultad para respirar, dolor o drenaje de los senos paranasales) o síntomas abdominales
como dolor o diarrea. Menos de la mitad de los pacientes tendrán fiebre, escalofríos o escalofríos.
Aunque los pacientes neutropénicos tienen fiebres más altas que los pacientes no neutropénicos,
no existe una asociación entre la temperatura máxima y la mortalidad. La hipotermia durante la
sepsis neutropénica se asocia con peores resultados (11,12).

Los pacientes neutropénicos con shock séptico tienden a tener hemocultivos positivos con mayor
frecuencia, más infecciones fúngicas, más infecciones bacterianas multirresistentes y tasas de
mortalidad más altas que los pacientes inmunocompetentes. En comparación con los pacientes
no neutropénicos, los pacientes con sepsis neutropénica tienen tasas más altas de shock y un
mayor riesgo de sufrir una lesión renal aguda.

CLASIFICACION DE RIESGOS

En la Evaluación Inicial, se deben obtener dos juegos de hemocultivos, una venopunción

periférica y un catéter venoso central, seguido de antibióticos empíricos. Los factores a considerar
en la historia incluyen: comorbilidades médicas, régimen de quimioterapia, infecciones previas,
profilaxis o terapia con antibióticos recientes. El examen físico debe incluir una atención especial
a la piel, los sitios de los catéteres, la boca, el abdomen y el sistema neurológico como fuentes
potenciales de infecciones. (13).
Según la guía de práctica clínica de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y
Enfermedades Infecciosas, se clasifica la Neutropenia Febril en 3 estadíos (14):
 EVALUACION DE RIESGOS
Para estratificar el riesgo podemos utilizar diversos criterios por ejemplo esta tabla de UptoDate
(15–17).

Los pacientes con alguna de las siguientes características se consideran de alto riesgo
de sufrir complicaciones graves durante los episodios de fiebre neutropénica:

Recibir terapia citotóxica mielosupresora como para provocar neutropenia grave

anticipada (ANC <500 células/mcL) durante >7 días*

Puntuación del índice de riesgo MASCC <21 Δ

Puntuación CISNE de ≥3 Δ(en pacientes con tumores sólidos)

Presencia de cualquier problema médico comórbido no controlado activo, incluidos,

entre otros:
▪ Signos de sepsis grave o shock séptico
▪ Mucositis oral o gastrointestinal
▪ Síntomas gastrointestinales
▪ Infección del catéter intravascular
▪ Enfermedad pulmonar crónica subyacente
▪ Infección compleja en el momento de la presentación

Cáncer no controlado o progresivo

Evidencia de insuficiencia hepática o insuficiencia renal

Algunos de los factores a considerar al evaluar el riesgo de complicaciones médicas en el marco

del tratamiento ambulatorio de la Neutropenia Febril se observan en la siguiente tabla (14):
Luego se utiliza el índice de riesgo de la Multinational
Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)
que se publicó en 2000 con el objetivo de identificar a
los pacientes que, tienen un riesgo bajo de mortalidad y
otras complicaciones graves durante el curso posterior
de la neutropenia. (13).
Los factores que componen este sistema de puntuación
MASCC incluyen el grado de síntomas, hipotensión,
antecedentes de enfermedad pulmonar, deshidratación,
edad y si el paciente es un paciente ambulatorio en el
momento del inicio. (13,18).

Los pacientes con una puntuación ≥21 son considerados

de bajo riesgo, ya que la tasa es de 6% y la mortalidad
del 1%. Estos pacientes pueden ser tratados con
antibióticos orales, egreso temprano con tratamiento
ambulatorio. Existe también una serie de factores
predictores independientes de complicaciones: 1) ECOG≥2; 2) bronquitis crónica; 3) insuficiencia
cardiaca crónica; 4) hiperglucemia; 5) monocitosis <200mm; y 6) estomatitis grado 2 o mayor
(18).
En el otro espectro se encuentran los pacientes de alto riesgo de desarrollar que de acuerdo con
MASCC son aquellos con una puntuación <21 y requieren de tratamiento intrahospitalario y
administración de antibióticos intravenosos (18).
Otros puntos a considerar de alto riesgo son:
• Neutropenia profunda
• Evidencia de insuficiencia hepática
• Insuficiencia renal (creatinina <30ml/min).
▪ Inestabilidad hemodinámica.
▪ Alteraciones neurológicas o cambios en el estado mental.
El Índice Clínico de Neutropenia Febril Estable (CISNE) es una herramienta para determinar el
riesgo de complicaciones en pacientes con tumores sólidos y parecen estar estables. Está
determinado por anamnesis, examen físico y datos de laboratorio.(14).

EXAMENES COMPLEMENTARIOS
Microbiológicas:
*Se realizan siempre antes de iniciar el tratamiento antimicrobiano. Dos tandas de hemocultivos sin
tiempo de espera entre ambas por dos zonas diferentes de venopunción o una por punción percutánea.
Tinción y cultivos para bacterias, hongos y si procede parásitos. Antígeno de galactomanano en pacientes
pacientes hematológicos con sospecha clínica de aspergilosis invasora(19).
Otras pruebas: – Hemograma, glucemia, urea, creatinina, iones y GPT, PCR.
– La radiografía de tórax no está indicada de forma rutinaria.
– Otras pruebas de imagen: TAC de tórax de corte fino si el paciente tiene síntomas
respiratorios con radiografía normal, ecografía en caso de dolor abdominal, TAC
abdominal en caso de diarrea grave o dolor abdominal con ecografía normal. (19)

DIAGNÓSTICO
La actitud diagnóstica inicial debe incluir (14).
1. Historia clínica detallada
2. Exploración física completa.
3. Revisión de antecedentes microbiológicos.
4. Analítica sanguínea completa con hemograma.
5. Sedimento de orina.
6. Cultivos: Hemocultivos de sangre periférica
7. Cultivos según foco sospechado (urocultivo, coprocultivo, esputo, etc).
8. Radiografía de tórax.
 ALGORITMO DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EMPIRICO
ANTIBIOTICO
A los pacientes con una puntuación MASCC alta y, por lo tanto, considerados de bajo
riesgo que se planea tratar como pacientes ambulatorios, generalmente se les
administra una dosis de antibióticos por vía intravenosa después de obtener
hemocultivos. Luego pueden tratarse con un régimen oral como ciprofloxacina más
amoxicilina-ácido clavulánico, levofloxacina o moxifloxacina. Como alternativa, los
pacientes también pueden continuar con el antibiótico intravenoso, que se
administrará en el hogar o en un entorno ambulatorio (13,14,20).
Los pacientes deben ser evaluados diariamente en las primeras 72 horas y también se
les debe aconsejar que regresen si los hemocultivos se vuelven positivos, desarrollan
nuevos signos o síntomas, o tienen fiebre persistente o recurrente después de 3 a 5
días. Cabe señalar que los pacientes que ya reciben una fluoroquinolona oral como
profilaxis no son candidatos para el tratamiento con agentes orales (13,14,20).
Los pacientes de alto riesgo deben ingresar en el hospital para evaluación y
tratamiento de una posible infección. Este proceso no debe tomar más de 1 hora desde
la presentación hasta la recepción de los antibióticos porque las demoras se asocian
con peores resultados. (13,14,20).

Neutropenia febril de bajo riesgo.

Amoxicilina-ácido clavulánico 500 mg /8 h v.o. + Ciprofloxacino 750 Extraer hemocultivos y

mg/12 h v.o. programar revisión en 24- 48
Si alergia a penicilina: La mayoría de pacientes con alergia a penicilina h en Hospital de día. Puede
pueden recibir cefalosporinas. darse el alta tras 4- 24 horas de
se confirma la tolerancia a cefalosporinas, tratamiento oral con cefixima Observación o tras 24-48 h de
400mg/24h + ciprofloxacino 750 mg/12h v.o. ingreso hospitalario.
En caso de alergia confirmada a penicilina con historia de Programar revisión en 24- 48
hipersensibilidad inmediata grave (anafilaxia) o si no se puede descartar h en Hospital de día.
alergia a todos los betalactámicos: Aztreonam 2 gr/8 h i.v + amikacina 20
mg/kg/d iv

Neutropenia febril de alto riesgo.

▪ Cefepima,piperacilina-tazobactam y meropenem deben administrarse en perfusión extendida tras la

primera dosis.
▪ Vancomicina debe administrarse con dosis de carga de 25 mg/kg y monitorizar los niveles plasmáticos.

Síndrome Tratamiento
Fiebre sin focalidad
*La mayoría de las infecciones de
CVC cursan sin signos locales.
Sospechar el origen en CVC en
pacientes sin otra focalidad
alternativa hasta recibir el resultado
de los hemocultivos diferenciales.
Shock séptico sin focalidad *La
mayoría de las infecciones de CVC
cursan sin signos locales. Sospechar
el origen en CVC en pacientes sin
otra focalidad alternativa hasta
recibir el resultado de los
hemocultivos diferenciales.
Focalidad respiratoria *La ausencia
de infiltrado pulmonar en la Rx de
tórax no excluye el diagnóstico de
neumonía en el paciente
neutropénico
Cefepima 2 gr/8 h i.v
– En pacientes con cáncer sólido o con enfermedad hematológica
de menor riesgo de complicaciones infecciosas graves (linfoma,
mieloma, LLC) que ingresan por neutropenia febril desde
Urgencias.
– En pacientes con bajo riesgo de infecciones por bacterias
resistentes (no ingresos en los últimos 3 meses, ausencia de
colonización o infección por bacterias resistentes, no haber
recibido tratamiento antibiótico en el último mes)
Piperacilina-tazobactam 4 gr/8 h i.v
– En pacientes con riesgo de infecciones por bacterias resistentes
(ingresos en los últimos 3 meses, colonización o infección por
bacterias resistentes, tratamiento antibiótico en el último mes)
Alergia a penicilina
-En la mayoría de los alérgicos a penicilina se pueden utilizar
cefepima y meropenem.
-En caso de alergia confirmada a penicilina con historia de
hipersensibilidad inmediata grave (anafilaxia) o sino se puede
descartar alergia a todos los betalactámicos: Aztreonam 2 gr/8 h
i.v + amikacina 20 mg/kg/d iv
– Meropenem 1 gr/8 h + vancomicina 20 mg/kg/12 h
– Cefepima 2 gr/8 h i.v + levofloxacino 500 mg/12 h iv – En
pacientes con infiltrado bilateral sin profilaxis adecuada frente a
P. jiroveci
– Cefepima 2 gr/8 h i.v + levofloxacino 500 mg/12 h iv +
cotrimoxazol 5/25 mg/kg/6 h iv en ausencia de profilaxis. § En
epidemia de gripe:
– Añadir oseltamivir hasta disponer de la PCR de virus
influenza
§ Con sospecha de aspergilosis pulmonar:
– Añadir voriconazol 6 mg/kg/iv/12 h. dosis de carga seguida de
4 mg/kg/iv/12 h. dosis de mantenimiento.
Sospecha de infección catéter venoso Cefepima 2 gr/8 h i.v + vancomicina
*La mayoría de las infecciones de CVC cursan sin signos 15-20 mg/kg/iv/12 h.
locales. Sospechar el origen en CVC en
pacientes sin otra focalidad alternativa hasta recibir el
resultado de los hemocultivos diferenciales.

–Infección perineal o mucositis grado III-IV Piperacilina/tazobactam 4/0,5 g/8 h iv

–Infección intrabdominal Piperacilina/tazobactam 4/0,5 g/8 h iv

➢ Reevaluación de enfermos con neutropenia febril transcurridos 2-4 días de

antibioticoterapia empírica (según las guías de la IDSA) (13,18,21).

➢ Manejo de pacientes del grupo de alto riesgo con fiebre tras 4 días de antibioticoterapia
(según las guías de la IDSA) (13,18,21).
 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
Antibióticos
El esquema antimicrobiano inicial recomendado debe ser de amplio espectro y tener actividad
contra Pseudomonas: cefalosporina de tercera o cuarta generación (ceftazidima, cefepima),
piperacilina-tazobactam o carbapenémicos (meropenem, imipenem-cilastatina). Los
aminoglucósidos son una excelente opción para el tratamiento combinado, por su sinergia contra
gérmenes gramnegativos y algunos grampositivos, con menor riesgo de resistencia (18).
La reevaluación del tratamiento establecido debe realizarse entre los 2 y los 4 días de haber
iniciado el tratamiento empírico. En el caso de pacientes hemodinámicamente inestables con
fiebre, el esquema antimicrobiano debe ampliarse contra bacterias anaeróbicas y hongos. Se debe
considerar el uso de antimicóticos empíricos en pacientes de alto riesgo con fiebre persistente
después de 4-7 días de antibiótico de amplio espectro y sin existir un foco infeccioso evidente. La
figura 2 resume la reevaluación del tratamiento inicial.
En pacientes con infección documentada la duración del tratamiento se basa en el organismo
aislado y el sitio de infección, el mismo que debe continuar hasta la recuperación de la neutropenia
(CAU≥500células/mm3). En pacientes con NF de etiología no identificada se considera adecuado
continuar la antibioticoterapia hasta que el paciente se encuentre afebril por 2 días y la cuenta de
neutrófilos esté por encima de las 500células/mm3(18).

Antifúngicos
Si bien el uso de antimicóticos no está descrito en el tratamiento inicial de pacientes con NF, se
debe considerar su uso en ellos y que en el cuarto día de tratamiento antibiótico persisten febriles,
aunque generalmente el uso de antimicóticos se inicia entre los 7 y 10 días tras haber iniciado el
tratamiento antibiótico inicial.

El antifúngico a prescribir como tratamiento empírico debe tener actividad demostrada contra los
hongos con mayor posibilidad de infectar al paciente neutropénico, como Candida sp. y
Aspergillus sp. El tratamiento debe mantenerse hasta la recuperación de las cifras de neutrófilos,
así como acorde con la respuesta del paciente. En algunos casos puede prolongarse hasta por 14
días (18).

Antivirales
El tratamiento empírico con antivirales usualmente no está indicado en el manejo de pacientes
con NF, pero existen pautas específicas para su uso en la profilaxis. El uso de aciclovir profiláctico
debe implementarse en pacientes seropositivos para virus del herpes simple, y que estén
recibiendo un trasplante de médula ósea, ya sea alogénico o autólogo y en pacientes con leucemia
aguda bajo terapia de inducción o reinducción.
Todos los pacientes con enfermedad hematooncológica y sus contactos familiares deben ser
vacunados contra la influenza con la vacuna de virus inactivados de manera anual. Se recomienda
que en los pacientes con síntomas respiratorios —incluidos tos y congestión nasal o en los que se
encuentra un infiltrado en la radiografía de tórax— se realice exudado nasofaríngeo y que la
muestra se procese por PCR, cultivo o ensayo directo de antígenos para virus respiratorios
(influenza, parainflueza, adenovirus, VSR y metapneumovirus). (18).

Administración de factores de crecimiento mieloide

Es de reconocerse que el uso de los factores estimulantes de colonias no está recomendado de
manera general en el caso de NF establecida, excepto en circunstancias con morbimortalidad
incrementada, incluyendo sepsis, infección de tejidos blandos y neutropenia prolongada debido a
que los beneficios en este contexto no son convincentes.
Los factores de crecimiento mieloides son agentes biológicos que regulan la proliferación,
diferenciación, supervivencia y activación de las células de linaje mieloide. Los estudios han
demostrado que el uso profiláctico de estos puede reducir el riesgo, severidad y duración de la
NF. Los más usados son los factores de colonias de granulocitos (FEC-G): filgrastim y su forma
pegilada, pegfilgrastim. En Europa ha sido aprobado desde 2013 lipegfilgrastim, factor
estimulante de colonias de granulocitos recombinante humano (r met-HuG-CSF), una molécula
glucoPEGilada, obtenida mediante un proceso de glucosilación enzimática específica de sitio.
Lipegfilgrastim ha demostrado no inferioridad frente a pegfilgrastim en un estudio clínico de fase
3 en pacientes con cáncer de mama mestastásico que recibieron quimioterapia mielosupresora.
No se llevaron al cabo estudios clínicos de fase en pacientes hematológicos, sin embargo, se
encuentra registrado el estudio NCT02044276 en www.clinicaltrials.gov, denominado AVOID,
que está en etapa de inclusión de pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo de células B. El
estudio alemán NADIR también ha estado incluyendo pacientes con linfoma Hodgkin y y
leucemia, según lo reportado en el análisis interino (18).
Profilaxis primaria
El uso de FEC-G está indicado cuando el riesgo de desarrollar NF por el régimen de
quimioterapia es igual o superior al 20%. Sin embargo, el esquema de quimioterapia no debe ser
el único factor a considerar, en especial en los esquemas considerados de riesgo intermedio de
desarrollar NF (10-20%). En estos pacientes vale la pena tomar en cuenta la edad del paciente
(mayor de 65 años), enfermedad avanzada, episodios previos de NF, heridas abiertas o
infecciones activas, estado funcional deteriorado, estado nutricional pobre, comorbilidades
importantes, citopenias derivadas del involucro de la médula ósea y anemia (18,22).
Por último, los pacientes bajo esquemas con riesgo menor del 10% son considerados de bajo
riesgo, y en ellos no está indicado el uso de FEC-G, a menos que el paciente esté en riesgo
significativo de consecuencias graves por la enfermedad y/o que el paciente sea tratado con
intento curativo. Es importante hacer notar que el uso de FEC-G no ha demostrado, hasta el día
de hoy, un efecto significativo en la supervivencia global ni en la mortalidad asociada con la
infección (22).
Profilaxis secundaria
Las dosis recomendadas de filgrastim y pegfilgrastim son las siguientes:
• Filgrastim. Dosis diaria de 5mcg/kg hasta lograr una recuperación de la CAN a lo normal
posnadir. Puede iniciarse el día posterior a la quimioterapia o hasta 3-4 días de haber terminado
la quimioterapia. (18,22).
• Pegfilgrastim. Una sola dosis de 6mg por ciclo de tratamiento. Se recomienda su uso al día
siguiente de haber completado la quimioterapia. La evidencia más robusta está basada en
esquemas de quimioterapia trisemanales; sin embargo, existen estudios fase II que demuestran su
efectividad en esquemas bisemanales. Hasta el día de hoy no hay datos suficientes para su uso en
esquemas de tratamiento semanales.
• La vía subcutánea es la preferida de ambos agentes.
 UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MACHALA
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y DE LA SALUD
CARRERA DE MEDICINA

MEDICINA INTERNA II

TEMA:

Trastornos de la Coagulación

ESTUDIANTES:

✓ Bravo Flores Barbara Nicol

✓ Cellan García Jennifer Irlanda

✓ Colcha Cruz Karen Paulette

✓ Sarango Rosario Edward Enderson

DOCENTE:

Dr. Ricardo Márquez

CURSO:

Séptimo Semestre “B”

PERIODO

2022-D2
 HEMOSTASIA
La hemostasia, la detención de la hemorragia de un vaso sanguíneo lesionado, requiere la
actividad combinada de

• Factores vasculares
• Plaquetas
• Factores de coagulación plasmáticos

Su función involucra a cuatro componentes que actúan de manera localizada, amplificada y

modulada, estos son los sistemas: vascular, plaquetario, de coagulación y fibrinolítico.

HEMOFILIAS
La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario en el cual la sangre no se coagula de
manera adecuada. Esto puede causar hemorragias tanto espontáneas como después de una
operación o de tener una lesión.
La sangre contiene muchas proteínas, llamadas factores de la coagulación, que ayudan a
detener la hemorragia. Las personas con hemofilia tienen bajos niveles del factor de la
coagulación VIII (8) o del factor de la coagulación. La gravedad de la hemofilia que tiene una
persona está determinada por la cantidad del factor en la sangre. Cuanto más baja sea la
cantidad del factor, mayor será la probabilidad de que ocurra hemorragia, lo cual puede llevar
a serios problemas de salud.
La hemofilia puede causar:

• Hemorragia dentro de las articulaciones que puede llevar a la enfermedad articular

crónica y dolor
• Hemorragia en la cabeza y a veces en el cerebro, lo cual puede causar problemas a largo
plazo, como convulsiones y parálisis
• La muerte puede ocurrir si la hemorragia no se logra detener o si se produce en un
órgano vital como el cerebro.
CLASIFICACIÓN

Hemofilia Tipo A

Es un trastorno hemorrágico hereditario causado por una falta del factor de coagulación
sanguínea VIII. Sin suficiente cantidad de este factor, la sangre no se puede coagular
apropiadamente para detener el sangrado.

Síntomas

• Hemorragias en las articulaciones.

• Hemorragias debajo de la piel (moretones) o en los músculos y los tejidos blandos.
• Hemorragias en la boca y las encías, y hemorragias difíciles de detener después de que
se caiga un diente.
 • Hemorragia después de la circuncisión (cirugía que se realiza a los bebés varones para
quitarles la piel que recubre la punta del pene, llamada prepucio).
• Hemorragias después de recibir inyecciones, como las vacunas.

Hemofilia Tipo B

• Es un trastorno hemorrágico hereditario causado por una falta del factor IX de

coagulación de la sangre. Sin suficiente cantidad de este factor, la sangre no se puede
coagular apropiadamente para controlar el sangrado. La prevalencia se estima en
alrededor de 1 de cada 30.000 individuos de sexo masculino. Se ha descrito una forma
sintomática de hemofilia B en mujeres portadoras.
Síntomas

• Sangrado y formación de hematomas con facilidad, sangrado excesivo o la incapacidad

de dejar de sangrar después de sufrir una lesión.

La hemofilia A y B tienen síntomas muy similares, pero son causadas por diferentes mutaciones
genéticas. La hemofilia A es causada por una deficiencia en el factor de coagulación VIII.
La hemofilia B es causada por una deficiencia en el factor IX. (3)
Epidemiologia

• Existen 800.000 personas aproximadamente con hemofilia en el mundo, de las

cuales casi 277.000 son severas
• En Ecuador, cerca de 1700 personas viven con Hemofilia.
• De ellas, 755 aproximadamente tienen Hemofilia A. y 60% son SEVEROS.
• La hemofilia afecta mayormente a la población masculina (más del 99% de los
casos) (2)

Fisiopatología

Parte del entendimiento de la hemofilia es el conocimiento de la base de la hemostasia, proceso

definido como la necesidad de mantener la integridad de los vasos sanguíneos posterior a una
noxa. En consecuencia, de dicha meta, existen una serie de reacciones en cadena denominada
cascada de la coagulación, compuesta por distintos factores que autolimitan su funcionamiento
asociado a un estado no trombogénico del endotelio. Cualquier daño causado en el endotelio
activa el proceso hemostático por medio del factor tisular (FT), plaquetas y trombina). El
complejo activador de factor X o “tenasa” está compuesto esencialmente por calcio,
fosfolípido, factor VIII y factor IX. En la hemofilia, al existir un defecto de los factores VIII y
IX, no existe formación de trombina y el coágulo se forma de manera inadecuada y tardía, por
lo que esto predispone el sangrado.

Factores de riesgo

• Antecedentes familiares de sangrado

• Ser hombre (1)
Manifestaciones clínicas

• Sangrado excesivo sin causa aparente por cortes o por lesiones, o después de una cirugía
o de un procedimiento dental
• Muchos moretones grandes o profundos
• Sangrado inusual después de las vacunas
• Dolor, hinchazón u opresión en las articulaciones
• Sangre en la orina o en las heces
• Sangrado nasal sin causa conocida
• En los bebés, irritabilidad sin causa aparente

Diagnostico
Los exámenes de sangre para diagnosticar la hemofilia A incluyen:

• Tiempo de protrombina
• Tiempo parcial de tromboplastina (TPT)
• Actividad del factor VIII en suero

Tratamiento

El tratamiento principal de la hemofilia grave consiste en reemplazar el factor de coagulación

que necesitas a través de una sonda que se coloca en una vena. Esta terapia de reemplazo se
puede administrar para tratar un episodio de sangrado en curso. El reemplazo de factor de
coagulación se puede hacer a partir de sangre donada. Productos similares, llamados factores
de coagulación recombinantes, se fabrican en un laboratorio y no están hechos de sangre
humana.

• Desmopresina. En algunas formas de hemofilia leve, esta hormona puede estimular al

cuerpo para que libere más factor de coagulación. Se puede inyectar lentamente en una
vena o administrarse en forma de atomizador nasal.
• Emicizumab (Hemlibra). Es un medicamento más reciente que no incluye factores de
coagulación. Este fármaco puede ayudar a prevenir episodios de sangrado en personas
con hemofilia A.
• Medicamentos para conservar los coágulos. Estos medicamentos, también llamados
antifibrinolíticos, ayudan a impedir que los coágulos se desintegren.
• Sellantes de fibrina. Estos se pueden aplicar directamente sobre las heridas para
promover la coagulación y la cicatrización. Los sellantes de fibrina son útiles sobre
todo en los procedimientos dentales.
• Fisioterapia. Puede aliviar los signos y los síntomas si el sangrado interno ha dañado
las articulaciones. El daño grave podría requerir una cirugía.

DEFICIENCIA DE FXI
El déficit congénito del factor XI (FXI) es un trastorno hemorrágico hereditario caracterizado
por una reducción del nivel o actividad de dicho factor causado por mutaciones en el gen
F11(4q35). Antes llamado hemofilia C, se hereda de forma autosómica.
El FXI es un zimógeno de la serina proteasa activa FIXa en la vía intrínseca de la coagulación
que activa al FIX. La deficiencia del FXI es un trastorno hemorrágico poco común que ocurre
en la población general con una frecuencia de un caso en un millón de habitantes. Sin embargo,
la enfermedad es muy prevalente en judíos askenazi e iraquíes, alcanzando una frecuencia de
6% como heterocigotos y de 0.1 a 0.3% como homocigotos.

La actividad normal de coagulación del FXI varía de 70 a 150 U/100 mL. En pacientes
heterocigotos con deficiencia moderada, el FXI varía de 20 a 70 U /100 mL. Los pacientes con
concentraciones de FXI <10% de lo normal tienen un riesgo elevado de hemorragia, pero el
fenotipo de la enfermedad no siempre se correlaciona con la actividad residual de coagulación
del FXI. Desde el punto de vista clínico, la presencia de hemorragias mucocutáneas como
equimosis, epistaxis, hematuria y menorragia son manifestaciones comunes, en especial
después de traumatismos. Este fenotipo hemorrágico sugiere que los tejidos ricos en actividad
fibrinolítica son más susceptibles a la deficiencia del FXI.
Está indicada la reposición de FXI en pacientes con enfermedad grave que se someterán a
procedimiento quirúrgico. El antecedente negativo de complicaciones hemorrágicas después
de procedimientos con penetración corporal no descarta la posibilidad de incrementar el riesgo
de hemorragia.
TRASTORNOS HEMORRAGICOS CONGÉNITOS POCO COMUNES
En conjunto, los trastornos hereditarios por deficiencias de factores de coagulación diferentes
a FVIII, FIX y FXI son un grupo de trastornos hemorrágicos poco comunes. Los síntomas
hemorrágicos varían desde cuadros asintomáticos hasta trastornos que ponen en riesgo la vida.
No existen manifestaciones clínicas patognomónicas que sugieran una enfermedad específica,
pero a diferencia de la hemofilia, la hemartrosis es un evento poco común y es frecuente la
hemorragia de las mucosas o después del pinzado del cordón umbilical. Los individuos
heterocigotos para deficiencias de coagulación plasmática a menudo cursan asintomáticos. El
diagnóstico se define con la valoración de laboratorio para deficiencias específicas de factores
después de la realización de pruebas generales de coagulación.
El tratamiento de sustitución con FFP o concentrados de complejos de protrombina
proporciona una hemostasia adecuada en respuesta a las hemorragias o como profilaxis.
DEFICIENCIAS FAMILIARES MULTIPLES DE LA COAGULACIÓN
Hasta la fecha, se han identificado dos enfermedades caracterizadas por deficiencia hereditaria
de más de un factor plasmático de la coagulación y que proporcionan información en la
regulación de la hemostasia por las proteínas codificadas genéticamente fuera de la coagulación
sanguínea.

Deficiencia combinada de FV y FVIII

Los pacientes con este trastorno muestran una actividad residual de coagulación cercana a 5%
de cada factor. El fenotipo de la enfermedad es una tendencia leve al sangrado, a menudo
después de traumatismos. Se ha identificado una mutación subyacente en el gen enlazador de
lectina manosa 1 (LMANl), que es el gen del retículo endoplásmico del aparato de Golgi
(ERGIC-53), una proteína que se fija a la manosa ubicada en el aparato de Golgi que funciona
como proteína chaperona de FV y FVIII.
El tratamiento de restitución para contener o prevenir las hemorragias consta de FFP para
mantener la concentración de FV y de DDAVP o concentrado de FVIII para lograr una
concentración de FVIII de 20-40%. Otra opción, puesto que las plaquetas contienen FV, es la
transfusión plaquetaria.
Deficiencias múltiples de factores de coagulación dependientes de vitamina K

Dos enzimas que participan en el metabolismo de la vitamina K se han relacionado con

deficiencias combinadas de todas las proteínas dependientes de vitamina K, lo que incluye
proteínas procoagulantes como protrombina, FVII, FIX y FX y las proteínas anticoagulantes C
y S. Las mutaciones en los genes que codifican la y-carboxilasa (GGCX) o complejo 1 de
epóxido reductasa de vitamina K (VKORCl) ocasionan defectos enzimáticos y por tanto,
disminución de la actividad de los factores dependientes de la vitamina K, que varían de 1 a
30% de las cifras normales. El fenotipo de la enfermedad se caracteriza por episodios de
hemorragia leve a grave que se presentan desde el nacimiento. Para la hemorragia grave, el
tratamiento de sustitución, FFP o PCC puede ser necesario para lograr un control hemostático
pleno.
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA

La DIC es un síndrome clínico patológico caracterizado por formación amplia de fibrina

intravascular en respuesta a la actividad excesiva de proteasa en sangre que supera los
mecanismos anticoagulantes naturales. Las causas más comunes incluyen septicemia,
trastornos malignos como tumores sólidos o leucemia promielocítica aguda y causas
obstétricas. La púrpura fulminante es una forma grave de DIC que aparece por la trombosis de
áreas extensas de la piel; afecta sobre todo a niños pequeños después de infecciones virales o
bacterianas, en particular aquellos con hipercoagulabilidad hereditaria o adquirida por
deficiencias de los componentes de la vía de proteína C.
El mecanismo central de DIC es la generación incontrolada de trombina por exposición de la
sangre a concentraciones patológicas de factor hístico. La supresión simultánea de los
mecanismos anticoagulantes fisiológicos y la fibrinólisis anormal, más adelante acelera aún
más el proceso. La duración e intensidad de los depósitos de fibrina pueden comprometer el
suministro de sangre a muchos órganos, en especial a pulmones, riñones, hígado y encéfalo
con la consecuente falla orgánica. La activación sostenida de la coagulación ocasiona el
consumo de factores de coagulación y plaquetas, lo que a su vez causa hemorragia sistémica.
Esto se agrava aún más con una hiperfibrinólisis secundaria.
El diagnóstico de DIC de importancia clínica se basa en la presencia de anomalías clínicas, de
laboratorio o ambas en la coagulación o bien, trombocitopenia. El diagnóstico por laboratorio
de DIC se dirige a investigar la enfermedad subyacente si ésta no es aparente. No existen
pruebas que establezcan el diagnóstico de DIC. Los estudios de laboratorio deben incluir
pruebas de coagulación (aPTT, PT, tiempo de trombina [TT]) y marcadores de los productos
de degradación de la fibrina (FDP), además de recuento plaquetario y eritrocítico y análisis de
frotis sanguíneo. Estas pruebas deben repetirse en periodos de 6 a 8 h porque una anomalía
inicialmente leve puede cambiar de manera espectacular en pacientes con DIC grave. La prueba
más sensible para DIC es la concentración de FDP. La prueba de dímero o es más específica
para la detección de productos de la degradación de fibrina (pero no de fibrinógeno) que indica
que se han digerido enlaces cruzados de fibrina por acción de la plasmina. Como el fibrinógeno
tiene una semivida prolongada, las concentraciones plasmáticas disminuyen súbitamente sólo
en casos graves de DIC. La DIC grave también se acompaña de concentraciones de
antitrombina III o actividad de plasminógeno < 60% de lo normal.
DIC crónica
La DIC de baja intensidad, compensada, puede ocurrir en situaciones clínicas que incluyen
hemangiomas gigantes, carcinoma metastásico o síndrome de muerte fetal. Las
concentraciones plasmáticas de FDP o de dímero D se elevan. Las cifras de aPTT, PT y
fibrinógeno se encuentran en intervalo normal o alto.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial entre DIC y enfermedad hepática grave es difícil y requiere las
mediciones seriadas de parámetros de laboratorio de DIC. Los pacientes con hepatopatía grave
se encuentran en riesgo de hemorragia y las manifestaciones de laboratorio incluyen
trombocitopenia, disminución de la síntesis de factores de coagulación y anticoagulantes
naturales y aumento de las concentraciones de FDP por disminución de la eliminación hepática.
Sin embargo, a diferencia de la DIC, estos parámetros de laboratorio en la hepatopatía no
cambian con rapidez. Otro dato diferencial importante incluye la presencia de hipertensión
portal u otros datos clínicos o de laboratorio de una hepatopatía subyacente. Los trastornos
microangiopáticos, como la púrpura trombocitopénica trombótica, se manifiestan como cuadro
de inicio agudo acompañado por trombocitopenia, fragmentación eritrocítica y falla de
múltiples órganos. Sin embargo, no hay consumo de factores de coagulación o hiperfibrinólisis.
TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN
DÉFICIT DE SÍNTESIS DE LOS FACTORES DEPENDIENTES DE LA VITAMINA
K
Afecta la protrombina y los factores VII, IX y X, que se originan en el hepatocito y requieren
la vitamina K para la adecuada γ-carboxilación de estos factores, lo que les confiere la
propiedad de unión al calcio y a receptores celulares. Su deficiencia motiva la síntesis de
proteínas funcionalmente inactivas que conduce a una hemostasia defectuosa.
Etiología

▪ Aporte deficitario de vitamina K: En el adulto, basta la ingestión de 1 mg/día de

vitamina K para evitar su deficiencia.
 ▪ Hipocoagulabilidad fisiológica neonatal: Se debe a déficit de aporte de vitamina K y
a la inmadurez funcional del hígado, en particular en los prematuros. Es causada por
deficiente ingestión, a la pobreza de la leche materna en vitamina K y a que el intestino,
estéril en los primeros días, no puede sintetizar la vitamina K endógena. Puede cursar
con hemorragia intracraneal o digestiva (melena de recién nacido) en los primeros días
de vida, lo que constituye la clásica enfermedad hemorrágica del recién nacido. Una
forma tardía, se presente entre las 2 y 12 semanas de vida, también por déficit de
vitamina K.
▪ Absorción defectuosa de vitamina K: Las fístulas biliares y la ictericia obstructiva
favorecen la avitaminosis K al impedir su absorción intestinal en ausencia de sales
biliares. El tratamiento con colestiramina, que se fija a las sales biliares, reduce la
absorción de vitamina K. Otras causas son las lesiones o defectos de la mucosa
intestinal, como resecciones amplias o desviaciones intestinales, fístulas yeyunales,
esprúe y ciertas enterocolitis crónicas.
▪ Antagonistas de la vitamina K: La causa más frecuente de déficit de factores
dependientes de la vitamina K es la anticoagulación con antivitaminas K. Más raro es
el déficit grave de estos factores por envenenamiento o intoxicación con raticidas de
tipo warfarínico de larga duración.
Cuadro Clínico: Se caracteriza por: Equimosis hematomas, hemorragias en mucosas, sobre
todo hematurias y menorragias. Son excepcionales la púrpura petequial y las hemorragias
intraarticulares. Las hemorragias por exceso de cumarínicos pueden ser a veces muy graves e
incluso causar la muerte.

Diagnóstico: Se manifiesta por un TP alargado. La prolongación del TTPA traduce un déficit

de protrombina o de factores IX y X.
Tratamiento

▪ Vitamina K: La administración oral o i.v. de vitamina K es eficaz. Su efecto es

retardado, por requerir un período de latencia entre 8 y 12 h para que su efecto se
traduzca en incremento de factores funcionantes; es más rápido por vía I.V
▪ Tratamiento sustitutivo: En los casos en los que se requiere un efecto hemostático
inmediato por riesgo vital inminente, puede ser necesaria la administración de
concentrados de factores del complejo protrombínico (CCP).

INSUFICIENCIA HEPATOCELULAR
Biopatogenia: El mecanismo de la hemorragia en la insufciencia hepática es complejo y
multifactorial. Las alteraciones anatómicas secundarias a la hipertensión portal suelen ser la
principal causa de hemorragia digestiva en los pacientes con hepatopatía. Existe una
disminución de los factores de síntesis en el hepatocito (todos, con excepción del factor VIII),
disfibrinogenemia, y, cuando se asocia a colestasis, produce un defecto de la absorción de la
vitamina K. Los pacientes pueden no almacenar adecuadamente esta vitamina, lo que
contribuye a la coexistencia de un cierto déficit de la misma. También falla la síntesis de las
proteínas C, S y antitrombina (AT). En hepatopatías graves existe déficit en la síntesis de otros
factores de coagulación como el factor V, y constituyen un indicador de afección hepática más
sensible que el descenso de los factores dependientes de la vitamina K. Además de una
hipofibrinogenia por defecto de síntesis, puede existir una disfibrinogenemia. Las plaquetas
disminuyen en número y se altera su función, lo que contribuye a la clínica hemorrágica.
Además, la hipertensión portal favorece la hemorragia por varices esofágicas o por ulcus
péptico.

Cuadro clínico: Las manifestaciones clínicas pueden ser menos graves de lo que cabría esperar
para los niveles de los factores que en ocasiones se observan, lo que se relaciona con defecto
de síntesis concomitante de los inhibidores de la coagulación previamente mencionados. Por
otra parte, trombosis portales no son infrecuentes en pacientes con cirrosis hepática.
Diagnóstico: Se manifiesta por un TP alargado. La prolongación del TTPA traduce un déficit
de protrombina o de factores IX, X y V. La hipofibrinogenemia se detecta por alargamiento
del TT y mediante la dosificación del fibrinógeno.
Tratamiento
▪ Vitamina K: Es ineficaz, salvo en la medida que exista un componente carencial
asociado (por colestasis o inadecuado almacenamiento vitamínico).
▪ Antifibrinolíticos: el ácido tranexámico o el ɛ-aminocaproico pueden prevenir las
hemorragias en determinadas situaciones como, por ejemplo, en extracciones dentarias.
▪ Acetato de desmopresina. se puede emplear preventivamente en las hepatopatías por
tener un efecto hemostásico, aunque fugaz (6-8 h).
▪ Tratamiento sustitutivo. se ha utilizado el plasma fresco, sin embargo, es conocido
que sería necesario transfundir un volumen importante de plasma para incrementar de
forma eficaz los niveles de proteínas del sistema de coagulación. La utilización de
plasma debe ser restringida. En caso de complicación hemorrágica grave podrían
indicarse los CCP.
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND
DEFINICIÓN
La enfermedad de von Willebrand (EvW) comprende un grupo heterogéneo de diátesis
hemorrágicas en cuanto a transmisión genética, manifestaciones clínicas, expresión biológica
y mecanismos patogénicos de instauración. El denominador común de todas las formas de
expresión de esta enfermedad es un trastorno cualitativo o cuantitativo del factor de von
Willebrand (FvW) circulante, causando disfunción plaquetaria y alteraciones en el proceso de
la hemostasia.
CLASIFICACIÓN
La EvW se clasifica en tres tipos principales con cuatro subtipos del tipo 2:

• Tipo 1: deficiencia cuantitativa parcial de FvW.

• Tipo 2: alteración cualitativa de la síntesis y función de FvW.
 • Tipo 3: deficiencia cuantitativa total de FvW.

EPIDEMIOLOGÍA
La EvW es la coagulopatía congénita más frecuente. La prevalencia de la EvW con síntomas
hemorrágicos es de aproximadamente 1 por 1 000. La prevalencia de las formas graves (tipo
3) oscila entre 0,1 y 5,3 casos por millón de habitantes. El tipo 1 es el más frecuente y está
presente en 75% de los casos, mientras que el 25% de los pacientes tiene formas variantes del
tipo 2 y, tan solo 1% de los casos son del tipo 3. En el tipo 1, así como en gran parte de las
variantes del tipo 2, el patrón de herencia es autosómico dominante. El tipo 3 y el tipo 2N
tienen un patrón de herencia autosómico recesivo.

La EvW se presenta en hombres y en mujeres por igual. Sin embargo, las mujeres tienen más
probabilidades de notar los síntomas debido al sangrado abundante o anormal durante sus
periodos menstruales y después de dar a luz. Entre el 2012 y el 2016, más de 14 600 hombres,
mujeres y niños fueron atendidos en centros de tratamiento para la hemofilia para brindarles
tratamiento para la enfermedad de Von Willebrand. Alrededor de 2/3 eran mujeres y niñas.
FACTORES DE RIESGO

Factores biomoleculares y genéticos. Se han identificado diferentes anomalías en el gen que

codifica la síntesis del FvW, localizado en el cromosoma 12. En individuos con el tipo 3 se han
encontrado grandes deleciones del gen en el locus 12p12.

Factores predisponentes. Aparece en pacientes con trastornos linfoproliferativos,

mieloproliferativos y autoinmunitarios.

Factores que modulan la concentración de FvW. Edad, genero, etnia, grupo sanguíneo,
estrés, ejercicio intenso, fármacos como la desmopresina (DDAVP), estado hormonal tiroideo,
influencias hormonales (endógenas y exógenas), así como moduladores de la eliminación de
FvW.
FISIOPATOLOGÍA
La EvW es causada por disfunción o deficiencia del FvW. Este factor tiene dos funciones: 1)
como principal molécula de adhesión que fija la plaqueta al subendotelio vascular expuesto al
unirse con un receptor de membrana de la superficie plaquetaria; y 2) como la proteína de unión
transportadora para el factor VIII, lo que prolonga mucho la semivida este factor en la
circulación manteniendo sus concentraciones plasmáticas normales.
El FvW es sintetizado y secretado por células endoteliales vasculares y megacariocitos, los
cuales son procesados y polimerizados en multímeros muy grandes. Los multímeros se enrollan
densamente, formando hélices tubulares, y se almacenan en los cuerpos de Weibel-Palade de
las células endoteliales o en gránulos α plaquetarios. Los multímeros de FvW son secretados
por las células endoteliales a la sangre o liberados por activación de las plaquetas a partir de
sus gránulos α.

La multimerización del FvW es esencial para sus funciones hemostáticas, mediadas sobre todo
por sus formas de alto peso molecular. El FvW plasmático circulante normalmente no
interacciona con las plaquetas. Sin embargo, cuando se une a la pared de un vaso sanguíneo
lesionado y desendotelizado por sus sitios de unión de colágeno, los multímeros se pueden
desplegar por las elevadas fuerzas de cizallamiento intravasculares, que exponen los dominios
de unión a plaquetas, que a su vez hacen que se adhieran y se agreguen al FvW unido al
colágeno. La ausencia del FvW o una estructura anormal dificulta el proceso de reclutamiento
plaquetario y determina una disfunción en la hemostasia primaria.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Tipo 1 Hemorragias mucocutáneas leves, hematomas, equimosis, epistaxis,

gingivorragias, menorragias y metrorragias, hemorragias gastrointestinales,
sangrado excesivo tras lesiones menores, pequeños cortes o después de
procedimientos quirúrgicos (partos, extracción de dientes, amigdalectomía)
Tipo 2 En el tipo 2A y 2B el sangrado mucocutáneo es leve o moderado. En el tipo 2M
puede haber sangrados graves y en el tipo 2N los síntomas se parecen a la
hemofilia A, e incluyen sangrados excesivos durante cirugías o procedimientos.
Tipo 3 Hemartrosis o hemorragias muy graves de tejidos blandos

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Pruebas de detección

• Hemograma completo (CBC). El CBC es normal en las personas con la enfermedad

de Von Willebrand. No obstante, si una persona con esta enfermedad tiene sangrados
excepcionalmente abundantes los recuentos de hemoglobina y de glóbulos rojos pueden
ser bajos.
• Prueba del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Mide la capacidad
de coagulación de los factores VIII, IX, XI y XII. Si el nivel de alguno de estos factores
de la coagulación es muy bajo, la sangre tarda más de lo normal en coagularse. Los
resultados de esta prueba serán normales en las personas con un tipo leve de esta
enfermedad.
• Prueba del tiempo de protrombina (TP). Mide fundamentalmente la capacidad de
coagulación de los factores I, II, V, VII y X. Si el nivel de alguno de estos factores es
 muy bajo, la sangre tardará más de lo normal en coagularse. Los resultados de esta
prueba serán normales en la mayoría de las personas que tengan la EvW.
• Prueba de fibrinógeno. Se realiza junto con otras pruebas de coagulación sanguínea o
cuando el paciente tiene resultados anormales en las pruebas TP o de TTPa, o en ambas.
Los resultados de esta prueba serán normales en las personas con la EvW.
Pruebas de laboratorio
Los análisis de sangre para diagnosticar la EvW (u otro tipo de trastorno plaquetario) incluyen:

• Actividad de coagulación del factor VIII, para medir la cantidad del FvW circulante,
que puede ser muy bajo en los tipos 2N y 3.
• Antígeno del FvW (FvW:Ag), para medir la cantidad del mismo en la sangre.

• Actividad del cofactor de ristocetina (FvW:RCo), valora la interacción entre el FvW y

las plaquetas mediada por ristocetina.
• Multímeros del FvW, permite visualizar los multímeros de la EvW, empleados para
identificar los multímeros de alto peso molecular que faltaran en los tipos 2A y 2B.
• Pruebas de agregación plaquetaria, para medir cuán bien están funcionando las
plaquetas.

TRATAMIENTO
El objetivo del abordaje terapéutico de la EvW es tratar o prevenir los episodios hemorrágicos.
Este objetivo se plantea con dos enfoques, aplicados individualmente o de manera concertada.

1. Elevar las concentraciones endógenas de FvW, estimulando la liberación de las reservas

endógenas de las células endoteliales, utilizando desmopresina o aportando FvW
exógeno, mediante infusión de concentrados de FvW.
2. Aplicar tratamientos complementarios que estimulen la formación de coágulo o
ralenticen su disolución por medios distintos del FvW o el FVIII.

El tratamiento que se prescriba para la EvW dependerá de su tipo y gravedad. En el caso de los
sangrados menores, podría no necesitarse un tratamiento. Los tipos de tratamiento que se usan
con más frecuencia son:

• Inyección de acetato de desmopresina. Este medicamento se usa para tratar a las

personas con las formas más leves de la EvW (principalmente el tipo 1). Hace que el
cuerpo libere más cantidad del FvW en la sangre y ayuda también a aumentar el nivel
del factor VIII que hay en ella.
• Atomizador nasal de acetato de desmopresina. Se usa para tratar a las personas que
tienen las formas más leves de la EvW. Hace que el cuerpo libere más cantidad del
factor de Von Willebrand en la sangre.
• Tratamiento restitutivo del factor. El FvW recombinante y los medicamentos con
una buena concentración del FvW y del factor VIII se usan para tratar a las personas
 con las formas más graves de la EvW (tipo 3), o a personas con formas más leves de la
enfermedad y que no respondan bien al tratamiento con el atomizador nasal.
• Medicamentos antifibrinolíticos. Estos medicamentos se inyectan o se toman por vía
oral para ayudar a desacelerar o prevenir la disolución de los coágulos sanguíneos.
• Píldoras anticonceptivas. Las píldoras anticonceptivas pueden aumentar los niveles
del FvW y del factor VIII en la sangre, y reducir la pérdida de sangre menstrual. Un
médico puede recetar estas píldoras a las mujeres que tengan sangrado menstrual
abundante.