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terapéutica clínica

Trasplante autólogo de células madre

hematopoyéticas para el mieloma múltiple
Jean-Luc Harousseau, MD y Philippe Moreau, MD
EsteDiarioLa función comienza con una viñeta de un caso que incluye una recomendación terapéutica. A continuación se presenta una
discusión del problema clínico y el mecanismo de beneficio de esta forma de terapia. Los principales estudios clínicos,
se revisa el uso clínico de esta terapia y los posibles efectos adversos. Directrices formales pertinentes,
si existen, se presentan. El artículo finaliza con las recomendaciones clínicas de los autores.

Un hombre de 59 años previamente sano presenta dolor persistente en la parte baja de la

espalda y fatiga. Un hemograma completo revela un nivel de hemoglobina de 9,8 g por decilitro.
Se detecta una proteína monoclonal (componente M) en la electroforesis de proteínas séricas y
se caracteriza como IgG kappa por inmunofijación. Un estudio óseo esquelético radiológico
muestra lesiones óseas líticas difusas de las vértebras y la pelvis. El diagnóstico de mieloma
múltiple se confirma mediante aspiración de médula ósea, que revela un infiltrado de 32% de
células plasmáticas. Los niveles séricos de calcio y creatinina son normales, el nivel de albúmina
es de 3,7 g por decilitro y la beta2-El nivel de microglobulina es de 2,8 mg por litro. La hibridación
fluorescente in situ de células plasmáticas de médula ósea muestra deleción del cromosoma 13,
sin factores pronósticos adversos. Teniendo en cuenta la edad relativamente joven del paciente
y la ausencia de enfermedades coexistentes, un hematólogo recomienda una terapia de
inducción seguida de una terapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre
hematopoyéticas como tratamiento inicial.

El problema clínico

El mieloma múltiple es un trastorno maligno en el que las células plasmáticas se acumulan en la Del Centro Oncológico René Gauducheau,
médula ósea y producen una inmunoglobulina completa (generalmente IgG o IgA) o solo cadenas Nantes–Saint Herblain (J.-LH), y del Hospital
Universitario Hôtel Dieu, Nantes (PM), ambos
ligeras de inmunoglobulina (kappa o lambda).1El mieloma múltiple representa aproximadamente el 10 en Francia. Dirija las solicitudes de
% de los cánceres hematológicos y el 1 % de todos los cánceres. La incidencia anual es de 4 a 6 casos reimpresión al Dr. Harousseau en el René
por 100.000 habitantes. La Sociedad Estadounidense del Cáncer calculó que se diagnosticaron más de GauducheauCancer Center, Blvd. J.Monod,
44805 Nantes–Saint Herblain, Francia, o en jl-
19 000 casos nuevos en los Estados Unidos en 2008. El mieloma múltiple es principalmente una harousseau@nantes.fnclcc.fr.
enfermedad de los ancianos, con un rango de edad promedio en el momento del diagnóstico de 65 a
70 años. La enfermedad no ocurre en niños. N Engl J Med 2009;360:2645-54.
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Las complicaciones comunes del mieloma múltiple incluyen lesiones óseas osteolíticas,
anemia, insuficiencia renal e infecciones. Los signos y síntomas varían mucho, y la presentación
puede variar desde anomalías incidentales que se detectan en exámenes de sangre de rutina
hasta manifestaciones clínicas graves, incluida la paraplejia relacionada con la compresión de la
médula espinal. El mieloma múltiple suele ser una enfermedad dolorosa e incapacitante debido
a la afectación ósea, que es una característica común. El pronóstico para los pacientes con
mieloma múltiple sigue siendo malo. La enfermedad es uniformemente letal, con una mediana
de supervivencia de aproximadamente 3 años con quimioterapia convencional, aunque el
pronóstico ha mejorado un poco con el advenimiento de nuevas terapias durante los últimos 10
años.

Fisiopatología y efecto de la terapia

Sobre la base de datos clínicos y genéticos, se ha demostrado que casi todos los casos de
mieloma múltiple surgen de un trastorno premaligno asintomático característico.

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El diario Nueva Inglaterra de medicina
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izada por una proliferación en la médula ósea de
células plasmáticas monoclonales derivadas de
células B posgerminales. Esta afección se denomina
gammapatía monoclonal de significado desconocido
(MGUS, por sus siglas en inglés), y la tasa de
conversión de MGUS a mieloma múltiple evidente es
del 1 % por año. En el modelo general de patogenia
del mieloma, la GMSI progresa a mieloma múltiple
asintomático o “latente”, luego a mieloma
intramedular sintomático y finalmente a mieloma
extramedular y leucemia de células plasmáticas.2
Cabe señalar que en muchos pacientes con
mieloma múltiple, las etapas MGUS y "latente"
no se reconocen clínicamente debido a su
naturaleza asintomática.
Los avances tecnológicos recientes han demostrado que
las anomalías genéticas están presentes en todos los
pacientes con mieloma múltiple. En realidad, la enfermedad
se caracteriza por cambios genéticos constantes, como
ganancias o pérdidas de cromosomas en varias
combinaciones y translocaciones específicas que afectan
principalmente el locus de la cadena pesada de
inmunoglobulina (IgH) en 14q32.3 y yuxtapone potentes
potenciadores de genes de inmunoglobulina contra
diferentes genes, lo que conduce a desregulación de su
expresión.3,4Algunos de estos cambios cromosómicos son
factores pronósticos importantes. La hiperdiploidía (un
aumento en el número de cromosomas) se asocia con un
mejor pronóstico. Una deleción del cromosoma 17p13 (que
se encuentra en el 10 % de los pacientes) y las
translocaciones que involucran el cromosoma 14q32.3 y el
cromosoma 4p16.3 (que se encuentra en el 15 % de los
pacientes) o el cromosoma 16q23 (que se encuentra en el 5
% de los pacientes) se asocian con una peor pronóstico.5
Una amplia variedad de cambios genéticos adicionales
ocurren en etapas posteriores de la enfermedad, como
mutaciones de oncogenes (incluidos miembros de la
RASfamilia), translocaciones secundarias en elMI C gen,
y la inactivación del gen p53 supresor de tumores (Fig.
1A).5-7
El mieloma múltiple es relativamente resistente a
la mayoría de los agentes quimioterapéuticos convencionales. Dado que la mayoría de las células plasmáticas no se
dividen, el microambiente de la médula ósea no solo
Los agentes citotóxicos dependientes del ciclo
celular tienen una eficacia limitada. Los agentes
alquilantes (melfalán y ciclofosfamida) y los
corticoides son los agentes convencionales más
efectivos para el tratamiento de esta enfermedad.
La resistencia a los medicamentos en el mieloma está relacionada
con otros factores contribuyentes además de la escasez de células que
se dividen activamente. La interleucina-6 es un potente factor de
supervivencia en las células de mieloma e induce la re-
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Figura 1 (página opuesta).Evolución del mieloma múltiple e
interacciones entre las células plasmáticas y el
microambiente de la médula ósea.
El panel A muestra la evolución clínica del mieloma múltiple, que
generalmente procede de una proliferación clonal de células
plasmáticas, denominada gammapatía monoclonal de significado
incierto (MGUS), a través del mieloma intramedular hasta la
enfermedad extramedular. Esta secuencia se acompaña de
cambios genéticos progresivos, que incluyen cambios
cromosómicos (translocaciones, deleciones y trisomías), seguidos
en etapas posteriores por mutaciones de oncogenes.3El panel B
muestra la adhesión de las células de mieloma a las células del
estroma de la médula ósea, que está mediada por interacciones
específicas entre las moléculas de la superficie celular, incluida la
interacción entre la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y
el antígeno 1 asociado a la función leucocitaria (LFA- 1) y entre el
antígeno muy tardío 4 (VLA-4) y la molécula de adhesión de células
vasculares 1 (VCAM-1). Estas interacciones desencadenan la
transcripción y secreción de citoquinas. Las células del estroma de
la médula ósea secretan interleucina-6, que estimula el
crecimiento, la proliferación y la migración de las células del
mieloma y confiere resistencia a los fármacos quimioterapéuticos.
Las células de mieloma también secretan citocinas, incluido el
factor de crecimiento tumoral β, que regula aún más la
interleucina-6 y el factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF), que estimula la neoangiogénesis. Además, RANKL,α), que
es producido por las células de mieloma, estimula la proliferación
de osteoclastos, mientras que la interleucina-3, el homólogo 1 de
dickkopf (DKK-1) y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)
inhiben la proliferación de osteoblastos. APRIL denota un ligando
inductor de proliferación, bloqueo BAFF del factor activador de
células B, factor de crecimiento de fibroblastos básico bFGF, factor
de crecimiento similar a la insulina IGF, MUC-1 mucina tipo 1,
factor nuclear kappa B NF-κB, RUNX2 relacionado con runt factor
de transcripción 2, SDF-1α factor 1 derivado de células estromales
α,TGF-β factor de crecimiento transformante β y TNF-αfactor de
necrosis tumoralα. Los datos son de Hideshima et al.6y Hideshima
et al.7
resistencia a la apoptosis inducida por fármacos. Además, la
interacción de las células de mieloma con las proteínas de la
matriz extracelular y las células del estroma de la médula
ósea, así como con los osteoblastos, los osteoclastos y las
células endoteliales, juega un papel crucial en la patogenia
del mieloma y la resistencia a los fármacos.
interactúa físicamente con las células de mieloma pero
también secreta factores antiapoptóticos8-10(Figura 1B).
Una forma de superar la resistencia a los
medicamentos en el mieloma es explotar el concepto de
intensidad de la dosis. Dado que la toxicidad no
hematológica del melfalán es moderada, se han
utilizado dosis altas de melfalán intravenoso para
aumentar la velocidad de destrucción de las células
tumorales. Sin embargo, este tratamiento induce
mielosupresión severa y prolongada.
 terapéutica clínica

A La evolución del mieloma múltiple

translocaciones de IgH No hiperploide

14q32 (4p26, 11q13,
16q23, 20q11, 12p13, . . . )
oncogénico N-Ras, K-Ras
Eventos en Desregulación de MYC
del 13
mutación TP53
Células de plasma
Mutaciones activadoras de la vía NF-κB
trisomía hiperdiploide
3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21

Enfermedad centro germinal Gammapatía monoclonal intramedular extramedular

Etapas Célula B de importancia indeterminada mieloma etapas

B Interacciones entre las células plasmáticas y el microambiente de la médula ósea

osteoblasto
Médula ósea
osteoblasto célula progenitora
células estromales hepatocito
factor de crecimiento EJECUTARX2

osteoprotegerina interleucina-3
DKK-1
Aumentó:
osteoclasto Supervivencia

Antiapoptosis
osteoprotegerina
Proliferación
interleucina-6 Migración
Mediada por adhesión celular
MIP-1α Célula de mieloma múltiple resistencia a las drogas
RANGO

LFA-1
ICAM-1 MUC-1
VLA-4
VEGF, bFGF,
citocina
Médula ósea y HGF
receptor
células estromales
interleucina-6,
Aumento de la expresión
VEGF, IGF-1,
de moléculas de adhesión
y HGF neoangiogénesis
y citoquinas
TGF-β
VEGF

interleucina-6,
VEGF, IGF, SDF-1α,
BAF, ABRIL, neoangiogénesis
HGF y TNF-α

VEGF y HGF

Las tasas de muerte y complicaciones asociadas con
la quimioterapia de dosis alta con melfalán se reducen
notablemente con la infusión de células madre
hematopoyéticas autólogas que se recolectan antes de
la administración de melfalán y se reinfunden después
de dicho tratamiento.11,12Homing de células madre
hematopoyéticas a la médula ósea
fila microambiente es poco conocido. Sin embargo,
existe evidencia de que la unión del factor 1 derivado de
células estromales de quimiocinas (SDF-1) al receptor de
quimiocinas CXC 4 (CXCR4), que se expresa en las células
madre hematopoyéticas,13tiene un papel (Fig. 2).14El
autotrasplante de células madre no tiene efecto
antitumoral por sí mismo y es solo

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Médula ósea

Célula madre (CXCR4–)

Célula madre Vaso sanguíneo

Célula madre activada
CXCR4+ SDF-1 lumen

VLA-4
LFA-1
Células endoteliales

VCAM-1 ICAM-1
E-selectina P-selectina

SDF-1 Lámina basal

Médula ósea
Células estromales
La célula madre migra
al “nicho de células madre”

VLA-4
VCAM-1

Figura 2.Homing de células madre hematopoyéticas autólogas a la médula ósea.

Las células madre hematopoyéticas expresan el receptor de quimiocinas CXCR4, mientras que las células estromales de la médula ósea expresan el factor 1 derivado de células
estromales de quimiocinas (SDF-1). Después de que las células madre se infunden en un receptor, SDF-1 activa las células madre positivas para CXCR4, lo que estimula la adhesión
a las células endoteliales a través de la interacción entre la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y el antígeno 1 asociado a la función leucocitaria (LFA-1) y entre el antígeno
muy tardío 4 (VLA-4) y la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1). Estas células madre luego se extravasan en el estroma de la médula ósea y se adhieren a las
células del estroma a través de interacciones de adhesión similares entre las células. Los datos son de Peled et al.14

una forma de manejo de apoyo después de la terapia de
dosis alta. Al restaurar una médula ósea funcional poco
después del tratamiento, la terapia con células madre
autólogas hace posible administrar una dosis de
melfalán que, de otro modo, sería letal.
Aunque la eficacia de la terapia de dosis alta se relaciona
principalmente con el daño al ADN de las células tumorales,
recientemente se demostró que agentes como la
talidomida, el bortezomib y la lenalidomida actúan no solo
sobre las células del mieloma sino también sobre el
microambiente.8Por lo tanto, estos agentes pueden ofrecer
otro medio para superar la resistencia a los medicamentos.
Evidencia Clínica
Durante más de tres décadas, una combinación
de melfalán oral y prednisona ha sido el
tratamiento estándar para el mieloma múltiple y
los regímenes de quimioterapia de combinación más complejos
no han mejorado significativamente la supervivencia.11,12
Con este enfoque, las remisiones completas son raras (ocurren
en menos del 5 % de los pacientes) y, en última instancia, todos
los pacientes tienen una recaída.
Hace casi 25 años, un avance terapéutico clave fue la
introducción de la terapia con dosis altas de melfalán
apoyada por el trasplante autólogo de células madre
hematopoyéticas.15,16El Intergroupe Francophone du
Myélome fue el primero en realizar un ensayo aleatorio
que mostró la superioridad de este enfoque, en
comparación con la quimioterapia convencional, en
términos de tasa de respuesta, supervivencia libre de
eventos y supervivencia general.17Estos resultados
fueron confirmados 7 años después por el British
Medical Research Council.18
Un hallazgo importante de estos estudios fue un aumento
significativo en la tasa de recuperación completa.

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misión (resultados negativos en la inmunofijación) o
muy buena remisión parcial (reducción del componente
M en más del 90%) con trasplante autólogo de células
madre, resultados que se correlacionaron
significativamente con supervivencia libre de progresión
prolongada y supervivencia global.
Otros cinco estudios aleatorizados publicados
compararon la quimioterapia convencional con el
trasplante autólogo de células madre.19-23En general,
el trasplante mejoró la tasa de respuesta (60 a 80 %
frente a 50 a 55 %), la tasa de remisión parcial
completa o muy buena (40 a 45 % frente a <20 %) y la
supervivencia libre de progresión (25 a 30 meses vs
15 a 20 meses). Sin embargo, la supervivencia
general mejoró significativamente en solo tres de los
siete ensayos.17,18,20Esto se explica en parte por el
efecto positivo del trasplante en la recaída en
pacientes que inicialmente fueron tratados con
quimioterapia convencional. El uso de trasplante
autólogo de células madre, ya sea en el momento
del diagnóstico inicial o en la progresión, mejoró la
mediana de supervivencia general de
aproximadamente 36 meses a 50 a 55 meses.
Durante los últimos 10 años, la talidomida, el
bortezomib y la lenalidomida se han introducido
en el régimen para el tratamiento del mieloma
múltiple. Estos agentes son prometedores para
mejorar la tasa de remisión completa tanto antes
como después del trasplante autólogo de células
madre sin aumentar la toxicidad. Sin embargo, no
está claro si dichas terapias son superiores si se
utilizan como alternativa al trasplante o si pueden
reducir la necesidad y el uso del trasplante en
pacientes en los que está indicado el tratamiento.
Uso clínico
El tratamiento del mieloma múltiple no está indicado
en todos los pacientes con la enfermedad. Aquellos
con mieloma "latente", que no tienen síntomas ni
anomalías de laboratorio específicas (Tabla 1),24
deben observarse sin terapia, ya que su condición
puede permanecer estable sin progresión a
enfermedad activa durante años25y dado que no hay
evidencia clara de que el tratamiento de pacientes
asintomáticos mejore el pronóstico.26
Se recomienda el autotrasplante de células
madre hematopoyéticas para pacientes con
mieloma activo que son relativamente jóvenes
y no tienen enfermedades coexistentes graves.
Los pacientes que se inscribieron en el ran-
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todos los ensayos dominados tenían menos de 70 años
y hubo resultados contradictorios con respecto al efecto
de la terapia de dosis alta en pacientes mayores de 65
años.20,27En Europa, el trasplante generalmente se
considera solo en pacientes de 65 años o menos,
mientras que en los Estados Unidos no se impone un
límite de edad formal. Los participantes del ensayo
también estaban libres de disfunción renal significativa
(por lo general, con un nivel de creatinina de <2,3 mg
por decilitro [203 μmol por litro]). Aunque el trasplante
es factible en pacientes con insuficiencia renal, es más
tóxico que en aquellos con función renal normal y no se
ha demostrado su beneficio en estudios aleatorizados.
Otras enfermedades coexistentes que pueden ser
motivo de preocupación incluyen enfermedades
cardíacas, hepáticas, neurológicas o pulmonares graves.
También se considera necesario un buen estado
funcional para el trasplante (un estado funcional inferior
al grado 2, según la escala del Eastern Cooperative
Oncology Group) (tabla 2).
El procedimiento de trasplante autólogo de
células madre se ha definido claramente durante los
últimos 20 años y debe explicarse completamente al
paciente inicialmente. Incluye tratamiento de
inducción, recolección de células madre y
quimioterapia de dosis alta, seguida de infusión de
las células trasplantadas. La duración total del
tratamiento es de 4 a 6 meses.
El tratamiento de inducción consta de 3 a 6 ciclos de
quimioterapia para reducir la carga tumoral y la infiltración
de células plasmáticas en la médula ósea. Dado que el
melfalán es tóxico para las células madre hematopoyéticas,
el tratamiento de inducción se basa en dexametasona y no
se utiliza melfalán para garantizar la recolección eficiente de
células madre. La dexametasona sola o combinada con
vincristina y doxorrubicina (VAD) ha sido durante mucho
tiempo el régimen de inducción estándar. Sin embargo, este
enfoque está siendo reemplazado por el uso de
dexametasona en combinación con talidomida, bortezomib,
Tabla 1.Criterios de diagnóstico para mieloma múltiple que requiere terapia sistémica.*
Identificación de una proteína monoclonal (componente M) en suero u orina más
células plasmáticas clonales en la médula ósea o un plasmocitoma clonal
documentado, junto con uno o más de los siguientes hallazgos:
Nivel de calcio >11,5 mg/dl (2,9 mmol/litro)
Nivel de creatinina >2 mg/dl (177 μmol/litro)
Nivel de hemoglobina <10 g/dl (o 2 g/dl por debajo del límite inferior del rango normal)
Enfermedad ósea (lesiones líticas u osteopenia)
* Los datos son de Durie et al.24
2649
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Tabla 2.Estado funcional según los criterios del Eastern Cooperative
Oncology Group.
Grado Criterios
0 Completamente activo y capaz de llevar a cabo todas las actividades anteriores a la enfermedad sin re-
restricción
1 Restringido en actividades físicamente extenuantes pero ambulatorio y capaz
para realizar trabajos de naturaleza ligera o sedentaria (por ejemplo, tareas domésticas
ligeras y trabajo de oficina)
2 Ambulatorio y capaz de cuidarse a sí mismo, pero incapaz de llevar a cabo ninguna
actividades de trabajo; confinado a la cama o silla <50% de las horas de vigilia
3 Capaz de solo cuidarse a sí mismo de forma limitada; confinado a la cama o silla > 50% de
horas para caminar
4 Completamente discapacitado y no capaz de cuidarse a sí mismo; totalmente con-
multado a cama o silla
5 Muerto
o lenalidomida. El tratamiento de inducción se
realiza de forma ambulatoria. Los hemogramas se
controlan semanalmente o, en el caso de agentes
intravenosos, antes del tratamiento. Los pacientes
son vistos en el hospital solo para tratamientos
intravenosos, para evaluaciones mensuales o en
caso de complicaciones. La respuesta al tratamiento
de inducción se evalúa midiendo el componente M
en sangre y orina.
El siguiente paso consiste en la recolección de células
madre hematopoyéticas del paciente. Los progenitores de
sangre periférica han reemplazado por completo a la
médula ósea como fuente de células madre debido a su
disponibilidad más fácil, recuperación hematopoyética más
rápida después del trasplante y posible contaminación
reducida por células tumorales.28Los progenitores de
sangre periférica se recolectan durante los procedimientos
de aféresis después de la movilización de células madre con
el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-
CSF), ya sea solo o con ciclofosfamida. El objetivo particular
de la movilización de células madre es aumentar la cantidad
de células recolectadas que son positivas para el marcador
de proteína de superficie celular CD34, porque existe una
correlación significativa entre la cantidad de células CD34+
infundidas y la velocidad del injerto, especialmente en
plaquetas. recuperación. La dosis mínima de células CD34+
necesaria para un injerto seguro es 2×106por kilogramo de
peso corporal. La movilización es más eficaz con el uso de
ciclofosfamida combinada con G-CSF que con G-CSF solo,
pero la combinación conlleva el riesgo de mielotoxicidad
transitoria. La administración de G-CSF puede causar dolor
óseo, que responde a los analgésicos narcóticos. Después
de la recolección, las células madre generalmente se
criopre-
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servido en dimetilsulfóxido hasta el
trasplante.
El régimen preparatorio estándar antes del
trasplante autólogo de células madre es una dosis
alta de melfalán (200 mg por metro cuadrado de
superficie corporal). Este agente se administra como
infusión intravenosa única de 30 a 60 minutos o
como dos infusiones de 100 mg por metro cuadrado
durante un período de 2 días, con diuresis forzada.
Actualmente se prefiere el melfalán solo a la
combinación de melfalán (en una dosis de 140 mg
por metro cuadrado) más la irradiación de todo el
cuerpo debido a que es más fácil de administrar y
tiene una mejor relación entre eficacia y toxicidad.29
Las células madre hematopoyéticas se infunden 48
horas después de la administración de melfalán a través
de un catéter venoso central a una velocidad que oscila
entre 5 y 20 ml por minuto. El paciente puede ser
premedicado con un antihistamínico, un agente
antiemético, un agente antipirético y corticosteroides
para mitigar las reacciones a la infusión.30La infusión
generalmente se realiza en una sala de aislamiento
inverso. No es necesario el uso de una sala con sistema
de flujo de aire laminar, ya que la duración de la
neutropenia grave suele ser inferior a 10 días con la
infusión de células madre de sangre periférica y la
administración de G-CSF después del trasplante.
Durante la estadía en el hospital, la temperatura y los
signos vitales se controlan varias veces al día, el examen
físico se realiza al menos una vez al día, los hemogramas y
las mediciones bioquímicas de rutina de la función renal se
realizan al menos cada dos días, y la función hepática se
controla semanalmente, excepto en el evento de síntomas
clínicos. Los pacientes son dados de alta después de la
resolución de cualquier efecto adverso y cuando el recuento
de leucocitos polimorfonucleares es superior a 5 × 108por
litro. La duración típica de la hospitalización es de 2 a 3
semanas.
Después del alta, los hemogramas se controlan
inicialmente tres veces por semana, especialmente en el
caso de una recuperación tardía de plaquetas, que
puede requerir transfusiones de plaquetas adicionales.
Los pacientes son vistos en el hospital para la evaluación
del estado de la enfermedad 1 mes después del
trasplante y cada 3 a 4 meses a partir de entonces. El
seguimiento incluye la medición del componente M en
sangre y orina; para pacientes sin proteína monoclonal
detectable, el control incluye inmunofijación, análisis de
cadenas ligeras libres en suero y un examen de médula
ósea.
El costo del autotrasplante de células madre, incluida
la recolección de células madre y la crioterapia.
 terapéutica clínica
conservación, varía mucho según el país y la duración de incluyendo náuseas y vómitos, dolor de cabeza y
la hospitalización, pero no es menos de $10,000 a
$15,000 y puede ser sustancialmente mayor. En un
análisis de la muestra nacional de pacientes
hospitalizados de EE. UU., el costo hospitalario total
promedio para el procedimiento fue de
aproximadamente $43 000 y estuvo marcadamente
influenciado por si ocurrieron complicaciones como la
bacteriemia durante el curso del tratamiento.31
Efectos adversos
La toxicidad del tratamiento de inducción incluye los
efectos secundarios de la terapia con dexametasona
en dosis altas (p. ej., infección, diabetes y trastornos
psiquiátricos). Los efectos adversos del régimen VAD
son los relacionados con el uso de una vía venosa
central (infección y trombosis), así como los efectos
adversos de la vincristina (neurotoxicidad) y la
doxorrubicina (neutropenia e infección). El uso de
talidomida o lenalidomida más dexametasona
aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda y
puede justificar un tratamiento profiláctico.32,33El
principal evento adverso asociado con el uso de
bortezomib más dexametasona es la neuropatía
periférica.34
La mielosupresión grave y prolongada es el principal
efecto secundario de las dosis altas de melfalán, razón
por la cual se realiza un trasplante autólogo de células
madre para reducir la duración de la citopenia. Con el
uso de células madre de sangre periférica como
autoinjerto, la mediana de duración de la neutropenia
grave y la trombocitopenia es de 7 días.28Durante la
neutropenia, la fiebre es común (ocurre en el 40% de los
pacientes), aunque la bacteriemia ocurre con menos
frecuencia (en el 17%), según un análisis.31Los efectos
tóxicos gastrointestinales ocurren con frecuencia, con
mucositis de grado 3 o 4 en el 30% de los pacientes.29
Son comunes la alopecia transitoria y los efectos tóxicos
gonadales. Se han informado con poca frecuencia
efectos tóxicos impredecibles en los pulmones o el
corazón (fibrilación auricular) y enfermedad hepática
venooclusiva. La tasa de muerte asociada con el
trasplante es inferior al 2% en la mayoría de los centros.
11Cuando se usa como parte de la terapia inicial, las
dosis altas de melfalán no parecen aumentar la
incidencia de neoplasias secundarias y la probabilidad
de mielodisplasia o leucemia mielógena aguda
secundaria a 10 años es inferior al 5%.35
La infusión de células madre autólogas en sí está
asociada con una variedad de efectos adversos, en-
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escalofríos y fiebre.30Estos efectos son causados por la
liberación de citocinas de los elementos celulares lisados
en la infusión de células madre y por los efectos del
dimetilsulfóxido utilizado como crioconservante. En la
mayoría de los pacientes, estos efectos son leves y
transitorios, aunque se han informado con poca
frecuencia anafilaxia y paro cardíaco.
Áreas de Incertidumbre
A pesar de un mejor resultado con la terapia de dosis
alta que con el tratamiento de dosis convencional, casi
todos los pacientes finalmente tienen una recaída. Se ha
propuesto el trasplante autólogo doble o en tándem de
células madre con el objetivo de aumentar aún más la
tasa de remisión completa. Este procedimiento implica
la administración de un segundo ciclo de melfalán en
dosis altas y una segunda infusión de células madre
unos meses después del primer procedimiento.36Tres
estudios aleatorizados han demostrado que este
enfoque puede aumentar la supervivencia sin
progresión.37-39Sin embargo, solo los pacientes que no
estaban en remisión después de recibir el primer
trasplante parecían beneficiarse del segundo trasplante.
37,38Además, aunque algunos pacientes tuvieron
remisión a largo plazo, aquellos con características
iniciales de alto riesgo, como un β alto2-Nivel de
microglobulina o resultados citogenéticos
desfavorables, todavía tuvo un mal resultado, a pesar de
someterse a dos trasplantes autólogos de células
madre.40
Como se señaló anteriormente, la introducción de
talidomida, bortezomib y lenalidomida en los regímenes
de mieloma es prometedora para mejorar los resultados
del trasplante autólogo de células madre. Con el uso de
tales agentes en el tratamiento de inducción, ahora se
logran tasas muy altas de remisión completa o muy
buena remisión parcial (hasta el 70%).34,41Otra posible
mejora es el uso de nuevos agentes como terapia de
mantenimiento después del trasplante. Dos estudios
aleatorizados han demostrado que el mantenimiento
con talidomida mejoró significativamente las tasas de
remisión, la supervivencia libre de progresión y la
supervivencia general.42,43La adición de nuevos agentes
tanto antes como después del trasplante.44,45produjo
tasas impresionantes de remisión completa y pareció
mejorar el resultado, particularmente entre los
pacientes con características de mal pronóstico. Sin
embargo, no se ha establecido el enfoque óptimo para
el uso de tales modificaciones de la terapia estándar.
2651
 Élnueva ingl a y j or na ldemedicamento

Si el uso de nuevos agentes podría mitigar la aún no se ha definido.55Además, dichos medicamentos

necesidad de un trasplante autólogo de células madre
es otra área de interés activo. Grupos europeos han
comparado prospectivamente el régimen clásico de
melfalán más prednisona con la misma combinación
más talidomida, bortezomib o lenalidomida en
pacientes de edad avanzada.27,46-48Los investigadores
han demostrado que estas combinaciones se asocian
con tasas de remisión y mediana de supervivencia libre
de progresión que son similares a las logradas en
pacientes más jóvenes con trasplante. Grupos
estadounidenses han evaluado lenalidomida más
dexametasona como tratamiento inicial con o sin
trasplante.33,49-51El tratamiento prolongado con
lenalidomida más dexametasona o la adición de
bortezomib a esta combinación ha resultado en tasas de
remisión de hasta el 70 %.49,51Por lo tanto, se justifica la
realización de ensayos aleatorios que comparen nuevos
agentes con o sin trasplante como tratamiento inicial.
Pautas
Directrices actuales de Europa52,53y los estados unidos54
afirman que la terapia de dosis alta y el trasplante
autólogo de células madre hematopoyéticas deben ser
parte de la terapia inicial en pacientes con mieloma
múltiple recién diagnosticado que tienen 65 años de
edad o menos y que tienen un estado funcional
adecuado. Se recomienda el acondicionamiento con
melfalán a una dosis de 200 mg por metro cuadrado.29
No hay consenso en cuanto al doble trasplante. La
adición de nuevos agentes antes o después del
trasplante mejora los resultados, pero el uso óptimo de
estos agentes
aún no han sido aprobados para esta indicación por las
autoridades reguladoras de ningún país.
R ecomendaciones
Para el paciente descrito en la viñeta, el trasplante
autólogo de células madre sería apropiado, dada su
enfermedad activa y su edad relativamente joven, así
como la ausencia de enfermedades coexistentes.
Algunos expertos (especialmente en los Estados Unidos)
podrían proponer una terapia inicial con una
combinación de dexametasona y lenalidomida o una
combinación de agentes triples con bortezomib, sin
trasplante temprano. Esta recomendación es razonable,
dados los excelentes resultados a corto plazo, la fácil
administración y la buena tolerabilidad de estos
regímenes más nuevos. Sin embargo, todavía
recomendaríamos el trasplante por tres razones. En
primer lugar, la lenalidomida aún no está disponible
para pacientes con enfermedad recién diagnosticada en
muchos países. En segundo lugar, dada la falta de datos
a largo plazo, la durabilidad de la respuesta y la eficacia
del tratamiento de rescate después del uso de nuevos
agentes aún se desconocen, mientras que los datos
sobre el trasplante autólogo de células madre son más
maduros. En tercer lugar, este paciente no tiene factores
pronósticos adversos y su esperanza de vida con el
trasplante es superior al 80% a los 5 años.56
con un 30% de probabilidad de remisión a largo plazo.57
El Dr. Harousseau informa haber recibido honorarios por consultoría y
conferencias de Celgene, Janssen Cilag y Pharmion y honorarios por
consultoría de Millennium; y el Dr. Moreau, honorarios por consultoría de
Janssen Cilag y Celgene y honorarios por conferencias de Pharmion y
Schering-Plough. No se informó ningún otro conflicto de interés potencial
relevante para este artículo.

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Copyright © 2009 Sociedad Médica de Massachusetts.

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La publicación de una grabación de audio de una presentación oral en una reunión médica en
Internet, con diapositivas seleccionadas de la presentación, no se considerará publicación
previa. Esto permitirá a los estudiantes y médicos que no pueden asistir a la
reunión para escuchar la presentación y ver las diapositivas. Si hay alguna pregunta sobre
esta política, los autores deben sentirse libres de llamar alDiarioRedacción de .

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