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Diálogos en Neurociencia Clínica

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Epigenética y depresión

Signe Penner-Goeke y Elisabeth B. Binder

Para citar este artículo:Signe Penner-Goeke & Elisabeth B. Binder (2019) Epigenética y depresión, Dialogues
in Clinical Neuroscience, 21:4, 397-405, DOI:10.31887/DCNS.2019.21.4/ carpeta electrónica

Para enlazar a este artículo:https://doi.org/10.31887/DCNS.2019.21.4/ebinder

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Artículo original

Epigenética y depresión
Signe Penner-Goeke, Licenciada en Ciencias; Elisabeth B. Binder, MD, PhD

El riesgo de depresión mayor está determinado genética y ambientalmente. Se ha propuesto que los
mecanismos epigenéticos podrían mediar en los aumentos duraderos del riesgo de depresión luego de la
exposición a eventos adversos de la vida y proporcionar un marco mecanicista dentro del cual se pueden
integrar los factores genéticos y ambientales. La epigenética se refiere a los procesos que afectan la
expresión génica y la traducción que no implican cambios en la secuencia del ADN e incluyen la metilación
del ADN (ADNm) y los microARN (miARN), así como las modificaciones de histonas. Aquí revisamos la
evidencia del papel de la epigenética en la patogenia de la depresión a partir de estudios que investigan las
modificaciones de ADNm, miARN e histonas utilizando diferentes tejidos y varios diseños experimentales.
De estos estudios surge un modelo donde los factores de riesgo genéticos y ambientales subyacentes,

© 2019, AICH - Grupo Servier Diálogos Clin Neurosci. 2019;21(4):397‑405. doi:10.31887/DCNS.2019.21.4/ebinder

Palabras clave:depresión; estudio de asociación del genoma completo; metilación del ADN; microARN; acetilación de histonas;
metilación de histonas

Introducción estudios de asociación amplia (GWAS). Lo que ha quedado claro a partir

El trastorno depresivo mayor (TDM) es actualmente la principal causa
de discapacidad en todo el mundo1y la Organización Mundial de la
Salud predice que generará la mayor carga mundial para 2030.2A pesar
de estos costos sociales y económicos significativos, los mecanismos
moleculares que subyacen a MDD siguen siendo poco conocidos.
de estos estudios es que el MDD es un trastorno poligénico, con
múltiples loci identificados, pero cada uno con un efecto pequeño. El
último GWAS de MDD analizó datos de 807 553 personas e identificó
102 loci que estaban asociados con el trastorno en la significación de
todo el genoma.5A pesar de la fuerte evidencia de los estudios de
heredabilidad basados en la familia y GWAS que indican que los
factores de riesgo genéticos juegan un papel integral en la patogenia
del TDM, las estimaciones de heredabilidad (~40 %) son menores que

Está bien establecido que el riesgo de MDD está parcialmente mediado por
factores genéticos. Un metanálisis cuantificó el aumento del riesgo de MDD
como una razón de posibilidades (OR) de 2,84 (IC del 95 % = 2,31-3,49) para
familiares de primer grado de personas con MDD.3Un gran estudio de
gemelos en una población sueca estimó que la heredabilidad del TDM es de
aproximadamente un 37 %, lo que es coherente con las estimaciones
realizadas en estudios anteriores.4En años más recientes, los avances
tecnológicos realizados en el genotipado de alto rendimiento han permitido
a los investigadores ir más allá de los estudios de heredabilidad basados en
la familia de MDD para identificar loci de susceptibilidad asociados a la
enfermedad utilizando el genoma.
Copyright © 2019 AICH - Grupo Servier. Reservados todos los derechos. www.diálogos‑cns.org
las de otros trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia. ,
trastorno bipolar y trastorno por déficit de atención con hiperactividad
(todos entre el 75% y el 80%).6,7,8Esto sugiere que otros factores
también desempeñan un papel en la mediación del riesgo de MDD. De
hecho, está bien establecido que los factores ambientales,
especialmente el estrés y la exposición a eventos adversos de la vida,
contribuyen al riesgo.9Por ejemplo, un metanálisis de 26 estudios
encontró que el trauma infantil, especialmente la negligencia y el
abuso emocional, estaba fuertemente asociado con la depresión en la
edad adulta (OR 2,78 para negligencia y 2,75 para abuso emocional).10

Afiliaciones de autor:Departamento de Investigación Traslacional en Psiquiatría, Instituto Max Planck de Psiquiatría, Munich, Alemania.Dirección para la correspondencia:Elisabeth B. Binder,
Departamento de Investigación Traslacional en Psiquiatría, Instituto Max Planck de Psiquiatría, Kraepelinstr. 2‑10, 80804 Múnich, Alemania. (correo electrónico: binder@psych.mpg.de )

DIÁLOGOS EN NEUROCIENCIA CLÍNICA • Vol 21 • No. 4 • 2019 •397

Artículo original
Epigenética y depresión -Penner-Goeke, Carpeta
Recientemente, se propuso que los mecanismos epigenéticos podrían
mediar en los aumentos duraderos en el riesgo de depresión luego de la
exposición a un evento adverso de la vida y proporcionar un marco
mecanicista dentro del cual se pueden integrar los factores genéticos y
ambientales.11En términos generales, la epigenética se refiere a los procesos
que afectan la expresión génica y la trans-
lación que no implique cambios en la
secuencia de ADN. Los procesos Procesos epigenéticos
epigenéticos incluyen la metilación del están implicados en Major
ADN (DNAm), pequeños ARN no
codificantes como los microARN (miARN) y Desorden depresivo,
modificaciones de histonas, entre otros. y estos procesos
Los procesos epigenéticos son parte
es probable que sean impulsados por
integral de los procesos biológicos
normales, como la diferenciación celular, tanto genético como
pero también se han implicado en estados
factores ambientales
patológicos. A continuación, resumiremos
la evidencia de la contribución de los
procesos epigenéticos en el patógeno.
esis de MDD. Incluimos resultados de estudios que investigan
modificaciones de DNAm, miRNAs e histonas usando
diferentes tejidos y varios diseños experimentales. Esto se
resume enFigura 1.
Evidencia de procesos epigenéticos que desempeñan un papel
en la depresión: diferencias de casos/controles en las
modificaciones epigenéticas
ADNm en tejido periférico
Varios estudios se han centrado en si existen diferencias en las
modificaciones epigenéticas en varios tejidos de individuos con MDD
versus controles. Esto se ha centrado en gran medida en las diferencias
en los niveles de ADNm, un proceso en el que se agregan grupos
metilo a la posición 5 'de las citosinas en los dinucleótidos de citosina-
fosfato-guanina (CpG), que generalmente se asocia con la represión
transcripcional.12La mayoría de los estudios sobre DNAm en MDD se
han realizado en tejidos periféricos. Una revisión sistemática reciente
de 67 publicaciones,1361 de los cuales se realizaron en tejido periférico,
principalmente células sanguíneas, concluyeron que había evidencia de
diferencias de ADNm entre casos y controles en loci seleccionados. De
manera más consistente, los estudios de genes candidatos
encontraron que los pacientes con MDD tenían hipermetilación en los
loci que codifican el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), y
SLC6A4, el gen transportador de serotonina. Sin embargo, incluso estos
hallazgos no son consistentes en todos los estudios, lo que destaca la
importancia de contar con suficientes tamaños de cohorte,
398• DIÁLOGOS EN NEUROCIENCIA CLÍNICA • Vol 21 • No. 4 • 2019
diseño de estudio individual y sólidos flujos de trabajo experimentales
y estadísticos.13También se incluyeron enfoques de metilación de todo
el genoma, y aunque todos los estudios encontraron que el ADNm se
asoció significativamente con MDD en algunos loci, no se han
producido cambios consistentes, ya sea para la dirección o la posición.
sido identificado.13En general, hay
evidencia muy limitada de ADNm
alterado en sangre periférica en
pacientes con TDM.
ADNm en tejido cerebral
Dado que el ADNm es específico del tipo de célula,12
y el MDD es un trastorno neuropsiquiátrico,
los patrones aberrantes de ADNm en el tejido
cerebral pueden proporcionar una visión más
valiosa de la patología molecular de la
enfermedad que los tejidos periféricos. Los
estudios realizados en tejido cerebral, incluso
cuando se limitan a
tamaños de muestra más pequeños, revelan algunas diferencias entre casos
y controles. Un estudio reciente de asociación de todo el metiloma en la
sangre de pacientes con MDD frente a controles (n=1132) y en el cerebro
post mortem (n=61) de pacientes que murieron por suicidio frente a
controles psiquiátricamente sanos, encontró una cantidad significativa de
MDD‑ regiones asociadas tanto en el cerebro como en el tejido sanguíneo.14
Curiosamente, hubo una superposición significativa entre las
principales regiones diferencialmente metiladas (DMR) asociadas con
MDD en la sangre con las principales DMR asociadas con MDD en el
área de Brodmann (BA) 10 (PAG=5.4×10−3).BDNF, uno de los hallazgos
más sólidos de los estudios en tejido periférico, se asoció
significativamente con MDD tanto en sangre como en BA10. Sin
embargo, no hubo una superposición significativa entre las principales
DMR en sangre y las de otra región cortical (BA25). De hecho, solo tres
loci se superpusieron en sangre, BA10 y BA25. Estos tres loci se
replicaron en una cohorte independiente, lo que sugiere que, a pesar
de la especificidad celular del DNAm, algunas DMR tienen relevancia
entre tejidos. Uno de estos tres loci (GABBR2) codifica la subunidad
metabotrópica del receptor GABA, importante para la actividad B
neuronal inhibitoria, mientras que los otros dos estaban ubicados en
RUFY3, que codifica una proteína implicada en el establecimiento de la
polaridad neuronal15y crecimiento de axones.dieciséisAmbos genes son
importantes en el desarrollo y funcionamiento normal del cerebro.
Más estudios han investigado el ADNm asociado con MDD que los
ejemplos destacados anteriormente, y proporcionan alguna evidencia
de que existen diferencias de casos/controles en el ADNm en
Artículo original
Epigenética y depresión -Penner-Goeke, Carpeta
tejidos periféricos y cerebrales. Sin embargo, aún no se han
explorado los factores que impulsan estas diferencias en las
modificaciones epigenéticas. Probablemente, una combinación de
factores genéticos y ambientales contribuye a estos cambios
epigenéticos en pacientes con MDD. Estos posibles mecanismos se
explorarán en profundidad más adelante en esta revisión.
Modificaciones de histonas
Las modificaciones de histonas también se han estudiado en MDD,
aunque en menor grado que en DNAm. Aunque son posibles varias
modificaciones de las histonas, la mayoría de los estudios se han
centrado en la acetilación y metilación de las histonas. La acetilación de
histonas generalmente se asocia con la activación transcripcional, ya
que conduce a la descondensación de la cromatina, lo que permite el
acceso a la maquinaria transcripcional. El proceso está controlado por
histona acetiltransferasas (HAT) e histona desacetiltransferasas (HDAC),
enzimas responsables de agregar y eliminar grupos acetilo de las colas
de histona, respectivamente. Al igual que con DNAm, se han observado
diferencias de casos/controles en la depresión. Acetilación global de la
histona 3 en la lisina 14 (H3K14ac), una modificación que se ha
demostrado que está regulada dinámicamente por la derrota social en
modelos de roedores en varias regiones del cerebro.17,18aumentó en el
núcleo accumbens (NAc) tomado de tejido post mórtem de pacientes
con TDM frente a controles psiquiátricamente sanos.19
En consecuencia, se observó una regulación a la baja de HDAC2 en
estos pacientes.19Otro estudio de modificaciones de histonas en la
corteza prefrontal (PFC) post mórtem de pacientes con MDD informó
un enriquecimiento de H3K4 trimetilado, una modificación
generalmente asociada con la actividad transcripcional, en el nivel
inicial.SYN1promotor.20SYN1es un miembro de la familia de vesículas
de sinapsina de fosfoproteínas neuronales y desempeña un papel en la
liberación de neurotransmisores y la plasticidad sináptica.21H3K4me3 o
H3K27me3 aberrante: también se ha descrito una marca de histona
represiva en las regiones promotoras deOAZ1, TRKB, yBDNFen
pacientes tratados con antidepresivos, en PFC post mortem.22,23,24
En tejido periférico, un número limitado de estudios ha medido la
expresión de HDAC en células de sangre periférica de personas con
MDD en comparación con controles sanos.25, 26Un estudio encontró
niveles elevados de HDAC2 y HDAC5 en pacientes que experimentaron
un episodio depresivo agudo. Curiosamente, tras la remisión, los
niveles se normalizaron a los de los controles sanos, lo que destaca el
potencial de los niveles de HDAC para usarse como biomarcador para
el seguimiento de enfermedades.25
DIÁLOGOS EN NEUROCIENCIA CLÍNICA • Vol 21 • No. 4 • 2019 •399
En general, muy pocos estudios han descrito diferencias entre
casos y controles en la acetilación y metilación de histonas, y
no se han realizado a escala de todo el genoma. Queda por
ver si y cómo se alteran las modificaciones de las histonas en
la depresión.
microARN
Aunque los miARN se descubrieron a finales del siglo XXelsiglo,27
solo en los últimos años se han visto implicados en enfermedades
psiquiátricas. Los miARN son un tipo de molécula de ARN no
codificante corta (normalmente de 22 nt) que regula la expresión
génica postranscripcional, por ejemplo, mediante la unión a los ARNm,
lo que provoca su degradación y, por lo tanto, la represión de la
traducción. Los miARN no solo juegan un papel importante en el
desarrollo y la diferenciación celular al actuar como un interruptor para
silenciar los grupos de genes apropiados, sino que también tienen un
papel más matizado en la reducción de la expresión génica al
disminuir, pero no eliminar, las transcripciones de ARNm de objetivos
específicos.28Por lo tanto, los miARN pueden tener un papel en la
enfermedad, a través de la desregulación de genes implicados en
procesos relevantes específicos de la enfermedad. De hecho, los
estudios muestran niveles alterados de miARN específicos en pacientes
con trastornos psiquiátricos, incluido el TDM. En una revisión reciente
de 23 estudios que evaluaron los miARN en tejidos periféricos de
pacientes con TDM, se alteraron 178 miARN diferentes en los casos
frente a los controles.29Sin embargo, con la excepción del miARN‑132,
que se replicó en cuatro estudios independientes, estos miARN no se
alteraron de forma constante en todos los estudios, lo que destaca la
necesidad de estudios más sólidos con tamaños de muestra más
grandes, metodologías coherentes y criterios de diagnóstico más
estrictos. .29
También se han realizado estudios centrados en miRNAs en tejido
cerebral humano de pacientes con MDD. Por ejemplo, miR‑1202, un
miARN que regula un receptor de glutamato (GRM4) se encontró que
estaba regulado a la baja en PFC de pacientes con MDD que murieron
por suicidio en comparación con controles psiquiátricamente sanos.
Esto se replicó aún más en dos cohortes independientes. En
consecuencia, los niveles de ARNm deGRM4aumentó en ambas
cohortes. Además, tras el tratamiento antidepresivo, los niveles
periféricos de miR-1202 aumentaron después de 8 semanas de
tratamiento,30un ejemplo de cómo los hallazgos en tejido cerebral
humano podrían aplicarse para uso clínico. Otros estudios de cerebro y
tejidos periféricos post mortem han identificado niveles alterados de
miARN en pacientes con TDM y después del tratamiento con
medicación antidepresiva (consulte la referencia 31 para obtener una
Artículo original
Epigenética y depresión -Penner-Goeke, Carpeta
revisar). Esto destaca el potencial de los miARN como biomarcadores de la
respuesta al tratamiento; sin embargo, se necesitan más estudios.
Desafíos y soluciones para superar la especificidad
del tipo celular en la investigación epigenética en
la depresión
Lo anterior describió brevemente algunas de las pruebas de modificaciones
epigenéticas alteradas en MDD tanto en el cerebro como en el tejido
periférico. Vale la pena señalar que además de las modificaciones
epigenéticas mencionadas en esta revisión, se han observado otras
modificaciones epigenéticas en pacientes con MDD, como la metilación del
ARN; sin embargo, estos están mucho menos estudiados.32Las
modificaciones en el tejido periférico tienen potencial clínico para usarse
como biomarcadores para el diagnóstico, la selección del tratamiento y el
seguimiento del tratamiento. Aunque las marcas que se encuentran en el
tejido cerebral no son adecuadas para biomarcadores,
Figura 1.Ejemplos de modificaciones epigenéticas aberrantes observadas en pacientes con depresión en comparación con
controles sanos en cerebro y tejido periférico.72
400
proporcionar información valiosa sobre los mecanismos patológicos, que se
necesita para desarrollar una comprensión mecanicista de la enfermedad y
los tratamientos novedosos. La relevancia entre tejidos de los hallazgos en
un tejido para otro sigue sin estar clara y es muy probable que sea específica
de la modificación y la región. De hecho, un estudio reciente realizó ensayos
de metilación de todo el genoma en muestras de sangre, cerebro, saliva y
bucales y encontró que la fuerza de la correlación entre tejidos era
altamente específica de la región, con un coeficiente de correlación que
variaba ampliamente para diferentes CpG. En general, las correlaciones
saliva-cerebro (r = 0,9) fueron más altas que las correlaciones sangre-cerebro
y bucal-cerebro, lo que sugiere que algunos tejidos periféricos pueden ser
más útiles que otros. Sin embargo, a nivel de CpG individual, las
correlaciones para todos los tejidos periféricos solo se correlacionaron
nominalmente de manera significativa con el tejido cerebral.33
Dada la especificidad de tipo celular de las marcas epigenéticas, incluso
Artículo original
Epigenética y depresión -Penner-Goeke, Carpeta
los estudios realizados con regiones específicas del cerebro post mórtem
están limitados por el hecho de que se utilizaron homogeneizados de tejido;
estos contienen tipos de células tanto neuronales como no neuronales. Los
desarrollos recientes en las tecnologías unicelulares están eludiendo este
problema y permitiendo que las modificaciones epigenéticas se evalúen a
nivel de una sola célula.34Sin embargo, hasta la fecha, el trabajo de una sola
célula en el cerebro post mórtem para la investigación de MDD es limitado, y
lo que existe se limita principalmente a la transcriptómica de una sola célula.
Un estudio publicado en 2018 analizó núcleos individuales del PFC de
pacientes con MDD y controles psiquiátricamente sanos. Se identificaron
veintiséis grupos celulares únicos, y la mayoría de los grupos mostraban
diferencias de casos/controles a nivel del transcriptoma.35No se examinó si
las modificaciones epigenéticas estuvieron involucradas en la conducción de
estos cambios transcripcionales dentro de los grupos celulares, pero puede
ser una indicación de posibles modificaciones epigenéticas específicas para
ciertos tipos de células.
Un método alternativo para evaluar las modificaciones específicas del
tipo de célula se basa en la citometría de flujo para clasificar las células
en subtipos mediante el uso de marcadores específicos del tipo de
célula establecidos, a los que se aplican análisis epigenéticos
posteriores. Aunque no es específico de la depresión, un estudio
reciente36evaluó varias modificaciones epigenéticas en el cerebro post
mortem clasificadas en neuronas glutamatérgicas excitatorias,
neuronas inhibidoras del ácido aminobutírico (GABA) derivado de la
eminencia ganglionar medial y oligodendrocitos. Los análisis
epigenéticos posteriores en tipos de células específicos revelaron
patrones de modificaciones epigenéticas exclusivas de ciertos tipos de
células cerebrales. En particular, hubo una asociación entre la
hidroximetilación, un estado intermedio en la reacción responsable del
ADNm, y la expresión génica en las neuronas inhibidoras, pero no en
los otros subtipos. La actividad de estas neuronas inhibidoras se ha
implicado previamente en trastornos psiquiátricos,37
brindando un ejemplo de cómo el estudio de una población celular
específica puede revelar mecanismos únicos relevantes para la enfermedad
que de otro modo podrían no haberse identificado. Estudios adicionales
específicos del tipo celular pueden revelar otros mecanismos específicos del
tipo celular e identificar mecanismos epigenéticos más sólidos involucrados
en la depresión.
Los estudios mencionados anteriormente en transcriptómica de células
individuales y modificaciones epigenéticas específicas de células han
brindado información valiosa sobre nuevas poblaciones celulares que
pueden ser relevantes en la patología molecular de MDD, pero se requieren
más estudios centrados en la depresión sobre modificaciones epigenéticas
específicas de tipo celular.
DIÁLOGOS EN NEUROCIENCIA CLÍNICA • Vol 21 • No. 4 • 2019 •401
Impulsores de procesos epigenéticos
aberrantesmecanismos genéticos
Como se describió anteriormente, existen algunas pruebas de diferencias de
casos/controles en las marcas epigenéticas. Sin embargo, las modificaciones
en sí mismas son solo observaciones de punto final, y la mayoría de los
estudios brindan poca información sobre los factores que impulsan estas
diferencias. Dado el fuerte componente genético de MDD, los mecanismos
epigenéticos impulsados genéticamente son un punto de partida
adecuado para futuros estudios mecanicistas. Aprovechar la investigación de
los trastornos del neurodesarrollo proporciona información sobre cómo los
factores genéticos pueden causar procesos epigenéticos aberrantes. Por
ejemplo, existen trastornos cerebrales monogenéticos en los que el fenotipo
está impulsado por mutaciones en genes que codifican modificadores
epigenéticos, como el síndrome de Rett (consulte la referencia 38 para una
revisión). Aunque la depresión claramente no es un trastorno monogenético,
las variantes en los genes que codifican modificadores epigenéticos aún
pueden impulsar los cambios epigenéticos observados en pacientes con
MDD. De hecho, uno de los primeros polimorfismos de un solo nucleótido
(SNP; rs12413112) identificado en todo el genoma asociado con MDD se
encuentra junto aSIRT1,39que codifica una HDAC tipo III, un modificador
epigenético. Un segundo SNP (rs10997875) en SIRT1se encontró que estaba
asociado con MDD en una población japonesa.40SIRT1desacetila histonas y
proteínas no histonas implicadas en los procesos de la cromatina para
modular la expresión génica.41Se ha demostrado que modula los
comportamientos relacionados con el estado de ánimo en modelos de
roedores,42y ser necesario para la excitabilidad neuronal normal y las
funciones sinápticas.43
Un puñado de estudios también ha identificado variantes de riesgo de
depresión en genes precursores que codifican miARN,44,45
variantes ubicadas en o cerca de genes diana de miARN46,47o variantes
localizadas en genes implicados en el procesamiento de miARN.48
En un estudio de europeos-americanos y
afroamericanos, una variante (rs41305272), ubicada en
un sitio objetivo predicho del microARN miR-330-3p en
MAP2K5, se asoció con MDD en la población
afroamericana (OR = 2.64,PAG=0,01; 427 casos), pero
no en la población europea-americana.47
Otra línea de investigación sobre cómo las variantes genéticas influyen
en las modificaciones epigenéticas son los estudios de loci de rasgos
cuantitativos de metilación (mQTL). Un mQTL es una variante genética
que explica, o explica en parte, la variación del ADNm en un locus. Un
metanálisis de MDD de GWAS publicado en 2018 identificó 44 loci
asociados a la depresión y genes integrados.
Artículo original
Epigenética y depresión -Penner-Goeke, Carpeta
y datos mQTL de dos grandes estudios para identificar nueve variantes
de riesgo que controlan el ADNm local en la sangre.49Esta
superposición indica que un subconjunto de las variantes de riesgo
para MDD podría ser responsable de las DMR observadas en pacientes
con MDD. Curiosamente, algunos de los nueve mQTL están ubicados
cerca de genes que codifican miARN; sin embargo, aún debe evaluarse
la función de estas variantes y DMR.
En conjunto, estos estudios indican que las diferencias epigenéticas
observadas en pacientes con MDD pueden tener correlatos genéticos
que impulsan los procesos epigenéticos aberrantes. Sin embargo, estos
estudios no han sido seguidos midiendo directamente las propias
modificaciones epigenéticas. Más bien, han identificado variantes
genéticas ubicadas en genes que codifican modificadores epigenéticos.
A medida que el poder de GWAS continúa aumentando y se identifican
más variantes de riesgo de MDD, es probable que se descubran más
variantes en genes que codifican modificadores epigenéticos. Para
evaluar directamente si las variantes genéticas están impulsando las
modificaciones epigenéticas aberrantes observadas en los estudios de
casos y controles de MDD, se requieren ensayos funcionales.
Impulsores de procesos epigenéticos
aberrantesMecanismos ambientales
Dado que los factores ambientales median en el riesgo de MDD, es
plausible que también puedan impulsar las diferencias epigenéticas
observadas en pacientes con MDD en comparación con controles
sanos. De hecho, se ha demostrado que los factores ambientales
modulan los procesos epigenéticos. Dado que el estrés y la exposición
a eventos adversos de la vida son uno de los factores de riesgo
ambientales más sólidos para MDD, nos centraremos en ellos en esta
revisión. Los estudios de modelos animales demuestran que el estrés,
generalmente estrés psicológico a través de paradigmas de derrota
social crónica, puede inducir cambios en las marcas epigenéticas. En un
estudio de metilación de todo el genoma de alta resolución, O'Toole et
al.50identificaron cambios sorprendentes en los patrones de metilación
en el NAc de ratones sometidos a estrés crónico por derrota social en
comparación con controles no estresados. La hipermetilación en los
sitios CpG fue más frecuente que la hipometilación en los ratones
estresados frente a los de control. genes (comoest1, Cacna1c, yCCD)
asociado con la sensibilidad al estrés y los trastornos psiquiátricos,
incluido el MDD en humanos,51fueron significativamente metilados
diferencialmente. El análisis de red de los DMR mostró la participación
de la señalización frizzled/WNT relacionada con la β-catenina, una vía
involucrada en la neuroplasticidad.52
β-catenina, uno de los genes centrales identificados en la red,
402• DIÁLOGOS EN NEUROCIENCIA CLÍNICA • Vol 21 • No. 4 • 2019
Se ha demostrado previamente que modula el estrés social. Los
ratones knockout para β-catenina selectivos para NAc mostraron
una mayor vulnerabilidad al estrés crónico, mientras que una
sobreexpresión en NAc aumentó la resiliencia al estrés.53Aunque la
transcriptómica no se realizó en este estudio en particular, otros
hallazgos han identificado cambios transcripcionales
generalizados en el NAc de ratones con estrés crónico.54En
conjunto, esto sugiere que el ADNm aberrante, específicamente
en el NAc de ratones con estrés crónico, puede ser un mecanismo
que impulse estos cambios transcripcionales.
En modelos humanos, también hay evidencia de factores
ambientales que inducen cambios epigenéticos.55En un modelo de
estrés que utilizó una línea de células progenitoras del hipocampo
humano (HPC), la exposición a glucocorticoides (GC) durante la
diferenciación y la proliferación indujo cambios duraderos en el
ADNm. La posterior exposición posterior a la diferenciación a GC
dio como resultado cambios transcripcionales sólidos en las HPC
que se trataron inicialmente durante la proliferación y
diferenciación, lo que indica que los cambios en el ADNm
inducidos por GC son duraderos y preparan la respuesta al estrés
para una exposición futura. Además, los DMR se enriquecieron
con el motivo de unión del receptor de glucocorticoides (GR), un
modulador clave del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA).
Los DMR con motivos de unión a GR estaban más comúnmente
desmetilados que hipermetilados. Dado que existe evidencia de
que los GR pueden inducir la desmetilación en los elementos de
respuesta a los glucocorticoides (GRE),56los autores postulan que
los mecanismos moleculares subyacentes a los cambios de
metilación observados en este estudio están mediados por GR. La
evidencia adicional de los cambios de metilación mediados por GR
se discutirá más adelante en la revisión.
El efecto del estrés y la exposición a eventos adversos de la vida
también ha sido bien estudiado en poblaciones humanas. Los estudios
de adultos con antecedentes de abuso infantil, que es un fuerte factor
de riesgo para la depresión, han investigado si la adversidad infantil
está asociada con patrones aberrantes de ADNm en el cerebro y los
tejidos periféricos. Un estudio de todo el genoma del tejido del
hipocampo de 41 hombres adultos encontró 362 regiones promotoras
de genes diferencialmente metiladas en individuos (n=25) que habían
sufrido abuso infantil y se suicidaron, en comparación con los controles
psiquiátricamente sanos (n=16). Estos DMR fueron más pronunciados
en la fracción neuronal del tejido cerebral y, de acuerdo con los
hallazgos en los estudios con animales mencionados anteriormente, se
enriquecieron en genes involucrados en la neuroplasticidad.57Otros
estudios también han observado asociaciones
Artículo original
Epigenética y depresión -Penner-Goeke, Carpeta
ciaciones entre el maltrato infantil y las diferencias en el
ADNm en el cerebro,58sangre,59,60e incluso gametos.61
Sin embargo, los estudios con poder estadístico también han informado resultados
negativos.62
Al igual que con los estudios de casos y controles descritos
anteriormente, hasta la fecha la mayoría de los trabajos que investigan
cómo el estrés y la exposición a eventos adversos de la vida inducen
modificaciones epigenéticas se han centrado en la metilación. No
obstante, algunos estudios han demostrado cambios ambientales del
paisaje epigenético de otras maneras, como modificaciones de
histonas y ARN largos no codificantes. Esto se ha hecho casi
exclusivamente en modelos animales,63,64,65,66con algunas excepciones
de estudios en cohortes humanas.67En general, DNAm sigue siendo el
proceso epigenético más caracterizado que cambia en respuesta a la
exposición a eventos adversos de la vida.
Mecanismos gen x ambiente en la depresión.
Tanto los factores genéticos como los ambientales pueden
impulsar procesos epigenéticos. Sin embargo, estos factores
no son independientes y se ha demostrado que interactúan.
Las interacciones gen por medio ambiente (GxE) se refieren a
la influencia de factores ambientales y genéticos en un
fenotipo medido, en este caso, modificaciones epigenéticas.
Sin embargo, en las interacciones GxE, la magnitud de la
influencia ambiental sobre el fenotipo depende del genotipo
del individuo. Por ejemplo, en un estudio reciente de más de
2000 recién nacidos, se examinó la influencia del entorno
prenatal en el ADNm de todo el genoma. Se evaluaron el
entorno prenatal (E), los genotipos en cis (G), sus efectos
aditivos (G+E) o de interacción (GxE) sobre el ADNm en DMR
en sangre neonatal. Los modelos GxE y G+E superaron a los
modelos con G o E solo en la predicción de DNAm en las DMR,
indicando una interacción sinérgica entre factores genéticos y
ambientales. En particular, ambos modelos (G+E y GxE) se
enriquecieron para DMR asociados con GWAS de
enfermedades psiquiátricas, incluido MDD.68
En otro estudio mecánico de las interacciones GxE que impulsan las
modificaciones epigenéticas, Klengel et al.69identificó una interacción
entre una variante (rs1360780) ubicada en una región potenciadora en
el gen de la proteína 5 de unión a FK506 (FKBP5) y trauma infantil sobre
la metilación del ADN deFKBP5en las células de sangre periférica.FKBP5
es un regulador importante del eje HPA y está involucrado en un ciclo
de retroalimentación negativa para terminar la respuesta al estrés. Los
autores encontraron que la metilación deFKBP5
DIÁLOGOS EN NEUROCIENCIA CLÍNICA • Vol 21 • No. 4 • 2019 •403
se asoció con trauma infantil en portadores del alelo de riesgo, pero no en
aquellos con trauma infantil con el alelo mayor, un ejemplo de interacción
gen x trauma infantil. Es importante destacar que este estudio identificó no
solo una interacción, sino también el mecanismo por el cual induce cambios
en el ADNm. Utilizando una serie de experimentos, los autores proponen el
siguiente modelo: el alelo de riesgo de rs1360780 provoca interacciones
diferenciales entre el potenciador y el sitio de inicio de la transcripción tras la
activación de GR inducida por abuso infantil, lo que da como resultado la
activación transcripcional deFKBP5. Sobreexpresión persistente deFKBP5da
como resultado una terminación alterada de la respuesta al estrés, incluida
la activación prolongada de GR. Los cambios dependientes del genotipo en
la estructura de la cromatina, junto con la actividad GR prolongada, causan
la desmetilación del ADN en los CpG ubicados dentro y cerca de los GRE que
se ha demostrado que aumentan.FKBP5niveles de ARNm. Cambios
dependientes de GR altamente dinámicos en el ADNm de CpG enFKBP5
después de la activación aguda de GR se ha demostrado que ocurre en las
células sanguíneas periféricas adultas, con desmetilación y remetilación
dentro de un período de 24 horas después de la activación de GR.56Sin
embargo, como se muestra en una línea de células progenitoras del
hipocampo humano, la desmetilación inducida por GR puede volverse
estable cuando se inicia durante ciertos períodos tempranos de desarrollo.55
Tales cambios duraderos en el ADNm dan como resultado un punto de
ajuste alterado para los cambios transcripcionales deFKBP5tras la
subsiguiente activación de GR.55,69,72Los mecanismos exactos que
contribuyen a tales cambios estables no se han investigado hasta el
momento, pero probablemente involucren funciones específicas de la etapa
de desarrollo de la ADNmetiltransferasa, enzimas involucradas en la
desmetilación activa del ADN, como la familia de proteínas de translocación
diez-eleven, así como proteínas de unión a metil-CpG. . Las diferencias en los
niveles y la dinámica de estas proteínas tendrán un impacto en los niveles de
DNAm.
En resumen, en elFKBP5modelo, el genotipo, a través de
interacciones diferenciales de cromatina, y el riesgo ambiental, a
través de una mayor activación de GR, convergen para establecer
los cambios transcripcionales a largo plazo deFKBP5por cambios
duraderos en el ADNm de las regiones potenciadoras. Otros
estudios han asociado esta interacción entre rs1360780 y el abuso
infantil con condiciones psiquiátricas más adelante en la vida,
incluido MDD,70,71destacando su relevancia clínica.
Direcciones futuras
El riesgo de MDD está determinado genética y
ambientalmente. Hay evidencia de estudios de casos y
controles que implican procesos epigenéticos en MDD, y estos
Artículo original
Epigenética y depresión -Penner-Goeke, Carpeta

Es probable que los procesos epigenéticos estén impulsados por
factores genéticos y ambientales. En conjunto, surge un modelo
donde los factores genéticos y ambientales subyacentes, y las
interacciones entre los dos, impulsan mecanismos epigenéticos
aberrantes que se dirigen a las vías de respuesta al estrés, la
plasticidad neuronal y otras vías conductualmente relevantes que
se han implicado en MDD.
Sin embargo, quedan muchas lagunas en nuestra comprensión de los
procesos epigenéticos en MDD. La mayoría de los estudios que describen las
modificaciones epigenéticas en pacientes con MDD se han centrado en el
ADNm, con menos estudios centrados en las modificaciones de las histonas
y los ARN largos no codificantes. La mayoría de los estudios se han realizado
con tejido periférico, y los que han utilizado tejido cerebral post mórtem
generalmente se limitan a tamaños de cohorte más pequeños y
homogeneizados de tejido cerebral. Estos factores han contribuido a
la dificultad de validar las modificaciones epigenéticas asociadas a la
depresión entre cohortes. Otros factores actualmente inherentes a la
investigación psiquiátrica, como la arquitectura poligénica de la
depresión, los diagnósticos basados en síntomas y el recuerdo
retrospectivo de las exposiciones ambientales, solo se han sumado a la
dificultad. Sin embargo, se han logrado avances recientes, como
cohortes basadas en consorcios para GWAS, costos decrecientes de
tecnologías de secuenciación de próxima generación y desarrollos en
métodos unicelulares. Estos desarrollos, entre otros, pueden ayudar a
identificar mecanismos epigenéticos aberrantes sólidos que ocurren en
MDD, para aumentar nuestra comprensión de los mecanismos
moleculares que gobiernan esta enfermedad y para guiar el
tratamiento futuro.-
Divulgación/Agradecimientos:Los autores declaran no tener
conflicto de intereses.

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