UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA

ESCUELA DE MEDICINA JOSÉ MARÍA VARGAS

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLÓGICAS
CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

FARMACOLOGÍA DE LAS DISLIPIDEMIAS

PROF. ELIZABETH MOREIRA

FARMACÓLOGO CLÍNICO

CARACAS, MARZO – 2018

DISLIPIDEMIAS:
Las dislipidemias o dislipemias son una serie de diversas condiciones patológicas cuyo único elemento común
es una alteración del metabolismo de los lípidos, con su consecuente alteración de las concentraciones de
lípidos y lipoproteínas en la sangre. En algunos países se le conoce como dislipemia pudiéndose usar ambos
términos como sinónimos.

Una primera forma de clasificarlas podría ser en:1

A. Primarias, es decir, no asociada a otras enfermedades. Generalmente de origen genético y

transmisión familiar (hereditarias), siendo esta la forma menos frecuente.
B. Secundarias, es decir vinculadas a otras entidades patológicas, como por ejemplo: diabetes,
hipotiroidismo, obesidad patológica, síndrome metabólico.

Actualmente se prefiere clasificarlas de acuerdo con las alteraciones detectadas, pudiéndose encontrar:

A. Hipercolesterolemia, es la presencia de niveles elevados de colesterol en la sangre. No puede

considerarse una patología sino un desajuste metabólico que puede ser secundario a muchas
enfermedades y puede contribuir a muchas formas de enfermedad, especialmente enfermedad de
las arterias coronarias. Está estrechamente vinculado a los términos hiperlipidemia (los niveles
elevados de lípidos) y hiperlipoproteinemia (los niveles elevados de lipoproteínas).
El colesterol elevado en la sangre se debe a las anormalidades en los niveles de lipoproteínas, las
partículas que llevan el colesterol en la circulación sanguínea. Esto se puede relacionar con la dieta,
los factores genéticos (tales como mutaciones del receptor de LDL, o modificación de sus niveles de
expresión por micro ARNs1 en hipercolesterolemia familiar) y la presencia de otras enfermedades
tales como diabetes y una tiroides hipoactiva. El tipo de hipercolesterolemia depende de qué tipo
de partícula (tal como lipoproteína de la baja densidad).
El colesterol elevado no conduce a los síntomas específicos inmediatamente. Algunos tipos de
hipercolesterolemia llevan a los resultados físicos específicos: xantoma (deposición del colesterol en
la piel o en tendones), xantelasma palpebral (depósitos alrededor de los párpados) y arco senil
(descoloración blanca de la córnea periférica).1 La hipercolesterolemia elevada de muchos años lleva
a la ateroesclerosis acelerada; esto puede expresarse en un número de enfermedades
cardiovasculares: enfermedad de la arteria coronaria (angina de pecho, ataques del corazón),
movimiento y accidente isquémico y enfermedad vascular periférica.
B. Hipertrigliceridemia, es la presencia de una concentración de triglicéridos en la sangre superior a
150 mg/dl. Se asocia al aumento del riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, si bien el ajuste
estadístico por otros factores de riesgo atenúa su nivel de influencia en forma independiente. La
hipertrigliceridemia muy elevada, se asocia con el desarrollo de pancreatitis.2 3 4 5 6
Para la determinación del nivel de triglicéridos es necesario realizar un análisis sanguíneo precedido
de 12 horas de ayuno, y en general una cantidad de triglicéridos superior a 200 mg/dL en sangre es
considerada hipertrigliceridemia. Esta afección no tiene por qué estar asociada a un aumento
significativo en los niveles de colesterol7
El exceso de triglicéridos en el plasma tiene efectos a nivel cardiovascular. Un meta-análisis de miles
de pacientes concluyó que un aumento de 1 mmol/l de triglicéridos (87.5 mg/dL) aumenta el riesgo
de sufrir enfermedad cardiovascular en 32% en hombres y 76% en mujeres8

La hipertrigliceridemia tiene numerosas causas, desde problemas genéticos, como la hiperlipidemia

familiar combinada, hasta secundarias a la dieta y la falta de actividad física, u otras enfermedades
como la diabetes. En general, mientras más altos son los niveles de triglicéridos en la sangre, más
probabilidad es de que se trate de una enfermedad genética.9 Las causas pueden ser:
1. Primarias:
- Quilomicronemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo 1)
- Hiperlipidemia mixta primaria (tipo 5)
- Hipertrigliceridemia familiar(tipo 4)
- Hiperlipoproteinemia familiar combinada (tipo 2B)
- Disbetalipoproteinemia familiar (tipo 3)

2. Secundarias a otras condiciones:

- Obesidad
- Síndrome metabólico, y resistencia a la insulina
- Diabetes mellitus
- Enfermedades renales (como la enfermedad renal crónica)
- Hipotiroidismo
- Embarazo
- Algunas enfermedades autoinmunes
- Uso de algunos fármacos

3. Secundarias a cambios en la dieta y el estilo de vida:

- Dieta alta en grasas, e hidratos de carbono simples, como la sacarosa o la fructosa
- Elevado consumo de alcohol
- Insuficiente actividad física (sedentarismo)

Los triglicéridos de la dieta se absorben en el intestino delgado, son secretados en el sistema linfático
y luego ingresan a la circulación sanguínea como quilomicrones por el ducto torácico. Los músculos
y el tejido adiposo retiran parte de los triglicéridos de los quilomicrones, y los que quedan en ellos
son captados en el hígado y metabolizados en lipoproteínas ricas en colesterol. Si bien la mayoría de
los triglicéridos que se encuentran en la sangre provienen de la absorción intestinal, el hígado
produce y secreta una pequeña cantidad de triglicéridos. Las apolipoproteínas son proteínas que se
asocian con los lípidos para asistir en el ensamblaje, transporte y metabolismo de estos elementos.
Cualquier defecto en estas proteínas o en las enzimas que participan en estos procesos puede
resultar en una hipertrigliceridemia.6

Los mecanismos que unen las enfermedades cardiovasculares con la hipertrigliceridemia son
complejos, porque hay condiciones metabólicas (como la obesidad, y la diabetes) que se asocian
tanto a la hipertrigliceridemia como a la enfermedad cardiovascular. Además, las lipoproteínas ricas
en triglicéridos pueden aportar directamente a la formación de las células espumosas de la placa de
ateroma.10
 La hipertrigliceridemia también aumenta el riesgo de sufrir pancreatitis aguda, especialmente con
valores por sobre 1000 mg/dL.10 El riesgo de sufrir estas enfermedades disminuye al recibir un
adecuado tratamiento.

En general la hipertrigliceridemia no da síntomas ni signos. Cuando existen quilomicrones en el

plasma, puede aparecer una capa cremosa flotando en el plasma cuando se refrigera una muestra
sanguínea por varias horas.11 Algunas manifestaciones clínicas pueden ocurrir con niveles muy altos
de triglicéridos, como pequeñas pápulas amarillentas en la piel (xantomas eruptivos), alteraciones a
nivel ocular (lipemia retinalis), o xantomas tuberosos, que son más grandes, anaranjados, y ocurren
en los codos o rodillas del paciente.10

C. Dislipemia mixta

Los lípidos viajan en la sangre asociados a lipoproteínas, por lo que es fundamental el análisis de éstas
para detectar fallos en el metabolismo lipídico. Las más relevantes para su estudio son:

• HDL: Lipoproteínas de alta densidad (High Density Lipoproteins). Coloquialmente conocida como
"colesterol bueno", dado que el colesterol ligado a HDL no se adhiere fácilmente a las paredes
arteriales y una alta concentración de HDL en sangre es considerada, en alguna forma, un factor
"protector" de los efectos del colesterol total.
• VLDL: Lipoproteínas de muy baja densidad (Very Low Density Lipoproteins). Su concentración
elevada por encima de valores normales, se asocia a una elevación en la concentración de
triglicéridos.
• LDL: Lipoproteínas de baja densidad (Low Density Lipoproteins). Un aumento de las mismas
suele verse en la hipercolesterolemia aislada. Habitualmente se llama "colesterol malo".
Actualmente se considera un factor de riesgo importante para cálculo del riesgo cardiovascular,
ya que por ser las más pequeñas son las que mejor se adhieren a las paredes de las arterias,
generando la placa ateromatosa.
Clasificación y composición de las lipoproteínas en sujetos sanos:
Las lipoproteínas son complejos macromoleculares que contienen lípidos y proteínas. Los componentes
lípidos son colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Los componentes proteínicos, que se
conocen como apolipoproteínas o apoproteínas, proporcionan estabilidad estructural a las lipoproteínas y
también actúan como ligandos en interacciones entre lipoproteína y receptor, o cofactores en procesos
enzimáticos que regulan el metabolismo de las lipoproteínas. En todas las lipoproteínas esféricas, los lípidos
más insolubles en agua (ésteres de colesterilo y triglicéridos) son componentes centrales, y los componentes
hidrosolubles más polares (apoproteínas, fosfolípidos y colesterol no esterificado) están situados en la
superficie. En el cuadro anterior se presentan las principales clases de lipoproteínas y varias de sus
propiedades. En el segundo se describen las apoproteínas que tienen funciones bien definidas en el
metabolismo de las lipoproteínas del plasma. Estas apolipoproteínas abarcan apolipoproteína (apo) A-I,
apoA-II, apoA-IV, apoA-V, apoB-100, apoB-48, apoC-I, apoC-II, apoC-III, apoE y apo(a). Salvo por la apo(A),
las regiones de unión a lípidos de todas las apoproteínas tienen características estructurales llamadas hélices
anfipáticas que interactúan con los lípidos hidrófilos, polares (como fosfolípidos de superficie) y con el
ambiente plasmático acuoso en el cual circulan las lipoproteínas. Las diferencias de las regiones no de unión
a lípidos causan las especificidades funcionales de las apolipoproteínas.12
Los lípidos, insolubles en medio acuoso —colesterol y triglicéridos— son transportados en el plasma
merced a su interacción con proteínas específicas denominadas apoproteínas. Los ácidos grasos son
transportados ligados principalmente a la albúmina. Las alteraciones en la concentración y en el contenido
de las lipoproteínas plasmáticas reflejan la existencia de desarreglos muy diversos en el metabolismo de
sus componentes, sean primarias o secundarias, pero, a su vez, estas mismas alteraciones lipoproteicas
constituyen importantes factores de riesgo de aterosclerosis, pancreatitis y ciertas enfermedades
neurológicas. Las lipoproteínas plasmáticas forman partículas esféricas compuestas por un núcleo, que
consta de triglicéridos y éster de colesterol, y una superficie, donde se encuentran los fosfolípidos, el
colesterol libre y las apoproteínas. Existen cuatro clases principales de lipoproteínas plasmáticas que varían
en densidad de acuerdo con la concentración alcanzada por sus diversos componentes lipídicos y proteicos.
Son los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de baja densidad
(LDL) que se subclasifican en LDL1 o IDL y LDL2, y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) que se
subclasifican en HDL2, HDL3 y HDLc. El mayor contenido de triglicéridos se encuentra en los quilomicrones
y en las VLDL, mientras que el mayor contenido de colesterol se encuentra en las LDL. Cada clase de
lipoproteína tiene características propias en sus mecanismos de síntesis, metabolismo y función, pero
algunos de sus componentes lipídicos y proteicos también son intercambiados y derivados entre ellas. Las
apoproteínas tienen un peso molecular variable y ejercen distintas funciones, bien como elementos
estructurales o como cofactores enzimáticos. Las denominadas B tienen un elevado peso molecular y no
emigran de una partícula a otra, mientras que las de bajo peso molecular (las A y C principalmente) son
transferidas de unas lipoproteínas a otras. En la siguiente figura se describe en un esquema simplificado el
metabolismo de las lipoproteínas y de sus relaciones entre ellas.
Metabolismo de las lipoproteínas. AGL: ácidos grasos libres; Apo: apoproteínas; HDL:lipoproteínas de alta densidad; HL: lipasa hepática; LCAT:
lecitina colesterol aciltransferasa; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LPL: lipoproteína lipasa; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad
Los objetivos lipídicos forman parte de una estrategia exhaustiva de reducción del riesgo CV, que se resume
en la tabla.

El enfoque orientado al control de los lípidos se dirige fundamentalmente a reducir el cLDL hasta los valores
alcanza-dos en los grandes estudios clínicos recientes sobre inhibidores de la PCSK9. En pacientes con un
riesgo CV total muy elevado, tanto en el contexto de la prevención secundaria o, más raramente, de la
prevención primaria, se recomienda un objetivo de cLDL <1,4 mmol/l (<55 mg/dl) y una reducción de al
menos un 50% del valor basal. Para las personas con ECVAS que experimentan un segundo evento CV en 2
años (no necesaria-mente del mismo tipo que el primero) a pesar de recibir un tratamiento con estatinas a
la dosis máxima tolerada, se puede considerar un objetivo de cLDL <1,0 (<40 mg/dl). Para las personas con
un riesgo CV total alto, el objetivo es una concentración de Cldl <1,8 mmol/l (<70 mg/dl). También se debería
alcanzar una reducción de al menos un 50% del valor basal. Para las personas con riesgo CV total moderado,
el objetivo de cLDL es <2,6 mmol/l (<100 mg/dl). Para las personas con riesgo bajo, se puede considerar un
objetivo <3,0 mmol/l (<116 mg/dl).

Los objetivos secundarios se han definido también por su interferencia con el colesterol no HDL y la apoB;
se les atribuye una puntuación moderada, ya que no se han estudiado ampliamente en ECA. El objetivo
específico de colesterol no cHDL debe ser 0,8mmol/l (30 mg/dl) más alto que el correspondiente al cLDL; se
debe considerar el ajuste del tratamiento hipolipemiante según estas variables secundarias después de
haber alcanzado el objetivo de cLDL para el paciente con riesgo CV muy alto, aunque todavía no se conocen
las ventajas de este enfoque en cuanto a los resultados clínicos. Cuando se usen objetivos secundarios, estas
son las recomendaciones:
• Colesterol no cHDL <2,2 mmol/l (<85 mg/dl), <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) y <3,4 mmol/l (<130
mg/dl) para personas de riesgo CV total muy alto, alto y moderado respectivamente.
• apoB <65 mg/dl, <80 mg/dl y <100 mg/dl para personas de riesgo CV total muy alto, alto y
moderado respectivamente.

Hasta la fecha no se han establecido en estudios clínicos los objetivos específicos de cHDL y TG, pero el cHDL
elevado predice una regresión de la ateroesclerosis, mientras que el cHDL bajo se asocia con un exceso de
eventos CV y mortalidad en pacientes con EC, incluso cuando el cLDL es bajo. Los médicos deben guiarse por
su juicio clínico cuando consideren intensificar el tratamiento de pacientes con riesgo CV total alto o muy
alto.

Uso de la apoB para la estratificación del riesgo → La apoB es un parámetro adecuado para cuantificar la
exposición individual a las lipoproteınas proaterogénicas, por lo que su uso es especialmente útil para
evaluar el riesgo en personas cuyas cifras de cLDL subestiman esta carga; por ejemplo, cuando hay HTG, DM,
obesidad o concentración muy baja de cLDL. Uso de la Lp(a) para la estratificación del riesgo. Una determi-
nación única de Lp(a) puede ayudar a identificar a las personas con cifras heredadas de Lp(a) muy altas, que
pueden tener un riesgo sustancial de ECVAS de por vida. También puede ser útil para refinar la estratificación
del riesgo en pacientes con riesgo alto de ECVAS y pacientes con antecedentes familiares de ECV prematura,
y para establecer estrategias terapéuticas en personas cuyo riesgo estimado esta é n el límite de las
categorías de riesgo.
Patrones de hiperlipoproteinemias:11
El diagnóstico se basa en la detección, en ayunas, de concentraciones elevadas de triglicéridos y /o colesterol
por encima del percentil 95 correspondiente a la edad del paciente. Algunas hiperlipoproteinemias son
secundarias a ciertas enfermedades. Así, por ejemplo, aumentan los triglicéridos en la obesidad, la diabetes,
la nefrosis grave, el hipotiroidismo, el lupus eritematoso sistémico, la ingestión de alcohol, la administración
de estrógenos, anticonceptivo, beta-bloqueantes y tiazidas, etc. Las mujeres después de la menopausia
muestran concentraciones de colesterol total ligeramente mayores que los hombres de los mismos grupos
de edad. La hipercolesterolemia puede asociarse a hipotiroidismo, nefrosis, porfíria, enfermedad hepática
obstructiva, dieta rica en colesterol, etc. Pero existen formas primarias en las que el aumento de
lipoproteínas se debe a alteraciones en la síntesis y el metabolismo de los diversos componentes, tanto
lipidícos como proteicos; estas alteraciones, cada vez más conocidas y mejor tipificadas en sus alteraciones
moleculares, tienen una base genética y familiar.
Actualmente estas pueden ser agrupadas en las siguientes categorías:
a) Solo hipercolesterolemia: se debe generalmente a aumento de las concentraciones de LDL
(hiperlipoproteinemia de tipo IIa ), aunque rara vez se asocia a aumento de HDL (hiperalfalipoproteinemia).
b) Combinación de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia: se debe, con frecuencia, a elevación de VLDL
y LDL (hiperlipoproteinemia de tipo Ilb ).
c) Aumento de triglicéridos: si es moderado, suele deberse a aumento de VLDL (tipo IV ), y si es intenso, a
aumento de quilomicrones (tipo I), o aumento de quilomicrones y VLDL (tipo V ), o aumento de β-VLDL
(tipo III).
El aumento del colesterol LDL y el descenso del colesterol HDL son factores independientes de riesgo en
relación con la enfermedad coronaria, es decir, actúan de forma independiente y sumatoria, mientras que
el aumento del colesterol HDL opera como factor preventivo frente a ella: las concentraciones de apo-AI
(principal proteína de la HDL) y las apo-B (principal proteína de las LDL) son aún mejores predictores de
enfermedad coronaria que el colesterol HDL o el colesterol LDL.
Las dislipidemias como factor de riesgo cardiaco
El estudio de este desorden metabólico ha cobrado particular importancia desde que el famoso estudio de
Framingham, a finales de la década de los '70, demostrara que éste es uno de los principales factores de
riesgo cardiaco.
La relación entre la obesidad y la dislipidemia es bastante conocida y difundida, la obesidad relacionada con
el aumento de colesterol LDL, reducción del colesterol HDL, menor tolerancia a la glucosa tienen una mayor
predisposición al desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda.
Esto se debe a que el colesterol tiende a fijarse en las paredes de las arterias, formando placas de ateroma,
que las van estrechando hasta obstruirlas. Si bien la afectación más estudiada y comentada es la de las
arterias coronarias, que lleva al infarto agudo de miocardio, en realidad esta afectación puede ocurrir a nivel
de todo el árbol arterial y llevar a la afectación de los más diversos órganos.
La arterioesclerosis y la ateroesclerosis son patologías importantes que cuya incidencia en los últimos años
ha ido en aumento. A estos dos términos suelen atribuírseles diferencias, pero éstas son básicamente
semánticas. Así una aterosclerosis se caracteriza por un engrosamiento de la íntima y un depósito de lípidos
y es una variante morfológica que queda bajo el término amplio de arteriosclerosis, mientras que la
arteriosclerosis significa literalmente "endurecimiento de las arterias". Sin embargo, se refiere a un grupo
de enfermedades que tienen en común un engrosamiento de las paredes arteriales y una pérdida de su
elasticidad. La aterosclerosis es la variante más importante y frecuente de la arteriosclerosis.
En este sentido, tiene particular importancia la relación colesterol total/colesterol HDL, considerándose un
nivel "seguro", una relación no superior a 4.5.
La dislipidemia es un factor de riesgo primario mayor para la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica y
puede ser incluso un pre-requisito para esta morbilidad, ocurriendo antes que otros factores de riesgo
importantes.
¿Cómo se deberían tamizar los pacientes para la detección de dislipidemia?

• Identificar factores de riesgo que permitan la terapia personalizada y óptima para la dislipidemia.
(Grado A, BEL 1). Ver Tabla:
• Según diversos estudios epidemiológicos, los pacientes con DM2 deberían ser clasificados, según
el riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, así: alto, muy alto o extremo. (Grado B,
BEL 3). Ver Tabla:

• Según diversos estudios epidemiológicos y estudios de cohorte prospectivos, los pacientes con DM1
de >15 años o con 2 o más factores de riesgo cardiovasculares mayores (albuminuria, enfermedad
 renal crónica 3/4, inicio de control intensivo >5 años después del diagnóstico, pobre control de
HbA1C) o resistencia a la insulina con síndrome metabólico, deberían ser considerados como
pacientes con riesgo equivalente a individuos con DM2. (Grado B, BEL 2)

• El riesgo a 10 años de un evento coronario (alto, intermedio, bajo) debería ser determinado por
medio de una evaluación detallada, usando uno o más de los siguientes instrumentos:

• Puntuación de riesgo de Framingham: https://www.framinghamheartstudy.org/risk-

functions/coronary-heart-disease/hard-10-year-risk.php

• Clasificación de riesgo de Reynolds (incluye PCR de alta sensibilidad (PCRhs) e historia familiar
prematura de hipercolesterolemia heterocigótica familiar): http://www.reynoldsriskscore.org

• Escala del Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido (UKPDS):

https://www.dtu.ox.ac.uk/riskengine

• Debe darse una atención especial a la evaluación del riesgo de enfermedad cardiovascular
aterosclerótica en mujeres, determinando el riesgo a 10 años de un evento coronario usando el
Score de riesgo de Reynolds o el Score de riesgo de Framingham. (Grado C, BEL 4)

• Cuando HDL-C >60 mg/dl, se debe restar un factor de riesgo del perfil de riesgo global del paciente.

• Incorporar una clasificación de triglicéridos elevados en las evaluaciones de riesgo para ayudar en
las decisiones de tratamiento. (Grado B, BEL 2), Ver Tabla:

Tamización:

Adultos:

• Adultos en edad media (Hombres 45-65 años, mujeres 55-65 años), sin factores de riesgo para
enfermedad cardiovascular aterosclerótica: Tamización para dislipidemia cada 1-2 años. Se requiere
una tamización más frecuente cuando hay presentes múltiples factores de riesgo para enfermedad
cardiovascular aterosclerótica. (Grado A, BEL 1).

• La frecuencia de realización de perfil lipídico, debería ser basada en las circunstancias clínicas de
cada paciente y en el criterio del médico tratante.

• En adultos mayores (>65 años) con 0-1 factores de riesgo de enfermedad cardiovascular
aterosclerótica para dislipidemia, se recomienda la tamización anual. (Grado A, BEL 1)

• Los adultos mayores deben someterse a una evaluación lipídica si tienen múltiples factores de riesgo
globales de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (distintos a los de la edad).
 • La tamización en los adultos mayores es basada en la edad y el riesgo, no en el sexo, por lo tanto,
hombres y mujeres deben ser tamizados de la misma manera.

Adolescentes:

Los adolescentes >16 años, deben ser tamizados cada 5 años. Para aquellos adolescentes con factores de
riesgo para enfermedad aterosclerótica como sobrepeso/obesidad u otros componentes del síndrome de
resistencia a la insulina o con historia familiar prematura de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la
tamización debe ser más frecuente.

VER Y REVISAR: GUIDELINE AACE 2017/2020

Alternativas terapéuticas en el tratamiento de la dislipidemia14

Estatinas - Mecanismos de acción

Las estatinas son una familia de fármacos que se aplican en terapéutica por su potente efecto reductor del
colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad o LDL (c-LDL) (fig. 1). Su mecanismo de acción principal es
la inhibición competitiva, parcial y reversible de la enzima hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-
CoA reductasa), enzima limitante en la cadena de síntesis del colesterol en el hígado y otros tejidos (fig. 2).
Como consecuencia, aumenta la expresión de los receptores que metabolizan las LDL. En respuesta a la
reducción del colesterol libre en los hepatocitos se activa un grupo de proteínas reguladoras que se conocen
como fijadoras del elemento regulador de los esteroles (SREBP), que también aumentan la transcripción de
los receptores de LDL. El resultado es la reducción de la concentración de las LDL de entre el 25 y el 55%,
dependiendo de la estatina y de las dosis utilizadas (fig. 3), que comienza a las 2 semanas del tratamiento y
es casi máxima a las 4 semanas.

Fig. 1- Beneficio adicional de duplicar dosis de estatinas

Fig.2- Mecanismo de acción de las estatinas (Modificada de

Farmacología Cardiovascular, Madrid 2009)
 Fig.3- Reducciones de C-LDL a diferentes dosis de distintas estatinas
(mg/día)

También hay reducciones de menor entidad de los triglicéridos (TG) debidas a la inhibición de la síntesis
hepática del colesterol, con lo que disminuye la síntesis de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y
elevaciones discretas del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad o HDL (c-HDL) (fig. 4). Las
estatinas tienen otros efectos relativamente independientes de la reducción del colesterol, que se basan en
otras propiedades que se han dado en llamar «pleiotrópicas» y que se relacionan principalmente con la
inflamación, la función endotelial y la trombosis. En la figura 5 se resumen algunas de ellas y sus mecanismos,
que no parecen desempeñar un cometido demasiado relevante en los efectos clínicos demostrados de estos
fármacos, pero sí han abierto la posibilidad de emplear estos fármacos en otras indicaciones como
demencias, tumores, bacteriemia, fibrilación auricular, osteoporosis, enfermedades autoinmunes, etc.

Fig.4- Resumen de los efectos sobre los lípidos plasmáticos de las tres familias
principales de hipolipemiantes (Modificada de Am J Med 2009; 122(suppl 1): S38-S50)
 Fig.5- Mecanismos y efectos pleiotrópicos de las estatinas

Propiedades farmacocinéticas de las estatinas

Las estatinas reducen la síntesis de colesterol mediante el bloqueo del enzima hidroximetilglutaril
coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), en el inicio de la denominada vía del mevalonato. El
resultado final es una disminución de la síntesis de colesterol intracelular, lo que llevará a un incremento
en la expresión de receptores de LDL, que captarán esta lipoproteína hacia el interior de la célula,
aclarándola de la sangre. Sin embargo, algunos compuestos intermedios de esta vía están implicados en
modificaciones postraduccionales de proteínas clave18 implicadas en importantes funciones celulares.
Así, el farnesil-P (pirofosfato), a través del efecto de la trans-prenil transferasa da lugar al t-geranilgeranil-
PP, implicado en la prenilación de proteínas. Entre estas proteínas están las denominadas pequeñas
proteínas G, como Ras, Rho y Ras-like18, que juegan un papel en los mecanismos de transducción de
señales celulares. A la vista de este dato, se postuló que el bloqueo de estas vías de señalización en las
células ateroscleróticas podría interferir con la aterogénesis independientemente de la inhibición de la
síntesis de colesterol.

El empleo de las estatinas (inhibidores de la 3-hidroxi-3 metilglutaril-coenzima A-reductasa) para disminuir

el colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y reducir, de esta forma, la morbimortalidad
cardiovascular, ha sido uno de los hechos distintivos del último cuarto de siglo en medicina cardiovascular.
Además de su particular eficacia, las estatinas se han mostrado como fármacos seguros a la hora de tratar
la mayoría de las dislipemias. No obstante no están exentas de posibles efectos indeseables, que pueden
limitar su uso cuando estén presentes.

Uno de ellos, señalado por la FDA y la por EMA, en el año 2012, es la asociación del tratamiento
con estatinas y un aumento de la hemoglobina glucosilada, de la glicemia plasmática en ayunas, y –lo
que es más trascendente- un incremento de nuevos casos de diabetes durante el tratamiento con
estatinas, sobre todo en pacientes con riesgo de padecerla o prediabéticos.

Las estatinas siguen siendo la piedra angular de la farmacoterapia hipolipemiante. Sin embargo, conviene
recordar que la aparición de efectos adversos como el posible desarrollo de diabetes puede afectar su
utilidad clínica. En este punto, se ha demostrado que definitivamente no todas las estatinas son iguales. En
casos de intolerancia a estatinas o de la incapacidad para alcanzar los objetivos de c-LDL con estatinas,
ezetimibe e inhibidores de PCSK9 tienen un papel destacado. Una revisión detallada permite asegurar que
no todas las estatinas ni las dosis utilizadas son iguales en cuanto a su poder diabetogénico. Así, se ha
demostrado que pitavastatina no sólo no aumenta del riesgo de desarrollar diabetes, sino que incluso
podría prevenir el riesgo de evolución a diabetes en una población con intolerancia a la glucosa.

En el año 2008 se publicó el notable hallazgo de que en el estudio JUPITER se producía una elevada tasa de
diabetes de nuevo comienzo en los pacientes tratados con rosuvastatina, después de 1,9 años de media
de seguimiento. Específicamente se incrementaba el riesgo, con respecto a controles (placebo), en un 26%.
Un subanálisis posterior puso en evidencia el incremento de diabetes en las mujeres, comparado con
los hombres. Todo ello sin menoscabo del notable y significativo beneficio por la reducción del riesgo de
infarto, ictus y muerte por cualquier causa. También en un análisis post-hoc se demostró que el riesgo era
mayor en aquellos pacientes que tenían uno o más factores de riesgo para desarrollar diabetes mellitus
tipo 2.

En contraste con este gran estudio, en el estudio WOSCOPS, empleando pravastatina en pacientes con
hiperlipemia en prevención primaria, se detectó una reducción del riesgo de diabetes del 30%, aunque los
criterios diagnósticos no estaban estandarizados como para darle un valor categórico. Además, en
otros estudios con pravastatina, no se encontró efecto alguno (estudio LIPID, en prevención secundaria) o
incluso un aumento del 32% en la incidencia de diabetes (estudio PROSPER, en pacientes con antecedentes
de enfermedad vascular o con alto riesgo por la existencia de factores de riesgo).

Por tanto, parece que el efecto diabetogénico puede ser dependiente de la estatina; y también de la dosis
empleada. En un estudio retrospectivo incluyendo una cohorte de más de un millón de pacientes tratados
con estatinas (rosuvastatina, atorvastatina y simvastatina), el riesgo de padecer diabetes alcanzó un 18%,
y tanto la dosis como la duración del tratamiento eran determinantes. Y en otro, también
retrospectivo, publicado en 2015, se señaló por vez primera el incremento no sólo de incidencia de
diabetes al emplear estatinas, sino de las complicaciones de la misma (2,5 veces más que en aquellos que
no se emplean estatinas) En algún estudio prospectivo, el riesgo de aparición ha llegado a ser entre
45-50%, y muy especialmente en las mujeres postmenopáusicas.

Efectos adversos y seguridad de las estatinas:

En general, las estatinas son fármacos bien tolerados y seguros. Aparte de algunas molestias
gastrointestinales, cefalea, exantema, mareo e insomnio -poco frecuentes-, los efectos más relevantes se
relacionan con toxicidad hepática y muscular. Son complicaciones poco frecuentes pero en ocasiones
pueden obligar a suspender el tratamiento.

• Toxicidad hepática: Las estatinas pueden dar lugar a elevación de las transaminasas a los pocos
meses del tratamiento en el 0,5-2% de los casos, efecto dependiente de la dosis; no queda claro si
esta elevación constituye una auténtica hepatotoxicidad, pues la progresión a insuficiencia
hepática es excepcional. Se recomienda analizar las transaminasas antes de iniciar el tratamiento
y a las 12 semanas; si la elevación es superior a 3 veces el valor normal, se debe suspender el
tratamiento durante al menos 3 semanas y comenzar de nuevo con dosis más bajas o cambiar a
otro fármaco.
• Toxicidad muscular: Los efectos de las estatinas sobre el músculo pueden ser desde leves hasta
muy graves. El dolor muscular inespecífico aparece en el 5% de los pacientes. La miositis
asintomática (elevación de la enzima muscular creatincinasa [CK] más de 10 veces el valor normal,
sin síntomas musculares) puede ser un signo de toxicidad muscular importante y aconseja retirar
el tratamiento. La rabdomiólisis (necrosis muscular con mialgias, elevación de la CK y afectación
metabólica sistémica) es un cuadro grave potencialmente mortal pero muy infrecuente (menos del
 0,1%). El riesgo de miopatía está aumentado en pacientes mayores de 80 años, mujeres delgadas,
enfermedades multisistémicas, postoperatorio de cirugías mayores y tratamientos concomitantes
con gemfibrozilo, ciclosporina, macrólidos, antimicóticos orales y amiodarona.

Es evidente que el perfil de eficacia y seguridad de las estatinas es muy favorable. La limitación principal
de las estatinas reside en el bajo porcentaje de pacientes que alcanza los objetivos de control de las LDL,
definidos en función del riesgo cardiovascular, mediante estatinas monoterapia (en general menor del
50%, y en especial en la población de más riesgo).

Por tanto, será necesario un tratamiento adicional para lograr descensos mayores de las LDL o abordar
alteraciones de las HDL o de los TG, sobre las cuales el efecto de las estatinas es escaso. También está la
posibilidad de asociación de otros fármacos hipolipemiantes en función de que se precisen para potenciar
el efecto reductor de las LDL o tratar alteraciones lipídicas concomitantes, como las HDL, los TG o la
lipoproteína(a). Sin embargo, se debe considerar la posibilidad del aumento de interacciones y de efectos
adversos con el tratamiento combinado. En resumen, las estatinas son en la actualidad la base del
tratamiento hipolipemiante y fármacos esenciales en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Sin
embargo, la necesidad de un mejor control del colesterol total y del c-LDL y su discreto efecto sobre los TG
y el c-HDL hacen necesarios con frecuencia tratamientos adicionales que, unidos a la estatina, mejoren el
control de los lípidos y la prevención de las complicaciones cardiovasculares.

Terapia hipolipemiante combinada asociada a las estatinas

Diferencias entre estatinas

Algunos autores han señalado diferencias entre estatinas lipofílicas o hidrofílicas, pero este no es un hecho
unánimemente considerado. Son pocos los estudios en los que se ha tratado de individualizar el efecto de
las distintas estatinas, y la mayoría de las veces se trata de estudios retrospectivos.

En un análisis publicado en 2015, que incluye a cerca de 500.000 pacientes se ofrecen los siguientes
datos sobre el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 asociado a diferentes estatinas: rosuvastatina 42%;
atorvastatina 25%; simvastatina 14%, fluvastatina 4%; y pravastatina 2%. Cuando se comparan las distintas
estatinas con la pravastatina, como fármaco más neutro, el incremento de riesgo es: atorvastatina 22%,
rosuvastatina 18% y simvastatina 10%.
En lo concerniente a la pitavastatina existen pocos estudios comparativos con otras estatinas. Al estudiar el
control glucémico con pitavastatina (2 mg/día) o con otras estatinas (atorvastatina o pravastatina,
cualquiera de ellas incluso a dosis bajas) se demuestra que no aumenta la glucemia plasmática o la
hemoglobina glucosilada. En estudios no comparativos con otras estatinas, la pitavastatina tiene potentes
evidencias de que sus resultados son excelentes en cuanto a un riesgo inexistente de desarrollo de
diabetes mellitus cuando se emplea el fármaco, y es muy considerable el beneficio de su prescripción en
pacientes prediabéticos. De hecho, en el estudio J-PREDICT se ha comprobado recientemente que el
desarrollo de diabetes mellitus en pacientes con intolerancia a la glucosa es un 18% inferior cuando se
emplea pitavastatina (1-2 mg/día) comparado con placebo y estilo de vida.

En el año 2010, en un estudio metaanalítico clave, sobre trece ensayos clínicos randomizados y más de
91.000 pacientes, y con un seguimiento medio de 4 años, el riesgo de aparición de diabetes se situó en
9%, y este dato ha sido una referencia en estos últimos años. Hay que destacar que el riesgo era mayor en
las personas de más edad, y en aquellos que se encontraban en prevención secundaria. Los autores
concluyen que es preciso tratar 255 pacientes con estatinas durante 4 años para que aparezca un caso
adicional de diabetes mellitus, a pesar de lo cual el beneficio clínico para prevenir un accidente vascular es
cinco veces superior.

Un año más tarde, en un metaanálisis incluyendo cinco estudios empleando altas dosis de estatinas, en
cerca de 33.000 pacientes durante cerca de 5 años, se ratifica el efecto diabetógeno de las estatinas, y que
dicho efecto se encuentra relacionado con el empleo de dosis más altas o de estatinas: 12% más de riesgo
que si se emplean dosis moderadas.

En el año 2013, un análisis de conjunto de 17 estudios, con más de 113.000 pacientes, confirma que
el riesgo se asocia a mayores dosis de estatinas, así como a estatinas más potentes: incremento de riesgo
del 25% con 20 mg/día de rosuvastatina, y 15% con 80 mg/día de atorvastatina, y sólo un 7% con 40 mg/día
de pravastatina.

En un reciente metaanálisis, primero que analiza los efectos individualizados de la pitavastatina,

comparándola con placebo y con el resto de estatinas, en individuos sin antecedentes de diabetes ni de
alteración del metabolismo hidrocarbonado (glucosa plasmática en ayunas y/o hemoglobina glucosilada),
se constata el nulo efecto de la pitavastatina en dicho metabolismo. Y este efecto es independiente de la
dosis de pitavastatina empleada, así como de otros factores adicionales. En consecuencia, la pitavastatina
se presenta en este momento como la estatina más segura a la hora de tratar a pacientes con diabetes o
con intolerancia a la glucosa. Y fruto de este convencimiento es la inclusión de esta evidencia en la ficha
técnica del producto, que es exclusiva del fármaco.
Poblaciones más susceptibles

Al margen del tipo de tratamiento con estatina: su potencia, su dosis, y la duración del mismo, algunas
personas podrían ser más susceptibles de desarrollar diabetes durante el tratamiento con estatinas. Se
han considerado en este grupo de forma particular aquellos individuos con distintos factores distintivos
de síndrome metabólico, muy especialmente aquellos que se han asociado a un mayor riesgo de desarrollo
de diabetes mellitus: IMC por encima de 30 kg/m2, hipertensión, triglicéridos por encima de 150 mg/dl,
y glucemia plasmática en ayunas superior a 100 mg/dl. La existencia de dos o más de los criterios
diagnósticos de síndrome metabólico tiene un efecto significativamente superior al esperado en la
aparición de diabetes de nuevo comienzo.

Otros factores que podrían predisponer a la aparición una vez instaurado el tratamiento son: la
edad (superior a 65 años), el género femenino, la historia familiar de diabetes mellitus, o los antecedentes
de infarto de miocardio o de insuficiencia cardiaca).

Con respecto al género, el subanálisis del estudio JUPITER demostró un riesgo del 14% para los hombres y
del 49% para las mujeres postmenopáusicas. Sin embargo, es posible que este exceso de riesgo en la mujer
postmenopáusica pudiera estar influenciado por la mayor prevalencia de hipertensión o de
síndrome metabólico.

Un factor diferencial que se ha puesto en evidencia es la raza. Se ha señalado una susceptibilidad a la

resistencia a la insulina de origen genético en la población de origen asiático, así como cambios en la
farmacocinética y farmacodinámica en esta población; lo que podría explicar una mayor incidencia en este
grupo.

Posibles mecanismos implicados en la diabetogénesis

Entre los diferentes mecanismos que se han invocado para explicar la relación entre toma de estatinas y
desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, cabe señalar aquellos que han sido más firmemente considerados:
a) bloqueo de los canales de calcio en las células beta pancreáticas, b) descenso de transportadores de
glucosa (específicamente GLUT4), c) disminución de los niveles de coenzima Q10, y d) aumento de la
captación de colesterol en las células beta pancreáticas.

La secreción de insulina en páncreas se inicia cuando aumenta el calcio intracelular en las células beta
pancreáticas; por consiguiente el bloqueo de los canales de calcio en las células beta puede disminuir la
secreción de insulina por las mismas. Se ha constatado que algunas estatinas, como la simvastatina, es
capaz de bloquear los canales de calcio; y la pravastatina también aunque se precisan dosis mucho más
elevadas de las que se emplean clínicamente.

Por otra parte, como es bien conocido, las estatinas bloquean la producción de los productos intermedios
en la vía del colesterol: isoprenoides, geranilpirofosfato, farnesilpirofosfato, y coenzima Q10. Todos estos
productos, de manera natural regulan al alza la producción de transportadores de glucosa como GLUT4;
por lo que al estar bloqueada su síntesis bajo el influjo de la estatina se reduce la expresión de GLUT4 y
con ello la captación celular de glucosa en tejido adiposo, músculo o hígado, ofreciendo un perfil
metabólico de resistencia a la insulina. En este aspecto, cobra especial importancia la reducción de
coenzima Q10, habiendo sido posible comprobar que esta situación es reversible mediante la adición de
coenzima Q10. Las estatinas más seguras han demostrado que son las que menos reducen la expresión de
GLT4.
Finalmente, el aumento intracelular de colesterol en las células beta pancreáticas, como consecuencia de
la regulación al alza de los receptores de LDL, pueden ser responsables de un efecto citotóxico directo
sobre tales células o, al menos, reducir su función celular.

El riesgo global de desarrollar una diabetes de nuevo comienzo en los individuos tratados con estatinas
se puede considerar como bajo a regular, y aunque significativo, es inferior al beneficio clínico que
se obtiene con su empleo para la prevención cardiovascular.

Los factores fundamentales que influyen en dicho riesgo es el tipo de estatina, su potencia y su dosis; de tal
forma que el riego es mayor en aquellas estatinas más potentes o las empleadas a dosis más altas.
Una excepción a esta regla es la pitavastatina que, aun siendo una estatina de potencia media-alta
(reducción de LDL entre 30 y 50%) ha demostrado un nulo efecto en los parámetros del metabolismo
hidrocarbonado (glicemia basal y hemoglobina glucosilada), además de una menor evolución a la diabetes
en prediabéticos, que son una población especialmente susceptible para desarrollar diabetes en el
trascurso del tratamiento con estatinas. Este hecho ha sido reconocido recientemente en la ficha técnica
del fármaco.

Estas evidencias obligan a establecer criterios para minimizar el riesgo de diabetes en todos los
pacientes tratados con estatinas, muy especialmente en los que ya tienen factores de riesgo metabólicos
o son prediabéticos. Entre las consideraciones que es preciso asumir deberíamos señalar: a) descartar
factores predisponentes para la aparición de diabetes, b) seleccionar la estatina que pueda ser empleada
con más seguridad porque tenga un mínimo o nulo impacto en los indicadores glicémicos, c)
adicionalmente, seleccionar una estatina que aporte una potencia hipocolesterolemiante adecuada al
riesgo cardiovascular del paciente, y c) focalizando el interés máximo en pacientes en
prevención secundaria.

Todo lo anterior sin menoscabo de optimizar las medidas encaminadas a mantener un estilo de vida
adecuado, o la intervención para mantener controlados otros eventuales factores de riesgo, como la
hipertensión, considerando el efecto sobre el metabolismo hidrocarbonado de ciertos fármacos
antihipertensivos (betabloqueantes y diuréticos tiazídicos). Adicionalmente, también se podrán tener en
consideración los conocidos como efectos pleiotrópicos de las estatinas, que aunque pueden ser efectos
de clase, son también diferentes según las distintas estatinas, y eso también puede influir en las razones
de una mayor o menor diabetogénesis.

Pitavastatina y reducción del colesterol LDL

Aunque inicialmente la eficacia y seguridad de pitavastatina se estudió en la población asiática, se han

realizado numerosos ensayos clínicos que han demostrado en más de 5.000 pacientes que pitavastatina
reduce los niveles de colesterol LDL con una potencia bastante similar a la de atorvastatina y rosuvastatina
en la población europea, tanto a corto como a largo plazo. Además, pitavastatina proporciona elevaciones
sostenidas del colesterol HDL, superior a la promovida por otras estatinas2-4. En
consecuencia, pitavastatina es capaz de normalizar el perfil lipídico en una proporción significativa de
pacientes de nuestro entorno5,6.

Pacientes con diabetes o riesgo de desarrollar diabetes

A pesar del beneficio que las estatinas “clásicas” han mostrado en el tratamiento del paciente diabético
a la hora de reducir los eventos cardiovasculares, también se ha observado que estas podrían tener un
efecto deletéreo sobre el perfil glicémico, sobre todo las de mayor intensidad a las dosis más elevadas. De
esta forma, el beneficio potencial de las estatinas podría verse reducido7. Sin embargo, pitavastatina tiene
un efecto neutro/positivo sobre la glicemia. De hecho, estudios in vitro han demostrado que si bien las
estatinas producen un efecto directo sobre las células beta pancreáticas y la recaptación de glucosa por las
células del músculo esquelético, este es diferente según el tipo de estatina, siendo más favorable
para pitavastatina que para atorvastatina, pravastatina o rosuvastatina8. Los estudios de práctica clínica
han confirmado estos hallazgos. El estudio J-PREDICT, que fue un ensayo clínico en el que se incluyeron a
aproximadamente a 1.300 sujetos con tolerancia a la glucosa alterada, demostró que en comparación con
los cambios en el estilo de vida, el tratamiento con pitavastatina 1-2 mg/día se asoció con una reducción
significativa del 18% en el riesgo de desarrollar diabetes9. En un metaanálisis de 15 ensayos clínicos, el
tratamiento con pitavastatina no se asoció con alteraciones en la glucemia en ayunas, ni tampoco en la
HbA1c o en los nuevos casos de diabetes10. Parece además que este efecto neutro/beneficioso de
pitavastatina sobre el metabolismo glucémico podría mantenerse a largo plazo11. Todos estos
resultados han hecho que en la ficha técnica de pitavastatina se haya incluido textualmente «no hay
ningún indicio confirmado de riesgo de diabetes con pitavastatina en los estudios de farmacovigilancia
post-comercialización o en los estudios prospectivos»12. En consecuencia, pitavastatina es de elección en
el paciente con dislipemia que tiene diabetes o riesgo de desarrollar diabetes, como los pacientes obesos,
con síndrome metabólico o con intolerancia hidrocarbonada5,6.

Pacientes con enfermedad renal crónica

Las guías europeas de dislipemia señalan específicamente que en pacientes con enfermedad renal
crónica serán preferibles aquellas estatinas de eliminación hepática como es el caso de pitavastatina1.
Además, pitavastatina no necesita ajuste de dosis de acuerdo a la función renal, si bien no se recomienda
el empleo de la dosis de 4 mg en pacientes con insuficiencia renal severa12. Además, existen datos que
sugieren que pitavastatina podría ser especialmente beneficiosa en esta población. Así, en un subestudio
del LIVES en el que se analizaron a cerca de 1.000 pacientes con un filtrado glomerular <60 mL/min/1,73
m2 se objetivó un incremento significativo de 5,4 mL/min/1,73 m2 en el filtrado glomerular tras 104
semanas de tratamiento13. Por otra parte, pitavastatina reduce significativamente la forma hepática de la
proteína ligadora de ácidos grasos en orina, lo que podría asociarse con un menor daño túbulo-intersticial
en pacientes con enfermedad renal14.

Paciente anciano y/o polimedicado

Existe una relación directa entre polimedicación y riesgo de efectos secundarios, sobre todo cuando un
fármaco es metabolizado por la vía CYP3A4, puesto que numerosos fármacos se metabolizan por esta vía,
como es el caso de atorvastatina, lovastatina, y simvastatina. En cambio, pitavastatina no se metaboliza
por esta vía, por lo que el riesgo de interacciones es menor, lo que es especialmente interesante en el
paciente anciano, que generalmente se encuentra polimedicado. Tampoco se han reportado interacciones
clínicamente relevantes entre pitavastatina y los antagonistas de la vitamina K o los antirretrovirales para
el tratamiento del VIH6,12.

Pitavastatina es una estatina que no sólo reduce eficazmente los niveles de colesterol LDL, sino que
además aporta una serie de beneficios adicionales en comparación con otras estatinas, que la hacen
especialmente indicada en el tratamiento de la dislipemia en el paciente con diabetes o riesgo de
desarrollar diabetes, en el sujeto con insuficiencia renal crónica o riesgo de deterioro de la función renal,
así como en los pacientes polimedicados y ancianos, entre otros.

Moduladores de la absorción del colesterol: (Resinas de intercambio iónico)

Las resinas colestiramina y colestipol y el colesevelam son polímeros catiónicos capaces de fijar productos
cargados negativamente, como los ácidos y las sales biliares. Son insolubles y no se absorben en el tubo
digestivo, por lo que, tras fijar las sales biliares, impiden que estas se reabsorban en el yeyuno y facilitan
su eliminación. El detraxtrán o colextrán es un polisacárido que fija igualmente los ácidos biliares en el
intestino.

Mecanismo de acción, eficacia e indicaciones:

Las resinas de intercambio iónico (o secuestradores de ácidos biliares) se unen a los ácidos biliares en el
intestino, interrumpiendo el ciclo enterohepático. Las resinas no se absorben, sino que se unen a los ácidos
biliares, disminuyen su absorción y aumentan su eliminación fecal. Esto produce un aumento en la
expresión de receptores de LDL en el hígado, lo que reduce la concentración de colesterol plasmático.
Puede aumentar la concentración de TG por aumento compensador de la síntesis hepática de VLDL.

Las resinas disminuyen el c-LDL entre el 15 y el 30% (dependiendo de la dosis), elevan el c-HDL entre el 3 y
el 5% y no modifican los TG o los aumentan discretamente (10%).
En la actualidad, el colesevelam presenta mejor tolerancia que las resinas más antiguas, y se han publicado
descensos de c-LDL del 15 al 19%, aumentando su eficacia al asociarlo a estatinas, ezetimiba o fenofibrato.
Además, el colesevelam disminuye un 0,5% la hemoglobina glucosilada en diabéticos tipo 2.

La eficacia en prevención cardiovascular de las resinas de intercambio iónico ha sido probada en

numerosos estudios, como el Lipid Research Clinic Primary Prevention Trial, el Familiar Atheroclerosis
Treatment Study (FAST) y el 4-year Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study (CLAS), que obtiene menos
progresión de lesiones arterioscleróticas en coronarias.

Indicaciones:

Las principales indicaciones de las resinas de intercambio iónico son las siguientes:

- Hipercolesterolemia familiar en la infancia.

- Hipercolesterolemia familiar.
- Tratamiento combinado: es la utilización más frecuente en la clínica, asociado a estatinas, fibratos,
niacina o ezetimiba.
- Enfermedad digestiva: en algunas hepatopatías biliares, las sales biliares se acumulan en la piel y
producen picor, que puede llagar a ser muy intenso. Las resinas reducen los depósitos hasta hacer
desaparecer el picor o reducirlo de forma sustancial; su acción no es inmediata. Tras resecciones
amplias de intestino delgado y ante la ausencia del sitio de reabsorción de las sales biliares, estas
llegan en excesiva cantidad al colon, donde estimulan el peristaltismo y producen diarrea. Las
resinas, al fijar las sales biliares, evitan la acción irritante.
Efectos adversos:

Los efectos adversos más importantes de las resinas de intercambio iónico son los gastrointestinales; la
tolerancia no es buena, por lo que el cumplimiento es bajo. Los síntomas más frecuentes, que llegan a
afectar al 30% de los casos, son dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, esteatorrea y diarrea.

Reducen la absorción de vitaminas liposolubles y vitamina D, por lo que en niños hay que considerar la
administración de suplementos de vitaminas y ácido fólico.

Además, interaccionan con diversos fármacos y alteran su absorción (fenobarbital, betabloqueadores,

tetraciclinas, hierro, digoxina, tiroxina, warfarina, diuréticos tiazídicos, ácido fólico y estatinas, entre otros).
Por ello es importante explicar al paciente cómo realizar la toma: deben prescribirse los fármacos 1-2 h
antes de la resina o 4-6 h después.

Pueden aumentar las transaminasas y la fosfatasa alcalina. En ocasiones, al comenzar el tratamiento con
resinas se da una elevación de los TG -de aproximadamente el 10%-, sobre todo en pacientes que presentan
basalmente TG elevados.

Limitaciones:

No deben utilizarse en pacientes con cifras de TG > 400 mg/dl, y se recomienda individualizar con cifras
entre 200 y 400 mg/dl. Es preciso valorar la indicación en personas que refieren historia de estreñimiento
importante. Asimismo debe evitarse su empleo en casos de hiperlipidemia tipo III.

Dosificación:
 - Colestipol oral 5 g granulado. Dosis recomendada; niños: 5-20 g/día; adultos: 5-30 g/día, repartido
en 1-2 tomas.
- Colestiramina oral 4 g. Dosis en niños: 4-8 g/día; adultos: 4-16 g/día repartidos en 2-4 tomas.
- Colesevelam 625 mg oral. Dosis: 2 comprimidos con cada comida (máximo 7 comprimidos/día). No
utilizar en niños, ni adolescentes, ya que no existen estudios en estos grupos etarios.
Siempre se debe comenzar con dosis bajas de resinas 15 min antes de la cena, aumentado la dosis
lentamente y valorando la aparición de efectos adversos hasta conseguir la dosis máxima El colesevelam
solo existe en comprimidos y se administra con cada comida.

Pueden utilizase en pacientes con insuficiencia hepática y renal.

Hay que explicar al paciente cómo debe tomar la medicación, sobre todo las resinas más antiguas:
mezclarla con líquido, disolverla bien y tomarla antes de las comidas. En ocasiones es necesario el uso de
laxantes.

En general la tasa de abandonos de las resinas es la más alta dentro de los tratamientos hipolipemiantes,
y se considera que el grado de cumplimiento solo alcanza al 40% de los casos. Por ello, su utilización más
frecuente es en tratamiento combinado, para así alcanzar los objetivos del perfil lipídico en cada paciente.

Inhibición especifíca de la absorción intestinal de colesterol: ezetimiba

Mecanismo de acción y eficacia:

La ezetimiba es un inhibidor específico de la absorción de colesterol, insoluble en agua y soluble en

disolventes de las grasas, que interacciona con el transportador de esteroles (proteína transportadora
NP1C1) situado en las células epiteliales intestinales, interfiriendo con la absorción del colesterol en los
enterocitos del yeyuno, procedente de la dieta (aproximadamente el 25%) y del procedente de los ácidos
biliares (aproximadamente el 75%). Todo ello se traduce en una menor incorporación de colesterol a los
quilomicrones y en un menor aporte hepático de colesterol intestinal, lo que conlleva un aumento de la
expresión de receptores de partículas de LDL y el subsiguiente descenso del colesterol plasmático.
La ezetimiba reduce el c-LDL entre el 15 y el 25%. Si bien la reducción del colesterol es dependiente de la
dosis, la mayor parte de la eficacia se alcanza con 10 mg, por lo que ésta es la dosis recomendada (fig. 1).
La reducción porcentual del c-LDL es similar en monoterapia o asociada a estatinas, y el efecto sobre los
TG y sobre el c-HDL es moderado o nulo (fig. 2).

Fig.1- Eficacia de la ezetimiba en reducir c-LDL como monoterapia

a dosis diferentes

Fig.2- Cambios en la concentración de c-LDL y triglicéridos tras 8 semanas de tratamiento

con estatinas asociadas a placebo o estatinas asociadas a 10 mg de ezetimiba

La ezetimiba no modifica la concentración de lipoproteína(a), y su efecto sobre la proteína C reactiva (PCR)

es variable. En un reciente metaanálisis, la concentración de PCR se redujo en un 6% al administrarse en
monoterapia (no significativo) y en un 10% adicional al asociarse al tratamiento con estatinas (p < 0,001)
(fig. 3).
 Fig.3- Eficacia de la ezetimiba en monoterapia o asociada a estatinas en la reducción de la
concentración de proteína C reactiva

La ezetimiba estaría indicada para el tratamiento de la hipercolesterolemia en pacientes que no alcancen

objetivos de c-LDL, tanto si se ha alcanzado o no la dosis máxima de estatina. En los pacientes que no
toleren dosis altas de estatinas, la asociación de ezetimiba podría estar indicada para alcanzar objetivos
terapéuticos. En monoterapia únicamente debería utilizarse si existiera contraindicación al tratamiento
con estatinas.

No existen estudios que hayan demostrado que la ezetimiba es eficaz para reducir la progresión de la
arteriosclerosis o para reducir la tasa de complicaciones cardiovasculares.

El estudio ENHANCE evaluó la eficacia de la simvastatina asociado a la ezetimiba frente a la simvastatina

sola en la progresión de la arteriosclerosis carotidea subclínica en 720 pacientes con hipercolesterolemia
familiar. Después de 2 años de tratamiento, y a pesar de un mayor descenso del c-LDL en el grupo de
combinación, no se observaron diferencias en la progresión del grosor íntima-media carotideo entre ambos
grupos. Este trabajo, sin embargo, ha sido criticado en relación al tipo de tratamiento hipolipemiante
empleado antes del estudio y al escaso grosor íntima-media de la población evaluada. En cualquier caso,
la eficacia de este fármaco en términos de morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluó en el
IMPROVE-IT, un estudio realizado en pacientes con síndrome coronario agudo que fueron aleatorizados
para recibir simvastatina 40 mg frente a simvastatina 40 mg asociada a 10 mg de ezetimiba, siendo
IMPROVE IT, el primer estudio en esta última década que demuestra un beneficio clínico al añadir un
hipolipemiante no estatina a una estatina, pudiéndose observar en primer lugar, que bajar los niveles de
colesterol LDL con un fármaco "no estatina" reduce los episodios cardiovasculares, en segundo lugar, bajar
todavía más el colesterol LDL (de 65mg/dL a 50 mg/dL) aporta beneficio pronóstico, y en tercer lugar se
confirma que ezetimibe tiene un perfil seguro.

Hasta la fecha se había observado que el uso de estatinas reducía la mortalidad y nuevos episodios
cardiovasculares (a partir del estudio 4S)2, y con estudios como el PROVE-IT se había demostrado que el
tratamiento agresivo con estatinas a dosis elevadas mejoraba también el pronóstico comparado con
estatinas a dosis más moderadas. Con IMPROVE IT finalmente ha aparecido el estudio clínicamente
relevante sobre la reducción de los niveles de colesterol con ezetimibe añadido a una estatina
(simvastatina, estatina de moderada intensidad según las guías mencionadas), en el que se ha demostrado
una mejoría a pesar de partir con unos niveles LDL basales bajos, ya que, los estudios con fibratos, niacina
o inhibidores CETP no habían demostrado beneficio pronóstico.
Por tanto, IMPROVE IT ha acabado de corroborar la teoría lipídica: cuanto más se bajen los niveles de
colesterol LDL, mayor mejoría pronóstica se obtiene, independientemente de con qué se baje el colesterol
LDL. Por tanto IMPROVE IT probablemente marca un punto de inflexión en la historia del tratamiento
hipocolesterolemiante. Se demuestra que la reducción agresiva del colesterol LDL tras un síndrome
coronario agudo (de 70 a 50 mg/dL) reduce el objetivo principal del estudio, en la línea de la recta de
regresión que se observa en los estudios con estatinas. IMPROVE IT posiblemente inducirá algún cambio
en las guías en futuras revisiones. Otra posibilidad es que pueda ayudar a evitar la posibilidad de
diabetogenicidad con estatinas a dosis altas en aquellas personas con mayor riesgo de presentar dicha
complicación (por ejemplo, con riesgo FINDRISC, FINnish Diabetes RIsk Score, elevado).23

Efectos adversos y seguridad de la ezetimiba:

La ezetimiba es un fármaco seguro y bien tolerado. No modifica la absorción de otros fármacos, y su adición
a estatinas no incrementa la tasa de efectos adversos de éstas. En la mayoría de estudios, la tasa de efectos
adversos con el fármaco no difiere de la del placebo.

Limitaciones:

Se puede considerar como una limitación de la ezetimiba la ausencia de datos que demuestren su eficacia
para reducir la tasa de complicaciones cardiovasculares, aunque el beneficio siempre se relaciona con un
mayor descenso del c-LDL.

La ezetimiba no modifica la concentración de lipoproteína (a), y su efecto sobre la proteína C reactiva (PCR)
es variable. En un reciente metaanálisis, la concentración de PCR se redujo en un 6% al administrarse en
monoterapia (no significativo) y en un 10% adicional al asociarse al tratamiento con estatinas (p < 0,001)
(fig. 3).

La ezetimiba estaría indicada para el tratamiento de la hipercolesterolemia en pacientes que no alcancen

objetivos de c-LDL, tanto si se ha alcanzado o no la dosis máxima de estatina. En los pacientes que no
toleren dosis altas de estatinas, la asociación de ezetimiba podría estar indicada para alcanzar objetivos
terapéuticos. En monoterapia únicamente debería utilizarse si existiera contraindicación al tratamiento
con estatinas.

Fibratos:

El primero de la serie fue el clofibrato, éster etílico del ácido cloroferioxiisobutírico, que es hidrolizado por
esterasas en cuanto se absorbe para liberar el ácido fíbrico activo. Compuestos de estructura análoga, pero
diferentes de la del ácido fíbrico, son bezafibrato, fenofibrato y gemfibrozilo.

Reducen principalmente los triglicéridos del plasma, entre el 10 y el 40%, y en menor grado y de forma más
inconstante, el colesterol. Esto se aprecia en el descenso de las VLDL, disminución menor o nula de las LDL
(según el tipo de hiperlipoproteinemia) y, a veces, aumento de las HDL. Existen algunas diferencias entre
ellos. El bezafibrato y el fenofibrato consiguen mayores reducciones de VLDL y LDL, y el bezafibrato y el
gemfibrozilo mayores aumentos de HDL; los efectos de estos compuestos pueden ser más pronunciados
que los del clofibrato.

Los fibratos se caracterizan por estimular el receptor activado por proliferador de peroxisomas α
(PPAR-α), un receptor nuclear de tipoII que pertenece a la familia de los receptores de hormonas tiroideas,
del ácido retinoico y de la vitamina D. La estimulación del PPAR-α consigue la regulación de genes de
varias enzimas implicadas en el metabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos, como son las VLDL,
incrementando la hidrólisis de triglicéridos y el catabolismo de las VLDL. Pueden aumentar los niveles de
HDL-C en alrededor del 10%.

Mecanismo de acción y eficacia:

Los fibratos actúan mediante la activación de factores trascripcionales, fundamentalmente los PPAR-alfa.
La activación de estos receptores aumenta la expresión de ciertos genes relacionados con el metabolismo
lipídico. Dos son sus efectos fundamentales: por una parte, aumentan la actividad de la lipoproteinlipasa,
aumentando así el catabolismo de las VLDL y disminuyendo consecuentemente la cifra de TG. Por otra,
aumentan la producción de partículas apo A-I y elevan el c-HDL. Adicionalmente tienen un discreto efecto
reductor de las LDL.

Los fibratos son los fármacos más eficaces para reducir los TG. Por ello es frecuente su utilización en
pacientes con hipertrigliceridemias (sobre todo si las cifras de TG son muy elevadas), así como en los casos
de hiperlipidemias mixtas, empleados en terapia combinada, habitualmente junto a una estatina.

Los beneficios clínicos del empleo de fibratos son superiores en los enfermos con dislipidemia mixta, con
criterios de síndrome metabólico o con diabetes mellitus tipo 2 (estas últimas situaciones se acompañan
frecuentemente de hipertrigliceridemia y/o síndrome de HDL bajo). Los enfermos con diabetes mellitus
habitualmente presentan una dislipidemia mixta (aumento de TG y c-HDL bajo), generalmente con cifras
normales o solo ligeramente elevadas de c-LDL. Además, se encuentra un aumento de apo B y un fenotipo
de partículas de LDL especialmente aterogénico: LDL pequeñas y densas, ricas en apo B y con menor cuantía
de lípidos. Estas anomalías lipídicas se acompañan de un riesgo cardiovascular aumentado,
independientemente de los niveles de c-LDL, e incluso en pacientes tratados con estatinas y con c-LDL bajo
control.

Características farmacocinéticas:

El clofibrato y el bezafibrato son profármacos que se hidrolizan por esterasas, originando, respectivamente,
el ácido clofíbrico y el ácido fenofíbrico. La absorción de los productos activos por vía oral es buena, con
alta biodisponibilidad. Destacan su intensa unión a proteínas y su capacidad para desplazar otros fármacos
(p. ej., anticoagulantes orales). Aunque todos sufren cierto grado de metabolización hepática, son
excretados por orina en forma activa en proporción diversa, suficiente para que sus semividas de
eliminación aumenten si existe insuficiencia renal.
Estudios de morbilidad y mortalidad cardiovascular: 14

Los fibratos disminuyen la concentración plasmática de TG en un 20-30% y elevan la de c-HDL en un 5-10%.

Tales efectos dependen de la cifra basal, de tal forma que cuando la dislipidemia es mayor el beneficio es,
asimismo, superior. El fenofibrato, pero no el gemfibrozilo, también disminuye ligeramente el c-LDL.

Los análisis de los estudios clínicos han evidenciado que los fibratos son eficaces en la reducción del riesgo
cardiovascular cuando este está parcialmente condicionado por la hipertrigliceridemia o el descenso del c-
HDL. Por lo tanto, en pacientes con dislipidemia mixta, así como en aquellas situaciones en las que esta
dislipidemia es común -caso del síndrome metabólico o de la diabetes mellitus tipo 2-, se consigue un
beneficio clínico utilizando fibratos. Es el caso del estudio VA-HIT, del Helsinki Heart Study (HHS), y el
estudio FIELD. Los resultados acumulados de 8 ensayos clínicos muestran que el tratamiento con fibratos
reduce el riesgo de episodios de enfermedad coronaria en torno al 25%, aunque no las muertes por
cardiopatía isquémica o por otra causa, de forma tan clara como ocurre con las estatinas. En el estudio
(ACCORD) el beneficio del fenofibrato solo se mostraba en el grupo de pacientes con dislipidemia
aterogénica.

El fenofibrato ha demostrado que, de forma adicional al beneficio sobre la aparición de accidentes

macrovasculares, logra mejorar significativamente las complicaciones microvasculares en el paciente
diabético (retinopatía, neuropatía y nefropatía).

Algunos estudios han demostrado mediante angiografía que los fibratos pueden disminuir la progresión
de la aterosclerosis coronaria (estudio DAIS).

Efectos adversos, seguridad de los fibratos y limitaciones de su uso:

En general los fibratos son bien tolerados. Su complicación más importante es la posibilidad de miositis,
sobre todo en pacientes con alteración de la función renal. La asociación de fibratos con estatinas,
especialmente simvastatina, atorvastatina y lovastatina, aumenta el riesgo de toxicidad muscular por
compartir estos fármacos por vía metabólica.

La asociación de fenofibrato con fluvastatina, pravastatina o rosuvastatina puede ser la más segura cuando
sea preciso utilizar una terapia combinada

Las limitaciones de los fibratos se resumen, pues, en dos aspectos:

- Eficacia: limitada capacidad para disminuir el c-LDL o aumentar el c-HDL.

- Seguridad (en los pacientes tratados con estatinas): aumentan el riesgo de desarrollar toxicidad
muscular. En particular no se aconseja el empleo de gemfibrozilo asociado a una estatina.

Ácido nicotínico: (Niacina)

Es una vitamina hidrosoluble, que, a dosis suprafisiológicas, posee efectos vasodilatadores y actúa sobre
las lipoproteínas plasmáticas. Su empleo ha decaído ante la aparición de fármacos más eficaces y menos
molestos. Se administra en asociación con laropiprant, un antagonista del receptor de la prostaglandina
PGD2 responsable de la vasodilatación facial.

A dosis elevadas, el ácido nicotínico reduce los triglicéridos del plasma y el colesterol de las VLDL en el 40%,
disminuye el colesterol de las LDL en el 20%, y eleva el colesterol y la apo A, de las HDL en el 20%.
El ácido nicotínico reduce la producción y la secreción hepáticas de VLDL y, por consiguiente, la producción
de LDL. Inhibe la lipólisis de triglicéridos en el tejido adiposo, lo que reduce el transporte de ácidos grasos
al hígado y, por tanto, la síntesis de triglicéridos que pasan al plasma. Ello se debe a que en los adipocitos
inhibe la producción de AMPc, porque estimula la vía de la Gi-adenilil-ciclasa; de este modo reduce la
actividad de la lipasa hormonosensible, la lipólisis de triglicéridos y la liberación de ácidos grasos. Puede
inhibir también una enzima clave en la síntesis de triglicéridos, la diacilglicerol aciltransferasa 2. Además,
aumenta los niveles de HDL-C por disminuir el aclaramiento fraccional de la ApoA-1.

Presenta una buena absorción oral. El efecto biológico comienza a las 2 h y dura unas 4 h, seguido de rebote
con aumento de ácidos grasos libres, por lo que debe administrarse de forma que el efecto permanezca
constante. La t1/2 plasmática es de unos 45 min. Se elimina por orina en forma libre y en forma
metabolizada. Algunas de estas características son diferentes con los compuestos homólogos, ya que se
retrasa la absorción y se alarga la vida.

Puesto que se requieren dosis altas y mantenidas, son frecuentes las reacciones adversas que obstaculizan
el buen cumplimiento terapéutico. La más frecuente es la vasodilatación cutánea con sensación de oleada
de calor por liberación de prostaglandinas, que se previene con ácido acetilsalicílico, 300 mg/día, o con el
antagonista de PGD2 laropiprant; se produce taquifilaxia a este efecto. Produce también prurito,
erupciones cutáneas, sequedad de boca, pigmentación de la piel, náuseas y molestias gastrointestinales
(dolor gástrico y diarrea), que disminuyen si se toma con alimento. Puede provocar alteraciones hepáticas
con aumento de transaminasas y fosfatasas; este efecto es reversible y evitable si se aumenta la dosis
paulatinamente (unos 2,5 g/mes). En ocasiones produce hiperglicemia y agravamiento de la diabetes e
hiperuricemia de escasa trascendencia clínica, excepto en casos de gota. Está contraindicado si existe
úlcera péptica, gota, diabetes o enfermedad hepática. En administración conjunta con estatinas puede
aumentar el riesgo de miopatía, por lo que la dosis de estas deberá ser reducida.

La dosis del preparado ácido nicotínico-laropiprant es de 20 mg/día en una toma, durante el primer mes;
en el segundo se puede aumentar a 40 mg/día.

NUEVOS FÁRMACOS:

Inhibidores “proprotein convertasa subtilisin/kexin type 9”:19-20-21 (un anticuerpo monoclonal diseñado
para el tratamiento de la hiperlipidemia)

Proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 (PCSK9) es una enzima codificada por el gen PCSK9 en
humanos en el cromosoma 1. Es el noveno miembro de la familia de proteínas proproteína convertasa que
activan otras proteínas. Genes similares se encuentran en muchas especies. Al igual que con muchas
proteínas, PCSK9 es inactivo cuando se sintetiza por primera vez, porque una sección de cadenas peptídicas
bloquea su actividad; las convertasas de proproteína eliminan esa sección para activar la enzima. El gen
PCSK9 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad arterial
coronaria.

PCSK9 se expresa de manera ubicua en muchos tejidos y tipos de células. PCSK9 se une al receptor de las
partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL), que normalmente transportan de 3.000 a 6.000
moléculas de grasa (incluido el colesterol) por partícula, dentro del fluido extracelular. El receptor de LDL
(LDLR), en el hígado y otras membranas celulares, se une e inicia la ingestión de partículas de LDL del fluido
extracelular en las células, lo que reduce las concentraciones de partículas de LDL. Si PCSK9 está bloqueado,
se reciclarán más LDLR y estarán presentes en la superficie de las células para eliminar las partículas de LDL
del líquido extracelular. Por lo tanto, el bloqueo de PCSK9 puede reducir las concentraciones de LDL en
sangre.

PCSK9 tiene importancia médica porque actúa en la homeostasis de las lipoproteínas. Los agentes que
bloquean PCSK9 pueden reducir las concentraciones de partículas de LDL. Los dos primeros inhibidores de
PCSK9, alirocumab y evolocumab, fueron aprobados por la FDA, en el 2015 para reducir las concentraciones
de partículas de LDL cuando las estatinas y otros medicamentos no son lo suficientemente eficaces o mal
tolerados.

Esta proteína juega un importante papel regulador en la homeostasis del colesterol, principalmente al
reducir los niveles de LDLR en la membrana plasmática. Los niveles reducidos de LDLR dan como resultado
una disminución del metabolismo de las partículas de LDL, lo que podría conducir a una
hipercolesterolemia. Cuando LDL se une a LDLR, induce la internalización del complejo LDLR-LDL dentro de
un endosoma. La acidez del entorno endosomal induce a los LDLR a adoptar una conformación en horquilla.
El cambio conformacional hace que LDLR libere su ligando de LDL, y el receptor se recicla de nuevo a la
membrana plasmática. Sin embargo, cuando PCSK9 se une al LDLR (a través del dominio EGF-A), PCSK9
evita el cambio conformacional del complejo receptor-ligando. Esta inhibición redirige el LDLR al lisosoma.

Las variantes de PCSK9 pueden reducir o aumentar el colesterol circulante. Las partículas de LDL se
eliminan de la sangre cuando se unen a LDLR en la superficie de las células, incluidas las hepáticas, y se
toman dentro de las células. Cuando PCSK9 se une a un LDLR, el receptor se destruye junto con la partícula
LDL. PCSK9 degrada el LDLR al prevenir el cambio conformacional en la horquilla de los LDLR. Si PCSK9 no
se une, el receptor volverá a la superficie de la célula y puede continuar eliminando las partículas de LDL
del torrente sanguíneo.

Otras variantes se asocian con una hipercolesterolemia familiar autosómica dominante rara (HCHOLA3).
Las mutaciones aumentan su actividad de proteasa, reduciendo los niveles de LDLR y previniendo la
absorción de colesterol en las células.

Evidencia reciente indica que PCSK9 está altamente expresado en las paredes arteriales, como el endotelio,
las células del músculo liso y los macrófagos, con un efecto local que puede regular la homeostasis vascular
y la aterosclerosis. En consecuencia, ahora está muy claro que PCSK9 tiene efectos pro ateroscleróticos y
regula la síntesis de lipoproteínas.

Como PCSK9 se une a LDLR, que impide la eliminación de partículas de LDL del plasma sanguíneo, varios
estudios han determinado el uso potencial de inhibidores de PCSK9 en el tratamiento de la
hiperlipoproteinemia (comúnmente llamada hipercolesterolemia). Además, las mutaciones de pérdida de
función en el gen PCSK9 dan como resultado niveles más bajos de LDL y protección contra la enfermedad
cardiovascular.

Además de sus efectos lipoproteicos sintéticos y pro-ateroscleróticos, PCSK9 está involucrado en el

metabolismo de la glucosa y la obesidad, regulación de la reabsorción de sodio en el riñón que es relevante
en la hipertensión. Además, PCSK9 puede estar involucrado en infecciones bacterianas o virales y sepsis.
En el cerebro, el papel de PCSK9 sigue siendo controversial y puede ser pro-apoptótico o protector en el
desarrollo del sistema nervioso. Los niveles de PCSK9 se han detectado en el líquido cefalorraquídeo a un
nivel 50-60 veces más bajo que en el suero.
Evolocumab, por el momento en virtud de estos hallazgos y el elevado costo del tratamiento, los
inhibidores de la PCSK9 tienen el potencial de ser una opción para aquellos pacientes intolerantes o no
respondedores a las estatinas y aquellos portadores de hipercolesterolemias familiares que no logran un
adecuado control con estatinas.

Los inhibidores de la PCSK9 como otra clase de fármacos hipolipemiantes, tienen su indicación para la
prevención de EASCV, pero aún no se conoce cuál será su destino final.

Principales asociaciones de dos fármacos hipolipemiantes para el tratamiento de las

dislipidemias:14
Selección de la terapia combinada en el paciente con hipercolesterolemia asociada a hipertrigliceridemia
o a un déficit de c-HDL:
En resumen, las combinaciones de fármacos hipolipemiantes son eficaces y seguras cuando se utilizan
adecuadamente para alcanzar los objetivos terapéuticos en los pacientes de alto riesgo cardiovascular o
de pancreatitis, cuya dislipidemia no se controla con monoterapia. La opción más eficaz para lograr los
objetivos del c-LDL es combinar estatinas con ezetimiba. La combinación de estatinas con fibratos o ácido
nicotínico es la mejor opción para los pacientes con hipercolesterolemia asociada a hipertrigliceridemia o
a un déficit de c-HDL. Para tratar la hipertrigliceridemia severa es útil asociar fibratos con ácido nicotínico
o con ácidos grasos omega-3, o ácido nicotínico con ácidos grasos omega-3.

Nuevas perspectivas:

Nuevas estrategias para reducir el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad El ARN de interferencia
es una aproximación terapéutica alternativa para actuar sobre la PCSK9. El inclisiran (un ARN pequeño de
interferencia [siRNA] que inhibe la síntesis de PCSK9) redujo el cLDL en un 50% de forma dependiente de
la dosis en estudios clínicos de fases I y II. La reducción de la PCSK9 y el cLDL se mantuvo durante 6 meses.
No se observaron eventos adversos importantes. El estudio HPS4/TIMI65/ORION4, que va a tener una
duración media de 5 an o ̃ s, esta ć omparando el inclisiran frente a placebo en 15.000 pacientes con IM
previo o ACV. El ácido bempedoico es una molécula pequena oral nueva, primera en su clase, que inhibe
la síntesis de colesterol inhibiéndola ATP-citrato liasa, una enzima citosólica que se encuentra por encima
de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa340.Por el momento solo se ha probado en pacientes
diabéticos y en pacientes con o sin intolerancia a las estatinas. Como tratamiento único, el ácido
bempedoico reduce el cLDL en un 30% aproximadamente y combinado con ezetimiba, en un 50%. El ácido
bempedoico se está p ́ robando actualmente en estudios en fase III, algunos de los cuales ya se han
completado.

Criterios y objetivos del tratamiento farmacológico de las dislipidemias:

Aspectos prácticos:

• Tomar perfil lipídico antes del inicio de estatinas.

• Tomar un control 4-12 semanas después de su inicio, para determinar adherencia del paciente. Si
se inició terapia de alta intensidad, se espera una reducción del 50% del LDL basal. Si se inició
terapia de moderada intensidad, se espera reducción del 30-49% del LDL basal.
✓ Si no se consiguen éstas metas: evaluar adherencia a la terapia y síntomas de intolerancia
(que lleven a menor consumo de estatina) y considerar causas secundarias de
hipercolesterolemia. Revaluar en 4-12 semanas.
✓ Si luego del paso anterior, el paciente sigue sin la respuesta esperada: incrementar la dosis
de estatina (si es posible) o considerar la adición de un medicamento no derivado de
estatina (ésta última consideración es muy controversial, según la guía). Ésta última
conducta, podría ser más aconsejada, en pacientes con alto riesgo cardiovascular que no
toleren ninguna estatina o cuando no toleren tratamiento de alta intensidad.

1. Terapia con estatinas de alta intensidad en los estudios:

- Atorvastatina 40 a 80 mg.
- Rosuvastatina 20 a 40 mg
 2. Terapia usada en moderada intensidad:
- Atorvastatina 10 a 20 mg
- Rosuvastatina 5 a 10 mg
- Simvastatina 20 a 40 mg (no se recomiendan dosis más altas por la incidencia de efectos
adversos)
- Pravastatina 40 a 80 mg
- Lovastatina 40 mg
- Fluvastatina XL 80 mg *
- Fluvastatina 40 mg bid
- Pitavastatina 2 a 4 mg.*
3. Terapia usada de baja intensidad:
- Simvastatina 10 mg *
- Pravastatina 10 a 20 mg
- Lovastatina 20 mg
- Fluvastatina 20 a 40 mg *
- Pitavastatina 1 mg *

*Aprobados por FDA pero no probados en RCT.

La terapia de alta intensidad, demuestra mayor reducción de RCV, sin diferencia entre tipo de estatina o
dosis.

Síntesis de la guía:

El panel de expertos da recomendaciones para la práctica clínica para el tratamiento de los niveles de
colesterol en adultos considerados los >21 años y así reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular
ateroesclerótica que incluye, enfermedad coronaria cardíaca, accidente cerebro vascular, enfermedad
arterial periférica y todas las demás de presunto origen ateroesclerótico.

• Estatinas siguen siendo elección para prevención primaria y secundaria de enfermedad

cardiovascular, exceptuando pacientes que estén en hemodiálisis y pacientes NYHA III-IV, en los
que se ha demostrado poco beneficio a pesar de tener alto riesgo cardiovascular (RCV).

• Modificaciones en el estilo de vida: dieta saludable, ejercicio regular, evitar el cigarrillo y mantener
un peso saludable; sigue siendo un componente crítico en la promoción de la salud y reducción del
riesgo cardiovascular.

• 4 grupos que se benefician con el uso de estatinas con terapia de moderada intensidad: reducción
del LDL de 30-49% ó alta intensidad, reducción del LDL >49% ambos demuestran reducción en el
RCV.

o Grupo 1: Paciente con enfermedad cardiovascular clínica.

o Grupo 2: Paciente con LDL >190 mg/dl.

o Grupo 3: Pacientes diabéticos entre 40-75 años con LDL 70-189 mg/dl sin enfermedad
cardiovascular clínica.
 o Grupo 4: Pacientes sin diabetes y sin enfermedad cardiovascular clínica, con LDL entre 70-
189 mg/dl pero con riesgo estimado a 10 años >7.5%

• Terapia de baja intensidad se considera reducción del C-LDL <30%.

• Enfermedad cardiovascular activa implica que el uso de estatina será como prevención secundaria
y ésta se define como:

o SCA, IM previo, angina estable o inestable, revascularización coronaria o arterial en otra

ubicación, ACV ó AIT, enfermedad arterial periférica de presumible origen
ateroesclerótico.

• Riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 años se define como: IM no fatal, muerte de origen

cardiovascular y ACV fatal y no fatal. Recomiendan medir el riesgo con “the Pooled Cohort
Equations”.

• Si el paciente tiene enfermedad cardiovascular clínica ó LDL >190 mg/dl, no es apropiado medir el
riesgo cardiovascular a 10 años.

• Grupos especiales de riesgo: prevención primaria con LDL ≥ 160 mg/dl, prueba de hiperlipidemias
genéticas, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura con inicio <55 años
en un familiar de primer grado masculino, o <65 años femenino, proteína C reactiva de alta
sensibilidad > 2 mg/L, CAC (coronary artery calcium) Score ≥ 300 unidades Agatston o ≥ percentil
75 para la edad, sexo y etnia, índice tobillo-brazo <0,9, o riesgo de vida elevada de enfermedad
cardiovascular.
Estrategias de tratamiento:
A. Tratar por metas: Es la estrategia más utilizada en los últimos 15 años, pero con 3 problemas:

• Datos actuales no especifican cuál es la mejor meta.

• Se desconoce la magnitud de la reducción adicional del RCV que se obtiene con una meta de
colesterol más baja que otra.
• No se tiene en cuenta posibles efectos adversos de polimedicación que puede ser necesaria para
lograr un objetivo específico.

B. “Más bajo es mejor”: Este enfoque no tiene en cuenta los posibles efectos adversos de la polimedicación
con una magnitud desconocida en la reducción del RCV.

C. Tratar según el nivel de RCV: Considera tanto los beneficios en la reducción del RCV y los efectos adversos
del tratamiento con estatinas. De aquí salen los 4 grupos que se benefician, ya mencionados previamente,
con La excepción de uso en individuos en hemodiálisis o falla cardíaca con clase funcional NYHA III-IV.

D. Riesgo a lo largo de la vida: Aún faltan datos acerca de seguimiento por > 15 años, seguridad, reducción
del RCV cuando se utiliza estatinas por períodos > 10 años y tratamiento en individuos <40 años.

Iniciación de terapia con estatinas en sujetos con ASCVD:

Iniciación de la terapia con estatinas en sujetos sin ASCVD clínica:
Cambia el paradigma de metas de colesterol como venía concebido, C-LDL < 70 mg/dl y < 100 mg/dl para
prevención secundaria y primaria respectivamente y C-HDL >30 mg/dl; pues la evidencia muestra que el
beneficio se obtiene con el uso de estatina a la dosis máxima tolerada en los grupos que muestran beneficio
y esto no depende de un valor de colesterol. Tampoco se vió beneficio en adicionar otro tipo de
medicamentos para alcanzar metas de C- No HDL, reducir la Apo B, la Lp (A ) y los triglicéridos, ni aumentar
el C-HDL; incluso, la adición de niacina para alcanzar metas de C-LDL entre 40-80 mg/dl, no redujo más el
RCV.
Tratar por metas de colesterol, lleva también a subutilización de estatina y sobreuso de otros
medicamentos que no han mostrado beneficio, con la excusa de alcanzar dichas metas, ó llegar dosis sub-
óptimas de estatinas con la justificación de que ya se alcanzaron las metas:

Estudio AIM-HIGH demostró la inutilidad de añadir niacina a personas con bajos niveles de C-HDL y
niveles altos de triglicéridos y el estudio ACCORD demostró la inutilidad de la adición de fenofibrato a
pacientes diabéticos, aunque en un análisis de subgrupos se mostró que los pacientes con niveles altos de
triglicéridos y bajos niveles de C-HDL -C parecieran tener un beneficio en reducción de RCV, pero esto
requiere más evidencia en comparación con el uso de estatinas en terapia de alta intensidad.

Ejemplo: paciente con C-LDL> 190 mg/dl, incapaz de alcanzar una meta de C-LDL < 100 mg/dl. Si su
estrategia de tratamiento se basa en un valor de C-LDL a lograr, el paciente y el médico se sentirán
desalentados, pero si se basan en % de reducción puede llegar a un C-LDL de 120 mg/dl y ya tener impacto
en la reducción de RCV.

En pacientes DM2 (diabetes mellitus tipo 2) entre 40-75 años de edad con factores de riesgo, se demuestra
beneficio en reducir el C-LDL con estatinas en terapia de alta intensidad incluso si su C-LDL es normal ya
que los pacientes con diabetes a menudo tienen menores niveles de C-LDL que aquellos sin diabetes y
una terapia dirigida por metas fomentaría el uso de una dosis baja de estatinas.

En la prevención primaria la directriz es "centrada en el paciente" discutiendo con él, la posibilidad de un

beneficio en reducción de RCV, los efectos adversos y las interacciones fármaco-fármaco.

Personas > 70 años sin otros factores de riesgo, el riesgo estimado les da > 7.5% solo por la edad, pero
incluso en éste grupo de pacientes se ha visto el beneficio, ya que la mayoría de eventos cardiovasculares
ocurren en >70 años.

Metaanálisis mostró incluso reducción del RCV con la terapia con estatina independientemente de los
factores de riesgo.

Seguridad: reacciones adversas asociados a estatinas, incluyendo los síntomas musculares, son poco
comunes.

Recomendaciones para evitar reacciones adversas con el uso de estatinas:

• Seleccione la dosis y el tipo de estatina, de acuerdo al tipo de paciente, su riesgo cardiovascular y el

potencial de efectos adversos (IA)
• Usar terapia de moderada intensidad, si el paciente tiene:
1. Disfunción renal
2. Disfunción hepática
3. Antecedentes de trastornos musculares o de intolerancia a uso de estatinas
4. Elevaciones de ALT>3 veces el límite superior
5. Uso concurrente de medicación con conocidas interacciones con estatina
6. Edad mayor a 75 años
7. Antecedentes de evento cerebrovascular hemorrágico
8. Ancestros asiáticos

Ésta conducta puede disminuir sustancialmente eventos adversos con el uso de estatinas.
 • La vigilancia de CK-creatinina al inicio del tratamiento en pacientes con (IIa) o sin antecedentes de
miopatía (III), no tienen una sólida evidencia. Sólo podría ser recomendable, si el paciente tiene
síntomas musculares, debilidad o fatiga (IIa).
• El único examen que está plenamente justificado, previo al inicio de estatina es la medición de ALT
(I). El perfil hepático debe medirse si el paciente tiene sospecha de hepatotoxicidad al uso de
estatina. Con el mismo nivel de evidencia, está la vigilancia periódica de la glucemia, por la
aparición de DM asociada al tratamiento (I)
• Se desaconseja el uso de simvastatina a dosis de 80 mg/día por el riesgo de toxicidad

¿Qué se recomienda, si el paciente con el uso de estatina, presenta dolor, rigidez muscular, debilidad o
fatiga muscular?

Esclarecer si los síntomas efectivamente se desarrollaron o intensificaron con la terapia

Si hay una relación causal aparente, y los síntomas musculares son intolerables, suspender la medicación.
Si se sospecha rabdomiólisis, medir CK-creatinina y uroanálisis (buscando mioglobinuria).

Si los síntomas musculares son leves o moderados (IIa)

- Suspender estatina hasta reevaluar los síntomas

- Evaluar si el paciente tiene condiciones que incrementen riesgo de síntomas musculares
(hipotiroidismo, disfunción renal o hepática, polimialgia reumática, miopatía por esteroides,
deficiencia de vitamina D o miopatías primarias)
- Si se resuelven los síntomas y no hay contraindicaciones, reiniciar la misma estatina a una dosis más
baja. Si los síntomas reinciden: iniciar otra estatina a dosis más baja e incrementar lentamente.
- Si luego de 2 meses, los síntomas no mejoran o los niveles de CK no disminuyen, considerar etiologías
alternativas.
- Si los síntomas musculares persisten luego de suspender estatina o corresponden a otra condición
clínica, reiniciar la terapia.
Resumen:
Tratamiento hipertrigliceridemia:

Para el tratamiento de todos los pacientes con hipertrigliceridemia, será necesario enseñar al paciente a
que aprenda a modificar el estilo de vida, es decir, la práctica de ejercicio físico, el abandono del hábito
tabáquico y la modificación de la dieta. Algunas recomendaciones dietéticas son: reducir la ingesta de
alcohol, de azúcares refinadas y de féculas refinadas y limitar el consumo de frituras, rebozados, grasa
visible, derivados lácteos con contenido graso y pastelería. Además, las personas con sobrepeso deberán
someterse a un régimen especial. El consumo de ácidos grasos omega-3 ha demostrado disminuir los
niveles de triglicéridos.9

Si la hipertrigliceridemia es muy alta y, por consiguiente, está en riesgo la persona de un problema

cardiovascular fatal, entonces el tratamiento a elegir será sin duda farmacológico. Los fármacos de primera
elección frente a este problema son los fibratos, y la segunda elección son las estatinas. Se estima que el
uso de los primeros genera un descenso de entre el 20 y el 50 por ciento de los triglicéridos, y que el empleo
de estatinas provoca un descenso de entre el 10 y el 25 por ciento. El descenso será mayor si los valores
iniciales de triglicéridos eran superiores a 250 mg/dL.

Otros fármacos que pueden usarse en el tratamiento son la niacina (vitamina B3), o su derivado el acipimox,
y los inhibidores de la absorción del colesterol, como el ezetimibe.

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