Manía y formas mixtas en trastorno bipolar

1 Bienvenidos

Bueno acá estamos de nuevo, en esta segunda clase del curso Intramed 2022, sobre
actualización de trastorno bipolar, que tengo el honor de haber sido invitado por la
gente de Intramed y tengo el honor de participar en el mismo con un gran amigo,
colega y referente mundial como Gustavo Vazquez. En el día hoy vamos a hablar de
manía y formas mixtas en el trastorno bipolar, haciendo una breve introducción
diagnóstica y clínica, y fundamentalmente enfocándonos en el tratamiento.
2 Declaración de potencial conflicto de Interés

Pero de nuevo como pasó en la primera clase, la declaración potencial de conflicto

de interés…
3 Formas exaltadas: de la teoría a la clínica

Y vamos directamente al tema que son las formas exaltadas: ¿Cuáles son las formas
exaltadas? En realidad, formas exaltadas se le llama a: La manía, a las formas
atípicas de manía y a todas las formas mixtas de presentación. Este es un término
que usan mucho los clásicos, pero que en realidad nuestros pacientes este tipo de
presentaciones la aportan de manera muy frecuente más del DSM-5 y el CIE-10 que
plantean que no, que los síntomas mixtos son especificadores. Bueno, nuestros
pacientes nos lo muestran a los síntomas no como especificadores sino claramente
como la presentación tanto los síntomas maníacos atípicos como las formas mixtas,
suelen ser formas de presentación inicial de los cuadros y también persistir a lo
largo de toda la enfermedad y reaparecer en cada una de las recurrencias y son
sumamente frecuentes en nuestros pacientes como les planteé previamente.

4 Manía

Con respecto a las formas exaltadas vamos a comenzar con la manía.

5 Frecuencia de síntomas en la Manía

La manía acá les traje los síntomas de Goodwin y Jamison en 1990. Fíjense qué poco
ha cambiado, ¿y en relación a qué? A que los síntomas que ellos encontraron con
mayor frecuencia en los pacientes maníacos en una muestra realmente muy
importante, ¿cuáles fueron? Síntomas que no son clásicos de los episodios
maníacos. Por ejemplo, la irritabilidad, la depresión, fíjense también de manera muy
importante la presión de la palabra, que es un síntoma que parece de ansiedad. En
cambio, los síntomas psicóticos aparecían de manera bastante esporádica, y si
aparecía de manera muy significativa la paraprosexia, las alteraciones de la atención.
Si ustedes empiezan a prestar atención: irritabilidad, alteraciones en la atención,
agitación son síntomas mixtos y sin embargo estaban en una muy buena
proporción de los pacientes que ya veían Goodwin y Jamison en 1990.
6 Problemas en el DSM-5

Este es justamente uno de los problemas en el DSM-5. El DSM-5 tiene logros muy
importantes, como es la incorporación de una visión más dimensional del trastorno
bipolar, la posibilidad de pensar en síntomas mixtos como especificador no solo en
la manía, como en el DSM-4 sino también en la depresión. Pero, hay cuestiones
arbitrarias que uno no ve en la clínica. Por ejemplo, en la manía, incorporar el
concepto de aumento de energía y la duración ser menor si requiere internación,
cuando en realidad en la clínica cotidiana uno eso no lo ve. Requiere 3 síntomas
para el diagnóstico de manía o 4 si está presente la irritabilidad porque la considera
inespecífica, en eso coincidimos. Plantea la marcada disfuncionalidad, la necesidad
de internación o la presencia de síntomas psicóticos para validar diagnóstico. Ahí,
hay una gran dificultad para diferenciar de hipomanía y justamente en la hipomanía
es todo un tema. El tema de que sea la duración de los síntomas de al menos 4 días,
cuando en realidad tenemos pacientes con hipomanía mucho más breve que esa,
ese es otro gran tema con relación al DSM-5. Otro de los logros es que permite el
diagnóstico de trastorno bipolar en pacientes con depresión mayor que hacen
switch. Y lo que les planteaba antes, aparecen los especificadores mixtos, ansiosos,
ciclado rápido, que en realidad en la clínica general no son especificadores, sino que
son formas de presentación como les mencione brevemente.

7 Síntomas nucleares

Dentro de todos los síntomas que vimos en el gráfico anterior, hay síntomas que
como ya les planteé en la clase de diagnóstico, son discriminadores o nucleares en
relación a la manía y la hipomanía o la manía agitada es una de las variantes que
vamos a ver enseguida. Ellos son: La euforia o ánimo elevado, la grandiosidad, la
irritabilidad, la agitación hiperactividad, la verborragia, la locuacidad y las
alteraciones judicativas. Dentro de estas, la irritabilidad si bien es inespecífico, es un
síntoma muy frecuente y discriminador de manía. Y las alteraciones judicativas es lo
que yo les mostré en la clase anterior como promiscuidad y compras compulsivas.

8 Tratamiento de la manía

Yendo al tratamiento de la manía.

9 Tratamiento de manía
En relación al tratamiento de manía, como les venía diciendo, acá les presento la
guía de la CANMAT. En este grafico tienen tratamiento en manía, en depresión y de
mantenimiento. La guía de la CANMAT tiene una particularidad que me parece
importante que en la última versión que es esta, ha incluido dentro de la
recomendación la implicancia de los efectos adversos, o sea, agentes
farmacológicos con un perfil de efecto adverso muy desfavorable no es de un buen
nivel de recomendación. Ahí van a ver justamente esto que les planteo en la manía
como ha quedado relegada la Olanzapina a una segunda nivel de recomendación.
En monoterapia está primera el Litio, la Quetiapina, el Divalproato, aparece el
Aripiprazol significativamente, porque digamos, hay muchos autores y estudios que
cuestionan la opción de Aripiprazol en manía, pero acá aparece nivel de
recomendación importante, primer nivel. Y también aparece Asenapina y algunas
otras moléculas, pero en realidad estas son las más importantes. Luego aparecen
las combinaciones: Quetiapina, Litio y Valproato entre sí, también con Aripiprazol y
también con el caso de Paliperidona también se puede eventualmente usar. Y luego
tenemos los de nivel de recomendación más bajo que son: Olanzapina por el efecto
secundario, Carbamazepina, etc.
10 Tratamiento de la Manía (FDA)

La manía real, la que vemos nosotros, la grave, es la manía agitada de la cual vamos
hablar enseguida. TOHEN plantea, un poco algo similar, tratamiento con litio con
litemias adecuadas, esto recuérdenlo, entre 0,6 y 1,2 pero preferiblemente entre 0,7
y 1 miliequivalentes/litro. El tratamiento con ácido Valproico hasta 2mg o 21mg kilo
peso, también ha sido aprobada por FDA para mantenimiento con estudios nuevos
y seria también efectivo en cicladores rápidos. La Carbamazepina que ya vimos en
la CATMAT es de segunda elección por el perfil de efectos secundarios que puede
mejorar con las formas de liberación controlada de Carbamazepina es como que
actúan totalmente diferente. La Risperidona también que está un poco relegada por
el mismo concepto de evento adverso. La Olanzapina, la Quetiapina, la Aripiprazol,
el Aripiprazol depósito, la Ziprasidona y la Asenapina son los tratamientos
recomendados por el ultimo consenso de la ICVD sobre manía.
11 Otras fomas de manía

Pero como les dije, esa manía a la que se refieren los libros, es una manía más
hipomanía, según la vemos nosotros y lo que nosotros vemos manía como maníaco
o como episodio maníaco es la manía agitada de los americanos.
12 Manejo de la agitación

En el caso de la manía agitada en primera línea y en monoterapia, de nuevo aparece

la Aripiprazol que hay varias publicaciones que yo les mencioné que lo cuestionan;
la Lorazepam; la Loxapina que es un antipsicótico que está en Canadá, Estados
Unidos y no acá; y acá si aparece la Olazanpina intramuscular que justamente es la
que no tenemos. Todas estas son forma intramuscular, menos la Loxapina que es
inhalatoria. En segunda línea ahí ya aparecen la Asenapina; el Haloperidol; el
Haloperidol intramuscular; el Haloperidol decanoato en el caso que hiciese falta,
aunque yo no lo recomiendo; el Haloperidol + el Midazolam, Haloperidol +
Prometazina, Risperidona y Ziprasidona; y en tercera línea: Haloperidol vía oral,
Loxapina vía oral, Quetiapina vía oral, Risperidona vía oral. En el caso de la
Quetiapina por su menor eficacia, Risperidona también y Haloperidol por la
posibilidad de Parkinsonismo, mucho más frecuente que si se usa la vía
intramuscular. La recomendación es que Haloperidol no lo usen más de 4 o 5 días
como máximo 7.
13 Agitación en la practica real

La manía agitada en la práctica real es mayor, que en realidad uno ve con más
frecuencia en los cuadros maníacos graves. La acatisia es parte de la manía agitada
y no producto del fármaco, eso es muy importante de clarificar. Hay que utilizar si,
digamos, los cuadros son más graves los antipsicóticos más típicos como el
Haloperidol, la Levome, la Clor no la tenemos hoy por hoy. La Prometazina tampoco
se consigue y el Zuclopendixol que lo usamos bastante en la práctica cotidiana y es
muy recomendable. Es crucial tener un control efectivo y cercano en los pacientes
con manía agitada porque hay alto riesgo inmediato con relación a la conducta para
sí o para terceros. Son cuadros que requieren internación y como les dije, si se
utiliza la vía intramuscular sobre todo en fármacos típicos antipsicóticos
neurolépticos tratar de no excederse los 5 días y finalmente si vamos a utilizar estos
antipsicóticos rotar a típicos apenas se pueda.
14 Estados mixtos
15 ¿A que llamamos mixto?

En relación a los episodios mixtos, aparecen en general los trastornos afectivos, ya

sean bipolar o trastorno depresivo mayor, la depresión mixta de la cual hoy no
vamos a hablar, pueden ser formas de presentación o aparecer en el curso. Antes
se creía que eran de mala evolución y como les dije previamente, actualmente se
sabe que aparecen en el curso de la enfermedad y como forma de presentación y la
prevalencia de las formas depresivas mixtas es variable. Que en general, a pesar de
lo que se creía en el DSM-4 las formas mixtas de depresivas son mucho más
frecuentes que las maniacas, que es lo que vamos a ver enseguida. ¿Y a qué
llamamos episodio o síntoma mixto? Es la presencia de al menos 3 síntomas
maníacos en un episodio depresivo o de 3 síntomas depresivos en 1 hipomaniaco
por al menos 1 semana. Y en el DSM-5, que esto es una limitación bastante
importante, los síntomas de la polaridad opuesta no deben estar superpuestas a los
del trastorno primario, lo cual esto habitualmente ocurre. Por lo tanto, tanto esto
como lo que vamos a mencionar ahora, son limitaciones importantes para el
diagnóstico de cuadro mixto si utilizamos a rajatabla el DSM-5.

16 Formas mixtas y DSM 5

¿Y cuáles son esas otras limitaciones del DSM-5? Ya les dijimos que ha sido un
avance porque ha planteado el tema de la visión más dimensional de los trastornos
bipolar y no tan categorial. Reconoce la forma mixta en depresión a diferencia del
DSM-4, eso ya se los planteé. El problema es que por ejemplo excluye los 3
elementos de diagnóstico más importantes del episodio mixto, ¿por qué? Porque
los considera inespecíficos. La irritabilidad, la agitación y la distractibilidad o la falta
de atención, lo que Goodwin llamaba que vimos más adelante como paraprosexias
o disprosexias. Y resulta que esos son los 3 síntomas más frecuentes de los
episodios mixtos. Si los sacamos, nos quedamos con una estadística de episodios
mixtos totalmente desvirtuada y muy baja a la que es lo real. Y lo que yo creo que
como plantean algunos autores también, como Leonardo Tondo o el mismo
Gustavo, que es probable que los especificadores sean conceptos interinos que en
nuevas versiones del DSM aparezca nuevamente o reaparezca el episodio mixto
como episodio de presentación. Y que futuras versiones del DSM no solo lo pongan
como episodio mixto sino como forma o estado mixto en diferentes tipos de
trastornos afectivos.

17 Formas mixtas
Suelen ser estos episodios, síntomas más frecuentes en mujeres que en hombres,
aparecen en edades de inicio más temprano, por lo tanto, tienen estos pacientes
mayor exposición a lo largo de su vida a los síntomas mixtos, lo cual puede eso
repercutir en su pronóstico. Están asociadas también al trastorno de personalidad
clúster B como el Border, y al abuso de sustancias. Y hay presencia de síntomas
psicóticos más frecuente que en otras formas clínicas, además de estar asociado a
riesgo suicida y algunos autores plantean que podría estar vinculado al uso
indiscriminado de antidepresivos, en lo que les explique en la primera clase de la
demora diagnóstica a partir de una supuesta depresión unipolar.
18 Formas mixtas

En general, cuando aparecen formas y trastornos bipolares con numerosos

síntomas mixtos o episodios mixtos, son cuadros donde es muy dificultosa la
remisión o la recuperación funcional, el curso es muy severo y el pronóstico
obviamente peor. En general hay muchos estudios que lo postulan como una
entidad clínica de gran relevancia para un diagnóstico efectivo y un tratamiento
precoz y adecuado, o sea que, diagnosticando rápidamente que hay episodios
mixtos, podemos instaurar un tratamiento adecuado que evite una mala evolución
del trastorno bipolar. Como entidad clínica está más asociada en general al TB1 que
al TB2, pero en la práctica aparece con mucha frecuencia en pacientes con trastorno
bipolar 2. Si bien se han incrementado mucho las investigaciones en relación del
cuadro mixto, se requiere mayor evidencia y es un poco algunas de las necesidades
insatisfechas, que es lo que vemos acá, miren como han crecido en los últimos años
las publicaciones en relación a las formas mixtas o síntomas mixtos, que son
claramente, van claramente en aumento, y en los 3 primeros meses del 2022 ya
habían superado ampliamente el 30% del año anterior.
19 Cuadros mixtos en el siglo XX

¿Cómo se ven o como veían los cuadros mixtos los clásicos como Kraepelin,por
ejemplo? Kraepelin y Wengant que fue el que realmente describió el cuadro mixto,
veían las diferentes formas de cuadros mixtos que veían ellos eran: La manía
depresiva o ansiosa, la depresión excitada, las manías con ideación pobre, el
estupor maníaco, estupores son formas clínicas que prácticamente ya no se ven,
depresión con fuga de ideas y manía inhibida. Fíjense que son algunas de las que
actualmente vemos que son, por ejemplo, la depresión con fuga de ideas, la
depresión excitada, la verborrágica, la pródiga, la depresión sin depresión, la manía
con queja somática, manía disfórica, manía con sentimiento de culpa e insomnio
disfórico.

20 Episodios mixtos

Con respecto a los episodios mixtos, este es un muy buen meta-análisis de Gustavo
Vázquez y Leonardo Tondo en donde plantean que los síntomas mixtos en la
depresión bipolar son tan frecuentes como en la manía, que tanto los síntomas
mixtos en depresión como en manía tienen una prevalencia, una incidencia casi del
35%. Dicha prevalencia es un tanto menor en depresión monopolar, aunque la
depresión mixta fíjense tiene una prevalencia casi del 25%.
21 Episodios mixtos en TB

O sea que las formas mixtas en el trastorno bipolar son sumamente frecuentes, y
entre las dos formas totalizan casi un 70% de formas mixtas en trastorno bipolar.
Dentro de los episodios mixtos en trastorno bipolar, tenemos las formas mixtas
maníacas y las formas mixtas depresivas, las formas mixtas maníacas…
22 Formas mixtas maníacas

tenemos: Labilidad emocional intensa, irritabilidad casi permanente, montos de

ansiedad importantes, excesiva culpa, ideación suicida frecuente, fatiga, anhedonia,
agitación, menor frecuencia de grandiosidad. Bueno, esto es básicamente la mayor
parte de los síntomas que vemos en los pacientes con manía mixta en el consultorio.
A mi juicio y opinión, es más frecuente la depresión mixta que la manía mixta, pero
los estudios muestran que la incidencia y la prevalencia son similares. Inclusive, son
un poquito mayor en la manía que en la depresión como lo muestra el meta-análisis
que les planteé o que les mostré anteriormente. Y casi un tercio de los pacientes
con manía cumplirían criterios para forma mixta, fíjense qué frecuentes son los
episodios mixtos, los síntomas mixtos dentro de los episodios maníacos.
23 Episodios mixtos en TB

En relación a las formas mixtas depresivas...

24 Formas mixtas depresivas

coexisten la base un ánimo deprimido, con: Irritabilidad y/o agresividad
predominante, agitación e inquietud psicomotora, fuga de ideas y/o taquipsiquia,
verborragia o aumento de la comunicabilidad, distractibilidad.
25 Diagnóstico

Por lo tanto, podrán apreciar que, si sacamos la irritabilidad, la agitación y la

distractibilidad, prácticamente no tendríamos episodios mixtos, ni depresivos ni
maníacos.
26 Primero descartar

En relación al diagnóstico, primero hay que descartar la patología clínica, que puede
confundirse con las formas mixtas, sobre todo la endocrina. Y, en segundo lugar, la
cardiovascular y neurológica, ¿con qué? Con un buen examen clínico, analítica,
resonancia, electrocardiograma y electroencefalograma. El electrocardiograma
también es muy importante a la hora de utilizar, cuando utilizamos más que nada
los antipsicóticos atípicos en este tipo de episodios.
27 Escalas

En relación a las escalas, hay varias: Está la CUDOS, la escalas de autoreporte para
manía y depresión, la BDRS con escala de síntomas mixtos y la de Koukopoulos, que
entra en conflicto con el DSM-5 pero en realidad es la que más se usa. Ha sido validada
en castellano por mi gran amigo Paul Boehringer de Chile, y en realidad es la que tiene
mayor sensibilidad y especificidad para cuadros mixtos, sobre todo en las formas
depresivas.
28 Cronograma de episodios afectivos (Mood charts)

Es muy importante en todo el trastorno bipolar, pero sobre todo acá en los
episodios mixtos, hacer un buen cronograma de episodios afectivos. Acá tienen uno
que está impreso, en donde los colores rojos corresponden, el rango de
rojo/amarillo corresponden a los síntomas de manía. Y los grados ya verdes o
combinación verde con amarillo y verde con celeste. El verde puro a la estabilidad y
los otros síntomas residuales o síntomas mixtos, por ejemplo. Y ya el tono de los
azules corresponde a episodios depresivos. En este tipo de charts son muy
importantes porque nos muestran en realidad de manera mucho más objetiva cual
ha sido el rango de fluctuación de ánimo del paciente, de una manera mucho más
clara, y nos permite anotaciones en la parte de anotación que es lo que ven ahí
abajo. También yo utilizo mucho esta aplicación de celular que se llama Daylio que
también permite que el paciente señale en qué estado se siente día a día y hasta 3
veces por día, y eso les hace un promedio la misma aplicación y eso se lo pueden
mandar a ustedes para que tengan una valoración más objetiva del estado del
paciente.

29 Tratamiento
30 CANMAT 2021
Respecto al tratamiento de los episodios mixtos, volvemos a la guía que les mostré
recién y en relación a los episodios mixtos, acá lo tienen diferenciado en: Manía
mixta, depresión mixta, o monoterapia en tratamiento. En primera línea, no hay
ninguna determinada en episodios mixtos, como les dije falta mucho de
investigación. Y de 2da línea la Asenapina tiene muy buena valoración tanto en
manía mixta como depresión mixta y no tanta evidencia en relación a tratamiento
de mantenimiento. La “C” que ven ahí es opinión de experto y el “cuartito” como lo
dibujan ahí es 3er nivel de recomendación y evidencia. La mitad es 2do y en un
círculo entero es 1er nivel de evidencia, como ven no hay ningún circulo entero
dentro del chart y si figuran muchos “ins” que es evidencia insuficiente. Entonces,
para resumir según la CANMAT en episodios mixtos, manía mixta y depresión mixta,
Asenapina-Cariprazina al frente y en un segundo plano el Divalproato y el
Aripripazol. También ya en 3ra línea: la Ziprasidona; la Olanzapina, recuerden que
tienen perfil de efectos secundarios muy desfavorable; la Olanzapina + Litio; la
Quetiapina y la Carbamazepina, pero en las formas de liberación controlada. Y las
que realmente necesitan más investigación según la CANMAT es el Litio, la
Lurasidona, la Paliperidona y la Risperidona. La Quetiapina tiene un nivel de
evidencia medianamente recomendable en depresión mixta. De nuevo, no hay
recomendación plena, ahí puntúa muy bien la Cariprazina, la Lurasidona, ya en un
3er nivel de recomendación la Olanzapina, Olanzapina-Fluoxetina, la Quetiapina, la
Lamotrigina, que tiene evidencia suficiente en formas mixtas maníacas, y la
Ziprasidona y el eletroshock o terapia electroconvulsiva. Y necesitan mayor
evidencia en depresión + formas mixtas: Aripripazol, Asenapina, Carbamazepina,
Lithium y la TMS.

31 Evidencia en Monoterapia
Con respecto a los estados mixtos, este es un excelente meta-análisis de Pompilli y
de Gustavo Vázquez en el 2020, y ahí muestra, acá yo les traje, ahí rankean, no lo
rankean ellos, lo rankeo yo, ellos ponen la cantidad de RCT en manía mixta y en
depresión mixta en los diferentes estudios, y acá es muy interesante. Este ranking lo
he hecho yo, fíjense pero por lo que está en el meta-análisis ahí tienen: Asenapina
es la que más RCT tiene, tanto de manía como de depresión en un nivel similar a la
Cariprazina, que son los dos que van en punta. Yo me guío mucho, en mi práctica
profesional por este meta-análisis y no tanto por la CANMAT, se los tengo que
reconocer. Luego está la Ziprasidona, la Olanzapina, que le quitaría puntos el tema
de los efectos adversos, y la Quetiapina. Luego ya en un nivel un poco más inferior
la Carbamazepina, recuerden forma de liberación controlada pero
significativamente adelante del Divalproato, que es al revés de lo que muchos
pensarían. La Paliperidona; la Lurasidona; el Aripripazol y la Risperidona. Y el Litio
en realidad no tiene evidencia. El meta-análisis recomienda combinar con litio por la
acción antisuicida del mismo, pero no porque tenga algún grado de evidencia del
control de los síntomas mixtos.
32 Formas mixtas tratamiento en combinación

En relación a los mismos tratamientos en combinación, en general recomendamos

Quetiapina + Valproato, Quetiapina + Litio, por esto que el Litio mejoraría el efecto
mixto y aparte la prevención en el tema del suicidio. Olanzapina + Litio y Valproato,
Carbamazepina + Valproato que lo recomienda la CANMAT y es una combinación
que yo uso muchísimo en cuadros mixtos. Tiene su riesgo porque uno es inhibidor y
el otro es inductor en ___* 450 pero la eficacia de dicha combinación es realmente
extraordinaria. Y luego ya tenemos Ziprasidona + Litio, Fluoxetina-Olanzapina, el
Brexpiprazol, Aripripazol + Valproato y Carba, y la Cariprazina + Valproato y Carba.
En las formas depresivas mixtas, en donde predominan los síntomas mixtos, es
depresivos y no tanto los maníacos, se podría usar Bupropion y Sertralina, pero solo
en casos que la sintomatología sea intensa por un corto tiempo y en combinación
con estabilizadores del ánimo siempre, absolutamente siempre.

33 Consideraciones finales
Bueno y para finalizar, las formas exaltadas, la manía agitada, la manía delirante y
los síntomas mixtos son desde hace décadas el paradigma de difícil manejo en el
campo de los trastornos afectivos en general. Esto exige un proceso diagnóstico
sumamente complejo y minucioso, monitoreo clínico y psiquiátrico cercano al
paciente, si se puede las 24hs. El tratamiento debe ser integral, incluye
farmacoterapia, psicoterapia, psicoeducación, acompañamiento terapéutico y
rehabilitación cognitiva. Los cuadros mixtos serían un campo minado para la
evidencia, esto que les dije, falta mucho para investigar en relación a los cuadros
mixtos, y ha habido históricamente esfuerzos para lograr herramientas que aun hoy
no poseemos al menos de alta eficacia para los cuadros mixtos. Y hay muchas
investigaciones en curso que realmente espero nos den un poco más de claridad.

34 Fin

Bueno, desde ya les agradezco por su atención y ahí tienen mi mail para cualquier
tipo de pregunta o de inquietud más allá de que nos veremos en los foros. Muchas
gracias.