1.5. Hemoglobinopatías y talasemias. Metahemoglobinemia.

Fernando Ataulfo González Fernández y Miguel Gómez Álvarez

1. Concepto
¾ Las hemoglobinopatías son trastornos hereditarios autosómicos de la síntesis de las cadenas de globina
que forman la hemoglobina (Hb) debido a mutaciones, deleciones o inserciones en los genes que
codifican la síntesis de dichas cadenas.
¾ Se dividen en talasemias cuando existe una disminución o ausencia total de síntesis de una o varias
cadenas de globina (alteración cuantitativa), y en hemoglobinopatías estructurales cuando existe un
cambio de aminoácido o aminoácidos en la estructura de alguna de las cadenas (alteración cualitativa).

2. Epidemiología
¾ Son las alteraciones monogénicas más frecuentes en el mundo. Se estima que el 5,2 % de la población
mundial es portadora de una alteración en la síntesis de la Hb, y el 2,7 por mil de los nacimientos en el
mundo va a presentar una de estas variantes sintomáticas.
¾ Su mayor prevalencia se localiza en los países mediterráneos y en los tropicales y subtropicales de
África, Asia y Oceanía. Existe una sobre posición de la distribución de estas zonas de alta prevalencia
de las HBpatías y las zonas endémicas o históricamente endémicas de la malaria, relacionada con la
protección de los portadores heterocigotos de estas hemoglobinopatías frente a la malaria por la
infección por el plasmodium falciparum.
¾ Los desplazamientos de la población mundial, cada vez más habitual en nuestros días, hace que estos
trastornos que eran muy raros en nuestro medio cada vez sean más frecuentes en la práctica clínica
diaria y constituyan uno de los problemas de salud pública más importantes en el mundo.

1
TALASEMIAS
Engloban un grupo de anemias microcíticas e hipocromas que en la mayoría de los casos se heredan con
carácter autosómico codominante, y son muy heterogéneos desde el punto de vista molecular,
fisiopatológico y clínico.

1. Clasificación
¾ Desde un punto de vista biológico se clasifican según las cadenas deficitarias en:
Clasificación de las talasemias
0o+
• α talasemia • β0 o + talasemia
• δβ0 talasemia • γδβ0 talasemia
• εγδβ0 talasemia • δ0 o + talasemia 1 y γ0 o + talasemia
• Hemoglobinopatías estructurales con fenotipo talasémico 2
Cada alelo mutado se clasifica en “cero” (α0, β0) cuando no codifica nada de cadena, o en “más”
(α+, β+) cuando hay una disminución de la síntesis, pero el alelo alterado todavía codifica algo de
síntesis de la cadena. 1. Sin implicaciones clínicas (pueden interferir en el diagnóstico de la β-
talasemia por disminución de HbA2). 2. Variantes o Hbpatías estructurales en los que además del
defecto cualitativo también hay una disminución en la síntesis de esa cadena anómala y se
comporta fenotípicamente como una talasemia.

¾ Desde el punto de vista clínico las talasemias se dividen según su expresividad en:
Talasemia Constituye la forma más severa de la enfermedad y se caracteriza
mayor por transfusión dependencia para la vida
Talasemia minor o Corresponde a los portadores asintomáticos de la enfermedad y
rasgo talasémico analíticamente se caracterizan por microcitosis e hipocromía
Talasemia Constituye un grupo heterogéneo de talasemias sintomáticas, en
intermedia donde se incluyen desde casos con un grado algo más severo de
anemia que el rasgo talasémico, hasta cuadros clínicos algo
menores que la talasemia mayor con necesidades transfusionales
ocasionales
Talasemia El déficit de síntesis es tan leve que no solo están asintomáticos,
silente sino que tampoco tienen microcitosis ni hipocromía
En los últimos años existe una tendencia a simplificar la clasificación de los casos sintomáticos según
los requerimientos transfusionales en: talasemia transfusión dependientes (TDT) con necesidades
transfusionales regulares; y talasemias no transfusión dependientes (TNTD) con requerimientos
transfusionales ocasionales o intermitentes ante situaciones de estrés biológico o para tratar o evitar
complicaciones de la enfermedad respectivamente. En su evolución un paciente puede pasar de una
categoría a otra.

¾ Desde un punto de vista genético existirán casos heterocigotos y homocigotos o dobles heterocigotos
para alelos “cero” o “más”.
Relación genotipo/fenotipo en las α-talasemias
Genotipo Fenotipo
-α/αα (α+ talasemia deleción heterocigota) Portador silente
T
α α/αα (α+ talasemia no deleción heterocigota) Portador silente
-α/-α (α+ talasemia deleción homocigota) Rasgo talasémico
T T
α α/ α α* (α+ talasemia no deleción homocigota) Rasgo talasémico

2
-α/αTα* (α+ talasemia deleción / α+ talasemia no deleción) Rasgo talasémico
--/αα (α0 talasemia heterocigota) Rasgo talasémico
--/ -α (α0 talasemia / α+ talasemia deleción heterocigota) Enf. Hb H (talasemia intermedia)
--/αTα (α0 talasemia / α+ talasemia no deleción heterocigota) Enf. Hb H (talasemia intermedia)
--/ -- (α0 homocigota) Hidropesía fetal por Hb Bart
T: mutación puntual * Cuando la mutación puntual determina una cadena hiperinestable el fenotipo en algunos
casos se comporta como una enfermedad de la Hb H.

Relación genotipo/fenotipo en las β-talasemias

Genotipo Fenotipo
+ N
β /β Talasemia minor; HbA2 >3,5 %
0 N
β /β Talasemia minor; HbA2 >3,5 %
+ +
β /β Talasemia intermedia
+ 0
β /β Talasemia intermedia
0 0
β /β Talasemia mayor
0 0 0 0ó+
δβ /δβ ; δβ /β Talasemia intermedia
0ó+ 0ó+
β / β (α-talasemia asociada) Talasemia intermedia
0 N
β /β (cadena β de globina hiperinestable) Talasemia intermedia
0 N
β /β (triplicación o cuadriplicación de genes α) Talasemia intermedia

2. Base molecular
Tipo: Mecanismo:
Mutaciones extensas: Deleciones, duplicaciones o
Alteraciones de miles de pares de bases de reagrupamientos de los genes de globina
la estructura de un cromosoma o grandes fragmentos de un gen que
evitan su expresión
Mutaciones puntuales: Interferencia en la transcripción, el
Sustituciones, inserciones o deleciones de procesamiento del pre-ARNm o la
una sola base o pocos pares de bases en un traducción del gen mutado
gen

α-talasemia (existen dos genes α en cada alelo)

¾ La mayoría se originan por deleciones genéticas de uno o varios genes α
¾ Sólo una minoría, menos del 10 %, se producen por mutaciones puntuales y a este
tipo de talasemias se les denomina no deleción
¾ La severidad del fenotipo α-talasemia se relaciona proporcionalmente con el
número de genes afectados y el grado en que la mutación específica disminuye la
expresión del gen afectado
¾ La expresión de las α talasemias no deleción que afectan al gen α 2 son más graves
que las que afectan al gen α 1 y a las α deleción ya que el gen α 2 se expresa entre
2-3 veces más que el gen α 1

3
 β-talasemia (existe solo un gen β en cada alelo)
¾ La mayoría de los defectos moleculares corresponden a mutaciones puntuales de un
único nucleótido o inserciones o deleciones de pocos nucleótidos
¾ Las mutaciones que alteran la trascripción se localizan en la zona promotora y van a
determinar una reducción leve de la síntesis de cadena (β+)
¾ Las mutaciones que afectan al procesamiento del ARN se localizan fundamentalmente
en las zonas consenso, aceptoras y donadoras de los intrones donde se realiza el
splicing, y en las zonas 5’ y 3’ UTR. Dan lugar a una disminución variable de la síntesis
dependiendo de su localización (β+ o β0)
¾ Las mutaciones que interrumpen la traducción constituyen el grupo más frecuente; se
localizan en los exones determinando una ausencia de síntesis por el alelo mutado (β0)
¾ Solamente una minoría están producidas por deleciones del gen o más genes del
cluster β (δβ, γδβ, εγδβ talasemias)

Hemoglobinopatías estructurales con expresión fenotípica de talasemia

Síntesis en Mutaciones con sentido en los exones que interfieren en el
menor procesamiento del ARNm al formarse nuevas zonas de consenso del
cantidad splicing (Hb E, Hb Knossos)
Fusión de Entrecruzamiento no homólogo entre el gen δ y β dando lugar a un gen
genes que va a codificar una cadena híbrida con el extremo 5’ de la cadena δ y
el extremo 3’ de la cadena β (Hb Lepore)
Variantes El déficit cuantitativo no está relacionado con la disminución o ausencia
hiperinestables síntesis de cadena, sino que es debida a la extremada inestabilidad de la
variante de la cadena que precipita en los precursores eritroides (Hb
Durhan, Hb Constant Spring, Hb Agrinio)

Alteraciones moleculares causantes de β-talasemia intermedia

¾ Homocigosis o doble heterocigocia para genes β+ talasémicos
¾ Combinación de un gen β0 talasémico con un β++ (β-talasemia silente)
¾ Presencia de factores genéticos que aumentan la producción de cadenas γ globina
o δβ-talasemia
o persistencia hereditaria de Hb F
¾ β-talasemia heterocigota asociada a una triplicación de genes α (ααα/αα o ααα/ααα)
¾ Variantes de Hb inestables en estado heterocigoto (β-talasemia dominante)
¾ Homocigosis o doble heterocigocia para genes β+ ó 0 talasémicos asociados a α-
talasemia

3. Fisiopatología
¾ La disminución o ausencia de síntesis de una cadena de globina determina una menor
hemoglobinización de los precursores eritroides y hematíes maduros que condiciona la existencia
de microcitosis e hipocromía, y un desequilibrio entre las cadenas deficitarias y no deficitarias. Estas
últimas van a precipitar en los precursores eritroides y en los hematíes y a interaccionar con
diferentes proteínas de la membrana y de su carga enzimática produciendo su desestructuración.
¾ Esto condiciona la existencia de un componente importante de eritropoyesis ineficaz por apoptosis
de los precursores eritroides con su expansión tanto en la MO como fuera de ella y de hemolisis a

4
 nivel esplénico de los hematíes. La eritropoyesis ineficaz y hemolisis a su vez determinan la existencia
de anemia y una desregulación del metabolismo del hierro con un aumento de su absorción y una
sobrecarga de hierro secundaria que se acentuará por las trasfusiones en los casos de talasemia
mayor o transfusión dependientes.

En la β-talasemia predomina el componente de eritropoyesis ineficaz ya que las cadenas α

sobrantes en la β-talasemia son mucho más inestables y precipitan precozmente en los
precursores eritroides, mientras que en la α-talasemia predomina el componente hemolítico
ya que las cadenas β y γ en la α-talasemia en exceso son menos inestables y precipitan más
tardíamente en los hematíes.

¾ Aunque la ausencia o disminución de síntesis de cadenas es el mayor determinarte en este

desequilibrio entre cadenas, existen otros moduladores genéticos secundarios que pueden aumentar
o disminuir el desequilibrio y por tanto influir de forma importante en la expresión fenotípica. En la β-
talasemia, la coexistencia de una triplicación de genes α aumenta la expresión clínica y la coexistencia
de una α-talasemia o la persistencia de Hb F disminuye su expresión.

4. Clínica
¾ Los portadores silentes y los rasgos talasémicos (talasemia minor) son asintomáticos y estos últimos,
pueden presentar una anemia leve, microcítica e hipocrómica que se agrava en las infecciones, el
embarazo o procesos inflamatorios. La importancia de su diagnóstico radica en el consejo genético.
¾ Las manifestaciones y complicaciones clínicas de las formas sintomática (talasemia intermedia y
talasemia mayor) comprenden:
Posible manifestaciones y complicaciones clínicas
Eritropoyesis Palidez cutánea, ictericia, colelitiasis, alteraciones esqueléticas y
ineficaz y deformidades óseas, ostopenia y osteoporosis, esplenomegalia y
hemólisis hepatomegalia, masas de eritropoyesis extramedulares, úlceras
maleolares, hipertensión pulmonar, tromboembolismo
Sobrecarga de Endocrinopatías (hipopituitarismo, hipogonadismo, retraso en el
hierro desarrollo puberal, infertilidad, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo,
intolerancia a la glucosa y diabetes), hepatopatía crónica (cirrosis,
hepatocarcinoma), cardiopatía (miocardiopatía dilatada, arritmias)
Los pacientes con talasemia intermedia tienen más incidencia de trombosis, hipertensión pulmonar,
focos de hematopoyesis extramedular, úlceras cutáneas y colelitiasis. Además, la mayoría de estas
complicaciones aumentan con la edad y se acentúan con la esplenectomía.

5
5. Diagnóstico
En el diagnóstico podemos establecer tres niveles de certeza:
Diagnóstico de sospecha
¾ Historia clínica: edad de comienzo, raza, tiempo de instauración, toma de medicamentos,
antecedentes familiares, antecedentes de abortos o hidrops fetalis, malformaciones
somáticas y manifestaciones extrahematológicas
¾ Hematimetría: anemia microcítica (↓VCM) e hipocroma (↓HCM, ↓CHCM)
¾ El frotis de individuos afectos de TM o TI muestra microcitosis, hipocromía, anisocitosis,
poiquilocitos microcíticos, dacriocitos, dianocitos y eritroblastos. En el de individuos
heterocigotos los cambios son menos graves y no se observan eritroblastos
Diagnóstico de presunción
Rasgo talasémico: Formas sintomáticas:
- β-talasemia heterocigota: HbA2↑, HbF - β0/β0: no existe HbA y casi la totalidad de la
nó↑ HB es HbF. Cantidad variable de Hb A2
- δβ-talasemia heterocigota: HbF↑, - β+/β0: HbA entre un 10 - 30 % y la HbF
HbA2 n constituye entre el 70 – 90 %. Cantidad
- Hb variantes talasémicas: HPLC, EFc variable de HbA2
o Hb Lepore heterocigota; HbA2 10-15 - Enfermedad de la Hb H (--/-α): presencia de
% Hb H, cuerpos de inclusión y Hb Bart en
1
o Hb E heterocigota: HbA2 20-25 % neonatos
- Εγδβ-talasemia: HbF n, HbA2 n - Hidrops feta (--/--): no exise HbA ni HbF, solo
- α-talasemias (-α/αα; -α/-α; --/αα): HbF se observan Hbs embrionarias (Hb Porland,
n, HbA2 n Hb Bart y HbH)
Diagnóstico de certeza o confirmación (identificación de la alteración genética a nivel molecular)
Indicaciones Técnicas:
- Confirmación y pronóstico de una forma severa - Mutaciones puntuales: ARMS,
(talasemia mayor o talasemia intermedia) RFLP, RT-PCR, secuenciación
- Explicación de anormalidades en el hemograma - Deleciones: Multiplex Gap-
(microcitosis e hipocromía) PCR, MLPA
- Identificación de pacientes en la fase pre-sintomática
(despistaje neonatal con alta sospecha de forma severa)
- Consejo genético adecuado
- Diagnóstico prenatal y preimplantacional
1. La Hb E y la Hb Lepore en algunos equipos de HPLC eluyen en el mismo tiempo de retención que la HbA2.
En algunos casos para establecer el diagnóstico solo es necesario presentar una clínica sugestiva, con una
hematimetría y un frotis de sangre periférica compatible, mientras que en otros es necesario realizar
estudios moleculares complejos ya que ni las pruebas específicas son concluyentes.

6. Tratamiento
¾ Las formas asintomáticas (portadores silentes y talasemia minor) no necesitan ningún tipo de tto. Se ha
recomendado el uso profiláctico con ácido fólico, aunque el aporte diario de la dieta suele ser suficiente
y no está demostrada su utilidad salvo en determinadas circunstancias como el embarazo.
¾ El tratamiento de las formas sintomáticas de talasemia comprende varios aspectos que incluyen la
corrección de la anemia, el tto. de las diferentes complicaciones derivadas de la enfermedad y un apoyo
psicológico e integración social por lo que es necesario un enfoque multidisciplinar.

6
6.1. Transfusión en Talasemia
Objetivos: Corregir anemia, eritropoyesis ineficaz y hemolisis y prevenir y corregir las
complicaciones derivadas de las anteriores
Precauciones: Aloinmunización / Síndrome hiperhemolítico / Reacción transfusional
hemolítica retardada / Hemosiderosis
Indicaciones de transfusión:
¾ Transfusión simple:
o Anemia muy grave (<7 g/dl)
o Situaciones de estrés: infecciones, embarazo o cirugía
¾ Régimen transfusional regular:
o Anemia grave con una Hb <7 g/dL durante más de dos semanas
o Pacientes con Hb >7 g/dL con retraso en el crecimiento, deformidades o
fracturas óseas, aumento de la esplenomegalia, masas de eritropoyesis
extramedular, insuficiencia cardiaca, ulceras maleolares, mal rendimiento
escolar, baja tolerancia al ejercicio físico, mala calidad de vida
o Disminuir riesgo de aloinmunización que es significativamente menor en los
primeros años de vida
Métodos:
¾ Se han propuesto diferentes regímenes transfusionales. Se recomienda:
o Transfundir con un nivel pretransfusional de Hb de 9,5 a 10,5 g/dL
o No superar un nivel de 14 a 15 g/dL después de la transfusión
o Un intervalo entre transfusiones de 2 a 4 semanas
¾ Realizar un fenotipo extendido de los antígenos eritrocitarios del paciente y trasfundir
sangre isogrupo al menos para antígenos del sistema ABO, Rh y Kell para evitar
aloinmunizaciones y reacciones hemolíticas

7
6.2. Quelación de hierro
Objetivo: Prevenir y corregir los efectos tóxicos del hierro
Indicaciones: Mayores de 2 años
¾ Tras 10-20 transfusiones
¾ Ferritina >1.000 ng/mL.
¾ Concentración hepática de hierro >3 mg Fe/g de peso seco
Tratamiento:
>> Deferasirox: VO, vida media 8-16 h, dosis 14-28 mg/kg/día, excreción fecal de Fe
Ventajas: Dosis única diaria
Toxicidad: altera filtrado glomerular, toxicidad gastrointestinal
>> Deferiprona: VO, vida media 3 h, dosis 75-100 mg/kg/día, excreción urinaria de Fe.
Ventajas: Mejor para sobrecarga cardiaca
Toxicidad: agranulocitosis, gastrointestinal, artralgias
>> Deferoxamina: SC/IV, vida media 30 min, dosis 25-60 mg/kg/día en perfusión continua
8-24 h 5-7 días/semana. Excreción fecal y urinaria
Ventajas: experiencia de uso
Toxicidad: reacción local, reacción alérgica, retinopatía, sordera, osteoporosis,
agravamiento de infecciones (yersinia enterocolitica)
Se suelen utilizar en monoterapia, si sobrecarga grave se pueden utilizar esquemas de tto
combinando con el objetivo mejorar la eficacia quelante y disminuir la toxicidad
Monitorización:
¾ Variables del metabolismo del hierro (ferritina, sideremia, transferrina, saturación de
la transferrina receptor soluble de la transferrina) c/2-3 meses
¾ Estimación de depósitos de hierro por RM (concentración hepática de hierro, T2*
cardiaca) cada 1-2 años
¾ El objetivo es mantener una concentración hepática de hierro < 7 mg/g, una T2*
cardiaca > 20 ms y una ferritina <1.500 μg/L

6.3. Esplenectomía

Indicación: En casos seleccionados para corregir la anemia y la hemolisis

Recomendaciones: Mayores de 5 años
¾ Contraindicada en menores de 2 años
¾ Esplenectomía laparoscópica menor morbi-mortalidad
¾ Vacunación previa frente al neumococo, meningococo y Haemophilus influenzae
¾ Tratamiento profiláctico con antibióticos sin clara evidencia
¾ Tratamiento profiláctico con aspirina dosis bajas sin clara evidencia
Indicaciones:
¾ Anemia que conlleva retraso del crecimiento y desarrollo sin disponibilidad de
programa transfusional o quelación de hierro
¾ Hiperesplenismo con anemia, trombocitopenia (asociada a sangrado) y leucopenia
(asociada a infecciones de repetición)
¾ Esplenomegalia con dolor en flanco izquierdo, sensación de saciedad precoz
¾ Esplenomegalia masiva (>20 cm) en la que preocupe la posibilidad de la ruptura
esplénica
¾ Requerimientos transfusionales superan los 200 a 220 mL de eritrocitos/kg/año

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6.4. Tratamiento específico de las complicaciones
¾ Endocrinopatías: tratamiento hormonal sustitutivo
¾ Osteoporosis: Ca++, vitamina D, bifosfonatos
¾ Masas paravertebrales: hidroxiurea, radiación, transfusión
¾ Ulceras maleolares: medidas de higiene, cámaras de oxígeno, pentoxifilina, zinc,
hidroxiurea, factores de crecimiento locales
¾ Hipertensión pulmonar: inhibidores de la fofodieterasa (sildenafilo)
¾ Trombosis: antiagregación, anticoagulación

6.5. Trasplante alogénico de MO

¾ Es el único tratamiento curativo hoy en día
¾ Mejores resultados <15 a (sobre todo <6 a) sin sobrecarga de Fe ni hepatopatía
¾ Fuente de elección MO de hermano HLA idéntico con una SG del 90 % y SLE >80 %
¾ En casos seleccionados los resultados de TPH DnE HLA idéntico son superponibles
a los de hermano idéntico
¾ El TPH haploidéntico presenta peores resultados, en la actualidad se debe solo
considerar dentro de ensayos clínicos

6.6. Nuevos tratamientos

Dirigidos a corregir el desequilibrio de cadenas de globina
¾ Terapía génica:
Consiste en un trasplante autólogo donde se modifican genéticamente los PH.
Existen fundamentalmente dos estrategias en esta modificación genética:
! Transducción de un gen β normal que se incorpora al genoma a través de un
lentivirus autoinactivado (se han tratado cerca de 50 pacientes en diferentes
ensayos fase 1,2 y fase 3 en los que ha ido mejorando la transducción
consiguiéndose la independencia transfusional en cerca de 90 % de los casos de
forma mantenida con seguimientos mayores de 4 años)
! Edición genética con diferentes métodos (CRISPR-Cas9, zinc-finger nucleasas)
para inactivar el gen BCL11que codifica un factor de transcripción que interviene
en la silenciación de los genes gamma después del nacimiento (se han tratado 10
pacientes en un ensayo fase 1 con un aumento muy significativo de la Hb F que
determina la independencia transfusional)
¾ Agentes inductores de la Hb F
! Desde hace más de 2 décadas se han utilizado fármacos como la hidroxiurea
(HU), Epo, azacitidina y decitabina y los butiratos, pese a que se han comunicado
en algunos estudios buenas respuestas, sobre todo con en talasemia intermedia,
su utilidad no ha sido bien establecida
! En la actualidad están en marcha estudios con IMR-687 (inhibidor de la
fosfodiesterasa 9), sirolimus y benserazida

Dirigidos a corregir la eritropoyesis ineficaz

¾ Agentes de maduración eritropoyética

9
 Luspatercept (actúa como una trampa para los ligandos de la superfamilia del
factor decrecimiento y transformación β, evitando el efecto inhibitorio de estos
ligandos sobre la eritropoyesis en etapas tardías. Disminución variable de los
requerimientos transfusionales en TDT y aumento de la Hb en TNTD)
¾ Inductores de la piruvato quinasa
- Mitapivat (en desarrollo clínico)
- Etavopivat (en desarrollo clínico)
¾ Inhibidores de JAK2
Ruxolitinib ↓ esplenomeglia sin mejoría de los requerimientos transfusionales
¾ Inhibidores del transportador I de la glicina
Bitopertin (en desarrollo clínico)

Dirigidos a corregir la desregulación del metabolismo del hierro

- Minihepcidinas (en desarrollo clínico)
- Inhibidores de la matriptasa (en desarrollo clínico)
- Inhibidores de la ferroportina (en desarrollo clínico)
- Apotransferrina (en desarrollo clínico)

10
HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES
Las Hbpatías estructurales presentan cambios en su secuencia de aminoácidos que condicionan posibles
alteraciones en su estabilidad, solubilidad y función (afinidad por el O2), que serán las responsables de sus
manifestaciones clínicas.
Alteraciones Manifestaciones clínicas

Mutación sin cambio en características fisicoquímicas Asintomáticas

Alteraciones en la solubilidad Enf. de células falciformes (ECF)
Alteraciones en la estabilidad Anemia hemolítica
Alta afinidad por oxígeno Eritrocitosis
Baja afinidad por oxígeno Cianosis
Metahemoglobinemia Cianosis
Disminución de expresión de cadena variante Fenotipo talasémico

Existe una gran cantidad de variantes de Hb, la mayoría de ellas variantes asintomáticas
(https://globin.bx.psu.edu). Aquellas Hb cuya prevalencia poblacional es >1 % se consideran “variantes
frecuentes o comunes”.

1. Principales Hbpatías estructurales según frecuencia y expresión clínica

Variante Hb
Mutación Expresión clínica
Origen
Heterocigosis – Asintomático excepto en circunstancias
excepcionales, como ejercicio físico intenso y deshidratación.
HbS
También se debe tener precaución en anestesias
HBB CD6 GAG>GTG
Homocigosis – Enfermedad de células falciformes (ECF)
África
Doble heterocigoto con otras Hb estructurales o genes tipo β
talasémicos – ECF
HbC Heterocigosis - asintomático
HBB CD6 GAG>AAG Homocigosis - Microcitosis con anemia leve-moderada
Costa oeste de África Doble heterocigoto con HbS – ECF
HbD Heterocigosis - asintomático
HBB CD121 GAA>CAA Homocigosis - asintomático
Punjab Doble heterocigoto con HbS – ECF
Heterocigosis - microcitosis leve sin anemia
HbE
Homocigosis - anemia microcítica leve
HBB CD26 GAG>AAG
Doble heterocigoto con HbS – ECF
Sureste asiático
Doble heterocigoto con β-talasemia – β-talasemia intermedia

2. Enfermedad de células falciformes (ECF)

2.1. Concepto y fisiopatología
¾ La HbS se produce por un cambio de glutámico por valina (en posición 6) debido a una mutación de un
nucleótido en el codón 6 del gen HBB, que cuando se desoxigena presenta un exceso de residuos
hidrofóbicos que se une a otras moléculas iguales a ella, formando polímeros.

11
¾ Los polímeros de HbS deforman el hematíe (drepanocitos) formando pequeños agregados de hematíes
que en ciertas condiciones pueden ocluir la microvasculatura, dando lugar a crisis vasooclusivas (CVO),
y a una anemia hemolítica.
¾ La enfermedad se manifiesta en los homocigotos o dobles heterocigotos para HbS y otras Hb
estructurales o asociación a β-talasemia. Existe una gran variabilidad clínica relacionada con el
genotipo, haplotipos de la HbS que se asocian a un aumento de Hb F y presencia de α-talasemia que
determina un fenotipo clínico menos grave
¾ Los pacientes HbS/HbA (rasgo drepanocítico) son por lo general asintomáticos, aunque actualmente
se conoce que ante ciertas situaciones de riesgo como la deshidratación, el ejercicio extenuante, la
anestesia general y otras circunstancias que promueven la desoxigenación pueden desarrollar CVO.
Genotipo Patrón de Hb Gravedad clínica

Homocigoto S S/S Grave

Doble heterocigoto: S/C S/C Moderado
Doble heterocigoto S/D S/D Grave
Doble heterocigoto: S/β0 S/- Grave
Doble heterocigoto: S/β+ S/A (S>>A) Moderado
Doble heterocigoto: S/δβ0 S/- Moderado
Doble heterocigoto: S/variante S/X Variable según HbX 2
Doble heterocigoto: S/ Hb F 1 S/- Leve
1. Persistencia hereditaria de HbF; 2. de leve a grave

2.2. Diagnóstico de la HbS

¾ Indicaciones del estudio:
o Confirmar un diagnóstico clínico.
o Explicar una anemia hemolítica u otras anomalías hematológicas.
o Identificar a los neonatos en fase presintomática (cribado).
o Identificar a los fetos en riesgo (biopsia corial/amniocentesis) y ofrecer a los padres una elección
informada (diagnóstico prenatal).
o Permitir el asesoramiento genético de los futuros padres.
o Diagnóstico preimplantacional (selección embrionaria).
o Identificar la presencia de HbS preoperatoriamente.
¾ Técnicas para el diagnóstico de la ECF
o Existen dos grandes tipos de técnicas, las basadas en las propiedades fisicoquímicas de las proteínas
(electroforéticas y cromatográficas) y las moleculares, que permiten el diagnóstico genético
certero.
o En niños >6 m y en adultos, para el diagnóstico es suficiente con HPLC y electroforesis capilar o IEF.
o En casos de microcitosis, persistencia de HbF elevada, o si no se dispone del estudio de los
progenitores, es necesario recurrir a métodos moleculares, con objetivo de establecer el genotipo,
la existencia de una talasemia o la persistencia hereditaria de HbF.
o En pacientes con transfusión hace menos de 3-4 meses y en el diagnóstico prenatal, es necesario
recurrir a un estudio molecular.

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 Técnicas Ventajas Desventajas Métodos

Técnicas de - Fácil accesibilidad No permite hacer Electroforesis convencional

proteínas - Amplia experiencia diagnóstico de α/β Isoelectroenfoque
talasemia asociada HPLC
Electroforesis capilar

Técnicas - Permite conocer el Mayor coste PCR-RFL/PCR-ARMS

moleculares genotipo PCR-gap
- Diagnóstico de Secuenciación Sanger
talasemias Secuenciación NGS
concomitantes
HPLC= Cromatografía líquida de alta resolución

2.3. Manifestaciones clínicas de la ECF y tratamiento

13
 CRISIS VASOOCLUSIVAS

Diagnóstico
¾ Anamnesis: desencadenantes (predisposición por % HbS, frío, infecciones, deshidratación, estrés,
ejercicio), comorbilidades (consumo alcohol, DM, colecistitis, sarcoidosis)
¾ Analítica: función renal, transaminasas, bilirrubina, LDH, gasometría venosa, reactantes de fase
aguda, enzimas de daño cardiaco
¾ Cultivos si fiebre. ATB empírica con al menos un betalactámico por hipoesplenia/asplenia
¾ Radiografía de tórax y electrocardiograma

Tratamiento no farmacológico
¾ Hidratación VO o IV, evitando sobrecarga si síntomas respiratorios y comorbilidades
¾ Oxigenoterapia para mantener SpO2 >97 %
Tratamiento farmacológico
¾ HBPM a dosis profiláctica en pacientes que requieren ingreso u observación en Urgencias
¾ ATB empírica con ceftriaxona/otro betalactámico si fiebre o síntomas infecciosos. Medidas anti-
estreñimiento
¾ Manejo del dolor: paracetamol, AINEs (valorar ketorolaco en casos de mal control con opiáceos),
opiáceos menores o mayores según intensidad del dolor y medicación habitual del paciente. En
pacientes que no toman opiáceos en domicilio, iniciar rescates de morfina IV para conocer dosis
mínima necesaria, posteriormente en perfusión (manteniendo rescates). En pacientes con tto.
basal, calcular dosis habitual, convertir a morfina y combinar con rescates. Importante reevaluar
inicialmente para valorar intoxicación o efectos adversos
¾ Terapia transfusional: Siempre prevenir aloinmunizaciones con transfusión isofenotipo
¾ Transfusión simple: Hb <8,5 g/dL ó descenso de >1 g/dL de valores basales. Complicaciones:
aumento de viscosidad y empeoramiento de clínica, sobrecarga de volumen, aloinmunización,
síndrome hiperhemolítico, otras reacciones transfusionales
¾ Exanguinotransfusión / eritrocitaféresis: técnicamente más complejas, requieren personal
entrenado, pero permiten un descenso rápido del % HbS sin sobrecarga de volumen. Puede
plantearse en casos con sintomatología grave o refractaria al tto. habitual

Prevención
¾ Hidroxiurea (HU): aumento de la producción de HbF, que tiene mayor afinidad por O2,
disminuyendo la falciformación, disminuye frecuencia de CVO y complicaciones asociadas.
Efectos adversos: citopenias, úlceras cutáneas
¾ L-glutamina: antioxidante en eritrocitos. No aprobado por EMA, sí FDA. Dosis 0,3 mg/kg c/12 h
en pacientes con alta frecuencia de CVO
¾ Crizanlizumab: anticuerpo monoclonal anti P-selectina. Aprobado por FDA y EMA en
monoterapia/combinado con HU para prevención de CVO. Indicado en >16 años con CVO
recurrentes. Efectos adversos: reacciones infusionales
¾ Voxelotor: Fármaco oral que aumenta la afinidad por O2 de la Hb, disminuyendo la
polimerización de HbS. Aprobado por FDA, no EMA. Mejora anemia, no claramente las CVO
¾ En estudio: Inductores de PK (mitapivat, etavopivat)

14
 COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS

Diagnóstico
¾ AIT, ACV, infarto cerebral silente
¾ Hasta un 50 % de niños con ECF y <18 años si no se manejan adecuadamente
¾ FR: HTA, velocidad elevada en Doppler transcraneal, DM, otros FRCV, FA, tabaquismo,
enfermedad renal

Tratamiento
El ACV es una indicación de recambio eritrocitario, si no se puede realizar en <2 h se puede realizar
transfusión simple, el objetivo es HbS <20 %

Prevención: Doppler transcraneal anual 2-16 a, si velocidad↑ : iniciar régimen transf. y valorar HU

INFECCIONES

Diagnóstico
¾ Asplenia funcional y a alteraciones de la opsonización y el complemento
¾ Riesgo aumentado durante toda la vida para la infección bacteriana y vírica, especialmente por
microorganismos encapsulados

Tratamiento: con ceftriaxona /otros betalactámicos ante fiebre o clínica infecciosa

Prevención
¾ Educación sanitaria del paciente
¾ Vacunación antineumocócica
¾ Vacunación antimeningocócica
¾ Vacunación gripal anual, vacunación frente a Haemophilus influenzae
¾ Profilaxis con penicilina en edad pediátrica, desde 2 m hasta 5 años, puede ser indefinida

15
 SÍNDROME TORÁCICO AGUDO

Diagnóstico
¾ Fiebre, síntomas respiratorios y nuevos infiltrados en radiografía de tórax, puede
estar desencadenado por CVO o cirugías
¾ Alto riesgo vital
¾ FR: menor edad, HbF baja, genotipo grave, Hb basal elevada, leucocitosis basal, >3
episodios dolorosos graves en el último año, asma, tabaquismo, cirugía reciente con
anestesia general, infección pulmonar

Tratamiento
¾ Oxigenoterapia para SpO2 95 %
¾ Hidratación sin sobrecarga hídrica
¾ Analgesia eficaz
¾ Fisioterapia respiratoria precoz
¾ Broncodilatadores
¾ Transfusión precoz (Hb <9 g/dL simple, si grave exanguinotransfusión/recambio)
¾ Tromboprofilaxis
¾ Antibioterapia empírica

Prevención: Si recurrencia: régimen transfusional

SECUESTRO ESPLÉNICO

Diagnóstico
¾ Edad pediátrica
¾ Dolor abdominal, náuseas, irritabilidad, esplenomegalia aguda, anemia grave
(descenso de >2 g/dL) y signos de hiperesplenismo y eritropoyesis de estrés en el
frotis SP

Tratamiento: O2 / Expansión de volumen / Transfusión urgente para mantener Hb >8 g/dL

Prevención: Educación sanitaria padres (identificar aumento del tamaño del bazo)

SÍNDROME DEL CUADRANTE SUPERIOR DERECHO

Diagnóstico
¾ Dolor en hipocondrio derecho asociado a ictericia, náuseas, vómitos, febrícula y
hepatomegalia dolorosa
¾ Diagnóstico diferencial: CVO hepática / Secuestro hepático / Colestasis
intrahepática / Coledocolitiasis / Colecistitis / Pancreatitis / Hepatitis aguda

Tratamiento: El de cada diagnostico específico

Prevención: Específico de cada diagnóstico

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 PRIAPISMO

Diagnóstico
¾ Erección persistente no relacionada con estímulos sexuales, de origen VOC
¾ Valorar: Duración / Grado de dolor / Episodios previos / Consumo de sustancias /
Traumatismos / Estado de hidratación, signos de infección

Tratamiento: Conjunto con urología: Fluidoterapia / Analgesia de tercer escalón /

Aspiración de cuernos cavernosos / Derivación caverno-esponjosa

Prevención: Si recurrente ® régimen transfusional

OTRAS COMPLICACIONES

Hipertensión pulmonar, vasculopatía cerebral, cefaleas, insuficiencia cardiaca diastólica,

infarto intestinal, litiasis biliar, enfermedad hepática crónica multifactorial (sobrecarga
férrica, viriasis, falciformación, litiasis), nefropatía falciforme e hipostenuria, carcinoma
medular renal, endocrinopatías (hipogonadismo, hipotiroidismo, DM, disfunción
adrenal), oftalmopatía (lesiones conjuntivales, atrofia del iris, hipema, retinopatía)

2.4. Transfusión en drepanocitosis

Objetivos: Corregir anemia / Disminuir %-HbS / No aumentar viscosidad

Precauciones: Aloinmunización / Síndrome hiperhemolítico / Reacción transfusional

hemolítica retardada / Hemosiderosis

Indicaciones ¾ CVO sólo si presenta anemia aguda sintomática

de transfusión: ¾ Ictus: indicación de recambio eritrocitario, transfusión simple si
demora o Hb basal <6 g/dL
¾ Síndrome torácico agudo: indicación de recambio eritrocitario,
transfusión simple si demora
¾ Priapismo: indicación de recambio eritrocitario
¾ Perioperatoria: bajo riesgo Hb >10 g/dL, alto riesgo buscar
recambio eritrocitario para HbS <20-30 %
¾ Crónica: prevención primaria/secundaria de ictus, infarto cerebral
silente, dolor recurrente, STA recurrente, úlceras cutáneas,
priapismo recurrente, HTP

Métodos: Transfusión simple:

¾ En situaciones de urgencia
¾ Puede utilizarse forma de crónica en niños, dificultad de acceso
venoso o Hb inicial <7 g/dL
¾ No exceder 10-11 g/dL en homocigotos
¾ Menor eficiencia en disminución del %HbS, mayor sobrecarga Fe

Exanguinotransfusión parcial (manual):

¾ Más eficiente que transfusión simple pero menos que recambio
automatizado

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 ¾ Menor riesgo de hiperviscosidad y menor sobrecarga que
transfusión simple pero más que recambio

Recambio eritrocitario automatizado:

¾ Método rápido y eficaz para la reducción del % HbS
¾ Eficaz en tratamiento agudo y crónico
¾ Requiere equipo y personal especializados
¾ Requiere acceso venoso (periférico o central)
¾ No incrementa hemosiderosis

2.5. Quelación de hierro

Seguimiento:
¾ Al menos a partir de 10 transfusiones
¾ Ferritina: puede estar falsamente elevada por inflamación
¾ Concentración de hierro hepática/cardiaca/pancreática. Primera medición tras
ferritina >500 ng/mL antes de iniciar quelación. Seguimiento al menos cada 12-18
meses

Tratamiento:
¾ Deferasirox: VO, vida media 8-16 h, dosis 14-28 mg/kg/día, excreción fecal de Fe
Ventajas: Dosis única diaria
Toxicidad: altera filtrado glomerular, toxicidad gastrointestinal
¾ Deferiprona: VO, vida media 3 h, dosis 75-100 mg/kg/día, excreción urinaria de Fe
Ventajas: Mejor para sobrecarga cardiaca
Toxicidad: agranulocitosis, gastrointestinal, artralgias
¾ Deferoxamina: SC/IV, vida media 30 min, dosis 25-60 mg/kg/día en perfusión
continua 8-24 h 5-7 días/semana. Excreción fecal y urinaria
Ventajas: experiencia de uso
Toxicidad: reacción local, reacción alérgica, retinopatía, sordera, osteoporosis,
agravamiento de infecciones (yersinia enterocolitica)

3. Hemoglobinopatías inestables
¾ Son debidas a la sustitución o pérdida de uno o más aminoácidos que se localizan en zonas críticas
para la estabilidad de la molécula, como las zonas de unión del Hemo con la globina o en las de
unión entre cadenas, que determinan su precipitación (cuerpos de Heinz).
¾ Cursan como una anemia hemolítica y se transmiten de forma autosómica dominante, aunque en
muchas ocasiones aparecen como mutaciones de novo.

18
 Diagnóstico ¾ Hemólisis crónica o intermitente
¾ Herencia AD: historia familiar, heterocigotos sintomáticos
¾ Cuerpos de Heinz en frotis SP durante crisis hemolíticas
¾ Descartar enzimopatías/membranopatías
¾ Técnicas moleculares

Clínica ¾ Hemólisis crónica extravascular variable

¾ Pueden presentar fenotipo talasémico (hemólisis en
precursores)
¾ Generalmente hemólisis compensada
¾ Crisis con sustancias oxidantes o infecciones

Tratamiento ¾ Soporte: ácido fólico

¾ Prevención: evitar sustancias y situaciones oxidantes
¾ Hemólisis grave: transfusión

Variantes inestables: > de 150 variantes diferentes. La Hb Köln es la más frecuente

4. Hemoglobinopatías con alteración de la afinidad por oxígeno

Fisiopatología ¾ Aumento reversible de afinidad Hb-O2
¾ Disminución del p50
¾ Dificultad para la liberación tisular de O2

Diagnóstico ¾ Electroforesis y cromatografía (30 % no se identifican)

¾ Técnicas moleculares
¾ Medición de p50
¾ Descartar carboxihemoglobinemia
¾ Descartar elevación de EPO
¾ Descartar NMPc

Clínica Eritrocitosis

Tratamiento No establecido

Variantes conocidas 104 variantes diferentes descritas

5. Hemoglobinas de baja afinidad por el oxígeno

Fisiopatología ¾ Disminución reversible de afinidad Hb-O2
¾ Aumento del p50
¾ Facilidad para la liberación tisular de O2

Diagnóstico ¾ Electroforesis y cromatografía

¾ Técnicas moleculares
¾ Medición de p50
¾ Descartar metahemoglobinemia
¾ Prueba con oxígeno 100 %: revierte cianosis

19
Clínica Cianosis no hipóxica / Disminución cifra Hb / Pulsioximetría
transcutánea <90 % aire ambiente

Tratamiento No requiere

Variantes 48 variantes diferentes descritas

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METAHEMOGLOBINEMIA

Fisiopatología ¾ Oxidación de hemo ferroso a férrico

¾ Disminución irreversible de afinidad Hb-O2

Etiología: Congénita:
¾ Hemoglobinopatías M, cambio de la histidina proximal o distal
que anclan al grupo hemo por una tirosina, ® alteración
estructural de la molécula ® no reducción del Fe del hemo
manteniéndose oxidado. Herencia AD
¾ Déficit enzimático por deficiencia de citocromo b5 reductasa
que interviene en la reducción del Fe de las cadenas de globina
estructuralmente normales. Herencia AR
o Tipo I afecta solo a los eritrocitos
o Tipo II generalizado (cuadro muy grave con afectación del
SNC, discapacidad intelectual, retraso en el crecimiento y
desarrollo, y muerte)

Adquirida:
¾ Tóxicos: nitritos, nitratos, anilinas, fenacetina, benzocaína,
prilocaína, pesticidas, antipalúdicos, sulfonas, sulfonamidas,
dapsona, nitrobenceno, nitrito de amilo, nitrito de butilo
¾ Acidosis: desencadenada por infecciones, diarrea,
deshidratación. Se presenta en niños que tienen niveles
reducidos de citocromo b5 reductasa
¾ Alimentos: Aguas contaminadas con elevados niveles de nitritos
(filtraciones de fosas sépticas, fertilizantes, herbicidas), carnes
con aditivos y verduras ricas en nitritos

Clínica ¾ Depende de los niveles de metHb (>10 % cianosis; >30 % cefalea,

vértigo, confusión, disnea, taquicardia; >50 % perdida de
conciencia, convulsiones, coma y muerte)
¾ Congénita: suelen cursar solo con cianosis. Puede asociarse
inestabilidad y anemia hemolítica crónica en algunas Hbs M
¾ Adquirida: variable según nivel de metHb

Diagnóstico ¾ Ambas: MetHb elevada en cooximetría

¾ Congénita: técnicas moleculares, prueba con oxígeno al 100 %:
no revierte cianosis. Electroforesis y cromatografía en Hb M
¾ Adquirida: hipoxia que no mejora con oxigenoterapia, cianosis,
coloración sanguínea oscura

Tratamiento Congénita: No requiere / Evitar sustancias oxidantes

Adquirida:
¾ Casos leves: cesar exposición a agente oxidante
¾ Casos graves (metHb >20-30 %): emergencia, manejo
conjunto con UCI: Oxigenoterapia / Fluidoterapia / Azul de

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 metileno 1 % (1-2 mg/kg IV) / Ácido ascórbico 300/1000
mg/día / Transfusión/exanguinotransfusión

Variantes Hb M Hyde Park, Hb M Saskatoon, Hb M Boston, Hb M-Iwate

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 Bibliografía recomendada:

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