Hemoglobinopatías Hereditarias.

Generalidades:
Constituyen un numeroso grupo de enfermedades hereditarias de carácter recesivo. Las principales son las
talasemias, los trastornos de la Hb-E y la anemia de células falciformes.

Las Talasemias son un grupo muy heterogéneo de alteraciones congénitas con variados orígenes étnicos,
fenotipos y tratamientos, debidas a la producción defectuosa o a la ausencia de una o varias de las cadenas de
Globina normales del tetrámero de Hemoglobina (Hb).

Epidemiología de las Hemoglobinopatías: Son enfermedades que se dan en todo el mundo, aprox el 4.5% de la
población mundial es portadora de un gen de globina defectuoso. La mayoría procedentes del sudeste asiático.
Cada año nacen en el mundo 300.000 niños con una hemoglobinopatía, más de 100.000 afectados por una
Talasemia, y millones de Heterocigotos.
Su mayor frecuencia es en las zonas donde existe o a existido paludismo endémico y ello obedece al efecto
protector que ejercen las hemoglobinopatías sobre el parasito productor de la malaria, lo que significa una
presión genética positiva de ésta sobre la población afectada.

A nivel mundial, Asia, la india y las regiones del Medio Este, cuentan con el 95% de los nacimientos de
afectos de Talasemias.
Las β-Talasemias se dan con alta frecuencia en poblaciones del área mediterránea (islas Griegas y mediterráneas),
Oriente medio, Extremo Oriente y La india.
En el extremo oriente las β-Talasemias se asocian con mucha frecuencia a la mutacion de la Globina Hb-
E afectando hasta el 60% de la población, en la mayoría de la regiones de Tailandia, Laos y Camboya.
Las α-Talasemias, a pesar de estar ampliamente distribuida en el mundo, se ve principalmente en el sudeste
asiático (hasta el 25% en Tailandia), India, Oriente medio, países mediterráneos y Africa, y el Simdrome de
hydrops fetalis; como trastorno clínico mas importante causado por ella.

Cambios demográficos y migratorios han sido los causantes del aumento de la frecuencia de las Talasemias en el
continente americano, con una distribución geográfica actual muy variada y con marcada heterogeneidad
genotípica.
Es de las enfermedades más estudiadas, con mecanismos moleculares mejor conocidos y en las que primero se
logro la definición de secuencias de genes humanos.
Las talasemias también son una de las primeras enfermedades de origen genético tratadas y curadas con trasplante
de medula óseo.
Etiología. Mecanismos Moleculares.
La hematíe una celula compleja, anucleada cuya vida media es de alrededor de 120 días. La integridad del hematíe
depende básicamente de tres componentes celulares básicos: La Hemoglobina, La Membrana celular y los
diferentes elementos solubles intracelulares relacionados con su metabolismo.
Su función principal es la de transportar Oxigeno (O2) a los tejidos. La alteración de uno de estos da lugar a un
acortamiento de la vida media eritrocitaria (hemolisis y/o Anemia hemolítica).

Las hemoglobinas son moléculas tetramericas constituidas dos tipos de cadenas polipectidicas:
Las de tipo alfa (α): α y zeta (ξ) que contienen 141 aminoacidos.
Las de tipo beta (β): Epsilon (ε), gamma (γ G y γ A), delta (δ) y β, con 146 aminoacidos.
Las cadenas de globinas al unirse entre si, forman una estructura globular en la que se alojan cuatro grupos hemo.
En la región central de la Hb, hay un espacio para el 2, 3 difosfoglicerato (2,3DFG), metabolito que favorece la
liberación de O2. El grupo Hemo sintetizado por los eritroblastos, posee un atomo de Hierro en estado reducido
(Fe++), que se une a la globina y al O2 de forma reversible.

Cada cadena polipeptídica se expresa en las distintas etapas del desarrollo en un orden rigurosamente determinado,
en relación con las distintas condiciones fisiológicas en las cuales tiene lugar el tranporte de O2.
(Ver cuadro 1)
Por lo tanto en el ser humano se observan varios tipos de moléculas de Hb:
Hb A: Forma principal adulta de Hb, aproximadamente el 98%, está compuesta de dos
cadenas α globina y dos cadenas β-globina.
Hb F: Es la forma fetal, y contiene dos cadenas α-globina y dos gamma γ.
Hb A2: es la forma menor adulta, y consiste de dos cadenas α-globina y dos deltas δ. Esta
presente en cantidades apenas perceptibles al nacimiento.

Además se conocen tres formas embrionarias: Hb Gower1 (ξ2ε2) Hb Gower2 (α2ε2) y Hb Portland 1
(ξ2γ2).
Al nacimiento casi toda la Hb es tipo F (90%) correspondiendo al resto a Hb A. A los 6 meses de edad
solo se detecta un 5% de Hb F.

Los genes que controlan la síntesis de estas cadenas se encuentran en dos bloques multigénicos. En
ambos bloques los genes están dispuestos en la dirección 5’ – 3’, encontrándose primero los genes
embrionarios (zeta y épsilon), seguidos por los genes fetales (gamma G y A) y, finalmente, los genes
adultos (alfa, beta y delta).

Genes de la α-globina: Están duplicados y se encuentran en el brazo corto o parte distal del
cromosoma 16, en un agrupamiento que también contiene un gen embrionario (zeta), tres
pseudogenes (ψξ, ψ α1 y ψ α2) y un gen de función desconocida (ϴ1).
Los tres genes funcionales son el ξ,α1 y α2. El nivel de transcripción es distinto para los dos genes
(alfa): alfa2 codifica de dos a tres veces mas globina alfa que el gen alfa1.
Los individuos normales heredan cuatro genes de α-globina, dos de cada progenitor, por lo cual su
genotipo es αα/αα.

Gen de la β-globina: esta localizado en el brazo corto del cromosoma 11, en una región que contiene
también los genes para las globinas fetales y embrionarias. La expresión apropiada de los genes de
las globinas del agrupamiento β depende de una región reguladora principal llamada región de
control del Locus (LCR) esta región tiene una serie de lugares hipersensibles (HS1 a HS4) que
interaccionan con diferentes factores de transcripción.

Mecanismos moleculares que provocan los diferentes síndromes talasémicos.

Las talasemias son un grupo muy hetereogeneo de alteraciones congénitas de cuya característica
común es un defecto en la síntesis de una o varias cadenas de globinas normales. Se clasifican,
habitualmente, de acuerdo con el tipo de globina que afecta. Por lo tanto existen las alfa, beta,
gama y beta-delta TALASEMIAS. La formas más frecuentes son las producidas por un déficit de
síntesis de la cadena α ó β de la cadena de la Hb A; denominándose alfa o beta talasemia
respectivamente.

β-Talasemias:
Son consecuencia de una disminución o ausencia de producción de las cadenas de β-globina del
tetrámero de Hb. Desde el punto de vista hematológico y clínico podemos distinguir el estado de
portador de beta-talasemia (rasgo beta-talasemico o beta-talasemia menor; heterocigoto para la
mutación de la beta-talasemia), La beta-talasemia Mayor (homocigoto o heterocigot compuesto
para la mutacion de la beta-talasemia) y la beta-talasemia intermedia (heterocigocidad para una
variante de la cadena de beta-globina hiperinestable u homocigocidad compuesta para una beta-
talasemia típica heterocigota y una triple dispocision del gen de la alfa-globina) En muchas ocasiones
no se identifican las causas del fenotipo de una talasemia intermedia.

Son muy hetereogeneas a nivel molecular y se han identificado mas de 200 mutaciones que dan
lugar q fenotipos de B-talasemias. A diferencia de las alfa-talasemias, la gran mayoría de mutaciones
de la beta-globita son mutaciones puntuales de nucleótidos o delecciones/inserciones de
oligonucleótidos que inactivan la expresión del gen B a través de diversos mecanismos:
Desplazamiento del cuagro de lectura, mutacion anti-sentido, mutacion de la unión de corte y
empalme y del codón de inicio que silencian comoletamente el gen de la β-globina, producen una β-
talasemia.
Mutacion de las secuencias conservadas del promotor y mutaciones que afecten la
transcripción del RNA.

En función de la producción residual de la β-globina Las mutaciones en la β-talasemia se dividen en

formas silentes, leves y graves.

Los fenotipos silentes no pueden ser detectados sino por análisis molecular detallado o solo se
detectan con gran dificultad mediantes estudios hematológicos. Las mutciones leves producen los
fenotipos clínicos de talasemia en estados homocigotos y algunas vees el mismo fenotipo puede
darse cuando también se conbinan con defectos de la B-talasemia grave.
Las mutaciones B graves en el estado homocigoto conducen al fenotipo de la B-talasemia mayor.

Las mutaciones de la B-talasemia suelen ser graves; algunas de ellas estimulan el aunmento de la
producción de la cadena γ; ocacionado por el polimorfismo de la y globina denominado
polimorfismo Xmnl.

Las be talasemias dominantes son formas peculiares de B-talasemias, que producen fenotipos de
talasemia intermedia, se deben a la mutacion de una sola copia, minetras los heterocigotos para las
mutaciones de la B-Tlasemia suelen ser asintomáticos.

Eso explica la persistencia hereditaria de la Hb f, que supone que es una dificultad hereditaria para
pasar de la síntesis de la cadena Y a la cadena B en el momento del nacimieto.

Α-Talasemias:
Se deben a una producción reducida o nula de las cadenas de globina del tetarmero de Hb (α2β2).
Los individuos normales tienen cuatro genes normales.
Muestran una alta variabilidad en la gravedad clínica y/o hematológica, que depende del tipo de
mutacion y del gen de a-globina afectado.
Se producen principalmente por grandes delecciones de DNA que afectan a uno o ambos genes de
la a-globina.
 Las delecciones mas comunes son las que eliminan un solo gen de la a-globina y dan lugar a
una a-talasemia leve o portador silente de a-talasemia. Producto de un entrecruzamiento desigual
de los cromosomas homólogos justo en el lugar donde se ubican ambos genes que codifica para la a-
globina 1 y 2.
Cuando la delecion afecta a ambos genes de la a-globina en posición cis (--/aa) o en posición
trans (-a/a-), no se produce la síntesis de la cadena a-globina. Ello da lugar a una a-talasemia orasgo
tlasemico α. La mayoría surge de procesos de recombinación no legítima.
Si se presenta la delecion de tres de los cuatro genes estructurales de la α-globina se produce l
aenfermedad de la Hb H caracterizada por un exceso de cadenas β-globinas, que se tetramerizan.
La forma mas grave de la α-talasemia es el Sindrome de Hidrops fetalis, que se debe a la
mutacion de los cuatro genes estructurales de la α-globina (no hay síntesis de Hb A ni Hb F)
produciéndose un exceso de de cadenas Y, que se tetramerizan (Y4 o Hb de Barts). La Hb de Barts
tiene una alta afinidad por el Oxigeno, similar a la Hb H, por lo que el volumen de Hb H presente en
estos fetos no puede aportar este Oxigeno con efectividad a los tejidos, lo que provoca una Hipoxia
severa que lleva a la muerte isquémica in utero.

Menos probables las α-talasemias no están siendo producidas por delecciones, sino por mutaciones
puntuales o delecciones/inserciones de oligo nucleótidos; estas deleciones afectan generalemente a
uno de los genes de la α-globina, en general a la α2, produciendo una a-talasemia de portador
silente.
La presencia e integridad de la región reguladora de la exprecion del gen de la a-globina que se
encuentra 40 kb por encima de este. Las mutaciones de esta porción pueden causar una a-talasemia,
aunque el par de genes estén bien.