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Alteración de las enzimas hepáticas: una guía para médicos
Edoardo G. Giannini, Roberto Testa, Vincenzo Savarino
Abstracto
IALTERACIONES SOLAS DE MARCADORES BIOQUÍMICOS DE DAÑO HEPÁTICOen
un paciente aparentemente sano puede presentar un desafío para el
médico. En esta revisión proporcionamos una guía para interpretar las
alteraciones de los niveles de enzimas hepáticas. Se revisa brevemente la
anatomía funcional del hígado y la fisiopatología de la alteración de las
enzimas hepáticas. Utilizando un enfoque esquemático que clasifica las
alteraciones enzimáticas como predominantemente hepatocelulares o
predominantemente colestásicas, revisamos la actividad enzimática
anormal dentro de los 2 subgrupos, las causas más comunes de alteración
enzimática y las investigaciones iniciales sugeridas.
CMAJ2005;172(3):367-79
A
Los niveles anormales de enzimas hepáticas pueden indicar daño
hepático o alteración en el flujo de bilis. La alteración de las
enzimas hepáticas puede ser el cuadro bioquímico que la
acompaña en un paciente con síntomas o signos que sugieren enfermedad
hepática o un hallazgo aislado e inesperado en un paciente al que se le ha
realizado una amplia variedad de pruebas de laboratorio para detectar una
enfermedad no hepática o síntomas vagos y menores. Esta última
situación es un escenario clínico común hoy en día debido a la
incorporación rutinaria de pruebas hepáticas en paneles automatizados de
química sanguínea. Las alteraciones aisladas de los marcadores
bioquímicos de daño hepático en un paciente aparentemente sano a
menudo representan un desafío incluso para el médico experimentado y
generalmente desencadenan una serie de pruebas adicionales y costosas.1
y consultas que, en última instancia, pueden resultar innecesarias. El
objetivo de esta revisión es proporcionar a los médicos de práctica general
una guía para interpretar las alteraciones de las enzimas hepáticas.
Fondo
El hígado es un órgano grande y complejo que está bien diseñado
para desempeñar un papel central en el metabolismo de los
carbohidratos, las proteínas y las grasas. Es el sitio donde los
productos de desecho del metabolismo se desintoxican mediante
procesos como la desaminación de aminoácidos, que produce urea.
Junto con el bazo, participa en la destrucción de los glóbulos rojos
gastados y en la recuperación de sus constituyentes. Se encarga de
DOI:10.1503/cmaj.1040752
sintetizar y secretar bilis y de sintetizar lipoproteínas y proteínas
plasmáticas, incluidos los factores de coagulación.2Mantiene un nivel
estable de glucosa en sangre al absorber y almacenar glucosa como
glucógeno (glucogénesis), descomponerla en glucosa cuando es
necesario (glucogenólisis) y formar glucosa a partir de fuentes
distintas de carbohidratos, como los aminoácidos (gluconeogénesis).
Revisar
síntesis
Muchas de estas funciones biosintéticas utilizan productos de
la digestión. Con excepción de la mayoría de los lípidos, los
productos alimenticios absorbidos pasan directamente del
intestino al hígado a través de la vena porta hepática. A nivel
microscópico, la unidad funcional primaria del hígado es el acino
hepático, que está definido por el territorio irrigado por cada
rama terminal de la arteria hepática y la vena porta hepática. El
tracto porta forma el eje central del acino; Los hepatocitos están
dispuestos en placas que se irradian desde la tríada portal. El
acino se divide en 3 zonas según la distancia a los vasos
irrigadores: la zona 3, por ejemplo, experimenta la menor
perfusión de oxígeno y alberga la mayor cantidad de
mitocondrias. La bilis se secreta en una red de diminutos
3
canículos biliares situados entre hepatocitos adyacentes.
La enfermedad hepática a menudo se refleja en anomalías bioquímicas
de uno de dos sistemas hepáticos diferentes o de la función hepática
(Tabla 1). Aunque las pruebas que miden el nivel de enzimas hepáticas
séricas se denominan comúnmente pruebas de función hepática,
generalmente reflejan la integridad de los hepatocitos o la colestasis en
lugar de la función hepática. Un cambio en el nivel de albúmina sérica o el
tiempo de protrombina puede estar asociado con una disminución de la
masa funcional del hígado, aunque ninguno de los dos es específico de la
enfermedad hepática.
Para interpretar con precisión las anomalías bioquímicas, es
necesario comprender cómo se establecen los rangos normales y
cómo aplicar los rangos de referencia. Se han revisado
minuciosamente las características de rendimiento (p. ej.,
reproducibilidad, sesgo, error total) y los límites de referencia de
las pruebas hepáticas más comunes y se han establecido
directrices.4,5Un nivel anormal generalmente se define como un
valor que excede el límite de referencia superior, ya que no tiene
importancia clínica la aparición de niveles bajos de marcadores
bioquímicos, excepto la albúmina sérica. Debido a que los límites
de referencia para cada prueba a menudo varían entre
laboratorios, no se proporcionarán aquí rangos específicos para
evitar generar confusión.
Es una práctica común al establecer parámetros de laboratorio
definir el rango "normal" como el valor medio dentro de ± 2
desviaciones estándar observadas en la población "normal" de
referencia. En consecuencia, hasta el 2,5% de los pacientes normales
tienen niveles de aminotransferasas "anormales". Además, al menos
el 16% de los pacientes con infección crónica por hepatitis C y el 13%
de los pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico
tienen diversos grados de daño histológico a pesar de mostrar niveles
de aminotransferasas persistentemente normales.6,7Esta aparente
discrepancia puede explicarse por el hecho de que
CMAJ • FEB. 1, 2005; 172 (3) 367
© 2005 Asociación Médica Canadiense o sus licenciantes
Giannini y otros

La población sana que se reclutó para establecer el rango normal
podría haber incluido un pequeño subconjunto de pacientes con
enfermedad hepática subclínica.
Además, los niveles de aminotransferasas varían según la edad y
el sexo, por lo que se debe tener cuidado de utilizar límites de
referencia apropiados para la edad y el sexo.4,5El contexto clínico de
presentación del paciente también es importante al interpretar los
límites de referencia. Los niveles de aspartato aminotransferasa (AST)
y alanina aminotransferasa (ALT) pueden aumentar con el ejercicio
extenuante.4,8y se ha observado que el ingreso hospitalario induce un
aumento del 5% en los niveles de AST (0,4%–9,6%, intervalo de
confianza [IC] del 95%) y un aumento del 17,5% en los niveles de ALT
(9,1%–21,6%, IC del 95%) en sujetos sanos;9Se han sugerido como
posibles explicaciones de estos aumentos la actividad física
restringida y la dieta hospitalaria.
Dónde, cuándo y cómo: una aproximación esquemática a la
alteración de las enzimas hepáticas
La evaluación integral de pacientes adultos con niveles
anormales de enzimas hepáticas es un proceso de varios pasos. A
medida que avanza en este proceso, el médico puede hacer una
elC282YLa mutación en el gen HFE se puede encontrar en
13
aproximadamente 5 de cada 1.000 personas de ascendencia del norte
14
de Europa, pero en 0,0001 de cada 100 personas de etnia
afroamericana. Los médicos deben conocer las características
epidemiológicas locales de la enfermedad hepática en la región
donde ejercen para identificar las causas probables y reducir la
cantidad de pruebas innecesarias y la cantidad de tiempo necesario
para hacer un diagnóstico. También es esencial preguntar sobre el
historial de viajes recientes del paciente.
Cuando
El momento de las anomalías de las enzimas hepáticas en relación con
la edad del paciente, las condiciones comórbidas y la ingestión de
medicamentos proporciona información valiosa. Por ejemplo, la
probabilidad de que la alteración se deba a una enfermedad que suele
manifestarse tempranamente en la vida, como la enfermedad de Wilson,
es mayor en pacientes más jóvenes que en los de mayor edad.15Se debe
explorar en profundidad el curso de todas las condiciones comórbidas,
junto con una lista detallada de los medicamentos que toma el paciente y
la fecha de inicio en relación con la aparición de alteraciones enzimáticas o
de signos o síntomas de la enfermedad. Casi cualquier medicamento
puede alterar los niveles de enzimas hepáticas. Los médicos suelen pasar dieciséis

serie de preguntas clasificadas endónde,cuandoycómo(Figura 1). por alto el uso de remedios a base de hierbas y preparaciones de venta
libre, pero deben registrarse cuidadosamente.
Dónde 17

Las alteraciones en los niveles de enzimas hepáticas que se Cómo

encuentran en los centros hospitalarios pueden variar según la
ubicación geográfica del hospital y el origen étnico de los pacientes.
Por ejemplo, alrededor del 60% de los casos de niveles elevados de
AST hepática en Gales pueden atribuirse a una lesión hepática
isquémica o tóxica.10mientras que los virus de la hepatitis transmisible
orofecal son la causa principal (> 60%) de hepatitis aguda esporádica y
fulminante en el Lejano Oriente.11La incidencia de cirrosis biliar
primaria oscila entre 1,9 y 2,2 por 100.000 en Australia y entre 0,34 y
0,42 por 100.000 en Asia.12y la prevalencia de homocigosidad para
El patrón de alteraciones de las enzimas hepáticas es a menudo la
primera evidencia que llama la atención del médico. Esto se debe a
que las causas comunes de enfermedad hepática tienen patrones
típicos (Fig. 2, Tabla 2); sin embargo, a veces los detalles del patrón no
se examinan en su totalidad. La evaluación completa de las anomalías
enzimáticas implica una evaluación cuidadosa de (1) el patrón
predominante de alteración enzimática (hepatocelular versus
colestásico); (2) la magnitud de la alteración enzimática en

Tabla 1: Marcadores bioquímicos clave en los sistemas y la función hepática

Sistema o función Marcador Sitio o significado Función

hepatocito Aspartato aminotransferasa Hígado, corazón, músculo esquelético, Cataboliza los aminoácidos, permitiéndoles
integridad riñón, cerebro, glóbulos rojos. entrar en el ciclo del ácido cítrico.

Alanina aminotransferasa Hígado

colestasis Fosfatasa alcalina Hueso, intestino, hígado, placenta. Enzima canicular que desempeña un papel en la
producción de bilis.

γ-Glutamil-transpeptidasa Los niveles correlacionados con la Cataliza la transferencia del grupo γ-

fosfatasa alcalina indican origen glutamil de péptidos a otros aminoácidos.
hepatobiliar
Bilirrubina Las elevaciones pueden indicar un trastorno Producto de degradación de la hemólisis absorbido por
hepático o extrahepático. las células del hígado y conjugado con un producto
soluble en agua excretado en la bilis.

Función del hígado Albúmina de suero Dieta o hígado El hígado sintetiza albúmina.
masa
Tiempo de protrombina El hígado sintetiza factores de coagulación Las sales biliares se sintetizan en el hígado y son
dependientes de la vitamina K. necesarias para la absorción de vitamina K.

368 JAMC • 1ejemFÉVR. 2005; 172 (3)

 Una aproximación a la alteración de las enzimas hepáticas.

el caso de las aminotransferasas (< 5 veces, 5-10 veces o > 10
veces el límite superior de referencia, o leve, moderada o
marcada); (3) la tasa de cambio (aumento o disminución con el
tiempo); y (4) la naturaleza del curso de la alteración (p. ej.,
fluctuación leve versus aumento progresivo).
Las alteraciones más comunes en los niveles de enzimas
encontradas en la práctica clínica se pueden dividir en 2 subgrupos
principales: predominantemente hepatocelular y predominantemente
colestásica. Aunque ciertas enfermedades hepáticas pueden mostrar
un cuadro bioquímico mixto (generalmente niveles elevados de AST y
ALT con anomalías leves de los niveles de fosfatasa alcalina (ALP) y γ-
glutamil transpeptidasa (GGT), la capacidad de distinguir entre los 2
subgrupos es fundamental para reducir el riesgo. diagnóstico
diferencial.
Ambas aminotransferasas están altamente concentradas en el hígado.
La AST también está representada de forma difusa en el corazón, el
músculo esquelético, los riñones, el cerebro y los glóbulos rojos, y la ALT
tiene concentraciones bajas en el músculo esquelético y los riñones;21por lo
tanto, un aumento en los niveles séricos de ALT es más específico del daño
hepático. En el hígado, la ALT se localiza únicamente en el citoplasma
celular, mientras que la AST es tanto citosólica (20% de la actividad total)
como mitocondrial (80% de la actividad total). La zona 3 del acino hepático22
tiene una mayor concentración de AST y el daño a esta zona, ya sea
isquémico o tóxico, puede resultar en una mayor alteración de los niveles
de AST. La eliminación de aminotransferasas se lleva a cabo en el hígado
mediante células sinusoidales.23La vida media en la circulación es de
aproximadamente 47 horas para la ALT, aproximadamente 17 horas para
la AST total y, en promedio, 87 horas para la AST mitocondrial.
4

Predominio hepatocelular La magnitud de la alteración de las aminotransferasas se

La lesión del hígado, ya sea aguda o crónica, eventualmente
resulta en un aumento de las concentraciones séricas de
aminotransferasas. AST y ALT son enzimas que catalizan la
transferencia de grupos α-amino del aspartato y alanina al grupo
α-ceto del ácido cetoglutárico para generar ácidos oxalacético y
pirúvico respectivamente, que contribuyen de manera importante
al ciclo del ácido cítrico. Ambas enzimas requieren piridoxal-5'-
fosfato (vitamina B6) para llevar a cabo esta reacción, aunque el
efecto del déficit de piridoxal-5'-fosfato es mayor sobre la
4,18
actividad de ALT que sobre la de AST. Esto tiene relevancia clínica
en pacientes con enfermedad hepática alcohólica, en quienes la
deficiencia de piridoxal-5'-fosfato puede disminuir la actividad
sérica de ALT y contribuir al aumento de la relación AST/ALT que
se observa en estos pacientes. 19,20
puede clasificar como “leve” (< 5 veces el límite de referencia
superior), “moderada” (5 a 10 veces el límite de referencia
superior) o “marcada” (> 10 veces el límite de referencia superior).
Esta clasificación es un tanto arbitraria, ya que no existe una
definición uniforme y diversas revisiones del tema utilizan puntos
de corte diferentes.1,24,25Los aumentos marcados y moderados se
analizan juntos porque la distinción clínica entre ellos es
especialmente gris.
Aumento marcado y moderado de aminotransferasas.
Los pacientes con un aumento marcado en los niveles de
aminotransferasas (> 10 veces el límite de referencia superior) suelen
tener lesión hepática aguda. Sin embargo, los datos de una serie de
pacientes con lesión hepática aguda debido a hepatitis viral sugirieron

Evaluación de la alteración de las enzimas hepáticas.

Dónde Cuando
• Etnicidad del paciente Momento de la alteración enzimática en
• Epidemiología local relación con el paciente.
• Historial de viajes • Edad
recientes del paciente • Ingestión de medicamentos
• Condiciones comórbidas

Cómo Predominio de hepatocitos

• Patrón de alteración
• Magnitud de la alteración de las Colestasis predominante
Leve
aminotransferasas
• Naturaleza de la alteración (p. ej.,
Moderado
Aumentar
fluctuación leve, aumento pronunciado)
• Tasa de alteración Marcado
Disminuir

Fig. 1: Representación esquemática de un enfoque para la alteración de las enzimas hepáticas.Las modalidades
específicas de alteración enzimática (cómo) y su relación con las características peculiares del paciente y la localidad (dónde
y cuándo) deben evaluarse minuciosamente antes de comenzar el estudio diagnóstico definitivo.

CMAJ • FEB. 1, 2005; 172 (3) 369

Giannini y otros

sugieren que el nivel umbral de aminotransferasa más sensible y
específico para identificar una lesión aguda se encuentra dentro del
rango de aumento moderado (5 a 10 veces el límite de referencia
superior, a 200 UI/L para AST [sensibilidad 91%, especificidad 95%] y
300 UI/L para AST [sensibilidad 91%, especificidad 95%] /L para ALT
[sensibilidad 96%, especificidad 94%]).26Así, la atribución académica de
causa y “severidad” del daño agudo sobre la base de la magnitud del
La elevación de enzimas a veces puede ser engañosa, ya que
puede haber áreas grises en las que se superponen una variedad
de causas (Fig. 2). Además, el grado de elevación varía durante el
curso de la lesión y depende de cuándo se evaluaron los niveles
de enzima (Fig. 3).
A pesar de estas ambigüedades, la magnitud y la tasa de cambio de la
alteración de las aminotransferasas pueden proporcionar una respuesta inicial.

isquémico
o tóxico
daño hepático
10 000
viral aguda
hepatitis
Nivel de aminotransferasa, UI/L

autoinmune
Alcohólico hepatitis
1000
enfermedad del higado

Crónico
hepatitis
Hígado
cirrosis
100

Referencia
rango

10

Fig. 2: Niveles de aminotransferasas séricas en diversas enfermedades hepáticas.Los pacientes con lesión hepática aguda
viral, isquémica o tóxica alcanzan los niveles más altos de aminotransferasas, pero existe una amplia superposición en los
valores de aminotransferasas entre pacientes con hepatitis alcohólica aguda y hepatitis autoinmunitaria, así como entre
pacientes con hepatitis crónica y cirrosis hepática. Tanto los pacientes con hepatitis crónica como los cirróticos pueden tener
niveles de aminotransferasas dentro del rango de referencia. La línea roja indica el límite superior del rango de referencia.

Tabla 2: Características bioquímicas de las causas comunes de aumento moderado a marcado de los niveles de
aminotransferasas

Aminotransferasa nivel de bilirrubina

aumento de nivel aumentar
Causa (valor×URL) (valor×URL) Comentarios

Lesión isquémica > 10 a > 50 <5 AST > ALT; Disminución rápida de los niveles de
aminotransferasas después del pico inicial de relación
ALT/LDH <1
Presencia de condiciones comórbidas.
Lesión tóxica > 10 <5 Patrón de alteración enzimática similar al de la
hepatitis isquémica
Historia sugestiva de lesión tóxica.
Hepatitis viral aguda 5–10 a > 10 5-10 Disminución lenta de los niveles de aminotransferasas
Presencia de factores de riesgo

Obstrucción biliar aguda 5-10 5–10 a > 10 El aumento de aminotransferasa precede a

la colestasis.
Presencia de síntomas típicos.
hepatitis alcohólica 5-10 5–10 a > 10 Relación AST/ALT > 2
Puede ocurrir tanto como lesión aguda como
aguda-oncrónica.

Nota: URL = límite de referencia superior, AST = aspartato aminotransferasa, ALT = alanina aminotransferasa, LDH = lactato deshidrogenasa.

370 JAMC • 1ejemFÉVR. 2005; 172 (3)


conocimiento de un diagnóstico diferencial. Los niveles muy altos
de aminotransferasas (> 75 veces el límite superior de referencia)
indican lesión hepática isquémica o tóxica en más del 90% de los
casos de lesión hepática aguda, mientras que se observan con
menos frecuencia en la hepatitis viral aguda.4En la lesión hepática
isquémica o tóxica, las concentraciones de AST suelen alcanzar su
punto máximo antes que las de ALT debido a la peculiar 27–29
distribución intralobulillar de la enzima. La zona 3 del acino es
más vulnerable al daño hipóxico (los hepatocitos están expuestos
a un entorno que ya es pobre en oxígeno) y tóxico (los
hepatocitos son más ricos en enzimas microsomales). Además, en
la lesión isquémica los niveles de aminotransferasas tienden a
disminuir rápidamente después de alcanzar su punto máximo
(Fig. 3). En aproximadamente el 80% de los pacientes con lesión
isquémica, el nivel de bilirrubina sérica es inferior a 34 µmol/L y la
lactato deshidrogenasa (LDH), un marcador de daño isquémico,28–30Es
puede alcanzar concentraciones muy altas (cociente ALT/LDH < 1).
Es importante destacar que una disminución sola de los niveles
de aminotransferasas después de un aumento marcado no tiene
significado pronóstico, ya que tanto la resolución como la
necrosis hepática masiva pueden presentar un cuadro bioquímico
similar.
En los casos de hepatitis viral aguda, los niveles de aminotransferasas suelen
alcanzar su punto máximo antes de que aparezca la ictericia y tener una
disminución más gradual a partir de entonces, y hay un mayor aumento en los
niveles de bilirrubina sérica (Fig. 3).31La ictericia ocurre en aproximadamente el
70% de los casos de infección aguda por hepatitis A, entre el 33% y el 50% de los
casos de infección aguda por hepatitis B y entre el 20% y el 33% de los casos de
infección aguda por hepatitis C.5La concentración de LDH siempre es
Nivel de aminotransferasa
nortex10
nortex5
norte
Tiempo
Fig. 3: Representación esquemática de la tasa de cambio de los niveles de aminotransferasa y bilirrubina en un paciente con hepatitis isquémica
aguda (área verde, área amarilla respectivamente) y hepatitis viral aguda (área azul, área naranja respectivamente).Es importante subrayar que
el patrón de alteración enzimática puede variar y en ocasiones parecer similar si se toma en consideración un solo punto de observación (flechas).
Una aproximación a la alteración de las enzimas hepáticas.
aproximadamente el 50% de los pacientes, con valores típicamente
sólo ligeramente por encima del límite de referencia.28,29Todo el
alfabeto de las hepatitis virales (A, B, C, D y E) puede ser responsable
de un marcado aumento en los niveles de aminotransferasas, aunque
el aumento asociado con la infección por hepatitis C tiende a ser más
modesto que el asociado con la hepatitis A o B.32Los pacientes con
hepatitis viral aguda pueden carecer de antecedentes de exposición a
factores de riesgo y pueden tener síntomas inespecíficos (fatiga,
artralgias, febrícula) o específicos (ictericia) de enfermedad hepática;
el diagnóstico puede realizarse tras un análisis de rutina con
hipertransaminasemia asintomática. La presencia de síntomas es más
común en pacientes con infección aguda por hepatitis A (70%-80% de
los adultos infectados) o B (30%-50% de los adultos infectados) que en
pacientes con infección aguda por hepatitis C (20% de los pacientes). .
Obviamente, la presencia de factores de riesgo, como viajes a zonas
5,33
endémicas de hepatitis viral o exposición parenteral, puede ayudar a
identificar la causa y debería impulsar la investigación posterior. En
los pacientes con sospecha de hepatitis viral aguda se deben realizar
pruebas de anticuerpos IgM contra los virus centrales de la hepatitis A
y B, los antígenos de superficie de la hepatitis B y los anticuerpos
contra el virus de la hepatitis C (VHC). Las pruebas de infección por
hepatitis D deben limitarse a pacientes con evidencia de antígenos de
superficie de hepatitis B. Si los resultados de las pruebas de
anticuerpos contra el VHC son negativos y no hay evidencia de
infección aguda por hepatitis A o B, las pruebas de ARN del VHC
pueden ser una estrategia útil ya que un estudio reciente ha
demostrado que, aunque estos pacientes rara vez corren riesgo de
insuficiencia hepática aguda, pueden beneficiarse de un tratamiento
antiviral temprano.
34
CMAJ • FEB. 1, 2005; 172 (3) 371
Giannini y otros
El daño hepático agudo isquémico e hipóxico es más probable en
pacientes con condiciones clínicas concomitantes como sepsis o
estado hemodinámico de bajo flujo.10,28,30Es esencial una investigación
cuidadosa de la historia farmacológica del paciente para identificar
medicamentos y productos herbales asociados con hepatotoxicidad.
16,17,35 El daño hepático inducido por paracetamol causa el 54% y el 16%
de los casos de insuficiencia hepática aguda en el Reino Unido y
Estados Unidos, respectivamente.36Aunque el daño isquémico puede
sospecharse únicamente sobre una base clínica, y la historia del
paciente puede sugerir daño hepático inducido por fármacos o
toxinas, no existen pruebas serológicas específicas para ninguna de
las afecciones, excepto en el caso de intoxicación por paracetamol, en
el que los niveles plasmáticos de paracetamol También puede
representar una guía útil para la terapia.37El daño hepático agudo
inducido por el alcohol representa una situación distinta. Puede
encontrarse en la práctica clínica como lesión hepática aguda o
crónica. El cuadro bioquímico es característico (p. ej., relación GGT/
ALP
> 2,5; La ictericia puede ocurrir en más del 60% de los pacientes.38,39).
En un estudio histórico realizado por Cohen y Kaplan, el aumento
en los niveles de AST fue menos de 6 a 7 veces el valor de
referencia superior en el 98% de los pacientes con enfermedad
hepática alcohólica, y la relación AST/ALT fue superior a 1 en el
92% y mayor de 2 en el 70% de los pacientes.19La presencia de
signos físicos de enfermedad hepática crónica y los antecedentes
del paciente pueden ayudar a distinguir entre daño agudo y
oncrónico agudo.
Una vez excluidas las causas más comunes de lesión hepática
aguda, se deben considerar los virus de la hepatitis menores (p. ej.,
virus de Epstein-Barr, citomegalovirus) y las causas autoinmunitarias,
extrahepáticas y congénitas.1,15,24,25La hepatitis autoinmune puede
presentarse con un aumento leve de los niveles de aminotransferasas
o con un aumento de moderado a marcado de los niveles de
aminotransferasas (hasta el 49% de los pacientes) con ictericia.40,41,42
Este diagnóstico se analiza con más detalle en la siguiente sección.
Finalmente, hasta el 25% de los pacientes con niveles de AST
superiores a 10 veces el límite superior de referencia pueden tener
obstrucción aguda del tracto biliar extrahepático, que puede ser
anunciada por un pico en los niveles de aminotransferasas (> 50 veces
el valor superior de referencia en el 1% de los casos). –2% de los
pacientes) que desaparece rápidamente una vez que se ha eliminado
la obstrucción.5,43,44,45La historia del paciente, la presencia de síntomas
como dolor biliar y la evidencia ecográfica de conductos biliares
dilatados pueden proporcionar un diagnóstico definitivo.
Leve aumento de los niveles de aminotransferasas.
Un aumento mínimo o leve en el nivel de aminotransferasas es la
alteración bioquímica más común que se encuentra en la práctica
clínica diaria. Además de considerar el cuándo y dónde de las
alteraciones, existe una serie de pruebas de primera línea que se
pueden realizar a todos los pacientes por su relevancia clínica y la alta
prevalencia de las enfermedades cribadas mediante estas pruebas
(fig. 4). Causas extrahepáticas de alteración de las aminotransferasas
(especialmente en pacientes con iso-
372 JAMC • 1ejemFÉVR. 2005; 172 (3)
elevación tardía de AST) debe descartarse considerando el contexto clínico
de la anomalía enzimática. Aunque algunas revisiones que tratan sobre la
alteración de las enzimas hepáticas sugieren repetir las pruebas como
primera medida para descartar errores de laboratorio, no creemos que un
segundo resultado normal sea suficiente para excluir la presencia de
enfermedad, y recomendamos que se realice una prueba de primera
línea. , se iniciará un cribado guiado clínicamente de las causas más
prevalentes de enfermedad hepática crónica junto con la repetición de la
prueba (fig. 4). De hecho, la infección crónica por hepatitis C se caracteriza
por un patrón de niveles de aminotransferasas que fluctúan alrededor del
valor de referencia superior. Para los pacientes que toman medicamentos
que se sabe que causan daño hepático o que tienen evidencia de abuso de
alcohol, un segundo, la comprobación confirmatoria de los niveles de
aminotransferasas después de suspender el consumo de alcohol o de
medicación puede ser una opción adecuada; Los pacientes que tienen
evidencia de abuso de alcohol también deben ser evaluados
cuidadosamente para detectar el riesgo de daño crónico subyacente.
Como en el caso del daño agudo, la historia farmacológica del
paciente es de particular importancia. Se deben suspender todos
los medicamentos no esenciales y de venta libre, y la interrupción
de un medicamento esencial debe considerarse desde una
perspectiva riesgo-beneficio. El uso de escalas o puntuaciones
específicas puede ayudar al médico a evaluar la probabilidad de
que se produzca una reacción hepática al fármaco. 46,47Hígado
La biopsia puede representar una opción diagnóstica adecuada en casos
particulares.
La enfermedad del hígado graso no alcohólico es la causa más
común de alteración leve de los niveles de enzimas hepáticas en el
mundo occidental y, según la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición,
la prevalencia puntual es de aproximadamente el 23% entre los
adultos estadounidenses.48El cuadro bioquímico incluye niveles
ligeramente elevados de aminotransferasas y los niveles de GGT
pueden elevarse hasta 3 veces el valor de referencia superior en casi
la mitad de los pacientes en ausencia de consumo de etanol.49Al igual
que con la hepatitis viral crónica, una relación AST/ALT superior a 1,
que se observa en 61% de los pacientes con fibrosis avanzada y 24%
de los pacientes sin fibrosis o con fibrosis inicial, es altamente
sugestiva de enfermedad hepática avanzada.50La sospecha de
enfermedad del hígado graso no alcohólico se incrementa por la
presencia de condiciones relacionadas con el síndrome metabólico y
la resistencia a la insulina (aumento del índice de masa corporal,
diabetes, hiperlipemia, hipertensión), aunque la enfermedad puede
ocurrir en pacientes sin estos factores asociados.48,49El abordaje
diagnóstico ante la sospecha de enfermedad del hígado graso no
alcohólico tiene como objetivo descartar otras causas de enfermedad
hepática, ya que no existe un análisis de sangre específico para el
diagnóstico. No es posible distinguir con confianza entre esteatosis
simple con o sin inflamación mínima y esteatohepatitis no alcohólica
con fibrosis únicamente por motivos clínicos y, por lo tanto, se debe
realizar una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico y evaluar
7,48,49,51
el pronóstico.
A todos los pacientes que presenten aumentos leves en los niveles de
aminotransferasas se les debe interrogar sobre los factores de riesgo de
infección por hepatitis B o C (uso de drogas intravenosas, exposición a
agujas no esterilizadas o exposición sexual a una persona infectada). Sin
embargo, dado que estas 2 enfermedades tienen una alta prevalencia
 Una aproximación a la alteración de las enzimas hepáticas.

lencia en todo el mundo 52,53 y las personas infectadas pueden carecer o subestimar
informar factores de riesgo específicos de infección, prueba de VHC
54,55
Se recomienda la administración de anticuerpos y antígenos de superficie
de la hepatitis B a todos los pacientes que presenten un aumento leve de
los niveles de aminotransferasas. Si el paciente da positivo en la prueba de
anticuerpos contra el VHC, se debe realizar una prueba cualitativa de ARN
del VHC. En sujetos seropositivos para hepatitis B, los estudios
diagnósticos sucesivos pueden depender de la situación clínica (p. ej.,
hebras e-minus versus cadenas de tipo salvaje). Es importante enfatizar
que el grado de alteración de las aminotransferasas es una mala guía para
determinar la gravedad de la enfermedad en pacientes con hepatitis viral
crónica establecida (Fig. 2), a menos que se encuentre una relación AST/
ALT mayor que 1.56–59Se puede encontrar una relación AST/ALT superior a 1
en el 4% de los pacientes con
infección crónica por hepatitis C y en el 79% de los pacientes que
también tienen cirrosis hepática.57Entre los pacientes con cirrosis de
causa viral, se encontró que una relación AST/ALT superior a 1,17
pronosticaba la supervivencia a 1 año con una sensibilidad del 87%
(69%-96%, IC del 95%) y una especificidad del 52% (40%-64%, IC 95%).
59 Los pacientes pueden beneficiarse de un examen ecográfico del
hígado para evaluar la presencia de signos de enfermedad avanzada
o masas hepáticas. En pacientes con hepatitis viral, es necesaria una
biopsia hepática para evaluar la progresión, evaluar la necesidad de
terapia y establecer un pronóstico.
La hemocromatosis hereditaria relacionada con HFE es una
afección autosómica recesiva bastante común (frecuencia de
homocigotos 1:200-1:400)13que se caracteriza por el depósito
patológico de hierro en el hígado, el páncreas y el corazón. Suero

Paciente con alteración leve en los niveles de aminotransferasas.

extrahepático Historial de consumo de alcohol

Considere el contexto clínico de la anomalía enzimática.
causas o medicamentos o ambos.

Evite el alcohol o
medicación y volver a comprobar

Modificación
Sí No
persiste?

Presencia de factores de riesgo para Aumento de la saturación de transferrina. Mujer de mediana edad con
virus de la hepatitis y ferritina enfermedades autoinmunes concomitantes

Prueba de anti-VHC y HBsAg Prueba de mutación HFE Prueba ANA, ASMA, anti-LKM

– – –

Considere la posibilidad de NAFLD

Fig. 4: Algoritmo de diagnóstico inicial esquemático para un paciente que presenta una anomalía leve de las aminotransferasas.VHC = virus de la
hepatitis C, HBsAG = antígeno de superficie de la hepatitis B, ANA = anticuerpos antinucleares, ASMA = anticuerpos anticuerpo liso, LKM = microsomas
hígado-riñón. El abuso de alcohol y, en menor medida, la lesión hepática inducida por fármacos se asocian con frecuencia con anomalías leves de las
aminotransferasas y su causalidad debe descartarse desde un punto de vista clínico. En el mundo occidental, la hepatitis viral crónica, la hepatitis
autoinmune y la hemocromatosis hereditaria son las causas más comunes de alteración leve de las aminotransferasas para las cuales se dispone de
pruebas serológicas específicas. Aunque la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o la esteatohepatitis se encuentran con frecuencia en la
práctica clínica, sigue siendo un diagnóstico de exclusión.

CMAJ • FEB. 1, 2005; 172 (3) 373

Giannini y otros
La ferritina, el hierro y el índice de saturación de transferrina
(capacidad de unión de hierro sérico/hierro total) deben medirse de
60
forma rutinaria en pacientes con niveles alterados de
aminotransferasas. Los niveles altos de ferritina y, lo más importante,
un índice de saturación de transferrina superior al 45% son
fuertemente sugestivos de la enfermedad.60La presencia de diabetes,
enfermedades cardíacas o artritis también es sugestiva, y el análisis
de mutaciones del gen HFE puede confirmar el diagnóstico,
especialmente si el paciente es de ascendencia del norte de Europa.13
Sin embargo, se están caracterizando con mayor frecuencia otras
formas más raras de hemocromatosis hereditaria no relacionada con
HFE, y la biopsia hepática sigue siendo una herramienta de
diagnóstico fundamental en presencia de una fuerte sospecha clínica
60
y un resultado negativo en el análisis de mutación del gen HFE.
La presencia de una elevación leve en los niveles de
aminotransferasas en pacientes femeninas con trastornos
autoinmunes concomitantes (p. ej., tiroiditis autoinmune,
enfermedades del tejido conectivo) sugiere hepatitis autoinmune.
La prevalencia de la enfermedad es de aproximadamente 1:6.000
a 1:7.000 y hasta el 80% de los pacientes pueden tener
hipergammaglobulinemia incluso en ausencia de cirrosis
hepática.40,61A los pacientes con sospecha de hepatitis autoinmune
se les deben realizar pruebas de autoanticuerpos (microsomas
antinucleares, antimúsculo liso y antihígadoriñón), aunque los
criterios para el diagnóstico son complejos e incluyen la biopsia
hepática.40,42,61Los pacientes pueden tener una respuesta
terapéutica espectacular a los corticosteroides, pero el curso de la
enfermedad puede ser largo y fluctuar entre fases de remisión y
recaídas que pueden 40,42,61
simular una hepatitis aguda.
Se debe sospechar la enfermedad de Wilson (frecuencia de
homocigotos 1:30 000-1:300 000) en pacientes jóvenes con signos de
hemólisis o síntomas psiquiátricos o neurológicos concomitantes, y se
deben determinar los niveles séricos de ceruloplasmina y el metabolismo
del cobre (cobre sérico y urinario de 24 horas). probado. El diagnóstico en
pacientes que muestran niveles bajos de ceruloplasmina sérica y aumento
de la excreción urinaria de cobre puede confirmarse mediante un examen
con lámpara de hendidura para detectar anillos de Kayser-Fleischer,
aunque puede ser necesaria una biopsia hepática con medición
cuantitativa de cobre cuando no es posible un diagnóstico clínico claro.
15,45
Aunque la deficiencia de α-1-antitripsina no es una enfermedad
rara, que afecta a 1:1 600 a 1:2 800 recién nacidos en Europa y
Estados Unidos, es una causa inusual de alteración de las
aminotransferasas entre los adultos, ya que la enfermedad
generalmente se identifica en la niñez.62Puede sospecharse en
pacientes adultos con enfermedad pulmonar concomitante
(enfisema), aunque los niveles séricos bajos de α-1-antitripsina y la
62
determinación del fenotipo proporcionan un diagnóstico definitivo.
Finalmente, se ha informado que hasta el 10% de los pacientes con
hipertransaminasemia inexplicable en realidad tienen enfermedad
celíaca, y la alteración mínima o leve de los niveles de
aminotransferasas puede ser la única parte visible del "iceberg
celíaco".63En estos pacientes, para el diagnóstico se requiere la
detección mediante la medición de anticuerpos transglutaminasa
tisular y la confirmación y clasificación de la enfermedad mediante
64
biopsia del intestino delgado.
374 JAMC • 1ejemFÉVR. 2005; 172 (3)
Predominio colestásico
La presentación de lesión hepática con un patrón colestásico
prevalente se encuentra con menos frecuencia en la práctica
clínica que el patrón de daño hepatocelular. Los niveles de ALP y
bilirrubina se evalúan de manera rutinaria, y el nivel de GGT a
menudo se mide como ayuda adicional para el diagnóstico en
situaciones particulares debido a su alta sensibilidad pero baja
especificidad.
Fosfatasa alcalina
La ALP es una enzima que transporta metabolitos a través de las
membranas celulares. Las enfermedades hepáticas y óseas son las causas
más comunes de elevación patológica de los niveles de FA, aunque la FA
puede originarse en otros tejidos, como la placenta, los riñones o los
intestinos, o en los leucocitos.sesenta y cincoEl tercer trimestre del embarazo
(origen placentario) y la adolescencia (origen óseo) se asocian con un
aumento aislado de los niveles séricos de FA.4La FA hepática está presente
en la superficie de los epitelios de los conductos biliares. La colestasis
mejora la síntesis y liberación de ALP, y la acumulación de sales biliares
aumenta su liberación de la superficie celular.66,67La vida media de la FA en
la circulación es de aproximadamente 1 semana.4Estas características
explican por qué los niveles de FA suelen aumentar tarde en la obstrucción
de las vías biliares y disminuir lentamente después de la resolución.
En algunos pacientes (p. ej., mujeres embarazadas,
adolescentes), el motivo del aumento de los niveles de ALP puede
ser sencillo, pero en otros pacientes es necesario identificar el
origen de la enzima. Esta tarea se puede realizar de 2 formas:
evaluación de los niveles de GGT o dosificación de isoenzimas ALP
(Fig. 5). Desde un punto de vista práctico, se prefiere la medición
de GGT ya que se basa en análisis automatizados en lugar de
técnicas más sofisticadas y costosas.
El grado y la velocidad de la alteración enzimática pueden proporcionar
pistas menores e inespecíficas para el diagnóstico, pero la presencia de
síntomas y la historia del paciente, con especial énfasis en las condiciones
comórbidas, pueden proporcionar pistas fundamentales (Fig. 5). La
ecografía hepática puede revelar la presencia de dilatación de los
conductos biliares, demostrar signos de enfermedad hepática crónica o
incluso cirrosis hepática e identificar masas hepáticas.
La lesión hepática inducida por fármacos puede presentarse con
un patrón colestásico (aumento preferencial de la FA o del cociente
ALT/FA < 2), aunque el grado de alteración de la FA es variable y
puede acompañarse de hiperbilirrubinemia.68Los fármacos de uso
común, como los antihipertensivos (p. ej., inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina) u hormonas (p. ej., estrógeno), pueden
causar colestasis y pueden pasarse por alto. La ecografía hepática en
estos pacientes suele ser anodina.
Diversos grados de alteración de la FA en pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal (más comúnmente colitis ulcerosa)
sugieren la presencia de colangitis esclerosante primaria, ya que
alrededor del 70% de estos casos se asocian con enfermedad
inflamatoria intestinal.69La misma anomalía bioquímica observada en
mujeres de mediana edad con antecedentes de picazón y
enfermedades autoinmunes plantea la sospecha de
 Una aproximación a la alteración de las enzimas hepáticas.

cirrosis biliar primaria. 70Estudios de diagnóstico adicionales de Bilirrubina en coledocolitiasis “valvular”. En estos pacientes,
43,44

Los pacientes con sospecha de enfermedad hepática colestásica
autoinmune incluyen pruebas de anticuerpos anticitoplasma de
neutrófilos y colangiografía para colangitis esclerosante primaria y
anticuerpos antimitocondria y niveles totales de IgM para cirrosis
biliar primaria. En estas enfermedades, los niveles de ALP y GGT
pueden estar leve o marcadamente elevados, mientras que los niveles
de aminotransferasas a menudo están mínimamente alterados o
dentro del límite de referencia superior, a menos que se superpongan
características de enfermedades colestásicas autoinmunitarias y
hepatitis autoinmunitaria.71En pacientes con colangitis esclerosante
primaria o cirrosis biliar primaria, los niveles de bilirrubina sérica
tienen significado pronóstico.72,73y la ecografía hepática puede revelar
una ecotextura sugestiva de enfermedad difusa o incluso cirrosis
hepática (Fig. 5).
La alteración de la FA debido a la obstrucción del conducto biliar
común puede ser anunciada por un pico en los niveles de
aminotransferasas, síntomas típicos e hiperbilirrubinemia conjugada,
especialmente en el contexto agudo, o los niveles de FA pueden tener
un patrón fluctuante (± alteración de GGT) con suero normal.
La ecografía del hígado puede mostrar conductos biliares dilatados y se
puede utilizar la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica para
eliminar el obstáculo.
Los niveles anormales de ALP también pueden ser un signo de
cáncer metastásico de hígado, linfoma o enfermedades infiltrativas
como la sarcoidosis. En algunas de estas situaciones, los niveles de
ALP pueden estar notablemente elevados y ser el único signo de
afectación hepática. En estos casos, la ecografía hepática es
extremadamente importante cuando los antecedentes del paciente
no sugieren enfermedad, aunque algunos pacientes pueden requerir
24,25
una biopsia hepática para obtener un diagnóstico definitivo.
El estudio clínico descrito en la Fig. 5 debería ayudar a establecer un
diagnóstico en la mayoría de los pacientes con niveles elevados de FA. El
grado de elevación parece no tener relevancia diagnóstica específica. Sin
embargo, el diagnóstico puede no ser evidente incluso después de una
evaluación exhaustiva en pacientes asintomáticos con aumentos leves en
los niveles de FA. Como se mencionó anteriormente, la biopsia de hígado
puede proporcionar una pista fundamental para algunos diagnósticos
inusuales e insospechados.

Niveles de fosfatasa alcalina (ALP) por encima del valor de referencia superior

+ Confirmar el origen de la FA con la prueba de γ-glutamil-transpeptidasa – fuente extrahepática

fuente hepática

Entorno clínico Características adicionales Ultrasonido hepático Diagnóstico

Medicamentos sospechosos Aumento de los niveles de Normal Droga colestática

bilirrubina y/o aminotransferasa. reacción

Mujer, otras enfermedades autoinmunes. IgM alta, colesterol sérico, AMA+ Signos de enfermedad difusa PBC

EII concomitante ANCA+, diagnóstico de CPRE Signos de enfermedad difusa PSC

Dolor en el cuadrante superior derecho, fiebre. Aumento de los niveles de bilirrubina. Conductos biliares dilatados biliar
obstrucción

Enfermedad maligna extrahepática Ninguno, o aquellos relacionados con la Masas hepáticas

enfermedad primaria.

Otras enfermedades concomitantes Ninguno; Es posible que se requiera una biopsia de hígado. Normal o signos de
enfermedad difusa.

Fig. 5: Algoritmo de diagnóstico sugerido para pacientes que presentan niveles elevados de fosfatasa alcalina.AMA = anticuerpos
antimitocondria, PBC = cirrosis biliar primaria, ANCA = anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, CPRE = colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica, PSC = colangitis esclerosante primaria.

CMAJ • FEB. 1, 2005; 172 (3) 375

Giannini y otros
γ-Glutamil transpeptidasa
La GGT es una enzima que está presente en los hepatocitos y las
células epiteliales biliares, los túbulos renales y el páncreas y el intestino.
Los mecanismos de alteración son similares a los descritos para la
fosfatasa alcalina. La GGT es una enzima microsomal y su actividad puede
ser inducida por varios fármacos, como los anticonvulsivos y los
74
anticonceptivos orales. Se pueden observar niveles elevados de GGT en
una variedad de enfermedades no hepáticas, incluida la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y la insuficiencia renal, y pueden estar
presentes durante semanas después de un infarto agudo de miocardio.
Los niveles séricos elevados observados en la enfermedad hepática
alcohólica pueden ser el resultado de la inducción enzimática y la
disminución del aclaramiento. En estos pacientes, los niveles séricos de
GGT pueden estar notablemente alterados (> 10 veces el valor de
referencia superior), mientras que los niveles de ALP pueden ser normales
o sólo ligeramente alterados (relación GGT/ALP > 2,5). Todo el espectro de
enfermedades hepáticas, independientemente de la causa, puede ser
responsable de los niveles séricos alterados de GGT. En particular, los
niveles de GGT pueden ser 2 a 3 veces mayores que el valor de referencia
superior en más del 50% de los pacientes con enfermedad del hígado
graso no alcohólico y por encima del valor de referencia superior en
aproximadamente el 30% de los pacientes con infección crónica por
hepatitis C.75,76Además, un aumento de los niveles de GGT en pacientes con
enfermedad hepática crónica se asocia con daño de las vías biliares y
fibrosis.76Por lo tanto, debido a su falta de especificidad pero su alta
sensibilidad para la enfermedad hepática, la GGT puede ser útil para
identificar causas de niveles alterados de ALP, o niveles elevados, junto con
otras anomalías bioquímicas.
Tabla 3: Causas, características clínicas y anomalías bioquímicas de la hiperbilirrubinemia
Tipo Causa
Sin conjugar Hemólisis
hiperbilirrubinemia
síndrome de gilbert
Reabsorción del hematoma
Eritropoyesis ineficaz
conjugado Obstrucción del conducto biliar
hiperbilirrubinemia
Hepatitis (varias causas)
Cirrosis
Enfermedades colestásicas autoinmunes
(PBC, PSC)
Nutrición parenteral total Toxinas
farmacológicas
Síndrome del conducto biliar desaparecido
Nota: CK = creatina quinasa, PSC = colangitis esclerosante primaria, PBC = cirrosis biliar primaria, EII = enfermedad inflamatoria intestinal, GGT = γ-glutamil-transpeptidasa, OLT =
trasplante ortotópico de hígado.
376 JAMC • 1ejemFÉVR. 2005; 172 (3)
vínculos (relación AST/ALT > 2), 19puede apoyar el diagnóstico de
enfermedad hepática alcohólica.
Bilirrubina
La bilirrubina es el producto del catabolismo de la
hemoglobina dentro del sistema reticuloendotelial. La
degradación del hemo determina la formación de bilirrubina no
conjugada, que luego se transporta al hígado. En el hígado, la
UDP-glucuroniltransferasa conjuga la bilirrubina no conjugada
insoluble en agua con ácido glucurónico y luego la bilirrubina
conjugada se excreta en la bilis. 77,78
La bilirrubina no conjugada puede aumentar debido al aumento
de la producción de bilirrubina o a la disminución de la captación o
conjugación hepática, o ambas (Tabla 3). En los adultos, las afecciones
más comunes asociadas con la hiperbilirrubinemia no conjugada son
78
la hemólisis y el síndrome de Gilbert. La hemólisis se puede descartar
midiendo los niveles séricos de hemoglobina, el recuento de
reticulocitos y los niveles de haptoglobina. El síndrome de Gilbert está
determinado por una variedad de defectos genéticos en la UDP-
glucuroniltransferasa que afectan aproximadamente al 5% de la
población.79En estos sujetos, la bilirrubina indirecta sérica
generalmente no excede los 68 µmol/L, y el resto de las pruebas de
química hepática y la ecografía hepática no son notables.80Aunque se
han propuesto una serie de pruebas para confirmar el diagnóstico,
esta afección suele diagnosticarse únicamente sobre una base clínica
y se debe tranquilizar al paciente sobre la naturaleza benigna de esta
alteración enzimática.80Otras causas menos frecuentes de
hipertensión no conjugada
Características clínicas y anomalías bioquímicas.
Disminución de los niveles de hemoglobina y haptoglobina.
Aumento del recuento de reticulocitos.
Ninguno
Aumento de los niveles de CK y LDH.
Precedido por un marcado aumento en los niveles de aminotransferasas
Presencia de síntomas sugestivos (dolor en el cuadrante superior derecho,
náuseas, fiebre)
Aumento concomitante de moderado a marcado en los
niveles de aminotransferasas.
Los niveles de aminotransferasa pueden ser normales o sólo ligeramente
elevados.
Presencia de otros signos físicos e instrumentales de enfermedad
hepática crónica.
Aumento marcado en los niveles de ALP con niveles de aminotransferasas
normales o ligeramente elevados.
Presencia de otras enfermedades autoinmunes o enfermedades asociadas
(p. ej., EII)
Aumento de los niveles de ALP y GGT Aumento
concomitante de los niveles de ALP
Puede estar asociado con reacciones a medicamentos o en entornos OLT

La perbilirrubinemia incluye reabsorción de hematomas
grandes y eritropoyesis ineficaz.24
En personas sanas, la bilirrubina conjugada está prácticamente ausente
del suero, principalmente debido al rápido proceso de secreción de bilis.1
Los niveles aumentan cuando el hígado ha perdido al menos la mitad de su
capacidad excretora. Por tanto, la presencia de un aumento de bilirrubina
conjugada suele ser un signo de enfermedad hepática. La
hiperbilirrubinemia conjugada (por lo general < 34 µmol/L) y los niveles
concomitantes de aminotransferasas marcadamente elevados pueden
sugerir hepatitis viral aguda o lesión hepática tóxica o isquémica. Además,
este cuadro bioquímico puede ser la característica de presentación de la
hepatitis autoinmune. Sobre el
40–42
Por otro lado, en las reacciones colestásicas a fármacos puede
presentarse un cuadro puramente colestásico, con
hiperbilirrubinemia conjugada, aumento de los niveles de FA y un
aumento insignificante de los niveles de aminotransferasas.16,68A
veces, el mismo cuadro bioquímico puede estar presente en la
presentación tardía de enfermedades colestásicas autoinmunes no
identificadas previamente (cirrosis biliar primaria, colangitis
esclerosante primaria). En estos pacientes, la presencia de otros
62,69,70
signos de enfermedad hepática crónica puede facilitar el diagnóstico.
La obstrucción biliar puede causar diversos grados de
hiperbilirrubinemia conjugada. La gravedad de la alteración depende
del grado y la duración de la obstrucción y de la reserva funcional del
hígado. La obstrucción biliar puede tener un inicio abrupto y estar
precedida por síntomas típicos (dolor en el cuadrante superior
derecho, náuseas) o puede ser silenciosa y progresiva. Ante la
presencia o ausencia de alteración concomitante de las
aminotransferasas, la ecografía hepática es fundamental para
identificar y localizar el obstáculo al flujo de bilis.
Una vez resuelta la condición causal de la hiperbilirrubinemia
conjugada, cualquiera que sea la causa, los niveles séricos de
bilirrubina disminuyen de forma bimodal. Hay una primera
disminución rápida y luego una disminución posterior más lenta
causada por la unión de la bilirrubina a la albúmina y la formación de
un complejo (δ-bilirrubina) que tiene la misma vida media que la
77,78,81
albúmina sérica.
Evaluación del tiempo de albúmina y protrombina:
¿realmente estamos probando la función hepática?
La determinación de los niveles de albúmina sérica y la evaluación del
tiempo de protrombina a menudo se consideran "pruebas de la función
hepática". Esto se debe principalmente a que la síntesis hepática de
albúmina tiende a disminuir en la enfermedad hepática terminal y un
aumento en el tiempo de protrombina depende de la disminución de la
síntesis de factores de coagulación derivados del hígado. De hecho, la
albúmina es producida por los hepatocitos y el tiempo de protrombina
depende de la actividad de los factores de coagulación I, II, V, VII y X, que
se producen en el hígado. Sin embargo, ninguna de las pruebas es
específica para la enfermedad hepática, ya que los niveles séricos de
albúmina pueden disminuir en pacientes con síndrome nefrótico,
malabsorción o enteropatía perdedora de proteínas, o desnutrición, y el
tiempo de protrombina puede prolongarse con el tratamiento con
warfarina, deficiencia de vitamina K (que es necesaria Activar
Una aproximación a la alteración de las enzimas hepáticas.
factores de coagulación II, VII y X) y coagulopatía de consumo.
1,4,5,82El hallazgo de hipoalbuminemia y ninguna otra alteración en
las pruebas hepáticas prácticamente descarta el origen hepático
de esta anomalía.
Sin embargo, cuando se tiene certeza de que la causa de su alteración
es una enfermedad hepática, los niveles de albúmina sérica y el tiempo de
protrombina son pruebas útiles para controlar la actividad sintética del
hígado. La vida media de la albúmina en circulación es larga (alrededor de
20 días) y la vida media de los factores de coagulación sanguínea es
bastante corta (alrededor de 1 día).4,5,82Por tanto, los niveles de albúmina
disminuyen cuando se produce cirrosis y tienen significado pronóstico en
estos pacientes. Por el contrario, los pacientes con necrosis hepatocelular
masiva aguda (hepatitis viral o tóxica aguda) pueden tener un aumento
rápido del tiempo de protrombina (por lo general < 3 segundos) que tiende
a estabilizarse y albuminemia normal. En estos pacientes, se puede
controlar el tiempo de protrombina para evaluar el riesgo de insuficiencia
hepática aguda. Por otro lado, el tiempo de protrombina no es útil para
evaluar la función hepática en pacientes con alteración leve de las
aminotransferasas, ya que el tiempo de protrombina puede permanecer
dentro de los límites normales durante períodos prolongados a menos que
se produzca una marcada disminución de la función hepática y los
pacientes con cirrosis hepática compensada pueden tener protrombina
normal. tiempo.81Por lo tanto, a partir de estos datos es evidente que la
alteración del tiempo de albúmina y protrombina debe interpretarse
dentro del contexto clínico y bioquímico del paciente.
La ictericia obstructiva puede disminuir la absorción de vitamina K
y, por tanto, aumentar el tiempo de protrombina. En esta situación, el
tiempo de protrombina responde a la administración parenteral de
vitamina K, que resulta ineficaz cuando la ictericia es causada por una
disminución de la masa funcional del hígado. Finalmente, los valores
del tiempo de protrombina dependen estrictamente del índice de
sensibilidad internacional del reactivo que se utiliza, y esto no permite
una fácil estandarización de los resultados entre laboratorios.4,5
Teniendo en cuenta estas limitaciones, tanto la albúmina sérica como
el tiempo de protrombina pueden considerarse herramientas útiles,
solas o combinadas en puntuaciones clínicas, para evaluar la función
hepática.83–86Sin embargo, se pueden utilizar pruebas que implican la
administración de compuestos exógenos para evaluar la función
87
hepática con mayor precisión.
Conclusiones
Las alteraciones en los niveles de enzimas hepáticas son uno de
los problemas más comunes que se encuentran en la práctica clínica
diaria. Encontrar el camino a través de las múltiples vías de
diagnóstico puede ser un desafío incluso para el médico
experimentado. El conocimiento de la fisiopatología de las enzimas
hepáticas es una guía esencial para comprender su alteración. El
patrón de anomalía enzimática, interpretado en el contexto de las
características del paciente, puede ayudar a dirigir el diagnóstico
posterior. El conocimiento de la prevalencia de determinada
enfermedad hepática en poblaciones específicas y de la posible
afectación hepática durante enfermedades sistémicas o terapias
farmacológicas puede ayudar al médico a identificar la causa de las
alteraciones de manera eficiente.
CMAJ • FEB. 1, 2005; 172 (3) 377
Giannini y otros
Este artículo ha sido revisado por pares.
De la Unidad de Gastroenterología, Departamento de Medicina Interna, Universidad de
Génova, Génova, Italia.
Conflicto de intereses:Ninguno declarado.
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Correspondencia a:Dr. Edoardo G. Giannini, Unidad de
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Génova, Viale Benedetto XV, no. 6, 16132, Génova, Italia; fax: 39 010 353
8638; egiannini@unige.it

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