Resumen

El hígado tiene un papel central en el metabolismo debido a su

cometido esencial en la síntesis y el catabolismo de los hidratos de
carbono, los lípidos y las proteínas. Aunque posee una reserva
funcional grande, las enfermedades que deterioran
significativamente la función hepática pueden conducir a la
aparición de secuelas clínicas graves, que se ponen de manifiesto
por la aparición de ictericia, hemorragias y deterioro de la
función cerebral. Estos procesos patológicos pueden ser
congénitos debido a defectos enzimáticos o por un depósito
excesivo de metales, o pueden ser adquiridos, en la mayoría de
los casos por infecciones víricas o por los efectos de fármacos u
otros xenobióticos. Además, el hígado desempeña un papel
predominante en el metabolismo y por lo tanto permite la
excreción de fármacos. La variabilidad intraindividual en los
alelos para la familia de enzimas del citocromo P450, que
desempeñan un papel fundamental en el metabolismo, tiene
importancia sobre la farmacocinética de los fármacos
administrados terapéuticamente y en otras interacciones
farmacológicas.

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 Palabras clave
Bilirrubina
Citocromo P-450
Farmacogenómica
Ictericia
Interacciones farmacológicas
Lesión hepática inducida por fármacos
Metabolismo intermediario
Pruebas funcionales hepáticas

Objetivos de aprendizaje
Tr as leer este capítulo, el lector debe ser capaz
de:

▪ Comentar la participación del hígado en el

metabolismo de los hidratos de carbono y, en
concreto, su cometido en la producción endógena
de glucosa.
▪ Comentar el cometido del hígado en el
metabolismo de los lípidos.
▪ Destac ar los cambios en la síntesis hepática de

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 proteínas que tienen lugar durante la reacción de
fase aguda.

▪ Describir los mecanismos de la proteólisis

mediados por la ubiquitina.
▪ Describir la vía de la síntesis del grupo hemo.
▪ Describir el metabolismo de la bilirrubina y los
principales tipos de ictericia.
▪ Comprender los mecanismos básicos del
metabolismo hepático de los fármacos y de la
hepatotoxicidad de los fármacos y el alcohol.

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Introducción
El hígado tiene un papel central en el metabolismo debido a su
situación anatómica y a sus múltiples funciones bioquímicas. Recibe
sangre venosa del intestino, por lo que todos los productos de la
digestión, incluyendo los fármacos ingeridos y otros xenobióticos
tomados por vía oral, llegan al hígado y pueden metabolizarse antes
de entrar en la circulación sistémica. Las células del parénquima
hepático, los hepatocitos, desempeñan una amplia gama de funciones
sintéticas y catabólicas que se resumen en la tabla 34.1.

Tabla 34.1

Funciones de las células del parénquima hepático y sus alteraciones en la

enfermedad hepática
Función Marcadores plasmáticos de alteración
Catabolismo del grupo hemo ↑ Bilirrubina
Metabolismo de los hidratos de carbono ↓ Glucosa
Síntesis de proteínas ↓ Albúmina
Tiempo de protrombina prolongado
Catabolismo de las proteínas ↑ Amoníaco
↓ Urea
Metabolismo de los lípidos ↑ Colesterol
↑ Triglicéridos
Metabolismo de los fármacos t½ biológica (vida media) de los fármacos alterada
Metabolismo de los ácidos biliares ↑ Ácidos biliares

En este capítulo describimos las funciones metabólicas

especializadas del hígado y las anomalías que ocurren en las
hepatopatías. El hígado desempeña una función importante en el
metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y los aminoácidos;
en la síntesis y la degradación de las proteínas plasmáticas, y en el
almacenamiento de vitaminas y metales. También tiene la capacidad
de metabolizar y, por tanto, de detoxificar, una diversidad
inmensamente amplia de xenobióticos. El hígado también tiene una
función excretora, por la que los productos de desecho metabólico son
segregados a un sistema ramificado de conductos conocido como
árbol biliar, que a su vez drena en el duodeno; los constituyentes de

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la bilis se excretan posteriormente en las heces.

El hígado es el órgano más grande del cuerpo y posee

una sustancial capacidad metabólica de reserva
Una hepatopatía leve puede no causar síntomas, y solamente se
manifiesta si se detectan cambios bioquímicos derivados de dicha
enfermedad cuando se analiza una muestra de sangre en el
laboratorio clínico. Sin embargo, el paciente con una enfermedad
hepática lo suficientemente grave para alterar su metabolismo normal
puede presentar una situación clínica crítica. Las secuelas
características de las hepatopatías graves son una pigmentación
amarilla de la piel (ictericia); hematomas con facilidad y sangrado
profuso, con frecuencia por varicosidades de la vasculatura esofágica
secundarias a un aumento de la presión en la circulación portal;
distensión abdominal debida a la acumulación de líquido (ascitis); y
alteración del nivel de consciencia (encefalopatía hepática; fig. 34.1).
En este capítulo se describen las funciones metabólicas especializadas
del hígado y las alteraciones que pueden tener lugar en la hepatopatía.

FIG. 34.1 Características clínicas de la enfermedad hepática

grave.

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Estructura del hígado
La estructura del hígado favorece el intercambio de
metabolitos entre los hepatocitos y el plasma
El hígado es el órgano sólido más grande del organismo: en los
adultos pesa aproximadamente 1.500 g. Aproximadamente el 75% de
su flujo sanguíneo lo proporciona la vena porta, que drena la sangre
procedente del intestino. La circulación arterial sistémica aporta el
resto de su sangre a través de la arteria hepática. La sangre que sale
del hígado entra en el sistema venoso sistémico a través de la vena
hepática. El componente biliar del hígado consta de la vesícula biliar y
los conductos biliares.
Cuando se observa al microscopio, la sustancia del hígado está
compuesta por un gran número de hepatocitos distribuidos en lóbulos
poliédricos (fig. 34.2). Los trayectos portales en los «ángulos» de estos
poliedros contienen ramas de la vena porta, la arteria hepática y los
conductos biliares interlobulillares. Los sinusoides sanguíneos
proceden de las ramas terminales de la vena porta y se interconectan y
se entrecruzan entre los hepatocitos antes de unirse a la vena lobulillar
central, que a su vez desemboca finalmente en la vena hepática.

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 FIG. 34.2 Estructura del hígado.

Los sinusoides están recubiertos por dos tipos de células. Las

primeras son células endoteliales vasculares, que están conectadas
entre sí de manera holgada, dejando numerosos espacios. No existe
membrana basal entre las células endoteliales y los hepatocitos. El
segundo tipo de células sinusoidales, denominadas células de
Kupffer, son fagocitos mononucleares; se encuentran generalmente en
los espacios entre las células endoteliales adyacentes.
Estas disposiciones anatómicas facilitan el intercambio de
metabolitos entre el hepatocito y el plasma, y permiten que los
hepatocitos reciban irrigación arterial y que los productos excretados
procedentes del metabolismo hepático destinados a la excreción biliar
entren en los conductos biliares.

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Hígado y metabolismo de los hidratos
de carbono
El hígado desempeña una función fundamental en el
metabolismo de la glucosa, especialmente en el
mantenimiento de la concentración circulante de
glucosa
La función del hígado en el metabolismo de la glucosa (v. también
caps. 12 y 31) depende de su capacidad para almacenar una fuente de
glucosa en una forma polimerizada, como el glucógeno, y sintetizar
glucosa de novo a partir de fuentes diferentes a los carbohidratos,
fundamentalmente aminoácidos derivados del catabolismo de las
proteínas del cuerpo, a través de gluconeogénesis. En ayunas, cuando
se agotan los depósitos hepáticos de glucógeno, la gluconeogénesis
hepática es crucial para mantener concentraciones adecuadas de
glucosa en la sangre como combustible para aquellos órganos, y en
particular el cerebro, que dependen obligatoriamente de la glucosa
como fuente energética.

Según las condiciones metabólicas, el hígado puede

captar o producir glucosa
El hígado posee glucosa-6-fosfatasa, que permite la liberación de
glucosa libre a la sangre. Aunque los músculos almacenan más
glucógeno que el hígado, no poseen glucosa-6-fosfatasa y, por tanto,
no pueden contribuir directamente a aportar glucosa a la sangre. El
riñón, por otro lado, posee la capacidad de sintetizar glucosa-6 fosfato
de novo mediante la gluconeogénesis y posee actividad glucosa-6-
fosfatasa, pero cuantitativamente contribuye mucho menos que el
hígado. Además, el riñón no almacena glucógeno.
El hígado del adulto en estado de ayuno libera alrededor de 9 g de
glucosa por hora a la sangre para mantener la concentración de
glucosa en sangre. Los sustratos para la gluconeogénesis proceden del

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lactato liberado por glucólisis en los tejidos periféricos y de la
desaminación hepática de los aminoácidos (fundamentalmente
alanina) generados por la proteólisis del músculo esquelético (v.
cap. 31).

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Hígado y metabolismo de las proteínas
La mayoría de las proteínas plasmáticas se sintetizan en
el hígado
La enfermedad hepatocelular puede alterar la síntesis de proteínas,
tanto cuantitativa como cualitativamente. La albúmina es la proteína
más abundante en la sangre y se sintetiza exclusivamente en el hígado
(v. cap. 40). En la enfermedad hepática es frecuente que existan
concentraciones bajas de albúmina. Sin embargo, no es un buen índice
de la función de síntesis hepática porque en la enfermedad sistémica
(que acompaña a menudo a las hepatopatías) está aumentada la
permeabilidad endotelial vascular, lo cual permite la salida de
albúmina hacia el espacio intersticial.

Un índice más preciso de la función de síntesis del

hepatocito es la producción de los factores de la
coagulación II, VII, IX y X
Todos los factores de la coagulación experimentan una γ-
carboxilación postraduccional de residuos glutamil específicos, lo que
les permite unirse al calcio. Como grupo, su concentración funcional
puede valorarse fácilmente en el laboratorio mediante la
determinación del tiempo de protrombina (TP) (v. cap. 41).
El hígado también sintetiza la mayor parte de las globulinas α y β
plasmáticas. Sus concentraciones plasmáticas cambian en la
enfermedad hepática y en la enfermedad sistémica; en el último caso,
estos cambios forman parte de la respuesta de fase aguda.

La respuesta a una agresión aguda se asocia con

amplios cambios en la síntesis hepática de proteínas
La «respuesta de fase aguda» es un término que comprende todos los
cambios sistémicos que tienen lugar en respuesta a la infección o a la
inflamación (v. cap. 40). El hígado sintetiza una serie de «proteínas de

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fase aguda», que se han definido como aquellas cuyas concentraciones
plasmáticas varían en más de un 25% en la semana posterior al inicio
de un proceso inflamatorio o infeccioso. La producción de estas
proteínas es estimulada por citocinas proinflamatorias liberadas por
los macrófagos y, de ellas, la interleucina-1 (IL-1), la IL-6 y el factor de
necrosis tumoral (TNF) tienen un papel fundamental. Las proteínas de
fase aguda tienen distintas funciones. Las proteínas de unión,
opsoninas, como la proteína C reactiva, se unen a macromoléculas
liberadas por el tejido dañado o por microorganismos infecciosos y
favorecen su fagocitosis (v. cap. 43). Los factores del complemento
facilitan la fagocitosis de las moléculas extrañas. Los inhibidores de
proteasas, como la α1-antitripsina y la α1-antiquimiotripsina, inhiben
las enzimas proteolíticas. Estas dos últimas también favorecen el
crecimiento de los fibroblastos y la producción del tejido conjuntivo
necesario para reparar y curar la lesión.
Se necesita un aporte importante de aminoácidos como sustratos
para este incremento de la síntesis de proteínas hepáticas y estos
aminoácidos proceden de la proteólisis del músculo esquelético. El
TNF y la IL-1 de nuevo están implicados al estimular la degradación
de proteínas intracelulares específicas por el sistema ubiquitina-
proteasoma (v. más adelante).

Degradación proteica por el sistema

ubiquitina-proteasoma
La ubiquitina marca a proteínas intracelulares para la
degradación proteasomal
El recambio de las proteínas hepáticas está muy regulado, lo que
permite que la actividad de las vías metabólicas se adapte a
circunstancias fisiológicas cambiantes. Las células de los mamíferos
poseen varios sistemas proteolíticos.
Las proteínas plasmáticas y los receptores de membrana sufren un
proceso de endocitosis, para luego ser hidrolizados por proteasas
ácidas dentro de los lisosomas. Las proteínas intracelulares, por otro

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lado, son degradadas dentro de estructuras conocidas como
proteasomas por el llamado sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) (v.
cap. 22). Los descubridores de la ubiquinilación proteica obtuvieron el
premio Nobel de química en 2003. El UPS es importante en la
activación de la vía proinflamatoria del NFκB y la función del UPS se
modifica por especies reactivas del oxígeno (v. cap. 42).

Eliminación del nitrógeno

El ciclo de la urea es esencial para la eliminación de
nitrógeno generado por el metabolismo de los
aminoácidos
El catabolismo de los aminoácidos genera amoníaco (NH3) e iones
amonio (NH4+). El amoníaco es tóxico, especialmente para el sistema
nervioso central (SNC). La mayor parte del amoníaco es detoxificado
en su lugar de formación, por amidación de glutamato a glutamina,
que deriva principalmente del músculo y es empleada como fuente de
energía por los enterocitos. El nitrógeno restante entra en la vena
porta como amoníaco o como alanina, y ambos son utilizados por el
hígado para la síntesis de urea (v. cap. 15).

La alteración de la eliminación de amoníaco causa

lesión cerebral
El ciclo de la urea es la principal vía por la que se excreta el nitrógeno
de desecho; se describe en el capítulo 15. En los recién nacidos, los
defectos hereditarios de cualquiera de las enzimas del ciclo de la urea
dan lugar a hiperamoniemia, que afecta a la función cerebral
causando encefalopatía. Estos problemas aparecen en las primeras 48
horas de vida e inevitablemente empeoran por alimentos ricos en
proteínas como la leche.

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Síntesis del grupo hemo
El grupo hemo es un componente de la hemoglobina, la
mioglobina y los citocromos
El grupo hemo se sintetiza en la mayoría de las células del organismo.
El hígado es la principal fuente no eritrocitaria de su síntesis. El grupo
hemo es una porfirina, un compuesto cíclico que contiene 4 anillos
pirrólicos unidos entre sí por puentes metenilo. Se sintetiza a partir de
glicina y succinil-coenzima A, que se condensan para formar 5-
aminolevulinato (5-ALA). Esta reacción está catalizada por la 5-ALA
sintasa, localizada en las mitocondrias, y es la etapa limitante en la
síntesis del grupo hemo. Posteriormente, en el citosol, dos moléculas
de 5-ALA se condensan para formar una molécula que contiene un
anillo pirrólico, el porfobilinógeno (PBG). Luego, cuatro moléculas
de PBG se combinan para formar un compuesto tetrapirrólico lineal
que posteriormente se cicla y da lugar a uroporfirinógeno III y
después a coproporfirinógeno III. Las etapas finales de la vía suceden
de nuevo en las mitocondrias, donde una serie de descarboxilaciones
y oxidaciones de las cadenas laterales de uroporfirinógeno III dan
lugar a protoporfirina IX. En la fase final, el hierro (Fe2+) es añadido
por la ferroquelatasa a la protoporfirina IX para formar el grupo
hemo. El grupo hemo controla la velocidad de su propia síntesis
inhibiendo retroactivamente a la 5-ALA sintasa (fig. 34.3).

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 FIG. 34.3 Vía de síntesis del grupo hemo.
Parte de la vía está localizada en las mitocondrias y parte, en el
citosol. ALA, 5-aminolevulinato; PBG, porfobilinógeno. La hemoglobina
se trata en el capítulo 5.

Conceptos avanzados
Porfirias
Los defectos en la vía de la síntesis del grupo hemo dan lugar a
enfermedades infrecuentes que se denominan porfirias. Hay diversas
porfirias causadas por deficiencias de diversas enzimas en la vía
biosintética, empezando por la 5-ALA sintetasa y acabando por la
ferroquelatasa. Las porfirias se clasifican como hepáticas o
eritropoyéticas, según el principal órgano afectado.
Hay tres porfirias que se conocen como porfirias agudas y que
pueden ser causa de ingreso hospitalario de urgencia por dolor
abdominal (que tiene que diferenciarse de diversas causas
quirúrgicas). Además, provocan síntomas neuropsiquiátricos. La
porfiria intermitente aguda (PIA) está causada por una deficiencia
de hidroximetilbilano sintasa, una enzima que convierte el PBG en un
tetrapirrol lineal: en esta enfermedad, las concentraciones de 5-ALA y

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de PBG aumentan en el plasma y en la orina. La coproporfiria
hereditaria se debe a un defecto en la conversión de
coproporfirinógeno III a protoporfirinógeno III (coprooxidasa). La
tercera forma de porfiria aguda es la porfiria variegata, cuyas
manifestaciones clínicas son muy similares a las de la PIA.
Otras porfirias, como la porfiria cutánea tarda, se manifiestan
clínicamente como una sensibilidad de la piel a la luz
(fotosensibilidad) que puede causar desfiguración y cicatrices.
Además, la vía es inhibida por el plomo en la etapa de la
porfobilinógeno sintasa.

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Metabolismo de la bilirrubina
El exceso de bilirrubina causa ictericia
La bilirrubina es el producto catabólico del grupo hemo.
Aproximadamente el 75% de toda la bilirrubina deriva de la
degradación de la hemoglobina de los hematíes viejos, que son
fagocitados por células mononucleares del bazo, la médula ósea y el
hígado (células del sistema reticuloendotelial). En los adultos
normales, esto da lugar a una carga diaria de 250-350 mg de
bilirrubina. La estructura en anillo del grupo hemo se escinde
oxidativamente para formar biliverdina por la hemooxigenasa, un
citocromo P-450 (v. más adelante). A su vez, la biliverdina es reducida
enzimáticamente a bilirrubina (fig. 34.4). La concentración plasmática
normal de bilirrubina es inferior a 21 µmol/l (1,2 mg/dl). Las
concentraciones elevadas (más de 50 µmol/l o 3 mg/dl) son fáciles de
reconocer clínicamente, porque a esa concentración la bilirrubina
proporciona un color amarillo a la piel y las conjuntivas, lo que se
conoce como ictericia. La ictericia es un signo clínico importante de
enfermedad hepática significativa.

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 FIG. 34.4 Degradación del grupo hemo a bilirrubina.

La bilirrubina es metabolizada por los hepatocitos y

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excretada en la bilis
Mientras que la biliverdina es hidrosoluble, la bilirrubina,
paradójicamente, no lo es y, por tanto, debe seguir metabolizándose
antes de su excreción (fig. 34.5). La bilirrubina producida por el
catabolismo del grupo hemo en las células reticuloendoteliales es
transportada en el plasma ligada a la albúmina. La captación hepática
de bilirrubina está mediada por un transportador de membrana, que
puede ser inhibido de forma competitiva por otros aniones orgánicos.
La hidrofilia de la bilirrubina aumenta por esterificación, conocida
normalmente como conjugación, de uno o ambos de sus ácidos
carboxílicos de las cadenas laterales con ácido glucurónico, xilosa o
ribosa. El diéster glucurónido es el principal conjugado y su
formación es catalizada por la uridina difosfato (UDP)-glucuronil
transferasa. La bilirrubina conjugada es hidrosoluble y puede ser
segregada después por el hepatocito a los canalículos biliares. Si se
deteriora este proceso excretor, y el paciente desarrolla ictericia, parte
de la bilirrubina conjugada puede excretarse en la orina, dándole un
color característicamente oscuro.

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 FIG. 34.5 Metabolismo normal de la bilirrubina.

La bilirrubina conjugada en el intestino es catabolizada por las

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bacterias para formar estercobilinógeno, también conocido como
urobilinógeno fecal, que es un compuesto incoloro. El
estercobilinógeno se oxida a estercobilina (también conocida como
urobilina fecal), que tiene color; la estercobilina es el principal
responsable del color de las heces. Una pequeña parte de la
estercobilina puede ser reabsorbida del intestino y puede ser
excretada después de nuevo por el hígado o los riñones. Cuando se
altera la excreción biliar de la bilirrubina conjugada por una patología
que obstruya el flujo de la bilis hacia el intestino (ictericia obstructiva),
no se forma estercobilinógeno/estercobilina, y las deposiciones tienen
un color pálido.

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Metabolismo de los ácidos biliares y
del colesterol
Los ácidos biliares son elementos clave en el
metabolismo de las grasas
Los ácidos biliares se sintetizan en los hepatocitos y tienen un efecto
similar a un detergente en la luz intestinal al solubilizar los lípidos
biliares y emulsionar la grasa de la dieta en el intestino para facilitar
su digestión. El metabolismo de los ácidos biliares se describe en el
capítulo 14. La excreción biliar también es la única ruta por la que
puede eliminarse el colesterol del cuerpo.

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Metabolismo de los fármacos
La baja especificidad de sustrato de algunas enzimas
hepáticas origina una amplia capacidad de metabolismo
de los fármacos
La mayoría de los fármacos se metabolizan en el hígado. Entre otros
efectos, este metabolismo hepático suele aumentar la hidrofilia de los
fármacos y, por tanto, su capacidad de ser excretados por los riñones o
la bilis. Generalmente, los metabolitos que se producen son menos
activos farmacológicamente que el fármaco original; sin embargo,
algunos fármacos son inactivos cuando se administran, pero se
convierten en sus formas activas como resultado de su procesamiento
en el hígado (profármacos). Los sistemas hepáticos metabolizadores
deben ser capaces de gestionar una gama infinita de moléculas que
pueden encontrarse tras la ingestión o la administración; esto se
consigue porque las enzimas responsables tienen una baja
especificidad de sustrato.

El metabolismo de los fármacos tiene lugar en dos fases

La fase I es la adición de un grupo polar: la polaridad del fármaco
aumenta por su oxidación o hidroxilación catalizada por una familia
de enzimas microsomales conocidas en conjunto como citocromo P-
450 oxidasas.
La fase II es la conjugación: las enzimas citoplasmáticas conjugan
los grupos funcionales introducidos en las reacciones de la primera
fase, generalmente mediante glucuronidación o sulfatación, pero
también mediante acetilación y metilación.

Tres de las 18 familias de genes del citocromo P-450

comparten la responsabilidad del metabolismo de los
fármacos
La superfamilia del citocromo P-450 (CYP) humano consta de 18

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familias y 43 subfamilias que contienen 57 genes y 59 seudogenes. Las
enzimas del citocromo P-450 son proteínas que contienen el grupo
hemo y que presentan la misma localización que la
NADPH:citocromo P-450 reductasa. Se encuentran en el retículo
endoplásmico. La mayor parte de las actividades metabólicas
asociadas con la superfamilia del citocromo P-450 tiene lugar en el
hígado, pero estas enzimas también están presentes en el epitelio del
intestino delgado. La secuencia de reacciones catalizadas por estas
enzimas se muestra en la figura 34.6. Existen 18 familias génicas de
citocromo P-450, de las cuales tres, denominadas CYP1, CYP2 y CYP3,
son las responsables de la mayor parte de la fase I del metabolismo de
los fármacos. De estas, CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1, son las responsables de
aproximadamente el 90% del metabolismo de los fármacos. De estas,
CYP3A4 es responsable de la mayoría de las transformaciones
metabólicas, si bien cada vez hay más pruebas que demuestran que
CYP2B6 desempeña un papel mucho mayor en el metabolismo
humano de los fármacos que lo que se pensaba antiguamente. Los
fármacos suelen administrarse en forma de «cóctel» y pueden
producirse interacciones farmacológicas (IF) importantes cuando se
administran conjuntamente fármacos que comparten un destino
metabólico de CYP común. Muchas IF son bien conocidas.

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 FIG. 34.6 Papel del sistema del citocromo P-450 en el
metabolismo de los fármacos.

La inducción y la inhibición competitiva de las enzimas

del citocromo P-450 apuntalan los mecanismos de
interacción de los fármacos
La síntesis hepática de los citocromos P-450 está inducida por
determinados fármacos y otros xenobióticos que aumentan la
velocidad de reacciones de la fase I. Por otra parte, los fármacos que
forman un complejo relativamente estable con un citocromo P-450
determinado inhiben el metabolismo de otros fármacos que
normalmente son sustratos de este citocromo. Por ejemplo, el CYP1A2
metaboliza, entre otros, la cafeína y la teofilina. Puede inhibirse por el
zumo de pomelo, que contiene una sustancia conocida como
naringina, o por el antibiótico ciprofloxacino. Cuando una persona
toma alguna de las sustancias inhibidoras, los sustratos normales para
el CYP1A2 se metabolizan más lentamente y aumentan sus
concentraciones plasmáticas.
La dosis del inmunosupresor ciclosporina puede tener que
reducirse hasta un 75% si el paciente también está tomando el
antimicótico ketoconazol (v. Wilkinson en Lecturas recomendadas)
para evitar la aparición de reacciones clínicas adversas.

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 Los fármacos que inducen la inducción o represión de enzimas
CYP3A a menudo actúan a través del mecanismo del receptor nuclear.
Se combinan con receptores nucleares (p. ej., en el caso de CYP3A4, el
receptor de pregnano X [PXR]), formando heterodímeros con
receptores de retinoides X (v. cap. 14). Estos complejos regulan al alza
la síntesis de CYP3, uniéndolo a elementos de respuesta en el
promotor génico.

Polimorfismos génicos del citocromo P-450 determinan

la respuesta a muchos fármacos
La variación alélica que afecta a la actividad catalítica de un citocromo
P-450 afectará también a la actividad farmacológica de los fármacos. El
ejemplo mejor descrito de este polimorfismo es el del citocromo P-450
CYP2D6, que se identificó inicialmente en el 5-10% de los individuos
normales en los que se apreció lentitud para hidroxilar la
debrisoquina, un fármaco hipotensor que actualmente se emplea
poco. Sin embargo, el CYP2D6 también metaboliza un número
importante de otros fármacos de uso frecuente, por lo que el
«polimorfismo para la debrisoquina» sigue siendo importante
clínicamente.
El antiagregante plaquetario clopidogrel se administra junto al
ácido acetilsalicílico en los pacientes con arteriopatía coronaria
sometidos a un procedimiento de revascularización. Sin embargo,
cerca del 25% de los pacientes experimentan una respuesta
antiplaquetaria subterapéutica al clopidogrel. El clopidogrel es un
profármaco que sufre biotransformación hepática por el CYP2C19 en
su metabolito activo. En varios estudios se ha mencionado que los
portadores de la variante alélica CYP2C19 muestran una capacidad
significativamente menor para transformar el clopidogrel en su
metabolito activo y, por tanto, tienen un riesgo significativamente
mayor de complicaciones cardiovasculares. Consecuentemente, la
Food and Drug Administration (FDA) estadounidense ha modificado
recientemente la información sobre la prescripción del clopidogrel
para subrayar el impacto del genotipo CYP2C19 sobre la respuesta
clínica a este fármaco.

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 El genotipado de los citocromos P-450 para identificar
polimorfismos génicos relevantes podría convertirse en una práctica
corriente para tratar de personalizar la respuesta de un individuo a un
determinado fármaco.

Hepatotoxicidad farmacológica
Los fármacos que ejercen sus efectos tóxicos sobre el
hígado pueden hacerlo a través de la producción
hepática de un metabolito tóxico
La lesión hepática inducida por fármacos (LHIF) puede producirse en
todos los individuos expuestos a una concentración suficiente de un
determinado fármaco. Sin embargo, un fármaco puede ser tóxico en
algunos individuos, incluso a concentraciones que normalmente son
toleradas por la mayoría de los pacientes. Este fenómeno se conoce
como toxicidad farmacológica idiosincrásica y puede tener una causa
genética o inmunitaria. Por lo tanto, el potencial de LHIF responsable
de la disfunción hepática en un individuo puede que no sea obvio si
no se detectan los efectos tóxicos del fármaco, y las pruebas
funcionales hepáticas bioquímicas de rutina resultan inútiles.

El paracetamol, un fármaco que se prescribe con

frecuencia, es hepatotóxico a dosis excesivas
El paracetamol se utiliza como analgésico con mucha frecuencia y
puede obtenerse sin receta. Si se toma a las dosis terapéuticas
habituales, se elimina mediante conjugación con ácido glucurónico o
sulfato, que luego es excretado por los riñones. En caso de sobredosis,
sin embargo, la capacidad de estas vías de conjugación normales se
sobrepasa, por lo que el paracetamol es oxidado por un citocromo P-
450 hepático (CYP3A4) y se convierte en N-acetil benzoquinoneimina
(NABQI), que puede causar una peroxidación mediada por radicales
libres de los lípidos de membrana y, por tanto, lesión hepatocelular, la
cual puede ser lo suficientemente grave como para producir una
insuficiencia hepática fulminante y la muerte del paciente. La NABQI

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puede ser destoxificada por conjugación con glutatión, pero en la
sobredosis de paracetamol estas reservas de glutatión también se
agotan y aparece hepatotoxicidad (fig. 34.7). Terapéuticamente, el
compuesto sulfhidrilo, N-acetilcisteína (NAC), se emplea
habitualmente como antídoto en la intoxicación por paracetamol.
Promueve la destoxificación de la NABQI mediante la vía del
glutatión y también depura los radicales libres. El riesgo de
hepatotoxicidad se puede predecir de forma fiable por la
determinación de la concentración plasmática de paracetamol en
función del tiempo transcurrido desde la sobredosis, de manera que se
puede administrar NAC a los pacientes con riesgo de daño hepático.
Por ello, la determinación de paracetamol es uno de los análisis
toxicológicos ofrecidos de urgencias por los laboratorios clínicos.

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FIG. 34.7 Metabolismo del paracetamol.

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Alcohol
La ingesta excesiva de alcohol es una de las causas más
frecuentes de enfermedad hepática
La ingesta excesiva de alcohol etílico (etanol) es una causa frecuente
de enfermedad hepática. El etanol puede causar un depósito de grasa
excesivo en el hígado (esteatosis alcohólica), que puede evolucionar a
hepatitis y finalmente a fibrosis (denominada cirrosis), que, a su vez,
puede ocasionar insuficiencia hepática. Hay más de 25.000 muertes
asociadas con enfermedad hepática al año en Estados Unidos y el 40%
de ellas guarda relación con la cirrosis alcohólica (v. Donohue en
Lecturas recomendadas).
El etanol se oxida en el hígado, principalmente por la alcohol
deshidrogenasa (ADH), para formar acetaldehído, que a su vez es
oxidado por la aldehído deshidrogenasa (ALDH) a acetato. La
nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) es el cofactor de ambas
oxidaciones y es reducida a NADH. Un citocromo P-450, el CYP2E1,
también contribuye a la oxidación del etanol, pero es
cuantitativamente menos importante que la vía de la ADH-ALDH. La
lesión hepática en los pacientes que abusan del alcohol puede
producirse por toxicidad del acetaldehído, que forma aductos de
bases de Schiff con otras macromoléculas.

La oxidación del etanol altera el potencial redox del

hepatocito
La oxidación del etanol aumenta la proporción entre NADH y NAD+
en el interior de las células del parénquima hepático. El piruvato es el
producto final de la glucólisis y esta vía oxidativa también reduce
NAD+ a NADH. Para permitir que la glucólisis continúe sin
colapsarse, el NADH se oxida a NAD+ a través de la reducción del
piruvato a lactato, de modo que el NADH se oxida a NAD+. La
alteración del cociente NADH/NAD+ después del etanol favorece aún

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más la reducción del piruvato a lactato y genera la posibilidad de que
se desarrolle acidosis láctica. Como el piruvato es un sustrato para la
gluconeogénesis hepática, también hay riesgo de hipoglucemia. El
riesgo de hipoglucemia aumenta en los alcohólicos cuando están en
ayunas, ya que, debido a su deficiente estado nutricional, suelen tener
pocas reservas hepáticas de glucógeno. El desplazamiento de la
proporción NADH/NAD+ también inhibe la β-oxidación de los ácidos
grasos y favorece la síntesis de triglicéridos: el exceso de triglicéridos
se deposita en el hígado y se segrega al plasma como VLDL (v.
Conceptos clínicos, pág. 477, cap. 32). La esteatosis hepática se puede
diagnosticar fácilmente mediante ecografía del hígado cuando se
observa aumento uniforme de la ecogenicidad (fig. 34.8). A menudo se
asocia con elevación de las concentraciones séricas de las enzimas
transaminasas que se liberan al dañarse las células del parénquima
hepático.

FIG. 34.8 Ecografía de un hígado que presenta esteatosis.

Cortesía del Dr. A. Bannerjee, Heart of England NHS Foundation Trust,
UK.

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 El consumo de etanol también afecta al sistema de ubiquitina de
degradación de proteínas (v. cap. 22). El consumo crónico de alcohol
disminuye la actividad del proteasoma. Esto puede desregular el
sistema de señalización del hepatocito, inhibiendo el sistema cinasa
Janus/transductor de la señal y activador de la transcripción (JAK-
STAT, Janus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription),
que participa en la respuesta de fase aguda, la defensa antiviral y la
reparación hepática (v. cap. 25). La inhibición de la actividad
proteasómica puede conducir también a un aumento de la apoptosis
(v. cap. 28), una característica de la hepatopatía alcohólica (HA). La
disminución de la actividad proteasómica inducida por el etanol
previene la degradación de CYP2E1, que participa en las reacciones de
peroxidación; esto aumenta el estrés oxidativo y puede ser otro factor
contribuyente de la HA.
Por último, la disminución de la actividad proteasómica inducida
por el alcohol puede conducir a la acumulación de proteínas en el
hígado, lo que a su vez provoca aumento de tamaño del hígado
(hepatomegalia; frecuente en la HA). Otros fenómenos inducidos por
el etanol son el aumento de la secreción de quimiocinas (como IL-8 y
proteína de quimioatracción de monocitos-1 [MCP-1]; v. cap. 33) por
los hepatocitos, lo que da lugar a infiltración hepática por neutrófilos.

Los síntomas de intolerancia al alcohol se aprovechan

para reforzar la abstinencia
Tanto la alcohol deshidrogenasa (ADH) como la ALDH están sujetas a
polimorfismos genéticos, que se han investigado como una posible
base genética de la susceptibilidad al alcoholismo y a la hepatopatía
alcohólica. La posesión del alelo ALDH22, que codifica una enzima
con una actividad catalítica reducida, da lugar a un incremento de las
concentraciones plasmáticas de acetaldehído después de la ingesta de
alcohol. Esto causa al individuo una experiencia desagradable de
rubefacción y sudoración, que no anima a abusar del alcohol. El
disulfiram, un fármaco que inhibe la ALDH, también causa estos
síntomas cuando se toma alcohol, y se puede administrar para

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reforzar la abstinencia del alcohol.

Conceptos clínicos
Mujer de 22 años con sobredosis de paracetamol
Una mujer de 22 años de edad fue ingresada en el hospital en estado
de semiinconsciencia. La habían encontrado junto con una nota de
suicidio y envases vacíos de paracetamol. Los análisis revelaron lo
siguiente: aspartato aminotransferasa (AST), 5.500 U/l; fosfatasa
alcalina, 125 U/l; bilirrubina, 70 µmol/l (4,1 mg/dl); tiempo de
protrombina, 120 s (intervalo de referencia, 10-15 s); creatinina,
350 µmol/l (4,0 mg/dl) (intervalo de referencia, 44-80 µmol/l [0,50-0,90
mg/dl]); glucemia, 2,6 mmol/l (47 mg/dl) (intervalo de referencia, 4,0-
6,0 mmol/l [72-109 mg/dl]), y pH sanguíneo, 7,1 (intervalo de
referencia 7,35-7,45; esto es igual a 80 nmol/l H+ con intervalo de
referencia de 35-45 nmol/l). No se encontró paracetamol en el plasma.
Comentario
La paciente tenía una insuficiencia hepática aguda, causada muy
probablemente por una intoxicación por paracetamol. El paracetamol
en la sangre puede ser indetectable si la paciente recibe atención
médica por primera vez transcurridas más de 24 horas después de
una sobredosis. El daño hepatocelular empeora durante las primeras
72 horas, pero puede mejorar espontáneamente a partir de entonces
debido a la regeneración de los hepatocitos. Sin embargo, en
pacientes con acidosis metabólica (pH <7,35 o H+ >45 nmol/l, después
de la fluidoterapia de reanimación), aumento notorio del tiempo de
protrombina (>100 segundos) o creatinina sérica >300 µmol/l (3,4
mg/dl), la mortalidad oscila en torno al 90% y puede ser necesario un
trasplante hepático. Para los valores de los intervalos de referencia
véase la tabla 34.2 y el Apéndice 1.

Tabla 34.2

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Pruebas de laboratorio usadas en el diagnóstico
diferencial de la ictericia

Los valores de los intervalos de referencia de las pruebas de la función hepática son los
siguientes: aspartato aminotransferasa (AST), varones 15-40 U/l, mujeres 13-35 U/l; alanina
aminotransferasa (ALT), varones 10-40 U/l, mujeres 7-35 U/l; fosfatasa alcalina (ALP), 50-
140 U/l (la concentración de fosfatasa alcalina es mayor de forma fisiológica en niños y
adolescentes); bilirrubina, 3-16 μmol/l (0,18-0,94 mg/dl); γ-glutamil transpeptidasa (GGT),
varones <90 U/l, mujeres <50 U/l.

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Farmacogenómica
La respuesta a un fármaco determinado está
influenciada por las propiedades cinéticas del fármaco
(farmacocinética) y por sus efectos (farmacodinamia)
La respuesta individual al fármaco puede estar influenciada por genes
que codifican las enzimas que metabolizan los fármacos, los
receptores y los transportadores. Cualquier variabilidad en estos
genes puede ocasionar diferencias interindividuales en la respuesta al
fármaco.
La eficacia y la seguridad de la terapia farmacológica, en particular
en pacientes de edad avanzada o con patologías renales o hepáticas, y
en pacientes cuya capacidad metabólica está reducida, son un gran
problema en la actualidad. Aproximadamente un 3% de los ingresos
hospitalarios en Estados Unidos están vinculados a interacciones
farmacológicas, y un estudio holandés señalaba valores de hasta el
8,4%. En Estados Unidos, hay 2 millones de casos de reacciones
farmacológicas adversas al año, que provocan 100.000 muertes. Esto,
combinado con el hecho de que la mayoría de los fármacos solo son
eficaces en el 25-60% de los pacientes en los que se prescriben, hace
absolutamente necesaria la investigación sobre la respuesta individual
a fármacos.

La farmacogenómica estudia los efectos de la

heterogeneidad genética sobre la respuesta a los
fármacos
Ya que el hígado desempeña un papel fundamental en el metabolismo
de los fármacos, la farmacogenómica de algunas enzimas hepáticas
que metabolizan fármacos, especialmente las citocromo P-450
oxidasas, es sumamente relevante desde el punto de vista clínico. El
CYP2D6 es responsable del metabolismo de más de 100 fármacos, y
un polimorfismo de esta enzima es responsable de la variación bien

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establecida en el metabolismo de la debrisoquina, mencionada
anteriormente. Los pacientes se clasifican como metabolizadores de
debrisoquina ultrarrápidos, rápidos, intermedios y lentos. Existe un
locus genético para CYP2D6, y los individuos pueden tener dos, uno o
ningún alelo funcional, lo que corresponde a metabolizadores rápidos,
intermedios o lentos, respectivamente: la multiplicación génica puede
dar lugar a tres alelos funcionales y el fenotipo de metabolizador
ultrarrápido. Se ha identificado el 75% de las variantes alélicas de
CYP2D6 y las técnicas farmacogenéticas pueden identificar el fenotipo
metabolizador y, por tanto, predecir la respuesta clínica al
tratamiento. Aunque la debrisoquina actualmente está obsoleta, el
polimorfismo CYP2D6 es relevante para algunos fármacos que se
utilizan en la práctica cardiológica y psiquiátrica. Por ejemplo, los
metabolizadores lentos tienen más probabilidades que los otros
individuos de presentar toxicidad farmacológica y menos
probabilidades de beneficiarse del analgésico codeína, un profármaco
que es metabolizado por CYP2D6 a morfina, el fármaco activo. Un
polimorfismo de CYP2C19, que también da lugar a fenotipos
metabolizadores rápidos y lentos, afecta al metabolismo de los
inhibidores de la bomba de protones, que se emplean en la
enfermedad por reflujo gastroesofágico, y a la eficacia del tratamiento
(v. cap. 4).

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Pruebas bioquímicas de función
hepática
Los laboratorios clínicos ofrecen una serie de determinaciones
bioquímicas en muestras de suero o plasma (v. tabla 34.2). Este grupo
de pruebas se denomina habitualmente, aunque de forma incorrecta,
pruebas «funcionales» hepáticas. Aunque las actividades plasmáticas
de las enzimas hepáticas son marcadores de hepatopatía, no reflejan
con exactitud la función del hígado. La síntesis de protrombina,
valorada mediante el tiempo de protrombina (TP), constituye un
mejor indicador de la función hepática de síntesis.
En general, las pruebas incluyen las siguientes determinaciones:

▪ Bilirrubina.
▪ Albúmina.
▪ Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa
(ALT).
▪ Fosfatasa alcalina (ALP).
▪ γ-glutamil transferasa (γGT).

Transaminasas
Las transaminasas, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina
aminotransferasa (ALT), están implicadas en la interconversión de
aminoácidos y cetoácidos y, por tanto, se requieren para el
metabolismo del nitrógeno y de los hidratos de carbono (v. cap. 15).
Ambas transaminasas están localizadas en las mitocondrias; la ALT se
encuentra también en el citoplasma. La actividad sérica de ALT y AST
aumenta en la enfermedad hepática (la ALT es la determinación más
sensible debido a su localización citoplásmica).

Tiempo de protrombina
En las hepatopatías probablemente se vean afectadas las funciones de

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síntesis de los hepatocitos, de manera que sería de esperar que el
paciente mostrase una prolongación del tiempo de protrombina (v.
cap. 41) y una concentración sérica de albúmina baja.

Fosfatasa alcalina (ALP)

La ALP se sintetiza en el tracto biliar y en el hueso, y en la placenta
durante el embarazo, pero estos tejidos contienen isoenzimas
diferentes de ALP. El origen de la ALP se puede determinar a partir
del patrón de isoenzimas. De forma alternativa, se puede determinar
la actividad plasmática de otra enzima, como la γ-glutamil
transpeptidasa (GGT), que también se origina en el tracto biliar, y
usarla para confirmar el origen hepático de la elevación de la
actividad de la ALP sérica.

Conceptos clínicos
Varón de 45 años aparentemente sano con transaminasas
anormales
Un empresario de 45 años se sometió a una revisión médica de
control y se observó que su hígado estaba ligeramente aumentado de
tamaño. Las pruebas revelaron lo siguiente: bilirrubina, 15 µmol/l (0,9
mg/dl); AST, 434 U/l; ALT, 198 U/l; fosfatasa alcalina, 300 U/l; γ-
glutamil transpeptidasa (GGT) 950 U/l, y albúmina, 40 g/l (4 g/dl).
Parecía encontrarse perfectamente bien.
Comentario
El paciente padece una hepatopatía asintomática. Las pruebas
bioquímicas muestran indicios de daño hepatocelular, que puede
deberse a una ingesta excesiva de alcohol, en cuyo caso puede haber
un aumento del tamaño de los hematíes (macrocitosis) y un
incremento de la concentración sérica de ácido úrico. Puede que los
pacientes nieguen el consumo de alcohol. No obstante, la hepatopatía
grasa no alcohólica (HGNA) se considera cada vez más una causa de
anomalías aisladas en las concentraciones séricas de transaminasas.

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La HGNA ocurre en el 40% de los pacientes con el denominado
síndrome metabólico, en el cual el sobrepeso central se debe a la
acumulación de grasa visceral, que conduce a un aumento de la
resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia y esteatosis
hepática. Esta última, al igual que la hepatopatía inducida por
alcohol, puede acabar en cirrosis. Se puede calcular el riesgo de
fibrosis a partir de una amplia gama de parámetros de laboratorio, y
los de riesgo más alto puede someterse a una prueba de barrido
hepático especializada (fibroscan) con el objetivo de identificar
cambios fibróticos de manera no invasiva. No obstante, puede ser
necesario realizar una biopsia con aguja del hígado para establecer el
diagnóstico. Otras causas, como una infección vírica crónica del
hígado o una hepatitis crónica activa autoinmunitaria, se pueden
detectar mediante análisis de sangre. Para los valores de los
intervalos de referencia, véase la tabla 35.2.

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Clasificación de las enfermedades
hepáticas
Enfermedad hepatocelular
La enfermedad inflamatoria del hígado se denomina hepatitis y
puede ser de duración breve (aguda) o larga (crónica). Las infecciones
víricas, especialmente las hepatitis A y E, son causas infecciosas
frecuentes de hepatitis aguda, mientras que el alcohol y el
paracetamol son las causas toxicológicas más frecuentes, y en la
actualidad el síndrome metabólico es una causa sumamente frecuente.
La hepatitis crónica, que se define como la inflamación persistente
durante más de 6 meses, también puede estar causada por los virus de
la hepatitis B y C, el alcohol y enfermedades inmunitarias en las que el
organismo produce anticuerpos contra sus propios tejidos
(enfermedades autoinmunitarias; v. cap. 43). La cirrosis es resultado
de una hepatitis crónica y se caracteriza microscópicamente por
fibrosis de los lóbulos hepáticos. El término insuficiencia hepática
hace referencia a un cuadro clínico en el que la función bioquímica del
hígado está afectada de forma grave y potencialmente mortal.

Enfermedad colestásica
Colestasis es el término clínico que se da a la obstrucción biliar, que
puede ocurrir en los conductos biliares pequeños del propio hígado o
en los conductos extrahepáticos más grandes. Las pruebas
bioquímicas no permiten diferenciar entre estas dos posibilidades, que
generalmente tienen causas completamente distintas; las pruebas de
imagen como la ecografía son de más ayuda.

Ictericia
La ictericia puede ser prehepática, posthepática o

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intrahepática
La ictericia es obvia clínicamente cuando las concentraciones
plasmáticas de bilirrubina superan los 50 µmol/l (3 mg/dl). La
hiperbilirrubinemia aparece cuando hay un desequilibrio entre su
producción y su excreción. Las causas de ictericia (tabla 34.3) se
clasifican convencionalmente en:

▪ Prehepática: aumento de la producción de bilirrubina o

deterioro en la captación hepática de bilirrubina (fig. 34.9).
▪ Intrahepática: alteración del metabolismo hepático o de la
secreción hepática de bilirrubina (fig. 34.10).
▪ Posthepática: obstrucción a la excreción biliar (fig. 34.11 y
cuadro de la pág. 519).

Tabla 34.3

Causas de ictericia
Tipo Causa Ejemplo clínico Frecuencia
Prehepática Hemólisis Autoinmunitaria Infrecuente
Hemoglobina Depende de la región
anormal
Intrahepática Infección Hepatitis A, B, C Frecuente/muy
frecuente
Producto químico/fármaco Paracetamol Frecuente
Alcohol Frecuente
Errores genéticos: metabolismo de Síndrome de Gilbert 1 de cada 20
la bilirrubina
Síndrome de Crigler- Muy infrecuente
Najjar
Síndrome de Dubin- Muy infrecuente
Johnson
Síndrome de Rotor Muy infrecuente
Errores genéticos: síntesis de Enfermedad de 1 de cada 200.000
proteínas específicas Wilson
α1-antitripsina 1 de cada 1.000 con
genotipo
Autoinmunitaria Hepatitis crónica Infrecuente/excepcional
activa
Neonatal Fisiológica Muy frecuente
Posthepática Obstrucción de conductos biliares Fármacos Frecuente
intrahepáticos
Cirrosis biliar Infrecuente

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 primaria
Colangitis Frecuente
Obstrucción de conductos biliares Litiasis biliar Muy frecuente
extrahepáticos
Tumor pancreático Infrecuente
Colangiocarcinoma Excepcional

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 FIG. 34.9 Ictericia prehepática (hemolítica).
Existe un aumento de la concentración plasmática de bilirrubina total

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 debido al exceso de la fracción no conjugada (v. también tabla 34.2).
Hay un aumento de bilirrubina en orina, ya que la bilirrubina no
conjugada es insoluble en agua. El urobilinógeno en orina está
aumentado.

FIG. 34.10 Ictericia intrahepática.

Hay un aumento de la bilirrubina plasmática debido a un incremento de
la fracción conjugada. La actividad enzimática sérica aumentada
significa que existe daño hepático (v. también tabla 34.2). El

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 urobilinógeno en orina está aumentado.

FIG. 34.11 Ictericia posthepática.

La bilirrubina en plasma y orina está elevada debido a un incremento
de la fracción conjugada. La obstrucción del conducto biliar no permite
el paso de bilis al intestino. Es característico que las heces presenten
un color pálido y el urobilinógeno está ausente en la orina (v. también
la 34.2).

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La hiperbilirrubinemia prehepática se debe a la
producción excesiva de bilirrubina como resultado de
hemólisis o de una alteración genética en la captación
hepática de bilirrubina no conjugada
La hemólisis suele ser el resultado de una enfermedad inmunitaria, la
presencia de hematíes estructuralmente anormales o la degradación
de sangre extravasada. La hemólisis intravascular libera hemoglobina
al plasma, donde es oxidada a metahemoglobina (v. cap. 5) o forma
complejos con haptoglobina. Con más frecuencia, los hematíes son
hemolizados extravascularmente, dentro de los fagocitos, y la
hemoglobina se convierte en bilirrubina; es una bilirrubina no
conjugada. La bilirrubina conjugada y la no conjugada pueden
diferenciarse en el laboratorio y pasan a denominarse bilirrubina
directa e indirecta.

La ictericia intrahepática refleja una disfunción

generalizada del hepatocito
En este estado, la hiperbilirrubinemia suele acompañarse de otras
alteraciones en los marcadores bioquímicos de la función
hepatocelular.
En los recién nacidos, la ictericia transitoria es frecuente,
especialmente en los lactantes prematuros, y se debe a inmadurez de
las enzimas que intervienen en la conjugación de la bilirrubina. La
bilirrubina no conjugada es tóxica para el cerebro inmaduro y causa
una enfermedad denominada encefalopatía bilirrubínica
(kernícterus). Si se considera que las concentraciones plasmáticas de
bilirrubina son demasiado altas, es necesaria la fototerapia con luz
azul-blanca, que isomeriza la bilirrubina para formar pigmentos más
solubles que podrían excretarse en la orina, o la exanguinotransfusión
para eliminar el exceso de bilirrubina y evitar la aparición de
encefalopatía bilirrubínica.

La ictericia posthepática está causada por obstrucción

del árbol biliar

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En la ictericia posthepática, la bilirrubina plasmática está conjugada y
otros metabolitos biliares, como los ácidos biliares, se acumulan en el
plasma. Se caracteriza por heces de color pálido, debido a la ausencia
de bilirrubina y urobilina fecales, y orina oscura como resultado de la
presencia de bilirrubina conjugada hidrosoluble. En la obstrucción
completa no hay urobilinógeno ni urobilina en la orina porque no hay
conversión intestinal de la bilirrubina en urobilinógeno/urobilina, y de
esta forma no hay excreción renal de urobilinógeno/urobilina
reabsorbidos.

Conceptos clínicos
Recién nacido de 3 días de vida que desarrolla ictericia:
importancia de la ictericia neonatal
Un recién nacido a término normal desarrolló ictericia el tercer día de
vida, con un valor de bilirrubina de 150 µmol/l (8,8 mg/dl), con
predominio de la forma indirecta. Por lo demás, el niño estaba bien.
Comentario
Aproximadamente un 50% de los recién nacidos normales desarrollan
ictericia durante las primeras 48 horas de vida. Esta ictericia
fisiológica está causada por insuficiencia transitoria en la conjugación
de la bilirrubina y se resuelve en los primeros 10 días. La
hiperbilirrubinemia es de naturaleza no conjugada; si es grave, puede
precisar fototerapia (luz ultravioleta para la fotoisomerización de la
bilirrubina en una forma no tóxica) o exanguinotransfusión para
evitar el daño cerebral (encefalopatía bilirrubínica). Los hematomas
debidos al parto, la infección o una ingesta escasa de líquidos son
factores que pueden potenciar la hiperbilirrubinemia. La ictericia en
las primeras 24 horas de vida no es normal y requiere estudio para
descartar hemólisis, al igual que la ictericia que se presenta más tarde,
después de los 10 días de vida, o que persiste. Esto nunca es normal y
probablemente indica la existencia de un error congénito del
metabolismo o de defectos estructurales de los conductos biliares.

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 Conceptos clínicos
Varón de 65 años con ictericia y sin síntomas abdominales:
importancia de la ictericia en el adulto
Un varón de 65 años de edad ingresó en el hospital por una ictericia.
No tenía dolor abdominal, pero había notado que la orina era oscura
y las heces, pálidas. Las pruebas de función hepática mostraron lo
siguiente: bilirrubina, 230 µmol/l (13,5 mg/dl); AST, 32 U/l, y fosfatasa
alcalina, 550 U/l. La tira reactiva en orina reveló la presencia de
bilirrubina, pero no de urobilina.
Comentario
El paciente tenía una historia característica de ictericia obstructiva. El
aumento de las cifras de fosfatasa alcalina y la normalidad de las de
AST eran compatibles con esto, y la ausencia de urobilina en la orina
indicaba que había una obstrucción de la vía biliar. Es importante
realizar pruebas de imagen del hígado para encontrar el lugar de la
obstrucción; la ausencia de dolor sugería que la causa no era una
litiasis biliar. La ecografía mostró una dilatación del colédoco y la
tomografía computarizada confirmó la presencia de una masa sólida
en el páncreas con probables depósitos metastásicos en el hígado y
adenopatías paraaórticas. Es un cáncer de páncreas y, como el tumor
puede originarse en el cuerpo de páncreas sin obstruir inicialmente el
drenaje biliar, puede pasar clínicamente inadvertido y metastatizar
antes de que aparezcan los síntomas. Para valores de referencia, véase
la tabla 34.2.

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Genómica de la enfermedad hepática
Algunas enfermedades hepáticas se deben a trastornos génicos únicos
y existen técnicas genéticas que pueden identificar a aquellos
individuos con propensión a presentar una enfermedad o confirmar el
diagnóstico en los individuos afectados.

La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad

genéticamente determinada del metabolismo del hierro
La hemocromatosis es la enfermedad hereditaria más frecuente en
personas del norte de Europa. Aunque son varias las mutaciones que
pueden dar lugar al fenotipo clínico de la hemocromatosis, la que se
observa con más frecuencia se sitúa en el gen HFE que conduce a una
sustitución p.Cys282Tyr. Esta mutación está presente
aproximadamente en el 10% de las personas del norte de Europa y,
así, 1 de cada 100 serían homocigotos y podrían desarrollar una
sobrecarga de hierro. Otros factores, tanto ambientales como
genéticos, desempeñan un papel para determinar si los homocigotos
HFE desarrollan o no realmente hemocromatosis clínica. Las
mutaciones en el gen HFE y en algunos otros pueden alterar la síntesis
de hepcidina, la cual conduce a su vez a una expresión excesiva de
ferroportina en la superficie de las células intestinales y los
macrófagos, y a un aumento de la eliminación de hierro. El aumento
del hierro en el plasma se deposita en las células hepáticas,
pancreáticas, endocrinas y cardíacas provocando daños
parenquimatosos, ya que el hierro cataliza la producción de especies
reactivas del oxígeno. Los pacientes pueden desarrollar disfunción
multiorgánica, como cirrosis hepática.

La enfermedad de Wilson es un cuadro que se asocia a

afectación hepática y del SNC; se debe a un depósito
tisular anormal de cobre
La enfermedad de Wilson es un cuadro monogénico con una herencia

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autosómica recesiva. El gen responsable ATP7B codifica una ATPasa
de tipo P que transporta el cobre. Se han identificado más de 500
mutaciones del ATP7B. La enfermedad se asocia a daños hepáticos y
del SNC.
La cifra de prevalencia de 1:30.000 ampliamente citada para la
enfermedad de Wilson, con una frecuencia de portadores de la
mutación del ATP7B estimada de 1:90, se calculó antes de que se
identificase la responsabilidad de dicho gen. Estudios más recientes
sugieren una prevalencia considerablemente mayor de 1:1.500-1:3.000
basada en las mediciones de la ceruloplasmina plasmática, una
proteína plasmática que contiene cobre.
El aumento de las concentraciones intracelulares de cobre conduce a
estrés oxidativo y formación de radicales libres, así como a disfunción
mitocondrial independiente del estrés oxidativo. Los efectos
combinados dan lugar a la muerte celular en los tejidos hepático y
cerebral, así como en otros órganos.

El déficit de α1-antitripsina se manifiesta en la lactancia

en forma de afectación hepática o en la edad adulta
como afectación pulmonar
La α1-antitripsina es un miembro de la familia serpina de los
inhibidores de serina proteasas y, contrariamente a su nombre, su
diana fundamental es la elastasa derivada de los macrófagos. La
deficiencia genética de α1-antitripsina se manifiesta en la lactancia en
forma de afectación hepática o en la edad adulta en forma de
afectación pulmonar secundaria a destrucción tisular mediada por la
elastasa, con afectación pulmonar de inicio precoz y cirrosis hepática.
Existen varias isoformas de α1-antitripsina como resultado de la
variación de alelos del gen AA1T: la isoforma normal se conoce como
M y las dos isoformas defectuosas más frecuentes son la S y la Z; el
alelo null no produce α1-antitripsina.
Se han descrito más de 90 variantes alélicas del gen AA1T, en el
denominado locus inhibidor de la proteinasa (Pi), la mayoría de las
cuales no afectan a las concentraciones plasmáticas o a la actividad de

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AA1T. Las variantes fenotípicas de AA1T se describieron inicialmente
por su movilidad relativa en la electroforesis, y la variante más
frecuente, M, tiene una movilidad media. Las variantes Z y S se
asocian con más frecuencia a deficiencia de AA1T, y ambas se deben a
mutaciones puntuales que también pueden detectarse mediante
pruebas de reacción en cadena de la polimerasa.

El cáncer de hígado se asocia a concentraciones

plasmáticas de α-fetoproteína particularmente elevadas
La α-fetoproteína (AFP) y la albúmina comparten una homología de
secuencia considerable y parecen haber evolucionado por
reduplicación de un gen ancestral único. En el feto, la AFP parece
desempeñar funciones fisiológicas similares a las que realiza la
albúmina en el adulto; además, hacia el final del primer año de vida,
la AFP en el plasma está completamente sustituida por la albúmina.
La AFP vuelve a sintetizarse durante la regeneración y la proliferación
hepática; así pues, sus concentraciones plasmáticas aumentan en el
cáncer de hígado.

Hay una serie de trastornos genéticos que alteran la

conjugación o la secreción de la bilirrubina
El síndrome de Gilbert, que afecta al 5% de la población, causa una
hiperbilirrubinemia no conjugada leve que es inocua y asintomática.
Se debe a un polimorfismo dinucleótido en el promotor de la caja
TATA (v. fig. 34.1) del gen de la UDP-glucuronil transferasa que altera
la captación hepática de la bilirrubina no conjugada.
Otras enfermedades hereditarias del metabolismo de la bilirrubina
son infrecuentes. El síndrome de Crigler-Najjar, que es el resultado
de una ausencia completa o una reducción acusada de la conjugación
de la bilirrubina, da lugar a hiperbilirrubinemia no conjugada grave
que se presenta al nacer; cuando la ausencia de la enzima es completa,
la enfermedad es mortal. Los síndromes de Dubin-Johnson y Rotor
afectan a la secreción biliar de la bilirrubina conjugada y, por tanto,
causan una hiperbilirrubinemia conjugada, que suele ser leve.

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Aprendizaje activo

1. Comentar cómo la posición y la estructura anatómicas del

hígado le permiten absorber y metabolizar lípidos, proteínas e
hidratos de carbono, además de xenobióticos del intestino,
antes de liberar estas moléculas o sus derivados a la circulación
sistémica.
2. Describir la función del hígado en la síntesis de proteínas y la
respuesta sistémica a la inflamación.
3. Destacar cómo el hígado procesa la bilirrubina y describir las
causas bioquímicas de hiperbilirrubinemia (ictericia) y su
clasificación.
4. ¿Cómo metaboliza el hígado los fármacos?
5. Comentar las pruebas bioquímicas empleadas en el laboratorio
clínico en el estudio de la enfermedad hepática.

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Resumen
▪ El hígado desempeña una función básica en el metabolismo
humano.
▪ Este órgano interviene en la síntesis y el catabolismo de los
hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas.
▪ Sintetiza una serie de proteínas de fase aguda como respuesta a
la inflamación y a la infección, y las determinaciones de
laboratorio de estas proteínas son útiles clínicamente para
monitorizar el progreso de la enfermedad.
▪ Específicamente, interviene en el metabolismo de la bilirrubina
derivada del catabolismo del grupo hemo.
▪ Cuando está afectado por diversos procesos patológicos, el
paciente puede presentar ictericia debida a
hiperbilirrubinemia.
▪ El hígado desempeña un papel central en la detoxificación de
los fármacos.
▪ Su función bioquímica se valora en la práctica clínica a través
de una serie de análisis de sangre, denominados pruebas
funcionales hepáticas; sus alteraciones pueden indicar la
presencia de una enfermedad que afecta a los sistemas
hepatocelular o biliar.

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