Farmacocinética

La farmacocinética estudia el paso del fármaco a través del organismo, desde su

administración hasta su eliminación o excreción. Es decir que vamos a estudiar qué pasa
con ese fármaco cuando es suministrado al paciente. Y la farmacodinamia es por el
contrario, qué hace el fármaco a la persona, qué acción o qué efecto tiene en el cuerpo.

La cinética comprende varias ramas o tópicos a tener en cuenta…inicialmente la

absorción; su paso al medio plasmático, en el que puede estar en dos formas: en forma libre
o unida a proteínas; y a partir de allí, por medio de la circulación, llega a los diferentes
órganos, fundamentalmente a las células blanco en donde va a determinar la aparición de la
acción y los efectos. Por otro lado, puede quedar como reserva en algunos órganos o pasar
a órganos metabolizadotes para finalmente, la droga misma o sus metabolitos, ser
excretados.

La farmacocinética comprende la administración, la absorción o penetración, la

distribución, la biotransformación o metabolismo y la excreción. A la distribución y a la
biotransformación se las llama destino, en tanto que al metabolismo y a la excreción se los
llama eliminación o desaparición. Existe una pequeña diferencia entre eliminación y
excreción: la eliminación significa que, la droga tal cual se administra desaparece, eso
puede suceder por una biotransformación o una inactivación, aunque la droga no se haya
excretado ya está eliminada, ya desapareció sin que tenga necesidad de ser excretada. Sin
embargo, existen también drogas que no son biotransformadas, sino que son totalmente
excretadas y de esa manera son eliminadas.

Antes de empezar a hablar de las vías de absorción, tenemos que hablar de las vías
de administración. No deben confundir administración con absorción ya que administración
es el lugar por donde se suministra el fármaco, sin embargo absorción es el lugar donde
ocurre el pasaje de ese fármaco al medio interno, por ejemplo: un fármaco puede ser
administrado por vía oral o deglución, pero su absorción va a suceder recién en la porción
alta del intestino delgado, o puede ser que se absorba a nivel de la mucosa bucal, por vía
sublingual. Eso va a depender mucho de las características del fármaco.

Como ya dijimos, las vías de administración son los lugares por donde se suministra el
fármaco y se clasifican en:
• Vías tópicas o locales en las cuales el fármaco no se incorpora al medio interno, como
por ejemplo sería la utilización de preparados que se aplican sobre piel o mucosas. Y de
acuerdo al lugar donde se apliquen estos preparados reciben diferentes denominaciones: en
piel se pueden utilizar cremas, pomadas, ungüentos y geles; en mucosas, diferentes tipos
de soluciones que pueden adquirir diferentes denominaciones como ser colirios, gotas
óticas, gotas nasales, óvulos, supositorios… todos con la finalidad de que ejecuten o
cumplan su acción solamente en el sitio de aplicación.

• Vía general: el preparado pasa a la circulación, ocurre una absorción, es decir, atraviesa
una barrera. A su vez, a esta vía la podemos clasificar en:
1) Vías enterales: son aquellas que corresponden al tubo digestivo, pudiendo ser la
vía sublingual, la vía oral o por deglución y la vía rectal
2) Vías parenterales son las vías generales de administración que evitan el tubo
digestivo, entre ellas tenemos la inhalatoria, todos los inyectables conocidos, los cuales son
subcutáneos, intradérmicos, intramusculares, intravenosos, intracavitarios (intraperitoneal,
intrapleutal, intracardiaca e intraarticular)
Recordar que dentro de las vías inhalatorias de administración pueden haber preparados
para la inhalación y posterior absorción a nivel de los alvéolos o a nivel de la mucosa
bronquial.

Es muy importante conocer el concepto de efecto de primer paso. En la mayoría de los

fármacos se produce este efecto. Efecto de primer paso significa que, sobre todo con los

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preparados de administración oral; como la absorción de esos preparados se realiza en el
sistema porta, dependiente del territorio gastrointestinal, teniendo como primera estación al
hígado en donde, gran parte de los fármacos absorbidos en esa porción, al pasar por el
hígado ya sufren una biotransformación que puede ser de baja, moderada o alta intensidad,
a eso se llama efecto de primer paso. Es por esta razón que interesa conocer el concepto
de biodisponibilidad, la cual es la velocidad y el grado de absorción de una forma
farmacéutica determinada. Sabiendo esto podemos deducir también cuáles son las vías de
administración que pueden evitar el efecto del primer paso, entre ellas tenemos por ejemplo
las vías parenterales, y dentro de las vías enterales también hay algunas que evitan el
efecto de primer paso como sería la vía sublingual, que es dependiente del sistema cava
superior; la rectal, dependiente de la cava inferior por medio del plexo hemorroidal inferior y
medio; también tenemos la aplicación de los parches, etc. Eso no significa que
posteriormente no lleguen al hígado, el cual es el mayor órgano metabolizador.

Y… entrando en la absorción tenemos que hacer un repaso de las barreras

principales que debe atravesar un fármaco, que finalmente son las membranas celulares en
donde tenemos los principales mecanismos de transporte: transporte pasivo y activo, sin y
con gasto de energía respectivamente. Si hacemos un inventario general de todos los
fármacos conocidos, veremos que el mecanismo más utilizado por la mayoría de los
fármacos es el de difusión simple, es decir que siempre sucede la penetración del fármaco
desde un lugar de mayor concentración a otro de menor concentración, sin gasto de energía
y generalmente por su amplia liposolubilidad. La difusión facilitada también se da de mayor
a menor concentración, pero para sustancias que no son tan liposolubles y que necesitan un
transportador a nivel de la membrana. Estos son los dos sistemas de transporte pasivo más
frecuentes, siendo la primera la más numerosa. También tenemos los transportes activos.

¿Qué factores van a regir en la absorción de un fármaco? Son 3 fundamentalmente:

1. El tamaño de las moléculas, el que determinan la solubilidad. Van a ser mejor
absorbidos aquellos compuestos que tienen moléculas más pequeñas.
2. La liposolubilidad. A mayor afinidad por tejido graso, teniendo en cuenta que la
membrana celular es fundamentalmente lipídica, mayor será el porcentaje de absorción.
3. El estado iónico de la sustancia. Cada sustancia o fármaco tiene un pKa, el cual
vendría a ser el pH en el cual esa sustancia se encuentra la mitad ionizada y la otra mitad
no ionizada. Por ejemplo, la aspirina tiene un pKa de 3,5 por lo que va a ser más fácilmente
absorbida a nivel del estómago debido a que el pH del mismo es ácido y se encuentra
próximo al pKa de la aspirina. Es decir, cuando el pKa del fármaco se acerca al pH del
medio, va a ser más fácilmente absorbido. Lo contrario va a suceder cuando hablemos de
la excreción.

Así como clasificamos las vías de administración, también lo haremos con las vías de
absorción, las cuales se clasifican en:
• mediatas o indirectas en la que no hay extracción del epitelio como serían todas
aquellas vías que se hacen a través de la piel o mucosas, y dentro de las mucosas la más
empleada es la del tracto digestivo, también la de la vía respiratoria, la genitourinaria y la
conjuntival. También tenemos las vías mediatas o indirectas por piel como serían los
preparados de aplicación tópica exclusivamente.
• Inmediatas, directas o parenterales en donde sí hay una extracción del epitelio,
entre ellas tenemos la intracutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, la
intramedular o intraósea.

Fíjense ustedes que cuando hablamos de vías da absorción no se incluye la vía

endovenosa o intravenosa porque la vía intravenosa es una vía de administración y no de
absorción, y la absorción es el pasaje de una barrera para llegar a la circulación.
En los textos van a encontrar diferentes modelos farmacocinéticos siendo el bi y el
tricompartimental las formas más frecuentes en que se distribuyen los fármacos. En el
modelo monocompartimental, si tomamos como ejemplo un fármaco de administración
parenteral vamos a tener que una vez que se administre ya se distribuya de manera

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uniforme por todo el cuerpo... eso sería lo ideal, pero es excepcional. Lo que sí se ve es el
modelo bicompartimental, en el cual, después de haberse administrado el fármaco, éste
llega primero a los órganos mejor irrigados para, en un segundo tiempo, distribuirse al resto
del organismo.

El modelo tricompartimental es lo mismo, solamente que después de haberse

distribuido por todo el cuerpo empieza a acumularse en ciertos órganos donde el fármaco
tiene mayor afinidad. En resumen, son los modelos bi y tricompartimental los más
numerosos.
Una vez que se haya producido la absorción nos interesa saber cuánto llega al medio
interno, es decir a la circulación plasmática, y a eso se lo llama biodisponibilidad, la
velocidad y el grado de absorción de un fármaco a partir de una forma farmacéutica
determinada, generalmente aquellas que se administran por vía oral, ya que si se administra
por vía parenteral, sobre todo intravenosa, sabemos que la totalidad administrada va a ser la
disponible y la biodisponibilidad en ese caso es completa, a diferencia de la vía oral en cuyo
caso no todo el fármaco que se administra llega a la circulación y se habla de
biodisponibilidad relativa. Este es un parámetro importante para diferenciar qué producto es
mejor cuando se utiliza en el comercio.

Entonces, la biodisponibilidad es cuánto llega realmente al lugar donde se quiere

utilizar, y se mide a través de gráficos. El método más utilizado es el ABC (Área Bajo la
Curva), eso significa que un fármaco va a tener mayor biodisponibilidad cuando mayor sea
su área o superficie cuando se grafica concentración en función del tiempo.
Un dato muy importante y que van a ver siempre es qué concentración alcanza el
fármaco administrado. La concentración va a depender finalmente de la cantidad de fármaco
que se haya administrado, de la variación individual que tenga ese fármaco en su absorción
y excreción, de la biodisponibilidad y también de la velocidad de metabolización.

Ya habíamos hablado de que el fármaco puede estar en forma libre o unido a proteínas
en el plasma. Para cada fármaco vamos a ir estudiando el porcentaje de unión proteica.
¿Cuál les parece a ustedes que es la fracción del fármaco que va a ser responsable de su
acción, la unida a proteínas o la libre? La libre!!
Un fármaco unido a proteínas sirve de reserva, a medida que se va utilizando se va
liberando… Cuando se determina la concentración plasmática de un fármaco, ¿qué parte se
mide, la unida a proteínas o la libre? Mide ambas… pero lo ideal sería que midiera la libre

¿Cuándo sería más fácil que un fármaco tenga poder de producir toxicidad, cuando
tiene baja o alta unión proteica? Alta!! Porque pequeñas variaciones de esa unión proteica
va a hacer que mucha fracción libre esté disponible, y esa fracción libre es la que llega y
atraviesa las barreras. . Por ejemplo: si tenemos un fármaco determinado y decimos que
tiene 98% de unión proteica, y tomamos otro que tiene solo 5% de unión proteica, ¿Cuál de
los dos va a tener mayor poder de toxicidad? El que tiene más unión a proteínas, porque si
tan solo se liberan 8% (de los 98%) más los 2% ya libres, se cuadruplica la actividad de ese
fármaco.

Mientras el fármaco esté unido a proteínas no tiene actividad, anda circulando, pero no
hace nada; pero si está libre ya empieza a atravesar la barrera hematoencefálica, el
glomérulo renal, la placenta, etc.
¿Influye la afinidad que tenga el fármaco por la proteína? Si influye, pero varía mucho de un
fármaco a otro, algunos casi no se unen a proteínas y otros se unen casi al 100%. A la
proteína a la que más se unen es a la albúmina, también hay grupos de fármacos que se
unen a globulinas; y ahí tenemos los mecanismos de unión que pueden ser:
• Reversibles, que son los más numerosos como por ejemplo las uniones iónicas,
de hidrógeno, bipolar, etc
• Irreversibles como por ejemplo los quelantes.
Aparte de las proteínas del plasma, existen otras estructuras que actúan como
depósito o reserva, las mismas proteínas celulares de un tejido, van a existir fármacos que

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tengan mucha afinidad como por ejemplo al corazón, los pulmones, el cerebro, etc,
dependiendo cuál sea ese fármaco; también existen otros fármacos con mucha afinidad a la
grasa, al tejido muscular, al hueso; hay otros que se mantienen en el tercer espacio sin que
estén incorporados precisamente al medio interno como sería la luz gastrointestinal, esos
serían los reservorios transcelulares que también actúan como lugares donde se pueden ir
absorbiendo ese fármaco.

La acumulación es otro concepto a conocer, ya que hay fármacos que tienen vida
media muy prolongada por lo que van a tener mayor posibilidad de poder acumulativo. La
acumulación significa sencillamente que ese fármaco está influenciado por algún trastorno
en su absorción o eliminación. A mayor absorción y menor eliminación existe mayor poder
acumulativo; se ve sobre todo en fármacos de vida media larga.

¿Qué es vida media? Es el tiempo que debe transcurrir para que la concentración de
un fármaco disminuya a la mitad. Y como regla general se toma como pauta el hecho de
que recién en el tiempo de 3 a 4 vidas medias, el fármaco llega a una concentración estable
para efectuar su acción en el tiempo.

La siguiente etapa de la farmacocinética es la metabolización o biotransformación.

Tenemos las vías metabólicas de fase 1 donde la sustancia mantiene su estructura química
pero empieza a sufrir oxidación, reducción o hidrólisis, no hay mayor cambio en su
composición, pero lo habitual es que ya en esta fase se desactive, aunque hay algunos
procesos, sobre todo la reducción y la desaminación, que producen en algunos fármacos su
activación. Incluso hay algunos fármacos que se administran inactivos y se aprovecha esta
fase para activarlos, a ese conjunto de drogas se los denomina profármacos. Los
profármacos son sustancias sin actividad, que por vías de la metabolización se activan.

La otra vía es la de fase 2 de conjugación o de síntesis. En esta fase el fármaco, que

ya atravesó la fase 1, se acopla a una sustancia que es producida por el organismo como
ser ác. Sulfúrico, ác. Glucurónico, Metionina, Glicina o ác. Acético, y al combinarse dicho
fármaco con estos productos se neutralizan totalmente. Todas las reacciones de fase 2 son
de inactivación, y habitualmente todos los fármacos que pasan por esta fase están ya
dispuestos a ser excretados, es decir, llegan a polarizarse, vuelven a adquirir un carácter
iónico, son más hidrosolubles y por lo tanto se pueden excretar con mayor facilidad.

qué puede pasar con un fármaco? hay algunas drogas que no pasan por la fase 1, van
directamente a la fase 2, se conjugan, se inactivan y se excretan. En la parte inferior hay
otros fármacos que son activos, se metabolizan en la fase 1, pero no se inactivan
completamente, y después, cuando pasan a la fase 2 se inactivan. Un poco por debajo hay
otros fármacos que ya se inactivan en la fase 1, pasan a la fase 2 y ahí se eliminan. Y hay
otros fármacos que no sufren ninguna biotransformación, sino que así como estaban antes
se excretan por orina.
Hay que tener siempre presente que para la absorción el factor determinante es la lipofilia,
en tanto que para la excreción lo es la hidrofilia.

El mayor órgano metabolizador es el hígado, es allí donde se producen todas las

reacciones que citamos. También en el plasma ocurre la hidrólisis, en riñón y bazo, la
conjugación.
Los sistemas enzimáticos de biotransformación de fármacos se agrupan en dos: el
sistema microsomal y el no microsomal. Los microsomas son porciones de retículo
endoplásmico liso que contienen oxidasas, reductasas, esterasas, glucuronil transferasas,
etc, todas ellas presentes en el hígado, sin embargo en el riñón disponemos solo de la
glucuronil transferasa.

Al sistema no microsomal lo podemos tener en las mitocondrias, citosol de

hepatocitos, en el mismo plasma y en el sistema retículo endotelial del hígado, bazo y
pulmón, y todas estas enzimas van a ser responsables de la degradación final del fármaco.

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 Cuando estudien cada fármaco en particular van a ver cuáles son las enzimas que las
metabolizan y en qué órganos actúan, y si es dependiente o influenciable por los inductores
e inhibidores enzimáticos. Ese es un factor muy importante que modifica la
biotransformación de un fármaco, significa que cuando damos un fármaco en presencia de
otro puede verse estimulada su actividad metabólica, su actividad de biotransformarse. Por
lo tanto, un fármaco que induce a otro hace que la actividad de ese fármaco disminuya; y lo
contrario ocurre cuando hablamos de inhibición, en el caso de un fármaco inhibidor de otro
va a determinar que la actividad del otro fármaco esté aumentada debido a que induce su
biotransformación.
Otros factores que van a determinar cambios en la biotransformación son dependientes
de la edad, no es lo mismo dar a un recién nacido, a un adulto o a un anciano un
determinado fármaco. En cuanto al sexo no hay mayor diferencia, excepto en algunos
grupos de fármacos como los barbitúricos que pueden ser influenciados por los estrógenos,
y tener también presente que existen diferencias genéticas por lo que muchos experimentos
realizados en animales no pueden ser extrapolados a humanos.
La última fase de la farmacocinética es la excreción. La excreción es la salida del
fármaco, sea este de forma activa o inactiva. El mayor órgano excretor es el riñón, que a
través de la orina, y por diferentes mecanismos excreta diferentes productos, teniendo como
fenómenos pasivos de pasaje a la luz tubular la filtración glomerular y la reabsorción o mejor
dicho, la no reabsorción tubular; y la denominada secreción tubular que es un proceso
activo.
Aquí ocurre lo contrario de lo que habíamos visto en la absorción; recuerdan que
dijimos que la absorción es mejor cuando el pKa del fármaco se aproxima al pH del medio,
en tanto que en la excreción, cuanto más lejos uno del otro están los valores de pKa y pH, el
fármaco se va a excretar con mayor facilidad.
En el pulmón, aparte de aquellos factores que dijimos que rigen la penetración de un
fármaco, acá interesa saber también que existe otro coeficiente de importancia, el cual es el
coeficiente sangre/aire. Cuando este coeficiente es alto indica que el fármaco es muy afín a
la sangre, por lo tanto se tiende a excretar en forma más lenta, y de lo contrario, cuando
este coeficiente es bajo hay más tendencia a que el fármaco se elimine a través del aire por
lo que la excreción es más rápida.
A nivel del tubo digestivo se van a excretar también desde la boca a través de la saliva,
a través del jugo gástrico, a través de la bilis, la cual es uno de los fluidos de excreción más
importante del aparato digestivo, pero sabiendo que muchos fármacos que son excretados
por bilis, al llegar al duodeno se vuelven a desconjugar por la presencia de bacterias en la
flora intestinal que tienen una glucuronidasa, la cual desconjuga el ác. Glucurónico del
fármaco quedando éste nuevamente libre para su reabsorción y así sigue el denominado
ciclo enterohepático, el cual determina que a veces el fármaco no se excrete por bilis, sino
que lo haga por riñón por ejemplo.
A través de sudor y lágrimas se eliminan fundamentalmente sales, y por la leche se
excretan fundamentalmente compuestos básicos, ya que la leche tiene más bien un pH
ácido.