inmunidad innata:conceptos introductorios

En la inmunidad innata confluyen muchos tipos celulares que incluyen no solo a los
leucocitos sino también a células de la piel, epitelios y células parenquimatosas.
Estas comparten tener receptores de reconocimiento de patrones (RRP) para
reconocer a los microorganismos, sus productos y las señales de daño celular que
genera el propio proceso infeccioso en el tejido infectado.

¿Que reconocen los RRP?: los patrones moleculares asociados con patógenos
(PAMP)
¿Qué son los PAMP? son moléculas presentes en los microorganismos que:
★ se expresan en los microorganismos, pero no en el huésped
★ son compartidos por diferentes microorganismos
★ son esenciales para la supervivencia o la patogenicidad de los
microorganismos.
algunos pamp son: lipopolisacáridos (LPS), flagelina (componente del flagelo
bacteriano), el peptidoglicano y los ácidos nucleicos microbianos.
Los PAMP permiten a las células de la inmunidad el rápido reconocimiento de un
proceso infeccioso naciente y su consecuente respuesta (sust con actividad
microbicida, citocinas y quimiocinas)

¿Cómo se articulan en el tiempo los diferentes mecanismos humorales y

celulares que integran la inmunidad innata?

● a través de epitelios de los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario

● piel
Frente a una agresión mediada por bacterias, será decisiva la participación de los
granulocitos neutrófilos, los macrófagos, las proteínas de fase aguda y el sistema
del complemento
En cambio, ante un virus, participan los interferones de tipo 1, las células dendríticas
plasmocitoides y las células NK.
Frente a una infección por parásitos helmintos, la respuesta inmunitaria innata
recurrirá al reclutamiento y activación de mastocitos y eosinófilos.

Las células de la inmunidad innata participan en la respuesta inmunitaria mediante

dos grandes mecanismos:
a) ejerciendo una acción antimicrobiana
b) Produciendo mediadores capaces de orientar el curso de la respuesta
inmunitaria, ya sea innata o adaptativa.
¿Cómo orienta la inmunidad innata el perfil de la inmunidad adaptativa?
Principalmente, a través del accionar de las células dendríticas.
Las células dendríticas son células que activan las células T vírgenes y ponen en
marcha la respuesta inmunitaria adaptativa; capturan los antígenos microbianos y, a
través de sus RRP, reconocen las estructuras del patógeno y, en consecuencia, sus
propiedades. Migran luego desde el foco infeccioso, por vía aferente linfática, hasta
los ganglios linfáticos donde presentan el antígeno a los linfocitos T e inducen su
activación (en particular los linfocitos T CD4), los cuales podrán diferenciarse en
diversos perfiles funcionales (Thl, Th2, Thf, Thl 7, Th 22,Th 9 y Treg).

¿Cómo influye la célula dendrítica en la decisión de un linfocito T CD4 + de

diferenciarse en un perfil particular? a través de la secreción de las citoquinas.
Las citoquinas son moléculas de bajo peso molecular que regulan la respuesta
inmunitaria. Son producidas y secretadas no sólo por los leucocitos sino también por
las células epiteliales etc. El patrón de citocinas que producirá un tipo de células
particular dependerá de:
● su estirpe celular
● su estado de activación
Las citocinas median su actividad a través de la interacción con receptores celulares
específicos y pueden actuar de modo autocrino, paracrino y endocrino.

Las acciones de las citocinas suelen ser pleiotrópicas y redundantes.El

pleiotropismo es la capacidad de una citocinas de mediar diferentes respuestas
biológicas. La redundancia es la capacidad de dos o más citocinas diferentes de
mediar una respuesta biológica similar.
se clasifican en:
★ citoquinas antiinflamatorias
★ citoquinas proinflamatorias
★ factores de crecimiento
★ quimiocinas

inmunidad adaptativa:conceptos introductorios

Los linfocitos T y B constituyen los elementos celulares de la respuesta inmunitaria
adaptativa.
Los linfocitos T y B reconocen motivos particulares presentes en los patógenos
denominados epítopos antigénicos. Cada epítopo antigénico será reconocido por
un conjunto diferenciado de receptores antigénicos y cada clon B o T portará un
único receptor antigénico.Podemos decir que un
El epítopo representa una entidad sumamente singular, propia de un particular
componente de un microorganismo determinado.
Para que el linfocito virgen pueda encontrar su antígeno específico , este ingresa
en los órganos linfáticos secundarios y si no encuentra su antígeno específico,
egresa de él, se vuelca al torrente circulatorio y vuelve a intentarlo una y otra vez.
El linfocito B o T que reconoció a su antígeno se activa, sufre un proceso
denominado expansión clonal y genera rápidamente una progerüe compuesta de
miles de células con idéntica especificidad antigénica las cuales se dividirán en
células que atacan al patógeno y células de memoria las cuales permanecerán con
el paso del tiempo.

Diferencias entre linfocito T y B:

LINFOCITO T LINFOCITO B

➔ no reconocen el antígeno nativo. ➔ reconocen al antígeno en su

➔ reconocen péptidos derivados conformación nativa
del procesamiento del antígeno ➔ no requiere participación de
presentados por moléculas del células presentadoras de
complejo mayor de antígenos (CPA).
histocompatibilidad (CMH) ➔ son células especializadas en la
expresadas sobre la superficie producción de anticuerpos
de las CPA (cumple cuando se forman en
➔ presentan diferentes perfiles plasmocitos)
fenotípicos y funcionales.

En función de la expresión de las moléculas CD8 y CD4, se distinguen dos

subpoblaciones diferentes: linfocitos T CD8 * y linfocitos T CD4*. Los linfocitos T
CD8 *, al activarse/ mediaran la destrucción de las células infectadas por virus o
células tumorales o producirán citocinas inflamatorias.
Los linfocitos T CD4*, al activarse, podrán diferenciarse en diversos tipos
funcionales,de acuerdo con las citoquinas que producen.

CÉLULA CITOQUINA ACTIVA

TH1 INTERFERÓN-Y macrofago en tejidos

perifericos

TH2 IL-4^ IL-5, IL-9 e IL*13 eosinófilos y

mastocitos,favorece
producción IgE

TH17 IL-17 neutrófilos

THF ----------------------- median colaboración con

linfocitos b
cap 0: inmunidad innata:conceptos
introductorios

En la inmunidad innata confluyen muchos tipos celulares que incluyen no solo a los
leucocitos sino también a células de la piel, epitelios y células parenquimatosas. Estas
comparten tener receptores de reconocimiento de patrones (RRP) para reconocer a
los microorganismos, sus productos y las señales de daño celular que genera el
propio proceso infeccioso en el tejido infectado.

¿Que reconocen los RRP?: los patrones moleculares asociados con patógenos
(PAMP)
¿Qué son los PAMP? son moléculas presentes en los microorganismos que:
★ se expresan en los microorganismos, pero no en el huésped
★ son compartidos por diferentes microorganismos
★ son esenciales para la supervivencia o la patogenicidad de los
microorganismos.
algunos pamp son: lipopolisacáridos (LPS), flagelina (componente del flagelo
bacteriano), el peptidoglicano y los ácidos nucleicos microbianos.
Los PAMP permiten a las células de la inmunidad el rápido reconocimiento de un
proceso infeccioso naciente y su consecuente respuesta (sust con actividad
microbicida, citocinas y quimiocinas)

¿Cómo se articulan en el tiempo los diferentes mecanismos humorales y

celulares que integran la inmunidad innata?

● a través de epitelios de los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario

● piel
Frente a una agresión mediada por bacterias, será decisiva la participación de los
granulocitos neutrófilos, los macrófagos, las proteínas de fase aguda y el sistema del
complemento
En cambio, ante un virus, participan los interferones de tipo 1, las células dendríticas
plasmocitoides y las células NK.
Frente a una infección por parásitos helmintos, la respuesta inmunitaria innata
recurrirá al reclutamiento y activación de mastocitos y eosinófilos.

Las células de la inmunidad innata participan en la respuesta inmunitaria mediante

dos grandes mecanismos:
a) ejerciendo una acción antimicrobiana
b) Produciendo mediadores capaces de orientar el curso de la respuesta inmunitaria,
ya sea innata o adaptativa.
¿Cómo orienta la inmunidad innata el perfil de la inmunidad adaptativa?
Principalmente, a través del accionar de las células dendríticas.
Las células dendríticas son células que activan las células T vírgenes y ponen en
marcha la respuesta inmunitaria adaptativa; capturan los antígenos microbianos y, a
través de sus RRP, reconocen las estructuras del patógeno y, en consecuencia, sus
propiedades. Migran luego desde el foco infeccioso, por vía aferente linfática, hasta
los ganglios linfáticos donde presentan el antígeno a los linfocitos T e inducen su
activación (en particular los linfocitos T CD4), los cuales podrán diferenciarse en
diversos perfiles funcionales (Thl, Th2, Thf, Thl 7, Th 22,Th 9 y Treg).

¿Cómo influye la célula dendrítica en la decisión de un linfocito T CD4 + de

diferenciarse en un perfil particular? a través de la secreción de las citoquinas.
Las citoquinas son moléculas de bajo peso molecular que regulan la respuesta
inmunitaria. Son producidas y secretadas no sólo por los leucocitos sino también por
las células epiteliales etc. El patrón de citocinas que producirá un tipo de células
particular dependerá de: hello
● su estirpe celular
● su estado de activación
Las citocinas median su actividad a través de la interacción con receptores celulares
específicos y pueden actuar de modo autocrino, paracrino y endocrino.

Las acciones de las citocinas suelen ser pleiotrópicas y redundantes.El pleiotropismo

es la capacidad de una citocinas de mediar diferentes respuestas biológicas. La
redundancia es la capacidad de dos o más citocinas diferentes de mediar una
respuesta biológica similar.
se clasifican en:
★ citoquinas antiinflamatorias
★ citoquinas proinflamatorias
★ factores de crecimiento
★ quimiocinas

inmunidad adaptativa:conceptos introductorios

Los linfocitos T y B constituyen los elementos celulares de la respuesta inmunitaria
adaptativa.
Los linfocitos T y B reconocen motivos particulares presentes en los patógenos
denominados epítopos antigénicos. Cada epítopo antigénico será reconocido por
un conjunto diferenciado de receptores antigénicos y cada clon B o T portará un único
receptor antigénico.Podemos decir que un
El epítopo representa una entidad sumamente singular, propia de un particular
componente de un microorganismo determinado.
Para que el linfocito virgen pueda encontrar su antígeno específico , este ingresa
en los órganos linfáticos secundarios y si no encuentra su antígeno específico, egresa
de él, se vuelca al torrente circulatorio y vuelve a intentarlo una y otra vez.
El linfocito B o T que reconoció a su antígeno se activa, sufre un proceso denominado
expansión clonal y genera rápidamente una progerüe compuesta de miles de células
con idéntica especificidad antigénica las cuales se dividirán en células que atacan al
patógeno y células de memoria las cuales permanecerán con el paso del tiempo.

Diferencias entre linfocito T y B:

LINFOCITO T LINFOCITO B

➔ no reconocen el antígeno nativo. ➔ reconocen al antígeno en su

➔ reconocen péptidos derivados del conformación nativa
procesamiento del antígeno ➔ no requiere participación de
presentados por moléculas del células presentadoras de
complejo mayor de antígenos (CPA).
histocompatibilidad (CMH) ➔ son células especializadas en la
expresadas sobre la superficie de producción de anticuerpos
las CPA (cumple cuando se forman en
➔ presentan diferentes perfiles plasmocitos)
fenotípicos y funcionales.

En función de la expresión de las moléculas CD8 y CD4, se distinguen dos

subpoblaciones diferentes: linfocitos T CD8 * y linfocitos T CD4*. Los linfocitos T CD8
*, al activarse/ mediaran la destrucción de las células infectadas por virus o células
tumorales o producirán citocinas inflamatorias.
Los linfocitos T CD4*, al activarse, podrán diferenciarse en diversos tipos
funcionales,de acuerdo con las citoquinas que producen.

CÉLULA CITOQUINA ACTIVA

TH1 INTERFERÓN-Y macrofago en tejidos

perifericos

TH2 IL-4^ IL-5, IL-9 e IL*13 eosinófilos y

mastocitos,favorece
producción IgE

TH17 IL-17 neutrófilos

THF ----------------------- median colaboración con

linfocitos b
 cap 1:inmunidad innata
La inmunidad innata comprende, en primer lugar,barreras físicas y anatómicas:piel y
los epitelios de los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario.Las propias células
epiteliales expresan receptores capaces de reconocer los microorganismos y sus
productos. Este reconocimiento induce la producción de un conjunto de productos
antimicrobianos y mediadores inflamatorios, responsables de la respuesta inmunitaria
en la piel y las mucosas, en su fase más temprana.

factores humorales que median la inmunidad

innata:
★ citocinas y quimiocinas
★ sistema de complemento
★ proteínas de fase aguda
★ receptores de reconocimiento de
patrones (RRP) solubles

aspectos de la inmunidad innata:

➔ utiliza receptores de reconocimiento de patrones que reconocen patrones
moleculares asociados con patógenos.
➔ recurre a diferentes mecanismos según las propiedades del patógeno a combatir
➔ tiende a desarrollar un proceso inflamatorio en el ámbito local de la infección.
➔ interactúa con los mecanismo de la inmunidad adaptativa a fin de erradicar la
infección en caso de que no sea suficiente solo la inmunidad innata.
➔ La inmunidad innata suele resolver el proceso infeccioso naciente o, al menos,
controlarlo hasta el desarrollo de la respuesta inmunitaria adaptativa.

Barreras naturales: La piel

La piel consta de tres capas:

• la más superficial: epidermis
• la media: dermis
• la profunda: hipodermis (tejido graso subcutáneo)

La epidermis representa la porción superficial o externa de la piel y se presenta como

un epitelio pavimentoso estratificado.
Los queratinocitos son las células predominantes de la epidermis.Producen queratina,
proteína que contribuye a la resistencia de la piel además de dotarla de un alto grado
de impermeabilidad.
En la epidermis pueden distinguirse cuatro estratos:
★ El estrato germinativo o basal:fuente de todos los queratinocitos presentes en
la epidermis.En este estrato se encuentran los melanocitos, células
productoras de melanina
★ El estrato espinoso está formado por dos a seis capas de células, que se
aplanan a medida que se acercan a la superficie
★ el estrato granuloso:integrado por una a tres capas de células, activas en la
síntesis de queratina.
★ El estrato córneo, la capa más superficial de la piel. Está integrado por
depósitos de queratina y lípidos y por hileras de queratinocitos muertos
aplanados (corneocitos) que se desprenden en forma insensible.

Las células especializadas de la epidermis incluyen un conjunto diferenciado de tipos

celulares: células de Langerhans, que representan el tipo preponderante de célula
dendrítica presente en la epidermis, melanocitos y células T, principalmente, células
TCD6 *.

La dermis contiene vasos sanguineos y linfaticos.La irrigación de la dermis permite el

rápido ingreso de mediadores humorales de la respuesta inmunitaria (como
componentes del sistema de complemento, proteínas de fase aguda y los anticuerpos
IgG.). La dermis está constituida por tejido conjuntivo laxo y su matriz está compuesta
por proteínas,como colágeno y elastina.

papel de los queratinocitos en la inmunidad de la piel:

● ¿cómo es inducida la activación de los queratinocitos?

El reconocimiento de los PAMP por los RRP expresados por el propio queratinocito
es la principal vía de activación en las primeras etapas de la infección.
Los RRP comprenden cinco familias diferentes:
★ receptores tipo toll (TLR)
★ lectina tipo C (CLR)
★ NLR
★ RLR
★ receptores depuradores

El reconocimiento de los PAMP por parte de los queratinocitos parece depender,

centralmente, de los TIR. Los queratinocitos expresan diferentes TLR: TLRl, TIR2,
TIR3, TIR4, TIR5, TlR6;TLR7 y TLR9, los cuales median el reconocimiento de
diferentes PAMP, como LPS, peptidoglucano, flagelina y ácidos nucleicos
microbianos, entre otros.
Los queratinocitos expresan una segunda familia de RRP: los NLR. Esta familia de
receptores no sólo reconoce los PAMP sino también los DAMP (danger-associated
molecular pattern). Entre los DAMP mejor caracterizados se encuentran: ATP,
cristales de ácido úrico, proteínas de shock térmico y fibrina.

Entre las citocinas, se destacan aquellas que median una acción proinflamatoria: IL-
1, IL-6 , TNF-alfa e IL-18. Entre las quimiocinas, CXCLl y CXCL8 (IL-8 ) son las
encargadas de reclutar neutrófilos al foco infeccioso y CXCL9, CXCLIO y CXCLll
inducen el reclutamiento local de las células T efectoras.
Los queratinocitos producen además, en forma constitutiva, la quimiocina CCL27,
encargada de reclutar localmente las células T de memoria que expresan el receptor
de quimiocinas CCR1O.
Los queratinocitos activados producen no sólo quimiocinas y citocinas, sino también
péptidos antimicrobianos, como las beta-defensinas y las catelicidinas. Estos péptidos
inducen alteraciones irreversibles en las membranas de bacterias, hongos y ciertos
virus con envoltura

células dendríticas en la inmunidad de la piel:

Las células de Langerhans son las células dendríticas preponderantes en la

epidermis.Tanto las células de Langerhans como las células dendríticas
presentes en la dermis son células dendríticas "inmaduras" que interactúan con
los queratinocitos a través de uniones estables mediadas por la molécula E-
cadherina, expresada por ambos tipos celulares.
presentan 3 propiedades fundamentales:
1. alta capacidad de procesamiento antigeno.
2. baja capacidad de presentar antígenos a los linfocitos t vírgenes
3. baja expresión de moléculas coestimuladoras (CD80 y CD86 )

Las células dendríticas expresan RRP y además numerosos receptores para

quimiocinas y citocinas, los cuales van a mediar la activación de estas y
cambian su fisiología denominandolas “maduras” las cuales van a ser capaces
de presentar al antígeno al linfocito T virgen.

etapas de maduración de la célula dendrítica:

1) disminución de la expresión de E-cadherina e incremento de la
expresión del receptor de quimocina CCR7
2) inhibición de la capacidad endocítica
3) incremento de la expresión de las moléculas de clases 1 y II del CMH
4) incremento de la expresión de las moléculas CD40, CD80 y CD8 6
 5) producción "de novo" de un conjunto particular de citocinas

Células T en la piel :
La dermis se caracteriza por una nutrida población de células T, tanto CD4* como
CD8.La mayoría de las células T que se localizan en la piel sana son células T de
memoria, caracterizadas por la expresión de CLA (antígeno cutáneo linfocitario) y el
receptor de quimiocinas CCRIO.

Barreras Naturales: mucosas

La continuidad del epitelio, una primera barrera frente a los agentes infecciosos:

En la cavidad bucal, la faringe, esófago, la uretra y la vagina, los hoteles son

estratificados. Te amo, cosita final está cubierta por un criterio simple, mientras que
en las 10 series que le criterio simple, estratificado, el epitelio intestinal se compone
de una única capa de células epiteliales cilíndricas que separan el medio interno del
contenido de la luz. Densamente poblado por microorganismos. Comenzando su
aporte a la fisiología, del tubo digestivo, es importante en varios aspectos ya que
protegen al huésped por dos mecanismos: por la competencia, por los nutrientes con
microorganismos patógenos y la activación de mecanismos inmunitarios.

El complejo sistema de Unión establecido entre enterocitos adyacentes garantiza la

continuidad de los criterios y la permeabilidad selectiva que imponen estas uniones
suelen modificarse en el transcurso de fenómenos inflamatorios. A merced de la
acción de citocinas inflamatorias como el TNF-Alfa. Y el interferón-y que mediante
diferentes mecanismos incrementan su permeabilidad.

Secreciones mucosas producidas constitutivamente por el epitelio.

El epitelio asociado con las mucosas produce un líquido viscoso (moco)

caracterizado por la presencia del grupo proteínas de alto peso molecular, las células
de Goblet son las principales productoras de mucinas.
Las mucinas son proteínas cubiertas por una compleja variedad de oligosacáridos.
En el tubo digestivo, pueden distinguirse en las secreciones mucosas una capa
interna poco colonizado por bacterias y una capa más externa profundamente
poblada.
Se identificaron 8 distintos tipos de genes para mucinas (MUC1 a MUC8) y centenares
de oligosacáridos diferentes. El moco expresa una pérdida selectiva secretando de
forma continua y tiene una vida media corta antes de ser eliminado, digerido y
reciclado. No sólo las secreciones mucosas presentan una alta tasa de recambio, sino
también el propio epitelio de los tratos.
Superficie de los enterocitos presenta como mecanismo adicional de protección una
cubierta superficial denominado glucocálix. actúa como barrera complementaria
impidiendo la interacción de los microorganismos con las células del epitelio intestinal.
Péptidos antimicrobianos producidos constitutivamente por el epitelio.

Los péptidos antimicrobianos son producidos por los propios enterocitos aún en
ausencia de procesos infecciosos. Las células de paneth ubicadas en la base de las
criptas son las principales productoras de péptidos antimicrobianos en la mucosa
intestinal. Esta producción incrementada responder a la estimulación de los TLR
expresados por el propio epitelio en respuesta a PAMP expresados y a la acción
estimuladora mediada por citocinas antinflamatorias. Los péptidos antimicrobianos
comprenden centralmente las defensivas y las catelicidinas. Cabe mencionar las
Acciones locales mediadas por la lisozima y lactoferrina, Donde ejercen su acción
antibacteriana hidrolizando los peptidoglucanos de la pared celular bacteriana.

IgA secretoria:

Las secreciones mucosas asociadas con el epitelio, contienen también altas

concentraciones de anticuerpos, fundamentalmente IgA secretoria, que es producida
localmente por plasmocitos presentes en la lámina propia. Cumplen un papel
fundamental al actuar como anticuerpos neutralizantes: neutraliza las toxinas
microbianas y bloquea los receptores expresados en la superficie de los
microorganismos, inhibiendo su capacidad de colonizar las mucosas.

Mecanismos inmunitarios innatos que actuar una vez que los patógenos
presentes en la luz accedieron a las células epiteliales.

Frente a una agresión infecciosa, las células epiteliales producirán citocinas y

quimiocinas, entre ellas debe destacarse la quimiocina CXCL8 (IL.8). esta quimiocina
media la atracción masiva de los neutrófilos al sitio de infección para colonizar el
epitelio.
Una segunda línea de protección es mediada por los macrófagos, que pueblan
profundamente la lámina propia. Muestran una alta capacidad para producir factores
de crecimiento que parecen contribuir a la rápida restauración del epitelio lesionado.
Los enterocitos al activarse producen también un importante conjunto de citocinas,
entre ellas IL-1 e IL-6, GM-CSF, IL-7 e IL-5. Las interleuquinas 1 y 6 favorecen el
desarrollo de la respuesta inflamatoria local y favorecen la extravasación de leucocitos
en sitio de lesión. estás activa en los mastocitos induciendo la secreción de histamina.
Las IL-7 e IL-5, por su parte, promover la supervivencia y la funcionalidad de las
diferentes subpoblaciones de células T.

Activación de las células epiteliales: un fenómeno estrictamente regulado.

Las células epiteliales que recubren los tractores pueden activarse mediante el
reconocimiento de PAMP por RRP o el reconocimiento de quimiocinas y citocinas.
La cara apical del epitelio intestinal se encuentra expuesta a una alta densidad de
PAMP originados en la profusa flora comensal que Puebla la luz intestinal.
El epitelio intestinal humano expresa la mayoría de los TLR , sin embargo, el patrón
de expresión y funcionalidad de los TLR en el enterocito muestra 3 características
particulares:
✓ la expresión de los TLR es baja en condiciones basales, pero se modula por la
acción de citocinas.
✓ Algunos como los TLR3, 4 y 5, muestran un perfil de expresión polarizado. Se
expresan preferentemente en las superficies baso lateral del enterocito, pero
no en la membrana apical.
✓ La propia funcionalidad de ciertos TLR muestra un perfil polarizado.

Receptores expresados por células de la inmunidad innata.

Los PAMP presentan estructuras químicas muy diversas, pero comparten 3

características:
❖ Están presentes en los microorganismos, pero no en sus huestes.
❖ Son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos
❖ muchos de ellos son compartidos por microorganismos diferentes.

Se ha demostrado que los RRP no solo reconocen PAMP, sino también señales
indicativas de daño o apremio tisular denominadas colectivamente DAMP. Entre ellas
podemos mencionar ATP, ciertas proteínas de shock térmico, cristales de urato
monosódico y el perdido beta Aminoloide

El reconocimiento de DAMP por parte de ciertos RRP permite a estos reconocer la

presencia de un proceso infeccioso. atendiendo no sólo la presencia de los
microorganismos y sus productos, sino también a los efectos de los inducidos por el
microorganismo infectante. Dos aspectos de los RRP es que no se halla restringida a
los leucocitos. Los RRP no son estructuras privativas de las células de la inmunidad
innata.
La naturaleza de las funciones efectoras mediadas por la celda de la inmunidad innata
dependerá fundamentalmente de El tipo celular involucrado y el conjunto particular
de receptores activados.

Receptores de reconocimiento de patrones.

Receptores de tipo toll.

Los TLR constituyen 10 receptores que presentan un dominio extracelular encargado

del reconocimiento de ligandos y un dominio intracelular que tiene a su cargo la
transducción de señales en el interior celular. Contiene bloques repetitivos de 24
aminoácidos denominados LRR. su función principal es mediar interacciones
proteína-proteína.
Son reconocidos por los TLR.Estos interactúan con sus ligandos a través de sus
dominios de reconocimiento, para ciertos TLR se requiere la participación de
proteínas accesorias.
El TLR reconoce componentes de bacterias, micoplasmas, hongos y virus merced a
su capacidad de formar heterodímeros con el TLR1 con el TLR6. en particular, los
heterodímeros TLR1/ TLR2. Y del TLR/ TLR 6 sólo pueden discriminar Triacil-y-diacil-
lipopeptidos.
El TLR 5 reconoce la Flagelina.
TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, reconocen los ADN microbianos. Estos receptores tienen
la particularidad de expresarse en la membrana de los Endosomas.

¿Cómo acceden los ácidos nucleicos microbianos al compartimiento endosomico?

Los receptores para el fragmento Fc de la IgG median la internalización de elementos

opsonizados por anticuerpos IgG que reconocen las glucoproteínas e internalizan los
microorganismos que la expresan. La macro pinocitosis, fenómeno sumamente eficaz
en las células dendríticas, permite la internalización de microorganismos y productos
microbianos a través de un mecanismo que no involucra la participación de receptores
celulares, empleando la ruta endocitica.
El RLR3 reconoce, particularmente, el RNA viral bacteriano.
El TLR9 reconoce con alta afinidad dinucleótidos CpG no metilados, ampliamente
presentados en el ADN bacteriano viral.
Tanto el TLR7 como el 7 reconocen el ARN viral monocatenario y los compuestos
sintéticos como las imidazoquinolonas.

La activación de los TLR conduce a un amplio abanico de respuestas celulares cuyas

propiedades dependen en primera instancia de la naturaleza de la célula involucrada.
La activación de los queratinocitos por LPS, agonista del TLR4 conduce a la
producción de citocinas, quimiocinas y péptidos antimicrobianos.

¿Qué vías de señalización media en la activación de las diversas respuestas del

a través inducidas a través de los TLR?

en todos los casos las señalizaciones son iniciadas por una o más de las siguientes
proteínas adaptadoras:
✓ TIRAP
✓ MyD88
✓ TRIF
✓ TRAM

Estas proteínas adaptadoras asocian con los dominios citosólicos de los TLR a través de
interacciones homofílicas entre el dominio TIR y cada una de las moléculas adaptadoras.
El reclutamiento de estas proteínas adaptadoras conduce a la activación de vías de
señalización que determinan la activación de factores de transcripción como NF-Kb e IRF,
los cuales promueven la expresión de genes que codifican citocinas, quimiocina, receptores
celulares y moléculas capaces de mediar una actividad antimicrobiana.

Receptores de tipo NOD (NLR):

Son exclusivamente citoplasmáticos, representan la contraparte citosólica de los
TLR.
Al reconocer a sus ligandos, los NLR promueven la activación de vías
transduccionales para la formación de complejos proteicos denominados
inflamasomas. Los NRL contienen 3 motivos moleculares distintivos:
❖ una repetición rica en leucina C-terminal, encargada de detectar y unir PAMP
❖ un sitio central de Unión a nucleótidos (NDB), que regula la
autooligómerización del receptor durante la activación.
❖ Dominio efector o de interacción proteína-proteína N-terminal que se pueden
subclasificar en 5 familias

Receptores NOD1 y NOD2

El NOD1 es un receptor oblicuo.

NOD2 exhibe una expresión restringida de monocitos macrófagos células dendríticas y
células intestinales de paneth. ambos receptores presentan en su extremo amino terminal
dominios CARD requeridos para la activación de factores de transcripción NF-kB.

Receptores NLRP1, NLRP3 y NLRP4:

Los receptores NLRP1 y NLRP3 tienen en su extremo N-terminal, un dominio de pirina

(PYD), mientras que NLRP4 presenta un dominio N-terminal CARD. Estos 3 receptores
forman complejos multiproteicos de alto peso molecular, denominados inflamasomas, los
cuales sirven como andamiaje para reclutar y activar caspasas inflamatorias,
fundamentalmente caspasa 1. Las caspasas son cisteinproteicas, capaces de ejecutar
programas celulares que conducen a dos destinos diferentes, inflamación o muerte celular o
apoptosis.
La activación de NLRP1, NLRP3 o NLRC4 al ensamblado del inflamasoma. En la estructura
de los inflamasomas pueden distinguirse 3 componentes esenciales: el NLR, una proteína
adaptadora denominada ASC y la caspasa 1.
Una vez ensamblados los inflamasomas, estas activan la caspasa 1 que mediara la
activación proteolítica de la interleuquina 1-beta y la interleuquina 18.

Receptores lectina tipo C (CLR)

Las lectinas de tipo C están caracterizadas por presentar 1 o más motivos estructurales
denominados lectina de tipo C. Suelen unir hidratos de carbono de un modo dependiente de
calcio.
¿Qué es lo que reconocen los CLR en los microorganismos? Reconoce motivos presentes
en los hidratos de carbono, que suelen no estar presentes en los hidratos de carbono
expresados por las células del huésped, particularmente motivos ricos en manos a su cosa
y betaglucano.
la especificidad por manosa confiere una capacidad preferencial para reconocimiento de
virus, hongos y microbacterias. La especificidad por fucosa para el conocimiento de ciertas
bacterias y hemintos; mientras que las estructuras con betaglucano suelen ser reconocidas
sobre la pared de microbacterias. Los CLR pueden presentarse como proteína
transmembrana o ser secretadas como proteínas solubles.
Como proteínas transmembrana, los CLR expresados por monocitos, macrófagos y células
dendríticas median dos funciones, la internalización de microorganismos por no
opsonización y la activación de las vías de señalización capaces de promover la expresión
de genes proinflamatorios o bien modular la expresión de estos genes inducidos a través de
otros RRP como los TLR.

Receptores de transmembrana y colectinas en la familia de los CLR

SUBFAMILIA NOMBRE
PROTEINAS DE MEMBRANA MR (receptor de manosa)
DC-SIGN
Dectina 1
Langerina
COLECTINAS Lectina que se una a la manosa (MBL)
Proteína surfactante A (SP-A)
Proteína surfactante D (SP-D)

Receptor de manosa (MR):es una molécula de transmembrana expresada en ciertas

poblaciones de macrófagos células dendríticas, endotelios hepático y linfático. tiene 8
dominios lectina de tipo C.
DC-SIGN: es capaz de reconocer y medir la endocitosis a través del reconocimiento de
estructuras ricas en manosa fucosa. No solo media el reconocimiento de PAMP, también
reconoce moléculas propias.
Cumple la función de migración de las células dendríticas hacia los órganos linfáticos y en la
propia activación de los linfocitos T. además, la propia funcionalidad de DC-SIGN puede ser
subvertida por los patógenos, a fin de escapar a la respuesta inmunitaria.
Dectina-1: encargada del reconocimiento del betaglucano Y cumple un papel relevante en
la inmunidad antifúngica.
Langerina: reconoce motivos ricos en manosa y fucosa, se expresa selectivamente en las
células dendríticas y une un conjunto de microorganismos como el HIV, Promoviendo su
internalización.

Colectinas:
Son proteínas multimericas formadas por oligomerización de unidades idénticas. las
colectinas de mayor importancia incluyen la lectina que une manosa y las proteínas
surfactantes A y D.
Son producidas en el pulmón por células no ciliadas del epitelio bronquial y las células
alveolares tipo dos y se localizan sobre el propio epitelio respiratorio.
Pueden reconocer y diferenciar los datos de carbono microbianos. Las observaciones
recientes han demostrado que MBL une también moléculas apoptóticas y favorecen su
depuración. el reconocimiento de células apoptóticas opsonizadas por MBL por parte del
macrófago involucra la participación de un receptor integrado por la calreticulina y la
molécula CD91 (complejo calreticulina/CD91).
La unión de la MBL a los microorganismos puede inducir las fagocitosis de estos por dos
mecanismos: induciendo a la activación del complemento o a través del reconocimiento
directo de la MBL que opsoniza al microorganismo por receptores celulares para colectinas.

Receptores RIG-1 (RLR)

Factores citoplasmáticos que tienen dominio CARD y helicasa.

¿Que reconocen los RLR? Reconocen el ARN viral bicatenario presente. los RNA celulares
presentan modificaciones frecuentes de nucleótidos que previenen su reconocimiento
por RIG-1 y MDA-5, y ausencia de extremos trifosfato.

Receptores depuradores:
los receptores depuradores fueron descritos como receptores capaces de unir e internalizar
LDL modificado, tanto acetilado (AcLDL) como oxidado (OxLDL).
¿Qué tipos celulares expresan receptores depuradores?
Fundamentalmente, células mieloides (monocitos, macrófagos y células dendríticas), pero
también ciertos endotelios y epitelios.
¿Qué reconocen?
se han especializado en el reconocimiento de LDL modificada (oxidada u acetilada) de
diferentes componentes microbianos y células apoptóticas.
Los receptores depuradores más importantes en el reconocimiento microbiano parecen ser
los pertenecientes a la clase A, particularmente, SR-Al, SRAII y MARCO. Estos median la
endocitosis de los microorganismos y modulan la capacidad de los macrófagos y las células
dendríticas de producir citocinas inflamatorias en respuesta a los agonistas de los TLR.

Proteína C-reactiva y ficolinas H y L

proteína C reactiva (PCR): La PCR es una proteína caracterizada por la presencia de 5

subunidades idénticas asociadas de modo no covalente. Es sintetizada rápidamente por el
hígado durante la respuesta de fase aguda. La IL- 6 y, a IL-1 y el TNT-alfa; estimulan la
síntesis de la PCR por los hepatocitos.

la PCR es capaz de reconocer no sólo a microorganismos sino también células propias que
deben ser eliminadas. La principal función de la PCR es reconocer patógenos y células
dañadas y mediar su eliminación induciendo la activación del complemento y las fagocitosis.
la capacidad de la PCR para activar funciones efectoras depende del previo reconocimiento
de sus ligandos. Una vez producido este reconocimiento, la PCR adquiere la capacidad de
unir C1q e inducir la activación del complemento por la vía clásica. Tiene la capacidad de
unir el factor H y es capaz de reconocer al factor H por su interacción con el patógeno,
por los receptores para el Fe de la IgG.
Así, el reconocimiento de la PCR por los RFcy representa un segundo mecanismo promotor
de la fagocitosis.

Ficolinas H y L: son proteínas séricas que presentan una estructura similar a las colectinas
excepto que los dominios de reconocimiento de los hidratos de carbono son dominios de
tipo fibrinógeno.
¿Que reconocen? grupos acetilo presentes en los hidratos de carbono. El reconocimiento
de sus ligandos por parte de las ficolinas conduce a la activación del complemento a través
de la vía de las lectinas. Las ficolinas reconocen las células apoptóticas.

Receptores para péptidos formilados

La función central de los RFP es promover la quimiotaxis de los granulocítos neutrófilos al
foco de infección bacteriano.
los RPF no sólo reconocen los péptidos bacterianos sino también péptidos derivados de
diferentes virus, entre ellos, el virus de la inmunodeficiencia humana de tipos 1 y 2 (HIV-1 y
HIV-1) y el virus de Ébola.

Receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas

Los RFc se expresan en la inmunidad innata y en los Linfocitos B. Se expresan en la

membrana celular y pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas, a excepción del
receptor del tipo dos para IgG (RFce2) que no pertenece a la familia de las
inmunoglobulinas, sino a la familia de las lectinas tipo C.
la estimulación de algunos RFcy conduce a la activación celular, mientras que otros median
un efecto inhibitorio.
Los RFcy estimuladores o activadores se caracterizan por la presencia de motivos
ITAM, intracitoplasmáticos, intrínsecos al receptor o presentes en subunidades asociadas
con él, que reclutan cinasas y activan las cascadas de fosforilación.
los receptores inhibitorios se caracterizan por contener motivos ITIM intracitoplasmáticos
que reclutan fosfatasas e inhiben la activación celular.
Estos dos tipos de receptores se coexpresan en la superficie celular de leucocitos,
polimorfonucleares, monocitos, macrófagos, células dendríticas y mastocitos.

¿Cómo es inducida la activación de los RFc?

El evento crítico en la activación de los RFc es su microagregación o entrecruzamiento de
receptores

los anticuerpos IgG contenidos en los complejos inmunes son los ligandos fisiológicos de
los RFc.
Las inmunoglobulinas presentes bajo las formas de complejos inmunes muestran dos
características diferenciales respecto de las inmunoglobulinas libres:
➢ Son capaces de microagregar y, en consecuencia, activar a los RFc
➢ son reconocidos por los RFc con una afinidad incrementada respecto de las
inmunoglobulinas libres.
Todos los RFc, a excepción del RFcel y el RFcy1 expresan baja afinidad hacia los
anticuerpos que reconocen, por lo tanto, sólo pueden unirse efectivamente anticuerpos que
formen parle de complejos inmunes. Por el contrario, el RFcel y el RFcyI expresan alta
afinidad hacia los anticuerpos IgE e IgG, es decir, anticuerpos que no integran complejos
inmunes. Se han caracterizado receptores adicionales para la IgA y la IgG. Las células
epiteliales expresan en su cara basolateral, un receptor para la IgA.
Las células del sinciciotrofoblasto placentario, las células epiteliales que recubren el tracto
intestinal en el neonato y las células endoteliales expresan un receptor para IgG
denominado receptor neonatal para IgG (FCRN).

Funciones inducidas a través de los receptores para el fragmento Fc de las

inmunoglobulinas

Los RFc cumplen una función destacada en la inmunidad antimicrobiana y antitumoral, y

también en los fenómenos de autoinmunidad, Entre las principales funciones efectoras
activadas a través de los RFc debemos mencionar:
• Endocitosis.
• Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
• Desgranulación celular y estimulación de la producción de citocinas, quimiocinas y
mediadores lipídicos proinflamatorios.

Endocitosis y fagocitosis. Los RFc pueden mediar la internalización de moléculas o

microorganismos opsonizados por anticuerpos.
Los dos tipos celulares especialmente capacitados para fagocitar microorganismos y
destruirlos son los granulocitos neutrófilos y los macrófagos.
Por otro lado, la endocitosis mediada por los RFcy cumple también un papel crítico en la
depuración de los complejos inmunes circulantes. Los RFcy expresados por las células de
Kuppfer y por los macrófagos esplénicos cumplen la internalización y posterior degradación
de los complejos inmunes.
La endocitosis mediada por los RFcy tiene una tercera función relevante. Promueve la
endocitosis de antígenos (asociados con anticuerpos IgG) por las células presentadoras de
antígenos profesionales, fundamentalmente células dendríticas y macrófagos.

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos: (CCDA) es un mecanismo a través

del cual células "diana o blanco" recubiertas por anticuerpos son destruidas por células
efectoras de la inmunidad innata, Este mecanismo no involucra la fagocitosis de la célula
diana, sino su destrucción por acción de mediadores citotóxicos liberados por la célula
efectora.
La CCDA puede $ser inducida través de anticuerpos IgG é IgE, reconocidos por RFcy
(RFcyI, RFcylla y RFcyÍlla) y RFcell, respectivamente. Es mediada por granulocitos
neutrófilos y eosinófilos/monocitos/ macrófagos y células NK.
la acción citotóxica ejercida sobre la célula diana es mediada por los intermediarios
reactivos del oxígeno (IRO) y enzimas lisosómicas. Para el caso de las células NK, es
mediada por acción de gramzinas y perforinas.

Funciones inducidas o través de los RFcylIbl, RFcy u , RFc-α y RFca/|x

El RFcYlIbl es expresado en los linfocitos B. Es un receptor inhibitorio por eso, el

reconocimiento de los anticuerpos IgG contenidos en los complejos inmunes no
ocasiona la activación de la célula B; por el contrario, inhibe su funcionalidad.
Desempeña un papel importante en la modulación de la producción de anticuerpos
por los linfocitos B.
En relación con el RFcα, los anticuerpos IgA actúan como anticuerpos
neutralizantes.

Se caracterizó un receptor para el fragmento Fc de la IgM (RFc^) expresado en los

linfocitos B y T. Por otra parte, se ha caracterizado un receptor capaz de reconocer
IgA e IgM (RFca/n) expresados en las células dendríticas foliculares, los linfocitos B
y los macrófagos.

Mecanismos efectores de la inmunidad innata: sistema de

complemento.

La inmunidad innata contribuye a la erradicación de los microrganismos infecciosos a través

de diferentes mecanismos antimicrobianos celulares y humorales.
Entre los componentes humorales de ja inmunidad innata, el sistema del complemento es el
de mayor impacto en lo defensa frente a las infecciones bacterianas.
➢ Ubicación: plasma
➢ Lugar de sinterización: hepatocitos
➢ ¿Dónde se encuentra? En todos los vertebrados
➢ Ubicación de componentes del sistema de complemento: sangre y líquidos
extravasculares.
➢ La mayoría se encuentra en forma inactiva
➢ Suelen ser activados por proteólisis
➢ La activación de un componente ''A"
conduce a la generación de una
actividad
proteolítica que se ejerce sobre el siguiente
componente de la cascada; el componente "b”.
➢ La activación del sistema esta mediado
por mecanismos reguladores
➢ Durante la activación se forman
complejos multimoleculares, a través de
la incorporación de proteínas a
complejos nacientes (convertasas).
➢ Puede activarse mediante 3 vías
diferentes: vía clásica, la vía alterna y
la vía de las lectinas.

1. vía de las lectinas: es activada por los

RRP solubles MBL y las ficolinas H y L.
pueden activarse luego de reconocer a
sus ligandos (hidratos de carbono)
sobre la superficie de los
microorganismos.
2. vía clásica: es activada por anticuerpos
IgM, IgGl, IgG2 e IgG3, una vez que
 estos interactuaron con el antígeno, dando lugar a la formación de complejos
inmunes. Suele actuar en las etapas más tardías del proceso infeccioso ya que
requiere la presencia de tenores relativamente altos de anticuerpos IgM o IgG
específicos
3. vía alterna: es activada, en forma directa, por ciertos microorganismos. En otras
palabras, no requiere la presencia de opsoninas.

La activación del complemento por cualquiera de sus tres vías conduce a la generación de
C3a y C5a, factores que median la actividad quimiotáctica y anafiláctica. Conduce también a
la generación de C3b, que funciona como opsonina. Media, además, la generación del
CAM o complejo de ataque lítico (C5b-C9), capaz de destruir al microorganismo. A causa de
la degradación de C3b se potencia la respuesta humoral mediada por los linfocitos B.

funciones mediadas por el complemento

1) generación de la reacción
inflamatoria: El objetivo principal de la
inflamación es la de reclutar a los
mecanismos inmunitarios celulares y
humorales en el sitio de infección para que
medien su erradicación. La actividad
inflamatoria del sistema del complemento
es mediada principalmente por los
componentes C3a y C5a (ejercidos en
neutrófilos y monocitos) a través de su
interacción con receptores específicos.
Los receptores celulares para C3a (RC3a)
y C5a (RC5a) se hallan acoplados a
proteínas G-reguladoras. Además de
mediar la quimiotaxis de los fagocitos al
foco infeccioso, el C3a y el C5a inducen su
activación en el foco infeccioso.

Las respuestas antimicrobianas mediadas por los fagocitos estimulados por C3a y
C5a incluyen:
• la generación de intermediarios reactivos del oxígeno
• la liberación de enzimas lisosómicas
• la estimulación de la capacidad fagocítica
• la producción de atocinas (TNF-α, IL-l, IL12, IL-10, etc.)
• la expresión incrementada (o actividad) de
adhesinas y moléculas de clase 1 o 2 del CMH.
• la producción de mediadores lipídicos de la inflamación, como leucotrienos,
prostaglandinas y el factor de activación plaquetario.

La actividad anafiláctica de C3a y C5a se refiere a su capacidad de inducir la

activación y desgranulación de mastocitos. Los compuestos liberados por los
mastocitos incluyen:
• aminas vasoactivas (histamina, serotonina)
 • mediadores lipídicos
(prostaglandinas, leucotrienos,
PAF)
• quimiocinas y citocinas
Median el incremento del flujo sanguíneo
local y la permeabilidad de la barrera
endotelial.

El componente C5a favorece tanto la

producción como la maduración de las
células dendríticas, a partir de sus
precursores circulantes, favoreciendo al
inicio de la respuesta inmunitaria
adaptativa.

2) Opsonización de
microorganismos y complejos
inmunes:
facilita la endocitosis de los patógenos
por las células fagocíticas. Esta actividad
facilitadora de la fagocitosis está mediada
por opsoninas, fundamentalmente, C3b,
la cual permite marcar el microorganismo
como una célula extraña. Este
reconocimiento es mediado, en primer lugar, por el receptor específico para C3b,
denominado CRl (CD35) (también reconoce C4b).
El reconocimiento de los microorganismos o los componentes microbianos opsonizados por
C3b y sus productos de degradación es mediado por cinco clases de receptores: CRl, CR2,
CR3, CR4 y CRIg. La función de estas es facilitar la fagocitosis de los microorganismos-

CR2 y CR1 se expresan en la superficie de células foliculares dendríticas. Estos receptores

le permiten a las células foliculares dendríticas capturar y retener en su superficie el
antígeno opsonizados por C3b.
Los receptores del complemento CR3 y CR4 pueden mediar la fagocitosis de los
microorganismos opsonizados con C3bi, siempre que la célula fagocítica reciba una
segunda señal, mediada por un agente inflamatorio, como la citocina TNF-α o el PAMP
LPS. Además de participar en la opsonización, también participan en la adhesión de los
leucocitos en el endotelio y la matriz extracelular.

El sistema del complemento desempeña un papel relevante en la depuración de los

complejos inmunes solubles presentes en el plasma. Esta depuración se lleva a cabo a
través de las siguientes etapas:
• Activación de la vía clásica del sistema del complemento, generación de C3b e interacción
covalente del C3b generado con grupos químicos expuestos sobre la superficie del
complejo inmune.
• Unión del complejo [antígeno/anticuerpo/-C3b] al CRl expresado en los eritrocitos.
• Transporte, mediado por los eritrocitos, de los complejos inmunes al hígado y al bazo.
• Eliminación, endocitosis y degradación de los complejos inmunes transportados por los
eritrocitos por parte de las células de Kuppfer y los macrófagos esplénicos, mediante un
proceso que no afecta la integridad del eritrocito.

Las proteínas terminales del sistema del complemento (C5b-C9) forman poros en la
superficie de la célula diana e inducen su lisis
El componente C5b, producido por acción de las convertasas de C5, inicia el ensamblado
del complejo de ataque lítico, complejo que responde a la estructura C5bC6C7C8C9 que se
inserta sobre la célula diana y permite el pasaje libre de solutos y agua, provocando la
destrucción de la célula.

Productos de degradación de C3b potencian la respuesta B.

El CR2 (CD21) se expresa en la membrana de las células como parte de un complejo
integrado también por CD19 y CD81 conformando el denominado "complejo correceptor de
la célula B”
El CR2 reconoce como ligandos a fragmentos derivados de la proteólisis del C3b (C3bi,
C3d,g y C3d) y el CD19 es el encargado de transducir señales conducentes a la activación
celular. El reconocimiento de antígenos recubiertos por C3d, C3d,g o C3bi por CD21 induce
el entrecruzamiento del complejo trimolecular CR2/CD19/CD81 con el receptor antigénico,
haciendo que la concentración de este disminuya para poder activar al linfocito B.

Activación de la vía clásica del sistema del complemento

los anticuerpos libres no activan la vía clásica del sistema del complemento; sólo los
anticuerpos que hayan formado complejos inmunes con el antígeno podrán mediar
la activación de esta vía.

El C1q se une al fragmento Fc de los anticuerpos IgG o IgM e inicia la

activación de la vía clásico.

La vía clásica se pone en marcha cuando el C1q se une al fragmento Fe de anticuerpos IgG
o IgM que hayan interactuado previamente con un antígeno polivalente. C1q reconoce los
dominios CH2 de la IgG y CH3 de la IgM. La unión de C1q al fragmento Fe de la IgG o
IgM provoca un cambio en su conformación. Este cambio determina la activación de C1r y
activa a C1s. La activación de C1r y C1s no disocia el complejo molecular C1; C1r y C1s
permanecen asociados con C1q. Con la activación de C1s se completa la primera etapa en
la activación de la vía clásica. El C1s activado será el encargado de continuarla.

Formación de las convertasas de C3 y C5 de la vía clásica: los complejos moleculares

C4b2b y C4b2b3b
Ei C1s activado corta múltiples moléculas de C4 y origina la C4a y la C4b. Un
2 a 10% del C4b generado logra unirse a la superficie de la célula diana; el resto es
inactivado de inmediato por hidrólisis en fase fluida, haciendo que C4b no se una a células
propias. la función fundamental del C4b es mediar la progresión de la cascada clásica de la
activación.
Cuando C4b se une a la superficie de la célula diana deja en descubierto un sitio aceptor
para el componente C2, lo que permite la formación del complejo C4bC2. El C2 se una al
C1s adyacente formando el C2a y C2b.
El C2b generado permanece asociado con C4b y forma el complejo C4b2b, o convertasa de
C3 de la vía clásica. La C3 se divide en C3a y C3b
La mayoría de los fragmentos C3b generados participan en la opsonización de la célula
diana. La unión de alguno de ellos a la O convertasa origina un complejo trimolecular, el
complejo C4b2b3b, convertasa de C5 de la vía clásica.

vía alterna de activación

La vía alterna del sistema del complemento funciona como un mecanismo de vigilancia
inmunitaria a través del cual los microorganismos son opsonizados por C3b en ausencia de
anticuerpos específicos. La activación de esta vía involucra cuatro proteínas:
• C3
• factor B
• factor D
• properdina (P)

La activación de la va clásica conduce a la activación de la vía alterna.

En presencia de C3b, el factor B se une a C3b y es escindido por el factor D (que

expresa una actividad Serino proteasa). La escisión de B origina dos fragmentos:
• uno de bajo peso molecular que es liberado a la
fase soluble, llamado Ba
• un fragmento mayor Bb, que permanece unido a C3b sobre la superficie de la célula diana
y forma el complejo bimolecular C3bBb, convertasa de C3 de la vía alterna.
Algunas de las moléculas de C3b generadas se unirán a la convertasa de C3 de la vía
alterna y darán lugar a la formación de los complejos (C3b)2Bb o (C3b)Bb, convertasas de
C5 de la vía alterna. Estas convertasas escindirán a C5 y generarán C5a y C5b,
componente que inicia el ensamblado del CAM. La convertasa de C5 resulta también
estabilizada merced a su interacción con la properdina.

La eficacia de la vía alterna depende de su capacidad de distinguir lo propio de lo que no lo

es. En otras palabras, de permitir el ensamblado de la convertasa de C3 sobre la superficie
de los microorganismos, pero no sobre la superficie de las células propias.

El mecanismo discriminatorio que permite el ensamblado de la convertasa de C3 de la vía

alterna sobre la superficie de ciertos microorganismos, pero no sobre la superficie de las
células propias, es mediado por el factor H y 3 proteínas integrales de membrana:
• CRl (CD35)
• MCP (proteína cofactor de membrana o CD46)
• DAF (factor acelerador de la degradación o CD55)
(las 3 se expresan en la superficie de las células propias y no la de los microorganismos)
Estas tres proteínas pueden unirse a C3b y mediar dos actividades centrales:
a) inhibir su interacción con el factor B o desplazar los factores B y Bb del complejo formado
con C3b
b) tomar susceptible a C3b a la acción proteolítica del factor I, una Serino proteasa que
circula en forma activa, escinde al C3b y origina C3bi y productos posteriores de
degradación.
vía de las lectinas

La unión de la MBL a sus ligandos conduce a la activación de un complejo con actividad

Serino proteasa integrado por dos proteasas asociadas con la MBL, denominadas MASP-1
y MASP-2 (Serino proteasas 1 y 2 asociadas a manosa). La activación de MASP-2
desempeña un papel crítico en la progresión de la vía de las lectinas.
Al activarse MASP-2 escinde los componentes C4 y C2, y da lugar a la formación de la
convertasa de C3 (el complejo C4b2b), es un proceso que no involucra la participación. Del
componente C1. La convertasa de C3 generará, como ya se describió, C3b y C3a, y dará
lugar a la formación de la convertasa de C5, C4b2b3b.

Activación de los componentes terminales del sistema de

complemento

El C5b expone un sitio de unión para C6 y permanece asociado con la convertasa

de C5 a través de una unión débil establecida con C3b. El componente C7 se una luego al
complejo C5bC6 y forma el complejo C5bC6C7. El complejo se inserta en la membrana
celular, se une C8 al complejo. La unión de C8β permite la inserción posterior
de C8 α-y subunidad que induce la polimerización de C9, componente perteneciente a la
familia de las perforinas. Este proceso genera un poro funcional que, al permitir el libre flujo
de agua y solutos, conduce a un desequilibrio osmótico y a la lisis de la célula diana.

Reguladores del sistema de complemento:

Deficiencias del sistema de complemento:
Suelen agruparse en dos categorías:
❖ Deficiencias genéticas:
➢ Susceptibilidad incrementada a los procesos infecciosos.
➢ Trastornos reumáticos.
➢ Angioedema.
❖ Deficiencias adquiridas: se asocian con dos tipos de causas:
➢ Consumo de los componentes del complemento por presencia de altos
niveles de activadores.
➢ Deficiencias en las proteínas reguladoras.
 Inmunidad innata 2. extravasación leucocitaria, neutrófilos,
macrófagos y células NK

Las moléculas de adhesión se expresan en la superficie celular y median dos tipos de interacciones:
célula-célula y célula-matriz extracelular y se dividen en 5:

1) Selectinas y Sialomucinas:
Hay 3 tipos de proteínas:

L-selectina

P-selectina

E-selectina

Las selectinas reconocen los hidratos de carbono sobre glucoproteínas de la superficie celular, las
cuales portan los motivos reconocidos por las selectinas que definen a la familia de las Sialomucinas.

La L-selectina es expresada constitutivamente en los leucocitos. La P-selectina se acumula en los

gránulos alfa de las plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales; La
expresión de la E-selectina es inducida en las células endoteliales por estímulos inflamatorios.

Las selectinas contienen un dominio extracelular lectina de tipo C.

Las Sialomucinas incluyen PSGL-1 (ligando glucoproteico de la P-selectina-1), GlyCAM-1 (molécula de

adhesión celular dependiente de glucosilación-l), CD34, CD44 y MadCAM-1.

2) Integrinas:
Cumplen un papel crítico en la extravasación leucocitaria, suelen actuar con adhesinas de las
inmunoglobulinas.

Pueden clasificarse en cadenas α y β, la última subdividiéndose. Las integrinas β2 constituyen una

subfamilia formada por la cadena β2 (también conocida como CD18) y distintas cadenas α. Las mas
importantes son la integrina αLβ2 (también conocida como CD11a/CD18 o LFA-1) y la αMβ2
(CD11b/CD18, Mac-1 o CR3). Entre los miembros de la familia de las integrinas se destaca la molécula
α4β1.

Presentan estados de alta y baja afinidad.

3) Adhesión de las inmunoglobulinas:

Todas ellas se caracterizan por contener dominios extracelulares similares a los expresados por los
anticuerpos. Su expresión puede ser constitutiva o inducible. Entre las adhesinas que pertenecen a
esta superfamilia de moléculas se encuentran:

• ICAM 1 ,2 y 3

• VCMA-1

• PECAM-1
Su expresión es mucho mayor en el endotelio de los vasos que irrigan los tejidos infectados o
inflamados.

4) Cadherinas:
Median interacciones estables y son las encargadas de mantener la integridad estructural de los
tejidos. Establecen interacciones homofóbicas con otros dímeros de cadherinas expresados por una
célula vecina. Un segundo grupo de cadherinas de interés con relación al desarrollo de os fenómenos
inflamatorios está representado por las cadherinasas expresadas por el endotelio (VE-cadherinas),
que representan el componente central de las uniones adherentes.

5) Quimioatrayentes y quimiocinas:
Los Quimioatrayentes son sustancias que dirigen la migración celular a lo largo de un gradiente de
concentración que se incrementa hacia el sitio de producción. Incluyen moléculas tan diversas como
C5a y C3a, intermediarios lipídicos de inflamación como el leucotrieno B4 (LTB4) y el PAF, los péptidos
formilados producidos por bacterias.

Por otro lado, las quimiocinas dirigen la migración de los diferentes leucocitos a los sitios anatómicos
donde empeñan sus funciones. participan además en la organogénesis, la angiogénesis y también, en
el proceso de diseminación de metástasis tumorales.

Pueden producirse en forma constitutiva o bajo condiciones inflamatorias. Regulan el tráfico durante
la hematopoyesis y la inmunovigilancia de los tejidos periféricos sanos, y controlan la organización de
los tejidos linfáticos secundarios, también median el incremento de la afinidad de las integrinas por
sus ligandos.

las quimiocinas han sido clasificadas en cuatro familias:

• CXC

• C-C

• CX3C

•C

Los receptores se identifican en consonancia con las familias de quimiocinas descritas, como CXC CC,
CX3C o XC, seguidos de una R (de receptor) y un número.

Cuando el leucocito migra a lo largo de un gradiente de quimiocinas inmovilizadas, hablamos de

haptotaxis.

Cuando las quimiocinas no guían el movimiento de acuerdo a un gradiente de concentración se habla

de una quimiocinesis
Cascada de adhesión y extravasación leucocitaria:
La extravasación de los
leucocitos circulantes y su
acceso al tejido infectado
ocurren en 4 etapas
secuenciales:

➢ Rodamiento/Rolling
➢ Adherencia estable
➢ Diapédesis
➢ Migración

Activación del endotelio:

La acción ejercida por mediadores inflamatorios conduce a la debilitación de las uniones adherentes
del endotelio. Este proceso de debilitación comprende 2 mecanismos:

A. Fosforilación de los componentes de las uniones y la internalización de las cadherinas vasculares

B. Incremento de la contractibilidad de los filamentos de actomiosina que en ultima instancia,
conduce a separar las uniones adherentes establecidas

Estos cambios generan un incremento de la permeabilidad vascular y una hemoconcentración local

que favorece al contacto de los leucocitos con el endotelio.

Rolling de los leucocitos en el endotelio:

El contacto de los leucocitos con el endotelio es mediado por selectinas L y E y a las sialomucinas,
particularmente PSGL-1. La PSGL-1 es expresado en la cara luminal del endotelio vascular. Los
neutrófilos pueden entonces unirse al endotelio, ya que expresan en forma constitutiva su ligando,
la sialomucina PSGL-1. El leucocito se une y se libera de la superficie endotelial en forma sistemática,
arrastrado por la corriente sanguínea.

Adherencia estable:

Para que la célula se detenga y pueda extravasarse se requiere que las interacciones transitorias de
baja afinidad, En estas interacciones participarán las integrinas, sobre todo LFA-1, (αLβ2) y Mac-1
(αMβ2).

Una vez activadas, las integrinas LFA-1, Mac-1 y también VLA-4, unen a sus contra-receptores en el
endotelio vascular, las moléculas ICAM-1, ICAM-2 y VCAM-1. Estas interacciones le permiten al
neutrófilo dejar de rodar y adherirse en forma estable al endotelio.

diapédesis y migración leucocitaria:

Antes de atravesar las vénulas poscapilares, los neutrófilos parecen ^gatear" sobre la superficie
endotelial a través de interacciones establecidas entre MAC-1 e ICAM-1, hasta encontrar los sitios
permisivos para la transmigración. El neutrófilo se deforma de manera notable, remodela
extensamente su citoesqueleto y se extiende en un seudópodo para poder penetrar, con
movimientos ameboideos, entre los bordes de las células endoteliales.

también pueden atravesar los vasos sanguíneos por una vía transcelular, sobre todo en el sistema
nervioso central y en algunos microambientes inflamatorios. En este caso, la migración ocurre en
zonas donde la célula endotelial es más delgada e involucra interacciones adhesivas que conducen a
la formación de un "canal" a través del cual migra el leucocito.

El pasaje suele ocurrir en zonas donde hay poca concentración de colágeno tipo IV. La migración a
través de la matriz extracelular incluye también interacciones adhesivas mediadas por integrinas β1
y β2 y proteínas de la matriz extracelular, como el fibrinógeno, la laminina y la vitronectina.

Granulocitos neutrófilos:
El ciclo de vida de los neutrófilos pasa en 3 lugares: medula ósea, sangre y tejidos periféricos.

derivan de células madre pluripotenciales {stem cells) presentes en la médula ósea. La maduración
de los neutrófilos involucra un pasaje en forma secuencial por los estadios de mieloblasto,
promielocito, mielocito, meta mielocito y neutrófilo maduro. Los neutrófilos en sangre se
concentran en dos pools de tamaño similar el circulante y el marginal. Este último comprende las
células adheridas al endotelio. Carecen de la capacidad de recircular.

La contribución del neutrófilo a la respuesta inmunitaria antibacteriana y antimicótica reside,

fundamentalmente, en tres atributos:

• Su patrón de migración.

• Su capacidad fagocítica.

• Su arsenal de mecanismos microbicidas.

Participan como células efectoras en la inmunidad innata y también como fenómenos de reparación
tisular y en muchos mecanismos inmunorreguladores.

Reconocimiento, fagocitosis y destrucción

de los microorganismos por los neutrófilos

Fagolisosoma: Dentro de este, el patógeno

es sometido a la acción de dos sistemas
citotóxicos de distinta naturaleza:

• el primero, dependiente de la producción

de especies oxidantes derivadas del oxígeno
(intermediarios reactivos del oxígeno, IRO)

• el segundo, independiente de los agentes

oxidantes, mediado por la acción de
péptidos antimicrobianos y enzimas
hidrolíticas...

Mecanismos microbicidas dependientes del

oxígeno:

Todos los IRO derivan del anión superóxido(O,-), El proceso conducente a la generación de IRO se
denomina estallido respiratorio. La enzima encargada de generar el anión superóxido es la NADPH
oxidasa, que cataliza la reducción univalente del oxígeno molecular utilizando NADPH como dador
de electrones.

Mecanismos microbicidas independientes del oxígeno:

Los fagocitos contienen, además de su sistema generador de IRO, gránulos citoplasmáticos carga
Dos de agentes antimicrobianos, que se liberan al fagolisosoma durante la fagocitosis o al medio
extracelular.

Los neutrófilos producen mediadores lipídicos de la inflamación:

Conduce a la activación de mediadores como: Prostaglandinas, Tromboxanos, Hidroperóxidos,
Leucotrienos y También producen el factor de activación plaquetaria (PAF)

los neutrófilos son células especializadas en reclutarse rápida y masivamente en el foco infeccioso,
de etiología bacteriana o fúngica, y mediar potentes mecanismos antimicrobianos.

Macrófagos:
Son células dotadas de una alta capacidad fagocítica y microbicida. Reconocen a los
microorganismos y a sus productos a través de las diferentes familias de RRP y de los receptores
para opsoninas (RFc y receptores para componentes del complemento)

Características:

➢ son células de vida media

larga
➢ actúan como células
presentadoras de
antígenos profesionales,
ósea, presentan
antígenos a los linfocitos
T (efectores) a través de
las moléculas de clase 1 y
2 del CMH.
➢ Producen diversas
citocinas y quimiocinas
en respuesta al
reconocimiento de
PAMP, microorganismos
opsonizados, citocinas y quimiocinas

Sobre la base de un criterio funcional, podemos agrupar las citocinas producidas por el macrófago en
seis categorías: C1-C6.

Plasticidad y perfiles funcionales del macrófago:

Los macrófagos pueden activarse en un perfil inflamatorio, pero también en uno antiinflamatorio,
siendo cambiado las citocinas producidas.

Los macrófagos activados en un perfil inflamatorio producen las citocinas IL-l, IL-6, TNF-α, IL-12 e IL-
18 e IL-23 y quimiocinas inflamatorias. También producen IL-10 y TGF-p, citocinas que modulan la
producción de mediadores inflamatorios por el macrófago y ejercen así un control autocrino y
paracrino sobre el potencial inflamatorio del macrófago

Los macrófagos activados en un perfil antinflamatorio o alternativo, comúnmente denominados

M2, producen altos niveles de IL-10 y TGF-p y muy bajos niveles de citocinas inflamatoria. el perfil
M2 puede, a su vez, subdividirse en macrófagos especializados en la supresión de la respuesta
inflamatoria y macrófagos especializados en mediar la reparación tisular.

La activación del TLR4 Y 9 y los NLR que participan en la formación del inflamasoma conduce a la
activación del macrófago en un perfil inflamatorio. por el contrario, si es inducida por IL-4, IL-13 e IL-
10, PGE2 , activa al macrófago alternativo.

Las citocinas IL-1, TNF-α e IL-6 median la inducción de una respuesta inflamatoria local y sistémica

Las acciones inflamatorias sistémicas mediadas por IL-1, TNF-α e IL-6 se ejercen en 3 niveles:

➢ Hepático: inducen la producción de proteínas de fase aguda.

➢ Hipotalámico: inducen el incremento de la temperatura corporal.
➢ En la médula ósea y en el pool marginal de neutrófilos: inducen neutrofilia.

Las proteínas de fase aguda son sintetizadas mayormente en el hepatocito. La producción de

proteínas de fase aguda por los hepatocitos puede también ser inducida, en forma directa, por
estímulos como el componente C5a del sistema del complemento y los péptidos formilados
bacterianos, mediante su interacción con receptores específicos presentes en el hepatocito.

Se pueden agrupar según la función que median:

❖ Aumento de temperatura corporal: El incremento de la temperatura corporal suele reflejar

la acción ejercida por las citocinas IL-6, IL-1 y TNF-α en el termostato hipotalámico y es
mediado por la acción de la PgE2. Esto reduce la velocidad de replicación microbiana, puede
modular el curso de la respuesta inmunitaria adaptativa.
❖ Inducción a la neutrofilia: Este fenómeno refleja básicamente dos acciones, mediadas por las
citocinas IL-1, TNF-α e IL-6:
✓ Incremento en la velocidad de producción de neutrófilos maduros
✓ Aumento de concentración de neutrófilos libres en circulación

Los macrófagos producen citocinas que actúan como factores de crecimiento y promueven la
producción de diferentes linajes celulares
Los macrófagos activados producen los factores estimulantes de la formación de colonias de:

• granulocitos (G-CSF)

• macrófagos (M-CSF)

• granulocitos-macrófagos (GM-CSF)

Promueve la proliferación de precursores mieloides y su diferenciación, Producen también el factor

de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los factores estimulantes de crecimiento de
fibroblastos (FGF) y del endotelio vascular (VEGF); también, mediante la secreción de IL-15/ los
macrófagos contribuyen a la producción y activación de las células NK y a la expansión clonal de los
linfocitos T CD4* y T CD8 * ya activados.

Los macrófagos producen IL-12 e IL-18 Y favorecen la diferenciación de los linfocitos TCD4* en un
perfil Th1

Los linfocitos T CD4% al activarse, podrán diferenciarse en distintos perfiles funcionales: Th1, Th2,
Thl7, Thf y T reg, cada uno de ellos caracterizado por la producción de un patrón particular de
citocinas. Las células Th1 producen, fundamentalmente, las citocinas IL-2 e interferón-^. La IL-2
promueve la expansión clonal, mientras que el interferón-Y induce la activación del macrófago.

Producción de citocinas antiinflamatorias por el macrófago: IL-10 y TGF-β

Los propios macrófagos, al activarse, producen citocinas que modulan su funcionalidad e inhiben su
capacidad inflamógena: la IL-10 y el TGF-β. Estas citocinas inhiben:

a) la producción de lL-1, TNF-α, IL-6 y quimiocinas inflamatorias por el macrófago y otros tipos
celulares presentes en el entorno inflamatorio

b) el incremento en la expresión de moléculas de clase 2 del CMH y de las moléculas

coestimuladoras CD80 y CD8 6, en los macrófagos y las células dendríticas

Podemos concluir, que los macrófagos son células que participan en la respuesta inmunitaria
antimicrobiana, destruyendo los microorganismos fagocitados y liberando diferentes familias de
citocinas que mediarán un conjunto de efectos inflamatorios locales y sistémicos. No siempre se
activarán en un perfil inflamatorio. Bajo la influencia de ciertas citocinas, o en presencia de células
apoptóticas o tumorales, los macrófagos podrán activarse en un perfil alternativo, inhibiendo el
curso del proceso inflamatorio y poniendo en juego un conjunto de mediadores que contribuirán a
reparar el tejido afectado y restaurar su homeostasis normal.

Células natural killer:

Las células NK median poderosos mecanismos microbicidas durante las primeras etapas de los
procesos infecciosos. Cumplen un papel destacado en:

• El control de las infecciones virales.

• La eliminación de las células tumorales.

• Los mecanismos de defensa frente a las bacterias y los parásitos intracelulares.

• La determinación del perfil de la respuesta inmunitaria adaptativa que se articula contra un

patógeno o célula tumoral.
Las células NK participan en la respuesta inmunitaria a través de dos mecanismos:

a) Producen citocinas y quimiocinas.

b) destruyen células infectadas o neotransformadas (tumorales).

Las células NK pueden también destruir a las células recubiertas por anticuerpos IgG específicos
contra epítopos del patógeno. Este mecanismo citotóxico se denomina citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo o CCDA.

Fenotípicamente, las células NK humanas se identifican por la expresión en su membrana de las

moléculas CD56 y CD16, y la ausencia de CD3 yCD4 (marcadores que identifican a las células T].

Las células NK CD56* median:

• la actividad citotóxica natural

• la CCDA (porque expresan |a molécula CD16)

Origen, desarrollo y patrón de circulación de las células natural killer

las células NK se originan en la médula óseo a partir de un progenitor linfoide común.

Anidan en los ganglios linfáticos.

¿Cómo acceden las células NK a los tejidos infectados? Las células NK CD56dim son rápidamente
reclutadas hacia los tejidos inflamados o infectados en respuesta a un gradiente de quimiocinas
captadas por los receptores CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CX3CR1. Por el contrario, las células NK
CD56bright tienen una tendencia mucho menor a ingresar en los tejidos inflamados y migran de
preferencia a los órganos linfoides secundarios, ya que expresan L-selectina y el receptor de
quimiocinas CCR7.

Activación de las células natural killer

Las células NK pueden activarse mediante dos mecanismos de diferente naturaleza:

a) por acción de las citocinas inflamatorias

b) por contacto con células infectadas o células neoplásicas

El segundo de los mecanismos conducentes a la activación de las células NK involucra su contacto

con la célula diana y es mediado por receptores que le permitirán distinguir las células infectadas o
neoplásicas de las células normales.

Receptores expresados por las células natural killer:

En condiciones normales, es decir, en ausencia de procesos infecciosos o neoplásicos, las células NK

reciben mayoritariamente las señales inhibitorias de parte de las células con las que establecen
contacto. Por el contrario, ante la presencia de células infectadas o células neotransformadas
(tumorales), el delicado equilibrio establecido entre las señales inhibitorias y estimuladoras se inclina
a favor de estas últimas, promoviéndose la activación de la célula NK. Esto puede ocurrir mediante:

• Una expresión aumentada, en la célula diana, de ligandos para los receptores activadores de las
células NK.

• Una expresión disminuida, en la célula diana, de ligandos para los receptores inhibitorios de las
células NK (CMH1).

Hay dos grupos de receptores que participan en el reconocimiento de ligandos en la superficie de las
células infectadas.

✓ Complejo de receptores leucocitarios: tienen receptores KIR, LIR, ILT, LAIR.

✓ Complejo de receptores de NK.
 proteínas adaptadoras que se asocian con los
receptores activadores de mayor relevancia
expresados por los NK.

Mecanismos que provocan la citotoxicidad NK

Las células NK median su actividad citotóxico o través de dos mecanismos:

✓ Exocitosis o secreción vectorial del contenido de sus gránulos (mecanismo secretorio)

✓ Activación de los receptores de muerte en la célula diana (mecanismo no secretorio).
En el mecanismo secretorio el reconocimiento apropiado de la célula diana por los receptores
activadores de las células NK induce, en estas últimas, la movilización de sus gránalos o lisosomas
hacia el sitio de contacto. Los gránulos contienen diferentes componentes

que participan en el mecanismo citotóxico. Los de mayor relevancia son la granzima B, una
serínoproteasa capaz de activar caspasas, y la perforína, una proteína desestabilizante de
membranas.

Al desgranularse la célula NK, el complejo temario se libera a la zona de contacto célula-célula,

donde es endocitado por la célula diana a través de un mecanismo mediado, centralmente, por el
receptor de mañosa 3-fosfato (MPR).

En el mecanismo de citotoxicidad no secretorio participan receptores que son miembros de la

familia del TNF-α, como la molécula FasL, y en forma secundaria, la molécula TRAIL.

La microagregación de Fas inducida por FasL induce la apoptosis de la célula diana por un
mecanismo que consta de los siguientes pasos:

* Trimerización de la molécula Fas sobre la membrana de la célula diana.

* Reclutamiento de proteínas adaptadoras al dominio de muerte de Fas.

* Activación de caspasa 8 (vía extrínseca de inducción de la apoptosis).

Interacción entre las células NK, las células dendríticas y los macrófagos
En los tejidos, las células NK reciben señales de activación impartidas por tres tipos diferentes de
estímulos:

1. Ligandos expresados sobre la superficie de células infectadas, células tumorales, macrófagos o

células dendríticas, que son reconocidos por receptores activadores (NCR, NKG2D, etc.).

2. Citocinas inflamatorias secretadas localmente, sobre todo por macrófagos y células dendríticas:
TNF-α, IL-12, IL15, ÍL-18 e IL-21. Frente a las infecciones virales, las células NK también son
estimuladas por los interferones de tipo 1-IFN-α e 1FN-α- secretados por las células infectadas y las
células dendríticas plasmocitoides.

3. Ligandos de receptores Toll (PAMP). Las células NK expresan TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 y
TLR9, lo que les permite responder a diferentes PAMP.

Las NK ejercen un control de calidad sobre las propias células dendríticas, las que no pueden
madurar adecuadamente, son destruidas por las NK.
 complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)

La función esencial de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es capturar
péptidos antigénicos y presentarlos a los linfocitos T.
se lo puede considerar como poligénico, Los genes del CMH se caracterizan por presentar un elevado
polimorfismo.
La especificidad de un receptor antígeno T (TCR) particular no está dado solo por el péptido
reconocido sino también por la molécula de CMH que lo presenta.Existen tres clases de genes del
CMH.los genes de clase I, los genes de clase II y los genes de clase III. Sin embargo, sólo los
productos (proteínas) de los genes de clase I y II presentarán antígenos a los linfocitos T.

características generales de las moléculas de clase 1 y 2 del CMH

Ambas tienen 4 dominios extracelulares, dos alejados de la membrana plasmática que están plegados,
formando un surco donde se va a insertar un péptido. y, este complejo formado por el péptido la
molécula del CMH es lo que será reconocido por el receptor antigénico del linfocito T (TCR).

diferencias entre clase 1 y 2:

clase 1
★ unen péptidos derivados de proteínas
del citosol
★ los péptidos serán reconocidos por el
TCR de los linfocitos T CD8+
★ protegen a las células normales del
ataque citotóxico, mediados por células
NK.
clase 2
★ unen péptidos presentes en el
compartimiento vascular, pueden ser
propios o de patógenos.
★ los péptidos son reconocidos por el
TCR de los linfocitos T CD4+

características del CMH

las principales atribuciones del CMH son: el polimorfismo, poligenismo y la codominancia.el
polimorfismo tiende a asegurar la subsistencia de la población constantemente enfrentada a desafíos
infecciosos.

ESTRUCTURA Y DISTRIBUCIÓN DE LAS MOLÉCULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE

HISTOCOMPATIBILIDAD

Moléculas de clase I del complejomayor de histocompatibilidad

las moléculas de clase 1 son glicoproteínas de membrana constituidas por dos cadenas polipeptídicas
que se asocian en forma no covalente.Está constituida por tres dominios proteicos globulares de 90
aminoácidos cada uno, denominados alfa-1, alfa-2 y alfa-3, los cuales están expuestos en el exterior
de la célula. La TCR establece un íntimo contacto, tanto con el péptido, como con la molécula de
clase I del CMH.

Productos de los genes de clase I del CMH y distribución tisular

En el hombre existen tres genes de clase la que codifican sendas moléculas de clase I clásicas. Estos
genes se denominan HLA-Á, HLA-B y HLA-C. Las 3 presentan péptidos a linfocitos T CD8. las tres
se expresan simultáneamente y en forma codominante en la superficie de todas las células nucleadas
del organismo, a excepción de los glóbulos rojos, el sincitio trofoblástico y las neuronas.
Algunos alelos portan sustituciones (mutaciones) silenciosas, lo que hace que las moléculas de
clase I codificadas por estos alelos sean aberrantes y no se expresen en la superficie celular.
El elevado polimorfismo y su expresión codominante determinan que la mayoría de los individuos
sean heterocigotos y exhiban en la superficie celular seis productos de clase I diferentes: dos
moléculas HLA-A, dos HLA-B y dos HLA-C. Como consecuencia, distintos alelos de clase I serán
capaces de alojar péptidos con diferentes secuencias.

La especificidad de lo unión del péptido a una molécula de clase i particular está determinada por las
cadenas laterales de los residuos de anclaje del péptido que interactúan con los bolsillos B y F de la
molécula.En consecuencia, diferentes moléculas de clase 1 (producto de diferentes alelos) tendrán
distintas secuencias de aminoácidos que tapizan los bolsillos de unión al péptido. Esto, a su vez,
determinará que diferentes péptidos se unen a diferentes moléculas de clase I del CMH.

La biosíntesis y el ensamblado de los moléculas de clase I del CMH ocurren en el retículo

endoplasmático rugoso (RER).

Los péptidos que se incorporarán a las moléculas de clase I pueden tener tres orígenes diferentes:
a) Péptidos derivados de la degradación de proteínas endógenas, propias de las células.
b) Péptidos derivados de proteínas extrañas o ajenas a la célula
c) Péptidos señal o líderes, característicos de toda proteína cuyo destino sea la secreción o la
expresión en la membrana celular

Moléculas de clase II del CMH

Las moléculas de clase U del CMH son glucoproteínas constituidas por un heterodímero compuesto
por dos cadenas polipeptídicas denominadas alfa y beta unidas en forma no covalente.

Se clasifica en 3 grupos de genes en el ser humano, estos grupos se denominan HLA-DR, HLA-DQ y
HLA-DP. Como cada molécula de clase II es en realidad un heterodímero alfa-beta, cada grupo de
genes contiene al menos un gen que codifica la cadena alfa y un gen que codifica la cadena beta.

Las moléculas de clase II tienen una distribución tisular muy restringida y se expresan
constitutivamente en la superficie de:
1. linfocitos B
2. monocitos y macrófagos
3. células dendríticas
4. precursores eritroides
5. epitelio tímico

Las moléculas de clase II también se pueden expresar en la superficie de algunas células neoplásicas:
leucemias, linfomas y melanomas, como también en los carcinomas renales, de pulmón, de ovario, de
vejiga, de colon y de mama.
cumplen la función de presentación de péptidos, pero en este caso, a los linfocitos T CD4.
 En cuanto a su polimorfismo, las cadenas alfa de origen materno, además de asociarse con las
cadenas beta de origen materno, lo hacen también con las cadenas beta de origen paterno y viceversa.
Este fenómeno se da tanto para HLA-DR como para HLA-DQ y HLA-DP y se denomina
transasociación. Por lo tanto, un individuo heterocigoto puede llegar a expresar 12 moléculas de clase
II diferentes
Si bien algunos antígenos HLA-DR y HLA-DQ se identificaron originalmente mediante reacciones
serológicas, estas moléculas tienen también epítopos capaces de estimular la proliferación de
linfocitos T CD4 histoincompatibles.

Como ocurre con las moléculas de clase I, las regiones más polimorfas de las moléculas de clase II se
ubican en los dominios más distales a la membrana plasmática, concentrándose en tres zonas
denominadas "regiones de hipervariabilidad alélica”

La biosíntesis y el ensamblado de las cadenas alfa y beta de las moléculas de clase II del CMH
ocurren, al igual que para las moléculas de clase I, en el retículo endoplasmático rugoso ( RER)
Los péptidos que se incorporan durante el ensamblado de la molécula de clase n pueden tener
tres orígenes diferentes:
a) Péptidos derivados de la degradación de proteínas celulares que normalmente se expresan en la
membrana celular o son secretadas al medio extracelular.
b) Péptidos derivados de proteínas microbianas que son endocitadas o devienen de la degradación de
microorganismos presentes en los endosomas.
c) Un péptido derivado de la cadena invariante, denominado CLIP. Este péptido constituye una
fracción menor de la reserva de péptidos presentada por las moléculas de clase II del CMH.

ORGANIZACIÓN GENÉTICA DEL SISTEMA

HLA
Se define haplotipo HLA al conjunto de genes de origen
materno y paterno presentes en la región del cromosoma
6.
loci de clase 1
La cadena pesada (alfa) de las moléculas HLA-A,
HLA-B y HLA-C está codificada por genes localizados
hacia el extremo telomérico del sistema HLA.

Organización de los genes de clase I en intrones y exones

Un gen típico de clase I está constituido por siete exones:

a) el exón 1 codifica el péptido señal (líder); que se escinde una vez que se completó la biosíntesis
de la cadena a dentro del retículo endoplasmático.
b) los exones 2 ,3 y 4 codifican los tres dominios externos alfa l, alfa 2 y alfa 3
c) el exón 5 codifica el dominio transmembrana
d) los exones 6 y 7 codifican la porción intracitoplasmática

loci de clase II
En genes de clase II HLA-DR/ -DQ y-DQ se halla el gen DRA seguido de un grupo de
genes llamados DRB3, DRB4 o DRB5, el primero presente en los haplotipos DR3, DR5 y DR6 ; el
segundo, en los haplotipos DR4, DR7 y DR9; y el tercero, en el haplotipo DR2.
Estos genes codifican las cadenas beta respectivas, las cuales, junto con la misma cadena DRa,
generan las moléculas HLA-DR52, DR53 o DR51

Hacia el centrómero, a unas 70 kb de DQB2, se halla un gen llamado DOB, se sabe que HLA-DO es
un modulador negativo de la actividad de la molécula HLA-DM. Esta última participa en el proceso
de eliminación de la cadena li de las moléculas de clase II HLA DR, -DQ y -DP.

Organización de los genes de clase II en intrones y exones

Los genes para las cadenas beta están constituidos por cinco exones.

a) el exón 1 codifica el péptido señal (líder); este se escinde una vez que se completó la biosíntesis de
la cadena beta en el retículo endoplasmático-
b) los exones 2 y 3 codifican los dominios externos alfa 1 y alfa 2
c) el exón 4 codifica el dominio transmembrana
d) el exón 5 codifica la porción intracitoplasmática y la región 3" no traducida

loci de clase III

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES DEL COMPLEJO

MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

La expresión de los genes de clase I puede incrementarse en función de la acción de citocinas,

particularmente, los IFN de tipo I y el IFN-y-
se identificaron en el ADN a las regiones promotoras reguladoras de su expresión.

a) el intensificador A (enhancer A), subdividido en dos subregiones llamadas k B l y kB2

b) el IRE (interferon responsive element o elemento que responde al interferón)
c) el inter\sificador B (enhancer B)

La expresión constitutiva de las moléculas de clase I se debe, principalmente, al enhancer A, donde se

unen los factores de transcripción Sp l y NF'kB.
Los genes MICA y MICB carecen de los elementos IRE, por lo que no responden al IFN-7.
En cambio, estos genes tienen otro elemento regulador de su expresión denominado HSRE (heat
shock responsive element o elemento que permite responder a la sobrecarga térmica).

Los genes de clase II se expresan en un número restringido de tejidos y su expresión en otros se

puede inducir por diversas citocinas, la más potente de las cuales es el IFN-y. También la IL-4 y la
IL-13 incrementan la expresión de las moléculas de clase 2. Por el contrario, la IL-10, el IFN-p y el
TGF-beta disminuyen su expresión.

Los genes de clase II se encuentran regulados por:

a) Regiones promotoras ubicadas en la región 5' de los genes de clase II, donde se han identificado
cuatro elementos sobre los que actúan los factores activadores de la transcripción (regiones W, XI, X2
e Y).
b) Proteínas reguladoras que se unen en el DNA,como el factor RFX5 (se une a la región XI), la
proteína X2BP (se une a la región X2 y actúa en forma sinérgica con RFX5), el factor NF-Y (se une a
la región Y) y el elemento inductor por IFN-7 (en la región W).
c) Factores que no se unen al DNA pero que regulan la expresión de los genes de clase II; el más
conocido es la proteína inductora de clase II denominada CUTA {class 2¡ transactivator o
transactivador de clase II).

CUTA induce la expresión de los genes de clases I y II sin unirse al DNA.

FUNCIÓNES DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Yo mencionemos que los moléculas de clase I del CMH cumplen dos funciones primordiales:
• Presentan péptidos provenientes de proteínas presentes en el citosol o los linfocitos T CD8.
• Actúan como ligandos de receptores expresados en las células NK.
En cambio, la función biológica de las moléculas de clase II consiste en presentar péptidos
provenientes de proteínas endocitadas o presentes en el compartimento endosómico o los linfocitos T
CD4.
se observó que los péptidos se unen en forma estable a las moléculas del CMH. Esto garantiza la
presencia de un determinado complejo péptido-CMH en la superficie de la célula presentadora
durante un tiempo lo suficientemente prolongado como para maximizar la posibilidad de un encuentro
productivo con un linfocito T de especificidad.

EVOLUCIÓN DEL COMPLEJO M AYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y GENERACIÓN

DEL POLIMORFISMO

Las moléculas de clase I y de clase II exhiben un enorme polimorfismo en la población. Las

variaciones de un alelo a otro no están distribuidas al azar, sino que se concentran en los exones 2 a 4,
lo que hace que sólo determinadas regiones de la molécula sean altamente polimórficas. Estas
regiones son, en su mayoría, las encargadas de alojar a los péptidos antigénicos.
En los genes del CMH los cambios asociados con las variantes polimorfas comprenden de 4 a 8
nucleótidos presentes en un tramo de DNA de 15 a 30 bases.
los tramos sustituidos no involucran cambios al azar, sino que consisten en secuencias presentes en el
mismo sitio en otros alelos del CMH.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILiDAD Y ENFERMEDAD

La HLA-DQ2 predispone o confiere mayor riesgo de padecer enfermedad.Una manera de cuantificar
la asociación de un determinado antígeno o alelo con una determinada enfermedad o patología es
mediante el cálculo de un factor denominado riesgo relativo o RR {odds ratio).El RR indica cuántas
veces más riesgo de padecer la enfermedad poseen los portadores del alelo respecto de los que no lo
portan, en un determinado grupo étnico.
A veces se observan asociaciones negativas, es decir, la frecuencia de un alelo está significativamente
disminuida en los pacientes, por lo que estos alelos se denominan alelos protectores. Estas
asociaciones no sólo se plantean en relación con enfermedades autoinmunes sino también en relación
a la susceptibilidad frente a procesos infecciosos.Sin embargo, cabe destacar que las enfermedades
asociadas con la expresión de alelos particulares del CMH son multifactoriales.
 Reconocimiento antigénico por los linfocitos T y B

ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES ANTIGÉNICOS

Durante su desarrollo los linfocitos adquieren el receptor para el antígeno denominado BCR
(B-cell receptor) para el caso de los linfocitos B, y TCR (T-cell receptor) para las células T.

Estructura del BCR:

El BCR está constituido por una inmunoglobulina (Ig)
de superficie asociada con un heterodímero formado
por las cadenas Ig-alfa (CD79a) e Ig-beta (CD79b).

Estructura de los anticuerpos:

Los anticuerpos están constituidos por cuatro
cadenas peptídicas: dos cadenas pesadas (H) y dos
cadenas livianas o ligeras (L) idénticas entre sí. la
unión de las cadenas está dada por puentes de
disulfuro intercatenarios.Existen dos tipos de
cadenas L:
• kappa (k)
• lambda (X)
La porción aminoterminal de las cadenas pesadas
y livianas de los anticuerpos (cadenas H y L)
participa en el reconocimiento del antígeno. Esta
región presenta mucha
variabilidad entre los diferentes
anticuerpos y se la conoce con
el nombre de región variable
(región V). Existe una región V
en la cadena pesada (VH) y
otra región V en la cadena
liviana (VL). Tres regiones
diferentes en el dominio VH
expresan un alto grado de
variabilidad. Se las
denomina regiones
hipervariables o regiones
determinantes de
complementariedad (CDR).
Comprenden los residuos 28 a
35 (CDRl), 49 a 59
(CDR2) y 92 a 103 (CDR3).
Las regiones ubicadas
entre estas secuencias muestran un mayor grado de conservación y han sido denominadas
framework (armazón) (FKl a FR4).
El análisis de las secuencias
aminoácidas de los dominios constantes
de las cadenas H permitió definir en el
hombre cinco clases de anticuerpos:
• IgM
•IgG
. IgA
•IgE
•IgD
Las diferencias halladas entre las
inmunoglobulinas de un mismo isotipo
generadas por variantes alélicas de una
misma región constante, se denominan
diferencias alotípicas, mientras que las
diferencias debidas al reordenamiento
particular de la porción VH y VL se
identifican como diferencias
idiotípicas.Los hidratos de carbono
presentes en los anticuerpos se
localizan, fundamentalmente, en las
cadenas H son necesarios como efectos
de una óptima interacción de los
anticuerpos IgG con los receptores para
el fragmento Fe de la IgG (FcyR).

la función del BCR es mediar el

reconocimiento del antígeno

Transducción de la señal a
través del BCR

el heterodímero Ig alfa-Ig beta cumple

dos funciones
a) tiene a su cargo la transducción de la señal en el interior de la célula B
b) permite el transporte y la expresión de la inmunoglobulina en la superficie celular

La agregación del BCR en la superficie del linfocito B induce la activación de tirosincinasas

pertenecientes a la familia Src, que fosforilan dominios ITAM

La fosforilación de las tirosinas en los dominios ITAM permite el reclutamiento y activación

de otras tirosincinasas que continúan amplificando la cascada transduccional
la coagregación del BCR con las moléculas correceptoras (CD19/CD21/CD81) estimula la
activación del linfocito B. Por el contrario, la coagregación del BCR con el RFcyIIB inhibe la
generación de señales de activación de gatilladas a través del BCR.

Estructura del TCR

El TCR está formado por dos cadenas

distintas y constituye un heterodímero
anclado a la membrana celular. Existen dos
formas posibles del TCR, una de ellas
integrada por las cadenas alfa y beta (TCR
alfa-beta) y otra formada por la asociación
de las cadenas (TCR ys). Su estructura es
muy similar a la de los anticuerpos.

En las porciones V-alfa y V-beta se

distinguen tres regiones de mayor
variabilidad, homólogas a las regiones
determinantes de complementariedad (CDR)
de las inmunoglobulinas: CDRl, CDR2 y
CDR3; esta última es la que presenta mayor
variabilidad.

Transducción de la señal a
través del TCR

El complejo CD3, es el
encargado de transducir la
señal de activación al interior
celular.El complejo CD3 no
media sólo la transducción de
señales al interior de la célula
T; desempeña también un
papel importante en el
ensamblado, transporte y
estabilización del TCR en la
membrana de la célula T.La
asociación del TCR con las
moléculas correceptoras CD4 y
CD6 favorece la activación
celular
RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO POR LOS LINFOCITOS B Y T

Antígenos y epítopos
Tanto el BCR como el TCR interactúan sólo con una pequeña región del antígeno, formada
por algunos aminoácidos, denominada epítopo o determinante antigénico. Los epítopos
pueden involucrar una secuencia lineal y continua de aminoácidos (epítopos Lineales o
continuos), o pueden involucrar aminoácidos presentes en localizaciones distantes en la
secuencia primaria, pero cercanos en la conformación tridimensional de la molécula
(epítopos discontinuos o conformacionales).
La inmunogenicidad de un antígeno define, en forma genérica, una medida de su capacidad
para inducir la activación de los linfocitos T o B.

Los linfocitos B y T reconocen el antígeno de distinta manera

linfocitos B linfocitos T

➔ reconoce determinantes antigénicos ➔ solo puede reconocer péptidos

ya sean epítopos lineales o derivados de proteínas antigénicas
conformacionales unidas a moléculas CMH.
➔ requiere de células presentadoras
de antígenos

El TCR y el complejo péptido-CMH establecen los siguientes puntos de contacto:

• entre el bucle CDR3 y el péptido antigénico
• entre los bucles CDRl y CDR2 y los regiones más conservadas de las moléculas del CMH

Generación de diversidad en los anticuerpos

la diversidad se produce por reordenamientos del DNA que codifican las porciones V de las
Ig.
la generación de diversidad del repertorio de inmunoglobulinas se origina por los
siguientes mecanismos:

1. La existencia de distintos segmentos Dl, Vl y Jl.

2. La asociación de las cadenas H y L
3. La unión imprecisa de los segmentos, que genera diversidad por adición y
sustracción de nucleótidos.
4. la hipermutación somática.

Generación de diversidad en el TCR

La variabilidad del TCR está concentrada básicamente en la región que permite el
reconocimiento del péptido. La estructura tridimensional del TCR/ al igual que lo observado
para los anticuerpos, muestra tres sitios que presentan la mayor variabilidad, denominados
CDRl, CDR2 y CDRR3
La recombinación somática y su regulación
En los precursores de los linfocitos B o T, cuando el DNA se encuentra en su configuración
germinal, la célula tiene los fragmentos V, D y J que codifican los dominios variables de las
cadenas H y L del BCR; los fragmentos V, D y J, que codifican los dominios variables de las
cadenas alfa y beta del TCR; y las recombinasas RAGl y RAG2, que median la
recombinación de esos fragmentos génicos.
Una vez que los fragmentos se encuentran accesibles para las recombinasas, a fin de que
el fragmento V se asocie con un gen D o J, pero no con otro gen V, existe un mecanismo
que asegura el correcto ensamblado de los genes. La recombinación sólo ocurre entre
fragmentos génicos que se encuentran en el mismo cromosoma y está guiada por
secuencias conservadas de ADN no codificante, denominadas secuencias señales de
recombinación (SSR).La recombinación somática suele seguir la "regla 1 2 /2 3 *. En otras
palabras, un segmento génico Ranqueado por una SSR constituida con un espaciador de
12 nucleótidos se podría unir a otro segmento flanqueado por una SSR con un espaciador
de 23 nucleótidos.

La forma usual de recombinación somática produce la pérdida del material genético que se
encuentra entre los fragmentos recombinados.

Los fragmentos V, D y J no se encuentran igualmente representados en el repertorio

de receptores antigénicos que expresa un individuo adulto

Este desvío respecto de lo esperado podría explicarse por diferentes motivos:

a) una accesibilidad diferente de la recombinasa a distintos fragmentos
b) una capacidad diferencial, por parte de los distintos fragmentos, para asociar factores de
transcripción o una diferente metilación del DNA
c) diferencias en las SSR en distintos fragmentos V ,D y J
d) una selección sesgada de los linfocitos que ya hayan reordenado su receptor.
 Capitulo 6: células presentadoras de antígeno
procesamiento antigénico

el procesamiento antigénico hace referencia a un proceso que:

a) Se requiere poro lo activación. Del linfocito T, pero no para la activación del linfocito B.

b) Involucra lo acción de proteasas que. escinden lo proteína antigénica en péptidos pequeños.

c) Requiere que los péptidos generados asocian con el surco de las moléculas de clase I o II del CMH.

d) Requiere que los complejos péptido antigénico/molécula CMH se expresen en la superficie celular

e) Ocurre en los CPA

Es necesario que todas las células puedan presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T CD8+ ya
que todas son susceptibles a infecciones.

La expresión de moléculas de clase II es constitutiva en las células dendríticas, los linfocitos B, los
monocitos, los macrófagos, los precursores eritroides y el epitelio tímico; Aunque la expresión de
moléculas de clase 2 de CMH, por acción de diferentes citocinas (particularmente el IFN-Y), puede ser
inducida en linfocitos T. Nk, células del endotelio vascular, queratinocitos, melanocitos, astrocitos,
hepatocitos y fibroblastos. En ciertas circunstancias, estos tipos celulares podrán presentar péptidos
antigénicos a los linfocitos T CD4*.

Las principales CPA profesionales son las células dendríticas, los linfocitos B y los macrófagos.

Las únicas capaces d activar a los linfocitos T vírgenes son las células dendríticas, los macrófagos y los
linfocitos B pueden presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T CD4+ efectores (ósea a los ya
activados por las células dendríticas).
 CÉLULAS DENDRITICAS
Las células dendríticas son células
pertenecientes a la inmunidad innata, que
representan el "motor" y el "cerebro" de la
inmunidad adaptativa. Son las encargadas de
"poner en marcha" la inmunidad adaptativa,
ya que son las únicas capaces de activar a los
linfocitos T vírgenes.

liberan diferentes familias de citocinas que

inducen la diferenciación de los linfocitos T
CD4+ en diferentes perfiles: Th1, Th2, Thf,
Thl7, Treg.

Mecanismos de citocinas liberadas por célula dendrítica

Th1 promueven la activacióndel macrófago
Th2 Promueven la producción, movilización y
activación de eosinófilos, la producción de
anticuerpos IgE y la activaciónde los mastocitos
Thf Colaboran con los linfocitos B permitiéndoles su
posterior diferenciación en plasmocitos
Th17 promueven la producción,movilización y
activación de neutrófilos
Treg median la supresión de los diferentes
mecanismos efectores propios de la inmunidad
adaptativa.

Las células dendríticas No expresan CD3 (marcador de células T), CD14 (marcador de monocitos y
macrófagos), CD19 y CD20 (marcadores de linfocitos B) ni tampoco CD56 (marcador de células NK).

Las células dendríticas se pueden diferenciar en:

• Mieloides: expresan CD11c, pero no CD123 (CD11c+ CD123 ).

• Plasmocitoides: expresan CD123, pero no CD11c (CD11c+ CD123 ).

Células dendríticas convencionales/mieloides

Las células dendríticas inmaduras tienen la capacidad de reclutarse en el foco de infección en la
etapa aguda del proceso infeccioso. Los estímulos que desencadenan el reclutamiento de las células
dendríticas incluyen quimiocinas infamatorias y la anafilotoxina C5a.

Poseen una gran capacidad para capturar antígenos y pueden captar directamente el contenido
luminal de los diferentes tractos.

Las células dendríticas inmaduras muestran una extraordinaria capacidad endocitica:

las células dendríticas expresan receptores
para el fragmento Fc de las
inmunoglobulinas (RFc)

Estos receptores permiten la endocitosis de los antígenos que hayan interactuado con anticuerpos
específicos. Las células dendríticas expresan receptores para componentes del complemento, sobre
todo:

• CR3 (CD11b/CD18)

• CR4 (CD11c/CD18)

Estos receptores parecen desempeñar un papel importante en:

• El reconocimiento y la intemalización de microorganismos opsonizados.

• El reconocimiento y la intemalización de células apoptóticas.

Expresan, además, una gran diversidad de receptores de lectina de tipo C (RLC).

Las células dendríticas expresan, además, el receptor para o2 macroglobulina (CD91), capaz de
reconocer e internalizar péptidos antigénicos "marcados" con las proteínas de choque térmico hsp70
y/o hsp96, provenientes de células necróticas o apoptóticas. Expresan también diferentes
receptores depuradores (scavenger receptors, SR), que pueden reconocer e internalizar diversos
componentes liberados por bacterias y parásitos.

Los receptores mencionados pueden mediar

a) la endocitosis de componentes microbianos

b) la fagocitosis de los microorganismos.

Macropinocitosis: define un mecanismo

de endocitosis que no involucra
receptores y permite la intemalización de
antígenos extracelulares y del medio
extracelular circundante, a través de la
proyección de seudópodos y la formación
de vesículas endocíticas de gran tamaño

Activación y maduración da las

células dendríticas:
El proceso de maduración de las células
dendríticas comienza en el propio tejido
infectado y culmina en el ganglio linfático.

Cambios producidos en la célula:

 ➢ Incrementan la expresión de CCR7, receptor de quiomicinas CCL19 y CCL21, permitiéndole el
paso a los linfáticos aferentes hacia los ganglios linfáticos.
➢ Disminución de E-cadherina
➢ Reducción en la capacidad de capturar y procesar antígenos.
➢ Incremento en la expresión de moléculas participes en el proceso de presentación
antigénica (moléculas de clase I y clase II del CMH, molécula CD40 y las moléculas
coestimuladoras CD80 y CD86).
➢ estimulación de producción de un conjunto de citocínas y quimiocinas-

El proceso de maduración de las células

dendríticas puede también ser inducido
a través del contacto establecido por las
propias células dendríticas inmaduras
con otras poblaciones leucocitarias en el
tejido infectado. Las células NK, los
neutrófilos y las células dendríticas
plasmocitoides pueden inducir la
maduración fenotípica de las células
dendríticas a través de mecanismos que
requieren el contacto célula-célula.

Los propios linfocitos T CD4* y T CD8*

pueden promover la maduración de las
células dendríticas, en el órgano
linfático secundario mediante:

❖ la interacción de CD40,
expresado en la célula
dendrítica, con CD40L,
expresado en las células T
activadas
❖ las interacciones establecidas
entre Fas, expresado en la
célula dendrítica y FasL,
expresado en las células T
activadas
❖ la acción mediada por el TNF-alfa y el interferón-y, producidos por las células T CD8*
activadas

Células dendríticas: su papel como orientadores del perfil de la inmunidad adaptativa

La maduración de las células dendríticas en un
perfil promotor de respuestas Th1 se asocia con la
activación de la MAPK p38 y c-Jun, por el contrario,
si se estimula las respuestas Th2 puede estar
estimulando la activación de las MAPK ERK1/2,
proceso que determina la estabilización del factor
de transcripción c-fos, un supresor de la producción
de IL-12.
Células dendríticas plasmocitoides:
en respuesta a la infección viral, producían altísimas concentraciones de IFN de tipo 1, pueden
presentarse como células inmaduras o maduras. El proceso de maduración de las células dendríticas
plasmocitoides es inducido, fundamentalmente, a través de la estimulación de RRP, sobro todo, los
TLR7 y TLR9.

La citocina FLT3 ligando (FLT3L) representa el principal factor de crecimiento y diferenciación de las
células dendríticas plasmocitoides. Migran, a través de las vénulas de endotelio alto a las áreas T de
los órganos linfáticos secundarios, al tejido linfoideo asociado a las mucosas y a la zona marginal del
bazo. Las células dendríticas plasmocitoides expresan L-selectina y el receptor de quimiocinas CCR7,
que interactúan respectivamente con las sialomucinas y las quimiocinas CCL19 y CCL21 permitiendo
su posterior ingreso en el área paracortical del ganglio linfático, lo cual difiere de las células
dendríticas que ingresan por los vasos linfáticos aferentes.

Las células dendríticas plasmocitoides se caracterizan por tener una gran capacidad de producir IFN
de tipo 1, además de expresar altos niveles de IRF7. Al activarse, las células dendríticas
plasmocitoides producen también TNF-a, IL-6 e IL-12, pero no producen (o lo hacen en muy bajas
cantidades) IL-1, IL-3, IL-10, IL-15, IL-18 y GM-CSF, citocinas que sí son producidas por las células
dendríticas convencionales.

Activación de las células plasmocitoides:

Frente a una infección viral, los ácidos nucleicos virales son los principales estímulos de las células
dendríticas plasmocitoides, siendo reconocidos a través de los TLR 7 y 9. El TLR7 media el
reconocimiento del RNA viral monocatenario, mientras que el TLR9 media el reconocimiento de
motivos CpG presentes en el DNA viral.

las células dendríticas plasmocitoides expresan los sensores citosólicos de RNA viral, RIG-1 y MDA-5.

Las IFN tipo 1 median inmunoestimuladores:

IL-6, TNF-a e IL-12.

La activación de las células dendríticas plasmocitoides conduce a una incrementada expresión de las
moléculas que participan en la presentación antigénica a los linfocitos T: moléculas de clase II del
CMH, CD40, CD80 y CD86.

Procesamiento antigénico:
Los antígenos proteicos pueden ser procesados a través de dos vías:

❖ Vía endógena o biosintética: ocurre en el citosol y es mediada por una enzima

multicatalitica. el proteosoma, encargada de la degradación de las proteínas presentes en el
citosol. Genera péptidos que serán presentados por las moléculas de clase 1 del CMH a las
células TCD8+
 ❖ Vía exógena o endocítica: ocurre en los endosomas y es mediada por un conjunto de
proteasas que degradan a las proteínas en el interior de los endosomas. Genera péptidos
que serán presentados por las moléculas de clase 2 del CMH a los linfocitos T CD4+

Vía endógena o biosintética

Los péptidos presentados por las moléculas de clase I provienen de la degradación de proteínas
presentes en el citosol. La degradación de proteínas en el citosol es llevada a cabo por el
proteasoma, haciendo que puedan unirse directamente al surco de la molécula de clase 1. Podrá
producir también péptidos más largos, que serán luego procesados por aminopeptidasas en el
citoplasma o en el propio retículo endoplasmático rugoso que luego se unirán a las moléculas de
clase 1 del CMH.

Los péptidos generados en el citosol deben luego translocarse al interior del retículo endoplasmático
rugoso. En este proceso participan los transportadores transmembránicos dependientes de ATP,
denominados TAP (transportadores asociados con la presentación antigénica). Se trata de un
heterodímero TAP1/TAP2 presente en la membrana del RER, cuyas cadenas tienen ambos extremos
N y C-terminal en el citosol. La ausencia de las proteínas TAP se asocia con una marcada disminución
en la expresión de las moléculas de clase I del CMH.

Los péptidos translocados dentro del RER se unirán a las moléculas de clase 1 adheridas al dímero
TAP, en la cara luminal de la membrana del RER.

Una vez ensamblada la molécula de clase I junto al péptido, el trímero migra a través del Golgi hacia
la superficie celular. Los péptidos transportados por TAP, que no se unen a las moléculas de clase I,
vuelven al citosol por un mecanismo de transporte dependiente de ATP pero independiente de TAP.

la vía biosintética involucra la expresión coordinada de un grupo de genes que codifican la cadena
pesada de las moléculas de clase I del CMH, las proteínas LMP-2 y LMP-7, y los genes TAP-1 y TAP-2.
Tanto los genes LMP como los TAP son inducibles por IFN Y.
Vía exógena o endocitica
El material endocitado es conducido al compartimento endosomal y las vesículas endocíticas
inicialmente formadas acidifican paulatinamente su contenido y se fusionan con los lisosomas.
Dentro de los endosomas, las proteínas se degradan y dan lugar a la formación de péptidos que se
unen, en última instancia, a las moléculas de clase 2 del CMH.

El procesamiento y presentación antigénica a través de la vía exógena es eficaz aun con

concentraciones de antígeno en el espacio extracelular menores. A fin de lograr un procesamiento y
presentación eficaz de los péptidos resultantes, las CPA emplean receptores de alta afinidad que
median la incorporación selectiva de microorganismos y antígenos.

Al igual que las moléculas de clase I del CMH, las moléculas de clase U se sintetizan en el citosol y
luego se translocan al RER. Se encuentran los péptidos antigénicos generados en el citosol y
transportados por el heterodímero TAP, destinados a unirse a las moléculas de clase I. Para evitar la
unión de estos péptidos a las moléculas de clase II del CMH, estas se ensamblan con la cadena
invariante (Li) (CD74). La cadena Li cumple dos funciones adicionales: permite el correcto
plegamiento de la molécula de clase II del CMH y dirige su posterior tráfico a los endosomas. La
cadena Li se une en forma no covalente al heterodímero alfa-beta de clase II y forma trímeros.

Tras su unión al péptido, la molécula de clase II es transportada hasta la membrana celular, donde
podrá presentar el péptido antigénico al linfocito T CD4*. En la membrana, la vida media (estabilidad
y persistencia) de los complejos molécula de clase n-péptido depende de un conjunto de factores,
entre los que se destacan: a) la naturaleza de la CPA y b) las propiedades del péptido.
Intersección de las vías endógena y exógena: presentación cruzada de
antígenos
los antígenos endocitados, usualmente presentados a través de las moléculas de clase II, podían ser
presentados también por las moléculas de clase I del CMH. Por otra parte, se observó que los
antígenos presentes en el citosol, usualmente presentados a través de las moléculas de clase I,
podían ser presentados por las moléculas de clase 2.

Las células dendríticas y, en menor medida los macrófagos, tienen la particular cualidad de
presentar, sobre moléculas de clase I, una fracción de los antígenos proteicos endocitados.

El ingreso de antígenos citosólicos en el compartimento endosómico puede ser consecuencia

de la fagocitosis de células apoptóticas por CPA profesionales, como células dendríticas y

macrófagos. Los antígenos presentes en el citosol de la célula apoptótica fagocitada podrán acceder
de este modo al compartimento endosómico de la CPA. Podría ocurrir también como consecuencia
del fenómeno de autofagia, en la propia CPA. Se comprobó que esta vía cruzada de presentación
participa tanto en la inmunidad antimicrobiana como antitumoral.

Una tercera vía de presentación es mediada por las moléculas CD1 que permite presentar
glucolípidos a los linfocitos T y a las células NKT. Esta función no es mediada por ninguna otra
molécula del CMH.
 Cap 7 Ontogenia: generación del repertorio B y T
se originan en la médula ósea a partir de un precursor común denominado stem cell o célula madre
pluripotente hematopoyética (CMPH).

Mientras que los linfocitos B se desarrollan mayoritariamente en la médula ósea, las células T maduran
en el timo.

ONTOGENIA B
El desarrollo de las células B ocurre en la médula ósea y depende de la presencia de las células
estromales

Los distintos estadios en el desarrollo de las células B se distinguen no sólo por la expresión de las
cadenas pesadas (H) y livianas (L) de las inmunoglobulinas (Ig), sino también por la expresión de
determinadas proteínas en la superficie celular.

Estadio pro-B
En el primer estadio de diferenciación, denominado pro-B, la capacidad de autorrenovarse de los
linfocitos es limitada. En este estadio se produce el reordenamiento de la cadena H de las Ig, el cual
se lleva a cabo en dos etapas. En la primera, se asocian los fragmentos DH-JH (pro-'B temprano)
seguido de la union de un fragmento VH al DHJH previamente reordenado (pro-B tardío).

La ausencia de reordenamientos exitosos de la cadena H conduce a la apoptosis del linfocito B.

Estadio pre-B
Para la síntesis del receptor de la célula B se requiere el ensamblado de la cadena H reordenada, junto
con la cadena Ls asociado con el heterodímero Igalfa-Igbeta.

La transducción de señales a través del pre-BCR es un evento indispensable para la selección positiva

si la cadena Hu recientemente reordenada no logra asociarse en forma adecuada con la cadena Ls o

presenta algún defecto, muere por apoptosis.

Luego los pre-B realizan varias proliferaciones para amplificar el numero de células con el nuevo
reordenamiento de la cadena Hu.

No existen linfocitos con reordenamientos no productivos de la cadena L, ya que estos no son viables
y mueren por apoptosis.

Estadio B inmaduro:
Se unen ambas cadenas y se integra IgM, constituyendo el BCR de clase IgM.

En el estadio B inmaduro las células son evaluadas en función de su capacidad de reconocer antígenos
presentes en el ambiente medular, proceso conocido como inducción de tolerancia central B.

Inducción de tolerancia central de los linfocitos B

los linfocitos B inmaduros que no recitan ninguna señal a través de sus BCR emigran de la médula ósea
para continuar su desarrollo. La ausencia de señales a través del BCR del linfocito B inmaduro induce
la disminución de las proteínas RAG y el cese de los reordenamientos. Las proteínas RAG continúan
disminuyendo hasta desaparecer en el momento que el linfocito alcanza el estadio B maduro en el
bazo.

Los linfocitos B inmaduros cuyos BCR reciben señales en el entorno medular tienen dos destinos
posibles:

a) Cuando la señal es de baja intensidad y hay un estado de anergia clonal (no proliferación),
Estos linfocitos autorreactivos, si bien salen de la médula ósea, no podrán activarse en la
periferia y morirán.
b) Si la señal que recibe el BCR es de alta intensidad, como consecuencia de un entrelazamiento
extensivo del BCR, se induce la apoptosis y deleción de estas células en la medula ósea.

Se usan 2 mecanismos para evitar la anergia o deleción clonal: uno es por modificar las porciones VH
a través de un proceso que se denomina "reemplazo del fragmento VH" o variar la cadena L por un
mecanismo llamado "edición del BCR"

Edición del BCR y reemplazo del fragmento VH

Si el nuevo BCR generado no es autorreactivo, el linfocito B inmaduro logra evitar su muerte o
anergia. Emigrará posteriormente al bazo a fin de continuar su proceso de maduración.

Una posibilidad diferente de la edición del receptor es que la Ig autorreactiva de los linfocitos B
inmaduros cambie su parátopo modificando su fragmento Vh a través de un proceso que también
involucra las recombinasas RAG.

Maduración periférica de los linfocitos B

Los linfocitos 6 que se encuentran en la periferia en un estado de transición entre el estadio B
inmaduro y el maduro reciben el nombre de linfocitos B transicionales (BTr). Dentro de esta
población de linfocitos, pueden diferenciarse dos subpoblaciones bien definidas: BTr de tipo 1
(BTr1l) ubicados en la vaina linfoide periarteriolar, y de tipo 2 (BTr2), que están ubicados en los
folículos esplénicos.

Durante este estadio, los BCR de dichos linfocitos también son "controlados" y sufren un proceso de
selección negativa si reciben señales a través de su BCR por reconocer moléculas propias en el bazo.

Ontogenia T:
Desarrollo de los linfocitos T en el timo

Estadio doble negativo

Cuando los precursores T ingresan en el timo pasan a denominarse timocitos y la interacción con las
células del estroma inducen su proliferación. Debido a la falta de expresión de los correceptores en
este primer estadio los timocitos se denominan doble negativos (DN).

Posteriormente coexpresarán los correceptores CD4 y CD8 transformándose en células doble

positivas (DP), para luego dejar de expresar una de las dos moléculas y emigrar del timo como
células T simples positivas (SP): CD4+ o CD8+.

El estadio DN puede subdividirse en cuatro etapas (DNl-4), según la expresión de los marcadores
CD44 y CD25 en la superficie de las células. El marcador CD44 participaría en el reclutamiento de los
precursores T al timo, mientras que CD25 forma parte del receptor de alta afinidad para la IL-2. La
supervivencia y el desarrollo de los timocitos DN dependen de la presencia de la citocina IL-7 y de
ligandos de los receptores Notch.

La migración intratímica que muestran los timocitos DN parece depender de los receptores de
quimiocinas CXCR4, CCR9 y CCR7 y sus ligandos y la expresión de la integrina α4β1 expresada por los
timocitos y su ligando, VCAM-1, expresado por las CETc.
Los reordenamientos de las cadenas Y,s y β comienzan en forma simultánea. Un reordenamiento
exitoso de la cadena y y de la cadena s implica el cese del reordenamiento de la cadena β y la
consecuente expresión en la membrana de un TCRys.

Un reordenamiento exitoso se visualiza con la expresión en la membrana de la cadena β junto con

una cadena a sustituta y el complejo CD3. Esto constituye el denominado receptor pre-T (preTCR).
Asociado con la expresión de este receptor, se observa un cese en el reordenamiento de la cadena β
y la disminución en la expresión del CD25.

A continuación, se inicia la proliferación celular. Si fracasa el reordenamiento en ambos

cromosomas, los timocitos mueren por apoptosis.

Estadio doble positivo

La expresión del preTCR induce la expresión en membrana de las moléculas correceptoras CD4 y
CD8. La presencia de ambas moléculas en una misma célula define a estos timocitos como
pertenecientes al estadio doble positivos (DP).

Se vuelve a reordenar la cadena α luego de la proliferación, para luego expresarse junto con la
cadena β y el complejo CD3 constituyendo el TCR (que es expresado en bajos niveles).

La cadena α no sufre exclusión alélica genómica. Por lo tanto, sería posible que se generaran
timocitos con cadenas β acopladas a distintas cadenas α. Sin embargo, a pesar de reordenar los dos
alelos de la cadena o, los linfocitos T maduros tienen una exclusión alélica fenotípica.

Estadio simple positivo

Una vez finalizado el proceso de inducción de tolerancia central T, los linfocitos T maduros emigran
del timo como simples positivos, expresando uno de los correceptores: CD4 o CD8. Lo que determina
la diferenciación hacia el fenotipo CD4+ o CD8+ será lo que ocurra durante el proceso de selección
positiva de los timocitos.

Inducción de tolerancia central T

requieren un íntimo contacto entre los TCR de los timocitos y los complejos péptido propio-CMH
expresados por las células del estroma tímico. los linfocitos T inmaduros sobreviven para continuar
con su desarrollo (selección positiva) sólo si las señales generadas a través de su TCR son
interpretadas como "apropiadas". la recepción por parte de los timocitos de señales "inapropiadas"
puede inducir la deleción clonal de estos (selección negativa) o favorecer el desarrollo de linfocitos T
con capacidad reguladora. Si los timocitos no reciben señales de su TCR también mueren por
apoptosis mediante un proceso denominado “muerte por abandono”.

El estroma tímico desempeña un papel central en la inducción de la

tolerancia central T.
Una vez que los timocitos logran expresar su receptor antigénico en la membrana, es indispensable
la interacción entre el TCR de estas células y los complejos péptido propio-CMH expresados por la
estroma para que los linfocitos T continúen desarrollándose.

las CETc intervienen en el proceso de selección positiva, mientras que las CETm y las células
dendríticas tímicas lo hacen en el proceso de selección negativa, para lo cual, tanto unas como otras
deben expresar péptidos provenientes de antígenos propios en el marco de las moléculas de clase I y
clase II del CMH.

Las células dendríticas tímicas también pueden presentar antígenos tejido-específicos. Dado que una
cierta proporción de las células dendríticas tímicas son reclutadas desde la periferia, es posible que
estas células endociten antígenos propios por fuera del timo y luego los presenten en el órgano.

¿Dónde y cuándo ocurren la muerte por abandono, la selección positiva y la

selección negativa?
El primer "control" que sufre el TCR recién generado se relaciona con su capacidad de interactuar
con los complejos péptido-CMH propios del individuo. Si no pueden reconocer a los péptidos en el
marco de las moléculas del CMH propias no serán útiles para una respuesta inmune y, por lo tanto,
estas mueren por apoptosis. Este proceso es el denominado muerte por abandono.

Aquellos timocitos cuyos TCR puedan reconocer los complejos péptido-CMH propios sufrirán
consecuencias totalmente diferentes, según el tipo de señal que reciban; podrán sobrevivir y
continuar con su desarrollo (selección positiva) o morir por apoptosis más tarde, mediante el
proceso de selección negativa. La interacción entre los timocitos DP y los complejos péptido-CMH
presentes sobre las CETc es un evento crucial para la selección positiva de estos. Esto se debe a que
más tarde pueden morir como consecuencia del segundo mecanismo de control, la selección
negativa (se realiza en la región medular).

Diferenciación de los timocitos DP en células SP

Dos modelos clásicos intentan explicar de qué forma se toma la decisión:

a) Modelo estocástico: postula que la inhibición de la expresión de uno de los correceptores se

produce en forma azarosa después que los timocitos DP son seleccionados positivamente

b) Modelo instructivo: El modelo instructivo propone que, durante la selección positiva, la

interacción entre el TCR de los timocitos DP y la molécula del CMH determina la toma de decisión
sobre qué linaje seguir.

¿Como es posible que el reconocimiento de los complejos péptido-CMH

propios a través del TCR de un mismo timocito puedo tener consecuencias tan
diferentes como la selección positiva y la selección negativa?
Dos modelos tratan de explicar este
fenómeno: el modelo de afinidad y el
modelo de avidez.

El modelo de afinidad postula que la

intensidad de la señal que recibe el TCR
depende exclusivamente de la fuerza de
unión entre el TCR y los complejos
péptido-CMH expresados por el estroma
tímico. Este modelo propone que cuando
el TCR interactúa con ligandos de baja
afinidad se transducen señales de baja
intensidad, favoreciendo la selección
positiva del timocito, mientras que al reconocer ligandos de alta afinidad se transducen señales de
alta intensidad a través del TCR, que conducen a la muerte celular (selección negativa)

El modelo de avidez plantea que la intensidad de la señal que recibe el TCR depende de la avidez de
la interacción, un concepto que comprende tanto la afinidad del receptor por su ligando como la
cantidad de moléculas involucradas en esa interacción. En este sentido, las interacciones de alta
avidez generarán señales de alta intensidad a través del TCR que favorecen la muerte por deleción
clonal, mientras que las de baja avidez originarán señales de baja intensidad que permiten la
supervivencia de los clones.

¿Dónde, cuándo y cómo ocurre la diferenciación de los timocitos en linfocitos

T con capacidad reguladora?
La diferenciación hacia el linaje Treg ocurre durante la ontogenia T, dando lugar a los linfocitos Treg
de diferenciación tímica o naturales (nTreg).

La subpoblación de linfocitos nTreg emigra ya del timo con un fenotipo regulador, expresando CD4,
el TCRs αβ, el factor de transcripción Foxp3 y la cadena α del receptor para IL2 (CD25).

los timocitos C04* deben ser seleccionados

positivamente en la zona cortical. Luego,
migrarán a la zona medular del timo donde,
al reconocer los complejos péptido-CMH de
clase II expresados por las CETm AIRE+ donde
comenzaran a expresar Foxp3 y se
diferenciaran en el linaje regulador.

Sólo algunos timocitos, no todos, se

diferencian a nTreg ya que necesitan de otra
señal para inducir su diferenciación. Esta segunda señal probablemente involucre la interacción de la
IL-2 con CD25 o la interacción de CD80/CD86 con CD28.

Diapositivas importantes del seminario:

 Capítulo 9: inmunidad mediada por linfocitos T
ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T VIRGENES

La respuesta adaptativa no se inicia en el foco de

infección sino en los órganos linfáticos secundarios y
se inician en su zona paracortical. Las células
dendríticas ingresan en el ganglio linfático y
extienden prolongaciones favoreciendo su
encuentro con el linfocito T.

Las células dendríticas establecen interacciones con

moléculas de adhesión LFA-1, expresada por el
linfocito T, y las moléculas ICAM-1 e ICAM-2 y las
expresiones de CD4+ Y CD8+ van a ayudar en el
reconocimiento antigénico. Las moléculas de
adhesión además están organizadas en una
organización llamada sinapsis inmunitaria haciendo
que se pueda potenciar la activación inducida a
través del TCR.

La activación del linfocito T virgen y su expansión clonal requieren recepciones de dos señales
diferentes

esto sirve para evitar la activación no deseada del

linfocito T
 la expansión clonal esta regulado
principalmente por la CTLA-4 que
desplazará a CD28 de su unión a CD80 y
CD86. Al activarse, las células T expresan la
molécula denominada ligando de CD40
(CD40L), que interactúa con la proteína
CD40, expresada en forma constitutiva en
las células presentadoras de antígeno
profesionales. La interacción CD40L-CEM0
medía la transducción de señales
estimuladoras en el linfocito T e induce el
crecimiento de CD80 y CD86

GENERACIÓN DE LINFOCITOS TCD4+ EFECTORES: CÉLULAS Th1, Th2, Th17 , TFh Y T REGULADORAS
las células Th1 producían IL-2 e IFN-y, mientras que las células Th2 producían lL-4, IL-5 e IL-13.

Células Th1
La IL-12 es la citocina encargada de inducir la
diferenciación de las células TCEM* en un
perfil Th1. La IL-12 no sólo orienta la
diferenciación de los linfocitos T CD4* en un
perfil Th1; también estimula, junto con la IL-
2, su proliferación y actúa como factor de
crecimiento de la NK. La acción de las citocinas IL-12, IL-23 e IL-27 en la promoción o inhibición del
desarrollo de los perfiles Th1 y Thl7.
Mecanismos efectores mediados por las
células Th1
➢ Mediar una reacción inflamatoria
➢ Producen IL-2,IL-10, IFN-y, TNFβ y α

Células Th2
 ➢ La IL-4 es la principal cocina que induce la expresión de la Th2

Mecanismos efectores mediados por las células Th2

➢ Desempeñan un papel central en la inmunidad frente a los parásitos y procesos alérgicos
➢ Promueven el cambio de las células B tendientes a producción de IgE
➢ Promueve el reclutamiento de eosinófilos y mastocitos e inducir cuadros locales
➢ Estimulan a producción de secreciones mucosas e hiperactividad bronquial

Células Th17
 Inducción de la diferenciación de las células I CD4*
en un perfil Th17

➢ Las citocinas IL-1, IL-6, IL-21, IL-23 y TGF-p

parecen desempeñar un papel importante

Mecanismos efectores mediados por las células Th17

Células Tfh
Media la colaboración T-B. aquellas células T
que reconozcan con mayor afinidad a los
péptidos presentados por las moléculas de clase
II expresadas por las células dendríticas, y
establezcan con ellas una fuerte interacción
sostenida en el tiempo, se diferenciarán en un
perfil Thf. Lo mismo sucederá con una acción de
la IL-21.

Células T reguladoras inducibles

(iTreg)
Descripto en cap 12

GENERACION DE LINFOCITOS TCD8+ EFECTORES

Deben detectar en la célula la CMH de clase 1. Si reconocen antígenos, estas se expanden, activan y
diferencian en linfocitos efectores citotóxicos. Si no hay antígeno, retornan a la sangre a través de
los conductos eferentes.

En relación con la señal 2, es importante

destacar que el tenor de coestimulación
requerido por una célula T CD8+ virgen
para activarse es mayor que el requerido
por una célula T CD4+ virgen.
requiere la colaboración de las células T CD4+ para la generación y el mantenimiento de las células T
CD8+ de memoria.

Papel de las células T CDS** en la inmunidad antiinfecciosa.

Citotoxicidad mediada por células TCD8+

Si el linfocito reconoce al péptido

presentado por la CMH 1, se
producirá un incremento en la
afinidad de la molécula LFA'1 por sus
ligandos, lo que estabilizará la unión
entre el linfocito T citotóxico y la
célula diana, favoreciendo un
eficiente reconocimiento antigénico y
la consecuente activación del
potencial citotóxico de la célula T
CD8+, conducente a la apoptosis de
la célula diana.

Pueden destruir a las células diana de

dos formas:

➢ Mediante liberación de granzima y perforinas (mecanismo secretorio)

➢ A través del sistema FasL/Fas

la citotoxicidad T es muy eficaz, ya que una sola célula efectora puede inducir la apoptosis de
muchas células infectadas.

También pueden producir citocinas inflamatorias como IFN-y y TNF-α.

Cumplen funciones importantes en la inmunidad microbiana actuando en fase temprana.

➢ no requiere el procesamiento antigénico ni la

expresión de moléculas CMH por parte de las
CPA.
➢ Emplea receptores d tipo NKG2D y
receptores de tipo toll (TLR) y receptores
para citocinas.
➢ Puede conducir a dos tipos de respuestas: a
citotoxicidad y a la producción de citocinas.
Células NKT
Las células NKT
"clásicas" se definen
como células T cuyo
TCR invariante
reconoce antígenos,
fundamentalmente
glucolípidos,
presentados en
forma restringida por
CD1d, una molécula
de clase 1b no clásica
del CMH. Las células
NKT humanas
presentes en el timo
sólo expresan la
molécula CD4+. Los fenotipos CD8+ y doble negativos (DN) que dominan el repertorio de células NKT
en los adultos se originan luego de su salida del timo.

la activación de las células NKT conduce a la rápida producción de un amplio conjunto de citocinas. A
través de la producción de citocinas, las células NKT participan en la respuesta inmunitaria
antimicrobiana, en la inmunidad antitumoral y en el desarrollo de patologías autoinmunes y
alérgicas.

Las células NKT de tipo l, y también las de tipo II, reconocen glucolípidos presentados por CDld. Otras
tres poblaciones de células NKT reconocen glucolípidos presentados por CDla, CDlb y CDlc
las células NKT de tipo I pueden promover o suprimir diversas respuestas inmunitarias.
 Capitulo 10: inmunidad mediada por
linfocitos B
Existen tres poblaciones de células B:

I. Células B1
II. Células B2:es la más abundante en la sangre y en tejidos linfáticos.
III. Células B de la zona marginal del bazo (BZM)

Los plasmocitos derivados de los linfocitos B2 son los encargados de producir anticuerpos contra los
antígenos proteicos. Las otras dos poblaciones de linfocitos 6 se distinguen de la población B2 en
función de varias propiedades. En primer lugar; su capacidad de activarse y producir anticuerpos sin
requerir la colaboración T.

LINFOCITOS B1
☺ Producidos principalmente por el hígado
☺ Son las primeras células que se generan durante
el desarrollo embrionario
☺ prevalecen en las cavidades peritoneal y pleural.
☺ Pueden autorrenovarse sin necesidad de
contactar antígenos foráneos.
☺ La quimiocina CXCL13 ayuda a la migración y
asentamiento de los linfocitos B1.
☺ Las células B1 tienen un patrón de migración
propio.
☺ Expresan en su superficie altos niveles de IgM y
bajos de IgD.

☺ los anticuerpos naturales

contribuyen al mantenimiento de la
homeostasia del organismo
☺ Participan en el reconocimiento y
eliminación de las células apoptóticas
☺ Las IgM median una acción
antiinflamatoria en diferentes escenarios.
LINFOCITOS DE LA ZONA MARGINAL DEL BAZO
➢ Producen grandes cantidades de IgM
especificas en los primeros días de la
estimulación antigénica
➢ Se ubican alrededor de los folículos
primarios, en la parte interna de la zona
perifolicular.
➢ Son las primeras células en contactar con
los antígenos que circulan por la sangre.
➢ Una vez activados se convierten rápidamente en plasmo blastos y se dirigen a la periferia de
la lámina peri arterial para proliferarse en plasmocitos

LINFOCITOS B2
➔ Su función principal es reconocer antígenos y diferenciarse en células productoras de
anticuerpos con colaboración del linfocito Tfh.

Activación de los linfocitos B: primera y segunda señal de activación. Reconocimiento

ligado
El primer paso en la activación del linfocito B consiste en el reconocimiento del antígeno por parte
de la inmunoglobulina de superficie, componente esencial del BCR

Consecuencias del reconocimiento del antígeno:

➔ Transduce señales de activación al interior del linfocito B
➔ Media la endocitosis del antígeno y su consiguiente procesamiento por la vía
exógena.
Para poder diferenciarse es necesario que reciba una segunda señal de activación de un linfocito Tfh,
específico para el péptido presentado por las células B2 a través de sus moléculas de clase 2 del
CMH.
el proceso de reconocimiento de la colaboración B-T
se denomina reconocimiento ligando.

El reconocimiento por parte del TCR del péptido

antigénico presentado por la molécula de clase II del
CMH induce en el Tfh la expresión de la molécula
ligando CD40 en su membrana (CD40L), la cual
reconoce en la superficie del linfocito B a la proteína
CD40.

para que la proliferación y la diferenciación de los

linfocitos B se lleven a cabo es necesario también
que los linfocitos Tfh secreten citocinas, en particular
IL-21, IL-10 e IL-4, las que interactúan con receptores
específicos presentes en la superficie del linfocito B.

Cooperación del linfocito Tfh y el linfocito B en el

ganglio linfático. Formación del centro germinal:

1. Linfocitos B vírgenes ingresan en el ganglio

atravesando el HEV
2. Atraídos hacia folículos primarios por la
quimiocina CXCL13
3. Los linfocitos T se activan y diferencian en su
perfil efector Tfh.
 los centros germinales están compuestos por
centroblastos en activa división disponiéndose en
zonas oscuras, mientras que la zona clara esta
compuesta por células dendríticas foliculares,
linfocitos Tfh y linfocitos B.

La activa proliferación de los centroblastos está

sostenida, a nivel molecular, por la expresión del
factor de trascripción Bcl-6. En el centro germinal
los genes que codifican las cadenas pesada y liviana
de los anticuerpos sufren una serie de importantes
modificaciones que darán como resultado la
producción de anticuerpos de mayor afinidad por
el antígeno y de isotipo diferente de la IgM. Estas
modificaciones comprenden:

1) la hipermutación somática: altera el

dominio variable del anticuerpo

2) el cambio (switch) de isotipo, que

reemplaza la porción constante de una
cadena pesada por otra perteneciente
a una clase diferente.

Una tercera consecuencia de la

formación del centro germinal es el
desarrollo de la memoria inmunitaria
en el compartimento B

Hipermutación somática y
aumento en la afinidad de los
anticuerpos.
La hipermutación somática es un
mecanismo por el cual los genes que
codifican la porción variable de las
cadenas pesada y liviana de la
inmunoglobulina a sufren mutaciones
puntuales con una tasa muy alta.
Como consecuencia, luego de cada

mitosis, las células hijas expresan secuencias en sus dominios variables, diferentes respecto del
linfocito B que les dio origen.

El proceso es iniciado por una enzima llamada AID, que actúa directamente sobre el DNA
correspondiente a las regiones VDJ reordenadas.

La hipermutación somática se realiza para lograr una mayor afinidad de los

anticuerpos a medida que progresa la respuesta inmune humoral
¿Cómo se produce este proceso de selección que
permite la supervivencia de los centrocitos con
inmunoglobulinas de alta afinidad hacia el
antígeno?

Los centrocitos mueren a menos que reciban

señales de supervivencia conferida por los
linfocitos Thf específicos para el complejo péptido-
molécula de lase 2 del CMH.

La interacción del centrocito con el linfocito

Tfh involucra, esencialmente, las mismas
moléculas e interacciones que participan en
la cooperación T-B que ocurre en el borde
del folículo primario: moléculas de clase II
del CMH cargadas con el péptido
antigénico-TCR, CD40-CD40L, ICOS-ICOSL,
CD80/CD86-CD28 y moléculas de adhesión.

El cambio de isotipo permitirá la producción

de anticuerpos IgG, IgA e IgE.

Diferenciación de los centrocitos en

linfocitos B de memoria o en
plasmoblastos.
Los centrocitos dan lugar a dos tipos de
memorias:

☺ Plasmoblastos
☺ Linfocitos B de memoria

¿Qué factores determinan que un centrocito

siga un camino u otro? Cuatro factores de
transcripción parecen decidir el destino del
centrocito seleccionado: Blimp-1, Bcl-6,
XBP-1 y Pax-5. La célula B que reprime su
expresión de Bcl6 y Pax-5 e incrementa la
expresión de Blimp-1 se diferenciará en
plasmoblasto mientras que la célula B que
reduce la expresión de Bcl-6, no exprese
Biimp-1 y sí exprese Pax-5 verá favorecida su diferenciación en célula B de memoria.

Plasmoblastos:

➔ los que abandonan el centro germinal migran a la medula ósea y dan lugar a los
plasmocitos.
➔ Dejan de expresar CXCR5 y CCR7 y expresan CXCR4
➔ Los principales estímulos que promueven la vida de los plasmocitos son BAFF, APRIL,IL-6 y
CXCL12.
➔ desaparecen de su membrana las moléculas asociadas con la activación antigénica del
linfocito B, como BCR, CD19, CD21 y CD22.
➔ No expresan CMH2
➔ Los plasmocitos productores de anticuerpos IgA se localizarán preferentemente en la lámina
propia de las mucosas
Linfocitos B de memoria:

una vez que abandonan el centro

germinal recirculan por los tejidos
linfáticos secundarios o se
asientan en estos mismos tejidos.
Los linfocitos B de memoria
expresan BCR de alta afinidad por
el antígeno como consecuencia
de su paso por el centro germinal,
y niveles incrementados de
moléculas de clase II del CMH.

LOS ANTICUERPOS EN ACCIÓN

Mecanismos importantes de los anticuerpos:

➔ activación del sistema de complemento

➔ activación de células mediadas a través de los del fragmento Fc de las inmunoglobulinas

ambas necesitan la interacción antígenos-anticuerpo, formando complejos inmunes.

Isotipos de anticuerpos
IgM
La IgM es el primer anticuerpo producido en la respuesta inmunitaria, el primero que aparece en la
ontogenia y el único presente en todas las especies de vertebrados. Su membrana se expresa como
dinero y como anticuerpo se presenta como pentámero.

➔ puede ser producida como anticuerpo natural, o como consecuencia de la exposición a

agentes microbianos.
➔ Caracterizado por su polirreactividad.
➔ Suelen ser de baja afinidad.
➔ Su actividad es ejercida en el compartimiento intravascular.
➔ Tiene una gran capacidad de activar el sistema de complemento

IgG
➔ Es el de mayor concentración plasmática
➔ Forma monomérica
➔ Puede difundirse fácilmente en el lecho extravascular
➔ Tiene 4 subtipos: IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4
➔ Neutraliza toxinas y microorganismos
➔ Puede activar el sistema de complemento
➔ Activa funciones leucocitarias
➔ Libera amplio conjunto de mediadores inflamatorios
➔ Es el único isotipo que puede atravesar la placenta

IgA
 ➔ Presente en el compartimiento vascular
➔ Cumple sus funciones en las mucosas
➔ Actúa como anticuerpo neutralizante de toxinas y microorganismos
➔ Forma monomérica en la circulación y dimerica en las secreciones
➔ Provienen de la diferenciación de B2
➔ Accede a la luz intestinal por un proceso denominado transcitosis.

IgD
➔ Forma de monómero
➔ Actúa como receptor antigénico en superficie de los linfocitos B maduros y vírgenes

IgE
➔ Forma monomérica
➔ Induce la desgranulación de los mastocitos.
➔ Media fenómenos de atopia, alergia y anafilaxia
➔ Median potentes mecanismos citotóxicos contra ciertos parásitos

INTERACCION DE ANTIGENOS Y ANTICUERPOS

La interacción específica de antígenos y anticuerpos conduce a la formación de asociaciones
macromoleculares denominadas complejos inmunes, los cuales pueden ser disociados en sus
componentes básicos (antígenos y anticuerpos) por altas concentraciones salinas, pH extremos y
detergentes. Son interacciones reversibles.

Las fuerzas que participan en la interacción antígeno/anticuerpo son básicamente de cuatro tipos:
berzas electroestáticas, puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals y fuerzas hidrófobas.

Los complejos inmunes permiten a los anticuerpos mediar funciones efectoras, como la activación
del sistema del complemento, la fagocitosis y la producción de mediadores inflamatorios por células
fagocíticas.

ANTICUERPOS MONOCLONALES
Son anticuerpos provenientes de un mismo clon de linfocitos B y por lo tanto, de idéntica porción
variable y especificidad. La eficacia de los anticuerpos monoclonales como herramientas
terapéuticas depende de muchas variables, entre ellas, las características del antígeno "diana"/ su
densidad en la membrana plasmática y su distribución tisular, así como de la avidez, especificidad e
isotipo del anticuerpo monoclonal.

Los anticuerpos monoclonales pueden actuar como anticuerpos neutralizantes o inducir funciones
efectoras a través de sus fragmentos Fc.

Otros anticuerpos interfieren en la acción de factores de crecimiento de células tumorales.

 Capitulo 21: hipersensibilidad
El termino de hipersensibilidad hace referencia a una respuesta inmune exagerada o inapropiada
frente a algo que el cuerpo recibe como extraño.

Las 3 primeras son conocidas como reacciones de hipersensibilidad inmediata y La cuarta categoría
comprende las reacciones mediadas por las células T. Son conocidas como reacciones de
hipersensibilidad retardada, ya que, en el individuo sensibilizado, la reexposición al antígeno causa
manifestaciones que se observan luego de 18 a 72 horas de la reexposición.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
las enfermedades alérgicas son mediadas por
IgE.

Los individuos atópicos presentan una

predisposición para producir anticuerpos IgE en
respuesta a diferentes antígenos inocuos
ambientales, denominados alérgenos.

la mayoría de los genes capaces de promover la atopia se relacionan, de modo directo o indirecto, con
las respuestas Th2, que subyacen a las enfermedades alérgicas.

Alérgenos
 propiedades de los alergenos:

• Pueden desencadenar reacciones de

hipersensibilidad de tipo 1 aun cuando estén
presentes en bajas concentraciones
• Son proteínas de bajo peso molecular.
• Tienen actividad proteolítica.
• Tiene alta solubilidad lo que permite su alta
difusión
• Presenta una alta estabilidad
 • Algunos alergenos pueden actuar como haptenos, asociándose con proteínas del huésped a
fin de adquirir inmunogenicidad.

Anticuerpos IgE y receptores para el fragmento Fe de la IgE (RFce de tipos I y

II)
La IgE tiene una vida media de 2 días y, Existen
dos receptores diferentes para el fragmento Fc
de la IgE: el RFcel y el RFcd2 (CD23).

El segundo de los receptores descritos para la

IgE, el RFcelI, presenta las siguientes
características:

✓ Es el único tipo de receptor para el

fragmento Fc de los anticuerpos no pertenecientes a
las inmunoglobulinas. pertenece a la familia de la
lectina de tipo c.
✓ Es expresado por los monocitos, macrófagos,
células dendríticas, eosinófilos, linfocitos B y
plaquetas.
✓ Su expresión es incrementada por la acción
de citoquinas IL-4 y IL-13, producidas por la Th2.
✓ Reconoce y une 2 ligandos: el fragmento Fc
de la IgE y la molécula Cd21
✓ El RFcelI expresado en el epitelio puede
mediar el transporte bidireccional de la IgE a través
del epitelio, promoviendo la presencia de anticuerpos
IgE en la luz, como también el transporte de los
alérgenos

Mastocitos
derivan de precursores hematopoyéticos CD34+.

Suelen estar en los tejidos que conforman la interfaz

con el medio externo (piel, mucosas, etc.), su vida
media es prolongada.

Los mastocitos son células mononucleares que

expresan una característica prominente: la presencia
de grandes y numerosos gránulos en su citoplasma (el
de mayor importancia es la histamina).

La histamina media efectos notables que promueven

el desarrollo de los procesos alérgicos:

• Contrae la musculatura lisa bronquial

(broncoespasmo).

• Relaja la musculatura lisa vascular (hipotensiónarterial).

 • Incrementa la permeabilidad vascular (edema).
• Estimula las terminaciones nerviosas (dolor).
• Actúa sobre las células dendríticas, inhibiendo su capacidad de estimular la diferenciación de
las células T CD4* en un perfil Th1 y promoviendo su diferenciación en un perfil Th2.

Producción de los mastocitos:

➢ prostaglandina D2 y
leucotrieno C4: promueven
estimulación de musculatura
lisa bronquial, + hipotensión y
producción de secreciones
mucosas por las células
epiteliales
➢ PAF (factor de activación
plaquetario): promueve
quimiotaxis de neutrófilos,
eosinófilos y monocitos;
incrementa la permeabilidad
vascular y la contracción de la
musculatura lisa.
➢ interleucinas 1, 2 ,3 ,4 ,5, 6,7,
8,10,12,13,15,18, 21,23
➢ quimiocinas: CCL1, CCL2, CCL3, CXCL8 y CXCL10.
➢ TNF-α
➢ TGF-β
➢ IFN tipo I
➢ IFN-y.
Eosinófilos
Los eosinófilos derivan de precursores hematopoyéticos presentes en la médula ósea y su
producción se encuentra regulada, centralmente, por las citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5. Tiene una
vida media de 48-72 horas.

La IL-5 es la mas importante en este caso.

Los eosinófilos suelen observarse en sangre periférica y tejidos que lindan con el exterior (mucosas
de tracto digestivo y respiratorio).

Los eosinófilos se caracterizan por la presencia de gránulos prominentes en su citoplasma, que

contienen un conjunto de proteínas catiónicas: la proteína básica mayor (MBP), la proteína catiónica
del eosinófilo (ECP), la peroxidasa del eosinófilo (EPO) y la neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN).

Las proteínas MBP, EPO y ECP ejercen potentes efectos citotóxicos sobre las células epiteliales. Las
proteínas ECP y MBP, al encontrarse en bajas concentraciones, pueden inducir la activación y
desgranulación de los mastocitos, y estimular la producción de secreciones mucosas por el epitelio.
Por su parte, la EPO cataliza la formación de intermediarios reactivos del oxígeno (hipoclorito) y el
nitrógeno (peroxinitritio), capaces de mediar efectos citotóxicos contra diferentes dianas o blancos
celulares.

En condiciones normales, la mayoría de los eosinófilos se concentran en el tubo digestivo.

En procesos alérgicos, la Th2 induce la producción de un grupo de quimiocinas promotoras de la

infiltración de los eosinófilos en el tejido afectado: eotaxinas 1, 2, 3 (todos ligandos de CCR3) y
RANTES.
Desarrollo de los procesos alérgicos
se pueden diferenciar 3 etapas:

➢ Sensibilización: el contacto con el

alergeno conduce a la activación de respuesta
Th2 y a la producción de IgE. Los alergenos
acceden aun en ausencia de daño tisular.
➢ Respuesta temprana: el alergeno se une al RFce1 y, en consecuencia, la activación y
desgranulación del mastocito.
➢ Respuesta tardía: mediada por quimiocinas y citocinas producidas por el mastocito

La respuesta B frente a los alérgenos desarrolla memoria inmunitaria; por lo tanto, los plasmocitos
productores de anticuerpos IgE, presentes en las mucosas, continuarán produciendo anticuerpos IgE
alérgeno-específicos durante meses y años.

Asma alérgica
Caracterizada por la inflamación crónica de la vía aérea, hiperreactividad bronquial y un conjunto de
síntomas, como sibilancias recurrentes, tos y dificultad respiratoria. El asma es inducida a través de
un mecanismo de hipersensibilidad de tipo I, caracterizado por la activación de las células T CD4* en
un perfil Th2. Esto conduce a la producción de anticuerpos IgE, la activación de los mastocitos, la
infiltración de la vía aérea por un número masivo de eosinófilos, la estimulación de la producción de
moco por el epitelio, y a la hipertrofia del epitelio, el tejido subepitelial y la musculatura lisa.

Para que no sean inducidas Th1 y Th17, se producen citoquinas del epitelio respiratorio: la
linfopoyetina del estroma tímico (TSLP) y la IL-33.
Dermatitis atópica
puede asociarse con la presencia de altos niveles séricos de IgE.

Rinitis alérgica
Se caracteriza clínicamente por prurito,
congestión nasal, rinorrea y paroxismos de
estornudos. El examen físico revela una mucosa
nasal inflamada y edematosa. La rinitis alérgica se
desencadena tras la exposición a alérgenos
ambientales presentes en forma permanente (ácaros, hongos) y produce una rinitis permanente, o
en ciertas épocas del año (pólenes) y provoca una rinitis estacional.

Alergias alimentarías
Las manifestaciones clínicas asociadas con las alergias alimentarias son muy variadas:
manifestaciones leves y localizadas, como urticaria y prurito, y manifestaciones sistémicas que
pueden comprometer la vida del paciente, como el shock anafiláctico.

Anafilaxia
La anafilaxia es una reacción alérgica sistémica y grave ocasionada por la liberación de histamina y
otros mediadores biológicos por parte de los mastocitos y los basófilos. Suele ser inducida por un
mecanismo de hipersensibilidad de tipo I: el alérgeno es reconocido por los anticuerpos IgE unidos a
los RFcel expresados por los mastocitos y los basófilos, induciendo su entrecruzamiento, la
activación celular y la liberación de mediadores biológicos. La anafilaxia puede también ser inducida
a través de mecanismos "no inmunitarios" (en realidad, no mediados por anticuerpos IgE), capaces
de conducir a la desgranulación de los mastocitos y basófilos. La anafilaxia puede ser mortal, pero
suele controlarse con la administración precoz de adrenalina, un agonista adrenérgico capaz de
evitar o revertir las acciones inducidas por La histamina.

Inmunoterapia en las enfermedades alérgicas

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II son
mediadas por anticuerpos IgG o IgM que reconocen
antígenos presentes en lo superficie celular o en la matriz
extracelular.
Eritroblastosis fetal
Puede ser ocasionada por incompatibilidad Rh o por incompatibilidad de otros grupos antigénicos.
Se caracteriza por anemia hemolítica en grado variable.
Como es inducida esta enfermedad ?

durante el trabajo de parto, cierto volumen de sangre escape desde la circulación fetal hacia la
circulación materna. Como resultado, si el feto es Rh* y la madre es Rh', esta se sensibilizará y
desarrollará anticuerpos contra el antígeno D. En un embarazo posterior, si el feto fuera Rh% los
anticuerpos IgG matemos podrán atravesar la placenta y opsonizar a los eritrocitos fetales.

El suero de Coombs se emplea en dos tipos de ensayos diagnósticos, realizados in vitro,

denominados pruebas de Coombs directa e indirecta.

• La prueba de Coombs directa detecta los anticuerpos IgG matemos unidos a la superficie de los
eritrocitos del feto o del recién nacido. En otras palabras, el añadido del suero de Coombs a los
eritrocitos inducirá su aglutinación sólo en el caso de que estos eritrocitos estén opsonizados por
anticuerpos IgG.

• La prueba de Coombs indirecta permite detectar anticuerpos IgG anti-Rh en el suero materno a fin
de determinar si la madre se ha sensibilizado frente al antígeno D. El ensayo suele realizarse
incubando eritrocitos Rh* con el suero materno sospechoso. Si el suero contiene anticuerpos que
reaccionan con el antígeno D, estos anticuerpos se unen a la superficie eritrocitaria. Al incubar la
suspensión de eritrocitos con el suero de Coombs, la aglutinación de los eritrocitos indica que el
suero materno tiene anticuerpos anti-Rh.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III

Los complejos inmunes de gran tamaño
tienden a ser depurados rápidamente de la
circulación por los macrófagos esplénicos y las
células de Kupffer; por lo tanto, presentan una
baja capacidad de inducir lesiones tisulares.
Por el contrario, los complejos inmunes de
menor tamaño presentan una mayor
capacidad patogénica.

Los sitios sonde se producen los depositos de complejos inmunes son los pequeños vasos y los
capilares sinovieles y glomerulares
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV son mediadas por los Imfocitos T. Estas reacciones
pueden clasificarse en dos grupos. En un primer grupo, se encuentran aquellas en las que el daño
tisular es producido por una respuesta inflamatoria mediada por línfocitos Th1 y macrófagos
activados.

En el segundo grupo están las mediadas por la acción de linfocitos T CD8+ cítotóxícos.

en las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV las lesiones suelen observarse a las 18 a 72 horas
después de la reexposición.

Afectan fundamentalmente la cara y las manos, y pueden expresar diversos grados de severidad.
Suele observarse eritema, edema, formación de vesículas, secreción serosa, xerosis, descamación y
fisuras.

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV pueden estar mediadas a través de respuestas Th1,
conducentes a la activación de los macrófagos, o a través de la acción de las células T CD8+
citotóxicas.
 Capítulo 12: tolerancia inmunológica y células T reguladoras.
Modelo de tolerancia natural

CELULAS T REGULADORAS
Las células T y B autorreactivas presentes en
la periferia deben ser silenciadas a fin de
evitar el desarrollo de autoinmunidad. En
esta función/ el papel protagónico es
mediado por las células T reguladoras.

las células Treg adquieren su fenotipo

regulador en el timo o en la periferia.
Células Treg
origen tímico de las células Treg

requieren un microambiente similar al involucrado en la ontogenia de las células T convencionales.

Esto incluye las células epiteliales tímicas corticales y medulares, y las células dendríticas. Estas
poblaciones celulares contribuyen a la diferenciación y selección de Las células Treg mediante el
establecimiento de interacciones de alta afinidad entre el TCR de las células Treg y el complejo
péptido propio/CMH presentado por las células estromales tímicas. También es necesario el
corpúsculo de hassal en la medula tímica que secretan la linfopoyetíma estromal tímica (TSLP), que
activa a las células dendríticas inmaduras y migrantes presentes en el timo, aumentando la
expresión de moléculas coestimuladoras.

El factor de transcripción FOXP3

controla el desarrollo y la función de las
células Treg
una pequeña proporción de células T
CD4+CD25+pueden comenzar a expresar
FOXP3 luego de activarse. Estas células T
reguladoras se denominan células T
reguladoras inducibles (iTreg).

Las subpoblaciones de células TCD4*FOXP3+

pueden ser diferenciadas por el nivel de
expresión de la molécula CD25 y FOXP3, y
por la expresión de las moléculas CD45RA o
CD45RO que, de acuerdo con lo descrito,
identifican a las células T vírgenes y de
memoria, respectivamente. Mediante la
identificación de estos marcadores se
reconocen tres poblaciones de células que
expresan el factor de transcripción FOXP3:

Las células Treg activadas pueden articular

una respuesta proliferativa in vivo e
incrementan, además, la expresión de
FOXP3.

Hay una fracción de células T reg que tienen

que ser activadas en el organismo a fin de
mantener algunas en constante activación y además se mantienen en función de una producción
continua por el timo.
El receptor para la IL-7 o CD127 tiene baja o nula expresión en las células Treg y se lo utiliza para
distinguirlas frente a los otros linfocitos T que sí lo expresan. La expresión de CD39 permite
diferenciar dos poblaciones de Treg. sólo las células Treg CD39+ manifiestan la capacidad de suprimir
la producción de IL-17 por las células Thl7.

La interleuquina 2 (IL-2) cumple un papel

crítico en el mantenimiento de las células
Treg.

Trafico y localización de las células T reguladoras

Las células Treg se localizan en los ganglios linfáticos y también en los tejidos periféricos. Expresan
CCR7 y L-selectina, el "pasaporte" que permite el ingreso de los linfocitos desde la sangre a los
ganglios linfáticos, a través de las vénulas del endotelio alto.

Mecanismos de acción de las células Treg

Las células T reg inhiben la activación, la expansión clonal, la producción de citocinas y la
diferenciación en células efectoras de los linfocitos T y B. Suprimen también la función de las células
NK, NKX macrófagos y células dendríticas. Si bien la activación de las células Treg suele ser antígeno-
específica, una vez activadas pueden suprimir a células T que no compartan una misma
especificidad. Una característica cardinal de las células Treg es que, a diferencia de las células T
vírgenes, sufren un proceso de cebamiento {priming) con su antígeno específico en el timo, con lo
cual migran funcionalmente maduras a la periferia.

1. Mecanismos que requieren el contacto físico entre células Treg y las células dendríticas o los
linfocitos T respondedores.
2. Mecanismos mediados por factores solubles.
A. Consumo de citocinas necesarias para la expansión y supervivencia de las células T
respondedoras
B. Secreción de citoquinas o mediadores inmunosupresores: IL-10,TGFβ y galectina-1
 inmunología del trasplante
el trasplante es el proceso de
tomar células, tejidos u órganos,
llamados injerto, de un sujeto y
colocarlos en otro (habitualmente)
diferente. El sujeto que
proporciona el injerto se llama
donante y el que lo recibe receptor
o anfitrión. Si el injerto se coloca
en su localización anatómica
normal, al procedimiento se le
llama trasplante ortotópico; si el
injerto se coloca en un lugar
diferente, al procedimiento se le
llama trasplante heterotópico.

El trasplante de células o tejidos de

un sujeto a otro con una
composición génica distinta
conduce al rechazo del trasplante
debido a una respuesta
inmunitaria adaptativa.

el fracaso del injerto de piel se

debía a una reacción inflamatoria
llamada rechazo. Los sujetos que
han rechazado un injerto de un
donante muestran un rechazo
acelerado de otro injerto del
mismo donante, pero no de un
donante diferente, lo que
demuestra que el proceso del
rechazo es específico desde un
punto de vista inmunitario.

➢ Un injerto trasplantado de
un sujeto a sí mismo se
llama injerto autógeno.
➢ Un injerto trasplantado
entre dos sujetos con una
composición génica
idéntica se llama injerto
singénico.
➢ Un injerto trasplantado entre dos sujetos de la misma especie con una composición génica
diferente se llama injerto alógeno (o aloinjerto).
➢ Un injerto trasplantado entre sujetos de diferentes especies se llama injerto xenógeno (o
xenoinjerto).
Las moléculas que son reconocidas como extrañas en los aloinjertos se llaman aloantígenos y en los
xenoinjertos se llaman xenoantígenos.

Los linfocitos y los anticuerpos que reaccionan con los aloantígenos o los xenoantígenos se describen
como alorreactivos o xenorreactivos, respectivamente.

Naturaleza de los aloantígenos

Los antígenos que estimulan las respuestas inmunitarias adaptativas frente a los aloinjertos son
proteínas de histocompatibilidad, codificadas por genes polimórficos que difieren entre los individuos

Tales resultados inducen a pensar que las moléculas presentes en los injertos que son responsables
del rechazo deben ser polimórficas y que su expresión debe ser codominante.

Las moléculas responsables de las reacciones fuertes (rápidas) de rechazo se llaman moléculas del
complejo principal de histocompatibilidad.

En el marco de cualquier trasplante entre un donante y un receptor que no tienen los mismos genes,
habrá antígenos polimórficos aparte de las moléculas del MHC contra las que el receptor puede
montar una respuesta inmunitaria, los cuales se denominaran antígenos de histocompatibilidad
secundarios. son proteínas que se procesan y presentan a los linfocitos T del anfitrión asociados a
moléculas propias del MHC situadas en las células presentadoras de antígenos (APC) del anfitrión

Reconocimiento de los aloantígenos por los linfocitos T

Las moléculas alógenas del M H C de un
injerto pueden presentarse para su
reconocimiento por los linfocitos T de
dos formas muy diferentes, llamadas
vías directa e indirecta.

El reconocimiento de moléculas
intactas y sin procesar de MHC
presentes en el injerto por los
linfocitos T se llama reconocimiento
directo de los aloantígenos.
El reconocimiento de moléculas solo en el contexto de las moléculas de CMH como presentadoras
alógenas a los linfocitos T se denomina reconocimiento indirecto.

Los antígenos de histocompatibilidad secundaria pueden presentarse a los linfocitos T mediante vía
indirecta.

Reconocimiento directo de aloantígenos del MHC en las células del donante

En el reconocimiento directo, las moléculas intactas del M
H C presentadas por células en el injerto son reconocidas
por los linfocitos T del receptor sin necesidad de APC del
anfitrión.

Las respuestas del linfocito T a moléculas del MHC

alógenas presentadas de forma directa son m uy fuertes,
porque hay una elevada frecuencia de linfocitos T que
pueden reconocer directamente cualquier M H C alógena.

➢ Muchos péptidos diferentes derivados de

proteínas celulares del donante pueden
combinarse con una sola molécula del MHC
alógena, y cada una de estas combinaciones
péptido-M H C puede en teoría activar un clon
diferente de linfocitos T del receptor.
➢ Cada APC expresa miles de copias de diferentes
moléculas del MHC en su superficie, y si son
moléculas de MHC extrañas, muchas o todas ellas
pueden ser reconocidas por linfocitos T
alorreactivos.
➢ Muchos de los linfocitos T que responden a una
molécula del MHC alógena, incluso ante una
primera exposición, son linfocitos T memoria.

Reconocimiento indirecto de aloantígenos

En la vía indirecta, las moléculas del M H C del donante
(alógeno) son capturadas y procesadas por APC del
receptor, y los péptidos derivados de las moléculas
alógenas del MHC se presentan asociados a moléculas
propias del MHC que al presentarlos a los linfocitos TCD4+
o TCD8+, estos lo reconocerán como antígenos proteínicos
extraños tradicionales.

Activación y funciones efectoras de los

linfocitos alorreactivos
La respuesta del linfocito T a un órgano injertado puede iniciarse en los ganglios linfáticos que drenan
el injerto. APC del donante migran a los ganglios linfáticos regionales y presentan, en su superficie,
moléculas alógenas del MHC sin procesar a los linfocitos T del receptor. Las células dendríticas del
anfitrión procedentes del receptor también pueden migrar al injerto, captar aloantígenos del injerto
y transportarlos de nuevo a los ganglios linfáticos que drenan la zona, donde se muestran (la vía
indirecta)

Además del reconocimiento del aloantígeno, la coestimulación de los linfocitos T, sobre todo p o r
moléculas B 7 situadas en las APC, es importante para la activación de los linfocitos T alorreactivos.

El rechazo de los injertos puede inhibirse con sustancias que bloqueen las moléculas B7

Reacción de mezcla de
linfocitos
La respuesta de los linfocitos T
alorreactivos a moléculas extrañas
del MHC puede analizarse en una
prueba de laboratorio llamada
reacción de mezcla de linfocitos
(MLR).

Se usaba como prueba predictiva del

rechazo del injerto mediado por el
linfocito T. La MLR se induce
cultivando leucocitos
mononucleares de un sujeto con
leucocitos mononucleares de otro. Si
los dos sujetos tienen diferencias en
los alelos del MHC, una gran
proporción de los linfocitos de los
cultivos proliferará durante un
período de 4 a 7 días. Esta respuesta
proliferativa se llama MLR alógena.

Funciones efectoras de los linfocitos T alorreactivos

Los linfocitos T CD4+ y CD8+ alorreactivos activados por aloantígenos del injerto producen el rechazo
por mecanismos diferentes.

Solo los CTL que se generan por el alorreconocimiento directo pueden matar a las células del injerto,
mientras que los CTL o los linfocitos T cooperadores generados por el alorreconocimiento directo o
indirecto del antígeno pueden dañar los injertos por medio de citocinas. cuando se estimula a los
linfocitos T alorreactivos por la vía indirecta, el principal mecanismo de rechazo no es la muerte de las
células del injerto mediada por los CTL, sino la inflamación causada por las citocinas producida por los
linfocitos T efectores.

PATRONES Y MECANISMOS DE RECHAZO DEL ALOINJERTO

los patrones histopatológicos se
llaman hiperagudo, agudo y
crónico.

Rechazo hiperagudo: se
caracteriza por una oclusión
trombótica de los vasos del injerto
que comienza a los pocos minutos
u horas de que se anastomosen los
vasos sanguíneos del anfitrión a los
del injerto y está mediado por
anticuerpos preexistentes en la
circulación del anfitrión que se
unen a los antígenos endoteliales
del donante. La unión del
anticuerpo al endotelio activa el
complemento, y los anticuerpos y
los productos del complemento
inducen juntos varios cambios en
el endotelio del injerto que
promueven la trombosis
intravascular. Cuando ocurre, esta
mediado por anticuerpos IgG.

Rechazo agudo: El rechazo agudo

es un proceso de lesión del
parénquima del injerto y de los
vasos sanguíneos mediado por los
linfocitos T y los anticuerpos
alorreactivos. Los principales
mecanismos del rechazo celular
agudo son la inflamación causada
por las citocinas producidas por los
linfocitos T cooperadores y la
muerte mediada por el CTL de las células parenquimatosas del injerto y de las células endoteliales.
Por otro lado, Los aloanticuerpos producen un rechazo agudo al unirse a los aloantígenos, sobre todo
a moléculas del HLA situadas en las células endoteliales vasculares, lo que provoca una lesión
endotelial y una trombosis intravascular que da lugar a la destrucción del injerto.

Los aloanticuerpos también pueden unirse a receptores para el Fc situados en los neutrófilos y los
linfocitos NK, que después matan a las células endoteliales. Además, la unión del aloanticuerpos las
superficies endoteliales puede alterar directamente la función endotelial, al inducir señales
intracelulares que aumentan la expresión superficial de moléculas proinflamatorias y procoagulantes.

Rechazo crónico y vasculopatía del injerto.

Como el tratamiento del rechazo agudo ha mejorado, la principal causa del fracaso de aloinjertos de
órganos vascularizados es ahora el rechazo crónico. El rechazo crónico aparece de forma insidiosa
durante meses o años y puede estar o no precedido de episodios de rechazo agudo clínicamente
reconocidos.

Una lesión dominante del rechazo crónico en los injertos vascularizados es la oclusión arterial como
resultado de la proliferación de las células musculares lisas de la íntima, y los injertos fracasan
finalmente, sobre todo, debido a la lesión isquémica resultante. Los mecanismos probables que
subyacen a las lesiones vasculares oclusivas del rechazo crónico son: la activación de los linfocitos T
alorreactivos y la secreción de citocinas que estimulan la proliferación de las células vasculares
endoteliales y de las células musculares lisas vasculares.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DEL RECHAZO DEL ALOINJERTO

Las estrategias usadas en la práctica clínica y en modelos experimentales para evitar o retrasar el
rechazo son la inmunosupresión general y la minimización de la intensidad de la reacción alógena
específica.

Métodos para reducir la inmunogenicidad de los aloinjertos

la principal estrategia para reducir la inmunogenicidad del injerto ha sido minimizar las diferencias
aloantigénicas entre el donante y el receptor (como por ejemplo la tipificación del grupo ABO, la
tipificación tisular o la prueba cruzada).

✓ Para evitar el rechazo hiperagudo se seleccionan los antígenos del grupo sanguíneo A B O del
donante para que sean compatibles con los del receptor.
✓ En el trasplante renal, cuanto mayor sea el número de alelos del MHC que son iguales entre
el donante y el receptor mayor será la supervivencia del injerto
✓ En los pacientes que necesitan aloinjertos también se estudia la presencia de anticuerpos
preformados contra moléculas del MHC del donante u otros antígenos de la superficie celular
(se realizan 2 tipos de pruebas de grupo de anticuerpos reactivos)

Inmunosupresión para evitar o tratar el rechazo del aloinjerto

Los fármacos inmunosupresores que inhiben o matan a los linfocitos T son los principales usados para
tratar o evitar el rechazo del injerto.

Inhibidores de las vías de transmisión de señales del linfocito T Los inhibidores de la calcineurina
ciclosporina y FK506 (tacrolimus) inhiben la transcripción de ciertos genes en los linfocitos T, sobre
todo los que codifican citocinas como la IL -2. la ciclosporina inhibe la activación del NFAT y la
transcripción de la IL-2 y de otros genes de citocinas. El resultado neto es que la ciclosporina bloquea
la proliferación y diferenciación dependientes de la IL-2 de los linfocitos T.
El fármaco inmunosupresor rapamicina (sirolimús) inhibe la proliferación del linfocito T mediada p o r
el factor de crecimiento.

Antimetabolitos: Las toxinas metabólicas que matan a los linfocitos T en proliferación se usan
combinadas con otros fármacos para tratar el rechazo del injerto. inhiben la proliferación de los
precursores linfocíticos durante su maduración y también matan a los linfocitos T maduros en
proliferación que han sido estimulados por aloantígenos. El mas usado es el micofenolato de mofetilo
(MMF)

Anticuerpos antilinfociticos bloqueantes de la función o eliminadores: Para tratar episodios

de rechazo agudo se utilizan anticuerpos que reaccionan con estructuras de la superficie del linfocito
T y eliminan o inhiben los linfocitos T.

Bloqueo de coestimuladores: Los fármacos que bloquean las vías coestimuladoras del linfocito T
reducen el rechazo agudo del aloinjerto (dado principalmente por la CTLA-4)

a veces se utiliza la plasmaféresis para tratar el rechazo agudo mediado por anticuerpos.

Fármacos antiinflamatorios: Los fármacos antiinflamatorios, en concreto los corticoesteroides, se

usan con frecuencia para reducir la reacción inflamatoria a los aloinjertos de órganos. El mecanismo
de acción propuesto de estas hormonas naturales y de sus análogos sintéticos es bloquear la síntesis
y la secreción de citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL-1.

El tratamiento inmunosupresor lleva a una mayor propensión frente a varios tipos de infecciones
intracelulares y tumores asociados a virus.

Métodos para inducir la tolerancia especifica en el donante

El rechazo del aloinjerto puede evitarse haciendo al anfitrión tolerante a los aloantígenos del injerto.

La tolerancia es deseable en el trasplante, porque es específica del aloantígeno y, por tanto, evitará
los principales problemas asociados a la inmunosupresión inespecífica, es decir, la inmunodeficiencia
que conduce a una mayor propensión a las infecciones y al desarrollo de tumores, y los efectos tóxicos
farmacológicos y puede reducir el rechazo crónico.

➢ Bloqueo de la coestimulación: Se ha propuesto que el reconocimiento de aloantígenos sin

coestimulación conduciría a la tolerancia del linfocito T.
➢ Quimerismo hematopoyético: la transfusión de las células sanguíneas del donante en el
receptor del injerto inhibe el rechazo. Si las células transfundidas del donante o la progenie
de las células sobreviven durante períodos largos en el receptor, este se convierte en una
quimera.
➢ Transferencia o inducción de linfocitos T reguladores: Se está intentando generar linfocitos
T reguladores específicos frente al donante en cultivo y transferirlos a los receptores del
injerto

TRANSPLANTE XENOGENO
Una barrera inmunitaria importante al trasplante xenógeno es la presencia de anticuerpos naturales
en los receptores humanos que provocan un rechazo hiperagudo

los cerdos son las especies xenógenas preferidas para la donación de órganos a los seres humanos
Transfusión sanguínea y antígenos de los grupos sanguíneos ABO y RH.
La transfusión sanguínea es una forma de
trasplante en la que sangre completa o células
sanguíneas de uno o más sujetos se
transfieren por vía intravenosa a la circulación
de otro individuo.

Los sujetos que carecen de un antígeno de

grupo sanguíneo particular producen
anticuerpos IgM naturales contra ese
antígeno. Si a tales sujetos se les administran
células sanguíneas que expresen el antígeno
diana, los anticuerpos preexistentes se unen a
las células transfundidas, activan el
complemento y dan lugar a reacciones
transfusionales que pueden provocar
hemolisis.

Antígenos del grupo ABO

Los antígenos ABO son glúcidos unidos a

proteínas y lípidos de la superficie celular que
sintetizan enzimas glucosiltransferasa
polimórficas, cuya actividad varía en función
del alelo heredado.

Los sujetos que expresan un antígeno de los grupos sanguíneos A o B particular toleran ese antígeno,
pero los sujetos que no expresan ese antígeno producen anticuerpos naturales que reconocen el
antígeno.

Los sujetos AB pueden tolerar transfusiones de todos los posibles donantes y sea llamen, por tanto,
receptores universales; de una forma análoga, los sujetos O pueden tolerar transfusiones solo de
donantes O, pero pueden donar sangre a todos los receptores y, por tanto, se les llama donantes
universales.
Otros antígenos del grupo sanguíneo:
Antígeno de Lewis: Son glucoproteínas modificadas por otras glucosiltransferasas. diferentes
fucosiltransferasas pueden catalizar la adición de fucosas en otras posiciones no terminales y dar
lugar a epítopos del sistema de antígenos de Lewis, los cuales sirven de ligandos para la selectina E y
la selectina P, y de este modo intervienen en la migración del leucocito.

Antígeno Rhesus (Rh)

Los antígenos Rh son proteínas de la superficie celular hidrófobas que no están glucosiladas que se
sitúan en las membranas de los eritrocitos y tienen una estructura relacionada con otras
glucoproteínas de la membrana del eritrocito con funciones transportadoras. Las proteínas Rh están
codificadas por dos genes m uy homólogos y ligados, pero solo uno de ellos, llamado RhD, se
considera con frecuencia en la tipificación clínica de la sangre

El principal significado clínico de los anticuerpos anti-R h se relaciona con las reacciones hemolíticas
asociadas al embarazo, que son similares a las reacciones transfusionales. Las madres Rh negativas
portadoras de un feto Rh positivo pueden sensibilizarse por los eritrocitos fetales que entran en la
circulación materna, habitualmente durante el nacimiento del niño. Dado que el antígeno Rh es una
proteína, a diferencia de los antígenos ABO glucídicos, se generan anticuerpos de cambio de clase a
la IgG en las madres Rh negativas. Los posteriores embarazos en los que el feto sea Rh positivo
tienen riesgo, porque los anticuerpos maternos IgG anti-Rh pueden cruzar la placenta y mediar la
destrucción de los eritrocitos fetales. Esto produce la eritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica
del recién nacido), puede evitarse administrándola a la madre anticuerpos anti-RhD antes de las 72
horas del nacimiento del primer hijo Rh+

Trasplante de células troncales hematopoyéticas

El trasplante de células troncales hematopoyéticas (HSC) pluripotentes se hace habitualmente
usando un inoculo de células de la médula ósea recogidas por aspiración, y el procedimiento se
llama, a menudo, trasplante de médula ósea.

A l receptor se le trata antes del trasplante con una combinación de quimioterapia, inmunoterapia o
radiación para eliminar las células de la médula ósea y dejar un nicho para las células troncales
transferidas. Después del trasplante, las células troncales repueblan la médula ósea del receptor y se
diferencian en todas las líneas hematopoyéticas.

Se usa para tratar leucemias y trastornos preleucemicos y también para tratar enfermedades
causadas por mutaciones heredadas

Enfermedad de injerto contra anfitrión

La enfermedad de injerto contra anfitrión (GVH D) se debe a una reacción de los linfocitos T
maduros injertados presentes en el inoculo de HSC con los aloantígenos del anfitrión.
Aparece cuando el anfitrión está inmunodeprimido y, por tanto, es incapaz de rechazar las
células alógenas del injerto. La GVHD también puede aparecer cuando se trasplantan
órganos sólidos que contienen un número significativo de linfocitos T, como el intestino
delgado, el pulmón o el hígado.
La GVHD aguda y la crónica se tratan con frecuencia mediante una inmunodepresión
intensa, como dosis altas de esteroides, pero muchos pacientes no responden
favorablemente.
 Capítulo 22: autoinmunidad
Respuesta autoinmunitaria:

Enfermedad inmune:

son consecuencia de reacciones de base inmunitaria, generalmente crónicas, en las dianas

o blancos de la respuesta son moléculas propias.

Autoinmunidad: es consecuencia de la ruptura de los mecanismos de tolerancia inmunitaria

central o periférica. Ejemplos:

Criterios para definir una entidad clínica como enfermedad autoinmune

Mediante los postulados de witebsky se analizan:

CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

I. Tendencia a la agregación familiar: el riesgo relativo de sufrir una enfermedad autoinmune
es mayor en los familiares de los pacientes.
II. Mayor incidencia en el sexo femenino: la mayoría de las enfermedades autoinmunes son
más frecuentes en las mujeres.
 III. Curso crónico remitente con exacerbaciones: a excepción de la autoinmunidad causada por
fármacos o tóxicos, que desaparece al eliminar la causa que las generó, las demás
enfermedades autoinmunes son crónicas.
IV. Relativa indemnidad del sistema inmunitario: aunque algunos casos de autoinmunidad se
asocian con inmunodeficiencias primarias, el sistema inmunitario, en la mayoría de los
enfermos afectados por enfermedades autoinmunes, mantiene la capacidad para responder
a infecciones o a inmunizaciones con vacunas

Factores que influyen en el desarrollo de la autoinmunidad

Salvo excepciones, las enfermedades inmunes son
multifactoriales que pueden ser genéticos, ambientales y
otros de naturaleza aleatoria.

Componentes genéticos

Los genes que confieren mayor susceptibilidad a la

autoinmunidad son los genes del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) humano o sistema HLA.

Un mismo alelo del CMH puede asociarse con varias

patologías. HLA-DR3 se asocia con diabetes tipo 1 (DM
tipo 1) miastenia grave, cirrosis biliar primaria o lupus
eritematoso sistémico. HLA-DR4 se asocia con TID, artritis
reumatoide y pénfigo vulgar. HLA-DR15 se asocia con
esclerosis múltiple y narcolepsia.

Genes reguladores hiera del CMH

Deficiencias en genes que son causas directas de

enfermedades autoinmunes

Factores ambientales:

• Factores físicos: UV
• Traumatismos
• Factores químicos: alfametildopa (induce
anemia hemolítica autoinmune)
• Infecciones
 CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Por su etiología son clasificadas como:

Idiopáticas: son enfermedades de etiología desconocida.

Enfermedades autoinflamatorias: se desarrollan a causa de fallas en los mecanismos de regulación

o control de la inmunidad innata.

Según su distribución en los tejidos se clasifican como:

FISIOPATOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

➢ Anemia hemolítica autoinmune: la anemia se origina en una disminución de la producción o

un aumento de la destrucción de los glóbulos rojos; esta última es la causa de la anemia
hemolítica autoinmune (AHA). La hemólisis produce un acortamiento de la vida media de los
eritrocitos.
➢ Púrpura trombocitopénica idiopática: los autoanticuerpos anti plaquetas se unen a las
plaquetas a las que destruyen por activación del complemento y fagocitosis de los complejos
anticuerpo-plaqueta en el bazo
 ➢ Anemia perniciosa: es una forma de anemia megaloblástica secundaria a una deficiencia de
vitamina B12
➢ Síndrome de Goodspasture: el autoantígeno en esta enfermedad es un componente de la
membrana basal de los glomérulos renales y de los alvéolos pulmonares. La unión de los
autoanticuerpos a sus dianas celulares activa el complemento que media la destrucción de
las células, seguida de un proceso inflamatorio local mediado por componentes del
complemento. Este proceso lleva a la destrucción de los glomérulos y los alvéolos.

Enfermedades mediadas por anticuerpos dirigidos contra receptores (hipersensibilidad de

tipo II)
• Miastenia grave
• Enfermedad de graves

Enfermedades mediadas por mecanismos de hipersensibilidad de tipo 3

➢ Lupus eritematoso sistémico

Los ANA o FAN (anticuerpos antinucleares) son inmunoglobulinas dirigidas contra estructuras del
núcleo celular, como el ácido desoxirribonucleico (DNA), las ribonucleoproteínas, las histonas y el
centrómero. No son específicos, ya que casi todas las enfermedades autoinmunes sistémicas son
ANA-positivas, pero su utilidad radica en su elevada sensibilidad.

Enfermedades mediadas por los linfocitos T

➢ Esclerosis múltiple: causada por la

desmielinización de la vaina de mielina o daño en
la vaina de mielina reduciendo la capacidad de
conducción de los impulsos nerviosos (por Th1 Y
Th17)
Enfermedades en las que se reconoce la participación de las células Th17

➢ Psoriasis: se caracteriza oír un incremento en el número de células de la piel y la formación

de placas y nuevos vasos sanguíneos en la dermis.
➢ Artritis reumatoide: afecta principalmente las pequeñas articulaciones de las manos y de los
pies.
➢ Enfermedades inflamatorias intestinales.

ETAPAS EN LA PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES; HIPÓTESIS DE LOS MÚLTIPLES

PUNTOS DE CONTROL
 Capítulo 15: inmunidad antiviral
Características generales de los virus

Ciclo de replicación viral

1. El primer paso del ciclo es la
adsorción a la célula
huésped: Ciertos virus
utilizan una única molécula
receptora; otros utilizan más
de un receptor. La utilización
del receptor es uno de los
determinantes críticos del
tropismo viral. Algunos virus
pueden infectar un único tipo
celular, mientras que otros
pueden infectar distintos
tipos celulares
2. Penetración en la célula y
liberación del genoma viral:
puede ocurrir por varios
mecanismos: por endocitosis o mediante la traslocación o pasaje directo de su genoma a
través de la membrana plasmática

La mayoría de los virus con genoma compuesto por DNA realizan el proceso de replicación en el
núcleo. Por el contrario, la mayoría de los virus con genoma compuesto por RNA lo hacen en el cito
plasma. Una vez producido el ensamble de los genomas de la progenie y las proteínas estructurales,
el virus se libera al exterior de la célula infectada.
Inmunidad innata frente a los virus
Los principales mecanismos de la inmunidad innata contra los virus son la inhibición de la infección
por los interferones, del tipo l y la
muerte de las células infectadas por
los linfocitos NK.

Los IFN de tipo I son producidos

luego del reconocimiento de
moléculas virales en el citosol
celular o en el compartimento
endosómico y actúan en forma
autocrina y paracrina induciendo la
activación de cientos de genes
"antivirales". Los productos de estos
genes inhiben la replicación viral
inducen la apoptosis de las células
infectadas y pueden modular la
respuesta inmunitaria adaptativa.

Los linfocitos NK matan otras células

infectadas por diversos virus y son
un mecanismo importante de
inmunidad contra los virus al
principio de la infección, antes de
que se desarrollen las respuestas
inmunitarias adaptativas. La
expresión de moléculas de la clase I
del MHC se suspende a menudo en
las células infectadas por el virus
como un mecanismo de escape de
los CTL. Esto posibilita que los
linfocitos NK maten a las células
infectadas porque la falta de la clase
I libera a los linfocitos NK de un estado normal de inhibición.
Reconocimiento viral en el citosol

El ciclo de replicación de todos los virus incluye una fase citosólica, ya sea para la replicación del
genoma o bien para la síntesis de proteínas virales a partir del RNA viral. Las células eucariontes
tienen un sistema de receptores citosólicos que puede detectar la presencia de ácidos nucleicos
virales e inducir, en respuesta a este reconocimiento, una cascada de señalización que culmina con
la producción de IFN de tipo I. Estos receptores incluyen, en primer lugar, los receptores RIG-1 (RLR)
y los receptores de tipo NOD (NLR).

Inmunidad adaptativa frente a los virus

La inmunidad adaptativa contra las infecciones víricas está mediada por anticuerpos, que bloquean
la unión y entrada del virus en las células del anfitrión, y por los CTL, que eliminan la infección,
matando a las células infectadas.

Los anticuerpos son eficaces contra los virus solo durante el estadio extracelular de las vidas de estos
microbios. Los anticuerpos antivíricos se unen a la cubierta vírica o a antígenos de la cápside y
funcionan, sobre todo, como anticuerpos neutralizadores para impedir la unión del virus y su
entrada en las células del anfitrión. De este modo, los anticuerpos impiden la infección inicial y la
propagación entre las células. Los anticuerpos secretados del isotipo IgA son importantes para
neutralizar los virus dentro de las vías respiratoria e intestinal.

Además de la neutralización, los anticuerpos pueden opsonizar las partículas víricas y promover su
eliminación por los fagocitos. La activación del complemento también puede intervenir en la
inmunidad vírica mediada por los anticuerpos.

La eliminación del virus que reside dentro de las células está mediada p o r los CTL, que matan a las
células infectadas. La mayoría de los CTL específicos frente a los virus son linfocitos T CD8+ que
reconocen péptidos víricos citosólicos, habitualmente sintetizados dentro de la célula, presentados o
por moléculas de la clase I del MHC.
En las infecciones latentes, el ADN vírico persiste en las células del anfitrión, pero el virus no se
replica ni mata a las células infectadas y, En algunas infecciones víricas, la lesión tisular puede
deberse a los CTL

Las células dendríticas son las encargadas de iniciar la respuesta inmunitaria adaptativa mediante
la captura, el procesamiento y la presentación de antígenos vírales a los linfocitos T vírgenes.

Una vez establecida la infección en un tejido

periférico, las células dendríticas inmaduras
son las encargadas de reconocer y capturar el
virus, procesar sus proteínas, migrar a los
ganglios linfáticos regionales y, ya como
células dendríticas maduras, presentar sus
péptidos antigénicos a través de moléculas
de clases I y II del CMH a los linfocitos T
vírgenes CD4* y CD8*, respectivamente.
EVASION VIRAL A LA RESPUESTA INMUNITARIA
los virus han desarrollado numerosos
mecanismos para evadirse de la inmunidad
del anfitrión:

✓ Los virus pueden alterar sus

antígenos y así dejar de ser dianas de las
respuestas inmunitarias: Los principales
mecanismos de la variación antigénica son
las mutaciones puntuales y la mezcla de
genomas ARN (en virus ARN), lo que lleva a
una deriva antigénica o a un cambio
antigénico.
✓ Algunos virus inhiben la presentación
de antígenos proteínicos citosólicos
asociados al CMH 1, provocando que estos
no puedan ser reconocidos por linfocitos
TCD8+
✓ Algunos virus producen moléculas
que inhiben la respuesta inmunitaria
✓ Algunas infecciones víricas crónicas se asocian al fracaso de las respuestas de los CTL: los
virus pueden haber evolucionado para explotar los mecanismos normales de la regulación
inmunitaria y activar estas vías en los linfocitos T. Este fenómeno se ha llamado
agotamiento, lo que implica que las respuestas inmunitarias contra los virus se inician, pero
después se clausuran prematuramente.
✓ El virus puede infectar y matar o inactivar a linfocitos T inmunocompetentes: El ejemplo
obvio es el VIH, que sobrevive infectando y eliminando linfocitos T CD4+, los inductores
clave de las respuestas inmunitarias a los antígenos proteínicos.

➔ Producción de proteínas homologas

al receptor de los IFN de tipo l (ITNAR)
➔ inhibición de las vías de señalización
empleadas por los IFN tipo 1
➔ Producción de antagonistas de las
proteínas inducidas por los IFN de tipo 1
Interferencia en otras cítocinas
➔ Inhibición de la producción de citocinas: interfieren en las vías reguladoras a cargo de su
producción
➔ Producción de proteínas homologas a los receptores de citocinas, estas compiten por la
unión de estas citocinas inhibiendo sus acciones biológicas.
➔ Producción de proteínas homologas a las citocinas, para utilizar los receptores de citocinas a
su favor e inhibirlas.

Inhibición de la actividad de las células natural killer

Algunos virus producen proteínas homólogas a las moléculas de clase I del CMH que, median el
silenciamiento de la actividad NK.

Modulación de la apoptosis por productos vírales

➔ Inhibición de receptores de muerte

➔ Inhibidores de las caspasas
➔ Homólogos de blc-2
Variación antigénica
 Cap 16: inmunidad antibacteriana
INMUNIDAD FRENTE A LAS BACTERIAS INTRACELULARES: MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

M. tuberculosis, agente causal de la tuberculosis, es un bacilo ácido-alcohol resistente de

crecimiento lento. El ser humano es el huésped natural de este patógeno que se transmite, en la
mayoría de los casos, por vía respiratoria.

M. tuberculosis puede persistir y sobrevivir en el huésped a pesar de la generación de una fuerte

respuesta inmunitaria.

Durante los estadios tempranos de la infección,

los macrófagos secretan citocinas

proinflamatorias que reclutan diferentes
poblaciones leucocitarias al sitio de infección.
Las células reclutadas participarán en la
formación del granuloma. El granuloma es una
estructura muy organizada formada por una
zona central que contiene, fundamentalmente,
macrófagos. En su periferia, asociados con una
capa fibrosa de colágeno, se encuentran los
linfocitos T CD4*, los linfocitos T CD8*, los
fibroblastos y otros tipos celulares.

Inmunopatología de la tuberculosis
pueden distinguirse 4 estadios

1. Comienza con la inhalación del

bacilo y su llegada a los alveolos pulmonares.
Los bacilos que se escapan de la destrucción
intracelular inicial se multiplican, lo cual
conduce a la muerte de los macrófagos
(estallido celular)
2. Cuando se inicia el estallido celular,
se liberan PAMP y DAMP, que llevan a la
producción de citoquinas inflamatorias, las
cuales reclutan monocitos y leucocitos. Tres
semanas después de la infección, se manifiesta la inmunidad mediada por células T CD4*,
con el arribo de linfocitos Th1 específicos para antígenos de M. tuberculosis. Estas células
Th1 activarán a los macrófagos con el objeto de destruir a las micobacterias que estos
albergan en su interior.
3. Se detiene el crecimiento bacilar logarítmico y por lo tanto, la infección se vuelve
estacionaria o latente.
4. Es consecuencia de la diseminación de la infección a causa de que el granuloma se vuelve
caseoso, ósea, una masa sin estructura que contiene restos celulares. La rotura del
granuloma permite la liberación de los bacilos hacia las vías aéreas dando la aparición de tos
facilitando la diseminación.
respuesta inmunitaria del huésped contra M. tuberculosis
Respuesta inmunitaria innata
Los macrófagos alveolares y las células dendríticas convencionales fagocitan la bacteria en la primera
etapa del proceso infeccioso, los cuales reclutan a los monocitos. Los receptores que median la
intemalización de M. tuberculosis por los macrófagos son los receptores del complemento, el
receptor de mañosa y los receptores depuradores {scavenger).

En las células dendríticas, la endocitosis es mediada, en primer lugar, por DC-SIGN, un RRP
perteneciente a la familia de las lectinas de
tipo C. Otros receptores, incapaces de mediar
la internalización de la bacteria, desempeñan
un papel crítico en la activación de los
macrófagos y células dendríticas: TLR 1 ,2 ,4 ,6 y 9.
Respuesta inmunitaria adaptativa
Al arribar al tejido pulmonar infectado, las células
Th1 reconocen los péptidos antigénicos de M.
tuberculosis presentados por los macrófagos, a
través de las moléculas de clase II del CMH. Las
células Th1 se activan y producen las atocinas IFN-
y y TNF-α

• Demora en la inducción de la respuesta inmunitaria adaptativa que compromete su eficacia

para erradicar el proceso infeccioso, ya que les permite a las micobacterias establecer un
nicho productivo en los macrófagos, favorecido por la ausencia de células Th1-
• Inhibición de la maduración fagosomica: ataque al corazón de la inmunidad antimicrobiana.
RESPUESTA INMUNITARIA CONTRAUNA BACTERIA EXTRACELULAR E INTRACELULAR: BORDETELIA
PERTUSSIS

inmunidad innata frente a bordetella

pertussis

Inmunidad mediada por células B frente a la

infección por Bordetella pertussis
➔ produce IgG (para la activación de neutrófilos) e
IgA (inhibe la adherencia de la bacteria a las
células ciliadas del epitelio respiratorio.

Inmunidad mediada por células T frente a la

infección por Bordetella pertussis
Este microorganismo puede comportarse también como
patógeno intracelular, e invadir y sobrevivir en el interior
de los macrófagos, neutrófilos y células epiteliales del
aparato respiratorio. Las células Thl7, merced a la
producción de las citocinas IL-17A, IL-17F e IL-22, inducen la secreción de moco y la producción de
péptidos antimicrobianos por las células epiteliales de las vías aéreas y median el reclutamiento y la
activación de los neutrófilos en el sitio de infección, con el objetivo de erradicar el proceso
infeccioso.

RESPUESTA INMUNITARIA CONTRA LAS BACTERIAS EXTRACELUIARES:

STAPHYLOCOCCUS AUREUS
Se reconocen dos categorías de SAMR:

• SAMR adquiridas intrahospitalariamente

• SAMR adquiridas en la comunidad

La infección por s. aureus suele iniciarse en lesiones que comprometen la integridad de la piel y las
mucosas.

Inmunidad frente a Staphylococcus aureus

EVASION BACTERIANA DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

inhibición de la fagocitosis
La presencia de una prominente cápsula polisacárida en diferentes bacterias patógenas es un
importante factor de virulencia y aporta una herramienta esencial a estos patógenos para evadir su
fagocitosis por neutrófilos y macrófagos. La cápsula inhibe la activación del sistema del
complemento a través de cualquiera de sus tres vías. Compromete así la opsonización de las
bacterias por C3b. Además, les permite a las bacterias "encubrir" PAMP y antígenos, e inhibir de este
modo su reconocimiento por las células de la inmunidad innata y los linfocitos B.

Inhibición de la presentación antigénica por moléculas del CMH

 ➔ promueven el secuestro intracelular de las moléculas de clase 2 del CMH, inhibiendo su
expresión en la superficie celular.
➔ Inhiben la expresión transactivador de lase 2 (C2TA)
➔ Inhiben as vías de señalización de IFN-y
➔ Interfieren en el tráfico intracelular de las moléculas de clase 2, inhibiendo la presentación
de antígenos ya procesados

Variación antigénica
 Cap 17: respuesta inmunitaria frente a las infecciones
parasitarias
Los parásitos se clasifican en dos grandes
grupos: protozoos y helmintos. Los primeros
suelen comportarse como microorganismos
intracelulares, Los segundos son organismos
multicelulares que habitan el compartimento
extracelular.

INMUNIDAD INNATA ANTIPARASITARIA

Mecanismos humorales: sistema del complemento y factores líticos
El sistema del complemento podría proveer un primer mecanismo de defensa humoral frente a las
infecciones parasitarias. Además del complemento, otros mediadores presentes en el suero humano
participan en la defensa antiparasitaria. Entre ellos se destacan los factores líticos específicos para
tripanosomas (TFL).

Los TFL desempeñan un papel relevante en la respuesta inmunitaria innata frente a la infección por
tripanosomas. De hecho, parecen representar el principal mecanismo de protección frente a la
infección por T. brucei.

Mecanismos celulares
Macrófagos
eosinófilos
Esta eosinofilia es inducida, en gran medida, por la IL-5, una atocina producida por las células Th2.

Los ensayos realizados in vitro han demostrado la capacidad de diferentes componentes parasitarios
de inducir la activación y desgranulación de los eosinófilos. Por otra parte, los eosinófilos pueden
desgranularse durante el transcurso de la "citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos"
(CCDA), inducida a través de la interacción de los anticuerpos IgE (que recubren al parásito) con los
RFcelI, expresados por el eosinófilo.

Células NK, NKT y células t y delta

Las células NK podrían, además, mediar una
acción antiparasitaria de naturaleza directa,
al destruir células infectadas por protozoos.
Numerosos trabajos de investigación han
demostrado la capacidad de las células NK de
ejercer un efecto lítico directo sobre las
células infectadas.

Los linfocitos Ty5 participan en la inmunidad

antimicrobiana, particularmente, en la
primera fase de los procesos infecciosos que
se instalan en las mucosas de los aparatos
gastrointestinal, respiratorio y genitourinario
Presentan un limitadísimo repertorio de
receptores T, especializado en el
reconocimiento de fosfoantígenos. Por otra
parte, son capaces de reconocer señales de
estrés, PAMP y citocinas, a través del
receptor NKG2D, TLR y receptores de citocinas,
respectivamente.

INMUNIDAD ADAPTATIVA ANTIPARASITARIA

Inducción de respuestas Th1 y Th2 y control de las infecciones por protozoos y helmintos

Glucanos, lípidos, lipoproteínas, proteasas y ribonucleasas presentes en estos parásitos, parecen

promover la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th2, merced a la estimulación de la
producción de IL-4 por mastocitos, basófilos o células NKT. Por el contrario, la mayoría de los
protozoos intracelulares suelen inducir respuestas Th1.
Mecanismos efectores mediados por células Th1 y Th2 en el control de las
infecciones por protozoos y helmintos
Parásitos intracelulares:
los mecanismos protectores frente a estos patógenos involucran principalmente las células Th1 y
TCD8+.

Parásitos extracelulares
La resistencia a la infección por helmintos
suele correlacionarse con la capacidad del
huésped de articular una respuesta de tipo
Th2.
EVASION PARASITARIA DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Evasión del reconocimiento antigénico

Los parásitos pueden evitar el reconocimiento inmunitario específico de diferentes maneras:

a) ocupar nichos a los cuales las moléculas efectoras del sistema inmunitario no puedan acceder

b) "enmascararse" o cubrirse con moléculas propias del huésped

c) liberar de sus superficies aquellos antígenos que son dianas o blancos de la respuesta inmunitaria

d) variar sus antígenos. Esta última es la estrategia evasora más lograda por los parásitos

En franco contraste con los protozoos, los

helmintos parásitos no infectan las células del
huésped. A fin de evadir el reconocimiento
inmunitario, cubren sus superficies con
moléculas del propio huésped. Una forma
alternativa de mimetismo consiste en la
síntesis, por parte del parásito, de proteínas
con epítopos semejantes a motivos presentes
en las proteínas del huésped. Estos epítopos
no inducirán la activación de las células B o T, o
lo harán en forma muy escasa, ya que los clones autorreactivos son mayormente silenciados en el
transcurso de la ontogenia.
Evasión por supresión de la respuesta inmunitaria innata o adaptativa
Su principal forma de supervivencia estará dada por su capacidad de suprimir la respuesta
inmunitaria del huésped. Una forma de hacerlo es codificando proteínas homólogas a citocinas
humanas-
 Capítulo 16 Abbas: vacunas
ESTRATEGIAS PARA EL DESARROLLO DE LAS VACUNAS

El principio fundamental de la vacunación es administrar una forma muerta o atenuada de un

microorganismo infeccioso o un componente de un microbio, que no cause enfermedad, pero
desencadene una respuesta inmunitaria que proporcione protección contra la infección por el
microbio patógeno vivo. Las vacunas son eficaces si el microorganismo infeccioso no establece una
latencia, si no sufre mucha o ninguna variación antigénica, y si no interfiere con la respuesta
inmunitaria del anfitrión.

La mayoría de las vacunas que se utilizan en la actualidad actúan induciendo la inmunidad humoral.
Los anticuerpos son el único mecanismo inmunitario que evita las infecciones, al neutralizar y
eliminar a los microbios antes de que establezcan su punto de apoyo en el anfitrión.

vacunas bacterianas y víricas

atenuadas e inactivadas:
se elaboran modificando el
microorganismo de forma que deje de
provocar la enfermedad o matando al
microorganismo, pero manteniendo su
capacidad inmunogena. La gran ventaja
de las vacunas microbianas atenuadas
es que desencadenan todas las
respuestas inmunitarias innatas y
adaptativas (humoral y celular) de la
misma forma que lo haría el
microorganismo patógeno.

Las vacunas de bacterias atenuadas o

muertas utilizadas en la actualidad
inducen una protección limitada y son
eficaces solo durante períodos cortos.
Las vacunas víricas vivas atenuadas suelen ser más eficaces. A veces puede ocurrir que, durante la
aplicación de la vacuna, el microorganismo se vuelva a activar provocando la enfermedad. Este
posible problema puede abordarse volviendo a la vacuna de virus muertos con el fin de completar el
programa de erradicación

Vacunas de antígenos (subunidades) purificados.

Las vacunas de subunidades están compuestas por antígenos purificados procedentes de
microorganismos o por toxinas inactivadas, y suelen administrarse con un adyuvante. Es posible
eliminar la peligrosidad de las toxinas sin que pierdan su capacidad inmunogena, y estos toxoides
estimulan unas respuestas intensas de anticuerpo. Como los polisacáridos son antígenos
independientes de T, tienden a desencadenar respuestas de anticuerpos de afinidad baja y pueden
ser poco inmunógenas en los lactantes.

Pueden generarse respuestas de anticuerpos de afinidad alta contra antígenos polisacáridos incluso
en lactantes, acoplando los polisacáridos a las proteínas para formar vacunas conjugadas. Estas
vacunas actúan como conjugados de hapteno-portador y son una aplicación práctica del principio de
la cooperación entre los linfocitos T y B.

Las vacunas proteínicas purificadas estimulan la aparición de linfocitos T cooperadores y de

respuestas de anticuerpos, pero no generan una respuesta potente de CTL.

Vacunas de antígenos sintéticos

Es posible deducir las secuencias proteínicas de los antígenos microbianos y preparar grandes
cantidades de proteínas mediante la tecnología del ADN recombinante. Las vacunas realizadas con
antígenos derivados de ADN recombinante se utilizan ahora para el virus de la hepatitis, el virus del
herpes simple, el virus de la enfermedad pie y boca.

Vacunas víricas vivas con virus recombinantes:

Un método reciente para obtener vacunas es introducir genes que codifican antígenos microbianos
en virus no citopáticos e infectar a los sujetos con este virus. Por consiguiente, el virus actúa como
una fuente de antígenos para el sujeto en que se inocula. Esta técnica se ha utilizado, sobre todo,
con vectores del virus de la vacuna.

Un posible problema de los virus recombinantes es que pueden infectar células del anfitrión y que,
aunque no sean patógenos, pueden producir antígenos que estimulen respuestas de los CTL, con la
destrucción de las células del anfitrión infectadas.

Vacunas de ADN
La inoculación de un plásmido que contiene ADN complementario (ADNc) que codifica un antígeno
proteínico da lugar a respuestas inmunitarias humorales y celulares. Es probable que los plásmidos
penetren en las APC, como las células dendríticas, que transcriben y traducen el ADNc a proteínas
inmunógenas, y que sean estas las que desencadenen respuestas específicas. Los plásmidos
bacterianos son ricos en nucleótidos CpG no metilados y son reconocidos por un TLR (TLR9) situado
en las células dendríticas y en otras células, por lo que provocan una respuesta inmunitaria innata.

las vacunas con ADN plasmídico podrían ser eficaces incluso aunque se administraran sin
coadyuvantes.

Adyuvantes e inmunomodulares
Para que se inicien las respuestas inmunitarias dependientes de los linfocitos T contra los antígenos
proteínicos, estos deben administrarse junto con coadyuvantes. Casi todos los coadyuvantes
desencadenan respuestas inmunitarias innatas, con una mayor expresión de coestimuladores y la
síntesis de citocinas como la IL-12, que estimulan el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos
T. Las bacterias destruidas con calor son coadyuvantes potentes que se utilizan de forma habitual en
animales, aunque aun no se han podido usar en humanos.

Una alternativa a los coadyuvantes consiste en la administración de sustancias naturales que

estimulan las respuestas de linfocitos T junto con los antígenos. Por ejemplo, la IL -12 incorporada a
las vacunas estimula una intensa inmunidad celular.

Inmunización pasiva:
la inmunización pasiva se utiliza, sobre todo, para el tratamiento rápido de enfermedades
potencialmente mortales producidas por toxinas, como el tétanos, y para la protección frente a la
rabia y la hepatitis.
La inmunidad pasiva es de corta duración, ya que el anfitrión no responde a la inmunización y la
protección solo se mantiene mientras persiste el anticuerpo inyectado. Además, la inmunización
pasiva no induce memoria, por lo que el paciente no queda protegido contra una exposición
posterior a la toxina o al microorganismo en cuestión.