LN Cap 1.35

1.35.
Sistema inmune y mecanismos

de inmunidad innata y adaptativa
Alfonso Ruiz-Bravo López María Jiménez Valera

Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad

innata y adaptativa
1. Introducción
2. Inmunidad no específica
2.1. Reconocimiento de estructuras microbianas ubicuas
2.2. Sistemas de moléculas plasmáticas que reconocen estructuras extrañas
2.2.1. Sistema de quininas
2.2.2. Sistema del complemento: vías de activación
2.2.3. Sistema del complemento: vía efectora común y actividades biológicas
de los fragmentos generados durante la activación
2.3. Reconocimiento de estructuras microbianas inespecíficas por receptores
celulares
2.4. Inflamación y fagocitosis
2.4.1. Reacción inflamatoria
2.4.2. Inflamación aguda
2.4.3. Fagocitosis
2.4.4. Citokinas proinflamatorias y efectos sistémicos de la inflamación aguda
2.4.5. Inflamación crónica
2.5. Citotoxicidad natural
2.6. Interferones
2.6.1. Tipos de interferones
2.6.2. Mecanismos de acción antiviral
2.6.3. Otras actividades biológicas de los interferones
3. Inmunidad específica
3.1. Antígenos
3.1.1. Conceptos de antígeno, epítopo y hapteno
3.1.2. Inmunización, coadyuvantes y BRM
3.2. Linfocitos, sus receptores y otras moléculas de la superficie linfocitaria
3.2.1. Linfocitos B y T
3.2.2. Inmunoglobulinas
3.2.3. Generación de la diversidad de especificidades
3.2.4. Receptor de células B y marcadores de diferenciación del linaje B
3.2.5. Sistema principal de histocompatibilidad
3.2.6. Receptor de células T
3.2.7. Ontogenia de células T, marcadores y subpoblaciones
3.3. El papel crucial de las células Th
3.3.1. Presentación de epítopos a las células Th
3.3.2. Respuestas Th1 y Th2
3.4. Respuesta de anticuerpos
3.4.1. Activación de linfocitos B
3.4.2. Producción de anticuerpos, cambios de clase y maduración de afinidad
3.4.3. Los anticuerpos como moléculas efectoras
3.5. Inmunidad celular
3.5.1. Respuesta de células Th1 y activación de macrófagos
3.5.2. Linfocitos T citotóxicos
4. Resumen
5. Bibliografía
6. Enlaces web
Objetivos
n Explicar las diferencias entre inmunidad innata e inmunidad específica, y clasificar cualquier mecanismo inmuni-
tario en una de ambas categorías.
n Explicar el concepto de PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns).
n Describir las vías de activación y efectora del sistema del complemento.
n Describir el proceso de fagocitosis y evaluar el papel biológico de las reacciones de inflamación.
n Describir la citotoxicidad natural y comprender la estrategia de los receptores de activación y de inhibición de
las células NK.
n Describir el reconocimiento de antígenos por linfocitos B y T.
n Comprender la capacidad decisoria de las células T en dos niveles: la distinción entre antígenos exógenos
y endógenos por células T CD4+ y T CD8+, y la discriminación entre patógenos extra e intracelulares por
células Th2 y Th1.
n Explicar el papel biológico de los antígenos de histocompatibilidad.
n Explicar los aspectos básicos de la respuesta de anticuerpos.
n Explicar los aspectos básicos de la inmunidad celular.
1. Introducción
E
n la historia evolutiva de los seres vivos, la capacidad de distinguir entre las
estructuras propias y las de otros sistemas biológicos aparece tempranamen-
te. Esta capacidad de discriminación entre propio y extraño es la base de
los mecanismos inmunitarios que han desarrollado los animales, hasta alcanzar sus
mayores niveles de complejidad en aves y mamíferos.
Tal como se conoce hoy, el sistema inmune es realmente complejo: comprende

una amplia diversidad de linajes celulares e implica un notable número de moléculas,
unas presentes en los líquidos corporales y otras en la superficie de las células. Las
células inmunitarias se concentran en el compartimento linfoide, constituido por
una serie de órganos de tejido linfoide (timo, bazo, ganglios linfáticos, amígdalas,
placas de Peyer, tejido linfoide difuso) conectados a una red de vasos que forman el
sistema linfático, conectado a su vez con la circulación sanguínea; pero hay también
células inmunitarias que abandonan la circulación y pasan a los diversos tejidos del
organismo.
Desde el punto de vista funcional, el sistema inmune opera reconociendo y eli-

minando estructuras extrañas al organismo. Estas funciones permiten mantener el
medio interno libre de la colonización por microorganismos que encontrarían en
él un hábitat óptimo (temperatura, humedad, riqueza de nutrientes). Se pueden dis-
tinguir dos grandes niveles de reconocimiento de estructuras: el de la inmunidad no
específica (también denominada innata), que limita su capacidad de discriminación
a distinguir entre las estructuras propias y algunas estructuras extrañas (general-
mente, superficies de microorganismos); y el de la inmunidad específica, adquirida o
adaptativa, basada en la generación de una enorme diversidad de receptores, cada
uno de los cuales reconoce una determinada estructura (epítopo), ya sea propia o
extraña, lo que implica a su vez el desarrollo obligado de mecanismos que impidan
la autoagresión. El fallo eventual de estos mecanismos reguladores es la causa de las
enfermedades autoinmunes.
Aunque la distinción entre inmunidad no específica e inmunidad específica es real,

y no una clasificación meramente académica, lo cierto es que existen numerosas
conexiones entre ambos tipos de mecanismos, que actúan de forma integrada.
Los mecanismos no específicos son mayoritariamente constitutivos, esto es, están
listos para actuar, por lo que constituyen las primeras barreras que se oponen a
la entrada de un agente patógeno. En cambio, la respuesta inmune específica es
un proceso de inducción relativamente lenta, aunque de eficacia mucho mayor. En
muchas ocasiones, la inmunidad no específica resulta insuficiente para eliminar al
microorganismo infeccioso, pero se opone a su diseminación y proliferación dando
1195
Capítulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
tiempo a la elaboración de una respuesta específica 2. Inmunidad no específica

esterilizante (es decir, capaz de eliminar a todos los
microorganismos patógenos presentes en los teji- 2.1. Reconocimiento de
dos). La mayor parte de las respuestas específicas estructuras microbianas ubicuas
generan memoria, es decir, las nuevas respuestas
frente a una misma estructura son más rápidas y Para ser eficaces como primera línea defensiva
potentes. Esta propiedad de la inmunidad específi- frente a las infecciones, los mecanismos de la in-
ca, en la que se basan los procedimientos de vacu- munidad innata deben ser capaces de reconocer
nación, reduce el papel de la inmunidad innata en estructuras compartidas por grandes grupos de
el control inmediato de agentes patógenos frente a microorganismos. Recientemente, se ha acuñado la
los que exista una memoria previa. expresión Pathogen-Associated Molecular Patterns
Cabría preguntarse si un sistema tan complejo (PAMP), para designar estructuras de la superficie
(y, por tanto, biológicamente costoso) e, incluso, microbiana, comunes a muchos microorganismos.
potencialmente peligroso (como demuestra la Ejemplos de PAMP son el peptidoglicano, que for-
existencia de las patologías autoinmunes) es real- ma la capa de mureína presente en la pared celular
mente necesario para salvaguardar el medio inter- de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas; el
no frente a la amenaza de la infección. Hay que lipopolisacárido (LPS) de la pared de bacterias
tener en cuenta que los microorganismos patóge- Gram-negativas; las lipoproteínas, también de la
nos han evolucionado bajo la presión selectiva de pared de bacterias Gram-negativas; los ácidos
los mecanismos inmunitarios que se oponen a su lipoteicoicos, de la pared de bacterias Gram-po-
persistencia en el medio interno de sus hospeda- sitivas; los lipo-arabino-mananos, de la pared de
dores, y han ido adquiriendo factores de virulencia micobacterias; la flagelina (proteína constitutiva de
y estrategias sofisticadas para escapar del control los flagelos bacterianos); el zimosán presente en la
inmunitario. pared de levaduras, etc.
Pero, sin necesidad de especulaciones teóricas, Los receptores que reconocen PAMP se co-
la necesidad de poseer un sistema inmune eficaz nocen con las siglas PRR (Pattern Recognition
queda documentada por las situaciones en las que Receptors). Hay PRR solubles, que son proteínas
algunas partes del sistema fallan: los déficit inmu- plasmáticas; otros se ubican en la superficie de
nitarios o inmunodeficiencias. Se conoce un gran células implicadas en la inmunidad, como mono-
número de diferentes síndromes de inmunodefi- citos y macrófagos, células dendríticas, mastocitos
ciencia, congénitos y adquiridos, en los cuales la e incluso algunas células epiteliales (células de la
vida del enfermo se ve gravemente amenazada por mucosa intestinal).
la incidencia de infecciones, incluso por patógenos
oportunistas (que no causarían enfermedad en un
individuo inmunocompetente). 2.2. Sistemas de moléculas
El sistema inmune tiene conexiones impor- plasmáticas que reconocen
tantes con otros sistemas, como el nervioso y el estructuras extrañas
endocrino, y, también como ellos, es muy sensible
al estado nutricional del individuo. Por otra parte, Se trata de conjuntos de proteínas presentes en
hay evidencias convincentes de que determinados el plasma de forma constitutiva. En su estado nati-
alimentos funcionales como los probióticos (y, a vo, carecen de actividad biológica. La presencia de
través de ellos, los prebióticos) pueden ejercer determinados PAMP inicia la activación de estos
efectos modificadores sobre mecanismos inmu- sistemas, que es secuencial, esto es, sigue un orden:
nitarios (inmunomodulación). Por todo ello, un un componente del sistema se activa y actúa sobre
estudio sistemático de la nutrición no debe olvidar el siguiente en la secuencia, activándolo a su vez, y
las implicaciones inmunitarias. así sucesivamente (en su estado nativo, son proen-
Este Capítulo presenta una visión básica del sis- zimas que al activarse adquieren capacidad de ac-
tema inmune, que facilite la comprensión de otras tuar enzimáticamente sobre su sustrato, que es el
partes de este tratado que se apoyan en conceptos componente siguiente). Como cada componente
inmunológicos. activado actúa enzimáticamente, en cada paso de
1196
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
la secuencia hay un efecto amplificador, ya que una final común, generando mediadores de inflamación
sola molécula de enzima cataliza la conversión de y un complejo capaz de destruir membranas bio-
un gran número de moléculas de sustrato. Fre- lógicas, denominado complejo de ataque a mem-
cuentemente, la proteína que se activa se rompe brana o MAC (Membrane Attack Complex); las
en dos fragmentos, cada uno de los cuales puede demás son inhibidores que regulan el proceso de
exhibir actividades biológicas adicionales, relacio- activación, lo cual reviste gran importancia, dado el
nadas con la inducción de los dos mecanismos potencial agresivo de este sistema para los propios
característicos de las reacciones inflamatorias: la tejidos (Tabla 1). El complemento pertenece a la
extravasación de plasma y la llegada de células inmunidad no específica, pero una de sus posibles
inflamatorias. secuencias de activación, denominada vía clásica,
suele iniciarse en presencia de inmunocomplejos
(complejos formados por antígenos unidos a sus
2.2.1. Sistema de quininas anticuerpos específicos), lo que supone la existen-
cia previa de una respuesta de inmunidad específica;
Consta de tres componentes: el factor Hage- adicionalmente, la vía clásica también puede iniciar-
man o HF (factor XII del sistema de coagulación se en ausencia de inmunidad específica, por acción
de la sangre), el kininógeno de alto peso molecular de una proteína de reconocimiento, denominada
(HMWK: High Molecular Weight Kininogen) y la proteína C reactiva o CRP (C Reactive Protein). Las
prekalikreína. otras vías de activación (alternativa y de lectinas)
El reconocimiento de estructuras extrañas cooperan en ausencia de inmunidad específica.
rre a cargo del HF, que se activa en contacto con En la vía alternativa intervienen, secuencialmen-
polianiones, frecuentes en la superficie de algunos te, los factores C3, B, D y P (Figura 1). Esta vía
microorganismos (como el LPS presente en la se activa espontáneamente, porque C3 tiene un
pared celular de las bacterias Gram-negativas). La enlace interno lábil, que al romperse genera C3i,
secuencia de activación del sistema es la siguiente: la cual captura al factor B. Cuando este factor está
el HF activado forma un complejo con el HMWK, formando el complejo bimolecular C3iB, se vuelve
que actúa como cofactor; este complejo actúa so- susceptible a la hidrólisis catalizada por el factor D,
bre la prekalikreína, convirtiéndola en kalikreína; a rompiéndose en dos fragmentos, Ba (que se pier-
su vez, la kalikreína actúa sobre el HMWK, gene- de) y Bb. El complejo C3iBb tiene la capacidad de
rando bradiquinina. catalizar la rotura de C3 en C3a y C3b, por lo que
Este sistema sencillo es suficiente para inducir se le denomina convertasa de C3. Parte del C3b
una reacción inflamatoria: tanto el HF activado generado se comporta como C3i, capturando más
como la bradiquinina son mediadores vasoactivos, factor B para, finalmente, originar más converta-
que actúan sobre el endotelio vascular incremen- sa de C3; pero C3b también puede unirse a esta
tando su permeabilidad y facilitando, por tanto, la convertasa, formando el complejo trimolecular
extravasación de macromoléculas y, consiguien- C3bBb3b, que, a su vez, es una convertasa de C5,
temente, de plasma; por su parte, la kalikreína puesto que cataliza la rotura de este componente
actúa también sobre un componente del sistema en C5a y C5b, con lo que se entra en la vía efectora
del complemento, denominado C5, generando común. Varios de los fragmentos generados tienen
el fragmento C5a, que es quimiotácticamente actividades biológicas relacionadas con la inflama-
atractivo para los leucocitos polimorfonucleares ción, como se verá en el apartado 2.2.3. El papel del
neutrófilos. factor P (properdina) es estabilizar las convertasas
generadas por esta vía.
Es obvio que la activación espontánea de la vía
2.2.2. Sistema del complemento: alternativa debe estar bajo control, para evitar la
vías de activación inducción inmotivada de inflamación, con el consi-
guiente daño tisular. En efecto, apenas se ha forma-
El complemento es un conjunto de una veintena do, la convertasa C3bBb es escindida, por la proteí-
de proteínas plasmáticas, 14 de las cuales se activan na plasmática H, en sus dos componentes; H actúa
según varias secuencias que confluyen en una vía como cofactor para que el factor I inactive a C3b. Si
1197
Tabla 1. SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Componente Función
C1q - Reconocimiento, vía clásica

C1r - Activación, vía clásica
C1s - Activación, vía clásica
C2 - Activación, vía clásica, y generación de C2a (forma parte de convertasas de C3 y C5)
C3 - Activación, vías clásica y alternativa, y generación de C3a (anafilotoxina, agregación
de plaquetas) y C3b (opsonina y parte de convertasas de C3 y C5)
C4 - Activación, vía clásica, y generación de C4a (anafilotoxina) y C4b (forma parte de
convertasas de C3 y C5)
C5 - Vía efectora común y generación de C5a (anafilotoxina, atracción quimiotáctica de
neutrófilos) y C5b (parte del MAC)
C6 - Vía efectora común (parte del MAC)
B - Activación, vía alternativa, y generación de Bb (forma parte de una convertasa de C3)
D - Activación, vía alternativa
P (properdina) - Estabilización de C3bBb (convertasa de C3)
C1-INH - Inhibición de C1
C4bp - Cofactor en la inactivación de C4b por el factor I
H - Cofactor en la inactivación de C3b por el factor I
I - Inactivador de C4b y C3b
S - Inactivador del MAC (C5b6789)
Carboxipeptidasa - Inhibición de las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a
Sólo se incluyen proteínas plasmáticas. Otras proteínas presentes en la membrana celular, como la CD46 (MCP,
Membrane Cofactor Protein) y CD55 (DAF, Decay Accelerating Factor), actúan de cofactores en la inactivación de
C3b y C4b por el factor I en la superficie de las células del organismo. Tampoco se han incluido la proteína C reactiva
(CRP) ni la proteína de unión a manosa (MBP), que son proteínas de reconocimiento capaces de iniciar la activación
del complemento por las vías clásica y de lectinas, respectivamente.
C3bBb llega a depositarse en la superficie de célu- mediadores de inflamación y conectando con la vía
las del organismo, hay en la membrana citoplásmica efectora común).
moléculas, como DAF (Decay Accelerating Factor) y La secuencia de activación de la vía clásica es C1,
MCP (Membrane Cofactor Protein), que, asimismo, C4, C2 y C3 (Figura 2). C1 es un complejo cons-
escinden el complejo y facilitan la inactivación de tituido por una molécula de C1q, dos de C1r y dos
C3b por I. Pero diversas estructuras, frecuentes en de C1s. La proteína de reconocimiento es C1q, que
la superficie de los microorganismos, tienen la capa- se activa en presencia de determinados inmuno-
cidad de unir la convertasa C3bBb protegiéndola de complejos, pero también, en ausencia de inmunidad
su inactivación por el factor I; por ello, se denomi- específica, por acción de CRP. Ésta es una proteína
nan superficies activantes, ya que sobre ellas tiene de fase aguda, esto es, la producen los hepatocitos
lugar la activación de la vía alternativa (Figura 1). en el curso de reacciones inflamatorias (ver apartado
Por tanto, las superficies activantes se comportan 2.4.4). CRP es un PRR soluble que se une a fosfatidil-
como PAMP y el complejo C3bBb actúa como un colina, presente en la pared celular de numerosos
PRR soluble; en consecuencia, la vía alternativa del microorganismos (bacterias, levaduras), lo que dis-
complemento tiene capacidad para discriminar en- para la activación de C1q, que a su vez activa a C1r
tre superficies propias (que la inactivan) y superfi- y éste a C1s. C1s activado cataliza la rotura de C4
cies microbianas (sobre las que se activa, generando en C4a y C4b. C4b tiene tendencia a depositarse en
1198
C4b2a es una convertasa de

C3, que cataliza la conver-
sión de C3 en C3a y C3b.
C3b también se deposita en
superficies celulares. Parte
del C3b formado originará
el complejo trimolecular
C4b2a3b, que es la conver-
tasa de C5 de la vía clásica. A
partir de aquí, se entra en la
vía efectora común.
Es importante reseñar que
la vía clásica conecta con la
alternativa, ya que el C3b ge-
nerado por acción de la con-
vertasa de C3 de la vía clásica
puede atrapar al factor B,
formando C3bB; esto pro-
picia la acción catalítica del
Figura 1. Vía alternativa de activación del complemento. factor D, generando C3bBb,
lo que significa que, en el
paso siguiente, se producirá
también C3bBb3b; por tanto,
estas dos convertasas de C3
y C5 aparecen en el curso de
la activación por cualquiera
de ambas vías.
En la vía de activación
por lectinas (Figura 2), el
reconocimiento corre a car-
go de la proteína de unión
a manosa o MBP (Man-
nose Binding Protein); esta
proteína es una lectina (las
lectinas son glicoproteínas
que reconocen glúcidos),
por lo que también se la co-
noce como MBL (Mannose
Binding Lectin). MBL es un
PRR que reconoce azúcares
terminales no reductores,
como manosa, N-acetil-
Figura 2. Activación del complemento por las vías clásica y de lectinas (la barra horizontal glucosamina y fucosa, fre-
sobre C1qrs denota activación). MASP: MBL-Associated Serine Proteases. cuentes en el glicocálix de
microorganismos. MBL tiene
superficies celulares, formando enlaces con grupos semejanzas estructurales con C1q, y, cuando se une
amino e hidroxilo presentes en ellas, y, desde allí, a superficies microbianas, se asocia con unas serin-
atrapa a C2. En estas condiciones, C1s rompe C2, proteasas denominadas MASP (MBL-Associated
generando C2a, que permanece unido a C4b en la Serine Proteases) que cumplen funciones similares
superficie celular, y C2b. El complejo bimolecular a las de C1r y C1s, iniciando la activación a nivel de
1199
del complemento es un pro-

ceso potencialmente autoa-
gresivo, pero el daño tisular
se limita por la existencia
de los factores inhibidores
reseñados en la Tabla 1.
Como se ha indicado an-
tes, varios de los fragmentos
que aparecen en el curso de
estas vías tienen activida-
des biológicas. C3a, C4a
y C5a son anafilotoxinas
(Figura 4). Este término
define la propiedad de es-
tas moléculas de unirse a
receptores presentes en la
superficie de unas células
denominadas mastocitos,
Figura 3. Vía efectora común del complemento y citólisis por inserción del MAC (complejo presentes en los epitelios de
Cib6789) en la membrana citoplasmatica. la superficie corporal (piel y
mucosas). El citoplasma de
C4 y C2, para seguir a partir de ahí la secuencia que los mastocitos es rico en gránulos que contienen
se acaba de ver para la vía clásica. aminas vasoactivas (en la especie humana, histami-
na). Cuando las anafilotoxinas se unen a sus recep-
tores, se genera una señal de activación celular, en
2.2.3. Sistema del complemento: respuesta a la cual ocurren varios acontecimientos:
vía efectora común y actividades los gránulos migran hacia la membrana citoplás-
biológicas de los fragmentos mica, se fusionan con ella y vierten al exterior la
generados durante la activación histamina que contienen; además, la célula pone en
marcha dos vías metabólicas que parten del ácido
La vía efectora común (Figura 3) arranca de araquidónico, la vía de la lipooxigenasa, que genera
la rotura de C5 en C5a y C5b, catalizada por cual- leucotrienos, y la de la ciclooxigenasa, que produce
quiera de las dos convertasas de C5 (C4b2a3b o prostaglandinas. Al igual que la histamina, los leuco-
C3bBb3b). C5b se deposita en superficies celulares, trienos y prostaglandinas son mediadores de infla-
y, a continuación, se depositan secuencialmente los mación, que incrementan la permeabilidad vascular
restantes componentes, C6, C7, C8 y C9. El comple- determinando extravasación de plasma, además de
jo C5b6789, conocido con las siglas MAC ya men- tener otros variados efectos biológicos.
cionadas, tiene la propiedad de insertarse a través Además de ser anafilotoxinas, C3a y C5a cau-
de bicapas lipídicas, formando un poro funcional. san agregación plaquetaria, y C5a tiene una fuerte
Por tanto, cuando se fije en membranas biológicas, actividad quimiotáctica sobre los neutrófilos y, en
como la membrana citoplásmica o la membrana menor medida, sobre los monocitos. C2b es con-
externa de la pared celular de bacterias Gram-ne- vertida por una proteína plasmática (la plasmina)
gativas, destruye la barrera de permeabilidad, lo que en C2b-quinina, que actúa directamente sobre el
tiene como consecuencia la lisis de la célula afectada. endotelio vascular, causando contracción de las
Además de bacterias y virus con envoltura, las pro- células endoteliales y extravasación de plasma.
pias células del tejido donde ocurre la activación del De las fracciones que se unen a las superficies
complemento pueden ser destruidas por el MAC. activantes (superficies microbianas), C3b tiene es-
Esto es beneficioso en el caso de células infectadas pecial interés. Diversos tipos de leucocitos tienen
por patógenos intracelulares (como los virus), pero receptores para C3b o para sus derivados inacti-
también pueden lisarse células sanas: la activación vados. Estos receptores se conocen con las siglas
1200
• CR3, o CD11b/CD18, y
CR4 o CD11c/CD18, pre-
sentes en los fagocitos, son
receptores para iC3b (un
producto de inactivación de
C3b), e intervienen también
en la opsonización.
Resumiendo, en cuanto
a las actividades biológicas
derivadas de la activación
del complemento, hay que
destacar la inducción de los
dos componentes esencia-
les de la reacción inflamato-
ria, que son la extravasación
de plasma y la infiltración
del tejido inflamado por
leucocitos atraídos quimio-
tácticamente; la lisis de cé-
Figura 4. Activación y desgranulación de mastocitos por la acción de las anafilotoxinas lulas infectadas o alteradas y
C3a, C4a y C5a.
de ciertas bacterias y virus,
y la facilitación de la elimi-
CR (Complement Receptor) seguidas de un número, nación de partículas extrañas, microorganismos y
pero también tienen otra nomenclatura, dentro del restos celulares mediante opsonización.
sistema CD (Clusters of Differentiation) que se uti-
liza para designar un gran número de proteínas de
la superficie leucocitaria, cuya presencia permite 2.3. Reconocimiento
diferenciar unos leucocitos de otros. A continua- de estructuras
ción se examinarán las funciones de los principales microbianas inespecíficas
receptores para C3b y sus derivados: por receptores celulares
• CR1, o CD35, es un receptor de C3b presente
en fagocitos (neutrófilos y monocitos/macrófagos); Diversos linajes celulares que participan en
los microorganismos y otras partículas recubiertas procesos de inflamación y fagocitosis poseen PRR
de C3b se unen fácilmente a la superficie de los en su superficie. La unión de PAMP a PRR genera
fagocitos, por la afinidad entre C3b y CR1, y esto fa- señales de activación celular, que se traducen en
cilita su posterior ingestión por fagocitosis. Esta faci- diversos efectos, entre otros la síntesis y secreción
litación de la fagocitosis se denomina opsonización; de citokinas. Las citokinas son proteínas que actúan
C3b es, por tanto, una opsonina inespecífica. Tam- como moléculas de comunicación entre células. La
bién los hematíes poseen CR1, lo que les permite mayor parte de las citokinas producidas por leuco-
unir inmunocomplejos solubles que hayan activado citos se denominan interleukinas y se representan
el complemento y en los que se haya fijado C3b; al por las siglas IL seguidas de un número, pero otras,
circular por los vasos de órganos como el bazo o como los interferones (IFN) o lo factores estimu-
el hígado, que poseen sus propias células fagocíticas, ladores de colonias (CSF), conservan denominacio-
estos inmunocomplejos son endocitados, lo que nes peculiares (ver Capítulo 1.4).
constituye un mecanismo de depuración (elimina- Los macrófagos son células especialmente ricas
ción de inmunocomplejos) de la sangre. en PRR. Uno de éstos es el receptor para manosa o
• CR2, o CD21, es receptor para productos de MMR (Macrophage Mannose Receptor), actualmen-
degradación de C3b (como C3d) y se encuentra te designado como CD206, que se une a ligandos
en la superficie de los linfocitos B, estando implica- con manosa comunes en la superficie de bacterias
do en su activación (ver apartado 3.4.1). Gram-positivas y Gram-negativas y de hongos pató-
1201
genos. Se supone que el MMR facilita la fagocitosis la inflamación son consecuencia de las alteraciones
de estos microorganismos (ver apartado 2.4.3). vasculares que propician la extravasación de plasma
Especial interés reviste una familia de PRR co- y la salida de leucocitos, y clásicamente se han des-
nocida como receptores tipo Toll o TLR (Toll-Like crito como tumor (la hinchazón o edema debido al
Receptors), por su homología y relaciones filoge- plasma extravasado), rubor (enrojecimiento por la
néticas con la proteína Toll de la mosca del vinagre vasodilatación y el incremento de flujo sanguíneo
(Drosophila). Esta proteína es necesaria en la em- en el tejido inflamado), calor (incremento local
briogénesis de Drosophila y, además, juega un papel de temperatura, por las mismas causas) y dolor
en la resistencia de las moscas frente a infecciones (consecuencia de la excitación de terminaciones
bacterianas y fúngicas. nerviosas por la presión causada por el edema y
Hasta el presente, se ha descrito una decena de por la liberación de mediadores químicos).
TLR en mamíferos (de TLR1 a TLR10). Uno de los Adicionalmente a la infección, otras causas pue-
mejor conocidos es TLR4, presente en macrófagos, den iniciar un proceso inflamatorio: un trauma, la
e implicado en el reconocimiento del LPS de bac- muerte de células por necrosis (por el contrario, la
terias Gram-negativas. Este proceso es importante apoptosis no induce inflamación, lo que concuerda
porque es una causa común de reacción inflamatoria con su carácter de proceso fisiológico), y, también,
en infecciones por este tipo de bacterias, y, en casos respuestas de inmunidad específica que utilizan la
de septicemia, sería uno de los mecanismos respon- inducción de inflamación como mecanismo efector
sables del choque séptico (un estado de inflamación (p. ej., la activación de la vía clásica del complemen-
generalizada), cuyo desenlace puede ser fatal. to como consecuencia de la formación de inmuno-
El proceso de reconocimiento de LPS (Figura 5) complejos).
se inicia cuando algunas de estas moléculas, despren- Pero la acumulación de células defensivas, esto
didas de la superficie bacteriana, se unen a una proteí- es, con un potencial agresivo, capaces de secretar
na plasmática denominada LBP (LPS Binding Protein). radicales oxidantes, y la formación del MAC como
El complejo LBP-LPS es reconocido por un receptor consecuencia de la activación del complemento
de la superficie del macrófago, denominado CD14. por cualquiera de las vías, causa también daño a las
Finalmente, el complejo LBP-LPS-CD14 interacciona células del propio tejido. Es importante tener pre-
con TLR4, lo que dispara la correspondiente señal sente que las reacciones inflamatorias, además de su
de activación celular. Los macrófagos estimulados a aspecto defensivo, tienen también una contrapartida
través de LTR4 producen diversas citokinas proin- negativa, ya que inevitablemente causan daño tisu-
flamatorias, radicales oxidantes derivados del óxido lar. Se puede considerar que, en muchas ocasiones,
nítrico y péptidos antimicrobianos. merece la pena pagar este precio con tal de frenar
un proceso infeccioso, pero, en otras ocasiones, las
consecuencias de la inflamación superan la amenaza
2.4. Inflamación y fagocitosis de la infección por un patógeno de escasa virulencia,
y, con alguna frecuencia, tales consecuencias forman
2.4.1. Reacción inflamatoria parte, a veces principal, de la patología infecciosa.
Se ha visto que la presencia de estructuras ex-

trañas en los tejidos pone en marcha mecanismos 2.4.2. Inflamación aguda
de reconocimiento, humorales (quininas, comple-
mento) o celulares (células portadoras de PRR) La reacción inflamatoria sigue una secuencia que
que inician una reacción inflamatoria. La función se inicia con vasodilatación, seguida de extravasa-
defensiva de la inflamación consiste en focalizar ción de plasma e infiltración del tejido con células
elementos defensivos en el tejido donde ha apare- inflamatorias.
cido un agente extraño, potencialmente peligroso La dilatación de los capilares y arteriolas respon-
para el organismo. Los elementos defensivos son sables de la microcirculación del tejido inflamado
moléculas y células que proceden del compar- se debe principalmente a la acción de mediadores
timento vascular, y que son capaces de matar y liberados por los mastocitos: la histamina es res-
eliminar microorganismos. Los signos aparentes de ponsable de la vasodilatación precoz, mientras que
1202
como subproductos de
la síntesis de proteínas;
los endógenos pueden
ser fragmentos proce-
dentes de la activación
de kininas o del com-
plemento (es el caso
de la kalikreína y de
C5a, respectivamente),
o mediadores produ-
cidos por mastocitos
(leucotrieno B4), por
células endoteliales o
por las propias células
inflamatorias (citokinas
denominadas quimio-
kinas).
Los mediadores qui-
mioatrayentes y algu-
nas otras moléculas
liberadas en el foco
Figura 5. Estimulación de macrófagos por LPS.
inflamatorio (histami-
na, citokinas proin-
las prostaglandinas ejercen un efecto vasodilatador flamatorias) actúan sobre las células endoteliales,
más prolongado. Las anafilotoxinas C3a y C5a, activándolas. En respuesta, estas células sintetizan
además de desencadenar la desgranulación de los nuevas moléculas de superficie, como la selectina
mastocitos, también pueden causar vasodilatación, P. Cuando los neutrófilos circulantes pasan por un
así como la bradiquinina. vaso cuyo endotelio se ha activado y expresa esta
El incremento de la permeabilidad vascular es selectina, se pegan a las paredes del vaso, ya que en
consecuencia de la contracción de las células en- la superficie de los neutrófilos existe una L-selec-
doteliales, inducida por mediadores de mastocitos tina que es el ligando de la P-selectina endotelial.
(histamina, prostaglandinas, leucotrienos), por la La interacción entre ambas selectinas no inmoviliza
bradiquinina y por algunas citokinas (como el fac- al neutrófilo; éste se desplaza rodando sobre la
tor linfocitario de permeabilidad). superficie endotelial, pero sin separarse de ella. En
La infiltración del tejido por leucocitos infla- estas condiciones, el neutrófilo experimenta a su
matorios requiere la producción de mediadores vez el estímulo de los mediadores quimiotácticos
quimioatrayentes en el foco de inflamación y un in- acumulados en las células endoteliales o, incluso,
tercambio de información entre las células endote- producidos por ellas, y responde incrementando la
liales y los leucocitos circulantes. En la inflamación expresión de β2-integrinas (los complejos CD11a/
aguda debida a mecanismos de la inmunidad innata, CD18 y CD11b/CD18), que interaccionan con
las primeras células en llegar al foco inflamatorio otras moléculas de adhesión (ICAM-1 e ICAM-2)
son los neutrófilos, a los que siguen los leucocitos de la superficie endotelial activada. El resultado de
mononucleares (macrófagos y linfocitos), que lle- esta multiplicidad de interacciones fuertes entre
gan a ser dominantes en el caso de que la inflama- ambas superficies celulares es que el neutrófilo
ción se cronifique. “rodante” se detiene, estableciendo uniones adi-
Diversas moléculas actúan como mediadores cionales (entre sus β2-integrinas y la E-selectina
quimiotácticamente atractivos para leucocitos: los del endotelio activado) que refuerzan su adhesión
mediadores exógenos son de origen microbiano, a la pared vascular. Finalmente, el neutrófilo se
como el LPS o los oligopéptidos iniciados con abre paso entre dos células endoteliales contiguas
N-formil-metionina que las bacterias excretan (diapédesis) y abandona el compartimento vascular,
1203
citado. A continuación, se
examinan dichas etapas:
La unión de microor-
ganismos a la superficie
de los fagocitos puede
ocurrir directamente, a
través de la unión de re-
ceptores celulares (PRR)
a sus correspondientes
ligandos microbianos
(PAMP). Sólo algunos
PRR, de los diversos que
pueden encontrarse en
la superficie de los fago-
citos, participan en la fa-
gocitosis: entre los mejor
conocidos, se puede citar
el receptor de manosa
(CD206), ya menciona-
do; el CD14 (receptor
de LPS), y la dectina-1,
Figura 6. Infiltración del tejido inflamado por neutrófilos atraídos por mediadores receptor de β-glicanos
quimiotácticos. presentes en la superficie
de levaduras.
pasando al tejido en el cual se moverá a favor del Otros receptores de fagocitosis actúan indirec-
gradiente de concentración de mediadores qui- tamente, uniendo proteínas plasmáticas que se han
miotácticos, que le conducirá al foco inflamatorio. depositado en la superficie microbiana (opsoniza-
El proceso se ilustra en la Figura 6. ción). Entre las opsoninas inespecíficas, figuran la fi-
bronectina y vitronectina; las partículas recubiertas
por ellas se unen a diversas integrinas de la super-
2.4.3. Fagocitosis ficie del fagocito, como son CD49d/CD29 (inte-
grina α4β1), CD49e/CD29 (α5β1) o CD51/CD61
Las primeras células que llegan al foco inflamato- (αVβ3). También C3b, procedente de la activación
rio, los neutrófilos, están especializadas en eliminar del complemento, y su derivado inactivo iC3b, son
partículas extrañas mediante fagocitosis. Asimis- opsoninas inespecíficas: las partículas recubiertas
mo, entre las células mononucleares que infiltran de C3b se unen a CR1; y recubiertas de iC3b, lo
posteriormente el tejido, figuran los macrófagos, hacen a CR3 y CR4.
que proceden por maduración de los monocitos Los anticuerpos de las clases IgG e IgA (ver apar-
circulantes, y que son también especialistas en tado 3.2.2) pueden actuar como opsoninas específi-
fagocitosis. cas: estas moléculas se unen, por su parte específica,
La fagocitosis es un proceso de endocitosis o a los antígenos presentes en la superficie de micro-
ingestión de partículas en el que se distinguen varias organismos, y por la parte inespecífica (denominada
fases (Figura 7): unión de la partícula a la membra- Fc), a receptores en la superficie de los fagocitos
na del fagocito; ingestión de la partícula por engolfa- (receptores para Fc o FcR). Se conocen varios tipos
miento, para formar la vacuola fagocítica o fagosoma; de FcR, tres de ellos para IgG, denominados FcγRI
activación de mecanismos microbicidas y fusión de la o CD64, FcγRIIA o CD32 y FcγRIII o CD 16; y uno
membrana del fagosoma con las membranas de los para IgA, el FcαRI o CD89. Ésta es una importante
gránulos lisosomiales (presentes en el citoplasma del conexión entre ambos tipos de inmunidad: la efica-
fagocito), para formar el fagolisosoma o fagosoma se- cia de la fagocitosis, que es un mecanismo de inmu-
cundario o maduro; y degradación del material fago- nidad innata, se ve notablemente incrementada por
1204
munoreceptor Tyrosine-based
Activation Motifs), inducen la
activación de la enzima; pero
los CR no, al menos en los
macrófagos. La NADPH oxi-
dasa cataliza la formación de
anión superóxido (O2-), que
pasa al interior del fagosoma,
donde genera oxidantes mi-
crobicidas como el peróxido
de hidrógeno, el oxígeno
singlete y, en los neutrófilos
(que poseen mieloperoxida-
sa), ácido hipocloroso.
Otro mecanismo micro-
bicida conectado con el
incremento respiratorio es
la producción de radicales
de nitrógeno reactivo. La
Figura 7. Fagocitosis.
enzima clave es una sinteta-
sa inducible de óxido nítrico
la participación de los anticuerpos, producidos en (iNOS: inducible Nitric Oxide Synthase). Esta enzima
una respuesta inmune específica. es inducida por ciertos PAMP a través de TLR; cito-
El internamiento de la partícula para formar el kinas como el factor necrosante de tumores o TNF
fagosoma es un proceso complejo, que implica a un (Tumor Necrosis Factor), IL-1 e interferón gamma
gran número de moléculas (proteínas que unen ac- (IFN-γ) ejercen acciones sinérgicas con los estímu-
tina, canales de iones, kinasas y lipasas). La partícula los inductores de iNOS. El óxido nítrico generado
a fagocitar se rodea de extensiones citoplásmicas reacciona con el anión superóxido para formar
(pseudópodos) que finalmente se fusionan for- peroxinitrito, con potente acción microbicida.
mando una vacuola fagocítica. La naturaleza de los Los gránulos lisosomiales del citoplasma de los
receptores de fagocitosis implicados en el proceso fagocitos contienen moléculas microbicidas inde-
tiene influencia en el mecanismo de internamien- pendientes del oxígeno. La lisozima es una mura-
to; por ejemplo, en la fagocitosis a través de FcγR midasa, que destruye la mureína de la pared celular
participan tirosina kinasas, pero en la mediada por bacteriana. Las defensinas constituyen una familia
CR no, aunque en este último caso se requieren de péptidos catiónicos que tienen en común una
estímulos adicionales (citokinas proinflamatorias o secuencia de seis cisteínas con tres puentes disul-
unión del fagocito a la matriz extracelular). furo. Las defensinas están presentes en los gránulos
Los mecanismos microbicidas intracelulares pue- azurófilos de neutrófilos y, en menor extensión, en
den agruparse en dependientes de oxígeno e inde- los de macrófagos, y la fusión lisosomial los vierte
pendientes de oxígeno. Los mecanismos dependien- en el fagolisosoma. Su acción microbicida, de am-
tes de oxígeno se generan a partir de un drástico plio espectro (hongos, bacterias Gram-positivas y
incremento en el ritmo respiratorio del fagocito e Gram-negativas, virus con envoltura) se basa en
implican la activación de la enzima NADPH oxidasa, su capacidad para insertarse en bicapas lipídicas,
cuyas subunidades, normalmente distribuidas entre permeabilizándolas. Las catelicidinas son precurso-
la membrana y el citosol, se ensamblan en la mem- res de péptidos antimicrobianos, que contienen un
brana del fagosoma. La activación de la NADPH dominio N-terminal conservado, de un centenar de
oxidasa no ocurre siempre, sino que depende de los aminoácidos, denominado catelina, y una parte C-
receptores implicados en la fagocitosis; la mayoría terminal de tamaño variable (entre 12 y 80 aminoá-
de los FcR, que poseen secuencias intracitoplásmi- cidos). Se encuentran en los neutrófilos, en gránulos
cas capaces de activar tirosina kinasas (ITAM: Im- no azurófilos que secretan su contenido al medio
1205
que incrementa la expresión de

β2-integrinas por los neutrófilos,
favoreciendo su adhesión al en-
dotelio y, una vez que han salido
del vaso, los atraen hacia el foco
inflamatorio (Figura 8). Otras
numerosas quimiokinas producidas
por macrófagos, fibroblastos, células
endoteliales, etc., son quimioatra-
yentes para neutrófilos, macrófagos
y linfocitos T (ver Capítulo 1.4).
Citokinas leucopoyéticas.
La salida de leucocitos (neutrófilos
y macrófagos) del compartimento
vascular para acudir al foco infla-
matorio hace descender los niveles
de leucocitos circulantes. Adicio-
Figura 8. Efectos sistémicos de las citokinas proinflamatorias. GM-CSF: Granu- nalmente, muchos de los leucocitos
locyte Macrophage-Colony Stimulating Factor. inflamatorios mueren en el tejido
inflamado, por la acción de toxinas
(desgranulación). La mayoría de las catelicidinas microbianas. Se hace por tanto necesario reponer
experimentan una rotura proteolítica cuando son estas células, que (como todas las células hemáti-
secretadas, liberando el péptido antimicrobiano. En cas) se originan en la médula ósea hemopoyética.
el fagolisosoma también se liberan otras proteínas Los macrófagos inflamatorios producen una citoki-
antimicrobianas, como BPI (Bactericidal Permeabili- na denominada factor estimulador de colonias de
ty-Inducing Protein), hidrolasas ácidas, etc. granulocitos y macrófagos (GM-CSF: Granulocyte
Adicionalmente a los mecanismos reseñados, el Macrophage-Colony Stimulating Factor). Esta cito-
pH ácido de los fagosomas y la ausencia de hierro kina pasa a sangre y al llegar a la médula hemo-
contribuyen asimismo a la muerte de muchos de poyética actúa sobre células madre, progenitoras
los microorganismos fagocitados. del linaje mieloide/monocitoide, promoviendo su
proliferación y diferenciación en granulocitos (neu-
trófilos) y monocitos (precursores de macrófagos),
2.4.4. Citokinas proinflamatorias que abandonarán la médula y pasarán a reemplazar
y efectos sistémicos los contingentes perdidos del compartimento vas-
de la inflamación aguda cular (Figura 8).
Pirógenos endógenos e inductores de fase aguda:
Los fagocitos que infiltran un tejido inflamado son Tres monokinas proinflamatorias comparten estos
capaces de producir citokinas que contribuyan a los efectos sistémicos: TNF, IL-1 e IL-6 (Figura 8).
mecanismos defensivos frente a la infección. Espe- La temperatura corporal está controlada por una
cialmente, los macrófagos son células muy versátiles jerarquía de estructuras neuronales, cuyo centro
que, en respuesta a estímulos procedentes del reco- de coordinación se ubica en la región preóptica del
nocimiento de PAMP, producen un considerable nú- hipotálamo. La fiebre es una elevación reversible de
mero de citokinas (denominadas monokinas, por ser la temperatura corporal por encima del margen
producidas por células del linaje de los monocitos), superior establecido por la homeostasis. Estas tres
algunas de las cuales se consideran a continuación. citokinas inducen la síntesis de prostaglandinas, que
Mediadores quimiotácticos: como se indicó en el parecen ser los mediadores finales de la neuroes-
apartado 2.4.2, algunas citokinas tienen la capacidad timulación hipotalámica que fija la regulación de la
de atraer quimiotácticamente a los leucocitos in- temperatura a un nivel superior. Aunque se suele
flamatorios, por lo que se denominan quimiokinas. considerar como un síntoma molesto, la fiebre es
Los macrófagos producen quimiokinas, como IL-8, un mecanismo defensivo, conservado filogenética-
1206
mente; incrementa la reactividad del sistema inmune fase aguda) son progresivamente reemplazados por
y, al elevar la temperatura (aunque sea muy pocos células mononucleares (macrófagos y linfocitos). La
grados) por encima de la óptima para los microor- persistencia del material difícil de degradar ocasiona
ganismos patógenos, se ralentiza su proliferación. la formación de granulomas, definidos como focos
La inducción de fiebre por TNF, IL-1 e IL-6 se de linfocitos, macrófagos, células epitelioides, células
acompaña de otros efectos sistémicos: somnolencia, gigantes y fibroblastos, rodeados por varias capas de
taquicardia, incremento del catabolismo, ferropenia tejido conectivo. Las células epitelioides, parecidas a
y un notable incremento de la síntesis, en el hígado, queratinocitos, son realmente macrófagos con in-
de las llamadas “proteínas de fase aguda”. La presen- clusiones de material fagocitado, no digerido, cuyo
cia, en el plasma, de niveles elevados de estas pro- aspecto se asemeja al de la queratina. Las células
teínas es un indicador de inflamación de gran valor gigantes son el resultado de la fusión de macrófagos
clínico. Entre las proteínas de fase aguda destacan las o de células epitelioides, dando lugar a sincitios.
ya mencionadas CRP y MBP (ver apartado 2.2.2), que
se unen a PAMP de la pared microbiana, activando,
respectivamente, las vías clásica y de lectinas del 2.5. Citotoxicidad natural
complemento; la ceruloplasmina, que detoxifica de
radicales oxidantes el tejido inflamado; el inhibidor En la sangre y en el tejido linfoide se encuentra
de proteinasa α-1, o antitripsina, que inhibe la acti- una población de células que, por su morfología,
vidad de las proteasas liberadas por los neutrófilos, se denominan linfocitos grandes granulares (LGL,
limitando el daño tisular que pueden causar; y otras de Large Granular Lymphocytes). Estas células son
proteínas plasmáticas, como el amiloide sérico A o capaces de inducir la muerte de células infectadas
SAA (Serum Amyloid A) y la α2-macroglobulina. por virus y de algunas células tumorales. Dado que
Además de sus efectos sistémicos, las citokinas no hay reconocimiento previo de antígenos espe-
proinflamatorias tienen actividades propias. TNF cíficos en las células diana (las células que son des-
puede, en determinadas condiciones, inducir apop- truidas), se trata de un mecanismo de inmunidad
tosis (su nombre lo debe a su citotoxicidad para innata, por lo que se le conoce como citotoxicidad
algunos tumores experimentales); en las células natural, y a los LGL efectores se les denomina célu-
endoteliales, incrementa la expresión de ICAM-1, las matadoras naturales o NK (Natural Killer).
facilitando la adhesión de neutrófilos y su posterior Las células NK poseen una gran diversidad de
diapédesis, y favorece la coagulación (reacción trom- receptores de superficie, de los cuales unos están
bogénica). IL-1 también actúa sobre el endotelio vas- implicados en la activación y otros en inhibir la acti-
cular induciendo una reacción inflamatoria; además, vidad citotóxica (Figura 9). Entre los activadores
es un coestimulador de la proliferación de células T figuran NKp30, NKp44 y NKp46, que reconocen
en respuesta a mitógenos y promueve la madura- moléculas en la superficie de células tumorales o
ción de los linfocitos B (en parte, de forma indirecta infectadas por virus; pero también otros que se
porque induce la síntesis de IL-6); IL-6 favorece la unen a la superficie de células normales. El paradig-
diferenciación de las células B activadas a células ma de los receptores inhibidores es KIR (Killer-cell
secretoras de inmunoglobulinas (ver Capítulo 1.4). Immunoglobulin-like Receptor), también denominado
CD158, que reconoce los antígenos de histocompa-
tibilidad de clase I (ver apartado 3.2.5) presentes en
2.4.5. Inflamación crónica todas las células normales del cuerpo. Por tanto, si
una célula NK se une a una célula sana, el receptor
Cuando el agente extraño cuya presencia en el KIR transmite una señal que bloquea la activación
medio interno ha desencadenado la reacción inflama- de la célula NK y la inducción de citotoxicidad. Pero
toria, persiste durante algún tiempo (p. ej., bacterias en las células infectadas por virus frecuentemente
resistentes a la fagocitosis, o sustancias difícilmente se detiene la síntesis de proteínas celulares (en
biodegradables), la infiltración de células inflamatorias beneficio de la síntesis de proteínas víricas), por lo
se prolonga en el tiempo y se pasa a una situación que no pueden reponer los antígenos de histocom-
de inflamación crónica. En la inflamación crónica, los patibilidad que se pierden de la superficie celular;
neutrófilos (que son las células predominantes en la al desaparecer los ligandos de KIR, éste no puede
1207
la cuales inducen meca-

nismos que bloquean la
síntesis de proteínas vi-
rales. Los interferones no
son específicos de virus,
por lo que se clasifican
dentro de la inmunidad
innata. En cambio, se ven
limitados por barreras
de especie, de forma que
los interferones de otras
especies animales no son
capaces de inducir re-
fractariedad a la infección
vírica en células humanas,
y viceversa. En su forma
abreviada, el interferón
se representa por las
Figura 9. Citotoxicidad mediada por células NK (Natural Killer). KIR: Killer-cell Immu- siglas IFN. Recientemen-
noglobulin-like Receptor. MHC-I: Major Histocompatibility Complex-I. te, se han descrito dos
citokinas, IL-28 e IL-29,
transmitir señales inhibidoras, por lo que la célula con actividad antiviral, que parecen guardar alguna
NK se activa y desencadena el mecanismo de cito- relación con los IFN (ver Capítulo 1.4).
toxicidad. También en algunas células tumorales los
antígenos de histocompatibilidad están alterados o
no se expresan, lo que explica la susceptibilidad a la 2.6.1.Tipos de interferones
citotoxicidad mediada por NK.
El mecanismo de citotoxicidad consiste en la se- En la especie humana se conocen dos tipos de
creción de perforinas, que se polimerizan abriendo IFN, I y II. Los de tipo I son citokinas antivirales
canales en la membrana citoplásmica de la célula diana, resistentes a pH ácido, que están codificadas por
a través de los cuales penetran en ella proteasas deno- genes ubicados en el cromosoma 9; mientras que
minadas granzimas, que ponen en marcha el proceso el tipo II, codificado por un gen no relacionado con
de muerte celular programada o apoptosis. los anteriores, localizado en el cromosoma 12, se
Las células NK expresan CD16, que es un recep- caracteriza por su actividad inmunorreguladora y
tor para la parte no específica de la IgG (FcγRIII); por inactivarse cuando desciende el pH. Cada tipo
esto les permite unirse a células que expresen antí- de IFN se une a un receptor diferente.
genos reconocidos específicamente por IgG y ma- Hay varios IFN de tipo I; los principales son IFN-α
tarlas, fenómeno que se conoce como citotoxicidad (una proteína generalmente no glicosilada) e IFN-β
mediada por células, dependiente de anticuerpos (una glicoproteína). IFN-α es producido por leucoci-
(ver apartado 3.4.3). tos, mientras que IFN-β predomina en la respuesta de
fibroblastos y células de linajes no hemopoyéticos. El
principal estímulo inductor de la producción de IFN
2.6. Interferones de tipo I es la infección viral, y, concretamente, la pre-
sencia de RNA bicatenario. Hay que tener presente
Como la mayor parte de las citokinas, los interfe- que en las células infectadas por virus con genoma
rones son moléculas pleiotrópicas, pero se definen constituido por RNA monocatenario, la formación
por su capacidad para bloquear la replicación viral. de los llamados “intermediarios de replicación” (RNA
En respuesta a determinados estímulos, una célula de sentido complementario al genómico, necesarios
produce moléculas de interferón que se unen a para actuar como moldes en la replicación) da lugar
receptores en la superficie de células vecinas, en transitoriamente a complejos de RNA bicatenario;
1208
El primero de estos
mecanismos se inicia
con la síntesis de la en-
zima 2’-5’-oligoadenilato
sintetasa o 2-5(A), en
forma de proenzima, que
alcanza su actividad enzi-
mática en presencia de
RNA bicatenario (por
tanto, el mecanismo anti-
viral sólo será operativo
en células infectadas por
virus). 2-5(A) cataliza la
polimerización de ATP
para formar oligoadeni-
latos de distintas longi-
tudes, que se unen a una
enzima latente, la RNAsa
L, dimerizándola. En estas
condiciones, la RNAsa L
degrada moléculas de
mRNA, que en la célula
Figura 10. Mecanismos antivirales inducidos por los interferones. PKR: proteína kinasa R; eIF-
infectada serán el resul-
2: factor de iniciación de la traducción.
tado de la trascripción
de los genes virales.
por su parte, en los virus con genoma DNA bicate- El segundo mecanismo se inicia con la síntesis de
nario, la trascripción de genes contiguos en cadenas la serina-treonina proteína kinasa PKR. Como en el
distintas, cuyas secuencias llegan a solaparse, genera mecanismo anterior, PKR se forma como proenzi-
moléculas de mRNA que pueden hibridar parcial- ma, que adquiere actividad en presencia de RNA
mente, dando porciones bicatenarias. bicatenario. El sustrato de PKR es un factor necesa-
El IFN de tipo II se denomina IFN-γ, y es una glico- rio para la síntesis de proteínas denominado eIF-2
proteína producida por células NK activadas por IL- (eukaryotic Translation Initiation Factor 2); la enzima
12, y por linfocitos T activados, ya sea específicamente fosforila este factor, que queda irreversiblemente
por antígenos, ya inespecíficamente por mitógenos. inactivado. Adicionalmente, la activación de PKR
puede inducir apoptosis en la célula infectada.
Como se ve, ambos mecanismos convergen en
2.6.2. Mecanismos de acción antiviral un mismo resultado: la detención de la síntesis de
proteínas en las células infectadas con virus. Pero
La unión de IFN a sus receptores celulares induce los IFN también activan otros mecanismos antivi-
la dimerización de éstos y la fosforilación de tiro- rales, como la síntesis de proteínas Mx, que inhiben
sinas en sus dominios citoplásmicos, catalizada por la replicación del virus de la gripe y de miembros
tirosina kinasas de la familia Janus (Jaks). El resultado de las familias Paramyxoviridae y Rhabdoviridae.
final es la derrepresión de gran número de genes
(más de 300), distintos para cada tipo de IFN, que
incluyen los responsables de la acción antiviral. Los 2.6.3. Otras actividades
dos mecanismos principales de acción antiviral de biológicas de los interferones
los interferones son la inactivación de un factor de
iniciación de síntesis proteica y la degradación de Los IFN ejercen diversas acciones en células no
RNA mensajero (mRNA) en las células infectadas infectadas. En general, son inhibidores de la proli-
por virus (Figura 10). feración celular, lo que ha dado lugar a su empleo
1209
como agentes antitumorales citostáticos (especial- complejidad estructural y presencia de epítopos.

mente el IFN-α). También promueven la expresión Los polisacáridos ramificados también pueden ser
de antígenos de histocompatibilidad (ver apartado buenos antígenos, mientras que los lípidos no des-
3.2.6). IFN-γ tiene un importante papel en la in- tacan por sus propiedades antigénicas.
munidad celular, frente a patógenos intracelulares:
induce la activación de macrófagos, un proceso que
incrementa drásticamente la eficacia fagocítica y la 3.1.2. Inmunización,
capacidad microbicida de estas células. coadyuvantes y BRM
El organismo entra en contacto con antígenos

extraños por diversas vías. En el periodo prenatal,
3. Inmunidad específica dentro del claustro materno, el feto se encuentra
en un entorno protegido por la barrera placentaria,
3.1. Antígenos por lo que los contactos con antígenos extraños
son mínimos, excepto en el caso de infección
3.1.1. Conceptos de antígeno, intrauterina por transmisión trasplacentaria de
epítopo y hapteno agentes patógenos. Desde el momento del parto,
el organismo queda expuesto a una notable diver-
Antígeno es cualquier macromolécula capaz de sidad de estímulos antigénicos. Muchos componen-
inducir una respuesta inmune específica. Las células tes de la dieta son antígenos y, aunque la mayoría
que responden son linfocitos, que poseen recep- son hidrolizados durante la digestión, algunas ma-
tores de superficie capaces de reconocer especí- cromoléculas poco o nada degradadas atraviesan
ficamente determinadas estructuras moleculares, la mucosa intestinal y pasan al medio interno. De
denominadas determinantes antigénicos o epíto- hecho, las células M de dicha mucosa están especia-
pos, de forma que la totalidad de los linfocitos de lizadas en la traslocación de macromoléculas desde
un mamífero asegura el reconocimiento de varios la luz intestinal hasta el medio interno, donde son
millones de especificidades distintas. Por tanto, la endocitadas por macrófagos y presentadas a linfo-
primera condición que una molécula debe poseer citos. Pero, en términos generales, la introducción
para ser antígeno es la posesión de epítopos. Pero, de antígenos por vía oral no es adecuada para
además, se requiere un cierto tamaño molecular obtener buenas respuestas, excepto en el caso
y complejidad estructural. Una molécula pequeña, de microorganismos patógenos, que inducen re-
aunque posea uno o más epítopos, no es capaz de acciones inflamatorias (la inflamación potencia
inducir una respuesta inmune, si bien será capaz las respuestas específicas), y que, muchas veces, se
de reaccionar con anticuerpos específicos para sus diseminan a través del organismo, alcanzando los
epítopos. Esto permite disociar dos propiedades ganglios linfáticos mesentéricos e incluso el bazo, a
de los antígenos: la inmunogenicidad (capacidad de través de la circulación sanguínea.
inducir respuestas) y la especificidad (capacidad de Los antígenos pueden ser introducidos por vía
reaccionar específicamente con anticuerpos). Las parenteral de forma natural (agentes patógenos
moléculas que, por su pequeño tamaño, carecen de vehiculizados por picaduras de artrópodos, o que
inmunogenicidad, pero, por poseer epítopos, con- penetran a través de heridas) o artificial (vacunas).
servan especificidad, se denominan haptenos. Si un En general, la eficacia de una inmunización depende
hapteno se conjuga con una proteína de suficiente de varios factores: unos propios del antígeno (ta-
tamaño (denominada portador o carrier), el con- maño, complejidad estructural, número y variedad
junto se comporta como un antígeno y es capaz de epítopos) y otros de la pauta de inmunización
de inducir respuestas específicas frente al hapteno. (dosis administrada, vía de administración, número
De esta forma se pueden obtener anticuerpos es- de dosis e intervalo de tiempo entre ellas). Se cono-
pecíficos frente a moléculas pequeñas que, de por cen diversos agentes que, administrados junto con
sí, carecen de inmunogenicidad. el antígeno o en intervalos de tiempo apropiados,
Los antígenos son, mayoritariamente, proteínas potencian la respuesta inmune específica para dicho
que reúnen las condiciones necesarias de tamaño, antígeno; a estos agentes se les denomina coadyu-
1210
monocitoide, por una parte, y de la

serie linfoide, por otra. Las células
progenitoras de la serie linfoide tie-
nen dos caminos de diferenciación:
el de las linfocitos B, que requiere
el microambiente de la propia mé-
dula ósea, y el de las células T, que
se inicia con la salida de células
pre-T del compartimento medular
para completar su desarrollo en el
timo (Figura 11). Médula ósea y
timo son órganos linfoides prima-
rios, ya que de ellos adquieren la
inmunocompetencia los linajes B
y T, respectivamente. Por inmuno-
competencia se entiende la capaci-
dad para responder a los estímulos
antigénicos, lo que requiere poseer
receptores específicos para reco-
Figura 11. Origen de los linfocitos B y T. nocer los correspondientes epíto-
pos. Los receptores específicos
vantes de la respuesta. Entre los coadyuvantes más para antígenos, presentes en los linfocitos (sean B
conocidos figuran microorganismos o estructuras o T), están codificados por genes que adquieren su
de origen microbiano, como el LPS o el muramil-di- configuración definitiva mediante procesos de re-
péptido (derivado de la mureína). Los mecanismos organización que ocurren durante la diferenciación
de acción de los coadyuvantes son complejos, pero en los órganos linfoides primarios. Por tanto, du-
muchos tienen en común la capacidad de inducir rante la diferenciación se adquiere la especificidad.
reacciones inflamatorias. El término, más reciente, Cada linfocito maduro expresa receptores de una
de “agentes modificadores de la respuesta biológi- única especificidad. Como, durante la diferenciación
ca” o BRM (Biological Response Modifiers) se aplica y una vez que se ha seleccionado la especificidad,
a sustancias capaces de ejercer efectos no especí- hay proliferación celular, el resultado es una familia
ficos sobre el sistema inmune, a través de la red de de células que, por proceder de un ancestro co-
citokinas, lo que incluye la capacidad de potenciar mún (una célula que completó la reorganización
o deprimir las respuestas específicas frente a distin- de genes para definir su especificidad), comparten
tos antígenos (inmunomodulación). receptores de la misma especificidad: esto es lo que
se conoce como un clon de células. Los linfocitos,
tanto B como T, están organizados en clones, cada
3.2. Linfocitos, sus receptores uno de los cuales representa una especificidad.
y otras moléculas Los linfocitos B son responsables de la respuesta
de la superficie linfocitaria de anticuerpos. Las células T se agrupan en subpo-
blaciones: las células T cooperadoras o helper (Th)
3.2.1. Linfocitos B y T colaboran con las respuestas de otros linfocitos; las
células T citotóxicas o CTL (Cytotoxic T Lymphocytes)
Como las otras células hemáticas, los linfocitos funcionan como células citotóxicas específicas.
se originan en la médula ósea roja o hemopoyética,
a partir de células madre pluripotenciales. Bajo la
influencia de diversos factores hemopoyéticos, 3.2.2. Inmunoglobulinas
las células madres entran en sucesivas etapas de
diferenciación. En las primeras etapas, se separan Los anticuerpos son glicoproteínas específicas
las células madre de las series eritroide y mieloide- que se encuentran en la superficie de los linfoci-
1211
centra en tres regiones llama-

das hipervariables. Las regio-
nes hipervariables son las que
constituyen el sitio de unión
al antígeno y en ellas reside,
por tanto, la especificidad de
la inmunoglobulina. Como la
especificidad de unión implica
una complementariedad tri-
dimensional entre el epítopo
y las regiones hipervariables,
éstas se denominan también
CDR (Complementarity-Deter-
mining Regions).
La estructura terciaria de
las cadenas L y H incluye unos
plegamientos en forma de ovi-
llo, cerrados por puentes di-
sulfuro intracatenarios, que se
denominan dominios (Figu-
ra 13). En una cadena L hay
Figura 12. Estructuras de las inmunoglobulinas. dos dominios, correspondien-
tes a las partes VL y CL, res-
tos B (donde constituyen el receptor específico pectivamente. En una cadena H hay un dominio VH
para antígenos), o aparecen en el plasma y otros y tres (en algunas clases, cuatro) dominios CH. Los
humores orgánicos, como resultado de una res- dominios muestran semejanzas de secuencia entre
puesta inmune. sí, revelando que proceden de un gen ancestral
La separación electroforética de las proteínas que experimentó duplicaciones y diversificaciones
plasmáticas sitúa a los anticuerpos en la región de durante la evolución. Junto con otras proteínas
las γ-globulinas. Por su función como proteínas de no inmunoglobulínicas, con dominios similares, las
la inmunidad específica, se les denomina también inmunoglobulinas constituyen una superfamilia de
inmunoglobulinas (abreviadamente, Ig). macromoléculas relacionadas filogenéticamente.
Estructuralmente, una molécula de inmunoglo- El ser humano puede producir dos tipos distin-
bulina está formada por cuatro cadenas polipep- tos de cadenas L, que se diferencian por las secuen-
tídicas, iguales dos a dos, y unidas entre sí por cias de aminoácidos de las partes CL: estos tipos se
puentes disulfuro: las dos menores se denominan denomina kappa (κ) y lambda (λ). En cuanto a las
cadenas ligeras o L (Light), con una masa aproxi- cadenas H, se pueden fabricar cinco clases distin-
mada de 25 kDa (cerca de 220 aminoácidos), y tas, con diferentes secuencias en las partes CH: se
las dos mayores, cadenas pesadas o H (Heavy), denominan gamma (γ), mu (μ), alfa (α), delta (δ) y
de unos 50 kDa (alrededor de 440 aminoácidos) épsilon (ε). En cada molécula de inmunoglobulina,
(Figura 12). Esta unidad estructural, con un las dos cadenas L son del mismo tipo, y las dos
tamaño mínimo de 150 kDa, es bivalente (tiene H de la misma clase, pero en cada individuo de la
dos sitios de unión al antígeno). De acuerdo con especie humana están representados los dos tipos
las secuencias de aminoácidos, cada cadena posee y las cinco clases, por lo que se definen como isoti-
una parte aminoterminal variable (V) y una car- pos: variedades que todas ellas están presentes en
boxiloterminal constante (C). En las cadenas L, el cada individuo de la misma especie. A nivel celular,
tamaño de VL es aproximadamente igual al de CL; existe exclusión alélica para el tipo de cadena L, de
en las H,VH viene a ser una cuarta parte de CH. La forma que un mismo linfocito B producirá siempre
diversidad de aminoácidos por posición no es uni- inmunoglobulinas del mismo tipo; pero, en cambio,
forme a lo largo de las partes V, sino que se con- la clase de cadena H puede variar.
1212
la única clase capaz de atravesar

la barrera placentaria, lo que
significa que la madre transfiere
al feto anticuerpos de clase IgG
que le aseguran un cierto nivel
de protección pasiva durante los
primeros meses de vida posnatal.
La IgG es, además, la principal cla-
se de inmunoglobulina que puede
actuar como opsonina específica,
ya que, como se ha indicado en el
apartado 2.4.3, en la superficie de
los fagocitos hay receptores para
Fc de IgG. Cuando está presente
en la superficie linfocitaria como
receptor específico de antígeno,
la IgM adopta forma monoméri-
ca (por monómero se entiende
Figura 13. Dominios globulares y estructuras de IgG, IgM sérica e IgA en secrecio- la unidad estructural de cuatro
nes (las líneas delgadas que unen monómeros representan puentes de disulfuro).
cadenas), pero la IgM sérica es
un pentámero, constituido por
Es importante tener presente el hecho de que cinco unidades estructurales idénticas entre sí y un
una molécula de inmunoglobulina es una proteína péptido de 15 kDa denominado cadena J (Figu-
de gran tamaño, que reúne todas las condiciones ra 13). Sólo la IgM y la IgG son capaces de activar
necesarias para comportarse como un antígeno. la vía clásica del complemento cuando se unen a
Por tanto, las moléculas de anticuerpo pueden, a sus antígenos específicos. Los anticuerpos de clase
su vez, actuar como antígenos. Es posible obtener IgA presentes en el suero son monómeros, pero
anticuerpos que reconozcan específicamente los en las secreciones de las mucosas la IgA está en
distintos isotipos (es decir, anticuerpos frente a forma dimérica (dos monómeros y una cadena J),
cadenas L de tipo κ, anticuerpos frente a cadenas y va unida a una proteína no inmunoglobulínica lla-
L de tipo λ, y, del mismo modo, anticuerpos frente mada pieza secretora (Figura 13). La IgD sérica
a cada una de las clases de cadenas H). Obviamen- es muy escasa; su principal papel es como receptor
te, para obtener anticuerpos frente a isotipos es en la superficie linfocitaria. Finalmente, la IgE tiene
preciso inmunizar, con las correspondientes cade- la propiedad de unirse, por su parte no específica,
nas L o H, animales pertenecientes a una especie a receptores en la superficie de mastocitos; cuan-
diferente, ya que todos los individuos de la especie do dos o más moléculas de IgE se entrecruzan en
humana poseen todos los isotipos y no responden la superficie del mastocito, por haberse unido al
frente a ellos. antígeno, se genera una señal de activación que
Las inmunoglobulinas se clasifican en clases, causa la desgranulación de la célula (liberándose
según la clase a la que pertenezca la cadena H. En histamina), y la síntesis y liberación de derivados
el ser humano, por tanto, hay cinco clases de inmu- activos del ácido araquidónico (prostaglandinas y
noglobulinas, denominadas con la letra inicial de la leucotrienos).
palabra griega que designa a la clase de cadena H:
IgG (cadenas H de clase γ), IgM (cadenas H de clase
μ), IgA (cadenas H de clase α), IgD (cadenas H de 3.2.3. Generación de la
clase δ) e IgE (cadenas H de clase ε). Esta clasifica- diversidad de especificidades
ción es importante, porque cada clase de inmuno-
globulinas posee propiedades biológicas peculiares, El sistema inmune de un mamífero como el ser
que definen distintos papeles en la defensa del humano tiene capacidad para reconocer varios mi-
organismo (Tabla 2). La IgG (Figura 13) es llones de epítopos diferentes. Este repertorio de
1213
Tabla 2. CLASES DE INMUNOGLOBULINAS Y SUS PROPIEDADES
Propiedad IgG IgM IgA IgD IgE
Concentración 13 1,4 4 0,03 < 0,0005

sérica (mg/ml)
Peso molecular 150.000 180.000 160.000 180.000 190.000
y configuración Monómero Monómero Monómero Monómero Monómero
(receptor de (plasma)
células B)
900.000 350.000
Pentámero Dímero
(plasma) (secreciones)
Activación Sí Sí No No No
de C1q
Paso a través Sí No No No No
de la placenta
Unión a Sí (FcγR) en NK No Sí (FcαR) No Sí (FcεR) en
receptores y fagocitos en fagocitos mastocitos
en células
especificidades se consigue mediante procesos de toriamente. Cuando este bloque génico se trans-
reorganización génica que ocurren durante la dife- cribe, la secuencia que separa al segmento J elegido
renciación de las células inmunocompetentes. del exón C se comporta como un intrón y, por
En el genoma humano hay tres loci independien- tanto, es cortada y eliminada del mRNA maduro
tes que contienen genes de inmunoglobulinas: uno (Figura 14). Teóricamente, este proceso de re-
para las cadenas L de tipo κ (en el cromosoma 2), organización génica permite generar 50 x 5 = 250
otro para las de tipo λ (cromosoma 22) y un ter- especificidades distintas, que en realidad son más,
cero para las cadenas H (cromosoma 14). ya que existe un cierto grado de imprecisión en la
Una cadena κ es el resultado de la trascripción elección del punto de recombinación entre V y J.
de tres exones:V, que codifica la mayor porción de En las cadenas λ, el proceso es similar, con al-
la parte variable, desde el extremo amino-terminal gunas peculiaridades: el número de segmentos V
hasta la tercera de las regiones hipervariables (in- funcionales no llega a 40; y hay cuatro segmentos
cluyendo dos regiones hipervariables y parte de la C, cada uno de ellos asociado a una secuencia J.
tercera); J, que codifica lo que resta de la parte va- Una cadena H está codificada por los exones V,
riable (no confundir con la cadena J de las inmuno- D y J, para la parte variable, más tres o cuatro exo-
globulinas multiméricas, ya que no guardan ninguna nes C (uno por cada dominio), para la constante
relación), y C, que codifica la totalidad de la parte (adicionalmente, hay dos exones finales para una
constante. En la línea germinal, el locus κ presenta porción extra, carboxilo-terminal, que constituye
unos 50 segmentos V funcionales; y, a cierta dis- la parte transmembrana y la cola citoplásmica de
tancia de ellos, cinco secuencias J seguidas de un la cadena H en el caso de las inmunoglobulinas an-
único exón C. El proceso de reorganización que cladas en la superficie linfocitaria como receptores
ocurre durante la diferenciación de los linfocitos B específicos para el antígeno). En la línea germinal,
consiste en que uno de los segmentos V se fusiona hay poco más de 40 segmentos V, una treintena de
con uno de los segmentos J, ambos elegidos alea- segmentos D y seis segmentos J, seguidos de los
1214
exones correspondientes a las partes constantes exclusión alélica. Por ello, todas las células de un
μ, λ, ε y α. La reorganización de genes incluye una mismo clon fabrican inmunoglobulinas de una úni-
primera fusión, entre un segmento D y uno J, y ca especificidad (y no de doble especificidad, que
una segunda, entre un segmento V y el bloque DJ. sería lo esperado si las reorganizaciones ocurrie-
Un cálculo teórico arroja más de 7.200 posibles sen tanto en los cromosomas maternos como en
especificidades, que habría que multiplicar por la los paternos), y con un solo tipo de cadena L.
suma de especificidades de ambos tipos de cade-
nas L (> 400): el resultado se aproxima a 3 x 106,
pero en realidad es mayor, porque la ya señalada 3.2.4. Receptor de células B
imprecisión en la recombinación contribuye a la y marcadores de
generación de diversidad también en las cadenas H diferenciación del linaje B
(incluso en mayor grado que en las L).
Las células B expresan primero receptores de El receptor específico de antígeno de las célu-
la clase IgM, por lo que la transcripción se de- las B, o BCR (B-Cell Receptor), es un complejo que
tiene entre los exones μ y δ. Posteriormente, se incluye una molécula de inmunoglobulina, anclada
transcribe un mRNA que contiene los exones de en la superficie celular a través del segmento trans-
ambas clases de cadenas H, y un mecanismo de membrana y del tallo citoplásmico de las cadenas
rotura (splicing) alternativo permite a la célula B H. El tallo citoplásmico es demasiado pequeño para
sintetizar receptores IgM e IgD, obviamente con participar en las reacciones que generan las señales
la misma especificidad (el bloque VDJ no cambia, de activación celular, por lo que esta función corre
sólo cambian los exones de la parte constante). a cargo de un heterodímero inespecífico: dos cade-
En el curso de la respuesta de anticuerpos, nuevas nas peptídicas unidas por puentes disulfuro, deno-
reorganizaciones y delecciones permiten a las cé- minadas Igα-Igβ o, en el sistema CD de nomencla-
lulas cambiar la clase de inmunoglobulina produci- tura de proteínas superficiales, CD79a-CD79b. Los
da, siempre sin que la especificidad se vea afectada tallos citoplásmicos de estas dos cadenas poseen
(ver apartado 3.4.2). motivos ITAM (ver apartado 2.4.3) y son capaces
La reorganización de genes de inmunoglobulinas de iniciar vías de activación. La estructura del BCR
en las células B está limitada por fenómenos de se presenta en la Figura 15. Cabe ya adelantar
aquí el concepto de que la
activación de una célula con
el potencial defensivo de los
linfocitos es un fenómeno
complejo, y que generalmente
requiere de señales accesorias
(coestimulación).
Los marcadores de diferen-
ciación celular son moléculas,
propiedades y funciones que
aparecen o se pierden a lo
largo del proceso de diferen-
ciación de un linaje celular,
y que, por tanto, permiten
definir diversos estados de di-
ferenciación. En el caso de las
células B, el proceso ocurre
en la médula roja o hemopo-
yética. Las células madre, dado
su estado de indiferenciación,
son muy pobres en marcado-
Figura 14. Generación de diversidad y expresión de las cadenas κ. res. La célula madre linfoide
1215
mRNA) (ver apartado 3.2.3).

La activación, en respuesta al
antígeno específico, incluye la
pérdida progresiva de marca-
dores: las células B activadas
pierden CD21 y CD23; las cé-
lulas terminales de este linaje,
que son los plasmocitos, han
perdido la mayor parte de los
marcadores, aunque reexpre-
san CD38. Los plasmocitos
funcionan como fábricas de
anticuerpos, que son secreta-
dos y aparecen en el plasma.
La búsqueda de marcadores
superficiales, mediante técni-
cas de inmunofluorescencia,
usando anticuerpos específicos
para ellos, y la detección de las
Figura 15. Estructuras del BCR (B-Cell Receptor), TCR (T-Cell Receptor) y antí- reorganizaciones génicas, me-
genos de histocompatibilidad de clases I y II. MHC-I: Major Histocompatibility Com- diante hibridación con sondas,
plex-I; MHC-II: Major Histocompatibility Complex-II; ITAM: Immunoreceptor permite definir el estadio de di-
Tyrosine-based Activation Motifs. ferenciación en que se encuen-
tra una célula B. Pero, obvia-
mente, los marcadores CD son
expresa la molécula de superficie CD34, que es- proteínas de la superficie celular que desempeñan
tará presente tanto en las células B como en las T. diversas funciones fisiológicas. CD21 es CR2, recep-
La diferenciación del linaje B se inicia con el primer tor de C3d; es capaz de unir antígenos microbianos
paso en la reorganización de los genes de cadenas que hayan activado el complemento, y entonces for-
H, consistente en la fusión de los segmentos D y J; ma con CD19 un complejo que genera señales de
paralelamente, se expresa el heterodímero Igα-Igβ; coestimulación para la célula B. CD40 es el receptor
además, aparece ya un marcador superficial típico de CD154 (antes llamado CD40L, de CD40 Ligand),
del linaje, la molécula CD19, y otro que se perderá a través del cual la célula B recibe también señales
en el curso de la diferenciación, CD10: este estadio coestimuladoras (ver apartado 3.4.1).
se denomina pro-B. El siguiente estadio es el pre-B,
en el cual se completa la reorganización de los ge-
nes de cadenas H y, posteriormente, se reorganizan 3.2.5. Sistema principal
los de cadenas L, con lo que la célula ya ha fijado de histocompatibilidad
su especificidad y dará origen a un clon; las cadenas
H y L aparecen en el citoplasma a finales de este Los trasplantes alogénicos (entre individuos de
estadio, en el que se expresan, además de CD10 la misma especie) suscitan reacciones de rechazo,
y CD19, otros marcadores como CD21, CD22, debidas al reconocimiento, por el sistema inmune
CD38 y CD40. En el estadio siguiente, que es el de del receptor, de antígenos presentes en los tejidos
células B inmaduras, aparece la inmunocompeten- del donante pero no compartidos por el receptor.
cia (capacidad de responder al estímulo antigéni- Los más importantes de estos antígenos están
co), ya que se expresa el BCR, constituido por IgM codificados por genes que forman un complejo
de membrana asociado a Igα-Igβ; se pierden CD10 denominado MHC (Major Histocompatibility Com-
y CD38, y se inicia la expresión de CD23. El paso plex), lo que se traduce como “complejo principal
a célula B madura conlleva la expresión simultánea de histocompatibilidad”. En el ser humano, el MHC
de IgM e IgD de membrana (splicing alternativo de se designa con las siglas HLA (Human Leucocyte
1216
Antigens) y está ubicado en el brazo corto del 3.2.6. Receptor de células T

cromosoma 6. Durante mucho tiempo, se igno-
ró el significado biológico de estos aloantígenos El receptor específico para antígenos de las
(antígenos distribuidos dentro de una especie, de células T, o TCR (T-Cell Receptor) es un complejo
forma que hay grupos de individuos definidos por de varias proteínas (Figura 15). La especificidad
expresar unas u otras especificidades, como ocu- reside en un heterodímero, que puede estar cons-
rre con los grupos sanguíneos), pero hoy se sabe tituido por una cadena α y otra β, o bien por una
que juegan un papel esencial en el reconocimiento cadena γ y otra δ; en ambos casos, las cadenas
de antígenos extraños por los linfocitos T. pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobu-
Existen dos tipos de antígenos codificados por el linas y están unidas por un puente disulfuro. Hay
MHC: las moléculas de clase I y las de clase II. Am- una población, mayoritaria, de células Tα/β, y otra,
bas pertenecen a la superfamilia de las inmunoglo- mucho menor, Tγ/δ. La especificidad reside en las
bulinas. Los antígenos de clase I están constituidos partes variables de estas cadenas, que contienen
por una cadena, designada como cadena α, con tres regiones hipervariables, generadas por reorgani-
dominios extracelulares, una parte transmembrana zación de segmentos de genes de la línea germinal,
y una cola citoplásmica (Figura 15). Las partes po- de forma similar a como se ha visto para las inmu-
limórficas de esta molécula (es decir, aquellas partes noglobulinas (ver apartado 3.2.3).
donde la secuencia de aminoácidos puede variar de Hay que señalar aquí ya el concepto de que las
unos individuos a otros, y donde residen, por tanto, células T, a diferencia de las B, no interaccionan
los epítopos que definen los distintos aloantígenos) nunca con antígenos nativos, sino que reconocen
se localizan en los dominios α1 y α2, que son los fragmentos (epítopos) de antígenos extraños,
más alejados de la superficie celular. Las moléculas presentados en la superficie de células auxiliares,
de clase I se asocian (de forma no covalente) a una asociados a los antígenos del MHC expresados
proteína extracelular invariante, llamada β2-microg- por dichas células auxiliares (el procesamiento y
lobulina, cuyo papel es mantener desplegada en una presentación de antígenos por las células auxilia-
determinada configuración espacial a la cadena α. res se explica en el (ver apartado 3.3.1). El TCR
Es muy importante tener presente, en relación con reconoce simultáneamente una estructura propia
su función biológica, que los antígenos de clase I se (antígeno de histocompatibilidad propio) y otra
expresan, en mayor o menor cantidad, en todas las ajena (epítopo de un antígeno extraño). Como
células nucleadas del cuerpo. ocurre con el BCR, el reducido tallo citoplásmico
Los antígenos de clase II son heterodímeros, del heterodímero específico no es capaz de inter-
compuestos de una cadena α y otra β, ambas venir en las reacciones de fosforilación necesarias
constituidas por dos dominios extracelulares y para iniciar una señal de activación. Este papel lo
las correspondientes partes transmembrana y cumplen las proteínas inespecíficas del TCR: un
citoplásmica (Figura 15). Las partes polimórfi- complejo de dos heterodímeros denominado
cas residen en los dominios más alejados de la su- globalmente CD3, constituido por los pares γ/ε
perficie celular, que son α1 y β1, respectivamente. y δ/ε (no confundir con las cadenas H de los mis-
La expresión de estos antígenos está restringida a mos nombres); y un homodímero ζ/ζ, cuyos tallos
determinados linajes celulares: macrófagos, células citoplásmicos contienen motivos ITAM.
de Langerhans, células dendríticas y linfocitos B.
En el ser humano, existen tres loci funcionales
para genes de clase I, designados como HLA-A, 3.2.7. Ontogenia de células T,
HLA-B y HLA-C, y otros tres para clase II, que marcadores y subpoblaciones
son HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Para cada uno
de estos loci se conocen gran número de alelos, y Las células progenitoras del linaje T, procedentes
cada individuo tiene dos juegos de ellos, uno en de la célula madre linfoide (CD34+), abandonan la
el cromosoma materno y otro en el paterno. En médula ósea y pasan al timo, donde se denominan
consecuencia, la posibilidad de que dos humanos timocitos. En este órgano, las células adquieren el
(que no sean gemelos univitelinos) coincidan en su marcador CD2, y, posteriormente, ocurren las re-
repertorio de aloantígenos HLA es mínima. organizaciones génicas que les permiten expresar
1217
el TCR, incluyendo el complejo CD3. Ambos son tampoco, ya que la selección positiva rescata timo-
marcadores “pan-T”, esto es, están presentes en citos cuyo TCR tenga afinidad (aunque baja) por
todas las células del linaje. La diferenciación de los los antígenos MHC propios, que son los únicos
timocitos α/β está bien definida: junto con CD3, representados en el entorno tímico (el requisito
expresan también los marcadores CD4 y CD8, de que la célula T y la presentadora de antígeno
presentando el fenotipo CD2+CD3+CD4+CD8+. sean histocompatibles se denomina restricción
Más del 95% de las células que proliferan en el de histocompatibilidad). Pero, además, las células
timo mueren por apoptosis, como resultado de T pueden distinguir entre antígenos extraños sin-
un doble proceso de selección que ocurre en tetizados fuera de las células propias, esto es, antí-
este estadio: la selección positiva rescata a los genos exógenos, y antígenos extraños sintetizados
timocitos cuyo TCR muestra afinidad por los dentro de células propias (p. ej., por un patógeno
antígenos propios del MHC (un cierto grado de intracelular), o sea, antígenos endógenos (nótese
afinidad es necesario para que el TCR reconozca que endógeno no significa propio). Como se ex-
epítopos extraños asociados a moléculas del MHC plica en los apartados siguientes, los epítopos de
propio), y la selección negativa elimina a los que antígenos exógenos son presentados en asociación
expresan un TCR con alta afinidad por dichos an- con moléculas MHC-II, a células T CD4+ (es decir,
tígenos (eliminando, así, los clones potencialmente Th), mientras que los epítopos de antígenos endó-
autorreactivos). Las selecciones positiva y negativa genos son presentados, en asociación con molécu-
constituyen la llamada “educación intratímica”, las MHC-I, a células T CD8+ (es decir, CTL).
para la cual son necesarias interacciones de los ti- Además de su papel decidiendo qué subpobla-
mocitos con otros linajes celulares presentes en el ción de linfocitos T puede responder frente a un
timo: en la selección positiva parecen participar las antígeno, según cuál sea la molécula MHC presen-
células del epitelio tímico, mientras en la negativa tadora, tanto CD4 como CD8 actúan como corre-
participan células de origen hemopoyético (macró- ceptores, siendo necesarios para la activación del
fagos, células dendríticas) igualmente presentes en TCR. Otras moléculas de superficie intervienen
este órgano. La maduración de los timocitos α/β en la recepción de señales coestimuladoras, como
concluye con la pérdida de uno de los dos mar- CD28, que es el receptor de CD80, expresado por
cadores CD4 o CD8, y así se separan dos fenoti- las células presentadoras de antígeno.
pos: CD2+CD3+CD4+CD8-, que corresponde a la
subpoblación de linfocitos T cooperadores o helper
(células Th), y CD2+CD3+CD4-CD8+, que corres- 3.3. El papel crucial
ponde a la subpoblación de linfocitos T citotóxicos de las células Th
o CTL (Cytotoxic T Lymphocytes). Ambas subpobla-
ciones abandonan el timo y pasan a colonizar los 3.3.1. Presentación de
órganos linfoides periféricos. epítopos a las células Th
Como ya se ha indicado, los marcadores CD son
proteínas superficiales con funciones propias. En Sólo aquellos linajes celulares que expresan mo-
concreto, CD4 posee afinidad por partes no poli- léculas MHC-II son capaces de presentar antígenos
mórficas de las moléculas MHC-II; por este motivo, a las células Th. Células dendríticas, macrófagos y
las células Th reconocen epítopos extraños asocia- linfocitos B reúnen esta condición y, por ello, se
dos a moléculas MHC-II propias. Por su parte, CD8 las considera “células presentadoras de antígeno
tiene afinidad por partes no polimórficas de las profesionales” o APC (Antigen-Presenting Cells).
moléculas MHC-I, por lo que los CTL reconocen El sistema linfático está organizado de forma que
epítopos extraños asociados a moléculas MHC-I la presentación de antígenos a células Th ocurra
propias. Las células T sólo reconocen epítopos mayoritariamente en los órganos linfoides periféri-
extraños asociados a moléculas MCH propias; la cos. Los antígenos extraños presentes en un tejido
combinación epítopo propio/MHC propio no debe pueden ser arrastrados por el drenaje linfático y, al
ser reconocida si la educación intratímica ha sido llegar al ganglio local o regional, serán endocitados
correcta (se trataría de células T autorreactivas), por los macrófagos o las células dendríticas que allí
y la combinación epítopo extraño/MHC extraño abundan, procesados y presentados a los linfocitos
1218
Th. Alternativamente, las llamadas células de Lan- tuida por otra. Cuando, finalmente, el oligopéptido
gerhans, que no son sino precursores de células sea presentado a un TCR capaz de reconocer es-
dendríticas ubicados en la piel, pueden endocitar pecíficamente esa combinación propio/extraño, se
antígenos y dejarse llevar por el drenaje linfático iniciará el proceso de activación de la correspon-
hasta los ganglios, donde ellas mismas llevarán a diente célula Th. Los ITAM de los tallos citoplásmi-
cabo la presentación. Funciones parecidas desem- cos de los heterodímeros CD3 y del homodímero
peñan los macrófagos atraídos quimiotácticamente ζ, que forman parte del TCR, son fosforilados por
a un foco inflamatorio. una kinasa asociada al correceptor CD4. A partir
Las APC ingieren antígenos que estaban inicial- de aquí, se ponen en marcha varias vías de señali-
mente fuera de ellas, es decir, antígenos exógenos. zación, que finalmente determinan la activación de
El procesamiento de los antígenos exógenos en- factores de transcripción y la derrepresión de gran
docitados incluye su hidrólisis parcial por la acción número de genes.
de las proteasas endosomiales, generándose diver- En la relación entre la APC y la célula Th in-
sos oligopéptidos. Por su parte, la APC sintetiza tervienen numerosas moléculas de la superficie
continuamente nuevas moléculas de histocom- de ambas células, además de las anteriormente
patibilidad, para reponer las que se pierden de la mencionadas. Estas interacciones se ven facilitadas
superficie celular (las proteínas superficiales suelen por una peculiar reorganización de las membranas
presentar una alta tasa de recambio o turnover). Las citoplásmicas de ambas células, en la zona de con-
moléculas MHC-II recién sintetizadas pasan del re- tacto, que recibe el nombre de “sinapsis inmunoló-
tículo endoplásmico al aparato de Golgi y de allí a gica”. La sinapsis se forma a partir de los llamados
las vesículas endosómicas, donde coinciden con los dominios de membrana (en inglés, rafts), zonas
oligopéptidos resultantes de la digestión proteo- discretas con una composición lipídica diferente al
lítica del antígeno. Aquellos oligopéptidos con un resto de la membrana (en los rafts lipídicos predo-
tamaño y características apropiadas encajan en la minan esfingolípidos y colesterol, en lugar de fos-
hendidura que existe entre las partes polimórficas folípidos). La sinapsis concentra, en la superficie de
de las cadenas α y β (es decir, entre los dominios α1 la célula Th, complejos TCR, correceptores (CD4),
y β1). Los complejos MHC-II/péptido que alcancen coestimuladores (CD28) y moléculas de adhesión.
un suficiente grado de estabilidad, son finalmente De especial importancia es la necesidad de señales
exportados hasta la membrana celular. Los pépti- coestimuladoras, generadas como consecuencia
dos capaces de unirse establemente a moléculas de la interacción de CD28 con su ligando, CD80
MHC-II son, por tanto, los epítopos reconocidos (también llamado B7). CD80 es expresado por las
por las células Th; frecuentemente, corresponden células dendríticas, por macrófagos estimulados
a secuencias internas del antígeno, que, en cambio, (p. ej., por PAMP bacterianos) y por linfocitos
no pueden actuar como epítopos para las células B, B activados. Algunos pasos claves en las vías de
ya que el BCR interacciona con el antígeno nativo transducción de la señal de activación generada
(sin procesamiento previo) y, por tanto, sólo puede por el TCR dependen de la coestimulación desde
reconocer epítopos externos, que sobresalgan de CD28. En ausencia de coestimulación, el proceso
la superficie del antígeno. En consecuencia, las cé- de activación celular no puede completarse y la
lulas T y las B suelen reconocer epítopos diferentes célula T llegará a una situación de anergia (falta de
en la misma molécula antigénica. respuesta), o incluso podría entrar en apoptosis.
Como ya se ha indicado, las células Th tienden El conjunto de este complicado diálogo celular se
a unirse transitoriamente a las APC, en base a la resume en la Figura 16.
afinidad existente entre CD4 y partes no poli- Por último, hay que tener presente que las célu-
mórficas de la molécula MHC-II. En tal situación, las del sistema inmune también se comunican a dis-
la parte específica del TCR tiene la oportunidad de tancia: las citokinas son moléculas mensajeras que
examinar el conjunto formado por las partes poli- se unen a receptores en la superficie celular, donde
mórficas de la molécula MHC-II y el oligopéptido generan las correspondientes señales. Diversas
encajado en la ranura. Si la especificidad del TCR citokinas pueden potenciar o deprimir el proceso
no coincide con la combinación propio/extraño de de activación de la célula Th, que, a su vez, una vez
este conjunto, la célula Th se separará y será susti- activada, producirá su propio perfil de citokinas.
1219
de la inmunidad innata. Los

patógenos extracelulares, que
interaccionan con sistemas
humorales como el comple-
mento, causan la activación de
mastocitos por anafilotoxinas,
y los mastocitos activados
producen IL-4, la cual pro-
mueve la diferenciación en
Th2; estas células cooperan
con los linfocitos B en la
respuesta de anticuerpos. Los
patógenos intracelulares esti-
mulan la producción de IL-12
por los macrófagos, y la IL-12
promueve la diferenciación en
Th1; estas células participan
en la inmunidad celular (ver
apartado 3.5.1), eficaz frente
a este tipo de patógenos. La
Figura 16. Reconocimiento de antígenos exógenos y activación de células Th. APC:
diferenciación en Th1 o Th2
Antigen-Presentig Cells.
ocurre durante la expansión
del clon.
Si el proceso de activación se completa satis- La elección de uno u otro tipo de respuesta no
factoriamente, la célula activada entra en el ciclo es necesariamente excluyente; por ejemplo, los antí-
celular y se divide repetidamente, lo que determi- genos de los patógenos intracelulares también indu-
na la ampliación del clon. En condiciones óptimas, cen respuestas de anticuerpos con cooperación de
como las aportadas por la presencia de reacciones linfocitos Th2, ya que frecuentemente se encuentran
inflamatorias inducidas por agentes patógenos o fuera de las células, lo que les permite interaccionar
por coadyuvantes de la respuesta inmune, se han con el sistema del complemento (aparte del hecho
descrito ampliaciones de hasta un centenar de de que las citokinas producidas por Th1 también fa-
veces, respecto del número inicial de células en el vorecen la producción de algunas subclases de IgG).
clon. Sin embargo, se ha observado que muchas de Sin embargo, el predominio de una u otra opción de
las células resultantes mueren en el tejido linfoide. diferenciación Th es de importancia crucial, ya que
Si la inmunización se ha realizado en condiciones favorecerá una rama de la inmunidad adaptada al
óptimas, la proporción de células que sobreviven tipo de agente patógeno.
es mayor. Las células supervivientes se convierten
en células T memoria.
3.4. Respuesta de anticuerpos
3.3.2. Respuestas Th1 y Th2 3.4.1. Activación de linfocitos B
Una vez activados, los linfocitos Th tiene ante Algunos antígenos (generalmente, polisacarídi-
sí dos opciones de diferenciación: pueden conver- cos) son capaces de activar células B sin necesitar
tirse en Th1, que producen IL-2 e IFN-γ; o en Th2, la cooperación de linfocitos Th2, por lo que se
productoras de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. La elección denominan timo-independientes; pero, mayorita-
de una u otra opción depende de varios factores, riamente, los antígenos proteicos son timo-depen-
entre ellos el microambiente de citokinas previa- dientes.
mente generado como consecuencia de las inte- Como se ha explicado en el apartado 3.3, una
racciones entre los agentes patógenos y las células APC endocita moléculas de un determinado an-
1220
activación conlleva algunas

alteraciones en los patrones
de expresión de moléculas
de la superficie celular. Entre
ellos, destaca la expresión de
CD154, ausente en las célu-
las T vírgenes, pero presente
en las activadas. CD154 es el
ligando de CD40, un receptor
de coestimulación presente
en la superficie de las células
B. En términos de transfe-
rencia de información, cuan-
do CD40 interacciona con
CD154, es como si la célula
Th2 le contase a la B que ella
también se ha encontrado con
el mismo antígeno. En cambio,
una célula Th virgen no podría
enviar este mensaje, ya que
Figura 17. Activación de células B. BCR: B-Cell Receptor.
carece de CD154. El mensaje
recibido a través de CD40
tígeno extraño, las procesa por la vía de los antí- tiene, para la célula B, el valor de una segunda señal
genos exógenos y presenta los correspondientes de activación. Los intercambios de señales entre
epítopos en el hueco configurado por las partes las células B y Th se hacen a través de una sinapsis
polimórficas de la molécula MHC-II. Una célula Th, inmunológica, como se ha explicado en el apartado
mediante su TCR, reconoce un epítopo asociado a 3.3.1. El proceso de activación se esquematiza en la
la molécula MHC-II compatible, y se activa, diferen- Figura 17.
ciándose en Th2. Adicionalmente, el linfocito B en proceso de
Paralelamente, un linfocito B ha reconocido, me- activación puede recibir señales procedentes de
diante su BCR, un epítopo en la superficie de otras citokinas. Dentro del perfil de citokinas producidas
moléculas del mismo antígeno. Una consecuencia por células Th2, el trío IL-4, IL-5 e IL-6 actúan sobre
de ello es la generación de una primera señal de las células B preactivadas, promoviendo la prolife-
activación, que se inicia con la fosforilación de los ración y diferenciación a plasmocitos y los cambios
ITAM presentes en las cadenas citoplásmicas del de clase de las inmunoglobulinas secretadas.
heterodímero CD79, a cargo de tirosina kinasas La activación completa del linfocito B tiene
citoplásmicas como Lyn o Syk. varios efectos. Por una parte, hay alteraciones en
Otra consecuencia del reconocimiento la expresión de moléculas de la superficie celular:
del antígeno por el BCR es que el complejo entre las que aparecen, cabe destacar CD80, cuya
inmunoglobulina/antígeno es endocitado por el lin- presencia permitirá al linfocito B enviar señales
focito. En la vesícula endocítica, el descenso del pH coestimuladoras, vía CD28, a las sucesivas células
disocia el complejo, y el antígeno es procesado por Th del mismo clon específico que se vaya encon-
proteasas lisosomiales (las mismas que actuaron en trando (los pares CD80/CD28 y CD40/CD154,
el procesamiento del antígeno por la célula dendrí- generadores de señales coestimuladoras, permiten
tica que lo presentó al linfocito Th). Finalmente, el a células B y Th irse pasando sucesivamente el
linfocito B, actuando como una APC, presentará a mensaje de activación). Por otra parte, las células B
las células Th los mismos epítopos que presentó la activadas entran en el ciclo celular, convirtiéndose
célula dendrítica. Pero hay una diferencia, y es que en linfoblastos. Parte de estos linfoblastos se dife-
ya existen células Th que han respondido a esos rencian a plasmocitos secretores de anticuerpos,
epítopos y se han activado como células Th2. La mientras que otros originan células B memoria.
1221
El cambio de isotipo se debe a

una nueva reorganización de los
genes de inmunoglobulinas, reor-
ganización inducida por algunas
citokinas; sólo se produce en cé-
lulas que han sido coestimuladas a
través de CD40; y es irreversible,
porque conlleva la delección de
los segmentos CH correspondien-
tes a los dominios constantes de
las cadenas μ, de modo que la cé-
lula que hace el cambio y sus des-
cendientes ya no pueden volver a
sintetizar IgM. Como las células B
memoria se generan a partir de
células que ya han realizado el
cambio de clase, las respuestas
Figura 18. Producción de anticuerpos séricos: respuestas primaria y secundaria.
ulteriores al mismo antígeno (res-
puesta secundaria) no incluyen
3.4.2. Producción de producción apreciable de IgM (Figura 18).
anticuerpos, cambios de clase La afinidad es la medida de la fuerza de unión
y maduración de afinidad del anticuerpo al antígeno. Es un concepto distinto
del de especificidad: anticuerpos distintos pueden
La cooperación de células Th2 es necesaria para tener igual especificidad (reconocen el mismo
el cambio de clase de inmunoglobulinas y el incre- epítopo) pero diferentes afinidades (unos se unen
mento de afinidad de los anticuerpos en el curso con más fuerza que otros). La afinidad depende del
de la respuesta, así como para la generación de ajuste fino, topográfico y de distribución de cargas,
memoria. Al analizar estos aspectos de la respuesta entre el epítopo y las CDR, y se puede variar si en
de anticuerpos, es preciso distinguir entre respuesta las regiones hipervariables se producen cambios
primaria, que es la que corresponde a la primera vez puntuales de un aminoácido por otro.
que el sistema inmune entra en contacto con un A lo largo de la respuesta primaria de anticuer-
determinado antígeno, y respuesta secundaria, que pos se observa un incremento de afinidad. Los
es la que se obtiene en contactos posteriores con el primeros anticuerpos que se producen (la IgM y las
mismo antígeno, y se basa, por tanto, en la memoria primeras IgG) son de baja afinidad, pero al final de la
inmunológica desarrollada tras el primer contacto. respuesta, los anticuerpos de clase IgG son de alta
Los primeros anticuerpos secretados por linfo- afinidad. Estos mismos anticuerpos de alta afinidad
blastos y plasmocitos en el curso de la respuesta son los que aparecen en la respuesta secundaria.
primaria son la forma soluble de la IgM de mem- La causa del incremento de afinidad es el proceso
brana que constituye el BCR (Figura 18). Sin de maduración de afinidad, que se describe a con-
embargo, durante la expansión clonal, ocurre un tinuación.
cambio de clase (isotipe switching) que conduce a Tras su activación por el antígeno y las células
la producción mayoritaria de anticuerpos de clase Th2, las células B proliferan y parte de ellas se dife-
IgG, aunque también se producen IgA, y, en determi- rencian en plasmocitos que producen los primeros
nados casos, cantidades apreciables de IgE (ciertos anticuerpos. Otras migran a los folículos primarios
antígenos, como los de parásitos animales, inducen (las áreas ocupadas por los linfocitos B en los ór-
respuestas de IgE; y personas en las que concurren ganos linfoides periféricos), donde proliferan en
determinados factores genéticos tienen facilidad torno a las llamadas “células dendríticas foliculares”,
para realizar potentes respuestas de IgE frente a constituyendo un microambiente especializado,
antígenos irrelevantes, lo que es causa de algunos distinguible dentro del folículo como un “centro
tipos de alergia, incluyendo alergias a alimentos). germinativo”. Las células dendríticas foliculares son
1222
células especializadas en capturar y retener por C3b y sus derivados, y son depurados de la sangre
largo tiempo moléculas intactas de antígeno (no por los fagocitos fijos abundantes en órganos muy
guardan relación con las células dendríticas que ac- irrigados como el bazo y el hígado.
túan como APC para los linfocitos Th). Las células B Neutralización de toxinas y de virus: muchas
que proliferan en el centro germinativo se llaman toxinas, como las exotoxinas bacterianas, son
centroblastos. En los centroblastos se pone en mar- proteínas que, para ejercer su acción tóxica, han
cha un mecanismo de hipermutación que afecta a la de unirse a receptores en la superficie celular. Un
totalidad de los bloques VH D H J H y VLJ L , sin afectar a anticuerpo que se una, con suficiente afinidad, al
los exones no recombinados que codifican los do- ligando de la toxina, o a algún epítopo lo suficien-
minios constantes. Las mutaciones no se limitan a temente próximo como para que el ligando quede
las CDR, pero sólo las que las afectan tienen posibi- bloqueado o distorsionado, interferirá en la unión
lidad de repercutir en la afinidad, ya sea aumentán- de la toxina al receptor celular. Los virus también
dola o disminuyéndola. Los centroblastos originan usan ligandos, ubicados en la superficie del virión,
centrocitos, cuyas inmunoglobulinas de membrana para unirse a receptores celulares; el bloqueo de
son ya portadoras de los cambios debidos al me- estos ligandos por anticuerpos de alta afinidad
canismo de hipermutación. Los centrocitos están impide su acceso a los receptores y neutraliza la
programados para morir, pero son rescatados de infectividad. Adicionalmente, anticuerpos que se
la apoptosis si las inmunoglobulinas de membrana unan a otros epítopos de la superficie del virión
se mantienen unidas al antígeno. Obviamente, las y que no impidan su unión a receptores celulares,
inmunoglobulinas mutadas de los distintos cen- pueden ser neutralizantes si interfieren con etapas
troblastos competirán entre sí y con las moléculas posteriores del proceso de infección vírica, como
solubles de los anticuerpos ya producidos, por las son la entrada en la célula y la descapsidación que
moléculas de antígeno retenidas por las células den- libera el genoma viral en el interior de la célula.
dríticas foliculares; esta competencia seleccionará a Los anticuerpos neutralizantes de toxinas y virus
los centroblastos portadores de inmunoglobulinas suelen ser IgG de alta afinidad.
de alta afinidad, que serán los únicos que sobrevivan Opsonización específica: como ya se ha indicado
y generen plasmocitos y células B memoria. en el apartado 2.4.3, los anticuerpos de la clase
IgG pueden actuar como opsoninas específicas,
facilitando la fagocitosis de microorganismos y
3.4.3. Los anticuerpos poniendo en marcha los mecanismos microbicidas
como moléculas efectoras contenidos en los fagocitos.
Activación de la vía clásica del complemento:
Los anticuerpos pueden ejecutar una diversidad la capacidad de los anticuerpos de clases IgM e
de funciones defensivas, lo que en muchos casos IgG para activar la vía clásica del complemento les
depende de las propiedades de la clase de inmuno- faculta para desencadenar todos los efectos bioló-
globulina. En este apartado, se describen algunas de gicos descritos en el apartado 2.2.3, incluyendo la
estas funciones. inducción de inflamación y la lisis de células porta-
Eliminación de antígenos: cuando se introduce doras de antígenos superficiales extraños, lisis de
un antígeno extraño en el medio interno, y tras su bacterias Gram-negativas e inactivación de virus
distribución en los distintos compartimentos del con envoltura.
organismo, se alcanzan unos niveles plasmáticos Citotoxicidad mediada por células, dependiente
que irán descendiendo gradualmente, a medida de anticuerpos: hay células con potencial citotóxi-
que el antígeno (generalmente, una proteína) es co, como las NK o los macrófagos activados, que
catabolizado y asimilado o excretado. Pero la apa- poseen en su membrana FcγRs; por tanto, anticuer-
rición de anticuerpos específicos acelera drástica- pos de clase IgG que reconozcan específicamente
mente la cinética de desaparición del antígeno. Ello antígenos extraños (p. ej., virales) en la superficie
es debido a la formación de inmunocomplejos, en de una célula (que será la célula “diana”), pueden
cuya formación generalmente participan anticuer- unirse por la parte no específica (Fc) a los FcγRs. La
pos de las clases IgM o IgG; los inmunocomplejos molécula de anticuerpo actúa entonces de puente
activan la vía clásica del anticuerpo, se recubren de de unión entre la célula diana y la célula efectora
1223
citotóxica, la cual destruirá a la célula diana. Se tra- da señal coestimuladora, que podría provenir de la
ta de otra conexión entre la inmunidad innata y la interacción entre moléculas de las superficies del
específica: la célula que mata no es específica, pero macrófago y de la célula Th1, de otras citokinas
el anticuerpo marca específicamente a la célula dia- como el TNF, o incluso de algunos PAMP.
na para su destrucción. Este mecanismo se conoce Además de las células Th1, otras células pueden
como citotoxicidad (es la muerte de una célula) producir IFN-γ: es el caso de las NK y de las Tγ/δ.
mediada por células (la que mata es otra célula) Se acepta que la producción precoz de IFN-γ por
dependiente de anticuerpos (la IgG conecta am- células NK constituiría un primer paso en la es-
bas células, diana y efectora), o ADCC (Antibody- trategia para contener la infección por patógenos
Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity). intracelulares, aunque insuficiente para conseguir
su completa eliminación, que correría finalmente a
cargo de la inmunidad celular, más lenta pero más
3.5. Inmunidad celular eficiente. Un papel similar podrían tener las células
Tγ/δ, cuyo repertorio de especificidades parece
3.5.1. Respuesta de células Th1 mucho más restringido que el de las células Tα/β.
y activación de macrófagos Los macrófagos activados, como consecuencia
de su potencial microbicida, basado en gran parte
Como ya se ha indicado, la activación de células en la producción de radicales oxidantes, son célu-
T CD4+ en un entorno apropiado conduce a su di- las muy agresivas que pueden causar daños en los
ferenciación en Th1. Uno de los factores determi- tejidos del organismo. Pero la vida del macrófago
nantes es la producción de IL-12 por los macrófa- activado es corta, ya que la activación parece po-
gos que han fagocitado patógenos intracelulares. El ner en marcha el programa de apoptosis, lo que
patrón de citokinas producidas por las células Th1 limita los posibles daños tisulares.
incluye IL-2 e IFN-γ. IL-2 estimula la proliferación
de las células T activadas. Como las propias células
Th1 expresan el receptor para IL-2, esta citokina 3.5.2. Linfocitos T citotóxicos
ejerce una estimulación autocrina. En cuanto al
IFN-γ, entre sus diversas acciones destaca su parti- En el apartado 3.2.7 se señalaba la posibilidad de
cipación en la activación de macrófagos. que los antígenos microbianos se sinteticen fuera
Los patógenos intracelulares, ya sean bacterias de la célula presentadora (antígenos exógenos) o
como Salmonella, Listeria, Mycobacterium o Legione- dentro de ella (antígenos endógenos). En cada caso,
lla, o protozoos como Tripanosoma o Leishmania, la vía de procesamiento es diferente.
están adaptados a vivir, no sólo en células no fago- Las proteínas sintetizadas dentro de cualquier
cíticas, sino incluso en macrófagos. Para ello, ponen célula del organismo están sometidas a un pro-
en juego diversas estrategias, mediadas por los ceso de control: algunas de estas proteínas son
correspondientes factores de virulencia: ser endo- degradadas por proteasas citosólicas agrupadas
citados por vías que no estimulen los mecanismos en un complejo de casi 30 subunidades, al que
microbicidas, inhibir la fusión lisosomial, escapar se denomina proteosoma. Como estas proteasas
de los fagosomas al citoplasma, etc. Por esto, el son distintas de las existentes en los lisosomas, un
proceso de activación de macrófagos es crucial mismo antígeno se descompone en oligopéptidos
en la inmunidad frente a patógenos intracelulares: diferentes, según que sea procesado por la vía en-
los macrófagos activados incrementan su actividad dógena o por la exógena (es decir, los epítopos
fagocítica y la expresión de mecanismos microbici- reconocidos por células T CD8+ y por células T
das (como la producción de radicales de nitrógeno CD4+ son diferentes).
activo), de forma que son capaces de matar a los Los oligopéptidos resultantes de la digestión
patógenos intracelulares, a pesar de sus factores de por el proteosoma pasan a la luz del retículo en-
virulencia y sus estrategias de adaptación. doplásmico (por acción de transportadores espe-
La activación de macrófagos se inicia con la señal cializados), donde se encuentran con las moléculas
promovida por la unión de IFN-γ a sus receptores MHC-I recién sintetizadas, y, algunos de ellos, son
superficiales, pero parece ser necesaria una segun- capaces de encajar en la hendidura existente entre
1224
Dado que todas las célu-

las nucleadas del organismo
expresan moléculas MHC-I,
todas ellas pueden, en caso de
infección por un patógeno in-
tracelular (protozoo, bacteria
o virus), presentar los corres-
pondientes epítopos a las cé-
lulas T CD8+. La cooperación
de células Th1, productoras
de IL-2, es necesaria para una
activación óptima.
La activación de las célu-
las T CD8+ las convierte en
linfocitos citotóxicos espe-
cíficos (CTL), que matarán a
las células que presenten en
su superficie la combinación
de MHC-I con el epítopo que
Figura 19. Reconocimiento de antígenos endógenos por células T CD8+. MHC-I: corresponda a la especificidad
Major Histocompatibility Complex-I. del clon. El mecanismo de
muerte parece ser la induc-
los dominios polimórficos α1 y α2. De esta manera, ción de apoptosis (como en el caso de las células
las moléculas MHC-I que, finalmente, se insertan NK). Está claro que esta respuesta defensiva causa
en la membrana celular, van cargadas con los cola destrucción de células propias infectadas. En el
rrespondientes oligopéptidos. caso de la infección por virus, la destrucción de la
La afinidad existente entre la molécula CD8 y célula infectada evita su conversión en una fábrica
partes no polimórficas de la molécula MHC-I hace de nuevos viriones, lo que, ciertamente, contribu-
que esta subpoblación de células T tenga la capa- ye a limitar la infección. El balance del mecanismo
cidad de unirse transitoriamente a células de los defensivo dependerá, por un lado, de la patogeni-
diversos tejidos y explorar, mediante su TCR, los cidad del virus, y, por otro, de la importancia de la
oligopéptidos que se le presentan. Como siempre, célula destruida y las posibilidades de reemplazarla
las combinaciones MHC-I propio/oligopéptido (p. ej., en una infección leve del sistema nervioso,
propio no serán reconocidas (los clones T auto- la acción de los CTL puede ser más perjudicial
rreactivos han sido eliminados durante la educa- que beneficiosa, con el resultado de agravar la
ción intratímica), pero las combinaciones de MHC- patología). En el caso de infecciones por bacterias
I con oligopéptidos extraños (o propios alterados, intracelulares, la destrucción de la célula infectada
procedentes de proteínas mutadas) tienen alta libera a las bacterias, que resultan así susceptibles
probabilidad de encontrar clones que las reconoz- de ser fagocitadas por macrófagos activados (hay
can específicamente. El proceso se esquematiza en una colaboración entre los dos brazos paralelos de
la Figura 19. la inmunidad celular).
1225
4. Resumen
 El sistema inmune opera reconociendo y elimi- en la inmunidad celular, sobre todo a través de
nando estructuras extrañas al organismo. Estas la activación de macrófagos, mientras que las
funciones permiten mantener el medio interno células Th2 cooperan con los linfocitos B en la
libre de la colonización por microorganismos respuesta de anticuerpos frente a los antígenos
patógenos. Se pueden distinguir dos grandes timodependientes. Los linfocitos B se activan por
niveles de reconocimiento de estructuras: el de interacción con antígenos nativos, reconociendo
la inmunidad no específica (también denomina- epítopos externos; pero las células T sólo reco-
da innata), que limita su capacidad de discrimi- nocen epítopos (oligopéptidos) asociados a mo-
nación a distinguir entre las estructuras propias léculas de histocompatibilidad, en la superficie
y algunas estructuras extrañas, comunes a de células presentadoras que, previamente, han
grandes grupos de microorganismos, y deno- procesado e hidrolizado parcialmente al antíge-
minadas PAMP; y el de la inmunidad específica, no. Los fenómenos de presentación de antígenos
basado en la generación de una enorme diver- y cooperación entre células requieren la interac-
sidad de receptores, cada uno de los cuales re- ción de ligandos y receptores de la superficie
conoce una determinada estructura (epítopo), celular y la producción de citokinas.
ya sea propia o extraña, lo que implica a su vez
el desarrollo obligado de mecanismos que im-  Los anticuerpos desempeñan diversas funciones
pidan la autoagresión. defensivas: eliminación acelerada de antígenos
por formación de inmunocomplejos, neutrali-
 Gran número de mecanismos de la inmunidad zación de virus y toxinas, opsonización de mi-
innata participan en la elaboración de reacciones croorganismos, y fenómenos de citólisis, bacte-
inflamatorias, definidas por la extravasación de riólisis y virólisis mediados por la activación del
plasma y la infiltración del tejido con leucocitos complemento. La inmunidad celular promueve
neutrófilos, macrófagos y, posteriormente, lin- la destrucción de patógenos intracelulares, por
focitos. Los sistemas de quininas y del comple- activación de macrófagos, y de células infectadas,
mento son conjuntos de proteínas plasmáticas mediada por CTL.
que se activan en presencia de PAMP y ponen en
marcha reacciones inflamatorias. La fagocitosis,
por neutrófilos y macrófagos, es el mecanismo
defensivo principal en el foco inflamatorio. En la
inmunidad frente a virus, juegan un papel clave
los mecanismos de citotoxicidad natural, a cargo
de células NK, y la producción de interferones.
 La inmunidad específica es elaborada por los

linfocitos, en respuesta al reconocimiento de an-
tígenos. Los linfocitos están organizados en clo-
nes; los componentes de cada clon comparten
receptores de la misma especificidad y recono-
cen al mismo antígeno. Los genes que codifican
receptores específicos adoptan su configuración
definitiva en las células precursoras linfoides, por
reorganización de segmentos génicos presentes
en la línea germinal. Los linfocitos B adquieren
sus receptores específicos en la médula ósea, y
son los responsables de la respuesta de anticuer-
pos. Los linfocitos T adquieren sus receptores es-
pecíficos en el timo y se agrupan en dos subpo-
blaciones,Th y T citotóxicos o CTL. A su vez, hay
dos subpoblaciones Th: las células Th1 participan
1226
5. Bibliografía
Annual Review of Immunology (anual, desde 1983). Annual
Reviews. California.
Colección de revisiones autorizadas y rigurosas sobre temas de
actualidad en inmunología. Cada volumen anual incluye un índice
acumulativo, ordenado por temas.
Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA, Kuby K. Immunology,

5th ed. WH Freeman. New York, 2003.
Un texto excelente de inmunología fundamental, con buena
iconografía y muy didáctico.
Janeway CA, Travers, P, Walport M, Shlomchik MJ.

Immunobiology, 3rd ed. Current Biology. London, 2003.
Uno de los mejores textos de inmunobiología, por su enfoque
original y adaptado a los más recientes conocimientos, su
excelente nivel, compatible con unas sobresalientes cualidades
didácticas, y el apoyo de una magnífica iconografía.
Roitt IM, Delves PJ. Roitt’s Essential Immunology, 10th ed.

Blackwell. London, 2001.
Desde principios de los 70, se han sucedido las ediciones del
texto de Ivan Roitt, que, realmente, son un exponente fiel de
la historia reciente de la inmunología. Los últimos formatos han
enriquecido notablemente la iconografía, manteniendo el estilo
didáctico y conceptual de las primeras ediciones. Sigue siendo
muy recomendable.
Rose NR, Hamilton RG, Detrick B (eds.). Manual of Clinical

Laboratory Immunology, 6th ed. ASM Press. Washington, 2002.
Compendio periódicamente actualizado de inmunología clínica,
cubre aspectos básicos y técnicos de todas las situaciones clíni-
cas en las que se recurre al diagnóstico inmunológico.
Sánchez-Pérez M (ed.). Introducción a la inmunología humana,

1ª ed. Editorial Síntesis. Madrid, 1997.
Compilación de capítulos de varios autores; el nivel es excelente
y tiene la ventaja de estar escrito originalmente en castellano.
Sell S. Immunology, Immunopathology and Immunity, 6th ed.

ASM Press. Washington, 2001.
Tratado amplio, actualizado, que reúne, como indica el título,
aspectos fundamentales y aplicados (inmunidad de los procesos
infecciosos y enfermedades de base inmunológica).
6. Enlaces web
 www.inmunologia.org/main.htm
 www.efis.org
 www.med.sc.edu:85
 www.roitt.com
1227

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1.35.

Sistema inmune y mecanismos

Alfonso Ruiz-Bravo López María Jiménez Valera

Sistema inmune y mecanismos de inmunidad

Tal como se conoce hoy, el sistema inmune es realmente complejo: comprende

Desde el punto de vista funcional, el sistema inmune opera reconociendo y eli-

Aunque la distinción entre inmunidad no específica e inmunidad específica es real,

tiempo a la elaboración de una respuesta específica 2. Inmunidad no específica

Tabla 1. SISTEMA DEL COMPLEMENTO

C1q - Reconocimiento, vía clásica

C4b2a es una convertasa de

del complemento es un pro-

Se ha visto que la presencia de estructuras ex-

que incrementa la expresión de

la cuales inducen meca-

como agentes antitumorales citostáticos (especial- complejidad estructural y presencia de epítopos.

El organismo entra en contacto con antígenos

monocitoide, por una parte, y de la

centra en tres regiones llama-

la única clase capaz de atravesar

Tabla 2. CLASES DE INMUNOGLOBULINAS Y SUS PROPIEDADES

Propiedad IgG IgM IgA IgD IgE

Concentración 13 1,4 4 0,03 < 0,0005

mRNA) (ver apartado 3.2.3).

Antigens) y está ubicado en el brazo corto del 3.2.6. Receptor de células T

de la inmunidad innata. Los

activación conlleva algunas

El cambio de isotipo se debe a

Dado que todas las célu-

 La inmunidad específica es elaborada por los

Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA, Kuby K. Immunology,

Janeway CA, Travers, P, Walport M, Shlomchik MJ.

Roitt IM, Delves PJ. Roitt’s Essential Immunology, 10th ed.

Rose NR, Hamilton RG, Detrick B (eds.). Manual of Clinical

Sánchez-Pérez M (ed.). Introducción a la inmunología humana,

Sell S. Immunology, Immunopathology and Immunity, 6th ed.

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