COLANGITIS BILIAR PRIMARIA

Introducción

 Antes conocida como cirrosis biliar primaria

 Ataque de linfocitos-T a los pequeños conductos biliares intralobulares →
continuo, gradual →→ destrucción de células epiteliales de la vía biliar y
desaparecen
 Signos y síntomas de colestasis → cirrosis y falla hepática
Epidemiología

 Rara
 Prevalencia 19-402 casos por millón personas
 90-95% MUJERES
 Edad DG → entre 30-65 años (promedio 40-50s)
 Poblaciones específicas
o Rochester, Minnesota 2.7 / 100 000 personas/año → 4.5 mujeres y 0.7
hombres
 Prevalencia ajustada al sexo y edad
 Mujeres 65.4 / 100 000
 Hombres 12.1 / 100 000
o Europa del Norte, América del Norte (Escandinavia, UK, midwest-norte
de USA)
 Raza → mayor en NEGROS e HISPANOS AMERICANOS
 Burden of disease está aumentando → puede ser que se detecta mas
o UK → incidencia fue de 23 / millón 1987 a 32/ millón 1994
o Victoria, Australia → incidencia 1991 fue 10 y en 2004, 51 casos /millón
o Canadá → incidencia anual 2009 → 30.3 casos/millón (48.4 mujeres,
10.4 hombres)
 Clustering familiar → susceptibilidad genética
o Prevalencia 100 veces mayor en familiares de primer grado vs
población general
o Variaciones alélicas in CMH tipo II (DR, DQ) y en componentes del
sistema inmune adaptativo e innato
Clínica

 Asintomáticos → 50-60% al momento del DG, se diagnostican x anormalidades

de pruebas bioquímicas
 Fatiga
o 50% ptes con nuevo Dg
o Somnolencia excesiva durante el día, afecta calidad de vida
o Relacionada con menor supervivencia
o Correlación con disfunción mitocondrial en músculos → excesiva
acidosis luego de ejercicio
o Asociación con disfunción autonómica
 Prurito
o 1/3 ptes con nuevo DG, reportado 20-70%
o Suele preceder el aparecimiento de ictericia
 o Puede surgir en el embarazo, se confunde con colestasis intrahepática
del embarazo → esta persiste luego del periodo posparto
o Es peor en la noche, con ropa apretada, asociada a piel seca o en
climas húmedos y calientes
 Dolor/malestar en hipocondrio derecho 8%
 Alteración de la memoria, concentración 53% → correlacionadas con lesiones
cerebrales y disfunción autonómica
 Malabsorción, esteatorrea + signos de déficits de vitaminas liposolubles
(ADEK)
 Síntomas y signos relacionados a alteraciones autoinmunes o x complicaciones
de CBP (cirrosis)
  Examen físico
o Normal en asintomáticos
o Piel → 40%
 Excoriaciones x rascado
 Hiperpigmentación (25-50%) → x cambios en el depósito de
melanina → causa desconocida (similar a los que pasa en
enfermedad hepática crónica = hemocromatosis)
 Xantomas x hiperlipidemia → tardía, 5% ptes
 Xantelasmas → 10% ptes
 Xerosis (piel seca)
 Dermatografismo
 Ictericia → manifestación + tardía
 Infecciones fúngicas de pies o uñas
o Hepatoesplenomegalia → mientras enfermedad avanza +, suele ser x
HT portal
o Angiomas en araña, pérdida muscular temporal y proximal de
miembros, ascitis y edema → tardíos, sugieren cirrosis
o ANILLOS DE KAYSER-FLEISCHER → x depósito de cobre

Laboratorio

 Pruebas de función hepática

o FAL
 Elevada casi siempre, niveles muy altos
 Alcanza meseta temprano en la enfermedad y fluctúa 20% de
ese valor
o Aminotransferasas → normal o +/- elevadas
 Rara vez está >5X
 Si está mayor 5X → considerar sobreposición de diagnósticos
→ej. CBP + HEPATOPATÍA AUTOINMUNE
  Fluctúan en rangos estrechos
o Bilirrubinas → normal al inicio, aumenta con el progreso de enfermedad
→ sube tanto directa como indirecta
 Elevación de bilirrubina → FACTOR DE MAL PRONÓSTICO
o 5’-nucleotidasa y GGT → similares a FAL
o Albúmina baja
o INR elevado
 Hematológico
o Anemia x déficit Fe+ x pérdidas GI relacionadas a HT portal
o Cirrosis → leucopenia, trombocitopenia
o Eosinófilos en sangre e hígado elevados → + etapa temprana →
sugiere rol patogénico
 Marcadores serológicos
o Anticuerpos antimitocondriales (AMA) +
 Patognomónico de CBP → 95%
o Anticuerpos antinucleares (ANA) +
 70% ptes
 Significancia clínica →
 Puede confundir con hepatitis autoinmune o con overlap
de autoinmune + CBP
 Puede sugerir peor pronóstico o progresión + rápida, no
está comprobado
 Variedad de patrones de tinción presentes → 2 patrones de
inmunofluorescencia son específicos de CBP
 Patrón de múltiples puntos nucleares (antígeno objetivo,
Sp100)
 Patrón similar a borde/membranoso (antígenos objetivo,
gp210, nucleoporina p62, receptor de lámina B)
 Otros → anticuerpos anticentrómero, anti-SSA/Ro y anti-dsDNA
 Lípidos séricos
o Elevados +++
o Colesterol elevado 50% →
 Puede ser >1000 mg/dL en pacientes con xantomas
o Temprana → elevación leve de LDL y VLDL y elevación ++++HDL
 Por esta razón no tienen riesgo elevado de muerte x
ateroesclerosis
 Otros
o Elevación de IgM, ceruloplasmina, ácidos biliares (+++++)
o ++ Hialuronato → niveles se correlacionan con bilirrubina sérica y
empeoramiento histopatológico de enfermedad
o Anticuerpos antitiroideos → no siempre se correlacionan con afectación
tiroidea
o Cirrosis → desarrollan hiponatremia o creatinina sérica elevada

CBP asociada a patología autoinmune

 SD Sjogren
o 40-65% tienen síntomas de Sjogren → xeroftalmia, keratoconjuntivitis,
xerostomía
o La CBP rara vez se desarrolla en pacientes con SD Sjogren
 Enfermedades autoinmunes de la tiroides
o Enfermedad de la tiroides 10-15% ptes con CBP
o Tiroiditis de Hashimoto → bocio, síntomas de hipotiroidismo

 Esclerodermia cutánea limitada → se ve en 10-15% ptes con CBP → está

asociada a:
o SD CREST (Calcinosis cutis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad
esofágica, esclerodactilia, telangiectasias) y Anticuerpos anticentrómero
o En 50% ptes los síntomas de esclerodermia ocurren antes que CBP
o Expansión clonal de células T con una región variable de cadena beta
específica (TCRBV3) → sugiere que los pacientes con CBP y SD
CREST tienen un desorden diferente
  Artritis reumatoide
o AR clásica → se ve 5-10% ptes con CBP
o “Artritis de CBP” → se ve en otro 10%
 Sinovitis transitoria no deformante, factor reumatoide-negativa
→ afecta 1 o + articulaciones periféricas
 Similar a artropatía hipercolesterolémica
 Artropatía inflamatoria → síntomas musculoesqueléticos en 40%
ptes- hasta 70%
Complicaciones

 Cirrosis
o Anorexia, pérdida de peso, debilidad, fatiga
o Descompensación hepática → ictericia, prurito, sangrado digestivo alto,
ascitis, encefalopatía hepática
o Varices esofágicas pueden presentarse antes de otros signos de
cirrosis → inflamación sinusoidal y fibrosis inducida x granulomas
 Carcinoma hepatocelular
o Riesgo Relativo 19
o Incidencia de HCC 0,34 por cada 100 pacientes/año
o FR son falta de respuesta bioquímica y trombocitopenia
 Enfermedad ósea metabólica
o > riesgo de osteopenia y osteoporosis → efecto inhibitorio de toxina
retenida en el osteoblasto
o Raro → osteomalacia → <mineralización ósea, dolor óseo, fracturas
 Otras complicaciones
o Malabsorción, Esteatorrea → déficit de vitaminas liposolubles ADEK

Diagnóstico

 Considerar en:
 o Pacientes con FAL elevada SIN obstrucción biliar extrahepática
o Mujeres con síntomas no explicados: prurito, fatiga, ictericia o pérdida
de peso con dolor en hipocondrio derecho
o Pacientes con síntomas de Sjogren, artritis, fenómeno de Raynaud
 Criterios diagnósticos
o No existe obstrucción biliar extrahepática +
o No comorbilidades del hígado +
o Al menos 2:
 FAL mínimo >1.5 X límite normal
 AMA + en una titulación 1:40 o mayor u otros AutoAc si AMA es
negativo (sp100 o gp210)
 Evidencia histológica de CBP → colangitis destructiva no
supurativa y destrucción de conductos biliares interlobulares
 Abordaje DG
o Pte con FAL elevada, con o sin síntomas:
o Imagen para excluir obstrucción biliar extrahepática
 US cuadrante superior derecho
 ColangioRM
 CPRE → sospecha elevada
o AMA si la imagen excluye obstrucción
 95% S 98% E para CBP → excepto test con imunofluorescencia,
tienen mas falsos + y –
o FAL elevada, AMA +, cuadro clínico sugestivo CBP (mujer, no
comorbilidades que afecten al hígado)
 No se requieren mas tests
 Biopsia para estadiaje y pronóstico
o FAL elevada, AMA +, clínica inconsistente (hombre, comorbilidades
como sobrepeso, diabetes, enf sistémica que afecte el hígado)
 Hacer biopsia para confirmar
o FAL elevada, AMA –
 Considere otros Dg → realizar otros tests no invasivos → si no
sugieren otro Dg hacer biopsia
o FAL normal, AMA+
 Si la sospecha de CBP es alta, no requiere biopsia
 Si está en duda o requiere un Dg definitivo → hacer biopsia
o FAL normal, AMA –
 Dg de CBP excluido
  Biopsia hepática
o No se requiere para Dg → útil para estadio y pronóstico
o Hacer →
 Dg incierto, dudoso
 Evidencia de hepatitis autoinmune (ALT elevada, Ac anti
músculo liso +)
 Falta de respuesta a terapia con ácido ursodesoxicólico
o Patognomónico lesiones floridas de los ductos biliares
 Mientras > sea el # de triadas portales en el especimen tomado,
> probabilidad de encontrar lesiones y granulomas
 Células epiteliales de la vía biliar → eventualmente se destruyen
y desaparecen
 Lesiones hepatocito → degeneración espumosa x efecto tóxico
de ácidos biliares retenidos
o Hallazgos histológicos → Estadios 0-4
 0: hígado normal
 1: inflamación y/o tejido conectivo anormal limitado al área portal
 2: Inflamación y/o fibrosis limitada al área portal y periportal
 3: Fibrosis en puente
 4: Cirrosis

Diagnóstico diferencial

 Colestasis
o Sugiere CBP → hiperpigmentación cutánea, prurito, AMA +,
hipercolesterolemia
o Otros Dg son + probables en hombres <30 o >65 años
 o Causas de colestasis
 Cálculos biliares o neoplasias que obstruyen la vía biliar
 Colangitis esclerosante primaria (CEP), enfermedad relacionada
a IgG4
 Colestasis inducida x fcos → fenotiazidas, esteroides
androgénicos sintéticos, TMP-SMX, diclofenaco, oxacilina,
ampicilina
 Sarcoidosis
 Infecciones bacterianas, virales, fúngicas
 Amiloidosis hepática
 Malignidad de órgano sólido y linfoma
 Disfunción endocrina
 Patología cardíaca
 Colestasis intrahepática del embarazo
 NPT
 Hepatitis viral
Pronóstico

 Ha aumentado con el uso del ácido ursodesoxicólico (UDCA)

 Muchos pacientes con CBP temprana → expectativa de vida normal
Tratamiento

 Medidas generales
o Inmunizaciones
 Vacunas para hepatitis A y B → pacientes sin evidencia de
inmunidad serológica
 Vacunas neumococo
 Vacunas de la población general → influenza, etc
 o Abstinencia de alcohol
o Seguimiento x hepatología
 Test pre-tratamiento → ver respuesta a TTO y actividad de la enfermedad
o Aminotransferasas
o FAL
o Bilirrubinas totales
o GGT
o Plaquetas
 Tipos de terapia
o Ácido ursodesoxicólico (UDCA) → primera línea
o Ácido obeticólico (segunda línea) → se usa conjuntamente con UDCA o
en monoterapia en pacientes sin cirrosis intolerantes al UDCA
 Derivado del ácido biliar humano → ácido quenodesoxicólico
(CDCA) → es ligando del receptor X fernesoide → rol en la
homeostasis del ácido biliar
 Es un agonista del receptor 100 veces + potente que el
CDCA
 Contraindicado →
 Cirrosis descompensada (Child B o C)
 Evento de descompensación (sangrado digestivo alto x
várices gastroesofágicas, encefalopatía) o cirrosis
compensada con HT portal → se ha reportado
descompensación hepática y falla hepática con su uso
 Mejoría en 6 meses de terapia en combinación UDCA →
respuesta FAL <1.67 X límite superior normal
o Si no hay ácido obeticólico → se usa UDCA + fibratos
 Terapia inicial
o UDCA 13-15 mg/kg VO dos veces al día → terapia largo plazo
o Observación repuesta en 3 meses → control 3-6 meses de iniciada
terapia
 Respuesta bioquímica → (ej. normalizarse FAL) luego de 1 año
de TTO
 35% no tiene respuesta bioquímica luego de 1 año → evaluar
otras opciones
o Fatiga no tiende a mejorar con TTO
o UDCA → bien tolerado, pocos EA (subida de peso 3 kg)
 Ácido ursodesoxicólico (UDCA)
o Ácido biliar hidrofílico
o Mecanismo de acción
 Aumenta el índice hidrofílico del pool de ácidos biliares
circulantes
 Estimula secreciones hepatocelulares y ductales
 Citoprotección contra ácidos biliares hidrofóbicos y lesiones
producidad x citoquinas
 Inmunomodulación, antiinflamatorio
 Fibratos
 o Mejoran bioquímica hepática en pacientes naive y en ptes con
respuesta incompleta al UDCA
o Resuelve síntomas como fatiga y prurito
o Fenofibrato → agonista alfa específico del receptor activado x
proliferación de peroxisoma (PPAR)
 Disminuye riesgo de mortalidad, descompensación hepática y
trasplante hepático (HR 0,4)
o Bezafibrato → agonista pan-PPAR
 Otros fármacos
o Budesonida (glucocorticoide)
 Metabolismo de primer paso elevado dentro del hígado
 Menor EA que prednisolona
 Se usa en ptes sin cirrosis, pero con inflamación marcada en
biopsia que no responden a terapias de 1ra y 2 da línea
 Se desconoce su eficacia
o Fármacos sin beneficio o eficacia incierta
 Colchicina, metotrexato → no hay evidencia de eficacia, se
desconoce y no se recomienda
 D-penicilamina, ciclosporina, prednisolona, micofenolato
mofetilo, silimarina → no tienen beneficio
o Trasplante hepático
 Enfermedad hepática progresiva a pesar de TTO → cirrosis +
complicaciones/descompensación
 Manejo de síntomas
o Prurito
o Fatiga →
 Puede tener varias causas ej. Hipotiroidismo, desordenes del
sueño → evaluación
 El trasplante no cura la fatiga
o Xeroftalmia, xerostomía
 Lágrimas artificiales, emulsión oftálmica de ciclosporina
 Sustitutos de saliva → pilocarpina si no responden a sustitutos
de saliva
 CIRROSIS
Introducción

 Cirrosis → estadio terminal de una fibrosis hepática progresiva

 Distorsión de arquitectura hepática y formación de nódulos regenerativos
 Irreversible en etapas tardías → única opción es trasplante
Etiología y clasificación

 Varias causas → se da por colestasis o por inflamación hepática crónica

 Causas más comunes USA
o Hepatitis C, hepatopatía alcohólica, enfermedad hepática no asociada
al alcohol → 80% ptes en lista de trasplante
 Países desarrollados: causas mas comunes
o Hepatitis viral crónica (B, C)
o Hepatopatía alcohólica
o Hemocromatosis
o Hígado graso no asociado a alcohol
 Causas menos comunes
o Hepatitis autoinmune
o Colangitis biliar primaria y secundaria
o Colangitis esclerosante primaria
o Farmacos → metotrexate, isoniazida
o Enfermedad de Wilson
o Déficit de alfa-1 antitripsina
o Enfermedad celiaca
o Ductopenia idiopática del adulto
o Enfermedad granulomatosa del hígado
o Fibrosis portal idiopática
o Enfermedad poliquística hepática
o Infecciones → brucelosis, sífilis, equinococosis/hidatidosis
o Falla cardiaca derecha
o Telangiectasia hemorrágica hereditaria
o Enfermedad veno-oclusiva
 Clasificación → ya no se usa, es poco específico en cuanto a etiología,
depende de progresión de enfermedad, los marcadores serológicos son +
específicos que la apariencia morfológica (Ej. AMA E 98% para CBP)
o Micronodular
 Nódulos < 3 mm diámetro
 Alcohol, hemocromatosis, colestasis, obstrucción del flujo
venoso hepático
o Macronodular
  > 3 mm
 Hepatitis viral crónica
o Mixta

Clínica

 Asintomáticos
 Síntomas no específicos
o Anorexia
o Pérdida de peso
o Debilidad
o Fatiga
o Facilidad de moretones
 Síntomas de descompensación
o Ictericia
o Prurito
o Signos de sangrado digestivo alto (hematemesis, melenas,
hemtoquecia)
o Ascitis
o Confusión x encefalopatía hepática
o Calambres musculares, pueden ser severos
 EF
o Piel
 Equimosis
 Ictericia (Bilirrubinas >2-3 mg/dL)
 Puede ser x consumo excesivo de carotenos
(zanahorias) → se diferencia xq no tiene teñida las
escleras
 Telangiectasias/ angiomas en araña
 Lesiones vasculares → arteriola central rodeada de
vénulas pequeñas y eritema alrededor
 Al comprimir con portaobjetos → arteriola central es
pulsátil
 Tronco, cara, MMSS
 Se desconoce fisiopatología → se cree que se dan x
alteración del metabolismo de hormonas sexuales
o Hombres → aumento de la relación
estradiol/testosterona libre
 Número y severidad → correlación con severidad de
enfermedad hepática y puede indicar > riesgo de
hemorragia variceal
 No son específicos de cirrosis → embarazo, malnutrición,
personas sanas (<3)
o Cabeza y cuello
 Agrandamiento de glándula parótida
 Hepatopatía alcohólica → se cree que es x alcohol, no x
cirrosis
 Infiltración de grasa secundaria, fibrosis y edema (NO x
glándula hiperfuncional)
 Hedor hepático
 Olor dulce, pungente del aliento
 Aumento de concentraciones de sulfuro de dimetilo x
shunt portosistémico severo
o Coluria (orina coca cola)
o Tórax
 Ginecomastia → 2/3 ptes
 Proliferación benigna del tejido glandular de la mama de
los hombres
 Masa palpable de tejido bajo el pezón
 Fisiopat
o Aumento de producción de androstenediona x las
glándulas adrenales
o Aumento de aromatización de androstenediona
→ a estrona
o Aumento de conversión estrona →→ estradiol
 Feminización en hombres
 Pérdida de vello en tronco y axilas
 Inversión del patrón de vello púbico
o Abdomen
 Ascitis
 Acumulación de fluido en la cavidad peritoneal
 Distensión abdominal, onda ascítica, percusión
sorda/matidez migratoria en flancos
o Factor predictivo negativo (indica ausencia de
ascitis) → fue la ausencia de matidez a la
percusión en flancos → probabilidad <10%
o Debe haber > 1500 mL para que haya matidez a
la percusión
 Depende de la cantidad de líquido presente, técnica de
examinación y el paciente (obesos + difícil)
 Esplenomegalia
  Causada x congestión de la pulpa roja x HT portal
 Tamaño esplénico NO se correlaciona con la presión
portal
 Hepatomegalia
 Hígado →
o Órgano interno más grande, mide 21-23 cm
horizontalmente y 14-17 cm vertical → depende
del sexo, altura y constitución corporal
o En personas sanas no debe ser palpable, está
debajo del reborde costal
 Hígado cirrótico → tamaño normal, aumentado o
disminuido
 Palpabilidad
o El hecho de que no sea palpable no excluye
cirrosis
o Si es palpable → consistencia firme y nodular
o Otras causas de hígado palpable → enfisema,
constitución delgada, lóbulo caudado hipertrófico
(SD Budd-Chiari) o lóbulo de Riedel (variante
anatómica, extensión del lóbulo derecho hacia
abajo y lateral a la vesícula)
 Medición del hígado → por percusión o scratching test
(auscultación mientras se rasca la piel levemente,
aumenta el sonido del rascado cuando se palpa el
hígado)
o Tamaño normal desde la línea media clavicular 7-
10 cm
 Caput medusae/cabeza de medusa
 Anatomía
o Venas de la pared abdominal inferior → drenan al
sistema iliofemoral
o Venas de la pared abdominal superiores →
drenan a las venas de la pared torácica y axilares
 Hipertensión portal → vena umbilical se abre
(normalmente se oblitera en early life)
 Sangre del sistema venoso portal → shunted a través de
venas periumbilicales →→ vena umbilical y venas de la
pared abdominal
 Parece la cabeza de la gorgona medusa
 Se ven también en SD vena cava inferior y superior (si la
obstrucción incluye el sistema azigos)
o Venas colaterales son + prominentes a los
costados de la pared abdominal
o Distinguir entre HT portal y SD vena cava
(obstrucción) → pasar el dedo a lo largo de las
venas debajo del ombligo que están dilatadas →
se detiene el flujo → determinar la dirección del
flujo al refillearse
  Si es por HT portal → venas colaterales
portosistémicas → flujo de sangre va para
abajo, lejos del ombligo
 Si es x obstrucción de la cava → flujo de
sangre va para arriba
 Maniobra pobre, como pueden no tener
válvulas → tiene flujo bidireccional
 Murmullo de Cruveilhier-Baumgarten
 Ruido venoso auscultado en pacientes con HT portal
 Conexiones colaterales entre el sistema portal y el
remanente de la vena umbilical
 Se escucha mejor en epigastrio
 Aumenta con maniobras que suben la presión abdominal
→ Valsalva
 Disminuye al presionar la piel sobre el ombligo
o Extremidades
 Eritema palmar
 Exageración de la coloración moteada normal de las
palmas
 Se da x alteración del metabolismo de hormonas
sexuales
 Afecta + eminencia tenar e hipotenar y respeta zona
central
 No es específico de enfermedad hepática → asociado a
embrazo, AR, hipertiroidismo, malignidad hematológica
 Cambios ungueales
 Uñas Muehrcke
o Bandas blancas horizontales emparejadas,
separadas x color normal
o Se cree que es x hipoalbuminemia → se ve en
otros desordenes con baja albúmina ej. SD
nefrótico
 Uñas Terry
o 2/3 proximales de la placa ungueal blancos y el
distal rojo
o Dado x albúmina baja
 Acropaquia
 Ángulo entre la placa ungueal y el pliegue proximal de la
uña es > 180°
 Severo → dedos en palillo de tambor
 + común en cirrosis de origen biliar (CBP)
 Patogénesis no se conoce bien

 Osteoartropatía hipertrófica
 Periostitis crónica proliferativa de los huesos largos →
dolor considerable
 Patogenia se desconoce
 Se ve ++ en cáncer de pulmón
 Contractura de Dupuytren
 Engrosamiento y acortamiento de la fascia palmar →
flexión y deformidad de los dedos
 Proliferación de fibroblastos y depósito desordenado de
colágeno con engrosamiento de la fascia →→
mecanismo desconocido, puede ser x formación de
radicales libres x metabolismo oxidativo de la hipoxantina
 Cirrosis alcohólica → 1/3 ptes tienen Dupuytren
 Se ve en otros ptes → expuestos a tareas repetitivas de
manejo o vibración, diabetes mellitus, distrofia simpática
refleja, tabaco, alcohol, enfermedad de Peyronie
  Edema de MMII
o Neurológico
 Asterixis
 Movimientos de aleteo/ temblor bilateral pero asincrónico
de las manos cuando está sobreextendidas y en
dorsiflexión
 En encefalopatía hepática
 Se ve en pacientes con uremia y falla cardiaca severa

o Presión arterial baja

 PAM baja a medida que progresa la cirrosis
 Ptes hipertensos → pueden volverse normo o hipotensos
 Contribuye al SD hepatorrenal
 Predictor de supervivencia importante
 Interrogatorio
o Fatiga, facilidad de hacerse moretones, edema MMII, fiebre, pérdida de
peso, prurito, aumento de circunferencia abdominal, confusión,
alteraciones del sueño
o Diarrea → multifactorial x alt. Motilidad del intestino delgado,
sobrecrecimiento de flora del intestino delgado, cambios de
permeabilidad intestinal y déficit de ácidos biliares
 Mujeres
o Anovulación crónica → amenorrea o sangrados irregulares
o Variaciones de niveles de testosterona, estradiol, prolactina, LH
  Hombres
o Hipogonadismo
 Lesión gonadal primaria → puede ser x aumento de FSH y LH o
en otros, supresión de función hipotalámica o hipofisaria
(concentraciones de LH normales)
 Efecto tóxico del alcohol o hierro
o Impotencia, infertilidad, pérdida de apetito sexual, atrofia testicular
o Se ve + en cirrosis hepática y hemocromatosis
 Otros síntomas según etiología de base
o Hepatitis C → crioglobulinemia
o Hemocromatosis → diabetes, artropatía
o Enf. Autoinmunes extrahepáticas (anemia hemolítica, tiroiditis)

Laboratorio

 Aminotransferasas
o AST, ALT → elevación moderada, si están normales no excluye Dg de
cirrosis
o AST +++ que ALT + → relación AST/ALT <1
 Mayoría de hepatitis crónicas tienen relación <1 (excepto la
alcohólica)
 Mientras progresa a cirrosis → la relación se revierte >1
 FAL
o Se eleva → < 2-3X límite superior normal
o Si es >3X → enfermedad colestásica hepática subyacente (CEP, CBP)
 GGT (Gamma-glutamil transpeptidasa)
o Se correlaciona bien con los niveles de FAL en enfermedad hepática,
PERO NO SON ESPECÍFICOS
o Niveles de GGT son + altos en hepatopatía alcohólica que en otras
enfermedades crónicas del hígado
 Se da x inducción dada x alcohol del GGT microsomal hepático
o x filtración del GGT en los hepatocitos
 Bilirrubinas
o Pueden ser nomales en cirrosis bien compensada
o Se eleva a medida que cirrosis progresa
 CBP → elevación de bilirrubina es mal pronóstico
 Albúmina
o Se sintetiza exclusivamente en el hígado
o Disminuye junto con la función sintética del hígado x cirrosis →
podemos ver el grado de severidad
o Hipoalbuminemia NO ES ESPECÍFICA de enfermedad hepática → se
ve en falla cardíaca, SD nefrótico, enteropatía perdedora de proteínas,
malnutrición
 Tiempo de protrombina
o Mayoría de proteínas involucradas se producen en el

DÉFICIT DE ALFA-1-ANTITRIPSINA (AATD)

Introducción

 Irreconocible clínicamente, hereditario

 Afecta pulmones, hígado, rara vez la piel→ causa EPOC (enfisema,
bronquiectasias)
 AAT → inhibidor de proteasa de la enzima proteolítica ELASTASA y de las
proteasas tripsina, quimotripsina, trombina
o Es parte de una gran familia de inhibidores serin proteasas (SPI) de
estructura única → denominadas serpinas
o Involucradas en patogénesis de enfermedades neurodegenerativas,
angioedema, coagulopatías → “serpinopatías”
 Enfisema en AATD → resulta de desbalance entre:
o Elastasa de neutrófilos del pulmón → destruye elastina y el inhibidor de
elastasa AAT
 La elastasa es una enzima encargada de la degradación de las
fibras elásticas.
 La integridad de las paredes alveolares se mantiene gracias al
balance entre dos sustancias: la elastasa y la α1 antitripsina. La
elastasa contribuye a la degradación de las paredes alveolares
alterando su estructura, mientras que la α1 antitripsina es un
factor protector de la pared que permite mantener la tensión
superficial de la misma, necesaria para la entrada de aire y el
posterior intercambio de gases. En el fumador crónico, el
mencionado balance se encuentra alterado a favor de la
elastasa
 La elastasa polimorfonuclear es una proteasa localizada en los
gránulos primarios o azurófilos (lisosomas) de los leucocitos
polimorfonucleares o neutrófilos, que se libera como mecanismo
de defensa para eliminar los productos de degradación tisular en
el lugar de la inflamación.
o Inhibidor de elastasa AAT → sintetizada en hepatocitos → protege de
degradación proteolítica de la elastina
o Mecanismo se denomina “pérdida de función tóxica”
o Cigarrillo, infecciones → incrementan el daño que genera la elastasa en
el pulmón → aumenta degradación del pulmón
o Polímeros de antitripsina “Z” → son quimiotácticos para neutrófilos →→
inflamación local, destrucción de tejido pulmonar
 Enfermedad hepática
o “Ganancia toxica de función”
o Acumulación dentro de hepatocitos de proteína no secretada →
variante de AAT
o Genotipos asociados a polimerización patológica de AAT dentro del
retículo endoplásmico del hepatocito /ej. AATD tipo PI*ZZ) → producen
la enfermedad
o Pacientes con enfermedad hepática x AATD son homocigotos para el
alelo Z (PI*ZZ)
o Enfermedad hepática no ocurre en homocigotos nulos → tienen déficit
severo de AAT, pero NO HAY acumulación intrahepática
Genética AAT
  Transmisión autosómica codominante → el individuo afectado heredó un gen
anormal AAT de cada padre
o La codominancia, en relación con la genética, se refiere a un tipo de
herencia en la que dos versiones (alelos) del mismo gen se expresan
por separado y producen diferentes rasgos en una persona. Es decir,
en lugar de que un rasgo sea dominante sobre el otro, aparecen los
dos rasgos a la vez
 Gen que codifica AAT se llama SERPINA1 (OMIM + 107400)
 Cr 14q brazo largo
 Se han identificado aproximadamente 150 alelos de AAT (SERPINA1) → cada
uno tiene un código de letras basado en la movilidad electroforética de la
proteína producida
o Alelo normal “M”
o AAT es un inhibidor de proteasa → “PI” → indica que esos alelos están
presentes
o “PI*MM” → homocigosidad para el gen normal
o “PI*ZZ” → homocigosidad para el alelo Z
 Mutación más común es del gen SERPINA1 → lleva al déficit
de AAT
o Mutación “Z” Glu342Lys → sustitución de una lisina x un ácido
glutámico en la posición 342 de la molécula AAT
 Esta en la región bisagra de la molécula AAT → aumenta la
tendencia a la polimerización y agregación
 Algunos son heterocigotos compuestos → portan 2 diferentes mutaciones del
mismo gen
o Mutación “S” → sustitución de un único aminoácido de valina x ácido
glutámico en la posición 264 en el gen PI en un Cr 14
o + Mutación “Z” → en el otro Cr 14
o Se conoce como PI*SZ
 PI*SS → no se asocia con riesgo incrementado de enfisema
 PI*SZ heterocigotos → riesgo incrementado de enfisema si son fumadores

Fenotipos AAT
 Fenotipos se basan en movilización electroforética de proteínas producidad x
varios alelos anormales de AAT
 Se genotipifica para identificar alelos específicos DNA x PCR o secuenciación
génica
 Variantes de AAT → se categorizan en 4 grupos
o Normal →
 Niveles normales de AAT y función normal. Familia de alelos
normales se denomina M y el genotipo normal es MM
o Deficiente →
 Alelos deficientes se asocian con niveles de AAT plasmáticos
<35% del normal.
 Alelo deficiente + común asociado con enfisema es el alelo Z
o Nulo
 Alelos nulos → niveles NO detectables de AAT en plasma
 Individuos con genotipo nulo → MENOS común
 Riesgo de formas mas severas de enfermedad pulmonar PERO
NO hepática
o Disfuncional
 Alelos disfuncionales producen cantidad normal de AAT PERO
la proteína no funciona correctamente
 Ej. PI*F
 Genotipos asociados con AAT sérica menor al “umbral de protección” → que
es 11 mmol/L (aprox. 57 mg/DL)
o Tienen riesgo > de enfisema
Variantes heterocigotas

 Datos contradictorios sobre el riesgo de enfisema en heterocigotos PI*MZ

 Sugiere que sólo los heterocigotos fumadores tendrían riesgo de enfisema
Epidemiología

 AATD se considera rara

 1 en 80,000 a 100,000 NV en USA → tienen déficit severo de AAT
 Se cree que está infradiagnosticada
 Prevalencia AAT varía considerablemente entre países → se estima que más
de 3 millones de personas en el mundo tienen combinaciones de alelos
asociadas a déficit severo de AAT
o Prevalencia
 Hay 2 líneas de evidencia que apoyan los estimados de
prevalencia → indicando que la AATD es aproximadamente tan
común como la fibrosis quística
 Estudio 1 → 965 ptes con EPOC → 2-3% se encontró que
tenían AATD →
 Extrapolado a población USA de los 2.1 millones de
personas con enfisema → 40,000 a 60,000 tendrían
AATD
 Screening poblacionales directos en la población indican →
prevalencia de individuos con fenotipo PI*Z y déficit severo de
AAT → va de 1 en 1575 a 1 en 5097
 Extrapolado a USA → 320 millones → deberían haber
80,000 a 100,000 individuos con AATD severa (incluye
asintomáticos y sintomáticos)
o Deficiencia no reconocida
 No es conocida por muchos médicos
 St Louis hay 700 individuos PI*ZZ basado en muestra de 20,000
personas que donaron al banco de sangre → sólo 28 fueron
identificados (4%)
 Individuos no reconocidos con AATD severa → se separan en 2
grupos; se desconoce la proporción relativa de ambos
 Los que NO tienen manifestaciones clínicas a pesar del
déficit severo
 Los que presentan enfermedad, pero el AATD no ha sido
diagnosticado
 Infradiagnóstico en pacientes sintomáticos
 Retraso de 5-8 años desde el primer síntoma hasta el
diagnóstico de AATD → se vio en estudios de >20 años
 Indica que persiste el infra diagnóstico a pesar de los
extensos esfuerzos educacionales y la publicación de
MBE Guías basadas en la evidencia para DG y manejo
AATD
Factores de riesgo para enfermedad pulmonar

 <11 mmol/L “umbral de protección” de niveles de AAT → se considera que

tienen déficit severo y tienen riesgo de enfisema pulmonar de inicio temprano
 No todos los individuos severamente deficientes van a desarrollar enfisema
  Tabaco
o Aumenta el riesgo de desarrollar obstrucción fija del flujo de aire
o Puede acelerar marcadamente el desarrollo de disnea incluso desde los
19 años
o Edad de inicio de disnea → 48-54 años en no fumadores vs 32-40 años
en fumadores
o Individuos fenotipo PI*SZ → tabaco es un factor decisivo para el
desarrollo de EPOC → rara vez ocurre en no fumadores con este
fenotipo
 Exposiciones ocupacionales, biomasa
o No se comprende del todo el rol
o Relación entre exposición reportada por el paciente a polvo mineral y
función pulmonar reducida → PI*ZZ ptes
o Trabajo en agricultura y el uso de kerosene en domicilio → asociados
de forma independiente a una mayor pérdida de función pulmonar
o Trabajadores rescatistas del Departamento de Bomberos de NYC →
expuestos a partículas respirables y subproductos de la combustión x
colapso WTC → los que tenían deficiencia leve o moderada AAT
(PI*MZ, PI*SZ, PI*MS) tuvieron >> rápido descenso de FEV1 en los
siguientes 4 años vs los que tenían AAT normal
 Asma
o Relación incierta entre déficit AAT y asma
o NO hay >prevalencia en asmáticos
o Estudios de cohorte de >1000 pacientes con AATD severo → 21% ptes
tenían criterios diagnósticos de asma
o Presencia de asma no estaba asociada independientemente con un
descenso en la función pulmonar
 Otros
o Antecedentes familiares de EPOC y de asma, bronquitis crónica,
neumonía.
Clínica

 Pulmones, hígado, piel (raro)

 Enfermedad pulmonar
o Presentación clínica de enfisema debido a AATD tiene similitudes en las
características de EPOC
o Disnea → síntoma + común
 Tos, producción de flema, sibilancias → crónico o
conjuntamente con infecciones del tracto respiratorio superior
 Respuesta a broncodilatadores → definido como volumen
espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) post-broncodilatador →
se eleva 200 mL y 12%, recientemente se cambió a >10%
relativo en relación al FEV1 predictivo o la capacidad vital forzada
(FVC) es común con o sin producción crónica de esputo
o 2 características de enfisema asociadas con AATD severa puede ser
distintivas
 Inicio a edad temprana
 Enfisema con patrón de predominio basilar
Enfermedad hepática
 Genotipos relacionados con > riesgo → hepatitis neonatal, cirrosis en niños y
adultos, HCC
 10-15% RN con estos genotipos desarrollan alguna forma de enfermedad
hepática
 10-15% de adultos afectados desarrollan enfermedad hepática
 En los no fumadores → prevalencia de enfermedad hepática al momento de la
muerte es MAYOR (28%)
 Genética
o Alelos + relacionados con enfermedad hepática →
 Z y M(malton) → relacionados con acumulación de AAT en
hepatocitos
 M(duarte), M(nichinan), S, S(iiyama) → causan acumulación
intrahepatocítica AAT, PERO NO se ha descrito enfermedad
hepática
 PI Null (Hong Kong) → variante con ausencia de AAT sérica,
PERO se puede encontrar proteína truncada en el retículo
endoplásmico de hepatocitos in vitro, NO se sabe si causa
enfermedad hepática clínica
 Patogénesis
o Es distinta que la enfermedad pulmonar
o Causada x polimerización patológica de la variante AAT → acumulación
intrahepatocítica de moléculas de AAT
 Se produce una anormalidad → “ganancia tóxica de función”
o AAT acumulada → forma inclusiones dentro del hepatocito → se tiñen +
con ácido peryódico de Schiff (PAS), PERO resistente a la tinción con
diastasa
o Enfermedad hepática únicamente se ve en individuos con alelos que
causan acumulación intrahepatocitaria → Z, M(malton)
o Enfermedad hepática NO se ha observado en individuos PI*Nulos-
Nulos
 Ellos NO tienen AAT circulante → tienen un pronóstico de mayor
riesgo proteolítico
 Su hígado NO está afectado xq NO hay acumulación de AAT
dentro del hepatocito
o Acumulación intrahepatocitaria de moléculas tipo Z →
 Ocurre en el retículo endoplásmico rugoso, se da x plegamiento
anormal y agregación de la variante de AAT
 Mecanismo llamado polimerización en lámina de bucle →
factores que lo promueven son temperaturas altas y
concentraciones elevadas de proteínas tipo Z
 Polipéptidos que inhiben esta reacción → se están investigando
o Plegamiento anormal no explica por qué sólo algunos individuos PI*ZZ
desarrollan enfermedad hepática
 Degradación reducida de moléculas tipo Z dentro del retículo
endoplásmico → puede ser x defectos en las vías de
degradación proteosómicas o autofágicas →→ promueve
acumulación intrahepatocitaria AAT
o Se desconoce si la acumulación de proteínas tipo Z dentro del retículo
endoplásmico rugoso causa lesión celular en hígado
  Engrosamiento/ingurgitación celular relacionado a acumulación
de masa
 Liberación de enzimas lisosomales debido a la ingurgitación
celular = daño celular
 Infecciones virales que causan hepatitis y daño hepático →
predisposición en genotipos PI*ZZ

 Riesgo e historia natural

o Inicio en niñez
 Son identificados x screening al nacer → mayoría son
homocigotos PI*Z
 Estudio en Suecia → 200,000 RN que se hicieron el screening
neonatal → 127 PI*Z homocigotos (prevalencia 1/1575)
 Se los siguió durante adolescencia y adultez
 Daño hepático en 14 neonatos (11%) → hepatitis
neonatal con colestasis entre 4 días – 4 meses luego del
nacimiento y persistencia hasta por 12 meses
 Hepatomegalia, aminotransferasas elevadas, PERO sin
hiperbilirrubinemia, ascitis, sangrado (++umbilical,
superficial, intracraneal (5% RN))
  La presentación temprana de enfermedad hepática
neonatal NO se asocia con peor pronóstico vs los que
presentaron mas adelanta en la niñez
 3 de los 14 niños (21%) con hepatitis neonatal → cirrosis
a los 7 años, 2 de ellos murieron x complicaciones
 Los restantes 11 niños estaban bien clínicamente →
tenían elevadas transaminasas
 14% desarrollaron valores elevados de GGT sin
antecedentes de hepatitis neonatal
 Seguimiento a los 12 años → transaminasas elevadas en
20% de los que tenían hepatitis neonatal ictérica y en
14% anictérica → NINGUNO tenía enfermedad hepática
evidente clínicamente
 Seguimiento a los 18 años → 12% tenían elevado ALT o
GGT
 De los 10-15% RN con hepatitis neonatal → 5% permanecieron
con ictericia y desarrollaron cirrosis progresiva y muerte en el
primero año de vida
 Los demás niños → 4 patrones clínicos, c/u ocurriendo en 25%
casos:
 Resolución de hepatitis entre los 3-10 años, sin hepato ni
esplenomegalia
 Desarrollo de cirrosis entre los 6 meses y 17 años →
causando muerte x complicaciones de enfermedad
hepática terminal
 Evidencia histológica de cirrosis, pero con supervivencia
a la primera década con pocas secuelas
 Elevación persistente de perfil hepático, sin cirrosis
o Inicio en adultez
 Adultos con alelos de riesgo (Z, M(malton)) → pueden
desarrollar hepatitis crónica de inicio adulto o HCC (ocurre sin
antecedente de enfermedad hepática en la niñez)
 40% adultos aprox. Con PI*ZZ tienen lesión hepática
significativa a nivel histológico y cirrosis
 FR de progresión de la enfermedad a enfermedad hepática
avanzada en pacientes con AATD severa
 Sexo masculino
 SD metabólico
 Obesidad
 Abuso de alcohol → podría acelerar la progresión a
fibrosis hepática
 Hepatitis viral → NO aumenta el riesgo de falla hepática
progresiva
 Manejo
o Monitoreo
 American Thoracic Society (ATS) guías → sugieren evaluación
de rutina de función hepática en pacientes con AATD y síntomas
pulmonares
 Estudio →Prevalencia de ALT elevada en adultos con AATD fue
<8% (no difiere de los controles normales)
  Sensibilidad de una ALT elevada para identificar
enfermedad hepática autoreportada fue 12%
 Otro estudio →
 49 pacientes PI*ZZ
 Ecogenicidad anormal en US hepático → 100%
sensibilidad y 42% VPP para detección de fibrosis severa
y cirrosis
 ALT elevada >70 y plaquetas bajas <174,000 →
sensibilidad alta (70% y 50%) → sugiere que las pruebas
de función hepática convencionales, plaquetas y US
abdominal son efectivas para el screening en casos de
enfermedad hepática severa en individuos en riesgo
 Se sugiere control →
o Anual ALT, AST, FA, bilirrubinas
o Se usa elastografía US para monitoreo de
fibrosis, no se ha definido aún la frecuencia
o Screening HCC
 Puede ocurrir en pacientes con AATD sin cirrosis
 En pacientes con AATD y cirrosis → control c/6 meses con US
 Riego de HCC elevado → tanto en hombres como mujeres con
PI*ZZ
 Incluso en pacientes con control de la enfermedad
hepática de base, uso de tabaco y edad
o Tratamiento
 Aumento de AAT NO ES EFECTIVO en enfermedad hepática
 El mecanismo de lesión hepática es por acumulación de
proteína Z mutante dentro del hepatocito
 NO está dado x deficiencia de proteasa
 Medidas de soporte para prevenir o reducir las complicaciones
de enfermedad hepática crónica
 Enfermedad terminal x AATD → trasplante hepático resulta en
supervivencia a 5 años del 85%
 Fazirsiran
 Terapia inhibidora de RNA (RNAi) experimental →
dirigida a RNA mensajero AAT y Z-AAT para su
degradación
 Está en fase 2 → 16 ptes con deficiencia PI*ZZ
 SC
 Los llevó a una disminución en 83% de Z-AAT total a
nivel hepático luego de 24-48 semanas de TTO (95% IC
76-90%)
 Mejoras a nivel histológico de anomalías hepáticas →
o Reduce inflamación portal en 2/3 de pacientes
o Regresión de fibrosis histológica en 7 de 15
pacientes // progresión de fibrosis en 2 de 15
pacientes
 Función pulmonar → se mantuvo estable, no
exacerbaciones en 6 pacientes con enfisema que
recibían terapia de aumento AAT
Enfermedad dermatológica

 Paniculitis necrotizante
o Se presenta con 1 o + nódulos o placas eritematosos, dolorosos,
calientes, inflamados en el muslo o nalgas
o Manifestacion rara de AATD
o Ocurre en pacientes con AATD severa y en los que tienen alelos PI*ZZ,
PI*MZ, PI*SS, PI*MS
o Tratamiento
 Terapia de aumento AAT IV
 Dapsona
 Doxiciclina

 Enfermedad extrapulmonar
o Pacientes con alelos en riesgo (ej. Z, S (iiyama), M (malton)) → pueden
desarrollar hepatitis crónica de inicio en la edad adulta, cirrosis,
carcinoma hepatocelular → HCC ocurre sin antecedentes de
enfermedad hepática en la niñez
 o Paniculitis → nódulos o placas calientes, dolorosas, rojas en muslos o
nalgas
o Posiblemente asociado
 Vasculitis
 EII
 Aneurismas intracraneales a intraabdominales
 Displasia fibromuscular
 Glomerulonefritis
Evaluación y DG

 Todos los adultos con obstrucción persistente del flujo de aire en espirometría
deberían ser testeados para AATD
o Sobre todo si está en áreas de > prevalencia
 Otras características en las que se debería investigar
o Enfisema en individuos jóvenes (<45 años)
o Enfisema en no fumadores o fumadores mínimos
o Enfisema caracterizado por cambios de predominio basilar en la RX
tórax
o Antecedentes familiares de enfisema y/o enfermedad hepática
o Asma de inicio adulto (obstrucción del flujo de aire no se normaliza
post-broncodilatador)
o Clínica o antecedentes de paniculitis
o Clínica o antecedentes de enfermedad hepática crónica no explicada
 Ausencia de estas características no debería limitar hacer el test en pacientes
con limitación persistente del flujo de aire → investigar AATD
 DG
o Nivel sérico AAT < 11 mmol/L (aprox. 57 mg/dL x nefelometría)
o +
o Fenotipo de déficit severo → enfoque isoeléctrico o genotipo → evaluar
la presencia de alelos deficientes + comunes (S, Z, I, F)
o Genotipo poco común que puede producir niveles AAT normales pero
posee riesgo de enfisema es PI*FF
 Alelo F → cuantitativamente normal, pero funcionalmente
alterado → no puede unir la elastasa de neutrófilos
o Se requiere genotipificación para identificar heterocigotos y mutaciones
con expresividad incompleta
 Exámenes de Lab
o Se prefiere obtener niveles séricos AAT x nefelometría y
genotipificación dirigida para las variantes más comunes
o Niveles séricos AAT
 Se realiza x nefelometría o a veces x ensayo x
inmunoturbidimetría aumentado (ya no se utiliza inmunodifusión
radial ni inmunoelectroforesis de cohete?? (rocket))
 Se cuantifica la cantidad de proteína AAT en suero
 Tiene baja sensibilidad para detectar portadores
heterocigotos
 Umbral razonable para diferenciar de Pi*MM normal de otros
genotipos con 1 o mas alelos deficientes → 20 mmol/L (100
mg/dL)
  Estudios poblacionales sugieren 11 mmol/L como umbral
mínimo → < a este valor no existe suficiente AAT para proteger
el pulmón →→→ >> riesgo de desarrollar enfisema
 Mayoría de pacientes < umbral son homocigotos para el alelo Z
(PI*ZZ)
 Heterocigotos (ej. PI*MZ) en general tienen niveles intermedios
→ entre normal a déficit severo
 Heterocigotos complejos (PI*SZ) → niveles AAT severamente
deficientes
 En caso de inflamación → se puede sobreestimar los niveles de
AAT séricos → es un reactante de fase aguda
 Reacción de fase aguda → rara vez va a enmascarar
AATD en los que tienen genotipo PI*ZZ → PERO sí
pueden enmascarar heterocigotos PI*MZ y PI*SZ
aumentando AAT a niveles normales
 Rangos de normalidad varían según la prueba
 Turbidimetría inmune (nefelometría) → punto de corte
18,4-21 mmol/L (100-113 mg/dL) → AUROC 120 mg/dL
(22 mmol/L)
 Paciente con < 20 mmol/L debe ser evaluado
extensamente con genotipificación o focalización
isoeléctrica
 Genotipos levemente deficientes PI*MZ → pueden tener
niveles en rango normal, sobre todo si se toma en
inflamación
o Genotipificación dirigida
 Genotipificar el locus de inhibidores de proteasa (PI) se hace en
muestra de sangre completa o sangre seca → PCR o con
fragmentos de restricción de longitud polimórfica (RFLP)
 Pueden detectar alelo normal M y los alelos + comunes (F, I, S,
Z) → depende del Lab, el médico debe estar al tanto de cuales
detectan
 Si no se encuentra un alelo mutante, no se descarta el DG
 Si un Lab no hace específicamente el alelo F → el
resultado puede ser PI*MZ pero en realidad representa
un individuo PI*FZ
 En esta circunstancia → nivel sérico AAT puede ser
apenas levemente reducido (alelo F tiene niveles
normales pero función reducida)
o Focalización isoeléctrica
 Gold standard prueba en sangre para identificar variantes de
AAT → migran diferente bajo la focalización isoeléctrica
 Se hace menos, debido a que las pruebas genéticas están +
disponibles, PERO sigue siendo útil para variantes raras (F, I, P)
 El nombre de las variantes está dado por la velocidad con la que
migran:
 M → migra al centro
 S → Slow, migra lento y se queda cerca del cátodo
 F → Fast, migra rápido al ánodo
 Z → Más lento, se llama Z porque es el último
 o Secuenciación genética
 Secuenciación de DNA exónico se utiliza cuando los primers de
PCR y RFLP fallan en detectar la variante genética
 Suele usarse en variantes raras o alelos nulos/null
 Se puede realizar cuando los niveles séricos y el reporte del
genotipo son discordantes o si las características clínicas del
paciente no se explican por el genotipo reportado
 Test de función pulmonar
o Evaluar presencia y severidad de enf. Pulmonar
o Espirometría antes y después del uso de broncodilatador
o Volúmenes y capacidades pulmonares
o Capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) → si es <
normal o si el paciente reporta disnea de esfuerzo → se hace test de
caminata de 6 minutos
o Limitación del flujo de aire y FEV1 <80% de lo predecido post
broncodilatador → candidatos para terapia de aumento
 Imagen
o RX tórax → determinar patrón y extensión del enfisema, excluir otras
causas de disnea
o Patrón “clásico” de enfisema en AATD son las bullas enfisematosas de
predominio basilar
 Hay algunos patrones desde predominio basilar al apical
o Se podría hacer RX o TC
Monitoreo de pacientes asintomáticos

 Si no tienen síntomas respiratorios y espirometría normal → FEV1 >80%

predicho
o Se repite espirometría si hay síntomas o en intervalos de 6-12 meses
o Disminución no explicada en la FEV1 post broncodilatador a <80% →→
indicación de terapia de aumento
 No se ha establecido monitoreo para enfermedad hepática en pacientes
homocigotos PI*Z, PI*S(iiyama) o PI*M(malton)
o Evaluar aminotransferasas, FA, bilirrubina, Fibroscan, consulta de
hepatología → 1 vez/año
o TC tórax → ver morfología hepática y del bazo
o BH completa → trombocitopenia
o US abdomen → cirrosis, HCC en cirróticos → c/6-12 meses

Historia natural

 Está bien documentado → disminución de la función pulmonar depende

fuertemente del uso de tabaco
 Primeras 4 décadas de vida
o Hepática → mayor amenaza en un individuo afectado
o Pulmonar → no suele ser la mayor preocupación
 PI*ZZ fumadores → > prevalencia de EPOC (67%) vs los nunca
o ex fumadores (5-8%)
 Siguientes décadas
o AATD severa → no se conoce mucho, supervivencia varía
o Supervivencia relativamente normal en asintomáticos no fumadores
o Pronóstico favorable para no fumadores → es consistente con la
expectativa de que muchos individuos con déficit severo son
asintomáticos y no reciben atención médica
o 40% adultos con PI*ZZ tiene lesión hepática histológica significativa y
cirrosis al momento de la muerte
Tratamiento

 AATD severa debido a ciertas variantes genéticas → se asocia con enfisema

pulmonar de inicio temprano y formas severas de enfermedad hepática →
incluye cirrosis, hepatitis neonatal y HCC
 Estilo de vida
o Todas las variantes de AATD → Recomedar no ser fumador ni activo ni
pasivo → reduce el riesgo de desarrollar enfisema
 Enfisema pulmonar
o Seguir las guías de EPOC normales, incluye:
o Rehabilitación pulmonar
o Apoyo nutricional
o Oxígeno suplementario
 o Vacunación preventiva (influenza, neumococo)
o Tratamiento inmediato de infecciones del tracto respiratorio
o Terapia con broncodilatadores
 B-agonistas y antagonistas muscarínicos
 Seguir guías EPOC
o Glucocorticoides inhalatorios u orales → seguir guías EPOC
 Tratamiento de aumento con AAT humana
o Pacientes que nunca fueron o son ex fumadores, >18 años con variante
genética consistente con AATD severa + evidencia de limitación del
flujo (FEV1) 30-65% → se sugiere TTO con terapia de aumento AAT.
o Indicaciones fuera de estos umbrales de limitación del flujo de aire no
se han establecido
o Se administra IV 60 mg/kg/ semana
 Velocidad de infusión depende de la preparación específica
o Contine pequeñas cantidades de IgA
 Rara vez hay reacciones sistémicas anafilácticas → x IgA en
individuos deficientes de IgA
 Cirugía de reducción de volumen pulmonar (LVRS)
o Experiencia limitada
o No ha mostrado mejoría en la supervivencia o en la función pulmonar vs
terapia médica
 Trasplante pulmonar
o Para pacientes con enfisema avanzado x AATD severo
 Trasplante hepático
o Para pacientes con enf hepática terminal
o Luego del trasplante se corrige la deficiencia de AAT → el fenotipo
normal del donador produce y secreta AAT
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Introducción

 Se da + comúnmente x homocigosidad a la variante C282Y en el gen HFE

 Alteración del metabolismo del hierro → aumento de la absorción intestinal =
sobrecarga de hierro total en todo el cuerpo
 Variante C282Y → muy común, PERO NO todos los individuos van a
desarrollar sobre carga de Fe+
 Evaluación y diagnóstico de HH requiere info genética + otros marcadores de
depósito de hierro tisular
 Hemocromatosis → se refiere a sobrecarga de hierro en general
 HH, también llamada hemocromatosis genética → trastorno heredado
o Homocigotos C282Y en el Gen HFE → tienen el fenotipo de sobrcarga
de Fe+ →→ Hemocromatosis “clásica” o hemocromatosis HFE
 Sobrecarga de hierro significativa ocurre en <20% de personas homocigotas
para C282Y
 No se han establecido guías de práctica clínica claras sobre las poblaciones
genéticas/fenotipos de HH
 Los que no expresan clínica y son homocigotos se podrían llamar “homocigotos
no expresivos” o “genotipos C282Y/C282Y sin sobrecarga de hierro”
Fisiopatología

 Aumenta absorción intestinal de hierro, sobrecarga de hierro y daño a tejidos

 Aparte de la mutación genética (es necesaria, pero no suficiente) → necesitan
décadas de absorción de Fe+ en exceso sin pérdidas de sangre concomitante
→→depósito de hierro tisular clínicamente significativo y que desarrollen
hemocromatosis como tal
 Variantes del gen HFE
o Autosómico recesivo con penetrancia baja (<20%)
 1 de 10 con la mutación desarrollan sobrecarga de hierro
 o Homocigotos para la variante C282Y del gen HFE → >90% de casos
HH
o Otros casos HH son:
 Heterocigotos compuestos para C282Y/H63D
 Homocigotos para deleción gen HFE
 Heterocigotos C282Y
o Variante C282Y
 Cambio de guanina a adenina en el nucléotido 845 del gen HFE
→→ sustitución de cisteina x tirosina en el aminoácido 282
o Variante H63D
 Cambio de citosina x guanina en el nucleótido 187 del gen HFE
→→ sustitución de histidina x ácido aspártico en el aminoácido
63
 Suelen ser pacientes con otros FR de sobrecarga de Fe+ como
enfermedad hepática
 Hay otras variantes patogénicas en otros genes que regulan la absorción de
hierro

 Correlaciones genotipo/fenotipo
o Estudios HEIRS (Hemochromatosis and Iron Overload Screening) en
100,000 personas US, Canadá
 Homocigotos C282Y/C282Y
 ≥10% → depende de la población estudiada y los
criterios utilizados
 Está decreciendo debido a que más personas son DG
antes de desarrollar sobrecarga de Fe+
 Heterocigoto compuesto C282Y/H63D
 Menos común
 Riesgo absoluto no está bien definido
 Estudio encontró fibrosis hepática en 13 de 51 (25%),
todos tenían ferritina >1000 ng/mL y tenían al menos un
factor de comorbilidad que pudo contribuir a su aumento
 Homocigotos H62D/H63D
 Mucho menos común
 Riesgo absoluto aún no definido
 Estudio encontró sobrecarga Fe+ en 4 de 60 (7%)
  Heterocigotos C282Y/H63D wild type/wild type (alelo normal)
 Similar a la población general
 Clínicamente
 Hombres
o C282Y/C282Y y C282Y/H63D → mayor
probabilidad de presentar enfermedad hepática
o Heterocigotos H63D → artritis
 Mujeres
o H63D/H63D → >probabilidad enf cardíaca
o Probabilidad de sobrecarga de Fe+ en un genotipo particular aumenta si
tienen parientes de primer grado afectados → indica que otros factores
modificantes genéticos o ambientales contribuyen al fenotipo
o Los que no son homocigotos C282Y/C282Y → sobrecarga es más leve
o Poblaciones de Asia
 Tienen niveles de ferritina elevados y sobrecarga de Fe+ en
hígado SIN MUTACIONES gen HFE
 Hay otras variantes genéticas que aún no han sido identificadas
o Hay variantes en genes que codifican otras proteínas reguladoras de
hierro
 Hemojuvelina
 Hepcidina
 Receptor de transferrina 2
 Ferroportina
o Heterocigotos para HFE C282Y
 Es tan común en ciertas poblaciones → el estado de portador se
cree que fue neutral o beneficiosos para la evolución humana
 Se cree que pudieron haber sufrido de presión de
selección/evolutiva
 (Evolutionary pressure): Cualquier causa que reduzca el
éxito reproductivo de una población en una proporción
significativa ejerce una potencial presión evolutiva o
presión selectiva.
 Mutación específica surgió aprox 4000 AC en poblaciones
célticas de Europa y se expandió hacia el norte y oeste
 Se ha propuesto que fueron seleccionadas a nivel evolutivo xq
una mayor absorción de Fe+ era deseada → + mujeres en edad
fértil que consumían una dieta basada en plantas/cereales
 Otro posible beneficio de la heterocigosidad → función inmune,
tolerancia al ejercicio, menor incidencia de ciertos trastornos
neurodegenerativos (SON HIPÓTESIS AÚN)
 Sobrecarga de Fe+
o No todos los homocigotos C282Y desarrollan sobrecarga Fe+ y HH
clínica
o Otros factores genéticos/ambientales, condiciones médicas, ingesta de
Fe+ en la dieta, pérdida de sangre (fisiológicas en mujeres o sangrado
patológico) →→ juegan un rol en la manifestación clínica significativa de
sobrecarga de Fe+
o HH clásica →
 Suele ser evidente en adultez tardía → sobrecarga de Fe+ en
todo el cuerpo es ya significativa
  Fe+ retenido se deposita en cél del parénquima → y
acumulación en el sistema reticuloendotelial en etapas tardías
de la enfermedad
 Se cree que es x hepcidina baja →
 Normalmente interfiere con la absorción de hierro y su
almacenamiento en Sist. Ret-End → impide absorción en
células epiteliales intestinales
 Hace que se acumule +++
 Sobrecarga Fe+ transfusional
 Ocurre al revés → primero en Sist. Ret-End y luego en
células del parénquima
 Progresión de enfermedad no aparente a clínicamente
aparente
 HFE C282Y → niveles bajos de hepcidina (mecanismo
no conocido)
 Hepcidina baja = aumento de absorción Fe+ intestinal
(Hem y no hem)
 Almacenamiento elevado Fe+ → NO hace
downregulation de la absorción de hierro no-hem (esto si
ocurre en individuos sanos)
 Años-décadas → Fe+ almacenado alcanza varios
gramos
 Daño tisular y de órgano → mecanismo aún no
comprendido, puede incluir radicales libres de O2
o Absorción Fe+
 Pacientes sin HH
 1 mg/día Fe+ se absorbe en una dieta occidental típica
 Pacientes con HH
 Absorción Fe+ de 2-4 mg/día
 Se hace un balance con la pérdida de Fe+ → 1 mg/día
 + MEF
o Días de menstruación pierden 0,5-1 mg/día
adicional
o Embarazo a término y lactancia pierden 1 gr/día
 Sudor
 Descamación de células cutáneas y del tracto GI
 Aparte de estos no existe otro mecanismo de pérdida
fisiológica una vez absorbido
o Sintomatología ocurre una vez que el depósito ha sido x décadas y la
acumulación total es hasta de 20 gramos
 Suelen ocurrir en hombres de >40 años y más tarde en mujeres
 Hombre homocigoto HFE C282Y
 Absorbe 2-4 mg/día
 Pierde 1 mg/día
 Gana total neto 3 mg/día
 Acumulación neta anual → 1 gr/año
 No hay + necesidades fisiológicas Fe+ pasada la
adolescencia (crecimiento)
 A los 40-50 años la acumulación será >20 gramos
  Mujer homocigota HFE C282Y
 Absorbe 4 mg/día
 Tiene menstruación regular
 Retiene neto 2 mg/día adicionales
 Acumulación neta anual 700 mg/año
 Requiere 10 años + que los hombres para tener clínica
→ 50-60 años
 Tienen 20 gr acumulados
Epidemiología

 Se creía que era una enfermedad rara → DG sólo en aquellos con enfermedad
clínica evidente
 Ahora es una de las enfermedades genéticas más comunes en pacientes con
ancestros europeos
 Menos común en pacientes con ancestros de Africa, Asia o América del Sur
 ++ europeos
o Estudios de 1980-1990s
o Anormalidad en absorción de Fe+ (coincide con el estado de portador)
o Frecuencia genética de 4-7%
o Prevalencia de enfermedad 0,2-0,7%
 Gen HFE → detectada en 1996
o Americanos blancos → detectado en 6,4%
o Europeos blancos → detectado 4-5%
o Asia del Este → extremadamente raro <0,1%
 Homocigotos C282Y
o 1 en 150 – 300 en varias poblaciones de raza blanca
 HH tiene penetrancia baja
o Hombres + afectados y a más temprana edad
o Probabilidad de enfermedad severa en hombres no tratados
homocigotos C282Y → 1 de cada 10
Clínica

 Presentación clásica
o Severidad depende de la cantidad de sobrecarga de Fe+
o Edad
 Raro en individuos jóvenes
 Hombres >40 años o +
 Mujeres luego de la menopausia
 Promedio edad Dg 49 años (Francia)
o Pacientes que fueron Dg cuando la sobrecarga ya era clínicamente
evidente
 Función hepática alterada 75%
 Debilidad, letargo 74%
 Hiperpigmentación cutánea 70%
 DM 48%
 Artralgia 44%
 Impotencia en hombres 45%
 Anormalidad en electrocardiografía 31%
 Síntomas generales/sistémicos
 o Fatiga (en ausencia de anemia)
o Letargo, apatía → sobrecarga de hierro en hígado, corazón, hipófisis
o Dolor
 Crónico
 Centro de hepatología → 43% HH cumplía criterios de
SD fibromialgia (FMS) → depresión, rigidez articular,
dolor generalizado y 1/3 tenía discapacidad funcional
 Generalizado x artritis → afecta calidad de vida
 Artralgia
o Síntomas no específicos
o Sarcopenia
o Fragilidad
 Manifestaciones de sobrecarga de Fe+
o Se puede depositar en cualquier órgano → su distribución difiere entre
pacientes
o Depósito hepático es el primero → raro ver depósito endocrino o
cardiaco en ausencia de sobrecarga de Fe+ en hígado
o Dependen de la cantidad de Fe+ depositado y presencia de otras
condiciones →→ disfunción de órgano
 Hombre 60 años con clínica tiene depósito mucho más extenso
y mayor vs paciente joven o mujer
 Paciente con Virus Hepatitis C o abuso de alcohol → muy
probable que tenga lesión hepática a edad temprana
 Sobrecarga de Fe+ hepático
o Hígado → sitio donde de almacena Fe+ normalmente y en ptes HH
o Lleva a:
 Hepatomegalia
 Transaminasas elevadas
 Fibrosis hepática → puede llegar a cirrosis
 HCC
o Reversibilidad de la lesión hepática depende de que tan temprana
ocurrió en el curso de la enfermedad
 Incluso en pacientes con cirrosis y várices esofágicas →
remoción de Fe+ puede llevar a regresión de la fibrosis
o Homocigotos tienen > riesgo de sufrir hígado graso no alcohólico
(NAFLD) y HCC → PERO NO cirrosis
o Depósito de Fe+ en hepatocitos en HH es no inflamatorio → fibrosis
hepática puede NO CURSAR con elevación de transaminasas
o En los que sí cursa con condición hepática inflamatoria (esteatosis
hepática, enfermedad hepática por alcohol, VHB o VHC) → tendrán
niveles de transaminasas mas elevados y lesión hepática + pronunciada
 Alcohol
 Ingesta excesiva es el FR MAYOR para el desarrollo de
enfermedad hepática en HH
 Sobrecarga de Fe+ potencia el desarrollo de enfermedad
hepática por alcohol
 Hepatitis viral
 Potencia el desarrollo de fibrosis hepática en VHC
 o El Dg se puede hacer incluso en individuos con transaminasas
normales
 Sobrecarga de Fe+ cardiaco
o Cardiomiopatía dilatada, disfunción diastólica e insuficiencia cardíaca
o Alteraciones de la conducción, disfunción del nódulo sinusal (antes
llamado SD del seno enfermo), arritmias, muerte súbita cardiaca (raro)
o Puede ser la primera manifestación de HH → ya tienen depósito
hepático significativo
 Enfermedad cardiaca aislada → no excluye el Dg HH
o Valoración por:
 MRI
 Biopsia endomiocardica → pacientes con cardiomiopatía no
explicada
o Pueden ser reversibles en ciertos pacientes
o Se cree que la sobrecarga de Fe+ puede ser factor protector de
enfermedad ateroesclerótica (controversial)
 Órganos endocrinos
o Se puede depositar en páncreas, hipófisis, otros
o Diabetes mellitus
 Sobrecarga pancreática → DM2
 Es selectivo de las Cél Beta (secretan insulina y péptido C)
 Cél Alfa (secretan glucagón) permanecen intactas, normal
 DM2 + coloración de la piel se la conocía como “Diabetes
bronceada”
 Está hasta 50% pacientes HH sintomáticos
o Hipopituitarismo, hipogonadismo, hipotiroidismo
 Hipófisis
 Hipopituitarismo → baja producción de hormonas tróficas
para numerosos órganos endocrinos
 Conduce a hipogonadismo o hipotiroidismo
 Podrían revertir con TTO, sobre todo si es temprano
 Hipogonadismo secundario
 Hombres
o Testosterona baja
o Baja de líbido e impotencia → 24%
o + común
 Mujeres
o Amenorrea (menopausia temprana), baja de libido
o Mucho menos común que en hombres
 Densidad ósea disminuida
 Hipotiroidismo secundario
 Concomitantemente tienen Ac antitiroideos
 Un paciente hipertiroideo
 Todos los pacientes afectados Hombres
 Sistema nervioso central
o Asociado a discapacidad cognitiva generalizada y a trastornos
neurológicos
o Homocigotos H63D → asociado a >riesgo de esclerosis lateral
amiotrófica (ELA) → OR 3.9
 Artropatía
o Asociado a artropatía que causa síntomas → artritis, artralgias y
hallazgos radiológicos INDISTINGUIBLES de enfermedades por
depósito de cristales de pirofosfato de calcio
o Mecanismo → depósito de Fe+ en articulaciones + complicaciones
endocrinas x depósito hipofisiario →→ pérdida de densidad mineral
ósea

 Piel bronceada
o Pigmentación de la piel → depósito Fe+ y melanina
o Triada clásica → cirrosis, diabetes, piel bronceada (diabetes bronceada)
→ depósito es de 20 gr o >
 Susceptibilidad a infecciones
o Infecciones x bacterias cuya virulencia aumenta x la presencia de Fe+
→ bacterias siderofílicas
o Yersinia enterocolítica
 Gram –
 Presencia en fauna silvestre y ganado doméstico
 Transmisión x alimentos principalmente
 Síntomas →dolor en hipogastrio, fiebre, vómito, diarrea
 Infecciones sistémicas → sepsis, absceso hepático
o Vibrio vulnificus
 Gram –
 Asociado a pescado, crustáceo y moluscos
 Puede ser infección severa en HH
 Sepsis luego de ingestión de mariscos crudos e infección
cutánea x exposición de piel lesionada a agua del mar
 HH deben evitar comer mariscos crudos
o Lysteria monocytogenes
o Riesgo aumenta si son tratados con quelantes de Fe+ → Deferoxamina
 La feroxamina estimula el crecimiento bacteriano
o Se presentan prácticamente solo en pacientes que ya tienen
sobrecarga Fe+
 Riesgo de cáncer
o HCC
 >riesgo de HCC y posiblemente de otros tumores como
colangiocarcinoma
 Riesgo 10 veces mayor de cáncer hepático en
homocigotos C282Y
 Muy alto en pacientes con cirrosis (riesgo de 20 a 200 veces
mayor que la población general)
 Mayor riesgo en hombres
 No aumenta riesgo en familiares de primer grado
 Riesgo durante toda la vida (hasta 75 años) de padecer cáncer
hepático fue de 7,2% en HH vs 0,2% en controles
 Estos hallazgos apoyan la práctica de investigar presencia de
HCC en ptes HH que tienen fibrosis avanzada (estadío 3 o 4
(cirrosis))
o Otros tumores
 Homocigotos C282Y → podrían tener riesgo > de CA colorrectal
o de mama
 Se recomienda cuidados preventivos → no fumar, mantener
peso sano
 Screening CA apropiado
Cuando sospechar

 Fatiga inexplicable, sintomatología típica

 Porfiria cutánea tarda
 Función hepática anormal sin causa
 Elevada ferritina o saturación de la transferrina
 Hallazgo incidental del gen HFE C282Y
 HH en pariente de primer grado
DG

 Pruebas iniciales
o Perfil hierro → ver si hay sobrecarga de Fe+ → Colegio Americano de
Gastroenterología (ACG) y otras guías (Inglesa, AASLD, ACP)→ tienen
diferencias en los valores
 Fe+ sérico
 Transferrina (también reportada como capacidad total de fijación
de hierro TIBC)
 Saturación de transferrina (TSAT)
 TSAT = hierro sérico ÷ TIBC x 100
 Es una PROPORCIÓN → Falsos + si el Fe+ sérico está
agudamente elevado ej. Hemólisis o ingestión de
tabletas de Fe+
 Mayor 45%
 Otros → mujeres >40% y hombres >50% o incluso >55%
 Ferritina →
 Indica exceso de Fe+ en los depósitos
 Es la proteína circulante de almacenamiento Fe+, se
produce en el hígado
  Es un reactante de fase aguda → niveles fluctúan
o Elevada en inflamación crónica, lesión hepática
aguda, otras enfermedades agudas ej. HVI,
linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
 (AASLD) Mayor 200 ng/mL hombres y 150 mujeres
 Otros >300 H y >200 M
 Se usa como marcador para seguimiento durante TTO y
de respuesta a terapia de remoción de Fe+
 Perfil hepático
o Cuáles
 Transaminasas
 Bilirrubina
 FA
o Muestran lesión hepática, NO son específicas de HH
 Test genético HFE
o Hacer variantes + comunes → C282Y, H63D
o En pacientes con evidencia de sobrecarga de Fe+ x estudios bioq o en
parientes de primer grado de pacientes HH
o Porfiria cutánea tarda → se exacerba x depósito Fe+
 MRI
o Calcular depósitos de hierro en corazón o hígado si la ferritina es >1000
 Biopsia hepática
o NO es necesaria para el Dg de HH
o Ha sido suplantada x estimación de depósitos de Fe+ x MRI
o No da información adicional sobre histología hepática, evaluación de la
extensión de la fibrosis y presencia de cirrosis, presencia de otras
causas de enfermedad hepática
o Se hace en casos de sospecha de +1 causa o si es difícil calcular
extensión de la fibrosis
o Sospecha fibrosis hepática o cirrosis
o Se puede utilizar elastografía US → método no invasivo para
determinar necesidad de biopsia
o GPC recomienda hacer en homocigotos o heterocigotos compuestos
que tienen alteradas transaminasas y ferritina >1000 ng/mL
 Diagnóstico
o Criterios Dg
 Sobrecarga Fe + positivo gen HFE (homocigoto o heterocigoto
compuesto)
o Si tiene HFE bialelico C282Y PERO NO tiene sobrecarga de Fe+ →
gran mayoría → NO TIENEN DG HH
 Seguimiento con ferritina anual
 Sólo intervenir si tienen evidencia de sobrecarga Fe+
Dg diferencial
 Condiciones asociadas a ferritina elevada
 Talasemia
o Tienen anemia microcítica
o Se presenta en niñez o adultos jóvenes
 Sobrecarga Fe+ transfusional
o Antecedentes de múltiples transfusiones (>10-20)
o No tienen gen C282Y
o Suelen requerir terapia quelante de Fe+ en lugar de flebotomías
 Otras causas de enfermedad hepática
 Otras causas de enfermedad cardiaca
 Otras causas de artropatía
 Otras causas de ferritina >
o Enf hepática severa
o HIV
o LHL
Tratamiento

 Evaluar depósito de Fe+ pre TTO

o Perfil Fe+
o Pruebas función hepática → AST, ALT, tiempos coagulación + INR,
albúmina
o Testosterona en hombres con baja de libido o impotencia
o Función tiroidea
o DXA
o MRI
o Secuenciación genética
 Objetivos de TTO
o Prevención de disfunción de órgano
o Mejorar función de órgano si ya está afectado
 Abordaje TTO
o Pacientes con sobrecarga Fe+ o en riesgo de sobrecarga x ferritina >>
 Flebotomía
 Quelante de hierro → pacientes con anemia que no toleran
flebotomía
o Pacientes sin sobrecarga Fe+ con genotipo HH
 Monitoreo regular
o Pacientes con lesión de órgano x sobrecarga de Fe+
 Pacientes con:
 Fe+ hepático significativo → > 3mg/ gr peso seco o MRI
 Fe+ cardiaco <20 msec en MRI, reducción de la fracción
de eyección en ecocardiografía o x biopsia
 Ferritina >1000 ng/mL
 TTO inmediato con flebotomía + programa regular de flebotomía
o Pacientes con >ferritina o TSAT aislada
 No tienen evidencia de depósito de Fe+ en órganos (MRI o
biopsia normales)
 Tienen 2 opciones
 Flebotomía
o Si se sospecha de >riesgo de progresión a daño
de órgano
o Flebo controlada → determinación de hierro
movilizado x flebotomía
 o Se recomienda en pacientes jóvenes sin
comorbilidades +++
o Uso para determinar si es necesario como TTO
de mantenimiento
 Manejo expectante
o Riesgo de progresión bajo
o Monitoreo anual
o Flebotomía en casos con aumento progresivo de
ferritina y/o evidencia de progresión de
enfermedad
 Flebotomía
o Pilar del TTO, abordaje preferido para remoción Fe+
o Altamente efectivo y relativamente seguro (sin toxicidad) → siempre y
cuando no haya anemia
o Efectividad
 Mejora supervivencia a 5 años, incluso similar a población
general (excepto en cirróticos)
 Fibrosis hepática mejora
 Resolución de várices esofágicas
 Mejoría en la función cardiaca (excepto si es severa)
 Mejora hipogonadismo
 NO mejora tanto complicaciones como DM y artropatías
o Indicaciones
 Ferritina >300 H y >200 M (urgente si es >1000)
 Evidencia de lesión de órgano
 Hepático, endocrino, cardiaco
 MRI o biopsia → depósito Fe+ >
o No utilizar
 Pacientes asintomáticos, ferritina normal, MRI normal → sin
importar genotipo HFE
o Contraindicaciones
 Anemia
 Compromiso hemodinámico
 Expectativa de vida corta x otra causa
o No limitar la flebotomía basado en edad avanzada pacientes
asintomáticos con evidencia clara de sobrecarga de Fe+
o No urgente→ ferritina mayor 500, determinar hierro móvil (calcular
sobrecarga de hierro y riesgo de daño orgánico)
o Procedimiento
 Similar a donación de sangre
 Se saca un paquete en 2 hr aprox
 Cronograma
 Niños: 5-10 mL/kg en cada procedimiento c/semana
hasta ferritina normal
 Adultos:
o 1 paquete a la semana hasta regularizar niveles
de ferritina
o Si el exceso es >> → + frecuentemente si tolera
 Pacientes en los que se saca ½ paquete
  Peso <50 kg
 Edad avanzada
 Enf cardiopulmonar
 Mutaciones de la ferroportina
 Mantener buena hidratación, sin ejercicio en 24 hr
o Duración
 Depende de la cantidad de Fe+ acumulado
 Cada unidad de 500 mL sangre contiene 200-250 mg Fe+
 Si un paciente tiene 10 gr → necesita de 40-50 flebotomías
(aprox. 1 vez/semana durante 1 año)
 Pacientes con depósitos severos → 70-100 flebotomías
 Pacientes con Dg temprano → 30 flebotomías
o Mantenimiento
 Fe+ se re acumula a lo largo del tiempo → absorción x dieta
 Flebotomía de mantenimiento
 6 meses luego de la normalización de ferritina → se ve si
están elevados
 1 unidad de sangre → 3 a 6 veces/año
 Ferritina entre 50-150 ng/mL
o Sangre se puede donar → no hay contraindicaciones (mayoría de
lugares)
 Otras opciones → pacientes con contraindicaciones (raro)
o Flebotomía menos frecuente o con retiro de menor volumen
o Eritrocitaféresis
 Aféresis terapéutica → remoción de eritrocitos en contexto
isovolémico
o Quelantes de Fe+
 Oral, parenteral
 Se usa en pacientes con
 Hemoglobinopatías → células falciformes, talasemias
→→ anemia + sobrecarga Fe+
 Aceruloplasminemia → flebotomía no es efectiva para
retirar depósitos de Fe+
 Su uso no es frecuente en HH
 TTO y prevención de comorbilidades
o TTO VHC
o Restricción de alcohol
o Screening de HCC y otras complicaciones
 En fibrosis grado 3 o 4
o Trasplante hepático
 HH con cirrosis o HCC pueden ser trasplantados si está indicado
 Supervivencia a 5 años → 65% - 77%
o Manejo de IC y arritmias
o Endocrinopatías
 Terapia de reemplazo hormonal
o Artritis
 Condición que menos mejora con TTO
 Manejo similar a osteoartritis o enfermedad por depósito de
pirofosfato de calcio o pseudogota (CPPD)
 o Dieta
 No restringir ingesta de carne, especialmente si están en TTO
con flebotomías
 Suplementos → evitar suplementos vitaminas o minerales que
contengan extra Fe+ (pueden tener hasta 18 mg Fe+/tableta)
o Infecciones x Vibrio
 No comer mariscos crudos hasta TTO sobrecarga Fe+
 Cuidado con agua contaminada
o Embarazo
 Depleta hasta 1000 mg de Fe+ corporal total (= 4 flebo)
 Manejo con hemato y gineco → acordar Hb y ferritina deseadas
Pronóstico
 Sin TTO → muerte temprana
 Causas de mortalidad → ICC, cirrosis, DM, HCC
 Depende de la extensión de la lesión orgánica al momento del TTO
 Supervivencia normal → ptes con <2000 ferritina al momento del Dg
 Flebotomía → mejora pronóstico en numerosos aspectos