ANTIMICROBIANOS – GLICOPÉPTIDOS Y LINEZOLID

Características de Cobertura de Vancomicina y reducción de eficacia a los ATB que radica en que a
Linezolid mayor carga bacteriana, el ATB se vuelve menos efectivo
en el paciente, debido a que existe cierta demanda
fisiológica, es decir, a más bacterias se tienen más ATB se
va consumir, por lo tanto, la dosis rinde menos, en este
sentido cuando la carga bacteriana es muy alta, la
Vancomicina pasa de ser bactericida a bacteriostático,
sólo es capaz de frenar la replicación, pero no es capaz de
controlar la infección, esto sumado al mal manejo de los
niveles, no dar dosis de carga, significará fracaso.
◦ En el caso de Vancomicina y sobre todo con las
infecciones de Staphylococcus se da el efecto inóculo.

◦ Estos son los Gram (+) resistentes a β-Lactámicos, para

Glicopéptidos
los cuales se utiliza Vancomicina, sus derivados sintéticos
• Fármacos anti – Gram (+)
y Linezolid como alternativa.
• Surgen como alternativa de segunda línea para el
◦ Vancomicina es un glicopéptido mientras que la
manejo de infecciones severas por organismos Gram
Daptomicina es un lipopéptido.
positivos MRSA, MRSA CA, Enterococcus MR.
◦ Vancomicina y Linezolid son los principales para tratar la
• Heptapéptidos + residuos de azúcar
mayoría de las infecciones por Gram (+) multirresistentes.
• Naturales
◦ E. fecalis es sensible a priori a Vancomicina, porque en
▪ Vancomicina  Proviene de Streptococcus
rigor este debería ser sensible también a β-Lactámicos, a
(Amycolaptosis) orientalis en 1958
menos que haya adquirido resistencia.
▪ Teicoplanina  Análogo de Vancomicina
◦ E. faecium tiene resistencia a β-Lactámicos y es mas o
proveniente de Actinoplanes teichomycetus (1978-1988)
menos sensible a Vancomicina porque tiene un umbral de
• Semisintéticas (Lipoglicopéptidos) solo debemos
CIM, si su CIM es ≥2, aunque el antibiograma diga que es
conocerlos y que son una alternativa para una bacteria
sensible, NO se puede utilizar Vancomicina, por lo tanto,
acostumbrada a Glicopeptidos. NO se utilizan de entrada, son
se debe utilizar Linezolid. Para llegar a 2μg/mL en el sitio
estrategias desesperadas de manejo.
de infección se debería tener >[25mg/dL]pl.
▪ Ortivancin
◦ Teicoplanina es un análogo sintético de la Vancomicina,
▪ Telavancin
la única diferencia entre ellas es que la Vancomicina se
▪ Dalbavancin
une en 50% a proteínas y Teicopolanina en 95%.
◦ Linezolid en general tiene muy buen espectro contra
Vancomicina
todos estos M.O. que tienen cierto grado de resistencia.
• Pilar para el tratamiento de infecciones por Gram (+)
◦ S. epidermidis puede ingresar al torrente sanguíneo
• Al ser una molécula muy grande no se puede absorber
mediante una canulación mal hecha, puede generar
bien por la BHE y por vía oral  No existen comprimidos
sepsis o endocarditis.
de Vancomicina.
◦ SAMS es resistente a Penicilinas, causante del 80% de
• Descubierta en 1959. En clínica desde 1958,
las celulitis, pero por alguna razón cuando se tiene a un
• Mecanismo de Acción  Inhibe síntesis de pared celular
paciente de la calle con muchas hospitalizaciones y con
▪ Mediante bloqueo de polimerización de
celulitis, se le da Vancomicina. Las hospitalizaciones
glucopéptidos al unirse estrechamente a la porción de D-
previas son un factor de riesgo, pero el 20% de las cepas
alanil-D-alanina del precursor del péptidoglucano de la
de SAMS son tolerantes a la Vancomicina, es decir, si bien
pared celular.
la Vancomicina debería dañarlas, ya que tienen
▪ Impide que se genere las transpeptidación
sensibilidad a esta, el 20% no responden a Vancomicina.
uniéndose en el extremo C terminal del peptidoglicano.
Esta tolerancia por una parte tiene una situación
▪ Su unión es No covalente, estable por fuerzas
idiosincrásica, pero se tiene también un efecto inóculo,
de Van-Der-Walls.
esto es una situación de tolerancia a los ATB o de
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▪ Genera impedimento estérico al unirse al
pentapéptido, impide que las PBP tengan actividad
transpeptidasa y glicosidasa, es decir que puedan
formarse los puentes entre todas las hebras, impidiendo
así la formación de la pared Celular  Bactericida para
Gram (+)
• Tratamiento infección con C. difficile  Diluir vial de
500mg de Vancomicina y darte ¼ al paciente. Controla
infecciones locales.
Vancomicina: Indicaciones
• Bacteremia
• Endocarditis
• Neumonía
• Celulitis
• Osteomielitis
• Meningitis
• CDI
◦ Infecciones graves o complicadas generalmente
producidas por S. aureus.
Vancomicina: Espectro de Actividad
• Diferioides
• Enterococcus
• Staphylococcus (incluye MSSA y MRSA)
• Streptococcus grupo Viridans
Vancomicina: Administración
• Oral  Se debe diluir el vial para poder administrarlo 
El polvo no viene preparado para administración oral.
• Intravenosa
• Intraventricular  Infecciones graves del SNC
◦ Una alternativa de hacerla intratecal es cuando se tiene
una Meningitis asociada a una válvula de derivación
ventriculoperitoineal.
Vancomicina: PK - Farmacocinética
• Molécula muy hidrofílica
• Baja/moderada UPP  50% aprox.
• Amplia distribución  Vd 0,7L/Kg (0,4-1L/kg)  Se
distribuye relativamente bien, pero al ser una moléucla
grande tiene mala partición plasma/tejido, por lo tanto,
en caso de Neumonía por MRSA o meningitis por MRSA y
la CIM es relativamente alta (cercana a 1), se preferirá
Linezolid a Vancomicina, porque con la última
probablemente se tendrán malos resultados
• Absorción  Oral es casi nula
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▪ En caso de inflamación del tubo digestivo se
tendrá un poco de paso al plasma, el cual no es necesario
monitorear ya que es pequeño  PPT dice rectal ↑ con
inflamación.
• No es metabolizada en ningún órgano.
• Eliminación:
▪ V. intravenosa  75% renal (debe ajustarse a
función renal)
▪ V. Oral  Heces
• T ½ 4-6 horas  Se prolonga en pacientes anúricos
Vancomicina: Farmacocinética
Vancomicina: Farmacodinamia
• Patrón  ABC: CIM
Vancomicina: Recomendaciones y Dosificación
• Para infecciones de tracto respiratorio se debería tener
un ABC24/CIM >400, pero es poco eficaz en Neumonía
 En lo teórico es que si se espera a que el área sea 400
y no se da dosis de carga, se demorará 3 días.
• Dosis de carga  25-30mg/Kg (similar a 2g)
▪ Lo ideal es dar en cualquier tratamiento con
Vancomicina, sobre todo en infección grave  Llegar
rápido al nivel le regala 72 horas al paciente de control
del sitio de infección.
▪ Paciente crítico, para alcanzar rápidamente
niveles óptimos
▪ Paciente con insuficiencia renal (CC <60ml/min),
incluyendo pacientes en hemodiálisis o en terapias de
reemplazo renal  Dar igual, lo único que se modifica es
cuándo se le va a dar la otra dosis en función del nivel
valle.
▪ Otros: ej. Obesos mórbidos
• Dosis de mantención  15-20mg/Kg c/12 hrs (similar a
1g)
▪ Infusión continua (IC) no mejoraría
sustancialmente su efectividad en comparación con la
infusión intermitente.
▪ C valle debería mantenerse siempre sobre
10μg/mL para evitar resistencia (debe estar entre 10-15
para la mayoría de las infecciones)
▪ En infecciones complicadas, buscar C valle de
15-20μg/mL (es la [fármaco] 30 min antes de la próxima
dosis)  Meningitis, Osteomielitis (lugares en donde al
fármaco le costará particionar, entonces se deberían tener
[ ] un poco más altar para que particione mejor)
• Tratamiento Infección Clostridium difficile
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▪ 125mg c/4hrs  10 a 14 días por vía enteral

▪ La única salvedad es si la infección es o no
complicada, en caso de que sí lo sea, el tratamiento de
partida es Vancomicina, en caso de no serla el
tratamiento de partida es Metronidazol
▪ Cuando hay CD fulminante con íleo  hacer
enema de Vancomicina de 500mg en 100mL de SF
retenido durante el mayor tiempo posible y administrado
c/6 horas
◦ En neumonía no le va bien, pero sí en osteomielitis. En ◦ Con CIM 2 la eficacia más alta disminuye al 50%, por lo
infecciones del SNC necesitará mantener concentraciones tanto, el ATB no es confiable. Todo M.O. con CIM>2 no se
muy altas, lo cual se acompaña con nefrotoxicidad. debe dar Vancomicina.

Vancomicina: Eficacia Terapéutica Amenazada

• Falla terapéutica (infecciones por MRSA) por problemas
relacionados con:
▪ Dosificación elevada
▪ CIM elevada (Si es >2 para Staphylococcus o
Enterococcus, nunca usar Vancomicina)
▪ Alteraciones PK
▪ Tasa eliminación aumentada (paciente
hiperfiltrador; falla hepática; hemodiafiltración continua,
etc.)
▪ Baja penetración al tejido, con Concentración Vs
Paciente Séptico
niveles en plasma:
- Fluido de revestimiento epitelial: 5%-25%
- Tejido pulmonar homogenizado:24%-41%
(en tejido pulmonar ya hepatizado, es decir, cuando una
Neumonía ya está consolidada la probabilidad de que
ingrese Vancomicina es nula, por ende, se debe utilizar
Linezolid)
◦ Uso de Linezolid en neumonía con sospecha de MRSA
▪ Probabilidad de alcanzar ABC/CIM >400 (con
Cmin entre 15 y 20mg/L)
- Para S. aureus con CIM ≤1mg/L ABC/CIM
≥400 se puede alcanzar con C valle de 15 a 20μg/L) • En el caso de Vancomicina, aquellos fármacos que están
- Para S. aureus con CIM ≥2mg/L muy influenciados por el Vd (≥0,5Kg/L) y liberados por
ABC/CIM≥400 no es posible obtener. Utilizar agente vía renal, puede llevar a concentraciones plasmáticas más
terapéutico alternativo. bajas. Es decir, el paciente séptico, con mucha
permeabilidad capilar puede tener el problema de que
pierda la Vancomicina, no siendo adecuadas las
concentraciones.

Alteraciones PK y Vancomicina

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• Al tener aumentos en el Vd, se tendrá aumento en el
movimiento de volumen en el organismo (ej. Aumenta
diuresis) pudiendo disminuir los niveles plasmáticos, por
lo tanto, se debe hacer un control de los niveles
plasmáticos de forma más seguida a que si se estuviese
tratando una infección en paciente que no tiene este
problema. Ej. Paciente con celulitis MRSA CIM:0,5, por
otro lado, un paciente muy séptico al que le falta
volumen y se le dan 5L de fluidos el 1° y 2° día.
• En fármacos muy hidrofílicos y que dependen mucho de
las variaciones del volumen extracelular, necesitan tener
un control mucho más seriado.
• El problema de la alta o baja UPP se relaciona con la
falla renal y aumento de volumen.
• Vancomicina tiene baja UPP, por lo tanto, se necesita
hacer medición de [ ]pl solo en el caso de la Teicoplanina,
siendo el único problema la hipoalbuminemia (nunca es
el único problema).
• Teicoplanina es una alternativa para tratar infecciones
del mismo tipo que la Vancomicina
Toxicidad y Reacciones Adversas
• Cardiovascular  Hipertensión acompañada de
enrojecimiento (reacción alérgica, no idiosincrásica;
puede que el paciente quede marcado como alérgico a
Vancomicina)
• SD hombre rojo ‘’Red man syndrome’’
▪ Administrar infusión lenta: <10mg/Kg/h o
1000mg/hr  Si se pasa 1g lo mínimo a demorar es 1hr.
▪ Ocurre cuando se le da la Vancomicina a chorro,
paciente se siente mal y está rojo desde las mamilas hacia
arriba. Sólo se relaciona con la Administración.
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• Dermatológicas  Flebitis local
• Nefrotoxicidad  2 o 3 incrementos consecutivos de CC
pl (definidos como incremento de 0,5mg/dL o ≥50% del
valor basal, el que sea mayor – Disfunción renal aguda)
luego de inicio del tratamiento con vancomicina (IIIB)
• Hematológicas
▪ Eosinofilia
▪ Neutropenia (reversible)
• Ototoxicidad  No se recomienda evaluación en
monoterapia, sólo considerarlo en coadministración de
agentes ototóxicos (IIIB)  Lo que más ototoxicidad
producen son los Aminoglicósidos
Consideraciones para la Administración de
Vancomicina
• Dilución: 2,5 a 5mg/mL (se puede diluir 500mg en
100mL como máximo, pero por ningún motivo diluir
500mg en 50ml)
• Infusión máximo  10mg/min, por al menos 60
minutos (lo máximo son 1000mg/hr)
• Si aparece Red Man Syndrome  Suspender infusión,
volemizar y eventualmente corticoides IV +
Antihistamínicos, pero habitualmente es una reacción
idiosincrásica, no alérgica (no debería responder ante los
2 últimos). Se da solamente por la velocidad de infusión.
Mecanismos de Resistencia a Vancomicina
• 2 bacterias de importancia clínica
▪ ERV (Enterococo resistente a Vancomicina)
▪ SARV (S. aureus resistente a Vancomicina) 
Aparece por transferencia horizontal de genes de
resistencia VanA y VanB (suele haber transferencia desde
ERV hacia S. aureus cuando viven juntos en el medio
intrahospitalario)
• Mecanismos:
▪ ↑ grosor de pared
▪ ↓ tasa de cross-linking de peptidoglicanos
▪ Alteraciones metabólicas (generan enzimas
degradadoras de Vancomicinas)
▪ Lo anterior implica sacrificar virulencia (hay
mucha portación de SARV y ERB pero pocas infecciones
por los mismos, ya que son menos patógenos)
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Bactericida Sí, pero depende del Efecto Inóculo
• Situación de resistencia fisiológica producida a la acción
del antibiótico en casos de carga bacteriana alta.
• Efecto observado mucho con β-Lactámicos, pero
también observado para Vancomicina.
• En general el Linezolid no es muy buen bactericida, sino que
es más bacteriostático, debido a que influye sobre la síntesis
proteica de la bacteria y no sobre los mecanismos de
sobrevida, tales como mantención de la pared celular.
• Meticilina/Nafcilina tiene buen control de la carga
bacteriana.
• Si se quiere atacar a un Staphylococcus y se cree que este es
Meticilino sensible, el tratamiento será mejor con
Flucloxacilina, luego con Cefazolina y posteriormente la
Vancomicina, debido a que 20% son tolerantes y porque el
potencial bactericida de la Penicilina es mucho mayor para
este sipo de Staphylococcus que la Vancomicina.
• Daptomicina nunca debe ser una 1° opción.
• Linezolid no le va tan bien por ser Bactericida.
• A daptomicina y a Vancomicina les va bien, pero como la
última tiene tanto problema con las dosis (carga, mantención
de niveles, monitoreo, etc.), hay un retraso en su efectividad
de 36-72hrs.
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• Cuando el inóculo es alto, es decir de 10 9, a la Nafcilina y a
la Vancomicina por sí solas no les va muy bien, a esto se le
denomina efecto inóculo, es decir, se tiene una situación de
estrés fisiológico que sumado a una irregularidad de niveles
plasmáticos impedirá que el ATB tenga efecto bactericida en
el paciente, porque la infección está descontrolada, culminan
por ser bacteriostáticos y es probable que el paciente se
mantenga grave por varios días más antes que de haya
control de la infección.
• Daptomicina logra ser bactericida a pesar del inóculo, pero
también se le dificulta, si esta es combinada con Gentamicina
irá un poco mejor y si se combina con Amikacina otro poco
mejor.
• A Vancomicina le va mejor con el MRSA que con MSSA. Ya
en situación de inóculo elevado a esta le va mal, pero le va un
poco mejor con el Resistente y a la Daptomicina le sigue
yendo mucho mejor, pero es muy cara, por ende, no se utiliza
mucho.
• Los Aminoglicósidos no suelen ser buenos ATB contra un
Gram (+), ya que necesita atravesar la pared para llegar al
interior.
OXAZOLIDINONAS
Características Linezolid
• Pequeña molécula con buena penetración en tejido
pulmonar y piel  Buena alternativa para Celulitis con
MRSA con alta CIM o Neumonías asociadas a atención de
salud con MRSA
• Disponible en formulación oral (con excelente
biodisponibilidad) e intravenosa.
• Tiene actividad contra la mayoría de los Gram (+)
clínicamente importantes.
• La resistencia sigue siendo infrecuente
• Utilizarlo en lo posible con respaldo infectológico. Al
usarlo se tienen buenos resultados, a pesar de ser un
Bacteriostático
Mecanismo de Acción
• Inhibe la síntesis de proteínas  Uniéndose a
subunidad 50s del ribosoma bacteriano, evitando la
formación del complejo de iniciación 70s, esencial para el
proceso de traducción, impidiéndose la elongación
proteica, es decir, que pase el tRNA por el ribosoma.
• Además suprime la producción de toxinas bacterianas
(leucocidina Panton-Valentine, α-hemolisina y toxina 1-
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comúnmente producidas por Staphylococcus) del
síndrome del shock tóxico.
• Bacteriostático contra la mayoría de los M.O 
Enterocccus y Staphylococcus
• Bactericida sólo contra Streptococcus
Linezolid: Farmacocinética
• Biodisponibilidad  100%
• No requiere ajuste con alimentos
• Metabolismo  Oxidación de anillo formolina a 2
metabolitos inactivos
• Volumen distribución  40-50L (pequeño)
• UPP  30%  No se afecta tanto por función hepática
• Eliminación
▪ Renal en su mayoría
▪ Heces  9%
• T ½  7 horas  Habitualmente se administran dosis
de 600mg c/12 horas, esta es la dosificación más estable.
Linezolid: Espectro de acción
• Enterococcus faecalis (asegurarse de que sea resistente a
Ampicilina y Vancomicina)
• Enterococcus faecium (solo si la CIM es ≥2 o si se está
tratando infección de pulmón o de piel)
• Staphylococcus aureus (Nunca en MS0SA)
• Streptococcus agalactiae, pneumoniae y pyogenes
• Streptococco Grupo C y G
• Anaerobios
▪ Clostridium perfringens (productor de gangrena
gaseosa de tejido blandos, vive habitualmente en la tierra)
▪ Peptostreptococcus spp. (vive en la boca)
Linezolid: Indicaciones
• Neumonía nosocomial y comunitaria
• Infecciones complicadas y no complicadas de piel y sus
estructuras (sobre todo si hay SAMR)
• Infecciones por E faecium resistentes a vancomicina
Linezolid: Dosificiación
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• 600mg c/12 hrs  Intravenosa u Oral
• No presenta alternativa Bioequivalente ni Genérica en el
mercado.
Linezolid: PK
• Distribución rápida y extensa. Concentra bien en piel y t
ejido pulmonar
• Hidrofílico; baja unión a PP. t 1/2 = 4 7 horas
• Metabolizado a 2 metabolitos primarios inactivos
• Orina (~ 30% en su forma original, ~ 50% como
metabolitos)
Heces (~ 9% como metabolitos)
• Vd  0,5-0,6 Kg/L  Su Vd aumenta con fluidos.
• Al tener baja UPP los cambios farmacocinéticos
producidos en relación a la hipoalbuminemia no exigen
controlar niveles plasmáticos. NO requiere control.
Linezolid: Farmacodinamia
• Patrón de Actividad  T:CIM  Por esto tiene t ½
relativamente larga de 7 horas y se administra 2 veces al
día
• Hay quienes dicen que debería utilizarse de forma
continua, sobre todo porque es T:CIM, en cambio en
fusione intermitentes se tiene un zig-zageo de las
concentraciones plasmáticas.
• Para patógenos con CIM =2mg/L alcanza un T:CIM de
93%
• Para patógenos con CIM = 4mg/L sólo alcanza un T:CIM
de 57%  Patógenos con esta CIM se consideran
resistentes
• En terapias de reemplazo de alto volumen (TSR)  Si no
se tiene posibilidad de dar dosis continuas para mantener
la dosis, en hemofiltración V-V continua se recomienda
aumentar la dosis a 450mg c/8hrs.
• Dosis de 600mg c/8hrs se asocia a un riesgo inaceptable
de Toxicidad
Linezolid: Toxicidad y Reacciones Adversas
• Mielosupresión
• Gastrointestinales  Diarrea y náuseas
• Neurotoxicidad  Cefalea
• Neuropatía periférica y óptica
• Acidosis láctica
• Síndrome sertoninérgico
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