Diagnóstico prenatal

y dismorfología
Dismorfología

• Brazo importante de la genética clínica.

• Estudio en la interpretación de los patrones de

crecimiento humano y los defectos estructurales.

• Incluye: malformaciones, disrupciones, deformaciones,

displasias.
 Introducción
• ~ 30% de todos los embarazos tienen un error morfológico.

• La mayoría son abortos tempranamente.

• Los fetos que tienen malformación es del 3%-3,5%.

• ~ 2,7% de los recién nacidos tienen malformaciones

• La tercera parte tienen más de una malformación o un síndrome.

• Tres cuartas partes sobreviven hasta el primer año de edad.

• 20%-30% de la muertes infantiles y 30%-50% de las muertes

neonatales son atribuidas a anomalías congénitas.
 Embrión Feto
Nacimiento

NORMAL

Concepción Nacimiento
MALFORMACIÓN

Concepción Nacimiento
DISRUPCIÓN

Concepción Nacimiento

DEFORMACIÓN

Concepción Nacimiento
 Malformación

• Resultado de intrínseco mal desarrollo de un órgano, parte

de un órgano.

• El órgano está comprometido antes de cualquier desarrollo.

• Usualmente antes de la fertilización.

• Por lo tanto el órgano en cuestión no tiene ninguna

posibilidad de un desarrollo normal.

 Disrupción
• Defectos morfológicos esporádicos en órganos o parte de los

órganos.

• Provocado por factores extrínsecos que interfieren en la

morfogénesis normal.

• El desarrollo potencial del órgano en cuestión es normal.

• Factores extrínsecos: infecciones, drogas, irradiación y

anormalidades metabólicas.
 Teratógenos
• Disrupción.

Examen radiológico Dosis (mGy)

• Rubeola:
Columna cervical (AP, lat) <0,001
• Defectos cardíacos y de oídos.

Extremidades <0,001
• Valproato de sodio.

• Defectos del tubo neural. Tórax (AP, lat) 2

• Radiación : ~ 150 mGy Columna dorsal (AP, lat) 3

• Microcefalia
Abdomen 1-3

• Deficiencia de 21-hidroxilasa
Columna lumbar 1
• Sexo ambigüo.
Estudio de intestino
7
• Suplemento deficitario de folato delgado

Doble contraste con

• Defectos del tubo neural enema balitado
7
 Teratógeno
• Agente que causa daño morfológico o
funcional en el embrión o feto expuesto.

• Mecanismos de acción:
• Muerte celular.

• Alteración del crecimiento generalizado o

localizado.

• Disrupción.
Factores influyentes

Dosis.

Edad gestacional.

Susceptibilidad del huésped.

Características genéticas y metabólicas.

Interacción con otros factores ambientales.

 Otros teratógenos

Teratógeno Manifestaciones clínicas (fenotipo)

Alcohol Retraso del desarrollo psicomotor, problemas de atención,

comportamiento, problemas intelectuales, facies gestáltica.

Estimulantes: Cocaína, Retraso del crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer,

metanfetaminas natimuertos, malformaciones cardiacas, gastrosquisis, atresia
intestinal, fisura labio-palatina.
Marihuana Anencefalia.

Tabaco Fisura labio-palatina, gastrosquisis, atresia anal, defectos

transversales de miembros, malformaciones cardíacas,
hipoplasia/aplasia renal.
Hiperglicemia (diabetes Malformaciones cardíacas, síndrome de regresión caudal,
mellitus materna) defectos del sistema nervioso central, atresia anorectal y
duodenal, hipoplasia de colon izquierdo, agenesia renal,
riñones quísticos, hidronefrosis.
Hiperfenilalaninemia Microcefalia, malformaciones cardíacas, discapacidad
(fenilcetonuria) intelectual.

Ácido retinoico/ Hidrocefalia, hipoplasia cerebelar, ausencia de vermis,

Vitamina A malformaciones estructurales de la corteza cerebral, fisura
palatina, microtia.
 Deformación
• Alteración en la forma, posición o estructura de una parte del cuerpo,

previamente normalmente formada.

• Causada por fuerzas mecánicas.

• Extrínsecas.

• Intrínsecas.

• Envuelven frecuentemente el sistema músculo esquelético.

• La mayoría reversibles.

• V.gr.: Talipes, plagiocefalia.

 Secuencias
• Originado por una causa conocida o presumida.

• Es vista como una cascada de problemas secundarios

durante la morfogénesis que llevan a una malformación o
disrupción.

• Ejemplos:

• Secuencia de mielomeningocele.

• Secuencia de Potter

• Hernia diagragmática.
 Displasia
• Anormal organización (dishistogénesis) de las células dentro de
un tejido durante la morfogénesis.

• La mayoría envuelve varios sitios anatómicos.

• Las causas son genéticas
• Las displasias pueden envolver una o varias capas germinales.
• Displasia ectodérmica.
• Neurofibromatosis.
 Factores de riesgo
• Embarazos múltiples
• 8% de los embarazos son afectados.

• Riesgo de 2,5 veces.

• Edad de los padres: > 30 años (♀ y ♂).

• Consanguinidad.
• Los varones tienen mayor riesgo de anomalías
• 3,5% de malformaciones en varones

• 3% de malformaciones en mujeres

• Obesidad y malnutrición materna.

Enfermedades o síndromes con base genética relacionados a una mayor edad paterna.

Condición Edad Riesgo

asociada a mayor Síndrome/Enfermedad (años) relativ
edad paterna o
Autismo >45 3,3
>50 2,2-5,7

Neurocognitivo Desorden bipolar >45 24,7

Esquizofrenia >32 3
>55 5,92
Acondroplasia >30 3,48
>50 7,8
Neurofibromatosis >35 1,69
Enfermedades >40 2,9
dominantes Osteogénesis imperfecta >35 1,63

Retinoblastoma >35 1,73

>45 3
Anencefalia >40 -

Transposición de grandes >40 1,2

vasos
Defectos del septo 30-34 1,69
Malformacione ventricular (CIV) >35 3,63
s congénitas y
otras Defectos del tubo neural 45-49 1,3
>50 2,3
Fístula traqueo-esofágica 30-34 2,55

Leucemia >35-39 1,29

 Etiología

• Genéticas:

• Monogénicas:7%

• Cromosómicas: >25%

• Teratogénicas: 6-7%

• Desconocidos??
 ¿Cómo se hace la aproximación
diagnóstica en dismorfología?

• Similar a otras especialiades médicas:

antecedentes perinatales, desarrollo
psicomotor, antecedentes familiares.

• Árbol genealógico: evaluar tres generaciones.

• Precisar consanguinidad.
 Rol del dismórfologo
• Apariencia característica o gestáltica.

• Malformaciones mayores: Significancia médica,

quirúrgica o cosmética (síndrome malformativo).

• Malformaciones menores:

• Sin significancia clínica.

• 5% de la población.

• Fotogrametría, antropometría.
 Ejemplos de Malformaciones Menores
Craneofaciales

• Fisuras palpebrales pequeñas.

• Narinas antevertidas.

• Dientes neonatales.

• Úvula bífida.

• Micrognacia

• ....
• La apariencia facial cambia con el
crecimiento y la maduración.

• Se hacen más evidente

• Menos evidente: vgr. síndrome alcohol

fetal, síndrome Beckwith-Wiedeman
¿Qué problemas tenemos en el diagnóstico?

• En muchos individuos con dismorfias no se

realiza el diagnóstico inmediatamente.

• Importancia de programas informáticos,

libros.

• Compartir con otros genetistas clínicos.

 Referencia al dismorfólogo

• En Perú, la mayoría somos médicos-genetistas.

• Indicar que se hace la referencia al genetista

clínico por:

• Diagnóstico.

• Asesoramiento reproductivo.

• Tratamiento específico.
 Ayudas diagnósticas en dismorfología

• Citogenética:

• Convencional: Bandeos G, C, R.

• Molecular: Análisis cromosómico por micromatrices.

• Molecular:

• Secuenciamiento.

• Bioquímico:

• Screening metabólico en orina

• Colesterol

• Enzimático.

• Metabolitos.
 GEN

ADN
Anomalías génicas:
Mutaciones en un gen.

Histona

Nucleosomas

200 pares de
bases de ADN Solenoide

Cromatina

Anomalías
citogenéticas: Cada asa de cromatina
Numéricas: vgr Trisomía 21 contiene aproximadamente
Estructurales: vgr. 100 000 pares de bases de
translocaciones, deleciones, ADN
microdeleciones

Cromatide
Diagnóstico prenatal
(DPN)
 Diagnóstico prenatal
• Conocer la información del embrión o feto.

• El 4% de los recién nacidos (RN) tienen una enfermedad

genética.

• 2-3% de RN presenta una anomalía estructural.

• Etiología:

• Cromosómica: CNV, aneuploidias.

• Monogénica.
Alteraciones
cromosómicas
Nacimientos

Abortos
Hallazgo cromosómico en productos de concepciones de abortos espontáneos. Lima-Perú.
 Importancia del DPN
• Conocimiento oportuno de los padres sobre:

• La condición.

• Naturaleza.

• Etiología.

• Pronóstico.

• Disponibilidad de terapias pre y posnatales.

 Indicaciones de DPN
• Edad materna avanzada

• Hijo previo con aneuploidia.

• Antecedente de un familiar con un trastorno monogénico.

• Antecedente familiar de defecto del tubo neural.

• Antecedente familiar de malformaciones congénitas.

• Malformaciones encontradas durante el embarazo.

• Consanguinidad parental.
Determinación de riesgo
• Primer trimestre:
• Ecografía.

• Proteína plasmática A.

• Beta-hCG.

• Segundo trimestre:
• Ecografía

• Alfa feto proteína.

• hCG.

• Estriol no conjugado.

• Inhibina A.
 Ecografía Prenatal
• Es necesario la confirmación
por un especialista en
diagnóstico prenatal.

• Plantear exámenes adicionales

como:

• Ecografías adicionales

• Ecocardiografía fetal.

• Resonancia magnética.

Ingresa una leyenda.

• Test genéticos.
 Ecografía del Primer
Trimestre
• Utilizado desde los años 1990.

• 11-13 semanas de gestación.

• Puede detectar hasta el 50% de las anomalías congénitas

mayores.

• Tiene más utilidad si se usa junto a marcadores séricos.

• Marcador ecográfico: Translucencia nucal.

• La translucencia nucal
se mide entre :

• 45-84 mm de CRL

Translucencia nucal Ingresa una leyenda.

Defectos del tubo neural
Normal

• Frecuencia: 5-30/ 10 000 RNV.

• 95% esporádicos.
• 5% :teratógenos, CNVs.
• Prevención primaria: Defecto del tubo neural

• Ácido fólico: 0,4mg

• Diagnóstico prenatal:
• Alfa feto proteína: 16-18 sem.

• Ecografía: 10-20 semanas

 Riesgo de recurrencia DTN

Situación Riesgoaproximado

Toda la población 1/300 a 1/1000

Toda la población con suplemento acido fólico (AF) 1/2000 o menos

Un hijo afecto 1/25

Un hijo afecto, con uso de AF 1/100

Dos hijos afectos 1/8 a 1/10

Tres hijos afectos ¼

Un padre afectado 1/25

Familiar de segundo grado afectado 1/50

Familiar de tercer grado < 1/100

Prevención secundaria: 8-10 veces de dosis usual de AF
Muchos afectos en la familia 1/25
 Amniocentesis
• 15-17 semanas de gestación.

• Con ayuda ecográfica.

• Cuando se detecta una

anomalía estructural.

• Riesgo de aborto: 3,5%.

• En controles: 3,2%.

• No diferencia significativa. Ingresa una leyenda.

Vellosidades coriónicas

• 10-12 semanas de
gestación.

• Transvaginal o
transabdominal.

Ingresa una leyenda.

 Test genéticos

• En fetos que presenten: onfalocele, hernia diafragmática, higroma

quístico, tetralogía de Fallot, defecto atrio-ventricular septal.

• Cariotipo convencional.

• Análisis cromosómico por micromatrices (microarray CGH).

• CNV tiene una frecuencia de 1/180 en la población en general.

• Todas las gestaciones : 1%.

• Gestaciones con anomalías estructurales: 6%.

 Diagnóstico Prenatal No
invasivo
• Análisis genéticos sin necesidad de hacer procedimientos
que se obtengan líquido amniótico, sangre de cordón
umbilical o vellosidades coriónicas.

• ADN que se expulsa a la sangre periférica producto de

células apoptóticas.

• Secuenciamiento del cfADN materno.

• Sobre-expresión de fragmentos originados de un

cromosoma particular.
 Factores que influyen
negativamente

• Menos cantidad de ADN fetal.

• <11 semanas de gestación.

• Obesidad materna (>110 kg).

• Aneuploidias maternas o de la placenta.

 Cribado combinado en el primer trimestre (v.gr.
ultrasonografía I trimestre, HCG, PPA, AFP)

Bajo riesgo:
Alto riesgo:
Muy Alto riesgo:

Riesgo >1/10

Riesgo <1/300
Riesgo >1/300

Translucencia bucal (>3,5 mm)

(95% de gestantes) (5% de gestantes) Anomalías estructurales

Ultrasonografía a las
18-20 semanas. cfADN NEGATIVO cfADN POSITIVO

Test invasivos:

Amniocentesis

Biopsia de vellosidades
coriónicas
 Diagnóstico
preimplantacional
• Diagnóstico preimplantacional
(DGP).

1. D i a g n ó s t i c o g e n é t i c o
preimplantacional: en
padres con alguna
alteración en su genoma.

2. C r i b a d o g e n é t i c o
preimplantacional:
búsqueda de anomalías en
el genoma.
Biopsia embrionaria
Problemas Éticos y
legales
La mayoría de las personas hacen alusión
que genética clínica es igual que
eugenesia

• Eugenesia: Del fr. eugénésie, y este del gr. εὖ eû 'bien' y

-génésie '-génesis'.f. Med. Estudio y aplicación de las
leyes biológicas de la herencia orientados al
perfeccionamiento de la especie humana.

• Genética clínica moderna va más allá del asesoramiento

genético eugenésico, el cual es actualmente no directivo
y sin juicios.
 Ética
• Evalúa los principios morales, los cuales están a su vez relacionados a los
principios de lo correcto, lo erróneo, la justicia, y las normas de conducta.

• Principios éticos fundamentales:

1. Autonomía: Incorporación del respeto por el individuo, la privacidad, la

importancia del consentimiento informado y la confidencialidad.

2. Beneficiencia: Principio de buscar hacer el bien y por tanto actuar en el

mejor interés del paciente.

3. No maleficencia: Principio de buscar globalmente no hacer daño, es

decir no dejar al paciente en peores condiciones que antes del
tratamiento.

4. Justicia: Incorporación de lo que es justo para el paciente en el contexto

de los recursos disponibles, igualdad de accesos y oportunidades
Consentimiento informado
• Todo paciente tiene derecho a una explicación honesta y
completa antes de realizar cualquier procedimiento o prueba.

• La información incluye: riesgos, limitaciones, implicancias y

los posibles resultados de cada procedimiento.

• Consentimiento firmado: acceso a registros médicos,

fotografía clínica, pruebas genéticas y almacenamiento de
ADN.

• Especificar si el ADN será almacenado a largo plazo utilizado

y/o en investigaciones posteriores.
 Confidencialidad
• La información genética de las personas sólo debe ser
informada a las mismas.

• Excepto:

• Susceptibilidad a enfermedad ocupacionales, como

por ejemplo deficiencia de α1-1-antitripsina (expuestos
a humo o polvo).

• A familiares probablemente portadores o afectados.

 Universalidad

• El genoma humano es fundamentalmente común para

toda la humanidad, por lo que debería ser compartido.

• ¿Por qué?

• Lo que aprendemos del genoma de un individuo, de

una familia o de una población tiene beneficios
potenciales.
Dilemas éticos
Cribado poblacional
Población específica
por estudiar, con
factores de riesgo
elevado

A través de exámenes
genéticos:
Determinación del • Citogenética.
riesgo • Molecular.
• Bioquímico

Manejo de la entidad
encontrada
 Población
específica Finalidad del
por estudiar, Diagnóstico Aborto

con factores prenatal

de riesgo
elevado

Conocimiento de
la entidad: guía

¿La sociedad contempla y ¿ A cargo de la familia y/o

presta atención a los niños instituciones sin previsión de
con discapacidad? salud pública?
 Diagnóstico prenatal

• En EEUU y Europa (sotto voce):

• Disminución de personas afectadas con alguna entidad

genética, v.gr.: Fibrosis quística, síndrome Down.

• Disminuir el dolor y sufrimiento a la familia.

• Es menos costoso a que los sistemas de salud sean

sobre-utilizados, v.gr.: múltiples hospitalizaciones.
 Pruebas predictivas en la
infancia
Padres acuden por
antecedentes de una
enfermedad
genética
A través de exámenes
genéticos:
Citogenética.
Molecular.
Bioquímico
Determinación de la
variante patogénica

¡Si! ¡No!:
Información poco Información es muy
relevante, v.gr.: relevante, v.gr.:
•Portador de Enfermedades recesivas
translocaciones ¿Autonomía del infante se ve muy graves y/o con
balanceadas, o de comprometida? posibilidad de
entidades recesivas tratamiento
 Prueba involuntaria o deducible por el
resultado en otro miembros

I
I 1 2
1 2
Análisis
predictivo
¿? de HD II
II 1 2 3 4
1 2 3 4

¿?
III
III 1
1

Pacientes I. y II.2 con síntomas ¿Como tomará la noticia II.3?

de enfermedad Huntington si el resultado es positivo?
Pacientes II.3 y III.1 sin síntomas
de enfermedad Huntington
 Dilema éticos: en el proceso de
determinación del riesgo de recurrencia
Padres acuden por
antecedentes de una
enfermedad
genética

{
A través de exámenes
Acceso a pruebas: genéticos:
• Costo.
💵 Determinación del • Citogenética.
• Cobertura Seguros.
riesgo • Molecular.
• Confianza del • Bioquímico
personal médico.

{ }
Disponibilidad de
Factores: tratamiento:
• Sociales.
Decisión parental de tener • Aprobados: FDA,
• Religiosos.
hijos
• Educativos.
EMA.

• Costo.
💶
• Cobertura de
seguros
Asesoramiento genético

• No directivo.

• Conocer el pronóstico: riesgo de algunas entidades.

• Compartir la información de los estudios genéticos a la

familia.
 Genética y Terapia
Aseguradoras génica
• Las Aseguradoras no
• Consentimiento informado
en investigaciones sobre
deberían solicitar el terapia génica: familia
genoma de los desesperada—> acepta
individuos con la cualquier investigación.

finalidad de no asegurar
a una persona , finalizar
el contrato o aumentar la • ¿Fines eugenésicos?.

póliza (“discriminación”).
• ¿Quienes acceden?.