Metabolismo de los carbohidratos

introducción->
- qué es metabolismo ->Leal, Valentina, Alejandro
- qué son los hidratos de carbono ->Leal, Valentina, Alejandro
- tipos -> Nelly y Diana
- digestión y absorción de los carbohidratos. -> Ramos y Marin
Rutas.
Glucolisis: ruta central, ciclo de krebs y la otra. -> Leal, Valentina, Alejandro.
Formación del lactato -> Ramos y Marin
Vía de las pentosas fosfato -> Ramos y Marin
Gluconeogénesis-> Nelly y Diana
Glucogenolisis y glucogenogenesis -> Nelly y Diana

fisiopatología de la diabetes -> las jaramillo y Medina

¿Qué son los hidratos de carbono?

Los carbohidratos son unas moléculas que se conocen también como hidratos de carbono,
glúcidos, azúcares o sacáridos. Estas moléculas van a estar formadas por tres elementos
fundamentales que son:

- el carbono, el hidrógeno y el oxígeno.

Funcionan principalmente como depósitos de energía química y como materiales de

construcción duraderos para la construcción biológica.

Tipos de carbohidratos (Nelly y Diana)

CLASIFICACIÓN: Los carbohidratos se clasifican en monosacáridos, disacáridos,

oligosacáridos y polisacáridos, según el número de unidades de azúcares sencillos que
contengan.

Los monosacáridos: son lo más simples, ya que están formados por una sola molécula. A
su vez se clasifican según la naturaleza química de su grupo carbonilo y del número de
átomos de carbono que posee.Según la naturaleza química del grupo funcional
carbonilo, se clasifica en:

- ALDOSA: Si el grupo funcional carbonilo se encuentra en un extremo del azúcar

formando un grupo aldehído, un ejemplo de ella sería la glucosa.
- Y en CETOSA: si el grupo funcional carbonilo está ubicado en posición interna
formando un grupo cetona un ejemplo sería la fructosa.

Dependiendo del número de átomos de carbono de molécula se denomina:

 - Triosas: si tiene tres carbonos.
- Tetrosas: con cuatro carbonos
- Pentosas: cinco carbonos
- Hexosas: seis carbonos
- Heptosas: siete carbonos.

Cabe resaltar, que hay unos monosacáridos como la ribosa o la desoxirribosa, que forman
parte del material genético de las células.

DISACÁRIDOS: Formados por dos moléculas de monosacáridos unidos entre sí mediante

enlaces glucosúricos covalentes. Sirven principalmente como reservas de energía de fácil
acceso. Entre los disacáridos más importantes están la sacarosa, maltosa y lactosa.

- Sacarosa o azúcar de mesa: está formada por una fructosa y glucosa. Es un

componente principal de la savia de la planta.
- Lactosa: formada por una galactosa y una glucosa, presente en la leche de la
mayoría de los mamíferos.
- la maltosa: conformada por dos glucosas. que proviene de la hidrólisis del almidón.

OLIGOSACÁRIDOS: formados entre 3 y 9 moléculas de monosacáridos estos se pueden

unir a proteínas y lípidos formando glucolípidos y glucoproteínas que hacen parte de la
membrana plasmática.

Polisacáridos: Son cadenas de más de diez monosacáridos cuya función en el organismo

se relaciona normalmente con labores de estructura o de almacenamiento. Ejemplos de
polisacáridos comunes son el almidón, la amilosa, el glucógeno, la celulosa y la quitina.

Digestion y absorcion de los carbohidratos

La digestión inicia en la boca por medio de la amilasa salival.
los azúcares son digeridos principalmente por las amilasas y las enzimas del borde de
cepillo de los enterocitos que los convierte a monosacáridos debido a que estos solo
pueden ser absorbidos así, es por esta razón que las enzimas rompen las grandes
moléculas de almidón en monosacáridos individuales.

AMILASA SALIVAL: comienza el proceso de la digestión pero ella es desnaturalizada en el

estómago debido a su PH bajo. Luego la amilasa es reintroducida hacia el tubo digestivo
desde el páncreas.
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diapositiva de absorción

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RUTAS METABÓLICAS
(va estar compuesta por tres rutas Glucolisis, Ciclo de Krebs y Fosforilación
Oxidativa)

Es muy importante tener en cuenta que para poder estar vivos vamos a depender de cuatro
biomoléculas que son muy importantes como los carbohidratos, proteinas, lipidos y acidos
nucleicos estas vienen en diferentes proporciones en todos los alimentos que consumimos y
el objetivo es que nuestro organismo pueda sacarle energía a cada una de las
biomoleculas.

Para poder sacar esa energía esos alimentos son desechos en nuestro estómago, después
pasan al intestino así mismo entran a nuestra sangre y dentro de la sangre se distribuyen a
todas nuestra células en donde dentro de cada una de nuestras células hay enzimas las
cuales van actuar sobre las biomoléculas y a cada grupo de enzimas se les denomina ruta
metabólica como la glucólisis, ciclo de krebs y fosforilación oxidativa, cada ruta metabólica
ocurre en diferentes lugares dentro de las célula por ejemplo la glucólisis ocurre en el citosol
mientras que el ciclo de krebs y la fosforilación oxidativa ocurren en la mitocondria.

-Glucólisis: Esta es la primera ruta metabólica para sacar la energía a los carbohidratos
que consumimos día a día y así podamos cumplir con cada una de las demandas
metabólicas del organismo..
-MECANISMOS DE ACCIÓN: Cuando consumimos los alimentos en este caso los
carbohidratos, después de que sufren los procesos metabólicos, busca la forma de entrar a
las células a través de los poros que están en la membrana. El problema es que la glucosa
necesita de ayuda para poder ingresar. Aquí es donde entra la insulina, que va a agarrar a
la glucosa y la va ayudar para que entre a la célula y deje de estar en la sangre.

RESUMEN GLUCOLISIS

La glucólisis es la forma más rápida de conseguir energía para la célula. Mediante esta vía
también es posible obtener intermediarios para otras vías metabólicas. Se da en el citosol
de todas las células mediante 10 reacciones que permiten la transformación de UNA
MOLÉCULA DE GLUCOSA a DOS MOLÉCULAS DE PIRUVATO.
- Reacción
1️⃣ : La glucosa es fosforilada por la hexoquinasa (en la mayoría de los
tejidos) o la glucoquinasa (en el hígado).
- Reacción
2️⃣ : La glucosa 6-fosfato sufre una isomerización (proceso mediante el
que una molécula es transformada a otra con la misma cantidad de átomos pero
organizados de manera distinta).
- Reacción
3️⃣ : Fosforilación (adición de un fosfato) a la fructosa 6-fosfato.
.
- Reacción
4️⃣ : La fructosa 1,6-bifosfato se segmenta en dos moléculas.
- Reacción
5️⃣ : La dihidroxiacetona fosfato se isomeriza a gliceraldehído 3-fosfato. A
PARTIR DE ESTA REACCIÓN TODO OCURRE DE MANERA DOBLE, pues hay dos
moléculas de gliceraldehido 3-fosfato.
 - Reacción
6️⃣ : El carbono 1 del gliceraldehído 3-fosfato sufre una óxido-reducción y
luego una fosforilación.
- Reacción
7️⃣ : Ocurre una fosforilación a nivel de sustrato. El enlace ester-fosfato
del 1-3 bifosfoglicerato es roto y la energía liberada se utiliza para formar ATP.
- Reacción
8️⃣ : Ocurre una isomerización del 3-fosfoglicerato.
- Reacción
9️⃣ : El 2-fosfoglicerato se deshidrata.
- Reacción 🔟: En está última reacción ocurre la segunda fosforilación a nivel de
sustrato formándose nuevamente ATP y formándose el piruvato a partir del
fosfoenolpiruvato, esta es una reacción irreversible.
teniendo el piruvato esta puede agarrar dos caminos y uno de estos es el ciclo de krebs

CICLO DE KREBS
Es un proceso que se da en la mitocondria de todas las células. Este ciclo de Krebs consta
de ocho pasos, que se desarrollan de la siguiente manera:

1. Formación de ácido cítrico: Donde comienza con la condensación del oxalacetato (un
compuesto de cuatro carbonos) con el acetil-CoA (de dos carbonos), catalizada por la
enzima citrato sintasa. Esto produce ácido cítrico o CITRATO (de seis carbonos).

2. Formación de ácido cis-aconítato:

El CITRATO se convierte en ácido cis-aconitato mediante una reacción catalizada por la
enzima aconitasa.

3. Formación de ácido isocítrico o ISOCITRATO:

El ácido cis-aconítato se convierte en ácido isocítrato mediante una reacción catalizada
por la enzima aconitasa.

4. Formación de a-cetoglutarato:
EI ácido isocitrato se convierte en a-cetoglutarato, liberando dióxido de carbono y
generando NADH en el proceso. Esta transformación es catalizada por la enzima isocitrato
deshidrogenasa.

5. Formación de succinil-CoA:
El a-cetoglutarato se convierte en succinil-CoA, liberando dióxido de carbono y
generando NADH en el proceso.
Esta transformación es catalizada por la enzima a-cetoglutarato deshidrogenasa.

6. Formación de succinato:
El succinil-CoA se convierte en SUCCINATO, generando ATP (o GTP, que se convierte en
ATP) mediante la fosforilación a nivel de sustrato.
Esta reacción es catalizada por la enzima succinil-CoA sintetasa.

7. Formación de fumarato:
El succinato se convierte en fumarato mediante la enzima succinato deshidrogenasa,
produciendo FADH2 en el proceso.

8. Regeneración de oxalacetato:

Finalmente, el fumarato se convierte en malato y luego en oxalacetato, generando NADH

en el proceso y completando así el ciclo.

Estas dos reacciones finales son catalizadas por la enzima fumarasa y la enzima malato
deshidrogenasa, respectivamente.

En resumen, el oxalacetato inicial se regenera al final del proceso, mientras se generan

tres moléculas de NADH, una de FADH2, una de GTP/ATP y se liberan dos moléculas de
CO2.

Estos compuestos ricos en energía (NADH FADH2) serán utilizados en la cadena de

transporte de electrones para producir ATP en la fosforilación oxidativa.

al final el ciclo de krebs da como resultado.

1 GUANOSÍN TRIFOSFATO (GTP) : 1 ATP

1 FADH: 1 x 2 = 2 ATP
3 NADH X 3 =9 ATP
TOTAL 12 ATP

Y COMO SON 2 MOLÉCULAS QUE ENTRAN AL CICLO DE KREBS EN

TOTAL SON 24 ATP

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

Se define como la formación de ATP generada por la transferencia de electrones. En donde

todas las rutas catabólicas, en los organismos aerobios, convergen para permitir el flujo de
electrones hasta el oxígeno, produciendo así, energía para la generación de ATP
constituyendo la etapa final del catabolismo de todas las biomoléculas.

Ésta está formada por dos etapas:

1. Oxidativa
2. Fosforilante

- En la etapa oxidativa ocurren reacciones de transferencia de electrones que son del tipo
REDOX y reciben el nombre de cadena respiratoria, esta cadena recibe a los electrones
que vienen en la forma de NADH Y FADH2 anteriormente formados en el ciclo de krebs, y
así de esta forma los electrones son aceptados y transferidos a complejos proteicos que
están anclados en la membrana interna de la mitocondria. Al final los electrones serán
aceptados por el oxígeno y este quedará reducido a agua.
Los principales complejos proteicos que se encargan de transportar a los electrones son
la FLAVINA MONONUCLEOTIDO (FMN), LA COENZIMA Q y los diferentes tipos de
CITOCROMO que se encuentran en la membrana interna de la mitocondria.

Por otro lado vamos a tener la:

- ETAPA Fosforilante: En la cual participa la enzima ATP SINTETASA, esta no

forma parte de la cadena respiratoria ya que se encarga de fosforilar al ADP y
producir ATP, esta etapa se considera un proceso endergónico lo que quiere
decir que en esta etapa se va a llevar a cabo la formación de enlaces químicos y así
de esta manera en esta etapa se van a producir 34 moléculas de ATP.

Por lo tanto, el balance energético final en la respiración aerobia sería el siguiente:

PRIMERO sabemos que en la glucolisis se produjeron 2ATP Y 2 MOLECULAS DE NADH.

SEGUNDO sabemos que cuando el ácido pirúvico se convierte en acetil Coenzima A se

producen DOS MOLECULAS DE NADH, por último, ya en el ciclo de Krebs se produjeron 2
MOLECULAS DE GTP, 6 MOLECULAS DE NADH Y 2 MOLECULAS DE FADH2
( PORQUE SON DOS PIRUVATOS).

Por otro lado, se sabe que por cada NADH que se incorpora en la cadena respiratoria se
estaría generando 3 MOLECULAS DE ATP mientras que por cada molécula de FADH2 se
estarían generando 2 MOLECULAS DE ATP.

por último cada molécula de GTP equivale energéticamente a 1 MOLECULA DE ATP por lo
tanto se va a obtener un rendimiento total que va desde 36 hasta 38 moléculas de ATP.

Esto es debido para que cada molécula de NADH que se formó en la glucolisis pueda entrar
a la matriz mitocondrial se requiere gastar de 1 MOLÉCULA DE ATP por lo tanto el balance
final resultara en 36 ATP por glucosa y no 38. Por lo tanto, la reacción general de la
respiración aerobia se va a presentar mediante la siguiente ecuación química:

A su vez Los 4 complejos que participan son:

1. Complejo I o NADH Deshidrogenasa

2. Complejo II o Succinato Deshidrogenasa (nota: esta enzima Succinato
Deshidrogenasa, es la única enzima del ciclo de Krebs que forma parte de la cadena
de transporte de electrones, además es el único complejo que no transfiere
protones)
3. Complejo III o Citocromo BCL
 4. Complejo IV o Citocromo Oxidasa

Por lo anterior entonces la Fosforilación Oxidativa es donde se produce la síntesis de ATP

utilizando la energía que se generó anteriormente gracias al gradiente de protones.

La proteína que hace esto se llama ATP SINTASA la cual se encuentra a lo largo de la
membrana interna a nivel mitocondrial.

Ésta actúa como un canal que devuelve los protones a la matriz mitocondrial y en el paso la
energía de esos protones se utiliza para producir ATP fosforilado a el ADP con un Pi
(fosfato inorgánico).

COMPLEJO 1 En el cual se Convierte el NADH en NAD (es decir, se oxida) y esa energía
libera 2 electrones, posterior a ello los complejos capturan la energía liberada y la usan
para bombear iones de H+ de la matriz hacia el espacio intermembranal.

Esa hidrogenión que fue liberado va a reducir el oxígeno en agua. Entonces los 2 electrones
sirven como energía, esos dos electrones van a ir a una enzima que se llama COENZIMA Q
(CoQ) o también llamada UBIQUINONA en su forma oxidada.

COMPLEJO 2 no es una bomba de protones, no pasa protones, el complejo 2 se llama

succinato deshidrogenasa y va a convertir a la FADH en FAD(se oxida), ahí también
tenemos la COENZIMA Q, se generan dos hidrogeniones y estos a través del complejo 3
tanto arriba como abajo se ven, van a pasar los dos hidrógenos.

COMPLEJO 3 es el que va a encargarse de pasar los protones, Tanto arriba como abajo
tenemos complejo 3 y 4 entonces aumentan los protones en el espacio intermembrana.
Qué pasa si se aumentan los protones, es lo mismo que decir que se aumentan los
hidrogeniones, disminuye el pH y aumenta su concentración.

Estos complejos 3, tienen 2 electrones por medio de la ubiquinona, le pasa dos electrones
a los complejos 3 y esos complejos 3 van a pasar 2 electrones al CITOCROMO C (complejo
4) que van a pasar 4 electrones a esa molécula de oxígeno y van a formar agua. Entonces,
los hidrogeniones (2H+ que están arriba y abajo me van a disminuir el pH)

Una vez generado este gradiente de protones cuando ya tenemos bastantes hidrogeniones
en el espacio intermembrana, estos hidrogeniones se tienen que regresar a través de la
ATP SINTASA y ese regreso de los hidrogeniones al pasar por la ATP SINTASA va a liberar
energía la cual necesitan para que el ADP se convierte en ATP.

Entonces en otras palabras, está ATP sintasa depende de las hidrogeniones para convertir
al ADP más fosfato inorgánico en ATP mediante la fosforilación del ADP, entonces esta es
la razón por la que se produce este gradiente de protones.

Formación del ácido láctico - CICLO DE CORI

El ciclo de cori o ciclo del ácido láctico es una ruta metabólica que transporta el lactato
producido en el músculo hacia el hígado para ser convertido nuevamente en glucosa.
Este se puede producir también por los eritrocitos.
En el ciclo de cori se involucra el músculo esquelético y el hígado en condiciones
extremas donde se aumentan las demandas energéticas se hace necesario utilizar las
reservas de glucosa encontradas en forma de glucógeno en el músculo, este mediante
la glucogenolisis se convierte en glucosa - 6 - fosfato, esta entra a realizar la glucólisis
para dar como producto final en piruvato.

El piruvato va a ser convertido en lactato mediante la fermentación láctica, donde

participa la enzima lactato deshidrogenasa y NAD+ formado en la glucolisis.

El lactato viaja por el torrente sanguíneo al higado donde se va a producir la glucosa de

nuevo, en el hígado el lactato con ayuda de la lactato deshidrogenasa se va a convertir en
piruvato nuevamente para ingresar al proceso de gluconeogénesis.
y se destaca que se necesitan 2 moléculas de piruvato para formar 2 moléculas de lactato.

Vía de las pentosas fosfato

Gluconeogénesis-> es la ruta metabólica anabólica que permite sintetizar glucosa a partir

de precursores que no son hidratos de carbono.

- Ocurre principalmente en el hígado durante el ayuno.

- También puede ocurrir en el intestino y el riñón un 10%.
Entonces cuando hacemos ayuno el hígado empieza hacer glucogenolisis que la vamos a
explicar más adelante, degradando el glucógeno en glucosa y se libera. pero ese glucógeno
almacenado tiene un stock ósea se agota y necesitamos rutas por donde formar glucosa a
partir de otros componentes que no son hidratos de carbono. Entonces aquí la importancia
de esta vía.

- Entonces no se puede depender solo de la glucogenólisis, por eso está la

gluconeogénesis que transforma sustratos no glúcidicos en glucosa.

Se dice que básicamente la gluconeogénesis en la glucólisis al revés debido a que convierte

las moléculas de piruvato en una glucosa a través de 11 reacciones metabólicas que de
esas 7 son comunes con la glucólisis debido a que son reversibles y cuatro que son
específicas de ella que son irreversibles.

este proceso necesita de:

- Metabolitos
- Poder reductor
- Energía (ATP)

Los sustratos que va a utilizar esta vía son:

- Lactato
- Glicerol, no es un lípido,ES UN Alcohol.
- Aminoácidos

Los aminoácidos y lactato ambos para comenzar la gluconeogénesis se tiene que

transformar en piruvato, el lactato se transforma a piruvato a través de la enzima lactato
deshidrogenasa y ese lactato es un producto de la glucólisis anaeróbica

TODO ARRANCA CON EL PIRUVATO, el piruvato es la molécula final de la glucólisis esta

se produce a partir del Fosfoenolpiruvato, esta reacción no es reversible y por lo tanto la
síntesis de glucosa a partir de Piruvato no puede proceder con esta reacción.

En la gluconeogénesis, hay que buscar un proceso para poder convertir el piruvato a

Fosfoenolpiruvato, entonces, el Piruvato entra a la mitocondria y es convertido a
Oxalacetato por medio de la incorporación de una molécula de CO2 por la enzima Piruvato
Carboxilasa, en una reacción que consume ATP y requiere de biotina como cofactor.

El Oxalacetato producido es reducido a Malato por la enzima Malato Deshidrogenasa con

la participación de NADH + H+ y la consiguiente formación de NAD+. Una vez que se ha
formado el Malato, este puede salir de la mitocondria.

El Malato en citoplasma se convierte nuevamente a Oxalacetato (por la Malato

Deshidrogenasa), que a su vez se convierte en Fosfoenolpiruvato por la enzima Fosfoenol-
Piruvato Carboxicinasa en una reacción que requiere GTP y que libera una molécula de
CO2. Esta enzima es el primer marcapasos de la gluconeogénesis y la regulación de esta
hormona está dada por el cortisol que induce esta enzima.

De esta manera se obtiene el Fosfoenolpiruvato necesario para la síntesis de glucosa que

puede ser usado por las mismas enzimas de la glucólisis. De aquí se van a hacer varias
reacciones que son reversibles y que son iguales en la glucolisis.
El Fosfoenolpiruvato se convierte en 2-Fosfo-glicerato por la Enolasa. El 2-fosfo-glicerato
se convierte en 3-Fosfoglicerato por la Fosfoglicerato Mutasa, el 3 fosfatoglicerato se
convierte en 1,3 bisfosfoglicerato en una reacción que requiere ATP.

El 1,3-bisfosfoglicerato se convierte en gliceraldehído-3-fosfato por la Gliceraldehído-3-

fosfato Deshidrogenasa consumiendo una molécula de NADH y liberando un grupo fosfato
inorgánico (Pi) y NAD+.

El gliceraldehído-3-fosfato así formado se puede unir con una Dihidroxiacetona fosfato para
formar Fructosa 1,6-bisfosfato en una reacción catalizada por la Fructosa-1,6-bisfosfato
Aldolasa. Y llegó otra reacción irreversible que es:

La Fructosa 1,6-bisfosfato es desfosforilada por la enzima Fructosa 1,6-bisfosfatasa, para

convertirla en Fructosa 6-fosfato que se convertirá en Glucosa 6-fosfato por la
Fosfoglucosa Isomerasa, y entrará al Retículo Endoplásmico de la célula para llevar a
cabo la última reacción de la gluconeogénesis que es la desfosforilación catalizada por la
enzima Glucosa 6-fosfatasa que está en la membrana del hígado que permite la salida de
la glucosa.La glucosa formada puede ser exportada de la célula por un transportador de
membrana y liberada al torrente sanguíneo para que pueda ser absorbida por las células
que la necesiten.

METABOLISMO DEL GLUCÓGENO ->

Las células no pueden acumular muchas moléculas de glucosa separadas, ya que estas en
abundancia pueden generar una presión osmótica produciendo una entrada peligrosa de
agua a la célula. En lugar de eso, muchos órganos en especial el hígado, músculos
esqueléticos y corazón, almacenan carbohidratos en forma de glucógeno.

La formación de glucógeno a partir de glucosa se llama GLUCOGENOGÉNESIS, esta

ocurre en hígado y en músculo.

En este proceso la GLUCOSA se convierte en GLUCOSA 6-FOSFATO al usar el grupo

fosfato terminal del ATP.
La GLUCOSA 6-FOSFATO por medio de la FOSFOGLUCOMUTASA cambia el fosfato del
carbono 6 al carbono 1 y obtenemos GLUCOSA 1-FOSFATO.
De la GLUCOSA 1-FOSFATO vamos a formar el polímero de glucosa, entonces para ello se
debe formar una estructura que sostenga el inicio de esta.

A la GLUCOSA 1-FOSFATO se agrega un nucleótido que es el UDP, de esto se forma la

UDP GLUCOSA y usamos como sustrato el UTP (uridintrifosfato), sacamos un fosfato que
se utiliza para hacer la unión por la enzima UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA,
agregamos la GLUCOSA 1-FOSFATO, sale un fosfato de cada uno y da como resultado
URIDIN DIFOSFO GLUCOSA (UDPG).

De la UDPG se comienza a sintetizar el polímero por medio de la enzima GLUCÓGENO

SINTASA (marcapaso) que empieza a hacer la unión alfa 1-4 y empieza la ramificación por
medio de otra enzima (transferasa) que hace la unión alfa 1-6 hasta obtener el
GLUCÓGENO.
En la saciedad se activa el glucógeno sintetasa por medio de la insulina, esta desfosforila la
enzima. Por el contrario en el ayuno el glucagón fosforila la enzima y la inactiva.

La GLUCOGENÓLISIS es la reacción inversa pero muy similares a las de la glucogénesis,

esta sucede en él solamente en el hígado ya que las moléculas orgánicas con grupos
fosfatos no pueden cruzar la membrana plasmática, entonces la glucosa que es derivada
del glucógeno se halla en la forma de glucosa 1-fosfato y después en glucosa 6-fosfato la
cual no puede escapar de la célula. Entonces:

La enzima GLUCÓGENO FOSFORILASA (marcapaso) cataliza la desintegración del

GLUCÓGENO a GLUCOSA 1-FOSFATO, es decir agrega un fosfato al carbono 1.
La GLUCOSA 1-FOSFATO se convierte en GLUCOSA 6-FOSFATO, por medio de la
GLUCOSA 6-FOSFATASA se elimina el grupo fosfato e ingresa una enzima desramificante
que agrega una molécula agua y libera GLUCOSA, que es liberada a la sangre para uso por
otros órganos como por ejemplo el músculo esquelético cuando se está haciendo ejercicio.

En el ayuno el GLUCAGÓN fosforila la GLUCÓGENO FOSFORILASA y la activa, por el

contrario en la saciedad la insulina desfosforila esta enzima y la inactiva.

REGULACIÓN
Saciedad: A partir de la GLUCOSA se forma GLUCÓGENO: Insulina se libera y activa la
glucogénesis y fabrica GLUCÓGENO, y por ende inactiva la glucogenólisis.

En el Ayuno: A partir GLUCÓGENO para formar GLUCOSA: Glucagón se libera y activa

glucogenólisis y fabrica GLUCOSA, y por ende inactiva la glucogénesis.

FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

La DM históricamente se ha dividido en DM1 y DM2, ambas con diferencias fundamentales

en sus mecanismos causales.

Donde la DM1 una enfermedad principalmente autoinmune central donde se destruyen

selectivamente las células beta pancreáticas productoras de insulina, generando un cese en
su producción.

Por otro lado en la DM2 se presentan dos mecanismos fundamentales en su generación:

1. La resistencia a la insulina (RI).

 2. La disfunción progresiva de la célula beta, en los cuales interactúan múltiples vías de
señalización de diferentes órganos, que debido a factores tanto externos como
internos se ven alteradas.

Aunque persisten las controversias en cuanto al defecto primario, en su mayor parte los
estudios se inclinan a favor de que la resistencia a la insulina precede a los defectos de su
secreción, y que si la secreción de insulina se ve afectada, se desarrolla la diabetes.

La DM tipo 2 probablemente abarca un espectro de enfermedades con el fenotipo común de

hiperglucemia.

La mayor parte del conocimiento actual de la fisiopatología y genética se basa en estudios

de individuos de ascendencia europea. Estudios en poblaciones más diversas han
generado conocimientos sobre las diferencias fisiopatológicas que se presentan entre
diversos grupos étnicos.

En general, se ha determinado que los LATINOS tienen mayor resistencia a la insulina y los
individuos de Asia (Específicamente sur y oriente) tienen mayor disfunción de las células β,
pero ambos defectos existen en las dos poblaciones.

Los habitantes del sur y el este de Asia parecen desarrollar DM tipo 2 a menor edad y con
IMC más bajo. En algunos grupos, la DM que es propensa a cetosis (con frecuencia en
obesos) o que es resistente a está (con frecuencia en delgados) se identifica. Por ejemplo,
los individuos afroamericanos pueden tener una mayor tendencia a presentar
exacerbaciones de diabetes hiperosmolares no cetósicas.

En muchas formas de DM tipo 2, los factores sociales que determinan la salud tienen una
participación muy importante en las tasas de incidencia de dicha enfermedad

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1. Consideraciones genéticas

La DM tipo 2 posee un fuerte componente genético siendo poligénica y multifactorial

La concordancia de este trastorno en gemelos idénticos se sitúa entre 70% y 90%.

Los individuos con un progenitor con DM tipo 2 tienen mayor riesgo de padecer diabetes; si
ambos progenitores tienen DM tipo 2 el riesgo en la descendencia puede alcanzar 70%.

En muchos familiares en primer grado no diabéticos de sujetos con DM tipo 2 existe

resistencia a la insulina, demostrada por un menor uso de glucosa por el músculo
esquelético.

Pero además de la susceptibilidad genética, se le suman los factores ambientales (como

obesidad, nutrición y la actividad física), siendo partidarios de la modulación del fenotipo.

El ambiente in útero también contribuye, y el peso aumentado o disminuido al nacimiento e

incrementa el riesgo de desarrollar DM tipo 2 en la vida adulta.

Los hijos de mujeres que tuvieron embarazos complicados por hiperglucemia gestacional
también exhiben un mayor riesgo de desarrollar DM tipo 2.

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No se han identificado por completo los genes que predisponen a la aparición de diabetes
tipo 2, pero estudios recientes de asociación de genoma completo han detectado un gran
número de genes que conllevan un riesgo relativamente pequeño de que surja ese tipo de
la enfermedad (varios cientos de genes, cada uno con un riesgo relativo de 1.06 a 1.5).

La variante más prominente del gen 2 similar al factor de transcripción 7 se ha asociado

con DM tipo 2 en varias poblaciones con Intolerancia a la glucosa

También se han observado polimorfismos asociados con la DM tipo 2 en los genes que
codifican el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisoma, el conducto
de potasio de rectificación interna, el transportador de zinc, etc.

No se han identificado los mecanismos por los cuales tales alteraciones genéticas
incrementan la susceptibilidad a presentar DM tipo 2, pero se predice que la mayor parte
altera la función o el desarrollo insular, o bien, la secreción de insulina.

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2. Fisiopatología

La DM tipo 2 se caracteriza por alteración en la secreción de insulina, resistencia a la

misma, producción excesiva de glucosa hepática, metabolismo anormal de grasa e
inflamación sistémica leve.

RESISTENCIA A LA INSULINA

La Resistencia a la insulina es una condición en donde las células diana de la insulina no responden
de forma adecuada a ella, lo que reduce la incorporación de glucosa en el tejido muscular y adiposo.
Se debe a una falla en la vía de la señalización de la insulina, que puede estar dada por mutaciones
o modificaciones postraduccionales del receptor o del sustrato del receptor de insulina o de
moléculas en la vía de señalización.

La unión de la insulina a la subunidad α del receptor de insulina (IR) genera cambios

conformacionales que inducen su activación catalítica y la autofosforilación de varios residuos de
Tyrosin kinasa, los cuales son reconocidos por las receptores de insulina que organizan la formación
de complejos moleculares y cascadas de señalización intracelular; la vía de la fosfatidilinositol-3-
cinasa (PI3K)/Akt responsable de la mayoría de sus acciones metabólicas y la vía de las cinasas
activadas por mitógeno/Ras (MAPK/Ras), que regula la expresión genética y los efectos mitogénicos
asociados a la insulina.

La señalización hepática de insulina puede establecer el tono transcripcional de enzimas

gluconeogénicas y determinar la capacidad gluconeogénica del hígado, pero la habilidad de la
insulina de regular agudamente gluconeogénesis hepática ocurre mayormente por un mecanismo
indirecto mediante la inhibición de la lipolisis del tejido adiposo.

La acción de la insulina en el músculo esquelético activa la vía del fosfatidilinositol-3 cinasa (Akt2), la
activación de Akt2 -> lleva a la fosforilación e inactivación del sustrato de la misma via el cual se
denomina como RabGTOasas en una proporción de 160 kDa (TBC1D1), que aumenta el tráfico de
las vesículas que contienen el transportador de glucosa tipo 4, a la membrana plasmática, el
transporte celular de glucosa y la síntesis de glucógeno.

Mecanismos independientes de la glucosa también activan su captación muscular. La contracción

muscular activa AMPL que fosforila proteínas que regulan la translocación de la vesícula intracelular
que contiene GLUT-4.
 La activación de AMPK es uno de los muchos factores que componen una rama de señales que
promueve la captación de glucosa en respuesta al ejercicio, independiente de la acción de la insulina.

Las causas más comunes de RI son:

- Disminución en el número de RECEPTORES DE INSULINA y su actividad catalítica.
- Aumento de la fosforilación de residuos Ser/Thr del RECEPTOR DE INSULINA y las
RECEPTORES SIMILARES A INSULINA.
- Aumento en la actividad de fosfatasas de residuos Tyrosin kinasa.
- Disminución de la actividad de cinasas PI2K y Akt y defectos en la expresión y función de
GLUT-4.
- También se ha asociado el estrés de retículo y a la disfunción mitocondrial.

En los pacientes obesos el tejido adiposo libera mucha más cantidad de adipocinas como el TNF-
alfa, IL-6 y la resistina las cuales están implicadas en la resistencia a la insulina, es importante
recordar que el tejido adiposo no solo contiene adipocitos, sino que también
preadipocitos/macrófagos, leucocitos y otras células, en el tejido adiposo del obeso existe una
sobrepoblación de estos tipos celulares que se encargan de la respuesta inflamatoria exacerbada y
sostenida.

El TNF-alfa es capaz de inducir un defecto en la fosforilación de los residuos de Tyrosin kinasa del
IRS-1 y además disminuye la expresión génica de los GLUT-4.
Adicionalmente, estas sustancias estimulan la lipasa sensible a hormonas que lleva a la lipolisis de
los triglicéridos del tejido adiposo aumentando la liberación de ácidos grasos libres del adipocito.

En una segunda etapa, el músculo y el hígado reciben este exceso de ácidos grasos libres (AGL) los
cuales se depositan produciendo lipotoxicidad, se produce un aumento en las concentraciones de
acil-CoA de cadena larga que cuando se convierte en diacilglicerol (DAG) activa isoformas de
proteína cinasa C que alteran la fosforilación del IRS-1 y de PI3K, lo que impide la translocación del
GLUT4 a la membrana.

Daño y muerte celular en Células Beta pancreáticas en diabetes tipo 2

Daño inducido por leptina y resistina:

El incremento de leptina tiene la capacidad de inducir apoptosis en las células β dado que inhibe la
síntesis de insulina, incrementa reacciones de tipo inflamatorias y genera estrés oxidativo.

La resistina es otra molécula liberada desde el tejido adiposo que posee la capacidad de generar
aumento de citocinas como la IL-6 y TNF al activar el NFκB, su contraposición, la adiponectina es un
agente antiinflamatorio que mediante supresión de fosforilación de IκB produce inactivación de NFκB.

En general, la pérdida en el equilibrio en la concentración local y sistémica de citocinas deletéreas y

elementos protectores de la función de las células β conllevan a la muerte celular de estas.

Lipotoxicidad: En pacientes diabéticos no controlados se puede ver una rápida movilización de

triglicéridos que conduce a un aumento de los niveles de ACIDOS GRASOS LIBRES.
Las células β responden de manera bifásica a la acumulación anormal de lípidos, inicialmente en los
islotes comienza una proliferación de las células β y aumenta la masa de estas, junto al incremento
de la secreción de insulina; esta serie de cambios en un estadio inicial provee la producción de
insulina suficiente para mantener la glucemia en parámetros normales.
En estadios más avanzados el incremento de ACIDOS GRASOS produce lipotoxicidad mediante la
formación de ceramidas, que se encargan de activar mecanismos de muerte celular mediante la
liberación del citocromo C de la mitocondria, que activa las caspasas responsables de la apoptosis
de las células.β y, en consecuencia, disminución en la secreción de insulina y con ello también la
incapacidad de mantener una glucemia controlada.
).
Glucotoxicidad: La glucotoxicidad está asociada sobre todo a la hiperglucemia de carácter
postprandial y es consecuencia de un aumento en la entrada de glucosa vía GLUT-2 a las células β.
Este exceso de glucosa intracelular produce una disminución en la síntesis y secreción de insulina
reduciendo las posibilidades de hiperinsulinemia compensatoria, al aumentar la glicosilación de
proteínas como las del retículo endoplásmico y la producción de radicales libres de oxígeno que
generan un efecto de autoxidación de la glucosa.

Entre esto, se le a asociado a La obesidad, sea visceral o central (demostrada por el índice
cinturacadera), que es muy frecuente en la DM tipo 2 (≥ 80% de los pacientes tiene obesidad). En las
etapas iniciales del trastorno, la tolerancia a la glucosa se mantiene casi normal, a pesar de la
resistencia a la insulina, porque las células β del páncreas se compensan mediante el incremento en la
producción de insulina.

Un número de mecanismos fisiopatológicos contribuye con el desarrollo de DM tipo 2 y su

importancia relativa varía de un individuo a otro. Conforme avanzan la resistencia a la
insulina y la hiperinsulinemia compensatoria, los islotes pancreáticos de ciertas personas
son incapaces de mantener el estado hiperinsulinémico.
Entonces aparece la INTOLERANCIA A LA GLUCOSA, caracterizada por aumentos en la
glucosa posprandial. Un descenso adicional en la secreción de insulina y un incremento en
la producción hepática de glucosa conducen a la diabetes manifiesta con hiperglucemia en
ayuno. Por último, la falla franca de las células β surge de una combinación de estos
mecanismos que provocan la manifestación de diabetes tipo 2.
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Anomalías metabólicas

La resistencia a la insulina (disminución de la capacidad de la insulina para actuar de

manera efectiva sobre sus tejidos diana [en particular los músculos, el hígado y el tejido
adiposo]), es una característica prominente de la DM tipo 2 y es resultado de una
combinación de factores genéticos, obesidad e inflamación metabólica.

La resistencia es relativa, porque las concentraciones elevadas de insulina circulante

normalizan la glucemia plasmática. En la DM tipo 2, la potencia y la eficacia de la insulina
están reducidas, lo cual provoca una disminución global de la utilización de la glucosa.

La resistencia a la insulina afecta el uso de glucosa en tejidos sensibles a ella (el músculo
esquelético) y en el hígado, aunada a concentraciones elevadas de glucagón, genera un
mayor aporte de glucosa hepática. El aumento de la producción hepática de glucosa, se
debe a los elevados niveles de Glucosa Plasmática en Ayunas, mientras que la disminución
del uso periférico de glucosa produce hiperglucemia posprandial.

Vamos a encontrar tres alteraciones principales del metabolismo que son: el metabolismo
anormal de músculo y grasa, trastornos en la secreción de insulina y el aumento de la
producción hepática de glucosa y lípidos.
 1. Metabolismo anormal de músculo y grasa

Los niveles de receptor de insulina y de actividad de tirosina cinasa en el músculo

esquelético están disminuidos, pero lo más probable es que tales alteraciones sean
secundarias a la hiperinsulinemia y no un defecto primario a nivel muscular. Por tanto, se
cree que en la resistencia a la insulina el factor predominante lo constituyen los defectos
posteriores al receptor en la fosforilación/desfosforilación regulada por insulina.

Las anormalidades incluyen la acumulación de lípidos en los miocitos esqueléticos, que

afecta la fosforilación oxidativa mitocondrial y reduce la producción mitocondrial de ATP
estimulada por insulina.

La oxidación alterada de los ácidos grasos y la acumulación de lípidos dentro de los

miocitos esqueléticos también pueden generar moléculas reactivas de oxígeno, como
peróxidos de lípidos, generando inflamación metabólica de bajo grado, que exacerba de
manera directa la resistencia a la insulina.

La obesidad que acompaña a la DM tipo 2, en particular la obesidad central o visceral,

según se piensa, es una parte del proceso patógeno. Además, a estos depósitos de grasa
blanca, ahora se reconoce que los humanos tienen grasa parda, que tiene una capacidad
termogénica mucho mayor. La mayor masa de adipocitos hace que aumenten las
concentraciones de ácidos grasos libres circulantes, y de otros productos de los adipocitos.

Además, los macrófagos que residen en el tejido adiposo son una fuente importante de
inflamación metabólica en pacientes con diabetes.

Las adipocinas, además de regular el peso corporal, el apetito, y el gasto de energía,

también modulan la sensibilidad a la insulina. La mayor producción de ácidos grasos libres y
de algunas adipocinas puede causar:

● Resistencia a la insulina en músculo esquelético y en el hígado.

● Disminuyen la utilización de glucosa por parte del músculo esquelético, estimulan la
producción de glucosa por el hígado y alteran la función de las células β.
● Generan un estado inflamatorio, lo que podría explicar por qué aumentan las
concentraciones de marcadores de inflamación como IL6 y la proteína C reactiva en
la DM tipo 2.

2. Trastorno de la secreción de insulina

La secreción de insulina y la sensibilidad a la misma están relacionadas entre sí. En la DM

tipo 2, la secreción de insulina aumenta inicialmente en respuesta a la resistencia a la
insulina, con el fin de mantener una tolerancia normal a la glucosa. Al principio, el defecto
en dicha secreción es leve y afecta de manera selectiva la secreción de insulina estimulada
por glucosa, con un descenso marcado de la primera fase secretoria.

La razónes del declive de la capacidad secretora de insulina en la DM tipo 2 no está clara.

La suposición de un segundo defecto genético (resistencia a la insulina adicional) ocasiona
defectos en la función, masa y posiblemente de la identidad y estado de diferenciación de
las células β.

El ambiente metabólico puede ejercer un efecto negativo sobre la función de los islotes. Por
ejemplo, la hiperglucemia crónica altera la función de los islotes (“toxicosis por glucosa”) y
lleva a empeoramiento de la hiperglucemia.
La mejora del control de la glucemia con frecuencia se acompaña de un mejor
funcionamiento insular. El incremento en las concentraciones de ácidos grasos libres
(“lipotoxicidad”) y el aumento local y sistémico de las citocinas proinflamatorias por
incremento en el número de macrófagos asociados con los islotes, puede empeorar la
función de los islotes.

- Aumento de la producción hepática de glucosa y lípidos

En la DM tipo 2, la resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de la

hiperinsulinemia de suprimir la gluconeogénesis, lo que produce hiperglucemia en ayuno y
disminución del almacenamiento de glucógeno en el hígado en el periodo posprandial.

El aumento de la producción hepática de glucosa ocurre en una fase temprana de la

evolución de la diabetes, aunque probablemente es posterior al inicio de las alteraciones de
la secreción insulínica y a la resistencia a la insulina en el músculo esquelético.

Como consecuencia de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, se incrementa la

lipólisis y el flujo de ácidos grasos libres de los adipocitos y se eliminan con eficiencia del
hígado ocasionando incremento de la síntesis de las lipoproteínas de muy baja densidad y
triglicéridos en los hepatocitos y de la secreción del hígado. Esto explica porque se genera
la dislipidemia que aparece en la DM tipo 2 (incremento de la concentración de triglicéridos,
disminución HDL] e incremento del LDL [LDL, lowdensity lipoprotein]).

Si se retiene este lípido, la esteatosis hepática puede ocasionar hígado graso no alcohólico
y anomalías en las pruebas de función hepática.

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Síndromes de resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina caracteriza a un espectro de trastornos; entre ellos, la

hiperglucemia representa una de las características que se diagnostican con más facilidad.
Síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina y síndrome X son términos
empleados para describir una constelación de trastornos del metabolismo que incluyen:

Diversas formas de resistencia grave a la insulina abarcan características de la DM tipo 2 o

intolerancia a la glucosa. En donde se presentan manifestaciones físicas frecuentes
acantosis nigricans y signos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné y oligomenorrea en
mujeres).

Se han descrito en adultos dos síndromes definidos de resistencia grave a la insulina:

1. El tipo A, que afecta a mujeres jóvenes y se caracteriza por hiperinsulinemia grave,

obesidad y datos de hiperandrogenismo.
2. El tipo B, que afecta a mujeres de mediana edad y se caracteriza por
hiperinsulinemia grave, rasgos de hiperandrogenismo y trastornos autoinmunitarios.

Los individuos con el síndrome de resistencia a la insulina de tipo A tienen un defecto en la

vía de señalización de la insulina; los pacientes con el tipo B poseen autoanticuerpos contra
el receptor de insulina. Estos pueden bloquear la unión de la insulina o estimular al receptor,
provocando hipoglucemia intermitente.

El síndrome de ovarios poliquísticos es un trastorno frecuente que afecta a mujeres

premenopáusicas y se caracteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo. En un
grupo significativo de mujeres con este síndrome se observa resistencia a la insulina y el
trastorno aumenta notablemente el riesgo de DM tipo 2, con independencia de los efectos
de la obesidad.

Las lipodistrofias son un grupo de trastornos heterogéneos caracterizados por pérdida

selectiva de tejido adiposo, que ocasiona resistencia grave a la insulina e
hipertrigliceridemia.

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Formas monogénicas

Se han identificado algunas formas monogénicas de diabetes mellitus. Algunos casos de

diabetes hereditaria juvenil tipo 2 (MODY), o diabetes monogénica, son provocados por
mutaciones en genes que codifican factores de transcripción abundantes en los islotes o
glucoquinasa y se transmiten de forma autosómica dominante. Las MODY 1, MODY 3 y
MODY 5 son causadas por mutaciones en el factor de transcripción nuclear de hepatocitos

Los factores de transcripción nuclear de hepatocitos son expresados en el hígado, pero

también en otros tejidos como los islotes pancreáticos y el riñón. Muy probablemente, los
factores afectan el desarrollo insular o la expresión de genes importantes en la secreción de
insulina estimulada por glucosa.

Por ejemplo:

● Los individuos con una mutación de factor de transcripción nuclear de hepatocitos

alfa (MODY 3) muestran un deterioro progresivo en el control de la glucemia, pero
reaccionan a las sulfonilureas. De hecho, al inicio se pensó que algunos de tales
pacientes tenían DM tipo 1, pero más tarde se observó que reaccionaban a una
sulfonilurea y se interrumpió el uso de insulina.
● Los individuos con una mutación en factor de transcripción nuclear de hepatocitos
beta muestran deficiencia progresiva de la secreción de insulina, resistencia a la
insulina hepática y necesitan tratamiento con la hormona (respuesta mínima a las
sulfonilureas).
● Los individuos con MODY 2, que es resultado de mutaciones en el gen de la
glucoquinasa, experimentan hiperglucemias de leves a moderadas, pero estables,
que no responden a los hipoglucemiantes orales y que de otra manera no requieren
tratamiento. La glucocinasa cataliza la formación de glucosa 6 fosfato a partir de la
glucosa, reacción que es importante para que las células β perciban la glucosa y
para la utilización de dicho carbohidrato por parte del hígado.