Demencia con cuerpos de Lewy y

demencia en la enfermedad de Parkinson

Javier Pagonabarraga. Hospital de Sant Pau, Barcelona.

Máster Neuropsicología U.A.B.
 PATOLOGÍA DEMENCIAS DEGENERATIVAS

CUERPOS LEWY α - sinucleina

DCL
PLACAS SENILES proteina β42
amiloide
EAlzh
OVILLOS
NEUROFIBRILARES proteina TAU

Demencia frontotemporal
Degeneración
PSP
corticobasal

Greicius et al. JNNP 2002;72: 691

Inmunización con α-sinucleína humana (vac+)
recombinante ó con ‘placebo’ en modelo EP en ratones
(αSN+) y en ratones no transgénicos.

αSN+ ↓ Depósito cuerpos de Lewy corticales.

vac+ Acs. anti-sinaptofisina → Mantenimiento del número de sinapsis.
Masliah E. Neuron 2005; 46: 857-868.
 Hemoglobina neuronal como factor de
susceptibilidad de degeneración neuronal
La revolución de la inmunohistoquímica

1996 Descubrimiento de los Acs anti- α-sinucleína.

Hematoxilina-eosina → baja sensibilidad y especificidad
para diferenciar los ovillos neurofibrilares de los
cuerpos de Lewy corticales.
Acs antiubiquitina → ↑ sens ↓ esp detección C.Lewy.
Acs anti- α-sinucleína → ↑ sens + ↑ esp detección C.Lewy
típicos del tronco encefálico y atípicos corticales).

Spillantini MG et al. α-Synuclein in Lewy bodies. Nature 1997; 388: 839–840.

Definición de Demencia con cuerpos de Lewy
Estudio necrópsico de un caso de demencia presenil
inclasificable.
1. Placas seniles, cambios neurofibrilares y cuerpos de Pick,
2. Numerosos cuerpos de Lewy a nivel del tronco encefálico
y el diencéfalo,
3. Inclusiones intracitoplasmáticas ‘tipo cuerpos de Lewy’ a
nivel del córtex cerebral.

Este caso puede representar una combinación de enfermedad

de Alzheimer + enfermedad de Pick + parkinsonismo idiopático
con cuerpos de Lewy corticales ó bien una nueva entidad
nosológica independiente.

Kosaka K. Presenile Dementia with Alzheimer-, Pick- and Lewy-Body Changes.

Acta Neuropath 1976; 36: 221-233.
Estudio necrópsico de un caso de demencia presenil
inclasificable

56 años, parkinsonismo + movimientos involuntarios del

cuello, apatía y pérdida progresiva de memoria.

C.Lewy típico

C.Lewy inmaduro

Atrofia córtex Placas seniles + ovillos Cuerpos de Lewy en S.Nigra,

temporal medial neurofibrilares en hipocampo L.Coeruleus y N.Motor dorsal
del vago + Córtex Cerebral
Cuerpos de Lewy en el córtex cerebral

Deterioro mnésico progresivo + parkinsonismo ± temblor +

trastorno conductual (depresión, delirio paranoide, infantilismo)
↓
CLewy corticales → córtex prefrontal, cingulado anterior,
temporal e insular + amígdala y claustrum.

Kosaka K. Lewy Bodies in the Cerebral Cortex. Acta Neuropath 1978; 42: 127-134.
The Lewy body variant of Alzheimer's disease

36 pacientes con diagnóstico clínico y patológico de

enfermedad Alzheimer + C.Lewy corticales y subcorticales (1990)
↓
Entidad neuropatológica y clínica diferencial
(1) Neuropatología:
- ↑ pérdida neuronal en S.Nigra y locus coeruleus.
- ↓ niveles acetilcolina neocortical + ↓ densidad de ovillos
neurofibrilares en córtex.
(2) Clínica:
- NΨ (apareados por grado de demencia) → ↓ atención, fluencias
verbales y habilidades visuoespaciales.
- Síntomatología motora → ↑ hipomimia, bradicinesia/rigidez axial
y apendicular, postura axial en anteroflexión, temblor de
reposo.
Hansen L. The Lewy body variant of Alzheimer's disease: a clinical and pathologic entity. Neurology 1990; 40: 1-8.
Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)

The central feature required for a diagnosis of DLB is

progressive cognitive decline of sufficient magnitude to
interfere with normal social or occupational function.
Prominent or persistent memory impairment may not
necessarily occur in the early stages but is usually evident
with progression. Deficits on tests of attention and of
frontal-subcortical skills and visuospatial ability may
be especially prominent.
Fluctuating cognition with pronounced variations in
attention and alertness ± recurrent visual hallucinations
that are typically well formed and detailed ± spontaneous
motor features of parkinsonism.

McKeith I. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies.
Neurology. 1996;47: 11 13-1 124.
Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)

Fluctuaciones cognitivas + variaciones marcadas del nivel

de alerta y la atención ± hipersomnolencia diurna con
episodios transitorios de confusión mental estando
despiertos ⇒ Periodicidad variable, durando entre minutos-
horas o hasta días-semanas, sin seguir un patrón
circadiano (‘sundown syndrome’).
Síntomas que apoyan el diagnóstico:
- Caídas de repetición, síncope o pérdida transitoria de
consciencia (disautonomía), delirios y alucinaciones en
otras modalidades.
- Hipersensibilidad a los neurolépticos → 1/3 pacientes,
irreversible en hasta el 50% de los casos.
McKeith I. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies.
Neurology. 1996;47: 11 13-1 124.
Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)

Placas seniles > Ovillos neurofibrilares

(amiloide) (proteína Tau)

Regiones cerebrales con mayor depósito de C.Lewy →

→ tronco encefálico, núcleos subcorticales, córtex límbico
(cingulado, entorhinal, amígdala), y neocórtex (temporal >
> frontal = parietal).
Enfermedad con C.Lewy difusa: una nueva enfermedad ?

N = 51 (76.7 años) / 100% Demencia progresiva /

60% parkinsonismo antes o depués del inicio de la demencia

Marui W. Pathological entity of dementia with Lewy bodies and its differentiation from Alzheimer’s disease.
Acta Neuropathol. 2004; 108: 121–128.
Diffuse type of Lewy body disease: a new disease?

Limbic type → 0% Alzheimer / Neocortical type → 33% Alzheimer

Marui W. Pathological entity of dementia with Lewy bodies and its differentiation from Alzheimer’s disease.
Acta Neuropathol. 2004; 108: 121–128.
Diffuse type of Lewy body disease: a new disease?

34 casos cumplieron los criterios diagnósticos de DCL →

DCL pura 7/34 (21%) – Forma común 21/34 (62%)
EAlzh 6/34 (17%)

Braak Alzh: I-II III-IV V-VI

Marui W. Pathological entity of dementia with Lewy bodies and its differentiation from Alzheimer’s disease.
Acta Neuropathol. 2004; 108: 121–128.
Cuerpos de Lewy en la enfermedad de Alzheimer

En EAlzh → 56% C.Lewy (↓densidad) en amígdala, córtex

entorrinal, hipocampo, cíngulo, córtex temporal y parietal.
La mayoría → sin C.Lewy en tronco del encéfalo, y siempre
amígdala > S.Nigra

H3C, monoclonal AB to 10D5, monoclonal AB to AT8, monoclonal ABto

α-synuclein; amyloid plaques β-amyloid; and neurofibrillary tau protein
tangles and neuropil threads

¿ Un tipo de neurodegeneración predispone al otro ?

Hamilton RL. Lewy bodies in Alzheimer’s disease: a neuropathological review of 145 cases using α- synuclein
immunohistochemistry. Brain Pathol. 2000; 10:378–384
DCLewy - correlatos clínico-patológicos.
Gradiente en la densidad de C.Lewy:
S.Nigra > Entorrinal > Cíngulo > Frontal > Hipocampo >
> Occipital

Patrón ≠ C.Lewy asociados a la E.Alzh

NO correlación entre densidad C.Lewy:
- estadiaje de Alzheimer de Braak
- densidad de ovillos neurofibrilares.
↓↓ pérdida neuronal en regiones con alta densidad de C.Lewy.
DCL → ↓ correlación entre muerte neuronal y grado de deterioro
cognitivo.

Deterioro cognitivo α disfunción sináptica producida por los C.Lewy

Gómez-Tortosa E. Neurology. 1999;53:1284-1291. / Gómez-Isla T. Neurology. 1999;53:2003-2009.

 La demencia con cuerpos de Lewy parece
constituir una entidad propia diferenciada de la
enfermedad de Alzheimer,
aunque compartiendo características
patológicas y clínicas comunes, lo que sugiere
que comparten factores etiológicos de riesgo, ó
mecanismos de agregación proteica similares.
Clínica asociada al depósito de C.Lewy

245 E.Alzh demostrada ½ dgn anatomo-patológico

AD vs. AD+LB → NO diferencias función cognitiva global.
AD+LB → ↑ frecuencia de parkinsonismo (76% vs 58% AD,
p 0.01) → sin capacidad diagnóstica discriminativa.
AD+LB → ↑↑ frecuencia de episodios confusionales (18%
vs 3%, p<0.0001), y de hipersomnolencia diurna (37% vs
14%, p = 0.0001).
Alucinaciones visuales complejas sólo en AD+LBD (7%).
Baja sensibilidad y alta especificidad para predecir la
presencia de C.Lewy.

Lopez OL. Severity of cognitive impairment and the clinical diagnosis of AD with Lewy bodies.
Neurology 2000; 54; 1780-1787.
Clínica asociada al depósito de C.Lewy
Estudio comparativo DCL vs. EAlzh vs. EA/CL ( ½ AP)
- Inicio agudo/subagudo 45% - 3% - 16%.
- ↑ Parkinsonismo precoz 45% - 0% - 0%.
- ↑ Alucinaciones 73% - 11% - 16%.
- ↑ Alucinaciones precoces 27% - 0% - 0%
- ↑ Fluctuaciones 46% - 9% - 22%
- ↑ Delirios 45% - 11% - 6%
- ↓ Anosognosia 18% - 57% - 66%
Menor grado de atrofia cerebral y de pérdida neuronal en DCL vs
EA y EA/DCL.
No diferencias función cognitiva global entre grupos.
- NO ≠ neuropsicológicas entre EA ↔ EA/CL.
- EA-EA/CL: ↓ memoria y denominación –
- DCL: ↑ Disfunción ejecutiva y ↑ alteraciones visuoperceptivas.

Del Ser T. Alzheimer Disease and Associated Disorders 2000; 15: 31–44. / Kraybill ML. Neurology. 2005;64;2069-2073.
Fluctuaciones cognitivas y del nivel de alerta.
Criterios McKeith → ↑esp ↓sens → A expensas de baja detección
de las fluctuaciones.
DCL > EAlzheimer → Tras controlar por grado de demencia,
gravedad parkinsonismo, clínica depresiva.
Disfunción atencional global (selectiva, mantenida, resistencia a
la interferencia).

Déficits de atención DCL = DEP > EAlzh > EP > controles.

DEP → Mismo patrón de déficits atencionales que DCL.
Fluctuaciones del nivel de consciencia →
DCL = DEP > EAlzh = EP = controles.

Ballard C. Arch Neurol. 2001;58:977–82. / Ballard C. Neurology 2002 / Bradshaw JM. J NNP 2006; 77:1129–1135.
Fluctuaciones – ¿cómo mejorar su detección?
Clinician Assessment of Fluctuation (>5, sens 91%, esp 82%)
- Cuestionario → frecuencia y duración episodIos de confusión.
One Day Fluctuation Assessment Scale (>6, sens 93%, esp 87%)
- caídas.
- confusión mental/desorientación, grado de ↓ nivel consciencia.
- somnolencia.
- ↓ atención, pensamiento desorganizado, alts. comunicación.
Fluctuations Composite Scale (≥3 VPP 84%, <3 VPN 70%)
- somnolencia/letargia continua o varias veces al día
- dormir ≥ 2 horas durante el día.
- mantener la mirada fija por largos periodos de tiempo
- episodios de pensamiento desorganizado, discurso poco claro.

Walker MP. Br J Psychiatry 2000; 177: 252-256 / Ferman TJ. Neurology 2004;62:181–187
Fluctuaciones – Significado ≠ DCL vs EAlzh.
Clinician Assessment of Fluctuation Scale >5 →
→ 77% DCL vs. 0% Ealzh.
Patrón de déficit cognitivo y atencional diferencial.
- DCL →
(a) Períodos de mirada fija/perdida con abandono de la
conversación.
(b) Inicio espontáneo, con contenido confabulatorio y rasgos
alucinatorios/delirantes
- EAlzh →
(a) Períodos de confusión ⇒ olvidos durante conversación
y preguntas repetitivas sobre un mismo tema.
(b) ‘Confusión mental’ en relación con tareas de demanda
intelectual (‘bajo presión’) o en relación a estrés
emocional.
Bradshaw J. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:382–387.
What best differentiates Lewy body from Alzheimer’s disease
in early-stage dementia?

23 DCL pura vs. 94 E.Alzh pura

3 primeros años evolución →
- mayoría de DCL presentaron alteraciones visuoespaciales /
/ constructivas en la Mattis, pero no fallaron en el dibujo de
pentagonos del MMSE.
- minoría de DCL presentaron alucinaciones visuales (22%),
parkinsonismo (26%), o ambos (13%).
DCL vs EA →
• ↑ Alucinaciones visuales pero = % parkinsonismo (P =0.3).
• Mejores predictores de DCL → (1) Alucinaciones visuales
(especificidad 99% - VPP 84%, VPN 83%) + (2) ausencia de
alteraciones visuoespaciales (VPN 90%).

Tiraboschi P. Brain 2006; 129: 729-735.

Estudios clínicos - Neuropsicología de la DCL
Patrón deterioro cognitivo asociado a la DCL / EAlzh:
- Alteración atencional + Síndrome disejecutivo.
- Mayor ↓ fluencias verbales.
- Alteración precoz, marcada y predominante de las
habilidades visuoespaciales.
Correlación con:
(a) ↓ Niveles de acetilcolina a nivel frontal y occipital.
(b) ↓ Metabolismo / perfusión a nivel córtex occipital bilateral.

Collerton. Dement Geriatr Cogn Disord. 2003; 16: 229-37. / Metzler-baddeley C. Cortex. 2007; 43: 583-600.
Lobotesis. Occipital hypoperfusion on SPECT in dementia with Lewy bodies but not AD. Neurology 2001;56:643-649
DCL vs. EA – Patrón propio de atrofia cortical

Ballmaier M. Neuroimage 2004; 23: 325-35.

DCL vs. EA – Patrón propio de atrofia cortical

Ballmaier M. Neuroimage 2004; 23: 325-35.

DCL vs. EA – Patrón propio de atrofia cortical

Patrón de atrofia cortical de 72 DCL, 72 EAlzh, y 72 controles.

DCL → Escasa atrofia cortical, fundamentalmente en mesencéfalo dorsal,

núcleos colinérgicos de la base cerebral (nbM, NSp½), e hipotálamo.
Whitwell JL. Focal atrophy in dementia with Lewy bodies on MRI: a distinct pattern from Alzheimer’s
disease. Brain. 2007; 130, 708-719.
 EA: atrofia en córtex temporal
medial y lateral, y córtex de
asociación témporo-parietal.
EA > DCL: córtex temporal medial
y temporal inferior.

Whitwell JL. Focal atrophy in dementia with Lewy bodies on MRI: a distinct pattern from Alzheimer’s
disease. Brain. 2007; 130, 708-719.
Atrofia cortical → hipocampo posterior, ínsula, córtex frontal,
temporal y parietal, cingulado posterior.

MMSE y CDR score → Correlación con atrofia en nbM, NSp½, y

córtex de asociación temporo-parietal.
Whitwell JL. Focal atrophy in dementia with Lewy bodies on MRI: a distinct pattern from Alzheimer’s
disease. Brain. 2007; 130, 708-719.
DaTSCAN – DCL vs Alzheimer.

30 DCL vs 20 Alzh vs 16 Controles.

Diagnóstico clínico con confirmación
patológica en 9 DCL y 1 EA.

DaTSCAN → Análisis cuantitativo y

visual.
Hipocaptación DCL / EA (p<0.001) en
caudado, putamen anterior y putamen
posterior sin solapamiento de los IC.
Valoración visual = cuantitativa.

Walker Z. Differentiation of dementia with Lewy bodies from Alzheimer’s disease using a dopaminergic
presynaptic ligand. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:134–140
DaTSCAN – DCL vs Alzheimer.
30 DCL vs 20 Alzh vs 16 Controles.
Diagnóstico clínico con confirmación
patológica en 9 DCL y 1 EA.

DaTSCAN → Análisis cuantitativo y

visual.
Hipocaptación DCL / EA (p<0.001) en
caudado, putamen anterior y putamen
posterior sin solapamiento de los IC.
Valoración visual = cuantitativa.

Walker Z. Differentiation of dementia with Lewy bodies from Alzheimer’s disease using a dopaminergic
presynaptic ligand. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:134–140
DaTSCAN – DCL vs Alzheimer.

Sensibilidad 100% Especificidad 83%

Walker Z. Differentiation of dementia with Lewy bodies from Alzheimer’s disease using a
dopaminergic presynaptic ligand. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:134–140
Revisión de los criterios DCL de McKeith
Características que sugieren el diagnóstico:
- Trastorno de conducta del sueño REM.
- Hipersensibilidad a los neurolépticos.
- ↓ captación estriatal en DAT-SPECT ó PET con 18 F-Dopa

Si ≥ 1 de los siguientes:
+ ≥ 1 criterios centrales → DCL probable.
+ 0 criterios centrales → DCL posible.
Características que apoyan el diagnóstico:
- Respeto relativo del córtex temporal medial en RM/TC.
- ↓ occipital de la perfusión en SPECT/PET.
- ↓ captación miocárdica en MIBG-SPECT.
- Enlentecimiento marcado de la actividad EEG, con ondas
agudas a nivel temporal.
El término EP con demencia debe emplearse cuando la demencia
aparece en un contexto de EP bien establecida.
McKeith IG. Third report of the DLB consortium. Neurology 2005; 65: 1-10.
PIB en DCL vs EAlzh
17 EA, 74 años, MMSE 20.
10 DCL; 72 años, MMSE 21.

Rowe CC. Imaging -amyloid burden in aging and dementia. Neurology. 2007;68:1718–1725.
PET - PIB en EP con demencia

6 EA, 68 años, MMSE 22.

10 DCL; 68 años, MMSE 24.

Maetzler W. [11C]PIB binding in Parkinson’s disease dementia. Neuroimage 2007;

Edad como factor de riesgo principal del
depósito progresivo de ovillos neurofibrilares

Delacourte A. Neurology. 1999; 52: 1158-1165.

Sinergismo amiloide ↔ patología Tau

Delacourte A. J Alzh Dis 2006.

Sinergismo C.Lewy ↔ patología Tau cortical

Colocalización de Acs anti-αsinucleína + anti-Tau en córtex

entorrinal, CA1-hipocampo, gyrus dentado y córtex frontal.
Clarimon J et al. J Neuropathol Exp Neurol. 2009; 68:73-82.
Forno LS. Presenile dementia with Lewy bodies and
neurofibrillary tangles. Arch Neurol 1978; 35: 818-22.

Detección de cuerpos de Lewy + ovillos neurofibrilares en

sistema límbico > córtex, sin placas seniles asociadas
↓
Presencia de un tipo de neurodegeneración
acelera o predispone el desarrollo de la otra.

Rosenblum WI. Lewy bodies in the presence of Alzheimer's

disease. Arch Neurol 1979; 36: 170-1

Enfermedad de Alzheimer sin parkinsonismo

con mayor frecuencia de psicosis
↓
Alta densidad de C.Lewy en S.Nigra y otros
núcleos del tronco encefálico.
Conclusiones:
La presencia de C.Lewy corticales se acompaña de
mayores alteraciones disejecutivas, alteraciones
visuoespaciales, fluctuaciones cognitivas y del nivel de
alerta, y de psicosis (alucinaciones, delirios y síndromes de
falso reconocimiento).
Los déficits cognitivos de la DCLewy se correlacionan más
con la muerte neuronal a nivel de los núcleos colinérgicos de
la base cerebral y con la densidad de C.Lewy corticales QUE
CON el grado de muerte neuronal a nivel cortical.
Una mejoría en la detección de las fluctuaciones
cognitivas/alerta mejoraría la sensibilidad y especificidad del
diagnóstico clínico de demencia con cuerpos de Lewy.
EP - Síntomas motores:
- Temblor de reposo de predominio en las
manos, asimétrico.
- Bradicinesia → lentitud de movimientos.
- Rigidez articular → torpeza de movimientos,
mayor esfuerzo y mayor fatiga para realizar
movimientos cotidianos.
- Alteración precoz y discapacitante de la marcha → marcha a
pequeños pasos, festinación = aceleración y pérdida del control
inconsciente de la marcha, bloqueos y caídas.
- Alteración del habla → disartria e hipofonía
 La enfermedad de Parkinson (EP) es
la segunda enfermedad
neurodegenerativa más frecuente

↓
Prevalencia 1% personas > 60 años.

• Incidencia aumenta con la edad → principal factor de riesgo.

• Base genética + ambiental (más frecuente en medios rurales).

• Clásicamente caracterizada por la ↓ neuronas en la

Substantia Nigra Pars Compacta.
Los trastornos del movimiento se caracterizan por una alteración
en la ejecución de los movimientos provocada por una disfunción
a nivel de los ganglios basales.
Síntomas NO motores:
- 50% Alucinaciones visuales.
- 40-60% Depresión.
- 35-45% Apatía.
- 20% Crisis de angustia
- 40% Demencia ⇔ 80% Déficit cognitivo.
- 5-10% Conductas adictivas: ludopatía, hipersexualidad,
adicción a la levodopa.
- 60% Trastornos del sueño → fragmentación del sueño.
- 40% Estreñimiento, crisis de sudoración, hipotensión
ortostática, incontinencia de orina.
• Estadío 3 → afectación SNpc + núcleos de la
base cerebral (nbM).

• Estadío 4 → Amígdala + estriado ventral +

córtex temporal.

Estadío 5 y 6 → degeneración neocortical hacia áreas

asociativas temporo-parieto–occipitales y córtex prefrontal.
Calidad de vida:
Calidad de vida:

Depresión y deterioro cognitivo ↔ Mayor discapacidad.

Síntomas NO dopaminérgicos

- Alteración del equilibrio =

= alteración de los reflejos posturales
→ caídas de repetición, st a los giros y al moverse en
espacios pequeños.
- Disfagia orofaríngea → broncoaspiración como la
principal causa de muerte.
- Bloqueos de la marcha = Freezing.
- Disfonía - hipofonía → problemas relevantes de la
comunicación.
- Sialorrea → gran impacto social.
Deterioro cognitivo en la EP - Epidemiología
Deterioro cognitivo leve → Estudios poblacionales.
42% Transversal (H&Y I-III).
Longitudinal en PD ‘de novo’: 36% 2 años → 57% 3.5
años. Foltynie T. Brain 2004; 127:550-560 / Williams-Gray CH. Brain 2007;130:1787-1798.

Demencia asociada a EP (PDD)

Meta-análisis de 36 estudios previos (1966–1996 / n = 7648) →
→ 24-31% prevalencia media.
Estudios poblacionales longitudinales:
- 4 años seguimiento – 0% → 36% (Riesgo x6 / control).
- 8 años seguimiento – 25% → 80% preval. acumulada.
Aarsland et al. Arch Neurol. 2003; 60: 387-392 / Hobson P y Meara J. Mov Disord. 2004; 19: 1043-1049.
Aarsland D. Mov Disord. 2005; 20: 1255–1263.
Demencia en la EP - Epidemiología

Estudios poblacionales
longitudinales
clínico -patológicos

10 años seguimiento → 60% demencia

15 años seguimiento → 75% demencia
20 años seguimiento → 83% demencia

Hely MA. Mov Disord 2008; 23: 837-844 / Buter TC. Neurology 2008; 25: 1017-1022.
The Rate of Cognitive Decline in Parkinson Disease
Aarsland D et al. Arch Neurol. 2004;61:1906-1911

MMSE ≈ 28

4 años 8 años

1/3 pacientes se mantienen libres de

demencia tras 15 años de evolución
The Rate of Cognitive Decline in Parkinson Disease
Aarsland D et al. Arch Neurol. 2004;61:1906-1911

Ritmo de progresión del

deterioro cognitivo
NO lineal

↔
4 años 8 años

Progresión lenta en EP sin demencia → ↓ 0.8 puntos / año MMSE

versus
Deterioro acelerado en EP demencia → ↓ 4 puntos / año MMSE
The Rate of Cognitive Decline in Parkinson Disease
Aarsland D et al. Arch Neurol. 2004;61:1906-1911

Ritmo de progresión
del deterioro cognitivo
NO lineal

↔
4 años 8 años

Ritmo de progresión del deterioro cognitivo en EP demencia

es más acelerado que en la enfermedad de Alzheimer
 Progresión del deterioro cognitivo
hacia la demencia

Mayoritaria Lenta en la EP Rápidamente

pero no sin demencia progresiva en la
inevitable EP con demencia

Tº latencia hasta el inicio de la demencia como principal

marcador de su impacto en cada paciente concreto
Fenomenología del deterioro cognitivo en la EP
¿Le cuesta seguir una conversación con varias personas a
la vez ?
- Tiene dificultades para comprender o seguir una conversación
con varias personas a la vez → ↓ integración familiar / social.
¿Cuando habla, pierde el hilo del discurso ?
- En una conversación olvida lo que iba a decir o le cuesta
organizar sus pensamientos.
¿Le cuesta encontrar las palabras adecuadas, cómo si se le
quedaran en la punta de la lengua ?
Matison R. ‘Tip-of-the-tongue’ phenomenon in Parkinson’s disease. Neurology 1982; 32: 567-569.

¿Tiene dificultades para seguir el argumento de una película,

leer, o calcular durante largos periodos de tiempo?
Fenomenología del deterioro cognitivo en la EP
¿No recuerda dónde ha dejado sus cosas por la casa?
¿Tiene dificultades para mantener la concentración?
¿Le cuesta hacer dos cosas a la vez?
¿Ha perdido en alguna ocasión el sentido de la orientación
por la calle?
Clínica neuropsiquiátrica asociada al deterioro cognitivo
Alucinaciones → ¿A veces ve personas u objetos, o
escucha voces o ruidos, que le parecen extraños o que no son
reales?
Apatía → ¿Ha perdido el interés, tiene menos ganas, o se
encuentra menos motivado para realizar sus obligaciones
cotidianas, o para llevar a cabo sus aficiones?
Dujardin K. Characteristics of apathy in Parkinson's disease. Mov Disord. 2007; 22: 778-84.
Fénelon G. Hallucinations in Parkinson’s disease. Brain 2000; 123: 733-45.
Fenomenología del deterioro cognitivo en la EP

Fases avanzadas deterioro cognitivo - demencia

Fluctuaciones del nivel de alerta / nivel cognitivo →
→ Fenomenología ≈ demencia con cuerpos de Lewy.

Alteración del lenguaje + desorganización del discurso →

→ alteración en la comprensión, mayor dificultad para encontrar
las palabras y mayor pérdida del hilo de la conversación →
→ fenomenología ≈ enfermedad de Alzheimer.

Ballard CG et al. Fluctuations in attention: PD dementia vs DLB. Neurology 2002;59:1714-1720.

Galvin JE et al. Clinical phenotype of Parkinson disease dementia. Neurology 2006;67:1605-1611.
Atención y Funciones ejecutivas

Síndrome disejecutivo
↓
Componente central del deterioro cognitivo en la EP,
desde sus primeras fases y a lo largo de su evolución.

Brown and Marsden. Brain 1988; 111: 323-345.

Owen et al. Brain 1992; 115: 1727-1751.

Detección precoz de síndrome disejecutivo →

→ Factor de riesgo de demencia.

Woods SP. Prodromal frontal/executive dysfunction predicts incident dementia in Parkinson’s disease.
J Int Neuropsychol Soc. 2003; 9: 17-24.
Atención y Funciones ejecutivas
Diferentes áreas prefrontales ↔ Diferentes tareas cognitivas

Atención selectiva/mantenida.
Manipulación simultánea de varios procesos cognitivos →
→ Working Memory, Dual-tasking.
Cambio de set/regla – Set-shifting → Trail Making Test, WCST.
Inhibición de respuesta / Resistencia a la interferencia /
/ Mantenimiento de set → Test de Stroop.
Elaboración de estrategias / Planificación a medio-largo plazo →
→ Tareas de torres, WCST.
Formación de conceptos / adquisición de set → WCST.

Alteración de todos los componentes del síndrome disejecutivo a lo largo de la EP

Fuster JM. The Prefrontal Cortex. 1997. pp 152-169. New York: Raven Press.
Deterioro cognitivo leve – EP precoz
Cohorte 115 EP ‘de novo’ (18 meses evol / H&Y 1.8 / MMSE 28)
vs. grupo control (n=70).
40% deterioro en >3 tests
Clínicamente WCST, T.Londres,
neuropsicológicos.
fluencias
relevantes 100% Disfunción ejecutiva.
50% Alts. visuoespaciales.
TMT--A
TMT
L.Orientación
Benton
RAVLT

Boston
45% ↓ memoria.
Naming 20% ↓ denominación
Test por confrontación

Muslimovic D. Neurology
2005; 65: 1239-1245.
Deterioro cognitivo leve – ¿disfunción cortical precoz?

20% Alteración predominante de la memoria > disfunción

ejecutiva y las habilidades visuoespaciales.
Janvin C. Dement Geriatr Cogn Disord. 2003; 15: 126-131.

25% Deterioro temporal (memoria de reconocimiento) >

tareas de torres.
Foltynie T. Brain 2004;127:550–560.

60 EP, H&Y 2-2.5, MMSE 27.5.

Memoria de evocación, reconocimiento y errores de intrusión.
50% Déficit de memoria → 35% patrón disejecutivo.
15% patrón temporal.
Weintraub D. Evidece for impaired encoding and retrieval memory profiles in Parkinson disease.
Cog Behav Neurol. 2004; 17: 195-200.
Clinical phenotype of Parkinson’s disease dementia (PDD)

Estudio prospectivo clínico-patológico de 42 EP sin demencia →

→ 34 PDD - 8 EP sin demencia (EPnD).
PDD → Mayor ↓ funciones ejecutivas, memoria y habilidades
visuoespaciales + alteraciones lenguaje y ↓ denominación

+ ↑ alucinaciones visuales y auditivas, delirios, y depresión.

Galvin JE et al. Neurology 2006;67:1605-11.

Estudios comparativos entre PDD y EAlzheimer.

- Mayor disfunción ejecutiva, de las habilidades visuoespaciales,
e incidencia de psicosis (alucinaciones y delirios).
- Misma alteración en la denominación por confrontación.
- Menor alteración de la memoria de evocación verbal y visual.
Noe E et al. Mov Disord. 2004; 19: 60-67 / Stern Y et al. Arch Neurol 1993; 50: 1040-1045.
Denominación y otras tareas Nψ de base cortical.

Boston naming test → Tarea

neuropsicológica dependiente de
la memoria semántica
↓
Rendimiento α actividad en
córtex temporal medial anterior y
posterior y córtex anterolateral.
Grossman M et al. Brain 2004; 127: 628-649.

Memoria de reconocimiento → Metanálisis 400 pacientes EP →

→ Memoria reconocimiento normal en EPnD → Deterioro
significativo en DEP. Whittington CJ. Neuropsychology 2000; 14: 233-246.

Fluencia semántica → Metanálisis de 4650 pacientes →

Alteración fluencia fonética = semántica en EPnD → Deterioro
fluencia semántica > fonética.
Henry JD & Crawford JR. J Int Neuropsychol Soc 2004; 10: 608-622.
Demencia en EAlzh, DCL y EP.

Noe E. Comparison of Dementia With Lewy Bodies to Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease With Dementia.
Mov Disord. 2004; 19: 60–67.
Estudio poblacional longitudinal → incidencia + factores de riesgo de
deterioro cognitivo y demencia en 126 EP ‘de novo’ durante 5 años.

17% Demencia tras 5 años

evolución
↓
riesgo x4 / población general.
Presencia de estas 4 variables vs.
ausencia 4 variables →
72% vs 4% demencia (OR 88)
 Polimorfismos COMT ⇔ Torre de Londres ≠ Demencia.
Polimorfismos MAPT ⇔ Depósito cortical Tau ⇔ Demencia.
 Deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de
Parkinson
↓
Deterioro cognitivo fronto-subcortical de predominio
disejecutivo y visuoperceptivo desde las primeras fases
de la enfermedad
↓
Transición a demencia marcada por la adición de déficits
cognitivos de origen cortical
↓
Deterioro cognitivo córtico-subcortical
Inclusión prospectiva de 92 pacientes con EP:

- 30 Cognitivamente Intactos (CgInt) - CDR Hughes.

- Criterios DSM-IV de
- 30 Deterioro cognitivo leve (DCL).
demencia asociada a
- 32 Demencia (EPD) la EP (294.1)
- 62 controles sanos

EP versus controles → apareados por edad y nivel educativo.

Estudio clínimétrico → correcta validez de constructo,
aceptabilidad y fiabilidad test-retest e interexplorador.
Parkinson’s disease – Cognitive Rating Scale (PD-CRS)

Ítems fronto-subcorticales:
- Atención mantenida
- Working memory
- Memoria de evocación verbal libre, inmediata y diferida.
- Dibujo de un reloj.
- Fluencia verbal de acción y alternante.
Ítems corticales posteriores:
- Denominación por confrontación.
- Copia de un reloj.
Parkinson’s Disease – Cognitive Rating Scale (PD-CRS)

No difference was found between control

subjects and cognitively intact PD patients
Parkinson’s Disease – Cognitive Rating Scale (PD-CRS)

Progressive deterioration of PD-CRS total scores from

cognitively intact to MCI and PDD patients.
Parkinson’s disease – Cognitive Rating Scale (PD-CRS)

Puntuación total y fronto-subcortical: diferencia CogInt ⇔ DCL,

DCL ⇔ EP con demencia.
Parkinson’s disease – Cognitive Rating Scale (PD-CRS)

Puntuación cortical posterior → la única que diferencia de

manera específica los pacientes con DCL ↔ demencia.
Deterioro cognitivo y espectroscopía
NAA – CPF-DL NAA – Hipocampo

Nueva cohorte pacientes

Deterioro progresivo desde fases Deterioro brusco en la transición

iniciales ↔ Correlación con a la demencia ↔ Correlación
disfunción ejecutiva con denominación por
confrontación y copia de reloj
Pagonabarraga J. Dementia & Geriatric Cogn Disord 2012.
Parkinson’s disease – Cognitive Rating Scale (PD-CRS)

PD-CRS – Puntuación total ≤ 64

ABC = 0.96 (CI95% 0.94-0.98)

- Sensibilidad 94%
- Especificidad 94%
- VP + 91%
- VP - 96%

Tº administración = 15 – 30 minutos
Dopamina - Atención y Funciones ejecutivas

Inervación
dopaminérgica

fMRI en EP precoz con / sin

deterioro ejecutivo → ↓ actividad
CPF-DL, CPF-VL, putamen y
caudado bilateral.

fMRI → ↓ actividad CPF-DL ↔ putamen

+ CPF-VL ↔ caudado.

Lewis SJ. J Neurosci 2003; 23: 6351– 6356

Monchi O. Neural bases of set-shifting deficits in PD. J Neurosci. 2004; 24: 702-710
Disfunción dopaminérgica y deterioro cognitivo en la EP

Inervación
dopaminérgica

L-Dopa → ↑ DA en putamen
y caudado → efecto
beneficioso sobre tareas de
flexibilidad cognitiva.

L-Dopa → efecto más

dudoso sobre tareas
dependientes de la vía
mesocortical → estabilidad
cognitiva (Stroop).

Damier P. The substantia nigra of the human brain. II. Patterns of loss of dopamine-containing neurons in
Parkinson's disease. Brain 1999; 122: 1437-48.
Disfunción colinérgica y deterioro cognitivo en la EP

Degeneración neuronal a nivel de los núcleos colinérgicos de la

base cerebral → núcleo basal de Meynert (nbM), núcleo septal
medial y núcleo pedúnculopontino.

Pérdida neuronal en nbM

con depósito de cuerpos de
Lewy y sin depósito
β-amiloide ni ovillos
neurofibrilares.

Nakano I, Hirano A. Ann Neurol 1984; 15: 415-418.

Jellinger KA. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 540-543.
Disfunción colinérgica y evolución EP:

Déficit PRESINÁPTICO de inervación colinérgica cortical se

intensifica con el curso de la enfermedad α grado de deterioro
cognitivo global (MMSE).
Hilker R. Neurology 2005;65;1716-1722.
(1) Córtex prefrontal bilateral (CPF-DL, orbitofrontal, AMS)
(2) Córtex cingulado anterior bilateral.
(3) Áreas asociativas del córtex parietal, precuneus, y córtex
cingulado posterior bilateral.

Ceravolo R. J Neural Transm. 2006;113:1787-90 / Lee PH. J Nucl Med. 2008;49:2006-11.

Imamura K. Neurocase. 2008; 14: 271-5.
 Hipofuncionalidad prefrontal y en regiones
parieto-temporo-occipitales
↓
Hipofuncionalidad dopaminérgica + colinérgica

Ceravolo R. J Neural Transm. 2006;113:1787-90 / Lee PH. J Nucl Med. 2008;49:2006-11.

Imamura K. Neurocase. 2008; 14: 271-5.
Hipocaptación colinérgica cortical posterior
en EP ‘de novo’
’ y EP inicial sin demencia

Shimada H. Neurology. 2009;73:273–278

Hipocaptación colinérgica difusa en EP con
demencia y demencia con cuerpos de Lewy.

Shimada H. Neurology. 2009;73:273–278

Muerte neuronal - Voxel based morphometry

EPnD / controles → ↑atrofia frontal bilateral.

PDD / controles → ↑ atrofia temporal medial
(hipocampo y córtex parahipocámpico),
occipital y frontal bilateral.

PDD / EPnD: atrofia se extiende hacia córtex cingulado anterior,

amígdala, hipocampo y córtex temporal medial (sistema
límbico/paralímbico) + ↑ córtex prefrontal - núcleo caudado.

Nagano-Saito N. Neurology 2005; 64: 224-229.

Burton E. Brain 2004; 127: 791-800.
Base neuropatológica de la demencia asociada a la EP.

EP con / sin demencia → ↑ Depósito de CLewy a nivel cortical (x5)

Máxima correlación grado de

demencia ↔ Depósito CL en
sistema límbico / paralímbico
(CCgAnt, hipocampo, gyrus
parahipocámpico).

Correlación con grado de demencia en la EP ↑ → Patología

cortical tipo Alzheimer.
50% EAlzh. → 38 % CLewy corticales / 12% CLewy corticales y
subcorticales (SNpc, Locus Coerules, NPP).
Mattila PM. Acta Neuropathol. 2000; 100: 285-290 / Apaydin H. Arch Neurol 2002; 59: 102-112.
Braak H & Braak E. J Neural Transm. 1996; 103:455–490 / Jellinger KA. Acta Neuropathol. 2003; 106: 191-201.
EP – Evolución clínica heterogénea y disociada
150 EP → Estudio clínico-patológico longitudinal >20 años.

EP de inicio + joven (<60 a) EP de inicio mayor (>70 años)

- Evolución más lenta.
- Correlación con estadiaje de
Braak.
- 13 años: 50% distribución
límbica de los CLewy.
- 18 años: 100% distribución
límbica ± neocortical.
- EP sin demencia + CL límbico
→ ↑% Alucinaciones +
+ ↑ deterioro cognitivo.
- Evolución más rápida.
- Inicio de demencia + precoz.
- Menor correlación con
estadiaje de Braak.
- CLewy corticales difusos
desde los primeros años de
evolución.
- ↑ % Alucinaciones +/-
+/- demencia

Halliday G. Acta Neuropathol 2008; 115: 328-335.

 Deterioro cognitivo en la EP

Dopamina Acetilcolina Muerte

neuronal

Cuerpos de Placas
Lewy ONF
seniles
Alucinaciones en la EP:
Estudio clínico-patológico retrospectivo de 445 EP con
evolución media de 15 años.
Alucinaciones reportadas historia clínica .
40% Alucinaciones visuales - latencia inicio 11 años →
→ 2ª mitad de evolución de la EP.

Outlier

Months

Williams DR. Visual hallucinations in the diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease.

Lancet Neurol. 2005; 4: 605-610.
Estudio poblacional → 60% Prevalencia acumulada de
alucinaciones visuales estructuradas tras 20 años de evolución.
20% 5-10 años → 36% 12 años → 50% 15 años →
→ 60% 20 años

Forsaa EB. ArchNeurol 2010; 67: 996-1001. / Barnes J. JNNP 2001; 70: 727-734.
Fénelon G. Brain 2000; 123: 733-745. / Mossiman UP. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14:153–160.
Estudio longitudinal 60 EP sin / 29 EP con alucinaciones V.Basal.
55 – 75 años / 4 – 16 años evol. / MMSE 23 – 30.
↑ frecuencia 33% basal → 44% 18 m. → 63% 4 años.
50% Sin → Con alucinaciones (14% con → sin alucinaciones.)
Estudio longitudinal 48 EP con
alucinaciones con autocrítica
preservada → 80% progresión
hacia alucinaciones sin autocrítica
a los 3 años.
Alucinaciones EP → síntoma
crónico, progresivo y discapacitante.

Goetz CG. Prospective longitudinal assessment of hallucinations in Parkinson’s disease. Neurology 2001; 57:2078–2082.
Goetz CG. The malignant course of “benign hallucinations” in Parkinson disease. Arch Neurol. 2006; 63: 713-716.
 Questionnaire-based analysis
n = 46 / Edad 64 ± 10 a. / Tº Evol. 9 ± 5
a.
45% Alucinaciones
75% visuales, 40% auditivas,
10% olfativas, 5% tactiles.
35% Multimodales (visuales + auditivas).
Insight 40% / NO insight 30% Continuo
30% Paroxístico
60% distrés asociado
(60% leve-moderado; 40% intenso).
Alucinaciones no visuales son frecuentes + tienden a asociarse
con las alucinaciones visuales → Alucinaciones multimodales.

Chou KLClin Neuropharmacol. 2005; 28:215-219. / Papapetropoulos S. BMC Neurology 2008, 8:21-29
Alucinaciones menores →
- Presenciales, de pasaje, ilusiones visuales.
- Fugaces (1-2”), poco definidas, insight
preservado, periferia campo visual, espacio peripersonal.
- Ilusiones visuales.
Fénelon G. Hallucinations in Parkinson's disease. Brain 2000; 123: 733-745.
Estudio prospectivo
n = 116 / Edad 67 ± 10 a.
Tº Evol. 9 ± 6 a.

45% Alucinaciones
menores

60% Alucinaciones
Vídeo 4
 ’ → Multimodales tactiles y
Alucinaciones ‘en hilos’
visuales, predominantemente en pacientes con demencia,
pero también en pacientes sin demencia, en la transición del
sueño a la vigilia
 Disfunción del sistema límbico /
/ Hiperactividad dopaminérgica

⇑ Inicio L-Dopa

Agonistas DA,
selegilina,
amantadine

Deterioro cognitivo
+
Pérdida neuronal
límbica & cortical
progresiva
Fénelon G. Brain 2000; Harding AJ. Brain 2002
 Disfunción / Hipoactividad del córtex prefrontal

Reality
Monitoring
-
Sensory
Gating

Stebbins GT. Neurology 2004; Suzuki M. Brain 2005.

Hipoactividad del córtex visual asociativo

Meppelink AM. Brain 2009.

Hipoactividad del córtex visual asociativo

Boecker H. Arch Neurol. 2007

↓ Actividad cortical posterior − ↓ Inervación colinérgica

Manganelli F. Functional involvement of central cholinergic circuits and visual hallucinations in

Parkinson’s disease. Brain 2009; 132; 2350–2355
Shimada H. Neurology. 2009;73:273–278

EP con/sin alucinaciones
•Gyrus lingual
Ventral visual stream
•Lóbulo parietal superior
Dorsal visual stream
EP Alucinaciones
visuales estructuradas
vs Controles
•Gyrus occipital inferior,
medio y superior
•Gyrus lingual
•Lóbulo parietal inferior
y superior
Patients with VH showed widespread limbic, paralimbic
and neocortical grey-matter loss.
Vídeo 5
Estudios transversales → Presencia de AV relacionadas con mayor:
- Disfunción ejecutiva.
- Déficits de memoria de fijación verbal y visual.
- Deterioro en tests visuoperceptivos.
Santangelo. Mov Disord. 2007; 22:2418-25. /Barnes. JNNP 2008;79:190-192.

Estudios longitudinales:
- EP con alucinaciones sin demencia → 45% demencia tras 1 año.
- Progresión de los déficits disejecutivos.
- Deterioro predominante de las tareas de:
(a) Memoria a largo plazo con errores de intrusión.
(b) Alteraciones visuoperceptivas más dependientes del córtex
de asociación visual → errores percepción forma y movimiento
Ramírez-Ruiz. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;23:281-8. / Mov Disord 2006; 21: 1483-7.
Mosimann U. Visual perception in Parkinson disease dementia . Neurology 2004; 63: 2091-2096.
n=57 / Edad 73 ± 4 años / Tº Evol. 8 ± 5 años /
Balanceados por UPDRS, H&Y, dosis dopaminérgicas
P = 0.003

P>0.1
P < 0.001

P < 0.01
Análisis multivariante (post-hoc comparisons):
AV mayores con insight < AV menores → DISFUNCIÓN EJECUTIVA
→ PD-CRS frontosubcortical (p=0.041) + fluencia verbal de
acción (p=0.037).
AV mayores con / sin insight → DISFUNCIÓN ESTRUCTURAS
CORTICALES POSTERIORES
→ PD-CRS cortical (p=0.021) + copia del reloj (p=0.01).
No diferencias neuropsicológicas entre pacientes sin
alucinaciones versus alucinaciones menores.
EP sin demencia (n=42) → EP con/sin alucinaciones menores vs controles sanos
Edad, educación, D Dpm, fx cognitiva, depresión, somnolencia.
EP con/sin alucinaciones de pasaje o presenciales aisladas
 Alucinaciones en pacientes con enfermedad de
Parkinson ‘de novo’’ sin tratamiento dopaminérgico.
Características clínicas y perfil neuropsicológico.

Pagonabarraga J, Martinez-Horta S, Fernández-Bobadilla R,

Villa C, Roser R, García-Sánchez C, Pascual-Sedano B,
Gironell A, Kulisevsky J.

Unidad de Trastornos del Movimiento, Hospital Sant Pau

Institut d’Investigacions Biomèdiques – Sant Pau (IIB-Sant Pau)
Punt d’Informació Informàtica (PIC)
Universitat Autònoma de Barcelona
Muestra
N= 50 Enfermedad de Parkinson ‘de novo’’ que no habían recibido
previamente ningún fármaco dopaminérgico
Edad: 69 ± 10 años / Nivel educativo: 9 ± 4 años / ♂ 56.3%
Tº evolución desde el primer síntoma motor: 2.1 ± 1 años
UPDRS-III visita basal: 19 ± 8 / H&Y basal: 2.0 ± 0.4
Tiempo de seguimiento: 4.4 ± 1.5 años (2-8 años)
CDR = 0.3 ± 0.3 / PD-CRS = 84 ± 17 (66 – 119) / Mattis DRS = 138 ± 9 (125 –
144)

N = 21 CON N = 29 SIN

Alucinaciones antes del tratamiento dopaminérgico

(APD)
 APD (n=27) No APD (n=21) p
Sexo (♂, %) 57.1% 55.6% 0.91
Edad, años 71.1 ± 7 65.8 ± 12 0.06

Educación, años 8.4 ± 4 9.4 ± 5 0.45

Años desde inicio síntomas 1.9 ± 1.1 2.4 ± 1.2 0.12
motores

UPDRS-III al inicio del 18.3 ± 9 20.1 ± 8 0.47

tratamiento

H&Y al inicio del 1.9 ± 0.2 2.1 ± 0.5 0.19

tratamiento
Lateralización síntomas 52% 67% 0.23
motores (Dcho, %)
Alucinaciones - Fenomenología

55.5% Presenciales + Pasaje / 26% Pasaje / 18.5% Presenciales

76% Alucinaciones de pasaje

→ fugaces, de atrás hacia
adelante, periferia del campo
visual
40% personas / 40% sombras
20% animales
76% Alucinaciones
presenciales → alguien
detrás, por lo que giran la
cabeza.

Alucinaciones olfativas (2/27), Ilusiones visuales (3/27), auditivas (1/27).

Alucinaciones - Fenomenología

Frecuencia: 59% > 1 vez / semana; 41% 1 vez / semana.

76% Pasaje + presenciales 20% Pasaje + presenciales

Tº evolución de alucinaciones antes del inicio del tratamiento

dopaminérgico → 19 ± 23 meses (3 meses – 10 años).

33.3% Síntoma PRE-MOTOR → alucinaciones precedieron la

clínica motora → Media 20.8 meses (7 meses – 8 años)
antes.
Alucinaciones - Evolución
Tiempo de seguimiento: 4.4 ± 1.5 años (2-8 años)

Evolución alucinaciones:
52% Estables
37% Empeoraron 11% Claramente peor
26% Leve empeoramiento.
11% Mejoraron
18% Aparición de alucinaciones visuales estructuradas.
18% Quejas cognitivas sin criterios de demencia
2/27 (7%) Progresión a demencia
Tras 4 (82 años) y 5 años (79 años) de evolución, en
monoterapia con levodopa, con alucinaciones visuales con
pérdida del insight y síndrome de falso reconocimiento.
UPDRS-I APD (n=27) No APD (n=21) p (U M-W)

Depresión, % 52% 41% 0.39

Apatía, % 44% 55% 0.47

Ansiedad, % 48% 50% 0.91

Hipersomnolencia 40% 28% 0.55

diurna, %

Insomnio, % 36% 42% 0.68

Trastorno de 48% 9% 0.021

conducta del
sueño REM, %
Hiposmia 33% 28% 0.8

Dosis LD Equiv Total 364 ± 248 260 ± 56 0.33

Al final seguimiento
 APD (n=27) No APD (n=21) p
CDR 0.31 ± 0.2 0.22 ± 0.3 0.3
CDR – Suma de Cajas 1.44 ± 1.1 0.66 ± 0.4 0.013

Mattis total 133 ± 9 134 ± 8 0.91

. Atención 35 ± 1 35 ± 1 0.98
. Iniciación 33 ± 4 34 ± 3 0.63

. Construcción 6±0 5.9 ± 0.2 0.33

. Memoria 22 ± 3 22 ± 3 0.69
. Conceptualización 36 ± 2 36 ± 2 0.91

PD-CRS total 85 ± 18 84.6 ± 16 0.77

. Fronto-subcortical 58 ± 17 57 ± 19 0.48
. Cortical posterior 26 ± 2 27 ± 3 0.33
Visión periférica → Más rápida,
pero más imprecisa
Predominancia de la visión central
Alucinaciones menores → Periferia del campo visual
Vía retino-cóliculo-talámica-amigdalina
(RCTA)
Vía de entrada para reconocimiento
‘preconsciente’ de las emociones
ajenas
Consciencia del propio cuerpo
(egocentric space representation)
EBA
Diferenciación cuerpo ↔ Extraestriate
↔ Espacio peripersonal Body Area

Ventral Intraparietal Area → Neuronas TRI-modales

Vísuo-Vestíbulo-Tactiles
¿Por qué las alucinaciones son intermitentes?

Inestabilidad DMN ↔ Alt. perceptivas

Sólo durante las alucinaciones

↑ac[vidad áreas asocia[vas

correspondientes
+
Patrón activación inverso DMN
¿Por qué son las alucinaciones intermitentes?

Inestabilidad DMN ↔ Alt. perceptivas

Inestabilidad DMN
↓
Única variable que correlacionó
no con la presencia/ausencia,
sino con la gravedad de las
alucinaciones
Large-Scale Neurocognitive Networks
 Limbic areas
Amygdala
Hippocampal-
entorhinal cortex
Heteromodal
Insula
paralimbic
Orbirofrontal
areas
Cingulate Cortex
Parahippocampal
Temporopolar

Heteromodal
Modality-selective
areas
Prefrontal cortex Association Cortices
Inferior Parietal Lobule
Superior Temporal Sulcus
Primary
Limbic and Paralimbic areas act as sensory area
TRANSMODAL HUBS influence activity
throughout the whole network
 Attention to internal
processes and thoughts

Activation DMN

Deactivation DMN

Attention towards
information coming from
the external environment
 Hipoactividad
áreas visuales
asociativas

Default Hipoactividad
Hipoactividad neuronas
Prefrontal Mode trimodales visuo-
Network tacto-vestibulares

Hiperactividad
áreas témporo-
límbicas

La desincronización de sistemas integradores complejos

?
genera fenómenos positivos