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Epidemiologa, patologa y patognesis de la demencia con cuerpos de Lewy

Reimpresin Oficial de UpToDate www.uptodate.com 2014 Al Dia

Epidemiologa, patologa y patognesis de la demencia con cuerpos de Lewy Autores Ann Marie Hake, MD Martin R Farlow, MD Revelaciones Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisin se ha completado. Actual revisin de la literatura a travs de: . 01 2014 | Este tema actualizado pasado: 26 de noviembre 2013. INTRODUCCIN - La demencia con cuerpos de Lewy (DCL) es reconocido cada vez ms clnicamente como el segundo tipo ms comn de demencia degenerativa despus de la enfermedad de Alzheimer (EA). Adems de la demencia, las caractersticas clnicas distintivas son: alucinaciones visuales, parkinsonismo, fluctuaciones cognitivas, disautonoma, trastornos del sueo, y sensibilidad a los neurolpticos. Descrita por primera vez en la dcada de 1960, DLB cuenta con una variada presentacin clnica que comparte caractersticas con otras demencias degenerativas. Se daba a menudo patolgicamente debido a la dificultad en la identificacin de cuerpos de Lewy corticales con manchas celulares de rutina. Con la llegada de manchas de inmunohistoqumica para constituyentes de los cuerpos de Lewy, la prevalencia de este trastorno comenz a ser reconocido. Sin embargo, sigue habiendo problemas en la definicin de este como una entidad distinta de otras demencias degenerativas. DCL puede representar varias enfermedades con el hallazgo comn compartida de cuerpos de Lewy corticales, o puede ser una sola enfermedad con una gama de caractersticas patolgicas adicionales. Esto se refleja en la variedad de nombres por los que se le han pedido, entre ellas la enfermedad difusa de cuerpos de Lewy, la demencia con cuerpos de Lewy, Lewy cuerpo variante de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy corticales, y la demencia senil del tipo de cuerpo de Lewy. En este tema se describe la epidemiologa, hallazgos neuropatolgicos y potenciales mecanismos patognicos de la demencia con cuerpos de Lewy. La clnica, diagnstico, pronstico y tratamiento son discutidos por separado. (Ver "Caractersticas clnicas y diagnstico de la demencia con cuerpos de Lewy" y "Pronstico y tratamiento de la demencia con cuerpos de Lewy" .) EPIDEMIOLOGA - En series clnicas y patolgicas, la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) representa aproximadamente el 10 al 22 por ciento de los casos de demencia [ 1-4 ]. La prevalencia estimada es de 3,5 por 100.000 personas-ao [ 5 ]. Al igual que la enfermedad de Alzheimer (AD), DLB se vuelve ms frecuente con la edad, que afecta generalmente los individuos en su sexta dcada o ms, con una edad media de presentacin es de 75 aos [ 6-10 ]. Otros factores de riesgo de DCL no estn bien estudiados, pero parecen coincidir con muchos de los factores de riesgo conocidos para la EA y la enfermedad de Parkinson [ 11 ]. Al igual que la enfermedad de Parkinson (PD), pero en contraste con AD, DLB es ms comn en los hombres, con una razn hombre-mujer tan alta como 2:01 en algunas series. Otros factores de riesgo compartidos con EP pueden incluir antecedentes familiares de enfermedad de Parkinson, la falta de uso de la cafena, el nivel de instruccin, y una historia de la ansiedad o la depresin, aunque este ltimo puede ser un sntoma de la enfermedad preclnica en lugar de un factor de riesgo real [ 11 ] . Factores de
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Editor de la Seccin Steven T DeKosky, MD, FAAN, FACP

Editor Adjunto abril F EICHLER, MD, MPH

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riesgo compartidos con EA reportados en el mismo estudio se incluye la presencia de un APOE 4 alelo, antecedentes de accidente cerebrovascular, y oophrecotomy temprano. Hay informes contradictorios sobre la asociacin entre los antecedentes familiares de demencia y DLB [ 11,12 ]. Al igual que en ambos AD y PD, el riesgo de DCL ha sido inversamente asociada con el riesgo de cncer [ 11 ]. (Vase "Factores de riesgo para la demencia" y "Etiologa y patognesis de la enfermedad de Parkinson", seccin sobre 'Epidemiologa' .) FACTORES GENTICOS Aunque la mayora de los casos de demencia con cuerpos de Lewy (DCL) son espordicos, se han descrito una serie de linajes con familiares DLB [- 13-18 ]. En dos familias, una triplicacin del gen de la alfa-sinuclena (SNCA) se ha asociado con herencia autosmica dominante de la DCL, mientras que en otra familia, SNCA la duplicacin se asoci con la herencia de la enfermedad. Este defecto no se ha encontrado en otras familias afectadas con DLB, pero tambin se ha descrito en dos familias japonesas con Parkinson demencia de la enfermedad [ 19 ]. Los factores genticos pueden ser importantes en la espordica DLB, as, entre los 18 pacientes con un diagnstico confirmado patolgicamente-DLB, se obtuvo una historia familiar positiva de la demencia de forma retrospectiva en el 67 por ciento, un porcentaje similar a los pacientes con EA y mayor que en los controles sanos [ 12 ] . Otro estudio de cohorte familiar encontr que los hermanos de personas con diagnstico clnico de DCL tenan un mayor riesgo de desarrollar la DCL en comparacin con los controles (OR = 2,3) [ 20 ]. A pocos genes diferentes han sido implicados: Una investigacin identific una mutacin en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA1) en 8 de 35 pacientes con DLB patolgico en comparacin con 1 de 28 pacientes con demencia de la enfermedad de Parkinson y ninguno de los 12 pacientes con atrofia de mltiples sistemas [ 21 ]. Otro estudio de casos y controles, que incluy a 57 pacientes con DCL, se encontr una mayor proporcin de mutaciones GBA1 en pacientes con DCL y la enfermedad de Parkinson en comparacin con los controles normales (3,5, 2,9, 0,4 por ciento, respectivamente) [ 22 ]. En un estudio multicntrico que incluy a ms de 800 pacientes con DCL o bien la enfermedad de Parkinson con demencia y ms de 950 controles, el estado de portador de la mutacin GBA1 se asoci significativamente con DLB (OR = 8,28) y la enfermedad de Parkinson con demencia (OR = 6,48) [ 23 ] . La presencia de una mutacin GBA1 en pacientes con DLB se asoci con un inicio ms temprano de la enfermedad (64 frente a 69 aos, p <0,001) pero similar mediana de supervivencia desde el momento del diagnstico (10,5 frente a 9,2 aos). Un estudio post-mortem de EA familiar debida a mutaciones de presenilina, encontraron que los cuerpos de Lewy fueron ms prevalentes en los pacientes con mutaciones de presenilina-1 (24/25 sujetos) en comparacin con aquellos con mutaciones de presenilina-2 (9/14 sujetos) [ 24 ]. estudios de secuenciacin inicial en 89 pacientes con DCL no detectaron ninguna sustitucin patgenos en las regiones de codificacin de -, -o -sinuclena. Sin embargo, en un estudio de casos y controles de 172 pacientes, se detectaron varios polimorfismos de un solo, uno en la regin de -sinuclena, que se asociaron significativamente con DCL. Las variantes en las regiones codificantes de los genes sinuclena pueden estar asociados con un mayor riesgo de DCL, pero se necesitan estudios ms grandes para confirmar la asociacin [ 25 ]. Sin embargo, debido a que la incidencia de la DCL es generalmente discordante entre los gemelos monocigticos, es evidente que los factores epigenticos ambientales o de otro tipo desempean un papel importante en la patognesis de la DCL [ 26 ]. NEUROPATOLOGA - cuerpos de Lewy son redondos, eosinoflica, inclusiones intracitoplasmticas neuronales [ 27 ]. En las neuronas pigmentadas en la sustancia nigra, los cuerpos de Lewy son fciles de visualizar en el examen microscpico usando la hematoxilina y eosina como inclusiones de color rosa rodeadas por halos blancos. Estas inclusiones son menos evidentes en las neuronas corticales por el color similar de cuerpo de Lewy y el citoplasma neuronal alrededores, y porque los cuerpos de Lewy corticales tienen halos menos bien definidas [ 28 ]. El uso de colorantes inmunohistoqumicos para los mandantes de los cuerpos de Lewy, la ubiquitina y la alfawww.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-dementia-with-lewy-bodies?topicKey=NEURO%2F5087&elapsedTimeMs=5&source= 2/9

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sinuclena, ha facilitado la identificacin de los cuerpos de Lewy exterior de la sustancia negra. En la demencia con cuerpos de Lewy (DCL), los cuerpos de Lewy corticales pueden ser encontrados en las capas profundas de la corteza a travs del cerebro, especialmente en el frontal anterior y lbulos temporales, la circunvolucin del cngulo y la nsula. Al igual que en la enfermedad de Parkinson, los cuerpos de Lewy en la DCL tambin se pueden ver en la sustancia negra y el locus ceruleus, as como los ncleos del rafe, ncleo basal de Meynert, y otros ncleos del tronco cerebral. La patologa de la DCL y demencia de la enfermedad de Parkinson es similar. Cuerpos de Lewy eventualmente desarrollan en la corteza en pacientes con la enfermedad de Parkinson, aumentando con la gravedad de la enfermedad y la progresin de deterioro cognitivo [ 29 ]. Alfa-sinuclena es una protena sinptica normal que puede tener un papel en la produccin de vesculas [ 30 ]. Una forma agregada e insoluble de la alfa-sinuclena es un componente importante de los cuerpos de Lewy. El mecanismo que subyace a la acumulacin de alfa-sinuclena no se entiende bien. Otros hallazgos neuropatolgicos estn a menudo presentes en la DCL: neuritas de Lewy estn degenerando procesos neuronales que se tien positivamente para ubiquitina y alfasinuclena. Se encuentran en las regiones CA2 y CA3 del hipocampo, la corteza transentorhinal, el ncleo basal de Meynert, amgdala, ncleo vagal dorsal, y otros ncleos del tronco cerebral. El uso de anticuerpos monoclonales contra la alfa-sinuclena tambin ha detectado una extensa carga de la patologa de Lewy en el cuerpo estriado de pacientes con DLB [ 31 ]. Las placas amiloides se ven en la mayora de los casos de DCL, pero pueden ser menos numerosos que en la enfermedad de Alzheimer (AD) [ 32 ]. En la autopsia, la mayora de los pacientes con DLB cumplen con los criterios para la carga de placas AD. Del mismo modo, los pacientes con DCL tienen pruebas de carga de placa amiloide en Pittsburgh compuesto B tomografa por emisin de positrones (PIB-PET) que es mayor que en los controles sanos y en individuos con la enfermedad de Parkinson, pero menor y ms variable distribuida que en los pacientes con EA [ 33-35 ]. Los ovillos neurofibrilares, una lesin caracterstica de la EA, generalmente son escasos o incluso inexistentes en DLB [ 36,37 ]. Enredos pueden ocurrir junto con cuerpos de Lewy en la misma clula. La prdida neuronal en la DCL se ha demostrado que ser mayor en los lbulos frontales, ncleo basal de Meynert, sustancia nigra, locus ceruleus y. Densidad sinptica tambin puede reducirse en las neuronas restantes [ 38 ]. cambio espongiforme secundaria a microvacuolacin se puede ver, principalmente en la corteza temporal, en algunos casos de DCL [ 39 ]. Correlaciones patolgicas clnicas - el papel y la importancia patgena de hallazgos neuropatolgicos individuales contina siendo dilucidado. En una serie patolgica, la densidad de cuerpos de Lewy patologa correlacionada con la presencia y la gravedad del deterioro cognitivo, independiente de la gravedad de la placa u otro neuropatologa [ 40 ]. Sin embargo, en otra serie patolgico, los individuos con DCL pura slo tenan deterioro cognitivo moderado incluso cuando neocortical patologa DLB era extensa [ 41 ]. La presencia de alucinaciones visuales se ha correlacionado con la densidad de cuerpos de Lewy, en particular en las cortezas temporales parahipocampal e inferior [ 42-44 ]. Cuerpos de Lewy tambin se observan en la mdula espinal intermediolateral columna de clulas, el hipotlamo, y los ncleos vagales dorsales, posiblemente en correlacin con las manifestaciones disautonmicos de DLB [ 32,45,46 ]. Un estudio patolgico encontr una marcada prdida de neuronas dopaminrgicas en el rea gris periacueductal en los midbrains de pacientes con DCL en comparacin con los controles [ 47 ]. Esto se especul que se correlaciona con la observacin de que algunos pacientes con DCL tienen somnolencia diurna excesiva. El solapamiento entre AD y cuerpos de Lewy patologa y su correlacin con las manifestaciones clnicas se ha
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investigado en una serie de series de casos patolgicos: El grado de AD y patologas del cuerpo de Lewy parece ser independientes entre s [ 48 ]. Los hallazgos en dos estudios sugieren que el diagnstico clnico de la DCL es ms probable en pacientes con menos patologa de la EA avanzada, carga particularmente enredo, sin importar el grado de cuerpos de Lewy patologa [ 49,50 ]. Un estudio anatomopatolgico revel que el deterioro cognitivo es ms probable que sea grave en pacientes con DLB tanto y patologa de la EA en comparacin con los que tienen puro patologa DLB [ 41 ]. Sin embargo, otro estudio encontr que tanto la placa y la carga de cuerpos de Lewy se asociaron de forma independiente con la gravedad y duracin de la demencia, y la combinacin de estas patologas se asociaron con la demencia ms grave [ 51 ]. Otros estudios han encontrado que los pacientes con DCL que tienen ms extensa AD patologa presente en una edad ms avanzada con demencia reconocibles antes de desarrollar signos parkinsonianos, mientras que aquellos con patologa de la EA ms limitada o ausente tienen una edad ms temprana de inicio, y con mayor frecuencia tienen signos parkinsonianos precedentes la aparicin de la demencia [ 33,52,53 ]. En un estudio de 14 pacientes con AD clnica y patolgica, la presencia y el grado de las alteraciones del cuerpo de Lewy concomitantes no parecieron influir en las caractersticas clnicas de la EA [ 54 ]. Sin embargo, en un amplio estudio de 267 casos de AD confirmado patolgicamente, la presencia de la depresin mayor en correlacin con la patologa de Lewy cuerpo, sobre todo la presencia de cuerpos de Lewy en la amgdala [ 55 ]. El diagnstico anatomopatolgico - Los criterios patolgicos para DLB han evolucionado en respuesta a estas observaciones. El tercer informe del consorcio DLB propuso nuevos criterios patolgicos [ 56 ]: cuerpo de Lewy patologa se clasifica de acuerdo a la densidad de la lesin. Los patlogos tambin consideran la distribucin regional de los cuerpos de Lewy; predominante del tronco cerebral, lmbicotransicin, y se difunden las distribuciones neocortical, que representan un espectro de menor a mayor probabilidad de DCL. patologa de la EA se clasifica segn el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) criterios y Reagan [ 56 ]. La probabilidad de DLB se clasifica como bajo, intermedio o alto en proporcin a la carga corporal de Lewy y en proporcin inversa a la gravedad de la patologa de la EA. Este sistema de clasificacin es probable que evolucionar ya que algunos informes sugieren que una proporcin significativa no se ajustan a la categora de desgravacin [ 29 ]. FISIOPATOLOGA - En la demencia con cuerpos de Lewy (DCL), se han observado varias anomalas estructurales y neuroqumicas. Estos implican diferentes regiones del cerebro y los sistemas de neurotransmisores y apuntan a posibles mecanismos patognicos: Reduccin de los niveles corticales de colina acetil transferasa (ChAT) se han asociado a la presencia de alucinaciones [ 57-59 ]. Las correlaciones entre la actividad ChAT y la severidad de la demencia o el deterioro cognitivo se han observado menos constante [ 58,60-62 ]. La magnitud de la disminucin de ChAT parece ser mayor para la DCL que para la enfermedad de Alzheimer (AD) [ 57 ]. En algunos pacientes, marcada reduccin de la actividad de chat en la autopsia que pareca predecir una respuesta clnica a inhibidores de la colinesterasa en la vida [ 57 ]. En la tomografa por emisin de positrones (PET) in vivo estudios han demostrado una mayor prdida de la acetilcolinesterasa cortical en pacientes con la enfermedad de Parkinson con y sin demencia en comparacin con los pacientes de AD o controles [ 63,64 ], y los ensayos aleatorios han encontrado que los inhibidores de la colinesterasa mejoran la cognicin y otros sntomas en pacientes con DLB. (Ver "El pronstico y el tratamiento de la demencia con cuerpos de Lewy", seccin "Los
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inhibidores de colinesterasa ' .) Aumento de la densidad de receptores de acetilcolina muscarnicos postsinpticos se ha visto en la DCL, as como la demencia PD, pero no en AD [ 59,65 ]. La regulacin por incremento del receptor muscarnico postsinptico se ha asociado con delirios en la DCL [ 59 ]. Una prdida de 40 a 60 por ciento de los niveles de dopamina en el ncleo caudado y de las neuronas en la sustancia negra se ha demostrado en los cerebros de pacientes con DLB, en comparacin con 80 por ciento en la EP y ninguno en AD [ 58,66 ]. El fallo de la regulacin positiva de los receptores D2 de la dopamina [ 67 ] y la disminucin de la afinidad de los receptores D3 de dopamina [ 68 ] se ha demostrado en el cuerpo estriado de pacientes con DCLneurolpticos intolerantes en respuesta a la exposicin a los neurolpticos. disminucin de la unin de los receptores 5-HT2 se ha observado en la capa cortical III en los cerebros de pacientes con DLB con alucinaciones [ 69 ]. Los pacientes con DCL sin alucinaciones haban disminuido vinculante slo en las capas profundas de la corteza, y los pacientes con EA haban disminuido vinculante en todas las capas corticales. El origen de las alucinaciones visuales en DLB tiene diferentes posibles localizaciones neuroanatmicas. El grado de la patologa de Lewy cuerpo en la parte anterior y lbulos temporales y la amgdala se ha correlacionado con la presencia de alucinaciones visuales [ 42,43 ]. La imagen de perfusin cerebral muestra absorcin reducida en la corteza occipital que mejora, junto con los sntomas, con donepezil tratamiento [ 38,70 ]. Alternativamente, un informe de la evidencia estructural y electrofisiolgico de la retinopata entre los 16 pacientes sugiere que esto puede ser un sustrato neuropatolgico para alucinaciones visuales en la DCL [ 71 ]. INFORMACIN PARA PACIENTES - Al Dia ofrece dos tipos de materiales educativos para el paciente, "Aspectos bsicos" y ". Ms all de lo bsico" Las piezas de educacin del paciente Basics estn escritos en un lenguaje sencillo, en la 5 y 6 grado de lectura, y responde a la cuatro o cinco preguntas clave que un paciente podra tener sobre una condicin dada. Estos artculos son los mejores para los pacientes que quieren una visin general y que prefieren materiales cortos y fciles de leer. Ms all de los pedazos de educacin del paciente Basics son ms largos, ms sofisticado y ms detallada. Estos artculos estn escritos en las 10 y 12 grado de lectura y son los mejores para los pacientes que quieren informacin en profundidad y se sienten cmodos con la jerga mdica. Aqu estn los artculos de educacin del paciente que son relevantes para este tema. Le recomendamos que imprima o enve por correo electrnico estos temas para sus pacientes. (Tambin puede ubicar artculos de educacin del paciente sobre una variedad de temas mediante la bsqueda en "informacin del paciente", y la palabra clave (s) de inters.) tema Basics (ver "Informacin para pacientes: La demencia con cuerpos de Lewy (The Basics)" ) Ms all del tema Basics (ver "Informacin para el paciente: la demencia (incluida la enfermedad de Alzheimer) (aparte de las bsicas)" ) RESUMEN - La demencia con cuerpos de Lewy (DCL) es la segunda forma ms comn de demencia degenerativa despus de la enfermedad de Alzheimer y se estima que ocurre en el 0,7 por ciento de la poblacin mayor de 65 aos. Los casos familiares se han descrito, la mayora de los casos son espordicos. (Ver 'Epidemiologa' arriba.) Factores de riesgo de DCL no han sido bien estudiados, pero parecen coincidir con muchos de los factores de riesgo conocidos para la enfermedad de Alzheimer y tanto la enfermedad de Parkinson. Los factores de riesgo mejor establecido para DLB son la edad y el sexo masculino. (Ver 'Epidemiologa' arriba.)
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La presencia de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en la corteza (revelado con tincin inmunohistoqumica para la alfa-sinuclena) es la caracterstica patolgica importante de la DCL. (Ver "Neuropatologa ' arriba.) Mientras que las placas amiloides son comunes en la DCL, es menos grave que en la enfermedad de Alzheimer. Un aumento en la gravedad de la patologa de la EA reduce la probabilidad de un diagnstico patolgico de DCL segn los criterios propuestos por la tercera consorcio DLB. (Ver "El diagnstico anatomopatolgico" arriba.) patologas regionales y defectos neuroqumicos en la acetilcolina, la dopamina y sistemas de transmisin de la serotonina se han propuesto para desempear un papel patognico en las manifestaciones de la DCL. (Ver 'Fisiopatologa' arriba.) El uso de Dia est sujeto al Contrato de Suscripcin y licencia . REFERENCIAS 1. McKeith IG, Galasko D, Kosaka K, et al. Las guas de consenso para el diagnstico clnico y patolgico de la demencia con cuerpos de Lewy (DCL): informe del consorcio en taller internacional DLB. Neurologa 1996; 47:1113. 2. Rahkonen T, Eloniemi-Sulkava U, Rissanen S, et al. La demencia con cuerpos de Lewy, segn los criterios de consenso en una poblacin general de 75 aos o mayores. J Neurol Neurosurg Psiquiatra 2003; 74:720. 3. Jelling KA. Base estructural de la demencia en los trastornos neurodegenerativos. J Neural Transm Suppl 1996; 47:1. 4. Stevens T, Livingston G, Cocina G, et al. Islington estudio de subtipos de demencia en la comunidad. Br J Psychiatry 2002; 180:270. 5. Savica R, Grossardt BR, Bower JH, et al. La incidencia de la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia de Parkinson enfermedad. JAMA Neurol 2013; 70:1396. 6. McKeith IG. La demencia con cuerpos de Lewy. Br J Psychiatry 2002; 180:144. 7. Klatka LA, Louis ED, Schiffer RB. Caractersticas psiquitricas en enfermedad difusa de cuerpos de Lewy: un estudio clnico-patolgico usando la enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson grupos de comparacin. Neurologa 1996; 47:1148. 8. Ala TA, Yang KH, Sung JH, Frey WH segundo. Las alucinaciones y signos de parkinsonismo ayudar a distinguir los pacientes con demencia y los cuerpos de Lewy corticales de pacientes con enfermedad de Alzheimer en la presentacin: un estudio clnico-patolgico. J Neurol Neurosurg Psiquiatra 1997; 62:16. 9. Olichney JM, Galasko D, salmn DP, et al. El deterioro cognitivo es ms rpido en la variante de cuerpos de Lewy que en la enfermedad de Alzheimer. Neurologa 1998; 51:351. 10. Papka M, Rubio A, Schiffer RB. Una revisin de la enfermedad de cuerpos de Lewy, un concepto emergente de la demencia cortical. J Clin Neurosci Neuropsiquiatra 1998; 10:267. 11. Arranque BP, Orr CF, Ahlskog JE, et al. Los factores de riesgo para la demencia con cuerpos de Lewy: un estudio de casos y controles. Neurology 2013; 81:833. 12. Woodruff BK, Graff-Radford NR, Ferman TJ, et al. La historia familiar de demencia es un factor de riesgo para la enfermedad de cuerpos de Lewy. Neurology 2006; 66:1949. 13. Galvin JE, Lee SL, Perry A, et al. Demencia con cuerpos de Lewy familiar: anlisis clnico-patolgico de dos linajes. Neurologa 2002; 59:1079. 14. Tsuang DW, Dalan AM, Eugenio CJ, et al. Demencia con cuerpos de Lewy familiar: un estudio clnico y neuropatolgico de 2 familias. Arch Neurol 2002; 59:1622. 15. Brett FM, Henson C, H. Staunton familiar Lewy difusos enfermedad corporal, movimientos anormales de los ojos, y la distribucin de la patologa. Arch Neurol 2002; 59:464. 16. Bonner LT, Tsuang DW, Cherrier MM, et al. Demencia con cuerpos de Lewy familiar con una presentacin
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