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ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Práctica clinica

Caren G. Solomon, MD, MPH,Editor

El síndrome de la antidiuresis inadecuada

Horacio J. Adrogué, MD, y Nicolaos E. Madias, MD

EsteDiarioEl artículo comienza con una viñeta de un caso que destaca un problema clínico común. Luego se presenta la
evidencia que respalda varias estrategias, seguida de una revisión de las pautas formales, cuando existen.
El artículo finaliza con las recomendaciones clínicas de los autores.

Un hombre de 85 años tiene un nivel de sodio sérico de 128 mmol por litro durante su evaluación Del Departamento de Medicina, Sección
anual. Ha notado cierta “lentitud mental” e inestabilidad en la marcha. La historia del paciente de Nefrología, Baylor College of Medicine
y del Departamento de Medicina, División
se destaca por hipertensión primaria e hipertrofia prostática. Sus medicamentos incluyen de Nefrología, Houston Methodist
amlodipino, finasterida y tamsulosina. Su presión arterial es de 136/68 mm Hg sin cambios Hospital, ambos en Houston (HJA); y el
ortostáticos; el resto del examen no tiene nada especial. La repetición de las pruebas revela un Departamento de Medicina de la Facultad
de Medicina de la Universidad de Tufts y el
nivel de sodio sérico de 127 mmol por litro, una osmolalidad de 260 mOsm por kilogramo de Departamento de Medicina de la División
agua, un nivel de creatinina de 0,8 mg por decilitro (70,7 μmol por litro), un nivel de nitrógeno de Nefrología del Centro Médico St.
ureico en sangre de 8 mg por decilitro (2,9 mmol por litro) y nivel de ácido úrico de 4 mg por Elizabeth, ambos en Boston (NEM). Puede
comunicarse con el Dr. Madias en
decilitro (0,24 mmol por litro). La osmolalidad de la orina es de 645 mOsm por kilogramo de agua nicolaos.madias@steward.org o en St.
y el nivel de sodio es de 95 mmol por litro. ¿Cómo se debe evaluar y tratar más a fondo a este Elizabeth's Medical Center, 736 Cambridge
paciente? St., Boston, MA 02135.

N Engl J Med 2023;389:1499-509.

DOI: 10.1056/NEJMcp2210411
El problema clínico

h
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La ponatremia (nivel de sodio sérico, <135 mmol por litro) es la anomalía electrolítica CME
más común y afecta aproximadamente al 5% de los adultos en general y al 35% de los en NEJM.org
pacientes hospitalizados.1,2Se clasifica como leve (130 a 134 mmol por litro),
moderada (125 a 129 mmol por litro) o grave (<125 mmol por litro); Alrededor del 70% de los
casos de hiponatremia son leves, ya sea en pacientes ambulatorios o hospitalizados. Incluso la
hiponatremia leve se asocia con resultados adversos, que incluyen una mayor duración de la
hospitalización, el reingreso, el uso de recursos y la muerte.2-4
El nivel de sodio sérico se aproxima a la relación entre el contenido de sodio y potasio
osmóticamente activos y el agua corporal total. La hiponatremia típicamente refleja un exceso
de agua en relación con estos cationes corporales, más comúnmente como resultado de
trastornos que alteran la excreción de agua libre de electrolitos por los riñones (acuaresis).5La
alteración de la acuaresis depende en gran medida del aumento de la secreción de arginina
vasopresina (AVP), la hormona antidiurética, que activa el receptor de vasopresina 2 en el
conducto colector de la nefrona, promoviendo así la retención de agua. La AVP se desencadena
por estímulos osmóticos y hemodinámicos (hipertonicidad y reducción del volumen sanguíneo
arterial efectivo, respectivamente).5,6En la hiponatremia que se asocia con hipovolemia y ciertos
trastornos hipervolémicos (p. ej., insuficiencia cardíaca), la retención de agua es impulsada por
la liberación de AVP causada por la reducción del volumen sanguíneo arterial efectivo. Por el
contrario, en el síndrome de antidiuresis inapropiada (SIAD), un trastorno euvolémico, la
secreción de AVP ocurre en ausencia de estímulos osmóticos y hemodinámicos (y, por lo tanto,
la antidiuresis se considera "inapropiada").5-7
La hiponatremia también puede reflejar una alteración de la acuaresis independiente de la liberación de
AVP, incluida la ingesta baja de solutos, la lesión renal aguda y la enfermedad renal crónica.

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 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Puntos clínicos clave

Síndrome de antidiuresis inadecuada (SIAD)

• La hiponatremia es la anomalía electrolítica más común. La afección suele ser causada por un exceso de agua
en relación con el contenido de sodio y potasio.
• En el SIAD, una causa frecuente de hiponatremia, el aumento de la secreción de hormona antidiurética en ausencia de estímulos
osmóticos y hemodinámicos provoca retención de agua por parte de los riñones y exceso de agua.
• Las manifestaciones de SIAD dependen de la rapidez del desarrollo y de la gravedad y duración de la afección. Los
síntomas varían desde leves e inespecíficos (p. ej., debilidad y dolor de cabeza) hasta graves y potencialmente
mortales (p. ej., convulsiones y coma).
• Las causas del SIAD incluyen cáncer, medicamentos, afecciones pulmonares, trastornos del sistema nervioso central,
estado posoperatorio, náuseas intensas y estrés; frecuentemente la causa es indeterminada.
• El SIAD gravemente sintomático requiere tratamiento de emergencia con cloruro de sodio al 3% para revertir el edema
cerebral. Se justifica la consulta con un especialista.
• Las estrategias de manejo del SIAD incluyen la reversión o mejora del trastorno subyacente cuando sea posible;
restricción de líquidos; suplementación con cloruro de sodio, a menudo con furosemida; y tratamiento con
urea o tolvaptán.

(etapas G3 a G5).2Con poca frecuencia, la
hiponatremia se debe a una ingesta excesiva de
agua que supera la acuaresis. Independientemente
de la patogénesis, la hiponatremia no surge a menos
que la ingesta de agua supere las pérdidas de agua
por los riñones y por otras vías.5,6Este artículo se
centra en la hiponatremia causada por SIAD.
La prevalencia de hiponatremia en general, y de SIAD
específicamente, aumenta con la edad; El 40% de los
pacientes hospitalizados de edad avanzada (>65 años)
tienen hiponatremia, y entre el 25 y el 40% de los casos se
atribuyen a SIAD.2,4,8Esta mayor prevalencia es atribuible a la
presencia frecuente entre las personas mayores de
afecciones coexistentes (p. ej., cáncer, enfermedades
pulmonares y trastornos del sistema nervioso central [SNC])
y medicamentos que predisponen al SIAD.2-4,9Además, el
envejecimiento afecta la acuaresis mediante una
disminución de la tasa de filtración glomerular, una
disminución de las prostaglandinas renales y un aumento
de la respuesta de la AVP a los estímulos osmóticos y no
osmóticos.10; La ingesta baja de sal y proteínas, común en
las personas mayores, también contribuye al deterioro de la
acuaresis.11Incluso un aumento modesto en la ingesta de
agua agrava el riesgo de hiponatremia.5,12
Las manifestaciones de SIAD dependen de la rapidez del
desarrollo y de la gravedad y duración de la hiponatremia.2
Los síntomas del SIAD agudo (<48 horas desde el inicio de la
hiponatremia) se deben al edema cerebral y varían desde
leves e inespecíficos (p. ej., debilidad y dolor de cabeza)
hasta graves y potencialmente mortales (p. ej., convulsiones
y coma). Debido a que la regulación del volumen cerebral
revierte el edema cerebral, los síntomas del SIAD crónico (
≥48 horas desde el inicio de la hiponatremia) comúnmente
son menores.
aunque el SIAD crónico grave puede asociarse con
náuseas, vómitos, dolor de cabeza, confusión, delirio y,
en raras ocasiones, convulsiones.2,12Otras
manifestaciones asociadas con el SIAD crónico, como
déficits cognitivos, anomalías de la marcha, caídas,
osteoporosis y fracturas por fragilidad, pueden
atribuirse erróneamente al envejecimiento normal.13-15
Estrategias y evidencia
Diagnóstico
El diagnóstico de SIAD requiere la confirmación clínica
de hiponatremia hipotónica euvolémica (fig. 1).dieciséis
Dada la baja sensibilidad y especificidad de un examen
físico para evaluar el estado del volumen, las guías
europeas dan prioridad a la medición de la osmolalidad
y el sodio de la orina.17Los estudios de orina que
muestran natriuresis (sodio, >30 mmol por litro) y
concentración inadecuada (osmolalidad, >100 mOsm
por kilogramo de agua) son compatibles con SIAD. Sin
embargo, el diagnóstico de SIAD requiere descartar
insuficiencia suprarrenal secundaria e hipotiroidismo
grave.3,7,16-18En la práctica, a menudo se omiten las
pruebas de suero y orina necesarias para el diagnóstico;
el Registro de Hiponatremia mostró que esas pruebas
se completaron en sólo el 21% de los pacientes a
quienes se les diagnosticó SIAD.19
Las causas del SIAD son numerosas (Tabla 1).2-4,7
Las principales categorías de causas (y frecuencias relativas)
de SIAD incluidas en el Registro de Hiponatremia son cáncer
(24%), ciertos medicamentos (18%), afecciones pulmonares
(11%) y trastornos del SNC (9%).20Las causas adicionales son
el ejercicio, el dolor, el estrés, las náuseas intensas, el estado
posoperatorio y, en raras ocasiones,

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 Práctica clinica
hiponatremia
Obtener la historia clínica y realizar un examen físico. Confirmar
la hiponatremia hipotónica excluyendo la hipertrofia.
Glucemia y otras causas de hiponatremia no
hipotónica.
Hiponatremia hipotónica
Evaluar clínicamente el estado del volumen del paciente como euvolémico.
excluyendo hipovolemia e hipervolemia
Hiponatremia hipotónica euvolémica
Establecer la presencia de natriuresis (sodio en orina,
> 30 mmol por litro) y concentración urinaria inadecuada
(osmolalidad urinaria, >100 mOsm por kg de agua; gravedad
específica de la orina, >1,003)
Descartar insuficiencia suprarrenal secundaria (normal
cortisol sérico matutino y, en caso de duda, prueba de
estimulación con corticotropina normal) e hipotiroidismo
grave (tirotropina normal)
SIAD diagnosticado
Revisar la historia clínica para detectar medicamentos potencialmente causantes.
y pistas de la causa o causas subyacentes; imágenes
dependientes de señales clínicas
Ausencia de pistas clínicas, imágenes por TC de cabeza y tórax;
si es negativo, considerar una tomografía computarizada del
abdomen y la pelvis
Figura 1.Algoritmo Diagnóstico del Síndrome de Antidiuresis Inadecuada (SIAD). AVP
denota arginina vasopresina y tomografía computarizada por TC.
variantes de ganancia de función del gen que codifica el
receptor de vasopresina 2 (en SIAD nefrógeno).2-4
Con frecuencia está presente más de una causa.12,21
Los antidepresivos son los fármacos más comúnmente
implicados, especialmente en mujeres mayores con bajo
peso22; Se ha informado que el riesgo relativo al uso de
antidepresivos es mayor con el uso de inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina y menor con
mirtazapina. No se identifica ninguna causa en entre el
17 y el 60% de los pacientes con SIAD, según el alcance
de la evaluación y la edad del paciente (la aparición es
mayor entre las personas mayores).21,23
Reversión de la hiponatremia al suspender el tratamiento.
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Las hiponatremias no hipotónicas incluyen:
Hiponatremia hipertónica (translocación), incluida
hiperglucemia o retención de manitol hipertónico Hiponatremia
isotónica, incluida la retención de manitol isotónico
Líquidos que no contienen sodio (p. ej., soluciones
irrigantes).
Pseudohiponatremia, un artefacto de laboratorio que puede ser
observado con hiperproteinemia severa o
hipertrigliceridemia extrema
La diferenciación entre hipovolemia y euvolemia puede ser
difícil, especialmente en personas mayores
Valores bajos o bajos-normales para los niveles de urea en sangre.
nitrógeno y creatinina sérica y para la relación entre nitrógeno ureico
en sangre y creatinina sérica y niveles bajos de ácido úrico sérico
apoyan la euvolemia
Si persiste la incertidumbre sobre el estado del volumen, la infusión
de 1 a 2 litros de solución salina isotónica y evaluar la
diuresis y el sodio sérico pueden ayudar a resolver la
cuestión
El sodio en la orina refleja la ingesta dietética de sal; si paciente
tiene un consumo de sal muy bajo, el sodio en la orina sería
<30 mmol por litro
Verificar la presencia de función renal normal y no reciente
uso de agentes diuréticos
SIAD es un diagnóstico de exclusión y requiere descartar
Insuficiencia suprarrenal secundaria e hipotiroidismo
severo.
Medición de AVP sérica o copeptina, su sustituto,
no es necesario para diagnosticar SIAD
No existen pautas formales sobre el diagnóstico.
imágenes corporales; Las recomendaciones reflejan la opinión de expertos.
Si no se identifica ninguna causa, el SIAD se considera idiopático.
La administración de un fármaco establece la relación
causal. En ausencia de pistas de diagnóstico clínico, los
expertos generalmente recomiendan la tomografía
computarizada (TC) de cabeza y tórax; si los resultados
de las imágenes son negativos, se puede considerar la
TC del abdomen y la pelvis.4
Gestión
Tratamiento de emergencia
Se requiere tratamiento urgente para pacientes con
SIAD que tienen síntomas graves de hiponatremia (p. ej.,
somnolencia, convulsiones, dificultad cardiorrespiratoria
o coma); síntomas moderadamente graves
1501
 Tabla 1.Causas del Síndrome de Antidiuresis Inapropiada (SIAD).*

1502
Categorías Causas Comentarios

Cáncer Pulmonar y mediastínico, nasofaríngeo, Se observa con mayor frecuencia en el cáncer de pulmón de células pequeñas (aproximadamente el 25% de los casos de SIAD que son
gastrointestinal, genitourinario causado por cáncer), seguido del cáncer de cabeza y cuello y el neuroblastoma olfatorio; se ha documentado la
producción ectópica de AVP en algunos cánceres (p. ej., cáncer de pulmón de células pequeñas y sus metástasis y
neuroblastoma olfatorio); La regresión tumoral puede revertir el SIAD
Condiciones pulmonares Infecciones, asma, insuficiencia respiratoria aguda. Se observa con mayor frecuencia en neumonía de todas las causas; observado con ventilación con presión positiva

Sistema nervioso central Lesiones masivas, infecciones, accidente cerebrovascular, Se desarrolla hasta en el 56% de los pacientes con hemorragia subaracnoidea y hasta en el 35% de aquellos con hemorragia trans-
trastornos traumatismo craneoencefálico, cirugía hipofisaria, psicosis aguda cirugía de hipófisis esfenoidal; una causa rara pero tratable de demencia rápidamente progresiva, la encefalitis
límbica anti-LGI1, conduce a SIAD en 60 a 90% de los pacientes
Relacionado con las drogas Estimulantes de la liberación de AVP (p. ej., opiáceos, ifosfamida, La intoxicación por MDMA puede provocar hiponatremia grave porque la estimulación de AVP se combina con un exceso de
MDMA [también conocida como “éxtasis”], ingestión excesiva de líquidos por la creencia de los usuarios de que pueden evitar la hipertermia característica; la
vincristina y compuestos de platino), potenciadores desmopresina, recetada para la enuresis (poliuria nocturna), puede causar hiponatremia grave y, en ocasiones,
de los efectos de la AVP (p. ej., AINE), análogos de síndrome de desmielinización osmótica; los antidepresivos se encuentran entre las causas más comunes,
la AVP (p. ej., desmopresina y oxitocina) y especialmente en mujeres mayores con bajo peso (el riesgo es mayor con los ISRS y menor con mirtazapina); La
estimulantes del V2R (p. ej., ISRS, haloperidol, ciclofosfamida intravenosa en dosis altas puede provocar hiponatremia grave si se prescriben grandes cantidades de
carbamazepina, ciclofosfamida y clorpropamida) líquido para la prevención de la cistitis hemorrágica.
Otro Dolor, estrés, náuseas intensas asociadas al ejercicio, La prevención de la hiponatremia asociada al ejercicio requiere que los atletas beban sólo en respuesta a la sed y
anestesia general, estado postoperatorio, variantes evitar el aumento de peso durante el ejercicio; en el estado posoperatorio, la hiponatremia refleja efectos combinados de
ElNueva

de ganancia de función en el gen V2R (SIAD dolor, estrés, náuseas, anestesia, opiáceos y líquidos hipotónicos; la mayoría de los casos de SIAD hereditario presentan una
nefrogénico) activación persistente de V2R (gen ubicado en el cromosoma X) que no responde a los vaptanos

idiopático Prevalencia muy variable (17 a 60% de los casos), notificada con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada; ocasión-
Posteriormente se descubrió que un caso aparentemente idiopático había sido causado por un tumor oculto.

* AVP denota arginina vasopresina, anticuerpos LGI1 ricos en leucina, inactivados por glioma 1, MDMA 3,4-metilendioximetanfetamina, AINE, antiinflamatorios no esteroides, ISRS, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina y receptor de vasopresina 2 V2R.

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preexistente
extrema.2,12,16,17,24-26
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enclaustramiento y muerte.16,17,25
un aumento suficiente para revertir las
dos o tres veces según sea necesario. .16,17
(p. ej., hemorragia subaracnoidea o traumatismo

expertos de Estados Unidos e Irlanda y por las

posoperatorio o asociado al ejercicio); o cualquier

parálisis pseudobulbar, parkinsonismo, síndrome de

Para pacientes con alto riesgo de desmielinización

craneoencefálico), en cuyo caso el empeoramiento del

litro por hora durante unas horas, con un límite de

progresión según la presentación clínica (p. ej., estado

litro, trastorno por consumo de alcohol, enfermedad o

dolores (p. ej., vómitos o confusión) y un alto riesgo de

150 ml de cloruro de sodio al 3%, respectivamente,

de cloruro de sodio al 3% mediante infusión lenta y

desmielinización osmótica, una complicación rara pero

manifestaciones clínicas del edema cerebral.16,17
Las directrices establecen un límite de corrección de 10

por litro dentro de las primeras 48 horas. Los límites de

de corrección. Sin embargo, por lo general no se puede

rápida de la hiponatremia crónica aumenta el riesgo de
corrección se imponen porque la corrección demasiado
actual, respaldado por las directrices de un panel de

período de 24 horas. .12,16,17Otros expertos recomiendan

osmótica (es decir, hiponatremia crónica <110 mmol por
directrices europeas, es la administración de 100 ml y

24 horas, un límite de corrección de 8 mmol por litro para

mmol por litro dentro de las primeras 24 horas y 18 mmol
continua para elevar el sodio sérico de 1 a 2 mmol por

determinar la duración de la hiponatremia.12; incluso en la

El tratamiento tradicional ha sido la administración
hiponatremia aguda sobre crónica o hiponatremia crónica

estado posoperatorio), no es necesario respetar los límites

las estructuras extrapontinas y puede causar hiperreflexia,
pacientes tienen hiponatremia aguda, pero algunos tienen

pacientes con bajo riesgo de desmielinización osmótica y 6

hiponatremia asociada al ejercicio, la hiponatremia crónica

potencialmente devastadora que afecta el puente central o

límites de corrección más estrictos: en cualquier período de

corrección de 8 a 10 mmol por litro en 24 horas. y de 18

que la hiponatremia es aguda (p. ej., que ocurre durante un

trasplante hepático, depleción de potasio o desnutrición), el
El objetivo de este enfoque terapéutico es aumentar
a 25 mmol por litro durante 48 horas.7El enfoque rápido

mmol por litro para pacientes con alto riesgo.2,12,25Si se sabe

edema cerebral podría ser catastrófico. Por lo general, estos

el sodio sérico de 4 a 6 mmol por litro en 1 a 2 horas,

administrados en forma de bolo intravenoso y repetidos
hiponatremia que acompañe a una enfermedad intracraneal

límite de corrección es de 8 mmol por litro durante cualquier

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 Práctica clinica

No se puede descartar tremia. El tratamiento de
emergencia requiere una estrecha vigilancia,
preferiblemente en la unidad de cuidados intensivos, y
consulta con un especialista (es decir, intensivista,
nefrólogo o endocrinólogo).2
Un estudio no aleatorizado en el que participaron
pacientes con SIAD sintomático grave que fueron
tratados con 100 ml de cloruro de sodio al 3%
administrado en forma de bolo intravenoso mostró un
aumento en los niveles de sodio sérico mayor que el
observado en un grupo de comparación histórico en el
que los pacientes recibieron sodio al 3%. cloruro en una
infusión continua (6 mmol por litro frente a 3 mmol por
litro a las 6 horas) y reportaron una mayor mejoría
neurológica en ese intervalo de tiempo27; se produjo
sobrecorrección en el 4,5% de los pacientes que
recibieron cloruro de sodio en bolo intravenoso en
comparación con ninguno de los pacientes que
recibieron infusión continua, y se utilizó terapia
reductora de sodio en el 23% y el 0%, respectivamente.
Otros dos estudios pequeños también mostraron tasas
El sodio se puede cuantificar mediante una fórmula sencilla
de pérdida de líquido.12Para contrarrestar este riesgo, la
desmopresina se puede utilizar de forma proactiva
(anticipándose a la acuaresis) o reactiva (en respuesta a la
acuaresis).25,32,33Sin embargo, en estos contextos faltan
ensayos aleatorios sobre la desmopresina; Los estudios
retrospectivos no han demostrado ningún beneficio
consistente asociado con su uso y posibles complicaciones,
incluyendo sobrecarga de volumen, hospitalización más
prolongada, más pruebas y empeoramiento de la
hiponatremia.34-36Si se desarrolla una corrección excesiva, se
requiere tratamiento urgente, que incluye la interrupción
del tratamiento con cloruro de sodio al 3%, la infusión de
una solución de dextrosa en agua al 5% y la administración
de desmopresina como terapia de rescate.2,25Debido a que la
retención de potasio aumenta el sodio sérico, se requiere
especial precaución con la suplementación de potasio
cuando se trata la hiponatremia para evitar una corrección
excesiva.2,12
Tratamiento que no es de emergencia

altas de sobrecorrección (17% y 28%) y terapia reductora Menos del 5% de los pacientes con hiponatremia tienen
de sodio (41% y 28%) con el enfoque en bolo (150 ml por síntomas suficientemente graves como para necesitar
dosis); sin embargo, estos estudios incluyeron a muchos tratamiento de emergencia.2,19Para la mayoría de los
participantes con hipovolemia en quienes la acuaresis pacientes, el tratamiento se centra en abordar la causa
probablemente se desarrolló después de la repleción de (o causas) subyacente y normalmente se administra de
volumen.28,29 forma ambulatoria; Las excepciones incluyen el
La sobrecorrección puede ocurrir debido a la tratamiento de pacientes hospitalizados para el
administración excesiva de cloruro de sodio al 3% debido a tratamiento de una causa subyacente de hiponatremia.
bolos repetidos de dosis fija.2,12,30Los efectos mia o cuyo nivel de sodio sérico es menor que el que tiene una
dosis determinada sobre el nivel de sodio sérico 120 mmol por litro. Entre los pacientes del último grupo, la
dependen del nivel de sodio basal y del agua ausencia de manifestaciones graves es evidencia de una
corporal total (esta última afectada por el sexo, el adaptación sustancial del volumen cerebral, por lo que está
peso y la grasa corporal). Se puede aplicar un indicada una estrecha vigilancia de los niveles séricos de
enfoque individualizado para la administración de sodio durante el tratamiento para minimizar el riesgo de
cloruro de sodio al 3% mediante el uso de una desmielinización osmótica. Si la causa subyacente puede
fórmula que predice eficazmente el cambio en el revertirse (p. ej., efectos farmacológicos o neumonía), la
nivel de sodio sérico después de la infusión de 1 litro hiponatremia se resuelve en varios días.
de cualquier solución si no hay otra entrada o salida. Los estudios observacionales en pacientes con SIAD
El cambio desde el valor inicial en el nivel de sodio se crónico moderado o grave han demostrado asociaciones
calcula de acuerdo con la siguiente fórmula: entre la corrección de los niveles de sodio y mejoras en el
(sodio+potasio) infusión – nivel de sodio al inicio ÷ rendimiento neurocognitivo, la función motora y el estado
agua corporal total +1.2,5,12La fórmula ha sido de ánimo.13,37,38; sin embargo, otros aspectos de la atención
validada con respecto a pacientes con SIAD que al paciente, incluido el tratamiento de enfermedades
siguen siendo antidiuréticos, con niveles reales de coexistentes asociadas, pueden confundir estos hallazgos.
sodio sérico a las 24 horas que son muy similares a Los datos limitados de ensayos controlados aleatorios
los niveles previstos.31,32 confirman los hallazgos de mejora en la puntuación del
La sobrecorrección también puede ocurrir debido a componente físico del Cuestionario de Encuesta de Salud
la transición a la acuaresis (diuresis >100 ml por hora) Breve de 12 ítems (una herramienta para evaluar la calidad
después de la interrupción de los fármacos causales o la de vida) con aumentos en los niveles de sodio.39Además, los
reversión de la SIAD transitoria (p. ej., estado aumentos en los niveles séricos de sodio en pacientes con
posoperatorio). El efecto de la aquaresis en el suero. enfermedad crónica

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La SIAD y la hiponatremia leve o moderada se han asociado
con aumentos en los marcadores de la función de los
osteoblastos.40,41aunque se desconocen los efectos sobre la
incidencia de fracturas. Estas observaciones respaldan
esfuerzos razonables para corregir la hiponatremia de
cualquier nivel en pacientes con SIAD.
Hay varias terapias disponibles para pacientes con
SIAD (Tabla 2). La restricción de líquidos, el tratamiento
de primera línea, es económica y segura, pero de
eficacia limitada; La producción de orina inferior a 1,5
litros por día o la osmolalidad de la orina superior a 500
mOsm por kilogramo de agua predicen que el SIAD no
responde a este enfoque.2,16Un ensayo controlado
aleatorio que evaluó la restricción de líquidos (ingesta
de líquidos limitada a 1 litro por día) en comparación
con ningún tratamiento de hiponatremia en 46
pacientes con SIAD crónica (en quienes se descartaron
causas transitorias y reversibles) mostró un aumento
modesto en los niveles séricos de sodio. con restricción
de líquidos (3 mmol por litro frente a 1 mmol por litro el
día 4; y 4 mmol por litro frente a 1 mmol por litro el día
30). Sólo el 17% y el 4% de los pacientes,
respectivamente, tuvieron un aumento del sodio sérico
de al menos 5 mmol por litro en el día 4.42
Otras terapias implican aumentar la ingesta de sal, urea
o proteínas,16,17,24,26aunque faltan datos de ensayos
aleatorios y ciegos. En un estudio retrospectivo en el que
participaron 83 pacientes con SIAD crónico, los pacientes
que tomaron comprimidos de sal (dosis media, 5 g por día)
tuvieron un aumento medio en los niveles séricos de sodio
de 5,2 mmol por litro, en comparación con 3,1 mmol por
litro en los pacientes que lo hicieron. No recibir tabletas de
sal.43Las tabletas de sal más furosemida se utilizan
ampliamente bajo la premisa de que la reposición de la sal
perdida en la orina promueve la acuaresis, elevando así los
niveles séricos de sodio. Sin embargo, en un ensayo
controlado, aleatorizado y abierto que involucró a 92
pacientes con SIAD, el tratamiento con tabletas de sal más
furosemida y restricción severa de líquidos en comparación
con la restricción de líquidos sola resultó en niveles de sodio
modestamente más altos en el día 7, pero no hubo
diferencias en el día 28; la adición de sal más furosemida
también aumentó el riesgo de lesión renal aguda e
hipopotasemia.44
Pequeños estudios observacionales con una
duración de 2 días a 1 año han demostrado mejoras en
los niveles de sodio entre pacientes ambulatorios y
hospitalizados que recibieron urea además de una
restricción moderada de líquidos (la ingesta de líquidos
se limita a 1 a 1,5 litros por día).24,45Un estudio
retrospectivo mostró que entre 12 pacientes tratados
sólo con urea, los niveles séricos de sodio aumentaron
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en 6 mmol por litro durante 4 días sin incidentes de
sobrecorrección u otros efectos adversos graves.46La
urea se ha utilizado eficazmente en el tratamiento del
SIAD nefrógeno.45Los pacientes con SIAD suelen tener
una ingesta baja de proteínas.11; el aumento de la
ingesta de proteínas (hasta aproximadamente 1 g por
kilogramo de peso corporal) puede mejorar la
hiponatremia al imitar la terapia con urea, pero faltan
datos sobre este efecto.
El tolvaptán, que inhibe competitivamente el
receptor de vasopresina 2 en el conducto colector, es un
agente terapéutico muy eficaz.47En un análisis de
subconjunto que involucró a 110 pacientes con SIAD que
fueron incluidos en dos ensayos aleatorios controlados
con placebo de tolvaptán para el tratamiento de la
hiponatremia, los pacientes que recibieron tolvaptán
tuvieron mayores aumentos en los niveles séricos de
sodio que los pacientes que recibieron placebo. El área
bajo la curva diaria promedio para el nivel de sodio
sérico entre los pacientes que recibieron tolvaptán fue
de 5,3 mmol por litro desde el inicio hasta el día 4 y
8,1 mmol por litro desde el inicio hasta el día 30; entre
los pacientes que recibieron placebo, el área bajo la
curva diaria promedio para el nivel de sodio sérico fue
de 0,5 mmol por litro desde el inicio hasta el día 4 y de
1,9 mmol por litro desde el inicio hasta el día 30. Los
pacientes que recibieron tolvaptán tuvieron menos
necesidad de restricción de líquidos y una duración más
corta de la hospitalización que aquellos que recibieron
placebo.39Sin embargo, la sed y la sequedad de boca
fueron comunes y se produjo una corrección excesiva de
la hiponatremia en el 5,9% de los pacientes tratados con
tolvaptán.39En una extensión abierta de estos ensayos,
la terapia diaria con tolvaptán continuó siendo efectiva
durante 4 años.48Tolvaptán está contraindicado con el
uso concomitante de solución salina hipertónica y se
recomienda precaución en pacientes con niveles séricos
de sodio inferiores a 120 mmol por litro debido a la
información de seguridad limitada.24,26,47Tolvaptán es
ineficaz en el tratamiento del SIAD nefrógeno.4En la
Figura 2 se muestra un algoritmo de tratamiento para
SIAD.
Datos más recientes respaldan un papel potencial de
empaglif lozina, un inhibidor del cotransportador 2 de
glucosa y sodio que promueve la diuresis osmótica
mediante glucosuria, en el tratamiento de pacientes con
SIAD. En un ensayo controlado aleatorio en el que
participaron 87 pacientes, la restricción de líquidos a 1
litro por día más tratamiento con empagliflozina se
asoció con un mayor aumento en los niveles séricos de
sodio en el día 5 que la restricción de líquidos sola (10
mmol por litro frente a 7 mmol por litro). . Cómo-
 Tabla 2.Enfoques de tratamiento.
Tratamiento Mecanismo
Restricción de líquidos Reduce sin electrolitos
ingesta de agua y agua
corporal total; debería
incluir todos los fluidos, no
solo el agua
Cloruro de sodio Aumenta el sodio corporal.
suplemento contenido, reduce la electricidad
agua libre de trolitos
ingesta y aumenta
excreción de agua
Urea Aumenta la libre de electrolitos
excreción de agua (por
medios de osmótica
diuresis); disminuye
excreción de sodio
Tolvaptán Única terapia que ad-
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vestidos subyacentes
fisiopatología; com-
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vasopresina petitiva
bloqueador del receptor 2
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1505
Cantidad o dosis
Moderado, <1,5 litros por día;
grave, <1 litro por día
2 a 5 g por día (500 mg por
tableta); frecuentemente
combinado con furosemida
20 mg dos veces al día o un
diurético de asa equivalente para
aumentar la acuaresis
15 a 60 g al día por vía oral o
combinado por vía enteral con
restricción moderada de líquidos;
30 g de urea (500 mOsm)
aumentan la excreción de agua
en 1 litro (para una osmolalidad
de la orina de 500 mOsm por kg
de agua)
15 a 60 mg por día por vía oral
combinado con moderado
restricción de líquidos; iniciado en el
hospital para permitir una estrecha
monitorización de los niveles séricos.
sodio (cada 6 a 8 horas o con
mayor frecuencia según el
riesgo de síndrome de
desmielinización osmótica) y
ajuste de dosis;
no se debe utilizar la restricción
de líquidos durante la fase inicial
de búsqueda de dosis para
disminuir el riesgo de una
corrección demasiado rápida del
sodio sérico; 7,5 mg al día
parecen tan eficaces como 15
mg al día como dosis inicial
Eficacia
Tratamiento de primera línea; diferente
Son difíciles de cumplir y, por
lo tanto, a menudo ineficaces.
Eficacia limitada a largo plazo Aumenta el sodio corporal.
Efectos a corto y largo plazo
eficacia informada en
estudios observacionales
Altamente eficaz tanto en
a corto y largo plazo
usar; acuarético re-
respuesta y aumento
El sodio sérico se correlaciona
directamente con la gravedad
de la hiponatremia.
Efectos adversos
Aumenta la sed; puede resultar
en bajo aporte calórico
contenido, con riesgo de
exceso de sodio y líquidos;
combinando con furosemida
puede causar potasio
agotamiento
Náuseas, diarrea y poco
ter gusto; rara corrección
demasiado rápida de
sodio sérico, pero
desmielinización osmótica
no reportado
Poliuria y aumento
sed; demasiado rápido
corrección de suero
El sodio ocurre en 13 a 25%
de los pacientes en la
experiencia de la vida real
(parece ser exclusivo del
sodio sérico inicial).
de <125 mmol por litro);
casos esporádicos de
desmielinización osmótica
síndrome; dosis de 7,5 mg
no asociado con
Corrección demasiado
rápida en SIAD crónico.
Comentarios
Barato y seguro; predictores de falla en la base
La línea incluye producción de orina <1,5 litros por
día, osmolalidad urinaria >500 mOsm por kg de
agua y la suma de los niveles de sodio y potasio
en orina que exceden el nivel de sodio sérico;
contraindicado en hemorragia subaracnoidea y
otros procesos intracraneales
Barato; adición de cloruro de sodio más
la furosemida con restricción grave de líquidos no tiene
ningún beneficio persistente con respecto a la corrección
de los niveles séricos de sodio; contraindicado en
hipertensión, insuficiencia cardíaca y otros estados de
retención de sodio
La palatabilidad mejora al disolverse en jugo de frutas.
o almíbar (las directrices europeas proporcionan una receta); está
disponible una formulación estadounidense con sabor a cítricos
(ure-Na); utilizado inicialmente en Europa pero más
recientemente recetado en todo el mundo; contraindicado en
Práctica clinica
caso de depleción de volumen, insuficiencia renal e insuficiencia
hepática
La Administración de Alimentos y Medicamentos advierte contra su uso
durante >30 días (según la duración de los ensayos
fundamentales) y en pacientes con enfermedad hepática;
no recomendado por las directrices europeas debido a los
riesgos de corrección demasiado rápida del nivel de sodio
sérico y hepatotoxicidad; no se observó hepatotoxicidad en
los ensayos con tolvaptán para la hiponatremia, pero se
informó hepatotoxicidad reversible en ensayos que
utilizaron dosis altas de tolvaptán para alterar el curso de la
poliquistosis renal; El costo es una barrera para su uso en
algunos países.
 1506
SIAD

Síntomas graves, síntomas moderadamente graves y

¿Alto riesgo de progresión o enfermedad intracraneal?

Sí No

Corregir la hiponatremia según Restricción de líquidos

a las pautas Si toma medicación causante,

Bolo de cloruro de sodio al 3% suspender si es seguro
Restricción de líquidos Trate la afección subyacente si
Consulta con especialista. uno identificado

Hiponatremia corregida Hiponatremia sobrecorregida Hiponatremia subcorregida ¿Se corrigió la hiponatremia?

Objetivo: 4 a 6 mmol por litro (límite de corrección excedido) (no alcanzar la meta)
ElNueva

dentro de 1 a 2 horas

Límite de corrección
Bajo riesgo de SAO:
10 mmol por litro
dentro de las primeras 24
horas 18 mmol por litro
dentro de las primeras 48
horas Alto riesgo de SAO:
8 mmol por litro
durante cualquier 24 horas
Suspender el 3% de sodio Vuelva a evaluar si el 3% de sodio Sí No
cloruro El cloruro administrado fue
Administrar dextrosa al 5% en suficiente según el nivel de sodio
agua sérico del paciente al inicio y el
Administrar desmo- agua corporal total. Reforzar la Reevaluar la necesidad de largo plazo Tabletas de cloruro de sodio + furosemida (esta elección
presionando restricción de líquidos. tratamiento debe sopesarse en el contexto de posibles contra-
indicaciones: por ejemplo, hipertensión, sobrecarga de líquidos,
hipopotasemia o prostatismo)

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período

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¿SIAD transitorio? ¿Se corrigió la hiponatremia?
Inglaterra y revistademedicamento

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Sí No Sí No

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No más Tratamiento de Reevaluar la necesidad de largo plazo Urea o tolvaptán
tratamiento SIAD crónico tratamiento La elección depende de la disponibilidad local.

capacidad, experiencia, costo y

contraindicaciones (las contraindicaciones
para la urea incluyen depleción de
volumen, insuficiencia renal e
insuficiencia hepática; tolvaptán está
contraindicado en pacientes con
enfermedad hepática) Restricción
moderada de líquidos Reevaluar la necesidad
de tratamiento a largo plazo
tratamiento

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 Práctica clinica

la eficacia y seguridad de dosis iniciales más pequeñas

Figura 2 (página opuesta).Algoritmo de tratamiento para
SIAD. ODS denota síndrome de desmielinización osmótica.
nunca, aunque la frecuencia de eventos adversos graves
no difirió materialmente entre los grupos de
empagliflozina y placebo en ese ensayo, la
empagliflozina se asoció con disfunción renal transitoria
en 4 pacientes y corrección excesiva de la hiponatremia
en 2 pacientes (en comparación con ningún paciente y 1
paciente, respectivamente, en el grupo placebo).49En un
ensayo cruzado aleatorizado posterior de 4 semanas en
el que participaron 14 pacientes, el tratamiento con
empagliflozina produjo un aumento de 4,1 mmol por
litro en el nivel de sodio sérico, en comparación con
ningún aumento con placebo.50
de tolvaptán justifican una investigación adicional.53
Se necesitan ensayos aleatorios a largo plazo para
comparar el tratamiento con tolvaptán, urea y
empagliflozina (así como otros inhibidores del
cotransportador 2 de glucosa y sodio) con respecto a los
resultados de eficacia, seguridad y costos.
Pautas
Recomendaciones de un panel de expertos
estadounidenses e irlandesesdieciséisy directrices europeas
17 sobre el diagnóstico y tratamiento de la hiponatremia,
incluida la hiponatremia debida a SIAD, se han
publicado anteriormente. Nuestras recomendaciones se
alinean con estas pautas.

Conclusiones y
Áreas de incertidumbre Recomendaciones

Si las asociaciones observadas entre El paciente descrito en la viñeta tiene hiponatremia

crónica y resultados adversos hiponatremia compatible con SIAD. Para confirmar el
(como fracturas y mayor riesgo de muerte) son
causales sigue siendo incierta, aunque alguna
evidencia respalda las relaciones causales. Por
ejemplo, la inducción experimental de SIAD
crónica en ratas ancianas resultó en pérdida de
densidad ósea, sarcopenia, miocardiopatía e
hipogonadismo.14,51
Tampoco está claro si revertir la hiponatremia
produce mejores resultados a largo plazo. Un
metanálisis de estudios observacionales mostró una
incidencia sustancialmente menor de muerte
intrahospitalaria y después del alta entre los pacientes
cuya hiponatremia mejoró durante la hospitalización en
comparación con los pacientes cuya hiponatremia no
mejoró.52Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad
de confusión por condiciones coexistentes y otros
aspectos del tratamiento.
Se necesitan estudios prospectivos para evaluar el
tratamiento de emergencia de la hiponatremia con el
uso de dosis fijas de solución salina hipertónica
(administradas como bolo intravenoso) según las
pautas, en comparación con un enfoque individualizado
basado en fórmulas. Informes alentadores sobre
diagnóstico, se necesitan pruebas para descartar
insuficiencia suprarrenal secundaria e hipotiroidismo
grave. Debido a que no está tomando medicamentos
asociados con SIAD y no hay otra causa aparente,
realizaríamos una tomografía computarizada del tórax y
la cabeza; si la imagen es negativa consideraríamos el
caso idiopático. Su elevado nivel de osmolalidad urinaria
predice una mala respuesta a la restricción de líquidos
como monoterapia. Dada la hipertensión y el
prostatismo del paciente, evitaríamos recomendar
tabletas de sal y furosemida. En su lugar,
recomendaríamos urea en una dosis de 15 g dos veces
al día (administrada como una formulación de urea oral)
junto con una restricción de líquidos a 1500 ml por día,
aunque no hay datos disponibles de ensayos aleatorios
que respalden este enfoque. Alternativamente,
consideraríamos el uso prolongado de tolvaptán con
una dosis inicial de 7,5 mg por día; sin embargo, el costo
de esta terapia puede ser una barrera para algunos
pacientes. Los niveles de sodio deben controlarse
estrechamente durante el tratamiento.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

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