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CEBADOR

hipotiroidismo

Layal Chaker1,2,3,4, Salman Razvi 5, Isabela M. Bensenor 6, Fereidoun Azizi7, Elizabeth N. Pearce8
y Robin P. Peeters1,2

Resumen | El hipotiroidismo es la afección clínica común de la deficiencia de hormona tiroidea y, si no se trata,

puede provocar efectos adversos graves para la salud en múltiples sistemas orgánicos, siendo el sistema
cardiovascular el objetivo más estudiado. El hipotiroidismo primario manifiesto se define como una
concentración elevada de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en combinación con una concentración de
tiroxina libre (fT4) por debajo del rango de referencia. El hipotiroidismo subclínico, comúnmente considerado un
signo temprano de insuficiencia tiroidea, se define por concentraciones elevadas de TSH pero fT4
concentraciones dentro del rango de referencia. El hipotiroidismo se clasifica en primario, central o periférico
según la patología de la tiroides, la hipófisis o el hipotálamo, o el tejido periférico, respectivamente. El hipotiroidismo
primario adquirido es la forma más prevalente y puede ser causado por una deficiencia grave de yodo, pero
es más frecuente por tiroiditis autoinmune crónica en áreas repletas de yodo. La aparición del hipotiroidismo es
insidiosa en la mayoría de los casos y los síntomas pueden presentarse relativamente tarde en el proceso de la
enfermedad. Existe una gran variación en la presentación clínica y la presencia de síntomas de hipotiroidismo,
especialmente en el embarazo y en los niños. La levotiroxina (LT4) es la base del tratamiento y es uno de los
fármacos más recetados en todo el mundo.
Después de la normalización de las concentraciones de TSH y fT4, una proporción considerable de pacientes
tratados con LT4 continúan teniendo quejas persistentes, lo que compromete la calidad de vida. Se necesita
más investigación sobre la idoneidad de los rangos de referencia y umbrales de tratamiento actualmente
aplicados, particularmente durante el embarazo, y el beneficio potencial de la terapia combinada con LT4/
liotironina para el alivio de los síntomas relacionados con la tiroides, la satisfacción del paciente y los efectos adversos a largo pl

La hormona tiroidea es esencial para el desarrollo normal de
muchos tejidos humanos y regula el metabolismo de
prácticamente todas las células y órganos del cuerpo humano
a lo largo de la vida. El hipotiroidismo, la condición clínica de
deficiencia de hormona tiroidea, es un trastorno común en la
población general. El hipotiroidismo manifiesto se define por
niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) por encima
del límite superior del rango de referencia, mientras que los
niveles de tiroxina libre (fT4) están por debajo del límite inferior recién nacidos, según el origen étnico)1,2, así como
del rango de referencia. El rango de referencia suele estar
definido estadísticamente por los percentiles 2,5 y 97,5 de los
valores de hormona tiroidea circulante medidos en poblaciones
definidas como sanas. En el hipotiroidismo subclínico, los
niveles de TSH están elevados pero los niveles de fT4 todavía
están dentro del rango de referencia. El hipotiroidismo no
tratado, especialmente el hipotiroidismo manifiesto, puede
provocar efectos adversos graves en múltiples sistemas orgánicos,presencia
La mayoría de los pacientes adultos con hipotiroidismo
tienen hipotiroidismo adquirido, que se origina en la
elemento yodo. La enfermedad tiroidea autoinmune
crónica, tiroiditis de Hashimoto, es la causa más común
de hipotiroidismo primario en áreas repletas de yodo.
Dado que la hormona tiroidea también es esencial para
múltiples aspectos del desarrollo normal en la infancia, la
mayoría de los países desarrollados han establecido
programas de detección neonatal para detectar el
hipotiroidismo congénito (prevalencia de 1 en 500 a 3000
programas para prevenir la deficiencia grave de yodo (por ejemplo, yodaci
La aparición del hipotiroidismo es insidiosa en la mayoría
de los casos y los síntomas pueden presentarse en una etapa
tardía del proceso de la enfermedad. Los síntomas
generalmente son inespecíficos y los más comunes incluyen
fatiga, intolerancia al frío y estreñimiento. Como consecuencia,
existe una gran variación en la presentación clínica y la
de síntomas
tanto a corto tieneplazo.
como a largo una sensibilidad baja y un valor
predictivo positivo (es decir, los síntomas no son específicos
del hipotiroidismo) para el diagnóstico. Por lo tanto, la detección de TSH alta

correo electrónico: r.peeters@

tiroides (hipotiroidismo primario) o en la hipófisis o el Los niveles son el sello distintivo del diagnóstico3 (Fig. 1).
erasmusmc.nl hipotálamo (hipotiroidismo central). El hipotiroidismo La levotiroxina (LT4), una forma sintética de T4 que
https://doi.org/10.1038/ también puede deberse a una deficiencia grave de yodo es la base del tratamiento para el hipotiroidismo, es el
s41572­022­00357­7 porque la síntesis de la hormona tiroidea requiere trazas tercer fármaco más recetado en los Estados Unidos.

RESEÑAS DE NATURALEZA | PRIMERES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 1

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Direcciones de autor
1
Departamento de Medicina Interna, Centro Médico de la Universidad Erasmus, Rotterdam, Países
Bajos.
2 Centro Académico de Enfermedades de la Tiroides, Centro Médico de la Universidad Erasmus, Rotterdam,
Países Bajos.
3 incluyó a más de 70.000 participantes de 22 cohortes, identificó 42 loci
Departamento de Epidemiología, Centro Médico de la Universidad Erasmus, Rotterdam, Países
Bajos.
4
Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, Boston, MA, EE.
UU.
5 Instituto de Investigación Clínica y Traslacional, Universidad de Newcastle, Newcastle upon Tyne,
Reino Unido.
6 Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica, Hospital Universitário, Divisão de Clínica Médica,
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.
7 Centro de Investigación Endocrina, Instituto de Investigación de Ciencias Endocrinas, Universidad de
Ciencias Médicas Shahid Beheshti, Teherán, Irán.
8 Sección de Endocrinología, Diabetes, Nutrición y Control del Peso, Facultad de Medicina de la Universidad
de Boston, Boston, MA, EE. UU.
con más de 100 millones de recetas4,5 . Los datos de pacientes con
seguro comercial revelaron que aproximadamente el 7% de la población
tiene una prescripción activa de LT4, y el 30% de los pacientes presentan
valores normales de función tiroidea al inicio de la terapia6. Después de
la normalización de las concentraciones de TSH y fT4, hasta el 15% de
los pacientes tratados con LT4 continúan teniendo quejas persistentes,
que pueden requerir evaluación para diagnósticos alternativos7.
En este Manual, analizamos la fisiopatología, el diagnóstico, el tratamiento
óptimo y la calidad de vida de los pacientes con hipotiroidismo, así como
las lagunas de conocimiento actuales y las prioridades de investigación.
Epidemiología
Hipotiroidismo primario. El hipotiroidismo primario es un trastorno común
en todo el mundo (Fig. 2a; Tabla complementaria 1), con deficiencia de
yodo y tiroiditis de Hashimoto como las causas principales. Otras causas
menos comunes de hipotiroidismo primario incluyen enfermedades
congénitas, relacionadas con fármacos, iatrogénicas e infiltrativas (Tabla
1). Las estimaciones de prevalencia de la población general normalmente
no distinguen entre causas de hipotiroidismo primario y dependen de
varios factores, incluida la población estudiada y la definición utilizada (por
ejemplo, si se incluye el hipotiroidismo subclínico). En los EE. UU., los
datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición mostraron
una prevalencia de hipotiroidismo (tanto manifiesto como subclínico) del
4,6%8.
Un
estudio de detección realizado en EE. UU. mostró una prevalencia del 0,4
% y del 9 % para el hipotiroidismo manifiesto y subclínico, respectivamente,
y este último aumentó a más del 20 % entre las mujeres de 75 años o
más9. En un metanálisis realizado en Europa, la
prevalencia de hipotiroidismo manifiesto y subclínico fue del 0,37% y el
3,8%, respectivamente, incluyendo casos diagnosticados y no
diagnosticados, y la incidencia estimada de hipotiroidismo fue de 226
casos por 100.000 personas por año10.
La prevalencia del hipotiroidismo primario es mayor en poblaciones
con una ingesta elevada de yodo o una deficiencia grave de yodo en
comparación con poblaciones con un nivel suficiente de yodo11 (Fig. 2b).
La prevalencia disminuye con la disminución de la gravedad de la
deficiencia de yodo y aumenta a medida que la ingesta de yodo pasa de
una deficiencia leve a una ingesta óptima o excesiva. Además, la mejora
del yodo
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El estado también aumenta la positividad de los anticuerpos tiroideos12 y,
por tanto, el riesgo de tiroiditis de Hashimoto.
La aparición de hipotiroidismo depende de factores genéticos,
inherentes (por ejemplo, sexo) y ambientales.
Un metanálisis de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), que
para los niveles circulantes de TSH dentro del rango de referencia13. Sólo
7 de estos 42 loci estaban relacionados con el hipotiroidismo, incluida la
peroxidasa tiroidea (TPO), que codifica una enzima crucial para la síntesis
de la hormona tiroidea13. Las personas con una puntuación de riesgo
genético basada en TSH en el cuartil más alto tenían 2,5 veces más
probabilidades de sufrir hipotiroidismo en comparación con las personas
con una puntuación de riesgo genético en el cuartil más bajo13. No se
encontraron diferencias entre hombres y mujeres en variantes genéticas
para TSH y fT4
en metanálisis GWAS estratificados por sexo13. Sin embargo, el riesgo
de desarrollar hipotiroidismo primario es hasta diez veces mayor en
mujeres que en hombres, lo que sugiere una contribución importante de
factores no genéticos14.
Las concentraciones de anticuerpos TPO son menores en fumadores
que en no fumadores15,16. Además, los niveles de TSH son más bajos
en los fumadores actuales que en los exfumadores, y más bajos en los
exfumadores que en los que nunca fumaron15,16.
El inicio del hábito de fumar produce una disminución significativa de los
niveles séricos de TSH después de 1 año en los hombres. La obesidad
se asocia con niveles más elevados de TSH sérica en adultos y niños,
aunque la direccionalidad de la relación está en discusión y puede incluso
ser bidireccional17,18.
Los niños que nacen pequeños para la edad gestacional tienen niveles
séricos de TSH más altos que los niños nacidos con una edad gestacional
adecuada y, en consecuencia, se les diagnostica con mayor frecuencia
hipotiroidismo subclínico19. Los factores ambientales que se han implicado
en el hipotiroidismo y la tiroiditis de Hashimoto incluyen la deficiencia de
vitamina D y selenio y la ingesta moderada de alcohol16.
Hipotiroidismo central y periférico. El hipotiroidismo central es un trastorno
poco común que puede deberse a hipotiroidismo secundario (patología
de la hipófisis) o a hipotiroidismo terciario (patología del hipotálamo) y
puede ser congénito o adquirido (Tabla 1).
Las estimaciones de incidencia del hipotiroidismo central congénito
oscilan entre 1:21.000 y 1:160.000 (refs20,21), y la variabilidad se atribuye,
al menos en parte, a diferencias en las estrategias de diagnóstico neonatal.
Las causas más comunes de hipotiroidismo central en adultos incluyen
adenoma pituitario, enfermedad infiltrativa y radioterapia. El mayor uso de
inhibidores de puntos de control inmunológico en el tratamiento del
cáncer durante la última década ha dado lugar a un aumento del
hipotiroidismo central relacionado con la hipofisitis, aunque los mecanismos
exactos aún no se conocen bien22. El hipotiroidismo periférico (es decir,
extratiroideo) denota un grupo diverso de trastornos con defectos que
reducen la eficacia de la hormona tiroidea a través de alteraciones en el
transporte y el metabolismo de la membrana celular. Estos raros
trastornos pueden ser causados por alteraciones genéticas (congénitas)
que causan una menor sensibilidad a la actividad biológica de hormonas
químicamente intactas y típicamente hipotiroidismo específico de tejido.
Otro ejemplo de hipotiroidismo periférico es el hipotiroidismo tísico, que
se debe a un aumento
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expresión de la yodotironina desyodasa tipo 3 (DIO3, una enzima que
inactiva la hormona tiroidea) en tumores (por ejemplo, tumores del estroma
gastrointestinal)23.
Mecanismos/fisiopatología
Aspectos fisiológicos. La producción y liberación de hormona tiroidea están
reguladas por un circuito de retroalimentación muy sensible, el eje
hipotálamo­hipófisis­tiroides (Fig. 3).
La hormona liberadora de tirotropina (TRH) producida en el hipotálamo
controla la producción de TSH por parte de la glándula pituitaria anterior.
La TSH, a su vez, regula la producción y secreción de dos formas de
hormona tiroidea por parte de la glándula tiroides: T4 y la hormona más
bioactiva triyodotironina (T3)24. Los niveles séricos de TSH siguen un ritmo
circadiano: los niveles son más altos entre las 9 p. m. y las 5 a. m. y los
más bajos entre las 4 p. m. y las 7 p. m. (ref. 25). La glándula tiroides
secreta predominantemente T4 y, en menor medida, T3, que representa
sólo ~20% de la T3 circulante.
La T3 restante es producida por tejidos periféricos, como el hígado y el
músculo esquelético, mediante las enzimas activadoras yodotironina
desyodasa tipo 1 y tipo 2 (DIO1 y DIO2, respectivamente), que escinden
un átomo de yodo de T4 (ref. 26). La mayor parte de la T4 y la T3 circulantes
están unidas a proteínas de transporte como la globulina transportadora de
tiroxina (TBG), la transtiretina y la albúmina. Sólo ~0,02% de T4
y ~0,2% de T3 está presente en forma libre y esta fT4 y la T3 libre (fT3)
pueden medirse con fines de diagnóstico27.
La mayoría de las actividades biológicas de la hormona tiroidea están
mediadas por la unión de T3 a los receptores nucleares de T3 (TR), que se
unen a los elementos de respuesta tiroidea (TRE) en los genes que
responden a la hormona tiroidea y modulan su expresión. Los dos genes
del receptor tiroideo THRA
y THRB codifican el receptor α de la hormona tiroidea (TRα;
también conocido como THRα) y TRβ (también conocido como THRβ),
respectivamente. El empalme alternativo y el uso diferente del promotor
dan como resultado la producción de tres isoformas THRα y tres THRβ, de
las cuales TRα1, TRβ1 y TRβ2 se unen a T3. TRα1 y TRβ1 se expresan
de forma ubicua, TRα1 preferentemente en el cerebro, corazón y hueso y
TRβ1 preferentemente en hígado, riñón y tiroides. TRβ2 tiene un patrón de
expresión más restringido, pero es la isoforma predominante expresada en
la glándula pituitaria y, por lo tanto, es esencial para la regulación negativa
de TSH28.
Las concentraciones de T3 intracelular determinan fuertemente la actividad
biológica de la hormona tiroidea. En la regulación de las concentraciones
intracelulares de hormona tiroidea intervienen diferentes procesos, como
el fT4 y el fT3.
concentraciones en suero, la actividad de las enzimas intracelulares DIO1,
DIO2 y DIO3 que pueden activar o inactivar la hormona tiroidea, y proteínas
transportadoras en la membrana celular que facilitan la captación y salida
de T4 y T3. Sólo fT4 y fT3 están disponibles para el transporte a las células
diana de la hormona tiroidea29–31.
Hipotiroidismo primario. El hipotiroidismo primario tiene varias causas, que
afectan principalmente la función de los tirocitos y una amplia gama de
mecanismos fisiopatológicos subyacentes (Tabla 1). La tiroiditis autoinmune
crónica es la causa más común de hipotiroidismo primario y generalmente
se manifiesta como tiroiditis de Hashimoto. Muchos factores potencialmente
contribuyen y podrían interactuar en el desarrollo de tiroiditis autoinmune
crónica, incluidos factores genéticos y ambientales, micronutrientes
(principalmente yodo y selenio), fármacos, infiltración y/o infección, defectos
del sistema inmunológico (por ejemplo, síndromes poliglandulares). y
mimetismo molecular entre antígenos microbianos y del huésped32. Altas
concentraciones de anticuerpos antitiroideos (predominantemente
anticuerpos anti­TPO (TPOAb) y antitiroglobulina) están presentes en la
mayoría de los pacientes con tiroiditis autoinmune, pero también ocurren
en ~10% de la población general eutiroidea8.

Apariencia Neurológico y
• Cara hinchada psicológico.
• Pérdida de cejas • Disfunción congnitiva
• Habla lenta
Sensorial • Depresión Durante el embarazo, la positividad de TPOAb se
• Audición reducida observa en 2 a 17% de las mujeres y puede acompañarse de niveles
Cardíaco
séricos más altos de TSH durante el primer trimestre14. En más del 40%
Tiroides • Bradicardia
• Bocio • Derrame pericárdico de las mujeres embarazadas con autoinmunidad tiroidea, la concentración
• Función
sérica de fT4 cae en el rango hipotiroideo durante la última etapa del
Pulmonar ventricular izquierda reducida
• Derrame pleural • Diastólica embarazo, lo que puede complicar el diagnóstico de hipotiroidismo
• Dificultad para respirar hipertensión manifiesto durante el tercer trimestre33.
Esto se debe a una capacidad tiroidea materna inadecuada en respuesta
Metabólico Sistema reproductivo
• Aumento de peso • Períodos irregulares al aumento de las demandas en la producción de hormona tiroidea impuesta
y/o abundantes por la estimulación de la tiroides por la gonadotropina coriónica humana,
Gastrointestinal • Pérdida de libido
aumentos en TBG y cambios en la desyodación placentaria y el aclaramiento
• Constipación • Subfertilidad
renal de yodo durante el embarazo34. Las tasas de abortos espontáneos y
musculoesquelético Extremidades partos prematuros aumentan en mujeres embarazadas con autoinmunidad
• Calambres musculares • Parestesia
tiroidea35. Se ha sugerido una asociación negativa entre la positividad de
• Fatiga y cansancio • Uñas quebradizas
TPOAb durante el embarazo y el desarrollo neurológico de la descendencia,
pero es necesario investigarla más a fondo36.

Fig. 1 | Síntomas y signos comunes asociados con el hipotiroidismo. La mayoría de los síntomas atribuidos al
hipotiroidismo son comunes en la población general y no son específicos.
La tiroiditis autoinmune crónica se ha atribuido a la falla de las
Los síntomas menos comunes del hipotiroidismo (no mostrados) incluyen piel seca (cuando es grave, un
respuestas inflamatorias mediadas por células T a través de mecanismos
edema sin fóvea denominado mixoedema), ronquera, anemia (generalmente normocrómica y normocítica,
pero ocasionalmente macrocítica), mayor riesgo de trombosis (debido a alteraciones de la coagulación y complejos que involucran células T presentadoras de antígenos y células

fibrinólisis) y diversos síntomas neurológicos (síndrome del túnel carpiano y encefalopatía), B, entre otras (Fig. 4).
musculoesqueléticos (mialgia y aumento de los niveles de creatina quinasa sérica) y metabólicos (hiponatremia La infiltración del tejido tiroideo por linfocitos, principalmente células T
y aumento de los niveles de creatina quinasa sérica). colaboradoras 1 (TH1), puede alterar directamente la actividad folicular tiroidea.

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hipotiroidismo
prevalencia (%)
0,2–0,5
>0,5–1,0
>1,0–2,0
>2.0
Sin datos

ingesta de yodo

Insuficiente (mUIC <100 μg/l)

Adecuado (mUIC 100­299 μg/l)
Excesivo (mUIC ≥300 μg/l)
No hay datos recientes disponibles

Figura 2 | Prevalencia global de hipotiroidismo manifiesto y estado del yodo. un | Prevalencia mundial de hipotiroidismo manifiesto según estudios
epidemiológicos (Tabla complementaria 1). El valor mediano se calculó para los países para los cuales hay datos disponibles de múltiples estudios.
segundo | Estado nutricional mundial de yodo en 2021 (ref. 186) basado en la ingesta de yodo en la población general según la evaluación de la
concentración media de yodo en orina (mUIC) en niños en edad escolar de estudios realizados entre 2005 y 2020.

función celular a través de las acciones de IL­1, TNF e IFNγ37,38. Las
quimiocinas (pequeñas moléculas quimioatrayentes que son estructuralmente material de contraste yodado, el antiarrítmico fuertemente yodado
similares a las citocinas) también han sido implicadas en la infiltración
tiroidea, que puede ser inducida por IFNγ39.
El yodo es un micronutriente esencial y es crucial para la biosíntesis
de la hormona tiroidea. Tanto la deficiencia como el exceso de yodo
pueden causar hipotiroidismo, pero el hipotiroidismo manifiesto se produce
principalmente en el contexto de una deficiencia grave de yodo y suele ir
acompañado de bocio40. La mayoría de las personas toleran bien una
Efecto Wolff­Chaikoff
ingesta dietética elevada de yodo, pero tras la exposición a niveles elevados
Fenómeno que consiste en la
inhibición aguda de la de yodo en personas de alto riesgo (como las que son propensas a la
organificación del yodo en los tiroiditis de Hashimoto), la síntesis de la hormona tiroidea puede verse
folículos tiroideos y la liberación inhibida por la llamada Efecto Wolff­Chaikoff sin reanudación de la
de hormona tiroidea por exceso de yodo.
organificación del yodo después de unos días41. Por lo tanto, se puede
observar hipotiroidismo con o sin bocio.
Organización del yodo
La incorporación de yodo a
la tiroglobulina.
después de la administración crónica de grandes dosis de yodo a partir de
amiodarona, el antiséptico tópico povidona yodada o suplementos tiroideos
que contienen yodo que están disponibles sin prescripción médica42. El
funcionamiento óptimo de la glándula tiroides también depende del
oligoelemento esencial selenio, que afecta directamente al metabolismo de
la hormona tiroidea y a los procesos redox43; La ingesta insuficiente de
selenio se asocia con un riesgo elevado de enfermedad tiroidea44.
Tanto la irradiación interna como externa de la glándula tiroides pueden
causar hipotiroidismo. La terapia con yodo radiactivo (131I) se puede
administrar para el tratamiento del hipertiroidismo o el cáncer de tiroides.
Las dosis ablativas de yodo radiactivo recomendadas para tratar la
enfermedad de Graves (hipertiroidismo autoinmune) provocan hipotiroidismo
permanente en la mayoría de los pacientes45. Tratamiento con yodo
radiactivo del bocio nodular tóxico o del bocio nodular no tóxico
(agrandamiento de la tiroides).

4 | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 www.nature.com/nrdp

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tiroidectomía total
Extirpación de toda la glándula
tiroides.
Tiroidectomía casi total
Extirpación de la mayor parte de la
glándula tiroides, excepto
<1 g de tejido tiroideo, para
minimizar el riesgo de dañar
el nervio laríngeo recurrente.
con o sin hipertiroidismo, respectivamente) resulta en hipotiroidismo en debido a infección tiroidea por Pneumocystis jirovecii, se han reportado
~25% de los pacientes46,47. La radiación externa con dosis ≥25Gy tuberculosis y brucelosis54,55.
(2500rad) en la región de la cabeza y el cuello para tumores malignos Se ha informado de disfunción tiroidea relacionada con la COVID­19, y
puede causar hipotiroidismo permanente en >50% de los pacientes48. el hipotiroidismo se describe principalmente como consecuencia de
tiroidectomía total tiroiditis subaguda, aunque el mecanismo exacto aún no está claro56.
o tiroidectomía casi total en el contexto de cáncer de tiroides, la El hipotiroidismo también es más común en pacientes con otras
enfermedad de Graves o el tratamiento del bocio multinodular son enfermedades autoinmunes, particularmente diabetes mellitus tipo 1,
causas importantes de hipotiroidismo manifiesto iatrogénico. La atrofia gástrica autoinmune y enfermedad celíaca (por ejemplo, que
tiroidectomía subtotal produce hipotiroidismo en ~50% de los pacientes49. ocurre como parte de poliendocrinopatías autoinmunes).

Tiroidectomía subtotal
Extirpación de la mayor parte de la
glándula tiroides, excepto ~4 a 8
g de tejido para mantener el eutiroidismo.
Otras causas de hipotiroidismo incluyen tiroiditis transitoria o
formas de tiroiditis destructiva.
La tiroiditis posparto con hipotiroidismo posterior es común, lo que
resulta en una prevalencia estimada de disfunción tiroidea posparto del
2 al 10%50. El hipotiroidismo manifiesto y subclínico se observa en 14
a 27% de los pacientes con linfoma primario de tiroides y en 30 a 40%
de los pacientes con tiroiditis de Reidel51­53. hipotiroidismo
El hipotiroidismo puede ocurrir después de la administración de una
variedad de medicamentos a través de diversos procesos que interfieren
con la función tiroidea endógena57.
Por ejemplo, el 20% de los pacientes tratados con litio desarrollarán
hipotiroidismo. El litio aumenta el contenido de yodo intratiroideo,
disminuye el acoplamiento de los residuos de yodo tirosina a T4 y T3
e inhibe la liberación de hormona tiroidea58. El hipotiroidismo ocurre en
5 a 15% de los

Tabla 1 | Etiología y mecanismos patogénicos del hipotiroidismo.

Etiología Mecanismo/fisiopatología

Hipotiroidismo primario (tiroides)

Tiroiditis autoinmune crónica Fallo de la respuesta inflamatoria mediada por células T, liberación de citocinas, infiltración de
(tiroiditis de Hashimoto) la tiroides por linfocitos y desarrollo de tejido fibrótico en la tiroides.
Metabolismo alterado del yodo. La deficiencia de yodo conduce a una disminución de la producción de hormona tiroidea.

El exceso de yodo conduce a una hipofunción tiroidea en pacientes con enfermedad

tiroidea primaria subyacente

Irradiación y/o tiroidectomía Ablación de células tiroideas.

Enfermedad genética Pérdida de función, variantes patogénicas.

Enfermedades infiltrativas y linfoma. Infiltración de diversas células o materiales, formación de granuloma y fibrosis y
destrucción de células tiroideas.
Infección y/o inflamación Destrucción de células tiroideas (más recientemente, infección por COVID­19)

Medicamentosa Litio: aumento del contenido de yodo intratiroideo, disminución del acoplamiento
de yodotirosina y liberación de hormonas.

IFNα e IL­2: posible activación de proceso autoinmune

Inhibidores de la tirosina quinasa: múltiples mecanismos descritos, incluidos efectos sobre

el metabolismo y el transporte de la hormona tiroidea y tiroiditis destructiva

Inhibidores de puntos de control inmunológico: eventos adversos relacionados con el sistema

inmunológico, incluido hipotiroidismo primario, a veces precedido por tiroiditis.

Agentes industriales y ambientales. Interferencia en varios pasos del metabolismo intratiroideo.

Hipotiroidismo central (hipotalámico o pituitario)

Lesiones y/o daños hipofisarios o Mecanismos heterogéneos que conducen a una secreción alterada de TSH por
hipotalámicos. los tirotrofos y/o a la bioactividad de la TSH, que involucran estructuras
hipotalámicas e hipofisarias, generalmente combinados con otras deficiencias de
hormonas hipofisarias, incluyendo cirugía, traumatismo craneoencefálico, lesiones
neoplásicas, apoplejía, necrosis pituitaria, vacío (parcial) silla turca, lesiones infiltrativas o irradiaciones
Infección y/o inflamación Causas infecciosas (por ejemplo, tuberculosis) o inflamatorias (por ejemplo,
sarcoidosis) que conducen a infiltración pituitaria o hipotalámica o hipofisitis (por
ejemplo, debido a inhibidores de puntos de control inmunológico)

Congénito Defectos de la línea media, quiste de la bolsa de Rathke o mutación genética; Las
mutaciones genéticas congénitas rara vez causan hipotiroidismo central aislado, pero más
a menudo son parte de deficiencias combinadas de hormonas hipofisarias y los genes
defectuosos más comunes son PROP1 y POU1F1.

Hipotiroidismo periférico (tejidos periféricos)

Hipotiroidismo tísico Aumento de la expresión de la yodotironina desyodasa tipo 3 (por ejemplo, por células
tumorales)

Resistencia a la hormona tiroidea Hipotiroidismo específico de tejido debido a una disminución de la sensibilidad a la
hormona tiroidea (resultante de mutaciones en, por ejemplo, MCT8, THRA o THRB)
TSH, hormona estimulante de la tiroides. a Véase también el Cuadro 2.

RESEÑAS DE NATURALEZA | PRIMERES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 5

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tirotrofo
Células de la hipófisis
anterior que producen la
hormona estimulante
de la tiroides en respuesta a
la hormona liberadora de
tirotropina del hipotálamo.
neuronas.
hipotálamo
individuos que reciben amiodarona59. La disfunción tiroidea clínicamente
relevante ocurre en el 58% y el 32% de los pacientes tratados con IFNα e
IL­2, respectivamente, en parte debido a la activación de procesos
autoinmunes60. El hipotiroidismo ocurre en 18 a 52% de los pacientes que
reciben terapia con inhibidores de la tirosina quinasa61. Los inhibidores de
los puntos de control inmunológico se asocian con eventos adversos
relacionados con el sistema inmunológico, incluida la disfunción tiroidea y la
hipofisitis, que
Central
moduladores
puede provocar hipotiroidismo central. Más del 20% de los pacientes tratados
con anticuerpos monoclonales anti­CTLA4 o anti­PD1, pero principalmente
con ambos en combinación, desarrollan tiroiditis, con hipotiroidismo
potencialmente posterior, o hipotiroidismo primario62, y hasta un 15%
desarrolla hipofisitis63,64.
El tabaquismo provoca una disminución de los niveles séricos de TSH y
TPOAb y una disminución del riesgo de hipotiroidismo en pacientes con
tiroiditis autoinmune crónica subyacente15. Se ha informado que numerosos
productos químicos ambientales naturales, herbicidas, pesticidas y productos
químicos industriales causan hipofunción tiroidea65.

El hipotiroidismo primario congénito puede ser causado por una glándula

tiroides ausente, subdesarrollada o ectópica (disgenesia) o por una biosíntesis
neurona TRH
defectuosa de la hormona tiroidea (dishormonogénesis). Las mutaciones en
TSHR, FOXE1, NKX2­1, PAX8 y NKX2­5 se han implicado en la disgenesia
tiroidea y las de SLC5A5, TPO, DUOX2, DUOXA2, SLC6A4 y DHEAL1 se
T3
han implicado en la platormonogénesis. La mayoría de los casos de
hipotiroidismo congénito se deben a ectopia tiroidea, y menos del 5% de los
casos son atribuibles a una mutación en un gen implicado en la
diferenciación, migración o crecimiento de la tiroides66,67.

tanicita

T3 T4

DIO2
Hipotiroidismo central y periférico. El hipotiroidismo central se caracteriza
por una estimulación insuficiente de la glándula tiroides normal por parte de
somatostatina la TSH, lo que resulta en un defecto en la producción de hormona tiroidea. El
TRH
hipotiroidismo central congénito es muy raro, mientras que la enfermedad
adquirida es más común, ocurre principalmente en adultos, tiene una
patogénesis variable y es causada con mayor frecuencia por un adenoma
hipofisario (Tabla 1). En la mayoría de los casos, el defecto tirotrófico se
combina con otras múltiples deficiencias hormonales68.
Glándula
pituitaria
La concentración de TSH sérica suele estar dentro del rango de referencia

en pacientes con hipotiroidismo central, pero la isoforma de TSH secretada,

aunque inmunorreactiva, tiene una actividad biológica gravemente alterada.
T3 T4
Por lo tanto, la combinación de TSH sérica inapropiadamente normal y
DIO2
niveles bajos de fT4 circulante es común en pacientes con hipotiroidismo
central69. Además, pueden ocurrir formas transitorias o reversibles de la
enfermedad en pacientes con tirotoxicosis prolongada, recién nacidos de
madres hipertiroideas y personas tratadas con somatostatina, glucocorticoides,
T4 agentes antineoplásicos o compuestos dopaminérgicos68–70.
Objetivo
TSH celúla
T3

El hipotiroidismo periférico denota un grupo diverso de trastornos con

T4 defectos que reducen la eficacia de la hormona tiroidea a través de la
TR
Glándula
T3 alteración del transporte y el metabolismo de la membrana celular y son
tiroides DIO2
TRE causas raras de hipotiroidismo71. Estos trastornos incluyen hipotiroidismo
T3
Núcleo tísico (por ejemplo, regulación positiva de DIO3 en células tumorales), así
como hipotiroidismo específico de tejido debido a una menor sensibilidad a
Célula diana la hormona tiroidea en pacientes con mutaciones en, por ejemplo, MCT8,
Figura 3 | Regulación de la función tiroidea. Las neuronas de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) reciben THRA.
varios moduladores centrales y otras entradas. El receptor de hormona tiroidea β2 (TRβ2) expresado en las
neuronas TRH media la regulación de la retroalimentación por parte de las hormonas tiroideas. La yodotironina
o THRB, cada uno de los cuales contribuye a un conjunto específico de
desyodasa de tipo 2 (DIO2) es necesaria para la producción de la hormona tiroidea activa triyodotironina (T3) a
signos y síntomas clínicos.
partir de tiroxina (T4). La producción y liberación de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) desde la hipófisis
anterior está modulada tanto por las hormonas tiroideas como por la TRH. En la periferia, sólo la fracción libre
Diagnóstico, cribado y prevención.
de hormonas tiroideas puede transportarse a las células diana. Los efectos de las hormonas tiroideas están
mediados por la interacción de la hormona activa T3 con el receptor nuclear T3, que juntos se unen a los Síntomas comunes y presentación clínica. El hipotiroidismo tiene

elementos de respuesta tiroidea (TRE) y modulan la expresión de genes que responden a la hormona implicaciones clínicas para casi todos los órganos y, por lo tanto, puede
tiroidea. asociarse con una multitud de síntomas de diversa gravedad, dependiendo
TR, receptores nucleares T3. Adaptado de las referencias 187,188, Springer Nature Limited. de la

6 | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 www.nature.com/nrdp

0123456789();:
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Factores Daño a las células Presentación Las células

Imparable
ambientales y tiroideas y liberación de de autoantígeno inmunes perfil TH1
respuesta inmune
genéticos. autoantígenos. autorreactivas
ingresan a la glándula tiroides.
A célula B Celular

TSHR C inmunidad
B
CD4+
célula T
Apoptosis y necrosis.
(CD95 y Fas)
Se propone que TSHRA Unión y presentación de
sea el principal antígenos altamente
CD8+
Subunidad TSHR eficiente mediante célula T
que impulsa la producción inmunoglobulina asociada tiroiditis de
de autoantígenos a membrana en células B Hashimoto

Figura 4 | Mecanismos patogenéticos en la tiroiditis de Hashimoto. La autoinmunidad tiroidea es el resultado de la interacción de factores genéticos
y ambientales que causan daño a las células tiroideas, lo que lleva a la liberación y presentación de autoantígenos.
La entrada de células inmunes autorreactivas en la tiroides conduce a la activación de respuestas inmunes celulares y humorales, producción de citocinas y
citotoxicidad y apoptosis. TH1, T ayudante 1; TSHR, receptor de la hormona estimulante del tiroides.

grado de deficiencia de hormona tiroidea, independientemente de la causa72.
Casi todas las manifestaciones asociadas con el hipotiroidismo se deben
a una reducción generalizada de los procesos metabólicos (por ejemplo,
síntomas como fatiga, intolerancia al frío, bradicardia y aumento de peso) o
a la acumulación de glucosaminoglicanos de la matriz en los espacios
intersticiales de los tejidos (que conducen a una enfermedad gruesa). cabello
y ronquera). Los síntomas del hipotiroidismo pueden variar desde leves, con
pocos o casi ningún síntoma (especialmente en el hipotiroidismo subclínico)
hasta muy graves (incluida la presentación con coma mixedema
potencialmente mortal). La aparición del hipotiroidismo en la mayoría de los
casos es insidiosa y, por lo tanto, los síntomas y signos pueden ser vagos,
de gran variedad y presentarse en etapas tardías del proceso de la
enfermedad, lo que dificulta su distinción de otras afecciones. Uno de los
síntomas más comunes es la fatiga o cansancio. Otros síntomas comunes
incluyen piel seca, aumento de peso y estreñimiento (Fig. 1). Se ha sugerido
que la reducción de la motilidad del tracto gastrointestinal y de la vesícula
biliar73 son mecanismos subyacentes del estreñimiento, la hipotonía de la
vesícula biliar y la formación de cálculos en los conductos biliares en el
hipotiroidismo. Puede producirse una disfunción hepatocelular leve y el
hipotiroidismo se considera un factor de riesgo para la enfermedad del
hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis ocasional74. En el
hipotiroidismo se han descrito deterioro de la función glomerular, cambios
en la función tubular renal, alteración del aclaramiento de agua libre e
hiponatremia75. El hipotiroidismo manifiesto en adultos puede contribuir a
neuropatías por atrapamiento (como el síndrome del túnel carpiano) y
polineuropatías metabólicas, deterioro de la memoria, falta de concentración,
síntomas musculoesqueléticos, apnea del sueño, depresión y otros trastornos
psiquiátricos76. El hipotiroidismo grave y sostenido produce un aumento
de la resistencia vascular, una disminución del gasto cardíaco y una
disminución de la función ventricular izquierda77. Otros efectos
cardiovasculares incluyen lesión miocárdica, derrame pericárdico y
elementos del síndrome metabólico, incluida la hipertensión, el aumento de
la circunferencia de la cintura y la dislipidemia78,79.
de los síntomas comunes atribuidos al hipotiroidismo tienen una alta
prevalencia en adultos80. Por ejemplo, en un estudio de personas que
asistieron a una feria de salud, el 12% de las personas con hipotiroidismo
manifiesto, el 7,4% de las que tenían hipotiroidismo leve (o subclínico) y el
7,7% de las que eran eutiroideas informaron síntomas de hipotiroidismo9.
Por tanto, la presencia de síntomas de hipotiroidismo por sí sola tiene una
sensibilidad baja y un valor predictivo positivo.
Además, no está claro cuántos de los síntomas atribuidos al hipotiroidismo
(como fatiga o aumento de peso) podrían estar relacionados con el
envejecimiento, particularmente porque se ha sugerido que los niveles
séricos de TSH aumentan con la edad81.
De hecho, una mayor gravedad de los síntomas podría predecir el
hipotiroidismo, ya que un estudio informó un índice de probabilidad de 8,7
para la presencia de hipotiroidismo cuando los pacientes informaron cambios
en siete o más síntomas en el año anterior3. Sin embargo, utilizar
únicamente los síntomas para diagnosticar el hipotiroidismo llevaría a que
una proporción inaceptablemente alta de individuos eutiroideos recibieran un
diagnóstico falso de hipotiroidismo82,83. Los pacientes con hipotiroidismo
pueden presentar uno o más síntomas de hipotiroidismo o cuando se
observan resultados anormales en las pruebas de tiroides como parte de las
pruebas de detección de rutina en el contexto de otras afecciones médicas
como dislipidemia, fibrilación auricular, deterioro cognitivo, aumento de
peso inexplicable o subfertilidad. . Como las pruebas de función tiroidea se
solicitan con frecuencia, no es sorprendente que a muchas personas se les
diagnostique hipotiroidismo incidental, generalmente subclínico84. El
diagnóstico de hipotiroidismo es particularmente difícil en mujeres
embarazadas y niños. Durante el embarazo, las pacientes con hipotiroidismo
pueden presentar uno o más síntomas típicamente asociados con el
hipotiroidismo (por ejemplo, cansancio o aumento de peso), pero pueden
atribuirse erróneamente al embarazo mismo. En la práctica, especialmente
en regiones sin estrategias de detección, la mayoría de las mujeres son
diagnosticadas en etapas tardías del embarazo, ya sea de manera incidental
o debido a la detección de disfunción tiroidea en aquellas que presentan
complicaciones asociadas, como hipertensión gestacional o preeclampsia85,86.
Debido a la importancia de la hormona tiroidea para el desarrollo normal del
cerebro en los primeros años de vida, el hipotiroidismo gestacional causado

Coma mixedema por deficiencia de yodo, el hipotiroidismo manifiesto no tratado o no

El hipotiroidismo grave produce diagnosticado durante el embarazo y el hipotiroidismo congénito no tratado
una pérdida de la homeostasis,
que a menudo se presenta
como alteración del estado
Sin embargo, la mayoría de los síntomas y signos asociados con el
mental, hipotermia, hipotensión,
hiponatremia y otros síntomas, hipotiroidismo no son específicos y su presencia no confirma el diagnóstico.
que pueden provocar coma. Además, un número

RESEÑAS DE NATURALEZA | PRIMERES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 7

0123456789();:
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8 | ID de cita del artículo:
El hipotiroidismo puede causar disfunción neurocognitiva y psicomotora
grave en la descendencia. El cretinismo, una afección causada por
una grave deficiencia gestacional de yodo, se caracteriza por un grave
retraso en el crecimiento físico y mental en la primera infancia87. En los
niños, el hipotiroidismo manifiesto prolongado y grave puede presentarse
no sólo con los síntomas típicos observados en los adultos (como fatiga,
aumento de peso inexplicable o intolerancia al frío), sino también con
bocio, retraso en el crecimiento o retraso en la pubertad88.
Coma mixedema. El coma mixoedema es la forma más extrema de
hipotiroidismo y puede progresar hasta la muerte a menos que se
diagnostique y trate rápidamente.
El coma mixoedema tiene una tasa de mortalidad de 50 a 60%; por lo
tanto, el reconocimiento temprano es vital89. El coma mixoedema
puede presentarse de novo o, más probablemente, puede ser precipitado
en un paciente con hipotiroidismo por una serie de fármacos,
enfermedades sistémicas (como la neumonía) u otras causas89.
El coma mixoedema se observa con mayor frecuencia en mujeres
mayores en invierno y puede presentarse con los signos típicos de
hipotiroidismo grave, así como hipotermia, hiponatremia, hipercapnia e
hipoxemia. Es fundamental que el tratamiento con terapia con hormona
tiroidea se inicie rápidamente, idealmente en una unidad de cuidados
intensivos89.
Sin embargo, no está claro el tipo de hormona tiroidea que se debe
administrar (tiroxina, triyodotironina o ambas). Además de la terapia
con hormona tiroidea, las medidas complementarias, como ventilación,
calentamiento, líquidos, antibióticos, agentes vasopresores y
corticosteroides, son igualmente esenciales para la supervivencia89.
Flujo de trabajo de diagnóstico. Antes de la llegada de las pruebas
bioquímicas de la función tiroidea, los síntomas y signos del hipotiroidismo inusual en los resultados de las pruebas de función tiroidea deben hacer
eran los pilares del diagnóstico de hipotiroidismo. La presencia de
signos como retraso en los reflejos del tobillo, baja tasa metabólica
basal y bradicardia ayudaron a confirmar el diagnóstico, pero es
probable que tanto las formas leves como las graves de hipotiroidismo
no fueran reconocidas.
La llegada de ensayos para estimar la función tiroidea (inicialmente
los niveles de hormonas tiroideas circulantes en la década de 1950 y
luego la TSH en la década de 1960) supuso un punto de inflexión.
La capacidad de medir los niveles séricos de TSH y de hormona
tiroidea (inicialmente mediante radioinmunoensayos y más tarde
mediante inmunoensayos) significó que se podían detectar formas más
leves y también que los pacientes podían ser tratados con dosis mucho
más bajas de hormona tiroidea90.
Las pruebas bioquímicas de la función tiroidea, generalmente con
inmunoensayos de tercera generación, siguen siendo actualmente la
piedra angular del diagnóstico preciso de la disfunción tiroidea. La
medición de los niveles séricos de TSH es el marcador más confiable
para evaluar el estado de la tiroides en la mayoría de los pacientes,
siempre que se excluya la enfermedad pituitaria y los pacientes no
estén tomando medicamentos que alteren la secreción de TSH. Existe
una relación log­lineal entre la TSH y la tiroxina: una disminución del
doble en los niveles de fT4 se asocia con un aumento de 100 veces en
la TSH91 circulante. Sin embargo, la relación TSH­fT4 podría ser no
lineal en algunos individuos y estar influenciada por la edad, el sexo,
el tabaquismo y el estado de TPOAb16. Un nivel anormal de TSH
circulante es el indicador más temprano de disfunción tiroidea, ya que
el hipotálamo y la pituitaria registran que la fT4 ha cambiado desde su
punto de ajuste determinado genéticamente para un individuo en
particular92.
(2022) 8:30
0123456789();:
Existen varios patrones de pruebas de función tiroidea para ayudar a
diagnosticar la disfunción tiroidea (Fig. 5).
La medición de marcadores circulantes de autoinmunidad tiroidea
(TPOAb o anticuerpos antitiroglobulina) o la detección de un patrón
heterogéneo hipoecogénico difuso mediante ecografía no son necesarios
para diagnosticar hipotiroidismo nasal, pero pueden ser útiles para
confirmar que la autoinmunidad es la causa subyacente.
Diagnóstico diferencial. Como los síntomas del hipotiroidismo son
inespecíficos y variables, se deben considerar muchas otras afecciones
con presentaciones similares (Cuadro 1).
El verdadero hipotiroidismo subclínico debe distinguirse de la fase de
recuperación de la enfermedad no tiroidea, cuando los niveles séricos
de TSH a menudo están elevados transitoriamente (habiendo sido bajos
o normales durante la fase aguda) y los niveles séricos de fT4 suelen
ser normales93. Por lo tanto, en pacientes con hipotiroidismo subclínico
aparente, se recomienda volver a evaluar la función tiroidea después
de 8 a 12 semanas para determinar si la elevación de TSH es persistente.
Los estudios observacionales mostraron que entre el 30% y el 50% de
las personas que inicialmente tenían niveles séricos elevados de TSH
tienen niveles normales al volver a realizar la prueba94. La interferencia
con los analitos de laboratorio, generalmente por anticuerpos humanos
antianimales, también puede generar un enigma diagnóstico. La
sobreestimación de los niveles de TSH debido a la interferencia con el
ensayo de TSH o la presencia de macro­TSH puede llevar a un
hipotiroidismo mal diagnosticado95. En raras ocasiones, las personas
con resistencia a la hormona tiroidea debido a una mutación THRB
(niveles altos de TSH y niveles altos de fT4) o resistencia a TSH o TRH (niveles altos de
niveles), en ocasiones puede diagnosticarse erróneamente con
hipotiroidismo. La falta de síntomas típicos de hipotiroidismo o un patrón
que se cuestione el diagnóstico.
Detección de hipotiroidismo. La detección del hipotiroidismo implica
evaluar la función tiroidea en individuos asintomáticos de los que no
se sabe que tengan disfunción tiroidea pero que están en riesgo de
tener enfermedad tiroidea.
A pesar de la alta prevalencia del hipotiroidismo en la población general,
el fácil diagnóstico (mediante una simple prueba de TSH sérica) y la
disponibilidad de un tratamiento barato, no hay evidencia de que la
detección y el tratamiento tempranos mejoren los resultados clínicos.
Algunas organizaciones, como la Asociación Estadounidense de
Tiroides, la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos y la
Sociedad Latinoamericana de Tiroides, recomiendan realizar pruebas
de detección en diferentes intervalos entre personas mayores de una
edad particular, que van desde cada 5 años para personas mayores de
35 años hasta un período no especificado. para personas ≥60 años de
edad, particularmente entre mujeres96,97. Sin embargo, en 1996, el
Royal College of Physicians del Reino Unido concluyó que el cribado
de la población general no está justificado dado el bajo número de
casos de hipotiroidismo manifiesto detectados con el cribado98. De
manera similar, en 2015, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos
de EE. UU. concluyó que las pruebas disponibles eran inadecuadas
para determinar el equilibrio entre los beneficios y los daños del
cribado99. Una posible explicación para la variación en las estrategias
de detección entre diferentes organizaciones podrían ser las diferencias
en el énfasis.
Las pruebas de detección podrían identificar potencialmente a muchas
personas con niveles séricos de TSH levemente elevados, en particular
www.nature.com/nrdp
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¿Sospecha de hipotiroidismo? Diagnóstico

Gestión
Comprobar el nivel de TSH sérica

Bajo normala Alto

Comprobar los niveles séricos de fT4 y fT3 Comprobar los niveles séricos de fT4

Bajo Normal Alto Bajo Normal Alto

Central Subclínica Abierto Abierto Subclínica Considere: interferencia del ensayo,

hipotiroidismo hipertiroidismo hipertiroidismo hipotiroidismo hipotiroidismo RTH, FDH o TSHoma

Edad ≤65 Edad >65 El embarazo TSH >10 mUI/l TSH <10 mUI/l o
años años o ECV planificado o síntomas asintomático

Evaluar por otros

hormona pituitaria Edad ≤70 años: Edad >70 años:
deficiencias, tratamiento generalmente el tratamiento generalmente no
resonancia magnética Iniciar Iniciar dosis bajas Iniciar dosis bajas recomendado, recomendado, considerar una
y considerar el reemplazo LT4 (1.6 LT4 (1,0 μg/kg LT4 (1,0 μg/kg especialmente si los síntomas o prueba de 6 meses con dosis Monitorear a
de hormonas (incluida LT4) µg/kg diario) al día) al día) Factores de riesgo de ECV presentes bajas de LT4 (1,0 μg/kg al día) intervalos de 3 a 6 meses

Figura 5 | Algoritmo propuesto para el diagnóstico y manejo del hipotiroidismo. El primer paso en
la evaluación de un paciente con sospecha de hipotiroidismo primario es medir los niveles séricos
de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Si los niveles séricos de TSH están elevados
persistentemente, se deben medir los niveles periféricos de hormona tiroidea para diferenciar
entre hipotiroidismo subclínico y manifiesto. Se debe iniciar el tratamiento con levotiroxina (LT4)
en todos los pacientes con hipotiroidismo manifiesto. El tratamiento con LT4 podría iniciarse para
el hipotiroidismo subclínico persistente en pacientes que tienen ≤70 años de edad, que tienen
síntomas potencialmente causados por hipotiroidismo, con factores de riesgo cardiovascular,
bocio, anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPOAb) positivos, están planeando un embarazo
y/o tienen un nivel sérico de TSH persistentemente >10mUI/l. La mayoría de los pacientes con
hipotiroidismo subclínico y mayores de 70 años
de edad se puede controlar sin tratamiento. Los pacientes con hipotiroidismo subclínico que no
hayan iniciado el tratamiento con LT4 deben controlar periódicamente su función tiroidea. Un
nivel bajo de TSH sérica junto con niveles bajos de hormona tiroidea periférica hace sospechar
de hipotiroidismo central y se debe evaluar la función pituitaria. La TSH sérica elevada con
niveles elevados de hormona tiroidea periférica puede deberse a interferencia del ensayo, un
adenoma hipofisario secretor de TSH (TSHoma), resistencia a la hormona tiroidea (RTH) o
hipertiroxinemia disalbuminémica familiar (FDH). ECV, enfermedad cardiovascular; fT3,
triyodotironina libre; fT4, tiroxina libre. a El hipotiroidismo central puede presentarse con un nivel
de TSH normal y un nivel bajo de fT4. En personas con alto riesgo de hipotiroidismo central (por
ejemplo, adenoma hipofisario), se recomienda la medición simultánea de TSH y fT4.

entre personas mayores o con obesidad, pero faltan pruebas sólidas de que
el tratamiento sea beneficioso. Sin embargo, las personas con alto riesgo de
disfunción tiroidea podrían beneficiarse de la detección, incluidas aquellas con
factores de riesgo de hipotiroidismo (por ejemplo, bocio, tratamiento previo
para el hipertiroidismo, como terapia con yodo radiactivo o tiroidectomía
parcial, antecedentes de irradiación del cuello, toma de medicamentos). que
afecte la función tiroidea o la presencia de otras enfermedades autoinmunes).
Se debe considerar el cribado de hipotiroidismo en pacientes con dislipidemia,
hiponatremia, niveles elevados inexplicables de enzimas musculares, anemia
macrocítica o derrame pericárdico o pleural sin otra causa97.
El hipotiroidismo es controvertido y sigue siendo un tema de debate debido a
la posibilidad de un tratamiento excesivo y a la falta de evidencia de que el
tratamiento de la disfunción tiroidea leve con hormonas tiroideas mejore los
resultados neurocognitivos en la descendencia100,101.
El beneficio de la detección del hipotiroidismo congénito en recién
nacidos mediante pruebas de sangre seca para determinar la función tiroidea
está fuera de toda duda; éste ha sido uno de los mayores éxitos de los
programas de detección neonatal. El hipotiroidismo congénito es una de las
causas prevenibles más comunes de deterioro intelectual.

Como la mayoría de los bebés con esta afección no tienen manifestaciones

clínicas obvias ni antecedentes familiares, no es posible apuntar a un grupo

Además, las personas con alto riesgo de desarrollar enfermedad de la
tiroides, como aquellas con síndrome de Down, síndrome de Turner o
enfermedad pituitaria, también deben ser evaluados periódicamente para
detectar el desarrollo de hipotiroidismo.
En mujeres en edad fértil, se debe considerar la búsqueda específica de
casos de disfunción tiroidea en mujeres embarazadas de áreas con deficiencia
de yodo de moderada a grave, mujeres con síntomas potencialmente
atribuibles a disfunción tiroidea, aquellas con antecedentes personales y/o
de alto riesgo. En muchos países se dispone de programas universales de
detección neonatal que han dado lugar a resultados neurocognitivos normales
o casi normales en la mayoría de los bebés con hipotiroidismo congénito102.
Modificaciones dietéticas para prevenir el hipotiroidismo en personas en
riesgo. La yodación universal de la sal ha logrado reducir el hipotiroidismo en

familiares de enfermedad tiroidea. , o en mujeres con abortos espontáneos zonas donde anteriormente prevalecía la deficiencia grave de yodo11.
recurrentes o infertilidad inexplicable97. Durante el embarazo, la detección de
formas más leves de Aun así, la deficiencia de yodo sigue siendo un importante problema de salud
pública a pesar de los esfuerzos mundiales para combatirla con

RESEÑAS DE NATURALEZA | PRIMERES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 9

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Caja 1 | Diagnóstico diferencial de hipotiroidismo basado en síntomas de presentación similares.
Condiciones endocrinas
•Enfermedad de Addison: puede
presentarse con niveles elevados de
hormona estimulante de la tiroides que se
normalizan después de iniciar el
reemplazo de glucocorticoides.
•Obesidad (particularmente si se asocia con
apnea obstructiva del sueño)
•Menopausia
•Hipopituitarismo
•Diabetes mellitus tipo 1
•Hipercalcemia
Condiciones autoinmunes
•Enfermedad celíaca
•Anemia perniciosa
•Artritis reumatoide
Condiciones de daño crónico a
órganos terminales.
•Enfermedad renal
crónica
10 | ID de cita del artículo:
•Enfermedad cronica del higado
•Insuficiencia cardíaca crónica
Condiciones hematológicas
•Anemia por deficiencia de hierro
•Mieloma múltiple
Deficiencias nutricionales
•Deficiencia de vitamina B1, B12 o D
•Deficiencia de folato
Condiciones de salud mental
•Depresión
•Ansiedad
•Estrés crónico
• Mal patrón de sueño
Otros
•Síndrome de fatiga crónica
•Fibromialgia
•Síndromes posvirales
•Demencia
programas de yodación. La ingesta adecuada de yodo es importante
para todos los individuos, pero podría ser especialmente importante en
aquellos con enfermedad tiroidea autoinmune subyacente, ya que la
deficiencia de yodo puede desencadenar o empeorar el hipotiroidismo11.
La dosis diaria recomendada de yodo es de 90 μg en niños en edad
preescolar, 120 μg en escolares, 150 μg en adultos y 250 μg en el
embarazo103.
La ingesta excesiva crónica de yodo también puede causar alteraciones
en la función tiroidea (por lo general, aumento de los niveles séricos de
TSH) en personas susceptibles. Mantener una ingesta óptima de yodo
es crucial, especialmente durante el embarazo104.
La suplementación con selenio puede reducir los niveles de TPOAb
en pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune a corto y medio
plazo105. Sin embargo, la relevancia clínica de la reducción de TPOAb
no está clara y aún no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la
suplementación con selenio. No hay pruebas suficientes de que dicha
terapia normalice los niveles elevados de TSH sérica en personas con
enfermedad tiroidea autoinmune crónica106.
Gestión
Reemplazo de hormona tiroidea con LT4. La terapia con LT4 es la base
del tratamiento del hipotiroidismo. El tratamiento puede reducir las
manifestaciones tisulares y mejorar la calidad de vida y también podría
beneficiar el desarrollo neurológico en bebés y niños pequeños. Las
dosis típicas de reemplazo completo en adultos son 1,6 µg/kg/día (ref.
7
). Dosis iniciales más bajas
podría usarse en personas mayores, en personas con hipotiroidismo leve
o en personas con enfermedades cardiovasculares no tratadas. Debido
a que la dosificación basada en el peso podría sobrestimar las
necesidades de las personas con obesidad, se han desarrollado
algoritmos de dosificación ajustados al IMC107.
En pacientes con hipotiroidismo primario, el tratamiento está dirigido a la
normalización de los niveles séricos de TSH. En pacientes con
hipotiroidismo central, los niveles séricos de TSH
(2022) 8:30
0123456789();:
son en gran medida poco informativos y el tratamiento debería centrarse
en un nivel sérico de fT4 en la mitad superior del rango de referencia108.
El tratamiento conduce a la resolución de los síntomas del hipotiroidismo
en la mayoría de los pacientes, aunque la naturaleza inespecífica de los
síntomas significa que también podrían deberse a otras causas. Los
niveles séricos de TSH deben controlarse 6 semanas después del inicio
del tratamiento o de cualquier cambio en la dosis y luego cada 6 a 12
meses. Se debe evitar la reposición insuficiente y excesiva de la hormona
tiroidea (fuera del contexto del cáncer de tiroides, cuando se podría
desear una dosis supresora de TSH para reducir el riesgo de recurrencia
del tumor) debido al potencial de toxicidad cardíaca y ósea y al aumento
de la mortalidad. riesgo de idad108–110. La LT4 debe tomarse de
manera constante, idealmente 60 minutos antes del desayuno, pero
también es aceptable tomar LT4 30 minutos antes del desayuno o antes
de acostarse con el estómago vacío111. Los niveles de TSH deben
controlarse después de iniciar o suspender medicamentos que puedan
interferir con la absorción, unión o metabolismo de LT457 (Tabla 2).
La malabsorción de LT4 también puede ocurrir después de una cirugía
bariátrica o debido a trastornos gastrointestinales.
En pacientes con malabsorción, el tratamiento con formulaciones de
LT4 líquidas en lugar de tabletas podría ayudar a estabilizar los niveles
de TSH112.
Tratamiento del hipotiroidismo subclínico en adultos.
El riesgo de progresión de hipotiroidismo subclínico a hipotiroidismo
manifiesto es de aproximadamente 2 a 4% anualmente y es más probable
cuando los pacientes tienen TPOAb positivo113. Los niveles elevados
de TSH sérica, en particular >10 mUI/l, se asocian con un mayor riesgo
cardiovascular y de mortalidad114,115.
Sin embargo, actualmente no existe consenso sobre si el hipotiroidismo
subclínico requiere tratamiento. Los ensayos de LT4 en personas ≥65
años no han encontrado ningún beneficio sintomático claro116,117. De
manera similar, un ensayo de LT4 en pacientes con infarto agudo de
miocardio e hipotiroidismo subclínico no encontró mejoría en la función
ventricular izquierda118. Un metanálisis sugirió que LT4 podría disminuir
la mortalidad en pacientes con hipotiroidismo subclínico de <65 a 70
años, pero no en personas mayores119. Aunque una guía desaconseja
el tratamiento cuando los niveles de TSH son <20mUI/l (ref. 120), la
mayoría de los autores sugieren la consideración individualizada de
LT4 en dosis bajas en pacientes, especialmente aquellos ≤70 años de
edad, que tienen síntomas potencialmente remitibles a hipotiroidismo,
factores de riesgo cardiovascular, bocio, TPOAb positivo, están
planeando un embarazo y/o tienen un nivel de TSH sérica
persistentemente >10 mUI/l (refs97,121­123) (Fig. 5).
Tratamiento en mujeres embarazadas. El feto en desarrollo depende
completamente de las hormonas tiroideas maternas durante las fases
críticas del desarrollo cerebral temprano (generalmente antes de las
semanas 16 a 20 de gestación). El hipotiroidismo manifiesto no tratado
durante el embarazo se asocia con mayores riesgos de aborto
espontáneo, parto prematuro, hipertensión gestacional, preeclampsia,
bajo peso al nacer, muerte fetal y deterioro del desarrollo intelectual
infantil97,124. El hipotiroidismo manifiesto en el embarazo requiere el
inicio inmediato de LT434,125.
Sigue siendo controvertido si las formas más leves de hipofunción
tiroidea materna requieren tratamiento durante el embarazo.
El hipotiroidismo subclínico materno se asocia con
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mayores riesgos de pérdida del embarazo, desprendimiento de placenta,
rotura prematura de membranas, parto prematuro y muerte neonatal126,127.
La hipotiroxinemia materna (fT4 baja en el contexto de niveles normales de
TSH en suero) también se ha asociado con resultados adversos del desarrollo
neurológico infantil y obstétrico126,128. Sin embargo, los ensayos clínicos
hasta la fecha no han demostrado claramente un beneficio del tratamiento
con LT4 para el hipotiroidismo subclínico o la hipotiroxinemia en el
embarazo129­131. Las recomendaciones actuales en las guías de práctica
clínica son variables (Tabla 3). La mayoría de las mujeres embarazadas que
reciben tratamiento con LT4 necesitarán un aumento en la dosis de LT4 (25
a 30% tan pronto como se diagnostique el embarazo) para mantener el
eutiroidismo durante la gestación, cuando los niveles séricos de TBG
aumentan notablemente y la hormona tiroidea se metaboliza rápidamente por
la DIO3 placentaria. Los niveles séricos de TSH deben controlarse
estrechamente, aproximadamente cada 4 semanas durante la primera mitad
de la gestación34. Durante el embarazo y el período previo a la concepción,
la dosificación de LT4 debe apuntar a un nivel de TSH sérica de <2,5 mUI/l
(refs34,125).
Tratamiento de mujeres con subfertilidad. Pequeños ensayos aleatorios han
demostrado que el tratamiento con LT4 iniciado antes de la concepción
mejora los resultados de la tecnología de reproducción asistida cuando el
nivel inicial de TSH es >4,0 mUI/l, particularmente en mujeres con resultados
positivos para TPOAb132. El nivel objetivo de TSH recomendado en mujeres
tratadas es <2,5 mUI/l (ref. 133). Aunque el hipotiroidismo manifiesto siempre
debe tratarse, no se sabe si el tratamiento previo a la concepción del
hipotiroidismo subclínico mejora la fertilidad o los resultados del embarazo en
mujeres que conciben sin reproducción asistida134.
Tratamiento en lactantes y niños. Debido a que la hormona tiroidea es
importante para el crecimiento normal y el desarrollo neurológico en los
primeros años de vida, los bebés con hipotiroidismo congénito no pueden
producir una cantidad adecuada de hormonas tiroideas para mantener el
tejido fisiológico.
Tabla 2 | Medicamentos que alteran la absorción, unión o metabolismo de la hormona tiroidea.
niveles después del nacimiento y requieren el inicio rápido de la terapia con
LT4 dentro de las primeras 2 semanas después del parto. Las dosis iniciales
de LT4 en lactantes deben ser de 10 a 15 µg/kg al día7.
Las evaluaciones clínicas y de laboratorio de seguimiento deben realizarse
cada 1 a 2 semanas hasta que el nivel sérico de TSH se normalice, cada 1
a 3 meses hasta los 12 meses de edad y luego cada pocos meses hasta que
se complete el crecimiento. El tratamiento debe tener como objetivo
mantener la TSH sérica dentro del rango de referencia específico para la
edad en niños con hipotiroidismo primario y la fT4 en la mitad superior del
rango de referencia en niños con hipotiroidismo central. En niños sin una
causa subyacente clara de hipotiroidismo congénito permanente, se debe
realizar una reevaluación del eje pituitario­tiroideo aproximadamente a los 3
años de edad para determinar si es necesario un tratamiento continuo con
LT4.
Los niños más pequeños requieren dosis más altas de LT4 por kilogramo
de peso corporal que los niños mayores: se recomiendan 4­6 µg/kg entre 1 y
3 años, 3­5 µg/kg entre 3 y 10 años y 2­4 µg/kg para edades de 10 a 16
años7 .
La mayoría de los niños con hipotiroidismo subclínico no progresan a
hipotiroidismo manifiesto y la mayoría son asintomáticos. El tratamiento del
hipotiroidismo subclínico en niños mayores de 3 años generalmente se
considera solo cuando los niveles séricos de TSH son >10 mUI/l,
particularmente en el contexto de positividad de TPOAb, hiperlipidemia135 o
preocupaciones sobre la velocidad de crecimiento136. Los niños con una
elevación más leve de TSH pueden ser monitorizados sin tratamiento137.
Tratamiento en pacientes mayores. Las personas mayores de 65 a 70 años
tienen un mayor riesgo de sufrir efectos adversos por una dosis excesiva de
LT4, que incluyen arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca progresiva,
aumento del recambio óseo que conduce a osteoporosis, pérdida muscular
catabólica, deterioro de la calidad de vida y aumento de la mortalidad138. Por
lo tanto, a menudo se recomienda comenzar con dosis bajas de LT4 (25 a
50 µg diarios) y ajustar las dosis gradualmente en individuos >65 años de
edad, particularmente en aquellos con enfermedad cardiovascular conocida.
Puede haber un aumento fisiológico en los niveles séricos de TSH con el
envejecimiento normal139, lo que va en contra del tratamiento de elevaciones
modestas de TSH en pacientes mayores.

medicamentos Mecanismo Efecto sobre los

Carbonato de calcio, citrato de calcio
o acetato de calcio; sulfato de
hierro; inhibidores de la bomba de
protones; hidróxido de aluminio; sucralfato;
raloxifeno; secuestradores de ácidos
biliares
Disminución de la absorción de LT4
Si se elige el tratamiento para el hipotiroidismo subclínico, es particularmente
requisitos de LT4
importante confirmar la persistencia de las elevaciones de TSH por encima
Aumentado (si
de los niveles apropiados para la edad a lo largo del tiempo antes de iniciar
las dosis de LT4 no
el tratamiento, ya que la función tiroidea podría normalizarse espontáneamente
se toman con 4
en casi el 50% de los individuos ≥65 años de edad140. También es importante
horas de diferencia)
evitar el tratamiento excesivo y se ha recomendado alcanzar niveles séricos
de TSH de 4 a 6 mUI/l en pacientes >70 años de edad7.

Fenitoína; fenobarbital; Aumento del metabolismo de la Aumentó

carbamazepina; rifampicina; hormona tiroidea.
inhibidores de la ryrosina quinasa Desafíos en el tratamiento. Una minoría de pacientes se siente mal con LT4

Secuestradores de ácidos biliares Circulación reducida de la hormona Aumentó a pesar de tener niveles óptimos de TSH141.
tiroidea enterohepática. La normalización del nivel sérico de TSH normalmente podría no normalizar

Estrógenos orales; moduladores Aumento de los niveles de globulina Aumentó completamente los niveles séricos de T3, y es plausible que los síntomas
selectivos del receptor de estrógeno; fijadora de tiroxina. persistentes con la monoterapia con LT4 puedan deberse a niveles bajos de
mitotano; opiáceos; 5­fluorouracilo T3 sistémicos o específicos de tejido, particularmente en individuos con

andrógenos; ácido nicotínico; Disminución de los niveles de globulina Disminuido polimorfismos en DIO2, que podrían no convertir eficientemente T4 en la
terapia crónica con glucocorticoides; fijadora de tiroxina. hormona activa T3 (ref. 142). Aunque múltiples ensayos han examinado si la
danazol; l­asparaginasa terapia con una combinación de LT4 y liotironina (LT3; una forma sintética de
amiodarona Inhibición de la 5 ­desyodación Aumentó T3) mejora la calidad de vida, los resultados no son concluyentes141.
(inhibe la producción de T3 a partir de T4) Combinación T3 y
LT4, levotiroxina; T3, triyodotironina; T4, tiroxina.

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12 | ID de cita del artículo:
Tabla 3 | Guías clínicas para el tratamiento con LT4 de la enfermedad tiroidea durante el embarazo
Organización (año de Hipotiroidismo subclínico
recomendaciones)
Colegio Americano de Obstetricia y no tratar
Ginecología (2020)
Asociación Estadounidense de Tiroides Tratar si el nivel de TSH >10mUI/l o si es positivo
(2017) para TPOAb
Considerar tratamiento si el nivel de TSH es
>4mUI/l sin positividad para TPOAb.
Sociedad Americana para Tratar con LT4
Medicina reproductiva (2015)
Asociación Europea de Tiroides (2014) Tratar con LT4
LT4, levotiroxina; TPOAb, anticuerpo contra peroxidasa tiroidea; TSH, hormona estimulante de la tiroides.
La terapia con T4 se puede probar en pacientes individuales que se sienten
mal con LT4 sola, siempre y cuando sean monitoreados de cerca y se
hayan excluido otras causas de los síntomas143.
Sin embargo, existe acuerdo en que las terapias que contienen T3 no
deben usarse durante el embarazo34,97,125,143 ni en niños pequeños144.
Durante la gestación, la T3 materna no llega al cerebro fetal y, por lo tanto,
el tratamiento de mujeres embarazadas con terapias que contienen T3
conlleva un riesgo de hipotiroidismo fetal y deterioro del desarrollo cerebral,
incluso cuando el nivel de TSH materno está normalizado. No se han
estudiado los efectos de la administración de T3 sobre el desarrollo cerebral
en pacientes pediátricos. El hipotiroidismo después de una tiroiditis
posparto es común y puede ser transitorio. Por lo tanto, en estos casos
podría ser apropiado suspender el tratamiento con LT4 después de 6 a 12
meses.
Calidad de vida
El hipotiroidismo manifiesto es una enfermedad crónica que podría estar
asociada con una disminución de la calidad de vida relacionada con la
salud (CVRS)145,146. Aunque hay varios instrumentos disponibles para
evaluar la CVRS en pacientes con enfermedad tiroidea, el instrumento de
84 ítems Thyroid Patient Related Outcome (ThyPRO) es el más utilizado y
ha sido identificado como la herramienta más adecuada para pacientes con
hipotiroidismo147. ThyPRO tiene buena capacidad de respuesta para la
detección de efectos relevantes del tratamiento para su uso en ensayos
clínicos148,149. Actualmente está disponible una versión abreviada de 39
ítems, ThyPRO­39, que incluye una puntuación de medida compuesta
para evaluar la CVRS150.
Las puntuaciones ThyPRO en pacientes con hipotiroidismo manifiesto
y subclínico no tratado muestran que la CVRS se ve gravemente afectada
en estos pacientes en comparación con la población general145. Después
de 6 meses de tratamiento con LT4, se observa una mejora en la CVRS
pero no se logra una recuperación completa. Estos resultados concuerdan
con estudios observacionales que informan la persistencia de síntomas de
hipotiroidismo después del tratamiento con LT4 (refs151­156).
La persistencia de síntomas residuales en pacientes con hipotiroidismo
después del tratamiento se ha descrito hasta en un 15% de los
pacientes145,155,157 y se ha atribuido a la incapacidad de la monoterapia
con LT4 para restaurar completamente el eutiroidismo específico de tejido.
Factores ajenos a la disfunción tiroidea, como el estigma y el efecto de
etiquetado de recibir el diagnóstico de una enfermedad crónica158, la
necesidad de tomar medicamentos todos los días, o incluso un efecto
específico de
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Hipotiroxinemia materna Árbitro.
aislada
125
No discutido
34
no tratar
134
No discutido
137
Considerar tratamiento con LT4 si se
detecta hipotiroxinemia aislada en el
primer trimestre
También se ha planteado la hipótesis de que la autoinmunidad en la
CVRS145,157 contribuye a la reducción de la CVRS. Sin embargo, es
importante resaltar que estos síntomas persistentes también podrían estar
relacionados con la presencia de otras enfermedades crónicas o incluso
con la medicación utilizada para tratar estas comorbilidades.
Tres metanálisis de ensayos aleatorios controlados con placebo en
pacientes con hipotiroidismo no informaron diferencias en la CVRS
utilizando solo LT4 en comparación con una combinación de LT4 y LT3
(refs159­161). Tampoco hubo mejora en la CVRS utilizando diferentes
dosis de LT4 (refs162­164) o extracto de tiroides desecado165.
Otro metanálisis no mostró diferencias en los resultados clínicos, incluida
la calidad de vida, entre los adultos con hipotiroidismo tratados con terapia
combinada con LT4 y LT3 y aquellos tratados con monoterapia con LT4
(aunque una mayor proporción de pacientes prefirió la terapia combinada);
sin embargo, la evidencia fue de calidad baja a moderada159. Es de
destacar que la mayoría de los ensayos controlados aleatorios estuvieron
limitados por tamaños de muestra pequeños162­172.
Además, los hombres han estado subrepresentados en muchos estudios.
Sólo unos pocos ensayos han utilizado CVRS167,169,172 o instrumentos
de CVRS específicos de tiroides162,163,165,166,171,172
como resultado primario. Además, los ensayos han incluido participantes
con causas subyacentes variables de hipotiroidismo163,165,166,169,171,172.
El ensayo TRUST es el ensayo más grande que compara LT4 versus
placebo para el tratamiento del hipotiroidismo subclínico utilizando
ThyPRO como resultado principal en individuos ≥65 años de edad. Este
ensayo no demostró ningún beneficio claro del tratamiento con LT4 en la
CVRS durante 1 año de seguimiento117. Un metanálisis de 21 ensayos
controlados aleatorios realizados entre 1984 y 2017, incluido el ensayo
TRUST, informó hallazgos similares173.
Un análisis más reciente que combinó datos del estudio TRUST y el estudio
IEMO 80­plus no mostró ningún beneficio del tratamiento del hipotiroidismo
subclínico en individuos ≥80 años de edad116. Sin embargo, tanto en
TRUST como en IEMO, la puntuación de CVRS al inicio del estudio de los
individuos incluidos con hipotiroidismo subclínico fue mejor que en la
población general, lo que podría haber comprometido la capacidad de
detectar una mejora en la CVRS después del tratamiento174.
El beneficio del tratamiento con hormona tiroidea para el hipotiroidismo
subclínico en adultos más jóvenes sigue siendo
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no está claro ya que hallazgos anteriores sugieren un efecto diferencial
del tratamiento sobre la CVRS dependiente de la edad175, mientras
que la mayoría de los ensayos controlados aleatorios de alta calidad
se realizaron en personas mayores116,117. Aunque los estudios han
subrayado consistentemente el problema de los síntomas residuales
en pacientes con hipotiroidismo tratados155, no está claro cuáles son
los mecanismos subyacentes y cómo abordar este problema de
manera personalizada.
panorama
Aunque las causas y consecuencias del hipotiroidismo se describieron
inicialmente hace más de un siglo90, la información esencial sobre
prevalencia, causas genéticas, factores ambientales y umbrales para
el diagnóstico, tratamiento y optimización del manejo del
hipotiroidismo aún es limitada.
Faltan datos de prevalencia e incidencia del hipotiroidismo
primario en muchas regiones del mundo. Además, a pesar de la
importancia de los programas de detección neonatal para la
detección temprana y el tratamiento del hipotiroidismo congénito, más
del 70% de la población mundial no se somete a pruebas de detección
al nacer, lo que dificulta las estimaciones de la aparición de
hipotiroidismo congénito176
y, lo que es más importante, obstaculizar el tratamiento oportuno.
Dado que los factores de riesgo de la enfermedad de la tiroides cambian
constantemente (por ejemplo, el estado nutricional del yodo y el
envejecimiento de la población), los investigadores, médicos y formuladores
de políticas requieren estadísticas disponibles y actualizadas.
La heredabilidad de los niveles de TSH se ha estimado en un
65%, mientras que, en el GWAS más grande hasta la fecha, las 42
asociaciones significativas juntas representaron el 33% de la variación
genética en los niveles de TSH, lo que muestra una clara poligenicidad13.longitudinales115 pero también en múltiples estudios de aleatorización
Si bien aumentar el tamaño de la muestra en el futuro GWAS
contribuirá a la búsqueda de la heredabilidad faltante, se espera que
las técnicas mejoradas (como la secuenciación del genoma
completo) también tengan un impacto sustancial. Además de los
factores genéticos e inherentes (por ejemplo, el sexo), se sabe que
los factores de riesgo ambientales, como el tabaquismo y el IMC,
influyen en la función tiroidea. Sin embargo, la variabilidad explicada
por la edad, el sexo, el tabaquismo, el IMC, los niveles de TPOAb y
el consumo de alcohol combinados solo representan ~7% de la
variación de TSH y 5% de fT416. Por lo tanto, es necesario estudiar
otros factores de riesgo, incluidos los químicos que alteran el sistema
endocrino, para determinar su contribución a la disfunción tiroidea,
tal vez comenzando desde antes de la concepción o la concepción.
Se requiere una ingesta óptima de yodo para evitar el
hipotiroidismo. Aunque la yodación de la sal se ha implementado en
más de 120 países de todo el mundo, la deficiencia de yodo de leve
a moderada sigue siendo un problema de salud pública en muchas
regiones. Además, la sal se consume cada vez más a partir de
alimentos procesados comercialmente que normalmente no utilizan
sal enriquecida, lo que genera cambios en el estado del yodo a nivel
nacional y regional. Los programas de yodación de la sal requieren
un seguimiento cuidadoso para evitar la deficiencia o el exceso de
yodo en la población177. Los grupos más vulnerables a la deficiencia
de yodo son los bebés pequeños, especialmente hasta los 6 meses
de edad, y las mujeres embarazadas y lactantes, ya que la deficiencia
de yodo en el útero y en las primeras etapas de la vida puede
provocar deterioro cognitivo en la descendencia. La baja ingesta de
yodo por parte de las madres lactantes conduce a un bajo contenido
de yodo en la leche materna, lo cual es importante ya que ésta podría ser estudios con animales y algunos humanos
RESEÑAS DE NATURALEZA | PRIMERES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2022) 8:30
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de yodo para neonatos de hasta 6 meses de edad178. Varias
encuestas nacionales sugieren que muchas mujeres embarazadas
actualmente tienen una ingesta insuficiente de yodo179. En un estudio
en mujeres embarazadas del Reino Unido, la concentración media de
yodo en orina fue de 85,3μg/l, clasificando a este grupo como
yododeficiente179. La OMS recomienda que la nutrición óptima con
yodo en mujeres embarazadas se alcance cuando la concentración
media de yodo en la orina de las mujeres sea de 150 a 249 μg/l (fuera
del embarazo, este valor es de 100 a 199 μg/l). Lograr la ingesta
recomendada de yodo durante el embarazo sigue siendo un desafío.
El hipotiroidismo en el embarazo plantea desafíos particulares
con respecto al diagnóstico y, posteriormente, a los umbrales de
tratamiento. Se ha informado hipotiroidismo subclínico materno en
~4% de todos los embarazos180 y se ha sugerido que está
relacionado negativamente con los resultados del embarazo y el
desarrollo infantil181. Sin embargo, hasta la fecha, no hay consenso
sobre los umbrales de TSH sérica para el inicio del tratamiento y
continúa la discusión sobre la definición de disfunción tiroidea en el
embarazo.
El diagnóstico de hipotiroidismo se basa en mediciones de
laboratorio de los niveles séricos de TSH y fT4. Los rangos de
referencia de TSH y fT4, definidos por los percentiles 2,5 y 97,5, han
sido criticados por su carácter arbitrario y porque no consideran el
riesgo potencial de enfermedades graves a largo plazo99. Tanto el
hipotiroidismo subclínico como el manifiesto, así como la función
tiroidea baja a normal, se han asociado con un mayor riesgo de
enfermedad coronaria y factores de riesgo cardiovascular como la
enfermedad del hígado graso no alcohólico. Estas asociaciones se
han replicado en grandes colaboraciones que involucran metanálisis
a nivel de participantes individuales de estudios de cohortes
mendeliana, lo que subraya la relación causal17,182. Hasta la fecha,
ha resultado difícil incorporar resultados clínicos adversos en la
definición de hipotiroidismo subclínico. Sin embargo, la identificación
de puntos de corte relevantes de los niveles séricos de TSH y fT4 es
imperativo para una definición clínicamente significativa de
hipotiroidismo y para establecer posibles umbrales de tratamiento.
Además, se han sugerido puntos de corte específicos por edad
para los niveles séricos de TSH para evitar el tratamiento excesivo de
personas mayores, particularmente en el contexto de hipotiroidismo
subclínico140. Esta noción se basa en el supuesto de que los niveles
de TSH aumentan con el envejecimiento. Hasta la fecha, tres cohortes
han investigado longitudinalmente los niveles séricos de TSH, con
resultados contradictorios16,81,183. Dos estudios, uno de Australia
(n = 1100)184 y el otro de EE. UU. (n = 834)81 183, encontraron que
los niveles séricos de TSH aumentan con la edad, mientras que un
estudio de los Países Bajos (n = 1225) no informó cambios en Nivel
de TSH con el aumento de la edad16. Además, el estudio australiano
demostró que el aumento de los niveles séricos de TSH a lo largo del
tiempo era menor en las personas con el nivel más alto de TSH al
inicio del estudio184. Estos hallazgos discrepantes justifican una
mayor investigación en poblaciones más grandes de adultos que
viven en la comunidad para identificar límites relevantes específicos
por edad.
Las hormonas tiroideas sufren un metabolismo específico de los
tejidos, que incluye desyodación, sulfatación, glucuronización,
desaminación y descarboxilación, produciendo así una amplia
variedad y cantidad de metabolitos de la hormona tiroidea184. En
la única fuente.
13
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En estudios con un tamaño de muestra pequeño, los diferentes metabolitos de la (SNP). Se plantea la hipótesis de que la falta de respuesta a la monoterapia en un
hormona tiroidea tienen distintos efectos sobre el sistema cardiovascular y los factores subconjunto de pacientes con hipotiroidismo está relacionada con la presencia de este

de riesgo cardiovascular185. Sin embargo, hasta la fecha, falta información sobre la SNP, que reduce la actividad de DIO2 y, por lo tanto, disminuye la conversión de T4 en

importancia de estos metabolitos de la hormona tiroidea en la predicción de resultados en T3. Sin embargo, en un metanálisis que evaluó el efecto de la terapia combinada, ninguno

pacientes con enfermedad cardiovascular y su utilidad potencial como determinantes de de los estudios incluidos informó la proporción de pacientes con este SNP159.

la incidencia de enfermedad cardiovascular en la población general, incluidos los individuos

con hipotiroidismo.

El ensayo T3­4­Hypo (NL74281.078.21), un ensayo nacional multicéntrico, aleatorizado,

controlado con placebo, doble ciego, de terapia combinada de LT4 y LT3 en los Países

Los síntomas residuales y otras manifestaciones de hipotiroidismo en pacientes Bajos en pacientes con hipotiroidismo autoinmune, con un tamaño objetivo previsto de

tratados por hipotiroidismo se han atribuido a la incapacidad de la monoterapia con LT4 600 participantes, podrían proporcionar más información sobre el beneficio potencial de

para restaurar la fisiología tiroidea verdaderamente normal, especialmente una proporción la terapia combinada en el futuro. No está claro si la terapia con LT4 en combinación con

sérica normal de T4 a T3. Por lo tanto, varios ensayos han investigado la eficacia de la LT3 de liberación lenta sería beneficiosa, especialmente porque aún no se ha investigado

terapia combinada de LT3 y LT4, con resultados mixtos. Esta inconsistencia se ha la seguridad de la terapia a largo plazo.

atribuido a tamaños de muestra generalmente pequeños y a la variabilidad potencial en

la proporción de participantes que portan el polimorfismo de un solo nucleótido DIO2T92A.

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Contribuciones de autor
Introducción (LC, SR, IMB, FA, ENP y RPP); Epidemiología (LC, SR,
IMB, FA, ENP y RPP); Mecanismos/fisiopatología (LC, SR, IMB, FA,
ENP y RPP); Diagnóstico, screening y prevención (LC, SR, IMB, FA,
ENP y RPP); Gestión (LC, SR, IMB, FA, ENP y RPP); Calidad de
vida (LC, SR, IMB, FA, ENP y RPP); Outlook (SR, IMB, FA, ENP y
RPP); Descripción general de la imprimación (RPP).
Conflicto de intereses
RPP ha recibido honorarios de oradores de IBSA Pharmaceuticals.
SR ha recibido honorarios como orador de Merck, IBSA y Abbott
(2022) 8:30
0123456789();:
Cebador
Productos farmacéuticos (fabricantes de hormonas tiroideas).
LC, IMB, FA y ENP no declaran tener intereses en competencia.
Información de revisión por pares
Nature Reviews Disease Primers agradece a P. Fallahi, W. Teng, L.
Persani y los demás revisores anónimos por su contribución a la
revisión por pares de este trabajo.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Información suplementaria
La versión en línea contiene material complementario disponible en
https://doi.org/10.1038/s41572­022­00357­7.
© Springer Nature Limited 2022, publicación corregida 2022
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