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PRIMER

hipotiroidismo
Layal Chaker1,2,3,4, Salman Razvi 5, Isabela M. Bensenor 6, Fereidoun Azizi7,
Elizabeth N. Pearce8 y Robin P. Peeters1,2 ÿ
Resumen | El hipotiroidismo es la condición clínica común de la deficiencia de la hormona tiroidea y, si no se trata,
puede provocar efectos adversos graves para la salud en múltiples sistemas de órganos, siendo el sistema
cardiovascular el objetivo más estudiado. El hipotiroidismo primario manifiesto se define como una concentración
elevada de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en combinación con una concentración de tiroxina libre (fT4)
por debajo del rango de referencia. El hipotiroidismo subclínico, comúnmente considerado un signo temprano de
insuficiencia tiroidea, se define por concentraciones elevadas de TSH pero fT4
concentraciones dentro del rango de referencia. El hipotiroidismo se clasifica como primario, central o periférico
según la patología de la tiroides, la hipófisis o el hipotálamo, o el tejido periférico, respectivamente. El hipotiroidismo
primario adquirido es la forma más prevalente y puede deberse a una deficiencia grave de yodo, pero es más
frecuente que se deba a una tiroiditis autoinmune crónica en áreas repletas de yodo. El inicio del hipotiroidismo es
insidioso en la mayoría de los casos y los síntomas pueden presentarse relativamente tarde en el proceso de la
enfermedad. Existe una gran variación en la presentación clínica y la presencia de síntomas de hipotiroidismo,
especialmente en el embarazo y en los niños. La levotiroxina (LT4) es el pilar del tratamiento y es uno de los fármacos
más recetados en todo el mundo.
Después de la normalización de las concentraciones de TSH y fT4 , una proporción considerable de pacientes
tratados con LT4 continúan teniendo quejas persistentes que comprometen la calidad de vida. Se necesita más
investigación con respecto a la idoneidad de los rangos de referencia y los umbrales de tratamiento aplicados
actualmente, particularmente en el embarazo, y el beneficio potencial de la terapia de combinación de LT4/liotironina
para el alivio de los síntomas relacionados con la tiroides, la satisfacción del paciente y los efectos adversos a largo plazo.

La hormona tiroidea es esencial para el desarrollo normal de
muchos tejidos humanos y regula el metabolismo de
prácticamente todas las células y órganos del cuerpo humano a
lo largo de la vida. El hipotiroidismo, la condición clínica de
deficiencia de hormona tiroidea, es un trastorno común en la
población general. El hipotiroidismo manifiesto se define por
niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) por encima
del límite superior del rango de referencia, mientras que los
niveles de tiroxina libre (fT4) están por debajo del límite inferior
del rango de referencia. El rango de referencia normalmente se
define estadísticamente por los percentiles 2,5 y 97,5 de los
valores medidos de hormona tiroidea circulante en poblaciones
definidas como sanas. En el hipotiroidismo subclínico, los
niveles de TSH están elevados pero los niveles de fT4 aún se
encuentran dentro del rango de referencia. El hipotiroidismo no
tratado, especialmente el hipotiroidismo manifiesto, puede
provocar efectos adversos graves en múltiples sistemas de órganos,sensibilidad
tanto a corto comopredictivo
La mayoría de los pacientes adultos con hipotiroidismo han
adquirido hipotiroidismo, que se origina en la tiroides
(hipotiroidismo primario) o en la hipófisis o el hipotálamo
Correo electrónico: r.peeters
erasmusmc.nl (hipotiroidismo central). El hipotiroidismo también puede deberse
https://doi.org/10.1038/
a una deficiencia grave de yodo porque la síntesis de la hormona
s41572-022-00357-7 tiroidea requiere trazas
elemento yodo. La enfermedad tiroidea autoinmune crónica, la
tiroiditis de Hashimoto, es la causa más común de hipotiroidismo
primario en áreas repletas de yodo.
Debido a que la hormona tiroidea también es esencial para
múltiples aspectos del desarrollo normal en la infancia, la
mayoría de los países desarrollados han establecido programas
de detección neonatal para detectar el hipotiroidismo congénito
(prevalencia de 1 en 500–3000 recién nacidos, según el origen
étnico)1,2 , así como programas para prevenir la deficiencia
grave de yodo (por ejemplo, yodación universal de la sal).
El inicio del hipotiroidismo es insidioso en la mayoría de los
casos y los síntomas pueden presentarse tarde en el proceso
de la enfermedad. Los síntomas son generalmente inespecíficos
y los más comunes incluyen fatiga, intolerancia al frío y
estreñimiento. Como consecuencia, existe una gran variación
en la presentación clínica y la presencia de síntomas tiene baja
y valor a largo plazo.
positivo (es decir, los síntomas no
son específicos del hipotiroidismo) para el diagnóstico. Por lo
tanto, la detección de TSH alta y fT4 baja
niveles es el sello del diagnóstico3 (Fig. 1).
La levotiroxina (LT4), una forma sintética de T4 que es la
base del tratamiento del hipotiroidismo, es el tercer fármaco
más recetado en los Estados Unidos.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | IMPRIMACIONES DE ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 1

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Primer
Direcciones de los autores
1
Departamento de Medicina Interna, Centro Médico de la Universidad Erasmus, Rotterdam, Países
Bajos.
2 Centro Académico de Enfermedades de la Tiroides, Centro Médico de la Universidad Erasmus, Rotterdam,
Países Bajos.
3
Departamento de Epidemiología, Centro Médico de la Universidad Erasmus, Rotterdam, Países
Bajos.
4
Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, Boston, MA, EE.
UU.
5 Instituto de Investigación Clínica y Traslacional, Universidad de Newcastle, Newcastle upon Tyne,
Reino Unido.
6 Centro de Investigaciones Clínicas y Epidemiológicas, Hospital Universitario, División de Medicina Interna,
Universidad de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.
7 Centro de Investigación Endocrina, Instituto de Investigación de Ciencias Endocrinas, Universidad de
Ciencias Médicas Shahid Beheshti, Teherán, Irán.
8 Sección de Endocrinología, Diabetes, Nutrición y Control de Peso, Facultad de Medicina de la Universidad
de Boston, Boston, MA, EE. UU.
con más de 100 millones de recetas4,5 . Los datos de pacientes
asegurados comercialmente revelaron que aproximadamente el 7
% de la población tiene una prescripción activa de LT4, y el 30 %
de los pacientes muestran valores de función tiroidea normales al
inicio de la terapia6 . Después de la normalización de las
concentraciones de TSH y fT4 , hasta el 15 % de los pacientes
tratados con LT4 continúan teniendo quejas persistentes, que
pueden requerir evaluación para diagnósticos alternativos7 .
En este Manual, analizamos la fisiopatología, el diagnóstico, el
tratamiento óptimo y la calidad de vida de los pacientes con
hipotiroidismo, así como las lagunas de conocimiento actuales y las
prioridades de investigación.
Epidemiología
Hipotiroidismo primario. El hipotiroidismo primario es un trastorno
común en todo el mundo (Fig. 2a; Tabla complementaria 1), con
deficiencia de yodo y tiroiditis de Hashimoto como las causas
principales. Otras causas menos comunes de hipotiroidismo primario
incluyen enfermedades congénitas, relacionadas con medicamentos,
iatrogénicas e infiltrativas (Tabla 1). Las estimaciones de prevalencia
de la población general generalmente no distinguen entre las
causas del hipotiroidismo primario y dependen de varios factores,
incluida la población estudiada y la definición utilizada (por ejemplo,
si se incluye el hipotiroidismo subclínico). En los EE. UU., los datos
de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición mostraron
una prevalencia de hipotiroidismo (tanto manifiesto como subclínico)
del 4,6%8 .
Un
estudio de detección en EE. UU. mostró una prevalencia del 0,4 %
y el 9 % para el hipotiroidismo manifiesto y subclínico,
respectivamente, y este último aumentó a más del 20 % entre las
mujeres de 75 años oEn un metanálisis
más9 . de Europa, la prevalencia
de hipotiroidismo manifiesto y subclínico fue del 0,37 % y el 3,8 %,
respectivamente, incluidos los casos diagnosticados y no
diagnosticados, y la incidencia estimada de hipotiroidismo fue de
226 casos por 100 000 personas por año10.
La prevalencia de hipotiroidismo primario es más alta en
poblaciones con alto consumo de yodo o deficiencia severa de yodo
en comparación con poblaciones con un estado de yodo suficiente11
(Fig. 2b). La prevalencia disminuye con la disminución de la
gravedad de la deficiencia de yodo y aumenta a medida que la
ingesta de yodo cambia de una deficiencia leve a una ingesta
óptima o excesiva. Además, la mejora en yodo
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el estado también aumenta la positividad de anticuerpos tiroideos12
y, por lo tanto, el riesgo de tiroiditis de Hashimoto.
La aparición de hipotiroidismo depende de factores genéticos,
inherentes (por ejemplo, sexo) y ambientales.
Un metanálisis de estudios de asociación del genoma completo
(GWAS), que incluyó a más de 70ÿ000 participantes de 22 cohortes,
identificó 42 loci para los niveles de TSH circulante dentro del rango
de referencia13. Solo 7 de estos 42 loci estaban relacionados con
el hipotiroidismo, incluida la peroxidasa tiroidea (TPO), que codifica
una enzima crucial para la síntesis de la hormona tiroidea13. Las
personas con una puntuación de riesgo genético basada en TSH
en el cuartil más alto tenían una probabilidad 2,5 veces mayor de
hipotiroidismo en comparación con las personas con una puntuación
de riesgo genético en el cuartil más bajo13. No se encontraron
diferencias entre hombres y mujeres en variantes genéticas para
TSH y fT4
en metanálisis GWAS estratificados por sexo13. Sin embargo, el
riesgo de desarrollar hipotiroidismo primario es hasta diez veces
mayor en mujeres que en hombres, lo que sugiere una importante
contribución de factores no genéticos14.
Las concentraciones de anticuerpos TPO son más bajas en
fumadores que en no fumadores15,16. Además, los niveles de TSH
son más bajos en los fumadores actuales que en los exfumadores,
y más bajos en los exfumadores que en los que nunca fumaron15,16.
La iniciación al tabaquismo da como resultado una disminución
significativa en los niveles séricos de TSH después de 1 año en los
hombres. La obesidad se asocia con niveles séricos más altos de
TSH en adultos y niños, aunque la direccionalidad de la relación
está en discusión e incluso puede ser bidireccional17,18.
Los niños que nacen pequeños para la edad gestacional tienen
niveles séricos de TSH más altos que los niños que nacen
apropiados para la edad gestacional y, en consecuencia, se les
diagnostica con más frecuencia hipotiroidismo subclínico19. Los
factores ambientales que se han implicado en el hipotiroidismo y la
tiroiditis de Hashimoto incluyen la deficiencia de vitamina D y
selenio, y la ingesta moderada de alcohol16.
Hipotiroidismo central y periférico. El hipotiroidismo central es
un trastorno raro que puede deberse a hipotiroidismo secundario
(patología de la hipófisis) o a hipotiroidismo terciario (patología del
hipotálamo) y puede ser congénito o adquirido (tabla 1).
Las estimaciones de incidencia del hipotiroidismo central congénito
oscilan entre 1:21 000 y 1:160 000 (refs20,21), y la variabilidad se
atribuye, al menos en parte, a las diferencias en las estrategias
diagnósticas neonatales. Las causas más comunes de hipotiroidismo
central en adultos incluyen adenoma hipofisario, enfermedad
infiltrativa y radioterapia. El aumento del uso de inhibidores de
puntos de control inmunitarios en el marco del tratamiento del
cáncer durante la última década ha resultado en un aumento del
hipotiroidismo central relacionado con la hipofisitis, aunque los
mecanismos exactos aún no se conocen bien22. El hipotiroidismo
periférico (es decir, extratiroideo) denota un grupo diverso de
trastornos con defectos que reducen la eficacia de la hormona
tiroidea a través del transporte y metabolismo alterados de la
membrana celular. Estos trastornos raros pueden ser causados por
alteraciones genéticas (congénitas) que provocan una disminución
de la sensibilidad a la actividad biológica de las hormonas
químicamente intactas y, por lo general, hipotiroidismo específico
de tejido.
Otro ejemplo de hipotiroidismo periférico es el hipotiroidismo de
consumo, que se debe a un aumento
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Primer

expresión de yodotironina desyodasa tipo 3 (DIO3, una enzima que
inactiva la hormona tiroidea) en tumores (por ejemplo, tumores del estroma
gastrointestinal)23.
Mecanismos/fisiopatología
Aspectos fisiológicos. La producción y liberación de hormonas tiroideas
están reguladas por un circuito de retroalimentación muy sensible, el eje
hipotálamo-hipófisis-tiroides (Fig. 3).
La hormona liberadora de tirotropina (TRH) producida en el hipotálamo
controla la producción de TSH por parte de la glándula pituitaria anterior.
La TSH, a su vez, regula la producción y secreción de las dos formas de
hormona tiroidea por parte de la glándula tiroides: T4 y la hormona más
bioactiva triyodotironina (T3)24. Los niveles séricos de TSH siguen un
ritmo circadiano: los niveles son más altos entre las 9 p. m. y las 5 a. m. y
los más bajos entre las 4 p. m. y las 7 p. m. (ref. 25). La glándula tiroides
secreta predominantemente T4 y, en menor medida, T3, que representa
hasta ~20% de la T3 circulante.
La T3 restante es producida por los tejidos periféricos, como
el hígado y el músculo esquelético, por las enzimas
activadoras yodotironina desyodasa tipo 1 y tipo 2 (DIO1 y
DIO2, respectivamente), que escinden un átomo de yodo de
la T4 (ref. 26). La mayor parte de las T4 y T3 circulantes se
unen a proteínas transportadoras como la globulina fijadora
de tiroxina (TBG), la transtiretina y la albúmina. Solo ~0.02% de T4
crónica es la causa más común de hipotiroidismo primario y se manifiesta
y ~0,2 % de T3 están presentes en forma no unida y esta fT4 y la T3 libre
(fT3) se pueden medir con fines de diagnóstico27.
La mayoría de las actividades biológicas de la hormona tiroidea están
mediadas por la unión de T3 a los receptores nucleares de T3 (TR), que
se unen a los elementos de respuesta tiroidea (TRE) en los genes que
responden a la hormona tiroidea y modulan su expresión. Los dos genes
del receptor tiroideo THRA
y THRB codifican el receptor-ÿ de la hormona tiroidea (TRÿ;
también conocido como THRÿ) y TRÿ (también conocido
como THRÿ), respectivamente. El empalme alternativo y el
uso de diferentes promotores dan como resultado la
producción de tres isoformas de THRÿ y tres de THRÿ, de las
cuales TRÿ1, TRÿ1 y TRÿ2 se unen a T3. TRÿ1 y TRÿ1 se
expresan de manera ubicua, TRÿ1 preferentemente en
cerebro, corazón y huesos y TRÿ1 preferentemente en hígado,
riñón y tiroides. TRÿ2 tiene un patrón de expresión más
restringido, pero es la isoforma predominante que se expresa
en la glándula pituitaria y, por lo tanto, es esencial para la regulación negati
Las concentraciones intracelulares de T3 determinan fuertemente la
actividad biológica de la hormona tiroidea. En la regulación de las
concentraciones intracelulares de hormonas tiroideas intervienen diferentes
procesos, como la fT4 y la fT3.
concentraciones en suero, la actividad de las enzimas intracelulares DIO1,
DIO2 y DIO3 que pueden activar o inactivar la hormona tiroidea, y proteínas
transportadoras en la membrana celular que facilitan la captación y salida
de T4 y T3. Solo fT4 y fT3 están disponibles para el transporte a las células
diana de la hormona tiroidea29–31 .
Hipotiroidismo primario. El hipotiroidismo primario tiene varias causas,
principalmente afectando la función de los tirocitos y una amplia gama de
mecanismos fisiopatológicos subyacentes (Tabla 1). La tiroiditis autoinmune
más típicamente como tiroiditis de Hashimoto. Muchos factores contribuyen
potencialmente y pueden interactuar en el desarrollo de la tiroiditis
autoinmune crónica, incluidos factores genéticos y ambientales,
micronutrientes (principalmente yodo y selenio), fármacos, infiltración y/o
infección, defectos del sistema inmunitario (por ejemplo, síndromes
poliglandulares) , y mimetismo molecular entre antígenos microbianos y
del huésped32. Altas concentraciones de anticuerpos antitiroideos
(predominantemente anticuerpos anti-TPO (TPOAb) y antitiroglobulina)
están presentes en la mayoría de los pacientes con tiroiditis autoinmune
pero también ocurren en ~10% de la población general eutiroidea8 .

Apariencia neurológicos y
• Cara hinchada psicológicos
• Pérdida de cejas • Disfunción cognitiva
• Habla lenta
Sensorial • Depresión En el embarazo, la positividad de TPOAb se observa
• Audición reducida en 2 a 17 % de las mujeres y puede acompañar a niveles séricos más
Cardíaco
altos de TSH durante el primer trimestre14. En más del 40 % de las
Tiroides • bradicardia
• bocio • Derrame pericárdico mujeres embarazadas con autoinmunidad tiroidea, la concentración sérica
• Función
de fT4 cae en el rango hipotiroideo durante la última etapa del embarazo,
Pulmonar ventricular izquierda reducida
• Derrame pleural • diastólica lo que puede complicar el diagnóstico de hipotiroidismo manifiesto durante
• Dificultad para respirar hipertensión el tercer trimestre33.
Esto se debe a la inadecuada capacidad tiroidea materna en respuesta a
Metabólico Sistema reproductivo
las mayores demandas en la producción de hormonas tiroideas impuestas
• Aumento de peso • Periodos irregulares
y/o abundantes por la estimulación de la tiroides por la gonadotropina coriónica humana,
Gastrointestinal • Pérdida de la libido
aumentos en la TBG y cambios en la desyodación placentaria y el
• Estreñimiento • Subfertilidad
aclaramiento renal de yodo durante el embarazo34. Las tasas de abortos
musculoesquelético extremidades espontáneos y partos prematuros se incrementan en mujeres embarazadas
• Calambres musculares • Paraesthesia
con autoinmunidad tiroidea35. Se ha sugerido una asociación negativa de
• Fatiga y cansancio • Uñas quebradizas
la positividad de TPOAb durante el embarazo con el neurodesarrollo de la
descendencia, pero debe investigarse más a fondo36.

Fig. 1 |Síntomas y signos comunes asociados al hipotiroidismo. La mayoría de los síntomas

atribuidos al hipotiroidismo son comunes en la población general y no son específicos.
Los síntomas menos comunes de hipotiroidismo (no mostrados) incluyen piel seca (cuando La tiroiditis autoinmune crónica se ha atribuido a la falla de las

es grave, un edema sin fóvea denominado mixedema), ronquera, anemia (generalmente respuestas inflamatorias mediadas por células T a través de mecanismos
normocrómica y normocítica, pero ocasionalmente macrocítica), mayor riesgo de trombosis complejos que involucran células T presentadoras de antígenos y células
(debido a alteración de la coagulación y fibrinólisis) y diversos síntomas neurológicos (síndrome B, entre otros (Fig. 4).
del túnel carpiano y encefalopatía), musculoesqueléticos (mialgia y aumento de los niveles de La infiltración del tejido tiroideo por linfocitos, principalmente células T
creatina quinasa sérica) y metabólicos (hiponatremia y aumento de los niveles de creatina quinasa sérica).
auxiliares 1 (TH1) , puede alterar directamente la función folicular de la tiroides.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | IMPRIMACIONES DE ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 3

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Primer
Wolff – Efecto Chaikoff
El fenómeno que consiste en la
inhibición aguda de la organificación
de yodo en los folículos tiroideos
y la liberación de hormonas
tiroideas por exceso de yodo.
Organificación de yodo
La incorporación de yodo en
la tiroglobulina.
4 | ID de cita del artículo: (2022) 8:30
hipotiroidismo
prevalencia (%)
0,2–0,5
>0,5–1,0
>1,0–2,0
>2.0
Sin datos
ingesta de yodo
Insuficiente (mUIC <100 ÿg/l)
Adecuado (mUIC 100-299 ÿg/l)
Excesivo (mUIC ÿ300 ÿg/l)
No hay datos recientes disponibles
Figura 2 | Prevalencia mundial de hipotiroidismo manifiesto y estado de yodo. un | Prevalencia mundial de hipotiroidismo
manifiesto según estudios epidemiológicos (Tabla complementaria 1). El valor de la mediana se calculó para los países para los
que se dispone de datos de múltiples estudios. segundo | Estado nutricional global de yodo en 2021 (ref. 186) basado en la
ingesta de yodo en la población general evaluada por la concentración mediana de yodo en orina (mUIC) en niños en edad
escolar a partir de estudios realizados entre 2005 y 2020.
función celular a través de las acciones de IL-1, TNF e IFNÿ37,38. después de la administración crónica de grandes dosis de yodo
Las quimiocinas (pequeñas moléculas quimioatrayentes que son del medio de contraste yodado, el antiarrítmico altamente yodado
estructuralmente similares a las citocinas) también se han amiodarona, el antiséptico tópico povidona yodada o suplementos
implicado en la infiltración tiroidea, que puede ser inducida por tiroideos que contienen yodo que están disponibles sin prescripción
IFNÿ39. médica42. El funcionamiento óptimo de la glándula tiroides
El yodo es un micronutriente esencial y es crucial para la también depende del oligoelemento esencial selenio, que afecta
biosíntesis de la hormona tiroidea. Tanto la deficiencia como el directamente el metabolismo de la hormona tiroidea y los procesos
exceso de yodo pueden causar hipotiroidismo, pero el hipotiroidismo redox43; la ingesta insuficiente de selenio se asocia con un riesgo
manifiesto ocurre principalmente en el contexto de una deficiencia elevado de enfermedad tiroidea44.
grave de yodo y suele acompañarse de bocio40. La mayoría de
las personas tolera bien una ingesta elevada de yodo en la dieta, Tanto la irradiación interna como externa de la glándula
pero después de la exposición a altos niveles de yodo en personas tiroides puede causar hipotiroidismo. La terapia con yodo radiactivo
de alto riesgo (como las que son propensas a la tiroiditis de ( 131I) se puede administrar para el tratamiento del hipertiroidismo
Hashimoto), la síntesis de la hormona tiroidea puede inhibirse o el cáncer de tiroides. Las dosis ablativas de yodo radiactivo
mediante el llamado Efecto Wolff-Chaikoff sin reanudación de la recomendadas para tratar la enfermedad de Graves (hipertiroidismo
organificación del yodo a los pocos días41. Por lo tanto, se puede autoinmune) provocan hipotiroidismo permanente en la mayoría
observar hipotiroidismo con o sin bocio. de los pacientes45. Tratamiento con yodo radiactivo del bocio
nodular tóxico o del bocio nodular no tóxico (agrandamiento de la tiroides).
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Primer

tiroidectomía total
Extirpación de toda la glándula
tiroides.
tiroidectomía casi total
Extirpación de la mayor parte de la
glándula tiroides excepto <1 g de tejido
tiroideo para minimizar el riesgo de
dañar el nervio laríngeo recurrente.
tiroidectomía subtotal
Extirpación de la mayor parte de la
glándula tiroides, excepto ~4 a 8 g de
tejido para mantener el eutiroidismo.
con o sin hipertiroidismo, respectivamente) resulta en
hipotiroidismo en ~25% de los pacientes46,47. La radiación
externa con dosis ÿ25Gy (2500rad) en la región de la cabeza
y el cuello para tumores malignos puede causar hipotiroidismo
permanente en >50% de los pacientes48. tiroidectomía total
o la tiroidectomía casi total en el contexto del cáncer de
tiroides, la enfermedad de Graves o el tratamiento del bocio
multinodular son causas importantes de hipotiroidismo
manifiesto iatrogénico. La tiroidectomía subtotal produce
hipotiroidismo en ~50% de los pacientes49.
Otras causas de hipotiroidismo incluyen tiroiditis transitoria
o formas de tiroiditis destructiva.
La tiroiditis posparto con hipotiroidismo subsiguiente es
común, lo que resulta en una prevalencia estimada de
disfunción tiroidea posparto del 2 al 10%50. El hipotiroidismo
manifiesto y subclínico se observa en el 14-27% de los
pacientes con linfoma tiroideo primario y en el 30-40% de los
pacientes con tiroiditis de Reidel51-53. hipotiroidismo
debido a infección tiroidea por Pneumocystis jirovecii, se han
reportado tuberculosis y brucelosis54,55.
Se ha informado disfunción tiroidea relacionada con COVID-19,
describiéndose principalmente hipotiroidismo como
consecuencia de tiroiditis subaguda, aunque el mecanismo
exacto aún no está claro56. El hipotiroidismo también es más
común en pacientes con otras enfermedades autoinmunes,
particularmente diabetes mellitus tipo 1, atrofia gástrica
autoinmune y enfermedad celíaca (por ejemplo, como parte
de poliendocrinopatías autoinmunes).
El hipotiroidismo puede ocurrir luego de la administración
de una variedad de medicamentos a través de varios procesos
que interfieren con la función tiroidea endógena57.
Por ejemplo, el 20% de los pacientes tratados con litio
desarrollarán hipotiroidismo. El litio aumenta el contenido de
yodo intratiroideo, disminuye el acoplamiento de los residuos
de yodo tirosina a T4 y T3 e inhibe la liberación de hormona
tiroidea58. El hipotiroidismo ocurre en 5 a 15% de

Tabla 1 | Etiología del hipotiroidismo y mecanismos patogénicos

Etiología Mecanismo/fisiopatología

Hipotiroidismo primario (tiroides)

tiroiditis autoinmune crónica Fracaso de la respuesta inflamatoria mediada por células T, liberación de citoquinas, infiltración
(tiroiditis de Hashimoto) de la tiroides por linfocitos y desarrollo de tejido fibrótico en la tiroides

Metabolismo del yodo alterado La deficiencia de yodo conduce a una disminución de la producción de hormonas tiroideas

El exceso de yodo provoca hipofunción tiroidea en pacientes con enfermedad tiroidea

primaria subyacente

Irradiación y/o tiroidectomía Ablación de células tiroideas

Enfermedad genética Pérdida de función, variantes patogénicas

Enfermedades infiltrativas y linfoma Infiltración de diversas células o materiales, formación de granulomas y fibrosis y destrucción
de células tiroideas

Infección y/o inflamación Destrucción de células tiroideas (más recientemente infección por COVID-19)

medicamentosa Litio: aumento del contenido de yodo intratiroideo, disminución del acoplamiento de
yodotirosina y liberación de hormonas

IFNÿ e IL-2: posible activación del proceso autoinmune

Inhibidores de la tirosina quinasa: múltiples mecanismos descritos, incluidos los efectos sobre
el metabolismo y el transporte de la hormona tiroidea y la tiroiditis destructiva

Inhibidores del punto de control inmunitario: eventos adversos relacionados con el sistema
inmunitario, incluido el hipotiroidismo primario, a veces precedido por tiroiditis

Agentes industriales y ambientales Interferencia en varios pasos del metabolismo intratiroideo

Hipotiroidismo central (hipotalámico o pituitario)

Lesiones y/o daños hipofisarios o Mecanismos heterogéneos que conducen a la secreción alterada de TSH por
hipotalámicos tirotrofos y/o bioactividad de TSH, que involucran estructuras tanto hipotalámicas
como hipofisarias, generalmente combinados con otras deficiencias de hormonas
hipofisarias, que incluyen cirugía, traumatismo craneoencefálico, lesiones neoplásicas,
apoplejía, necrosis hipofisaria, vacío (parcial) silla turca, lesiones infiltrantes o irradiaciones

Infección y/o inflamación Causas infecciosas (por ejemplo, tuberculosis) o inflamatorias (por ejemplo,
sarcoidosis) que conducen a infiltración pituitaria o hipotalámica o hipofisitis (por
ejemplo, debido a inhibidores del punto de control inmunitario)

Congénito Defectos de la línea media, quiste de la bolsa de Rathke o mutación genética; las mutaciones
genéticas congénitas rara vez causan hipotiroidismo central aislado, pero son más a menudo
parte de deficiencias combinadas de hormonas hipofisarias y los genes defectuosos más
comunes son PROP1 y POU1F1

Hipotiroidismo periférico (tejidos periféricos)

Hipotiroidismo de consumo Aumento de la expresión de yodotironina desyodasa tipo 3 (por ejemplo, por células
tumorales)

Resistencia a la hormona tiroidea Hipotiroidismo específico de tejido debido a la disminución de la sensibilidad a la hormona
tiroidea (como resultado de mutaciones en, por ejemplo, MCT8, THRA o THRB )
TSH, hormona estimulante de la tiroides. a Véase también el Cuadro 2.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | IMPRIMACIONES DE ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 5

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Primer

tirotrofo
Células de la hipófisis anterior
que producen hormona
estimulante de la tiroides en
respuesta a la hormona liberadora
de tirotropina del hipotálamo
productor de hormona liberadora de tirotropina
neuronas
hipotálamo
individuos que reciben amiodarona59. La disfunción tiroidea puede provocar hipotiroidismo central. Más del 20% de los
clínicamente relevante ocurre en el 58% y el 32% de los pacientes pacientes tratados con anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 o
tratados con IFNÿ e IL-2, respectivamente, en parte debido a la anti-PD1, pero principalmente con ambos en combinación,
activación de procesos autoinmunes60. El hipotiroidismo se desarrollan tiroiditis, con hipotiroidismo potencialmente posterior,
produce en el 18-52% de los pacientes que reciben tratamiento o hipotiroidismo primario62, y hasta un 15% desarrollan
con inhibidores de la tirosina quinasa61. Los inhibidores del hipofisitis63,64.
punto de control inmunitario se asocian con eventos adversos Fumar cigarrillos provoca una disminución de los niveles
relacionados con el sistema inmunitario, como disfunción tiroidea e hipofisitis,
séricos deque
TSH y TPOAb y un menor riesgo de hipotiroidismo en
pacientes con tiroiditis autoinmune crónica subyacente15. Se ha
informado que numerosas sustancias químicas ambientales
Central naturales, herbicidas, pesticidas y sustancias químicas industriales
moduladores
causan hipofunción tiroidea65.

El hipotiroidismo primario congénito puede ser causado por

una glándula tiroides ausente, subdesarrollada o ectópica
neurona TRH (disgenesia) o por una biosíntesis defectuosa de la hormona
tiroidea (dishormonogénesis). Las mutaciones en TSHR, FOXE1,
NKX2-1, PAX8 y NKX2-5 se han implicado en la disgenesia
T3
tiroidea y las de SLC5A5, TPO, DUOX2, DUOXA2, SLC6A4 y
DHEAL1 se han implicado en la dishormonogénesis. La mayoría
de los casos de hipotiroidismo congénito se deben a una ectopia
tiroidea, con menos del 5% de los casos atribuibles a una
mutación en un gen involucrado en la diferenciación, migración
tanicita
o crecimiento de la tiroides66,67.
T3 T4

DIO2 Hipotiroidismo central y periférico. El hipotiroidismo central

se caracteriza por una estimulación insuficiente de la glándula
somatostatina tiroides normal por parte de la TSH, lo que da como resultado un
MERCADO defecto en la producción de hormona tiroidea. El hipotiroidismo
central congénito es muy raro, mientras que la enfermedad
adquirida es más común, ocurre principalmente en adultos, tiene
una patogenia variable y es causada con mayor frecuencia por
un adenoma hipofisario (tabla 1). En la mayoría de los casos, el
Glándula defecto tirotrofo se combina con otras múltiples deficiencias hormonales68.
pituitaria
La concentración de TSH sérica a menudo se encuentra dentro
del rango de referencia en pacientes con hipotiroidismo central,
pero la isoforma de TSH secretada, aunque inmunorreactiva,
T3 T4
tiene una actividad biológica gravemente alterada. Por lo tanto,
DIO2
la combinación de TSH sérica inapropiadamente normal y niveles
bajos de fT4 circulante es común en pacientes con hipotiroidismo
central69. Además, pueden presentarse formas transitorias o
reversibles de la enfermedad en pacientes con tirotoxicosis
T4 prolongada, recién nacidos de madres hipertiroideas e individuos
Objetivo
TSH célula tratados con somatostatina, glucocorticoides, agentes
T3
antineoplásicos o compuestos dopaminérgicos68–70.
El hipotiroidismo periférico denota un grupo diverso de
T4 trastornos con defectos que reducen la eficacia de la hormona
TR
Glándula T3 tiroidea a través de la alteración del transporte y el metabolismo
tiroides DIO2
TRES de la membrana celular y son causas raras de hipotiroidismo71.
T3
Núcleo Estos trastornos incluyen hipotiroidismo de consumo (por ejemplo,
aumento de DIO3 en células tumorales), así como hipotiroidismo
Célula diana específico de tejido debido a la disminución de la sensibilidad a
Figura 3 | Regulación de la función tiroidea. Las neuronas de la hormona liberadora de tirotropina la hormona tiroidea en pacientes con mutaciones, por ejemplo,
(TRH) reciben varios moduladores centrales y otras entradas. El receptor de hormona tiroidea-ÿ2 en MCT8, THRA
(TRÿ2) expresado en las neuronas TRH media la regulación de retroalimentación por parte de las o THRB, cada uno de los cuales contribuye a un conjunto
hormonas tiroideas. La yodotironina desyodasa tipo 2 (DIO2) es necesaria para la producción de la
específico de signos y síntomas clínicos.
hormona tiroidea activa triyodotironina (T3) a partir de la tiroxina (T4). La producción y liberación de la
hormona estimulante de la tiroides (TSH) de la hipófisis anterior está modulada tanto por las hormonas
tiroideas como por la TRH. En la periferia, solo la fracción libre de hormonas tiroideas puede Diagnóstico, tamizaje y prevención
transportarse a las células diana. Los efectos de las hormonas tiroideas están mediados por la Síntomas comunes y presentación clínica. El hipotiroidismo
interacción de la hormona activa T3 con el receptor nuclear T3 , que juntos se unen a los elementos tiene implicaciones clínicas para casi todos los órganos y, por lo
de respuesta tiroidea (TRE) y modulan la expresión de los genes que responden a la hormona tiroidea. tanto, puede estar asociado con una multitud de síntomas de
TR, receptores T3 nucleares . Adaptado de refs187,188, Springer Nature Limited. gravedad variable, dependiendo de la

6 | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 www.nature.com/nrdp

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Primer

Factores Daño a las células Presentación Las células

Imparable
ambientales y tiroideas y liberación de de autoantígeno inmunitarias perfil TH1
respuesta inmune
genéticos. autoantígenos autorreactivas
entran en la glándula tiroides
A Célula B Celular

TSHR C inmunidad
B
CD4 +
célula T
Apoptosis y necrosis
(CD95 y Fas)
Se propone que TSHRA Unión y presentación de
sea el principal antígenos altamente
CD8+
Subunidad TSHR eficientes mediante célula T
que impulsa la producción inmunoglobulina asociada a tiroiditis de
de autoantígenos membrana en células B Hashimoto

Figura 4 | Mecanismos patogénicos en la tiroiditis de Hashimoto. La autoinmunidad tiroidea es el resultado de la interacción de

factores genéticos y ambientales que causan daño a las células tiroideas, lo que lleva a la liberación y presentación de autoantígenos.
La entrada de células inmunitarias autorreactivas en la tiroides conduce a la activación de respuestas inmunitarias celulares y humorales,
producción de citoquinas y citotoxicidad y apoptosis. TH1, T ayudante 1; TSHR, receptor de la hormona estimulante de la tiroides.

coma mixedematoso
Hipotiroidismo grave que provoca
una pérdida de la homeostasis,
que a menudo se presenta como
un estado mental alterado,
hipotermia, hipotensión,
hiponatremia y otros síntomas,
que pueden conducir al coma.
grado de deficiencia de la hormona tiroidea, independientemente
de la causa72.
Casi todas las manifestaciones asociadas con el hipotiroidismo
se deben a una reducción generalizada de los procesos
metabólicos (por ejemplo, síntomas como fatiga, intolerancia al
frío, bradicardia y aumento de peso) o a la acumulación de
glicosaminoglicanos de la matriz en los espacios intersticiales de
los tejidos (lo que lleva a cabello y ronquera). Los síntomas del
hipotiroidismo pueden variar desde leves, con pocos o casi ningún
síntoma (especialmente en el hipotiroidismo subclínico) hasta muy
graves (incluida la presentación con coma mixedematoso
potencialmente mortal). En la mayoría de los casos, el inicio del
hipotiroidismo es insidioso y, por lo tanto, los síntomas y signos
pueden ser vagos, variados y presentarse tarde en el proceso de
la enfermedad, lo que dificulta distinguirlos de otras afecciones.
Uno de los síntomas más comunes es la fatiga o el cansancio.
Otros síntomas comunes incluyen piel seca, aumento de peso y
estreñimiento (Fig. 1). La motilidad reducida del tracto
gastrointestinal y de la vesícula biliar73 se ha sugerido como
mecanismos subyacentes para el estreñimiento, la hipotonía de la
vesícula biliar y la formación de cálculos en los conductos biliares
en el hipotiroidismo. Puede ocurrir una disfunción hepatocelular
leve y el hipotiroidismo se considera un factor de riesgo para la
enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis
ocasional74. En el hipotiroidismo se han descrito deterioro de la
función glomerular, cambios en la función tubular renal, deterioro
del aclaramiento de agua libre e hiponatremia75. El hipotiroidismo
manifiesto en adultos puede contribuir a la aparición de neuropatías
por atrapamiento (como el síndrome del túnel carpiano) y
polineuropatías metabólicas, deterioro de la memoria, falta de
concentración, síntomas musculoesqueléticos, apnea del sueño,
depresión y otros trastornos psiquiátricos76. El hipotiroidismo
severo y sostenido da como resultado un aumento de la resistencia
vascular, una disminución del gasto cardíaco y una disminución
de la función del ventrículo izquierdo77. Otros efectos
cardiovasculares incluyen lesión miocárdica, derrame pericárdico
y elementos del síndrome metabólico, como hipertensión, aumento
de la circunferencia de la cintura y dislipidemia78,79.
Sin embargo, la mayoría de los síntomas y signos asociados
con el hipotiroidismo son inespecíficos y su presencia no confirma
el diagnóstico. Además, un número
de los síntomas comunes atribuidos al hipotiroidismo tienen una
alta prevalencia en adultos80. Por ejemplo, en un estudio de
personas que asistieron a una feria de salud, el 12 % de las
personas con hipotiroidismo manifiesto, el 7,4 % de las que tenían
hipotiroidismo leve (o subclínico) y el 7,7 % de las que eran
eutiroideos informaron síntomas de hipotiroidismo9 .
Por lo tanto, la presencia de síntomas de hipotiroidismo solo tiene
una baja sensibilidad y un valor predictivo positivo.
Además, no está claro cuántos de los síntomas atribuidos al
hipotiroidismo (como la fatiga o el aumento de peso) podrían estar
relacionados con el envejecimiento, especialmente porque se ha
sugerido que los niveles séricos de TSH aumentan con la edad81.
De hecho, una mayor gravedad de los síntomas podría predecir el
hipotiroidismo, ya que un estudio informó un índice de probabilidad
de 8,7 para la presencia de hipotiroidismo cuando los pacientes
informaron cambios en siete o más síntomas en el año anterior3 .
Sin embargo, utilizar únicamente los síntomas para diagnosticar el
hipotiroidismo llevaría a que una proporción inaceptablemente alta
de individuos eutiroideos fueran diagnosticados falsamente de
hipotiroidismo82,83. Los pacientes con hipotiroidismo pueden
presentar uno o más síntomas de hipotiroidismo o cuando se
observan resultados anormales de las pruebas de tiroides como
parte de las pruebas de detección de rutina en el contexto de otras
afecciones médicas, como dislipidemia, fibrilación auricular,
deterioro cognitivo, aumento de peso inexplicable o subfertilidad. .
Dado que las pruebas de función tiroidea se solicitan con
frecuencia, no sorprende que a muchas personas se les
diagnostique hipotiroidismo incidental, generalmente subclínico84.
El diagnóstico de hipotiroidismo es particularmente difícil en
mujeres embarazadas y niños. Durante el embarazo, las pacientes
con hipotiroidismo pueden presentar uno o más síntomas que
normalmente se asocian con el hipotiroidismo (por ejemplo,
cansancio o aumento de peso), pero que pueden atribuirse
erróneamente al propio embarazo. En la práctica, especialmente
en regiones sin estrategias de detección, la mayoría de las mujeres
son diagnosticadas en etapas avanzadas del embarazo, ya sea de
forma incidental o debido a la detección de disfunción tiroidea en
aquellas que presentan complicaciones asociadas, como
hipertensión gestacional o preeclampsia85,86. Debido a la
importancia de la hormona tiroidea para el desarrollo normal del
cerebro en los primeros años de vida, el hipotiroidismo gestacional
causado por la deficiencia de yodo, el hipotiroidismo manifiesto no
tratado o no diagnosticado durante el embarazo y el hipotiroidismo
congénito no tratado.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | IMPRIMACIONES DE ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 7

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Primer
8 | ID de cita del artículo:
el hipotiroidismo puede causar disfunción neurocognitiva y psicomotora
grave en la descendencia. El cretinismo, una afección causada por una
grave deficiencia de yodo gestacional, se caracteriza por un retraso
grave del crecimiento físico y mental en la primera infancia87. En los
niños, el hipotiroidismo manifiesto prolongado y grave puede presentarse
no solo con los síntomas típicos que se observan en los adultos (como
fatiga, aumento de peso inexplicable o intolerancia al frío), sino también
con bocio, retraso en el crecimiento o retraso en la pubertad88.
Coma mixedematoso. El coma mixedematoso es la forma más
extrema de hipotiroidismo y puede progresar hasta la muerte a menos
que se diagnostique y trate de inmediato.
El coma mixedematoso tiene una tasa de mortalidad de 50 a 60%; por
lo tanto, el reconocimiento temprano es vital89. El coma mixedematoso
puede presentarse de novo o, más probablemente, puede precipitarse
en un paciente con hipotiroidismo por una serie de fármacos,
enfermedades sistémicas (como la neumonía) u otras causas89.
El coma mixedematoso se observa con más frecuencia en mujeres
mayores en invierno y puede presentarse con los signos típicos de
hipotiroidismo grave, así como con hipotermia, hiponatremia, hipercarbia
e hipoxemia. Es fundamental que el tratamiento con hormona tiroidea
se inicie de inmediato, idealmente en una unidad de cuidados
intensivos89.
Sin embargo, el tipo de hormona tiroidea a administrar (tiroxina,
triyodotironina o ambas) no está claro. Además de la terapia con
hormonas tiroideas, las medidas complementarias, como ventilación,
calentamiento, líquidos, antibióticos, agentes vasopresores y
corticosteroides, son igualmente esenciales para la supervivencia89.
Flujo de trabajo de diagnóstico. Antes del advenimiento de las
pruebas bioquímicas de la función tiroidea, los síntomas y signos de
hipotiroidismo eran los pilares del diagnóstico de hipotiroidismo. La
presencia de signos como reflejos tardíos tardíos, tasa metabólica basal
baja y bradicardia ayudaron a confirmar el diagnóstico, pero es probable
que no se reconocieran tanto las formas leves como las graves de
hipotiroidismo.
El advenimiento de los ensayos para estimar la función tiroidea
(inicialmente los niveles de hormonas tiroideas circulantes en la década
de 1950 y luego TSH en la década de 1960) fue un cambio de juego.
La capacidad de medir los niveles séricos de TSH y de hormona
tiroidea (inicialmente mediante radioinmunoensayos y luego mediante
inmunoensayos) significó que se pudieran detectar formas más leves y
también que los pacientes pudieran ser tratados con dosis mucho más
bajas de hormona tiroidea90.
Las pruebas bioquímicas de la función tiroidea, generalmente con
inmunoensayos de tercera generación, siguen siendo actualmente la
piedra angular del diagnóstico preciso de la disfunción tiroidea. La
medición de los niveles séricos de TSH es el marcador más confiable
para evaluar el estado de la tiroides en la mayoría de los pacientes,
siempre que se excluya la enfermedad hipofisaria y los pacientes no
tomen medicamentos que alteren la secreción de TSH. Existe una
relación logarítmica lineal entre la TSH y la tiroxina: una disminución
del doble en los niveles de fT4 se asocia con un aumento de 100 veces
en la TSH91 circulante. Sin embargo, la relación TSH-fT4 podría ser no
lineal en algunos individuos y estar influenciada por la edad, el sexo, el
tabaquismo y el estado de TPOAb16. Un nivel anormal de TSH
circulante es el indicador más temprano de disfunción tiroidea, ya que
el hipotálamo y la hipófisis registran que fT4 ha cambiado desde su
punto de ajuste determinado genéticamente para un individuo en
particular92.
(2022) 8:30
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Hay varios patrones de pruebas de función tiroidea para ayudar a
diagnosticar la disfunción tiroidea (Fig. 5).
La medición de los marcadores circulantes de la autoinmunidad
tiroidea (TPOAb o anticuerpos anti-tiroglobulina) o la detección de un
patrón heterogéneo difusamente hipoecogénico mediante ultrasonografía
no son necesarios para diagnosticar el hipotiroidismo, pero pueden ser
útiles para confirmar la autoinmunidad como la causa subyacente.
Diagnóstico diferencial. Como los síntomas del hipotiroidismo son
inespecíficos y variables, se deben considerar muchas otras condiciones
con presentaciones similares (Cuadro 1).
El hipotiroidismo subclínico verdadero debe distinguirse de la fase de
recuperación de una enfermedad no tiroidea, cuando los niveles séricos
de TSH suelen estar elevados de forma transitoria (habiendo sido bajos
o normales durante la fase aguda) y los niveles séricos de fT4 suelen
ser normales93. Para pacientes con hipotiroidismo subclínico aparente,
se recomienda que la función tiroidea se vuelva a evaluar después de
8 a 12 semanas para determinar si la elevación de TSH es persistente.
Los estudios de observación mostraron que entre el 30% y el 50% de
las personas que inicialmente tenían niveles séricos altos de TSH
tienen niveles normales al repetir la prueba94. La interferencia con los
analitos de laboratorio, generalmente por anticuerpos humanos contra
animales, también puede conducir a un enigma de diagnóstico. La
sobreestimación de los niveles de TSH debido a la interferencia con el
ensayo de TSH o la presencia de macro-TSH puede conducir a un
diagnóstico erróneo de hipotiroidismo95. En raras ocasiones, las
personas con resistencia a la hormona tiroidea debido a la mutación
THRB (niveles elevados de TSH y fT4 ) o resistencia a la TSH o TRH (niveles normales
niveles), ocasionalmente pueden ser mal diagnosticados con
hipotiroidismo. La falta de síntomas típicos de hipotiroidismo o un
patrón inusual de los resultados de las pruebas de función tiroidea debe
llevar a que se cuestione el diagnóstico.
Detección de hipotiroidismo. La detección del hipotiroidismo implica
evaluar la función tiroidea en individuos asintomáticos que no se sabe
que tengan disfunción tiroidea pero corren el riesgo de tener una
enfermedad tiroidea.
A pesar de la alta prevalencia de hipotiroidismo en la población general,
el fácil diagnóstico (mediante una simple prueba de TSH en suero) y la
disponibilidad de tratamientos económicos, no hay evidencia de que la
detección y el tratamiento tempranos mejoren los resultados clínicos.
Algunas organizaciones, como la Asociación Estadounidense de la
Tiroides, la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos y
la Sociedad Latinoamericana de la Tiroides, recomiendan la detección
en diferentes intervalos entre las personas mayores de una edad
particular, que van desde cada 5 años para las personas mayores de
35 años hasta un período no especificado. para individuos ÿ 60 años
de edad, particularmente entre mujeres96,97. Sin embargo, en 1996, el
Royal College of Physicians del Reino Unido concluyó que el cribado
de la población general no está justificado dado el bajo número de
casos de hipotiroidismo manifiesto detectados con el cribado98. De
manera similar, en 2015, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos
de los EE. UU. concluyó que la evidencia disponible era inadecuada
para determinar el balance de beneficios y daños de la detección99.
Una explicación potencial para la variación en las estrategias de
selección entre diferentes organizaciones podría ser las diferencias en
el énfasis.
La detección podría identificar potencialmente a muchas personas con
niveles séricos de TSH levemente elevados, particularmente
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Primer

¿Sospecha de hipotiroidismo? Diagnóstico

administración
Verifique el nivel de TSH en suero

Bajo Normal Alto

Comprobar los niveles séricos de fT4 y fT3 Comprobar los niveles séricos de fT4

Bajo Normal Alto Bajo Normal Alto

Central subclínico Abierto Abierto subclínico Considere: interferencia del ensayo,

hipotiroidismo hipotiroidismo hipotiroidismo hipotiroidismo hipotiroidismo RTH, FDH o TSHOma

Edad ÿ65 Edad > 65 El embarazo TSH > 10 mUI/l TSH <10 mUI/l o
años años o ECV planificado o síntomas asintomático

Evaluar para otros

hormona pituitaria
deficiencias,
resonancia magnética
y considerar el reemplazo
de hormonas (incluida LT4)
Edad ÿ70 años: Edad >70 años:
tratamiento generalmente el tratamiento generalmente no
Iniciar Iniciar dosis baja Iniciar dosis baja recomendado, recomendado, considere una
LT4 (1.6 LT4 (1,0 ÿg/kg al LT4 (1,0 ÿg/kg al especialmente si los síntomas o prueba de 6 meses de dosis baja Supervisión a
ÿg/kg al día) día) día) Factores de riesgo de ECV presentes de LT4 (1,0 ÿg/kg al día) intervalos de 3 a 6 meses

Figura 5 | Propuesta de algoritmo para el diagnóstico y manejo del
hipotiroidismo. El primer paso para evaluar a un paciente con sospecha de
hipotiroidismo primario es medir los niveles séricos de la hormona estimulante de
la tiroides (TSH). Si los niveles séricos de TSH están persistentemente elevados,
se deben medir los niveles de hormona tiroidea periférica para diferenciar entre
hipotiroidismo subclínico y manifiesto. La terapia con levotiroxina (LT4) debe
iniciarse en todos los pacientes con hipotiroidismo manifiesto. El tratamiento con
LT4 puede iniciarse para el hipotiroidismo subclínico persistente en pacientes ÿ70
años de edad, que tienen síntomas potencialmente causados por hipotiroidismo,
con factores de riesgo cardiovascular, bocio, anticuerpos contra la peroxidasa
tiroidea (TPOAb) positivos, que están planeando un embarazo y/o tienen un nivel
de TSH en suero persistentemente > 10 mUI/l. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo
de edad puede ser monitoreado sin terapia. A los pacientes con hipotiroidismo
subclínico que no hayan iniciado el tratamiento con LT4 se les debe controlar
periódicamente la función tiroidea. Un nivel bajo de TSH sérica junto con niveles
bajos de hormona tiroidea periférica plantea la sospecha de hipotiroidismo central
y se debe evaluar la función hipofisaria. La TSH sérica elevada con niveles
elevados de hormona tiroidea periférica puede deberse a la interferencia del
ensayo, un adenoma hipofisario secretor de TSH (TSHoma), resistencia a la
hormona tiroidea (RTH) o hipertiroxinemia disalbuminémica familiar (FDH). ECV,
enfermedad cardiovascular; fT3, triyodotironina libre; fT4, tiroxina libre. a El
hipotiroidismo central puede presentarse con un nivel normal de TSH y un nivel
bajo de fT4 . En personas con alto riesgo de hipotiroidismo central (por ejemplo,
adenoma subclínico y mayores
hipofisario), de 70 años
se recomienda la medición simultánea de TSH y fT4 .

entre personas mayores o con obesidad, pero faltan pruebas sólidas
de que el tratamiento sea beneficioso. Sin embargo, las personas con
alto riesgo de disfunción tiroidea podrían beneficiarse de la detección,
incluidas aquellas con factores de riesgo de hipotiroidismo (por ejemplo,
bocio, tratamiento previo para el hipertiroidismo, como terapia con
yodo radiactivo o tiroidectomía parcial, antecedentes de radiación en
el cuello, medicamentos afectando la función tiroidea, o la presencia
de otras enfermedades autoinmunes). Se debe considerar el cribado
de hipotiroidismo en pacientes con dislipemia, hiponatremia, niveles
elevados de enzimas musculares de origen desconocido, anemia
macrocítica o derrames pericárdicos o pleurales sin otra causa97.
el hipotiroidismo es controvertido y sigue siendo un tema de debate
debido a la posibilidad de sobretratamiento y la falta de evidencia de
que el tratamiento de la disfunción tiroidea leve con hormonas tiroideas
mejore los resultados neurocognitivos en la descendencia100,101.
El beneficio de la detección del hipotiroidismo congénito en recién
nacidos mediante pruebas de gota de sangre seca para la función
tiroidea está fuera de toda duda; esta ha sido una de las principales
historias de éxito de los programas de cribado neonatal. El hipotiroidismo
congénito es una de las causas prevenibles más comunes de
discapacidad intelectual.
Como la mayoría de los bebés con esta afección no tienen

manifestaciones clínicas evidentes ni antecedentes familiares, no es

Además, las personas con alto riesgo de desarrollar enfermedades
de la tiroides, como aquellas con síndrome de Down, síndrome de
Turner o enfermedad de la hipófisis, también deben ser evaluadas
periódicamente para detectar el desarrollo de hipotiroidismo.
En mujeres en edad fértil, se debe considerar la búsqueda
específica de casos de disfunción tiroidea en mujeres embarazadas
de áreas con deficiencia de yodo de moderada a grave, mujeres con
síntomas potencialmente atribuibles a disfunción tiroidea, aquellas con
posible apuntar a un grupo de alto riesgo. Los programas universales
de detección de recién nacidos están disponibles en muchos países y
han dado lugar a resultados neurocognitivos normales o casi normales
en la mayoría de los bebés con hipotiroidismo congénito102.
Modificaciones dietéticas para prevenir el hipotiroidismo en
personas de riesgo. La yodación universal de la sal ha tenido éxito

antecedentes personales y/o familiares de enfermedad tiroidea , o en en la reducción del hipotiroidismo en áreas donde anteriormente
mujeres con abortos espontáneos recurrentes o infertilidad prevalecía la deficiencia grave de yodo11.
inexplicable97. En el embarazo, la detección de formas más leves de Aun así, la deficiencia de yodo sigue siendo un importante problema
de salud pública a pesar de los esfuerzos mundiales para combatirla con

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | IMPRIMACIONES DE ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2022) 8:30 9

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Primer
Caja 1 | Diagnósticos diferenciales de hipotiroidismo basados en síntomas de
presentación similares
Condiciones endocrinas
• Enfermedad de Addison: puede
presentarse con niveles elevados de hormona
estimulante de la tiroides que se normalizan
después de que se inicia el reemplazo de
glucocorticoides
• Obesidad (particularmente si se asocia con apnea
obstructiva del sueño)
• Menopausia
• Hipopituitarismo
• Diabetes mellitus tipo 1
• Hipercalcemia
Condiciones autoinmunes
• Enfermedad celíaca
• Anemia perniciosa
• Artritis reumatoide
Condiciones de daño crónico de
órganos terminales
• Enfermedad renal
crónica
10 | ID de cita del artículo:
• Enfermedad hepática crónica
• Insuficiencia cardíaca crónica
Condiciones hematológicas
• Anemia por deficiencia de hierro
• Mieloma múltiple
Deficiencias nutricionales
• Deficiencia de vitamina B1, B12 o D
• Deficiencia de folato
Condiciones de salud mental
• Depresión
• Ansiedad
• Estrés crónico
• Mal patrón de sueño
Otros
• Síndrome de fatiga crónica
• Fibromialgia
• Síndromes posvirales
• Demencia
programas de yodación. La ingesta adecuada de yodo es
importante para todas las personas, pero podría ser especialmente hipotiroidismo manifiesto es de ~2 a 4 % anual y es más probable
importante en aquellas con una enfermedad tiroidea autoinmune
subyacente, ya que la deficiencia de yodo puede desencadenar
o empeorar el hipotiroidismo11. La dosis diaria recomendada de
yodo es de 90 ÿg para niños en edad preescolar, 120 ÿg para
escolares, 150 ÿg en adultos y 250 ÿg en el embarazo103.
La ingesta crónica excesiva de yodo también puede causar
alteraciones en la función tiroidea, generalmente niveles séricos
elevados de TSH, en individuos susceptibles. Mantener una
ingesta óptima de yodo es fundamental, especialmente durante
el embarazo104.
La suplementación con selenio puede reducir los niveles de
TPOAb en pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune a
corto o mediano plazo105. Sin embargo, la relevancia clínica de
la reducción de TPOAb no está clara y aún no se ha establecido
la seguridad a largo plazo de la suplementación con selenio. No
hay pruebas suficientes de que dicha terapia normalice los
niveles séricos elevados de TSH en personas con enfermedad
tiroidea autoinmune crónica106.
administración
Sustitución de hormonas tiroideas con LT4. La terapia con
LT4 es el pilar del tratamiento del hipotiroidismo. El tratamiento
puede reducir las manifestaciones tisulares y mejorar la calidad
de vida y también podría beneficiar el desarrollo neurológico en
bebés y niños pequeños. Las dosis de reemplazo completas
típicas en adultos son 1,6 µg/kg/día 7(ref.
). Dosis iniciales más bajas
podría usarse en personas mayores, aquellas con hipotiroidismo
leve o aquellas con enfermedad cardiovascular no tratada.
Debido a que la dosificación basada en el peso podría
sobreestimar los requisitos de las personas con obesidad, se
han desarrollado algoritmos de dosificación ajustados al IMC107.
En pacientes con hipotiroidismo primario, el tratamiento está
dirigido a la normalización de los niveles séricos de TSH. En
pacientes con hipotiroidismo central, los niveles séricos de TSH
(2022) 8:30
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son en gran medida poco informativos y el tratamiento debe
apuntar a un nivel sérico de fT4 en la mitad superior del rango
de referencia108. El tratamiento conduce a la resolución de los
síntomas del hipotiroidismo en la mayoría de los pacientes,
aunque la naturaleza inespecífica de los síntomas significa que
también podrían deberse a otras causas. Los niveles séricos de
TSH deben monitorearse 6 semanas después del inicio del
tratamiento o cualquier cambio en la dosis y luego cada 6 a 12
meses a partir de entonces. Debe evitarse el reemplazo
insuficiente o excesivo de la hormona tiroidea (fuera del contexto
del cáncer de tiroides, cuando se puede desear una dosificación
supresora de TSH para reducir el riesgo de recurrencia del
tumor) debido al potencial de toxicidad cardíaca y ósea y al
aumento de la mortalidad. riesgo de vida108–110 . LT4 debe
tomarse de manera constante, idealmente 60 minutos antes del
desayuno, pero también es aceptable tomar LT4 30 minutos
antes del desayuno o al acostarse con el estómago vacío111.
Los niveles de TSH deben controlarse después de iniciar o
suspender medicamentos que puedan interferir con la absorción, la unión o el m
La malabsorción de LT4 también puede ocurrir después de una
cirugía bariátrica o debido a trastornos gastrointestinales.
En pacientes con malabsorción, el tratamiento con formulaciones
de LT4 líquidas en lugar de tabletas podría ayudar a estabilizar
los niveles de TSH112.
Tratamiento del hipotiroidismo subclínico en adultos.
El riesgo de progresión de hipotiroidismo subclínico a
cuando los pacientes tienen TPOAb113 positivo. Los niveles
séricos elevados de TSH, en particular >10 mUI/l, se asocian
con un mayor riesgo cardiovascular y de mortalidad114,115 .
Sin embargo, actualmente no existe consenso sobre si el
hipotiroidismo subclínico requiere tratamiento. Los ensayos de
LT4 en personas ÿ65 años no han encontrado un beneficio
sintomático claro116,117. De manera similar, un ensayo de LT4
en pacientes con infarto agudo de miocardio e hipotiroidismo
subclínico no encontró mejoría en la función ventricular
izquierda118. Un metanálisis sugirió que LT4 podría disminuir la
mortalidad en pacientes con hipotiroidismo subclínico de <65 a
70 años, pero no en personas mayores119. Aunque una guía
desaconseja el tratamiento cuando los niveles de TSH son < 20
mUI/l (ref. 120), la mayoría de los autores sugieren la
consideración individualizada de dosis bajas de LT4 en pacientes,
especialmente aquellos ÿ 70 años de edad, que tienen síntomas
potencialmente atribuibles a hipotiroidismo, factores de riesgo
cardiovascular, bocio, TPOAb positivo, está planeando un
embarazo y/o tiene un nivel de TSH en suero persistentemente
> 10 mUI/l (refs97,121–123) (Fig. 5).
Tratamiento en mujeres embarazadas. El feto en desarrollo
depende por completo de las hormonas tiroideas maternas
durante las fases críticas del desarrollo cerebral temprano
(generalmente antes de las semanas 16 a 20 de gestación). El
hipotiroidismo manifiesto no tratado durante el embarazo se
asocia con mayores riesgos de aborto espontáneo, parto
prematuro, hipertensión gestacional, preeclampsia, bajo peso al
nacer, muerte fetal y deterioro del desarrollo intelectual
infantil97,124. El hipotiroidismo manifiesto en el embarazo requiere el inicio inm
Sigue siendo controvertido si las formas más leves de hipofunción
tiroidea materna requieren tratamiento durante el embarazo.
El hipotiroidismo subclínico materno se asocia con
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Primer

mayores riesgos de pérdida del embarazo, desprendimiento de
placenta, ruptura prematura de membranas, parto prematuro y
muerte neonatal126,127 . La hipotiroxinemia materna (fT4 baja en
el contexto de niveles séricos normales de TSH) también se ha
asociado con resultados obstétricos y del desarrollo neurológico
infantil adversos126,128 . Sin embargo, los ensayos clínicos hasta
la fecha no han demostrado claramente un beneficio del tratamiento
con LT4 para el hipotiroidismo subclínico o la hipotiroxinemia en el
embarazo129–131. Las recomendaciones actuales en las guías de
práctica clínica son variables (tabla 3). La mayoría de las mujeres
embarazadas que reciben terapia con LT4 requerirán un aumento
en la dosis de LT4 (25 a 30% tan pronto como se diagnostique el
embarazo) para mantener el eutiroidismo durante la gestación,
cuando los niveles séricos de TBG aumentan notablemente y la
hormona tiroidea se metaboliza rápidamente por la DIO3 placentaria.
Los niveles séricos de TSH deben monitorearse de cerca,
aproximadamente cada 4 semanas durante la primera mitad de la
gestación34. En el embarazo y el período previo a la concepción, la kilogramo de peso corporal que los niños mayores: se recomiendan
dosificación de LT4 debe apuntar a un nivel de TSH en suero de <2,5 mIU/l
4–6 (refs34,125).
µg/kg entre 1 y 3 años, 3–5 µg/kg entre 3 y 10 años y 2–4 µg/
Tratamiento de mujeres con subfertilidad. Pequeños ensayos
aleatorios han demostrado que el tratamiento con LT4 iniciado
antes de la concepción mejora los resultados de la tecnología de
reproducción asistida cuando el nivel inicial de TSH es >4,0 mUI/l,
particularmente en mujeres con TPOAb132 positivo. El nivel objetivo
recomendado de TSH en mujeres tratadas es <2,5 mIU/l (ref. 133).
Aunque siempre se debe tratar el hipotiroidismo manifiesto, no se
sabe si el tratamiento previo a la concepción del hipotiroidismo
subclínico mejora la fertilidad o los resultados del embarazo en
mujeres que conciben sin reproducción asistida134.
Tratamiento en lactantes y niños. Debido a que la hormona
tiroidea es importante para el crecimiento normal y el desarrollo
neurológico en los primeros años de vida, los bebés con
hipotiroidismo congénito no pueden producir una cantidad adecuada
de hormonas tiroideas para mantener el tejido fisiológico.
Tabla 2 | Medicamentos que alteran la absorción, la unión o el metabolismo de
la hormona tiroidea
medicamentos Mecanismo Efecto sobre los
requisitos LT4
Carbonato de calcio, citrato de calcio Disminución de la absorción de LT4 Aumentado (si
o acetato de calcio; sulfato de hierro; las dosis de LT4 no
inhibidores de la bomba de protones; se toman con 4 horas
hidróxido de aluminio; sucralfato; raloxifeno; de diferencia)
secuestrantes de ácidos biliares
después del nacimiento y requieren un inicio rápido de la terapia
con LT4 dentro de las primeras 2 semanas después del parto. Las
dosis iniciales de LT4 en lactantes deben ser de 10 a 15 µg/kg al día7 .
Las evaluaciones clínicas y de laboratorio de seguimiento deben
realizarse cada 1 a 2 semanas hasta que el nivel de TSH en suero
se normalice, cada 1 a 3 meses hasta los 12 meses de edad y
luego cada pocos meses hasta que se complete el crecimiento. La
terapia debe tener como objetivo mantener la TSH sérica dentro del
rango de referencia específico para la edad en niños con
hipotiroidismo primario y la fT4 en la mitad superior del rango de
referencia en niños con hipotiroidismo central. En niños sin una
causa subyacente clara de hipotiroidismo congénito permanente, se
debe realizar una nueva evaluación del eje pituitario-tiroideo
alrededor de los 3 años de edad para determinar si es necesario
continuar con el tratamiento con LT4.
Los niños más pequeños requieren dosis más altas de LT4 por
kg de 10 a 16 años de edad7 .
La mayoría de los niños con hipotiroidismo subclínico no progresan
a hipotiroidismo manifiesto y la mayoría son asintomáticos. El
tratamiento del hipotiroidismo subclínico en niños mayores de 3
años generalmente se considera solo cuando los niveles séricos de
TSH son > 10 mUI/l, particularmente en el contexto de positividad
para TPOAb, hiperlipidemia135 o preocupaciones sobre la velocidad
de crecimiento136. Los niños con elevación de TSH más leve
pueden ser monitoreados sin terapia137.
Tratamiento en pacientes mayores. Las personas mayores de 65
a 70 años tienen un mayor riesgo de sufrir efectos adversos por una
dosis excesiva de LT4, como arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca
progresiva, aumento del recambio óseo que conduce a la
osteoporosis, pérdida muscular catabólica, deterioro de la calidad
de vida y aumento de la mortalidad138. Por lo tanto, a menudo se
recomienda comenzar con dosis bajas de LT4 (25 a 50 µg diarios)
y ajustar las dosis gradualmente en personas mayores de 65 años,
particularmente en aquellas con enfermedad cardiovascular
conocida. Puede haber un aumento fisiológico en los niveles séricos
de TSH con el envejecimiento normal139, lo que argumenta en
contra del tratamiento de elevaciones modestas de TSH en pacientes mayores.
Si se elige la terapia para el hipotiroidismo subclínico, es
particularmente importante confirmar la persistencia de las
elevaciones de TSH por encima de los niveles apropiados para la
edad a lo largo del tiempo antes de iniciar el tratamiento, ya que la
función tiroidea podría normalizarse espontáneamente en casi el 50
% de las personas ÿ65 años de edad140. También es importante
evitar el sobretratamiento y se ha recomendado alcanzar niveles de

Aumentó TSH sérica de 4–6mIU/l en pacientes >70 años de edad7 .

fenitoína; fenobarbital; Aumento del metabolismo de la
carbamazepina; rifampicina; hormona tiroidea
inhibidores de la tirosina cinasa Desafíos en el tratamiento. Una minoría de pacientes se siente

Secuestradores de ácidos biliares
Estrógenos orales; moduladores
selectivos de los receptores de estrógenos;
mitotano; opiáceos; 5-fluorouracilo
Reducción de la circulación de la hormona
tiroidea enterohepática
Aumento de los niveles de globulina
fijadora de tiroxina
Aumentó mal con LT4 a pesar de los niveles óptimos de TSH141.
La normalización del nivel de TSH en suero normalmente podría no
Aumentó normalizar por completo los niveles de T3 en suero, y es plausible
que los síntomas persistentes de la monoterapia con LT4 puedan
ser el resultado de niveles bajos de T3 sistémicos o específicos de

andrógenos; ácido nicotínico; terapia Disminución de los niveles de globulina Disminuido tejido , particularmente en individuos con polimorfismos en DIO2,
crónica con glucocorticoides; danazol; l- fijadora de tiroxina que podrían no convertir eficientemente T4 en la hormona activa T3
asparaginasa (ref. 142). Aunque múltiples ensayos han examinado si la terapia
amiodarona Inhibición de la desyodación 5ÿ (inhibe Aumentó con una combinación de LT4 y liotironina (LT3; una forma sintética
la producción de T3 a partir de T4) de T3) mejora la calidad de vida, los resultados no son
LT4, levotiroxina; T3, triyodotironina; T4, tiroxina. concluyentes141. Combinación T3 y

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0123456789();:
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Primer
12 | ID de cita del artículo:
Tabla 3 | Directrices clínicas para el tratamiento con LT4 de la enfermedad tiroidea en el embarazo
Organización (año de Hipotiroidismo subclínico
recomendaciones)
Colegio Americano de Obstetricia y no tratar
Ginecología (2020)
Asociación Americana de la Tiroides Tratar si TSH >10mIU/l o si TPOAb es positivo
(2017)
Considere tratar si el nivel de TSH es >
4mUI/l sin positividad para TPOAb
Sociedad Americana para Tratar con LT4
Medicina Reproductiva (2015)
Asociación Europea de Tiroides Tratar con LT4
(2014)
LT4, levotiroxina; TPOAb, anticuerpo de peroxidasa tiroidea; TSH, hormona estimulante de la tiroides.
La terapia con T4 se puede probar en pacientes individuales
que se sienten mal con LT4 solo, siempre que se los controle
de cerca y se hayan excluido otras causas de los síntomas143.
Sin embargo, existe acuerdo en que las terapias que contienen T3
no deben usarse en el embarazo34,97,125,143 o en niños
pequeños144. Durante la gestación, la T3 materna no llega al cerebro
fetal y, por lo tanto, el tratamiento de mujeres embarazadas con
terapias que contienen T3 conlleva un riesgo de hipotiroidismo fetal y
deterioro del desarrollo cerebral, incluso cuando el nivel de TSH
materna se normaliza. No se han estudiado los efectos de la
administración de T3 sobre el desarrollo cerebral en pacientes
pediátricos. El hipotiroidismo después de la tiroiditis posparto es
común y puede ser transitorio. Por lo tanto, la suspensión del
tratamiento con LT4 después de 6 a 12 meses podría ser adecuada
en estos casos.
Calidad de vida
El hipotiroidismo manifiesto es una enfermedad crónica que podría
estar asociada con una disminución de la calidad de vida relacionada
con la salud (CVRS)145,146. Aunque hay varios instrumentos
disponibles para evaluar la CVRS en pacientes con enfermedad
tiroidea, el ThyPRO (Thyroid Patient Related Outcome) de 84 ítems
es el más utilizado y se ha identificado como la herramienta más
adecuada para pacientes con hipotiroidismo147. ThyPRO tiene una
buena capacidad de respuesta para la detección de efectos de
tratamiento relevantes para su uso en ensayos clínicos148,149.
Actualmente está disponible una versión abreviada de 39 ítems,
ThyPRO-39, que incluye una puntuación de medida compuesta para
evaluar la CVRS150.
Las puntuaciones ThyPRO en pacientes con hipotiroidismo
manifiesto y subclínico no tratado muestran que la CVRS se ve
gravemente afectada en estos pacientes en comparación con la
población general145. Tras 6 meses de tratamiento con LT4 se
observa mejoría en la CVRS pero no se consigue una recuperación
total. Estos resultados están de acuerdo con los estudios
observacionales que informan la persistencia de los síntomas de
hipotiroidismo después del tratamiento con LT4 (refs. 151-156).
La persistencia de síntomas residuales en pacientes con hipotiroidismo
después del tratamiento se ha descrito en hasta el 15 % de los
pacientes145,155,157 y se ha atribuido a la incapacidad de la
monoterapia con LT4 para restaurar completamente el eutiroidismo
específico del tejido. Factores no relacionados con la disfunción
tiroidea, como el estigma y el efecto de etiqueta de recibir el
diagnóstico de una enfermedad crónica158, la necesidad de tomar
medicamentos todos los días, o incluso un efecto específico de
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Hipotiroxinemia Árbitro.
materna aislada
no discutido 125
no tratar 34
no discutido 134
Considerar tratamiento con LT4 si se 137
detecta hipotiroxinemia aislada en el
primer trimestre
También se ha formulado la hipótesis de que la autoinmunidad en la
CVRS145,157 contribuye a reducir la CVRS. Sin embargo, es
importante resaltar que estos síntomas persistentes también pueden
estar relacionados con la presencia de otras enfermedades crónicas
o incluso con la medicación utilizada para tratar estas comorbilidades.
Tres metanálisis de ensayos aleatorios controlados con placebo
en pacientes con hipotiroidismo no informaron diferencias en la
CVRS usando solo LT4 en comparación con una combinación de LT4
y LT3 (refs. 159–161). Tampoco hubo mejoría en la CVRS usando
diferentes dosis de LT4 (refs162–164) o extracto de tiroides
desecado165.
Otro metanálisis no mostró diferencias en los resultados clínicos,
incluida la calidad de vida, entre adultos con hipotiroidismo tratados
con terapia combinada de LT4 y LT3 y aquellos tratados con
monoterapia de LT4 (aunque una mayor proporción de pacientes
prefirió la terapia combinada); sin embargo, la evidencia fue de calidad
baja a moderada159. Es de destacar que la mayoría de los ensayos
controlados aleatorios estaban limitados por tamaños de muestra
pequeños162–172.
Además, los hombres han estado subrepresentados en muchos
estudios. Solo unos pocos ensayos han utilizado HRQOL167,169,172
o instrumentos de HRQOL específicos de tiroides162,163,165,166,171,172
como resultado primario. Además, los ensayos han incluido
participantes con causas subyacentes variables de
hipotiroidismo163,165,166,169,171,172.
El ensayo TRUST es el ensayo más grande que compara LT4
versus placebo para el tratamiento del hipotiroidismo subclínico
usando ThyPRO como resultado principal en individuos ÿ65 años de
edad. Este ensayo no demostró un beneficio claro del tratamiento con
LT4 en la CVRS durante 1 año de seguimiento117. Un metanálisis de
21 ensayos controlados aleatorios realizados entre 1984 y 2017,
incluido el ensayo TRUST, informó hallazgos similares173.
Un análisis más reciente que combinó datos del estudio TRUST y el
estudio IEMO 80-plus no mostró ningún beneficio del tratamiento del
hipotiroidismo subclínico en personas ÿ80 años de edad116. Sin
embargo, tanto en TRUST como en IEMO, la puntuación de CVRS al
inicio de los individuos incluidos con hipotiroidismo subclínico fue
mejor que en la población general, lo que podría haber comprometido
la capacidad de detectar una mejora en la CVRS después del
tratamiento174.
El beneficio del tratamiento con hormona tiroidea para el
hipotiroidismo subclínico en adultos jóvenes permanece
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no está claro, ya que los hallazgos anteriores sugieren un efecto
diferencial del tratamiento sobre la CVRS en función de la edad175,
mientras que la mayoría de los ensayos controlados aleatorios de alta
calidad se realizaron en personas mayores116,117. Aunque los
estudios han subrayado sistemáticamente el problema de los síntomas
residuales en pacientes tratados con hipotiroidismo155, no está claro
cuáles son los mecanismos subyacentes y cómo abordar este
problema de forma personalizada.
panorama
Aunque las causas y consecuencias del hipotiroidismo se describieron
inicialmente hace más de un siglo90, la información esencial sobre la
prevalencia, las causas genéticas, los factores ambientales y los
umbrales para el diagnóstico, el tratamiento y la optimización del
manejo del hipotiroidismo aún es limitada.
Se carece de datos de prevalencia e incidencia del hipotiroidismo
primario en muchas regiones del mundo. Además, a pesar de la
importancia de los programas de cribado de recién nacidos para la
detección temprana y el tratamiento del hipotiroidismo congénito, más
del 70 % de la población mundial no se somete a cribado al nacer, lo
que dificulta las estimaciones de aparición de hipotiroidismo
congénito176
y, lo que es más importante, dificultar el tratamiento oportuno.
Con los factores de riesgo de la enfermedad de la tiroides en constante
cambio (por ejemplo, el estado nutricional de yodo y el envejecimiento
de la población), los investigadores, médicos y legisladores necesitan
estadísticas disponibles y actualizadas.
La heredabilidad de los niveles de TSH se ha estimado en un 65
%, mientras que, en el GWAS más grande hasta la fecha, las 42
asociaciones significativas juntas representaron el 33 % de la variación
genética en los niveles de TSH, mostrando una clara poligenicidad13.
Si bien aumentar el tamaño de la muestra en los GWAS futuros
contribuirá a la búsqueda de la heredabilidad faltante, se espera que
las técnicas mejoradas (como la secuenciación del genoma completo)
también tengan un impacto sustancial. Además de los factores
genéticos e inherentes (por ejemplo, el sexo), se sabe que los factores
de riesgo ambientales, incluidos el tabaquismo y el IMC, influyen en
la función tiroidea. Sin embargo, la variabilidad explicada por la edad,
el sexo, el tabaquismo, el IMC, los niveles de TPOAb y el consumo de
alcohol combinados solo representa ~7 % de TSH y 5 % de variación
de fT416. Por lo tanto, se necesita el estudio de otros factores de
riesgo, incluidas las sustancias químicas disruptoras endocrinas, para
determinar su contribución a la disfunción tiroidea, tal vez comenzando
antes de la concepción o la concepción.
Se requiere una ingesta óptima de yodo para evitar el
hipotiroidismo. Aunque la yodación de la sal se ha implementado en
más de 120 países en todo el mundo, la deficiencia de yodo de leve a
moderada sigue siendo un problema de salud pública en muchas
regiones. Además, la sal se consume cada vez más a partir de
alimentos procesados comercialmente que normalmente no usan sal
fortificada, lo que lleva a cambios en el estado del yodo a nivel
nacional y regional. Los programas de yodación de la sal requieren un
seguimiento cuidadoso para evitar la deficiencia o el exceso de yodo
en la población177. Los grupos más vulnerables a la deficiencia de
yodo son los niños pequeños, especialmente hasta los 6 meses de
edad, y las mujeres embarazadas y lactantes, ya que la deficiencia de
yodo en el útero y en los primeros años de vida puede provocar
deterioro cognitivo en la descendencia. La baja ingesta de yodo por
parte de las madres lactantes conduce a un bajo contenido de yodo
en la leche materna, lo cual es importante ya que podría ser la única fuenteanimales y algunos humanos
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | IMPRIMACIONES DE ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2022) 8:30
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Primer
de yodo para neonatos hasta los 6 meses de edad178. Varias
encuestas nacionales sugieren que muchas mujeres embarazadas
actualmente tienen una ingesta insuficiente de yodo179. En un estudio
en mujeres embarazadas del Reino Unido, la mediana de la
concentración urinaria de yodo fue de 85,3 ÿg/l, clasificando a este
grupo como yododeficiente179. La OMS recomienda que la nutrición
óptima de yodo en mujeres embarazadas se alcance cuando la
concentración urinaria mediana de yodo en mujeres sea de 150 a 249
ÿg/l (fuera del embarazo, este valor es de 100 a 199 ÿg/l). Lograr la
ingesta recomendada de yodo durante el embarazo sigue siendo un
desafío.
El hipotiroidismo en el embarazo plantea desafíos particulares
con respecto al diagnóstico y, posteriormente, a los umbrales de
tratamiento. Se ha informado hipotiroidismo subclínico materno en
~4% de todos los embarazos180 y se ha sugerido que está relacionado
negativamente con los resultados del embarazo y el desarrollo
infantil181. Sin embargo, hasta la fecha, falta consenso con respecto
a los umbrales de TSH sérica para el inicio del tratamiento y la
discusión sobre la definición de disfunción tiroidea en el embarazo
está en curso.
El diagnóstico de hipotiroidismo se basa en mediciones de
laboratorio de los niveles séricos de TSH y fT4 . Los rangos de
referencia de TSH y fT4, definidos por los percentiles 2,5 y 97,5, han
sido criticados por su carácter arbitrario y por no considerar el riesgo
potencial de enfermedades graves a largo plazo99. Tanto el
hipotiroidismo subclínico como el manifiesto, así como la función
tiroidea de baja a normal, se han asociado con un mayor riesgo de
enfermedad coronaria y factores de riesgo cardiovascular, como la
enfermedad del hígado graso no alcohólico. Estas asociaciones se
han replicado en grandes colaboraciones que incluyen metanálisis a
nivel de participantes individuales de estudios de cohortes
longitudinales115, pero también en múltiples estudios de aleatorización
mendeliana, lo que subraya la relación causal17,182. Hasta la fecha,
ha resultado difícil incorporar resultados clínicos adversos en la
definición de hipotiroidismo subclínico. Sin embargo, es imperativo
identificar los puntos de corte relevantes de los niveles séricos de TSH
y fT4 para lograr una definición clínicamente significativa de
hipotiroidismo y establecer posibles umbrales de tratamiento.
Además, se han sugerido puntos de corte específicos por edad
para los niveles de TSH en suero para evitar el sobretratamiento de
las personas mayores, particularmente en el contexto del hipotiroidismo
subclínico140. Esta noción se basa en la suposición de que los niveles
de TSH aumentan con la edad. Hasta la fecha, tres cohortes han
investigado los niveles séricos de TSH longitudinalmente, con
resultados contradictorios16,81,183 . Dos estudios, uno de Australia
(n=1,100)184 y el otro de EE. UU. (n= 834)81,183, encontraron que
los niveles séricos de TSH aumentan con la edad, mientras que un
estudio de los Países Bajos (n=1,225) no informó cambios en Nivel de
TSH con el aumento de la edad16. Además, el estudio australiano
mostró que el aumento de los niveles séricos de TSH a lo largo del
tiempo fue menor en las personas con el nivel más alto de TSH al
inicio del estudio184. Estos hallazgos discrepantes justifican una
mayor investigación en poblaciones más grandes de adultos que viven
en la comunidad para identificar los puntos de corte relevantes
específicos de la edad.
Las hormonas tiroideas experimentan un metabolismo específico
de tejido, que incluye desyodación, sulfatación, glucuronización,
desaminación y descarboxilación, produciendo así una amplia variedad
y cantidad de metabolitos de hormonas tiroideas184. En estudios con
13
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Primer

En estudios con un tamaño de muestra pequeño, diferentes (SNP). Se supone que la falta de respuesta a la monoterapia
metabolitos de la hormona tiroidea tienen efectos distintos en un subgrupo de pacientes con hipotiroidismo está
sobre el sistema cardiovascular y los factores de riesgo relacionada con la presencia de este SNP, que reduce la
cardiovascular185. Sin embargo, hasta la fecha, falta información actividad de DIO2 y, por lo tanto, disminuye la conversión
sobre la importancia de estos metabolitos de hormonas tiroideas de T4 en T3. Sin embargo, en un metanálisis que evaluó
en la predicción de resultados en pacientes con enfermedades el efecto del tratamiento combinado, ninguno de los
cardiovasculares y su utilidad potencial como determinantes de estudios incluidos informó la proporción de pacientes con este SNP159.
la incidencia de enfermedades cardiovasculares en la población El ensayo T3-4-Hypo (NL74281.078.21), un ensayo nacional
general, incluidos los individuos con hipotiroidismo. aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico
Los síntomas residuales y otras manifestaciones de de la terapia combinada de LT4 y LT3 en los Países Bajos en
hipotiroidismo en pacientes tratados por hipotiroidismo se han pacientes con hipotiroidismo autoinmune, con un tamaño
atribuido a la incapacidad de la monoterapia con LT4 para objetivo anticipado de 600 participantes, podría proporcionar
restaurar la fisiología tiroidea verdaderamente normal, más información sobre el beneficio potencial de la terapia
especialmente una proporción sérica normal de T4 a T3 . Por lo combinada en el futuro. No está claro si la terapia con LT4 en
tanto, varios ensayos han investigado la efectividad de la terapia combinación con LT3 de liberación lenta sería beneficiosa,
combinada de LT3 y LT4, con resultados mixtos. Esta especialmente porque aún no se ha investigado la seguridad de
inconsistencia se ha atribuido a tamaños de muestra la terapia a largo plazo.
generalmente pequeños y a la posible variabilidad en la
Publicado
proporción de participantes que portan el polimorfismo de un solo nucleótido en línea .xx xx xxxx
DIO2T92A

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Contribuciones de autor
Introducción (LC, SR, IMB, FA, ENP y RPP); Epidemiología (LC, SR,
IMB, FA, ENP y RPP); Mecanismos/fisiopatología (LC, SR, IMB, FA,
ENP y RPP); Diagnóstico, tamizaje y prevención (LC, SR, IMB, FA,
ENP y RPP); Gestión (LC, SR, IMB, FA, ENP y RPP); Calidad de vida
(LC, SR, IMB, FA, ENP y RPP); Outlook (SR, IMB, FA, ENP y RPP);
Descripción general de Primer (RPP).
Conflicto de intereses
RPP ha recibido honorarios por conferencias de IBSA Pharmaceuticals.
SR ha recibido honorarios por conferencias de Merck, IBSA y Abbott
(2022) 8:30
0123456789();:
Primer
Productos farmacéuticos (fabricantes de hormonas tiroideas).
LC, IMB, FA y ENP declaran no tener intereses contrapuestos.
Información de revisión por pares
Nature Reviews Disease Primers agradece a P. Fallahi, W. Teng, L.
Persani y a los demás revisores anónimos por su contribución a la
revisión por pares de este trabajo.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Información suplementaria
La versión en línea contiene material complementario
disponible en https://doi.org/10.1038/s41572-022-00357-7.
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