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La diabetes mellitus tipo 1 (DM1), también conocida como diabetes autoinmune, es una enfermedad
crónica caracterizada por la deficiencia de insulina debido a la pérdida de las células β del páncreas, lo
que lleva a la hiperglucemia. Aunque la edad de inicio sintomático suele ser durante la infancia o
adolescencia, los síntomas a veces pueden desarrollarse mucho más tarde. Aunque la etiología de la
DM1 no se comprende completamente, se cree que la patogénesis de la enfermedad implica la
destrucción mediada por células T de las células β.
Los autoanticuerpos dirigidos a los islotes que apuntan a la insulina, la decarboxilasa del ácido
glutámico de 65 kDa, la proteína asociada al insulinoma 2 y el transportador de zinc 8, todos los cuales
son proteínas asociadas con los gránulos secretorios en las células β, son biomarcadores de la
autoinmunidad asociada a la DM1 que se encuentran meses o años antes del inicio de los síntomas, y
se pueden utilizar para identificar y estudiar a las personas que están en riesgo de desarrollar DM1. El
tipo de autoanticuerpo que aparece primero depende del desencadenante ambiental y de factores
genéticos. La patogénesis de la DM1 se puede dividir en tres etapas según la ausencia o presencia de
hiperglucemia y los síntomas asociados a la hiperglucemia (como poliuria y sed).
No hay una cura disponible, y los pacientes dependen de inyecciones de insulina de por vida; se
están desarrollando enfoques novedosos para el tratamiento con insulina, como bombas de insulina,
monitoreo continuo de glucosa y sistemas híbridos de circuito cerrado. Aunque el control glucémico
intensivo ha reducido la incidencia de complicaciones microvasculares y macrovasculares, la mayoría
de los pacientes con DM1 todavía desarrollan estas complicaciones. Se necesitan importantes
esfuerzos de investigación para lograr un diagnóstico temprano, prevenir la pérdida de las células β y
desarrollar mejores opciones de tratamiento para mejorar la calidad de vida y el pronóstico de quienes
están afectados.
Prologo
La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por niveles
elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia), los cuales son el resultado de la deficiencia de insulina
que ocurre como consecuencia de la pérdida de las células β de los islotes pancreáticos1–4. La DMT1
es una de las condiciones endocrinas y metabólicas más comunes que ocurren en la infancia. En la
gran mayoría de los pacientes (70–90%), la pérdida de las células β es consecuencia de la
autoinmunidad relacionada con la DMT1 (concomitante con la formación de autoanticuerpos asociados
a la DMT1); estos pacientes tienen DMT1 autoinmune (también conocida como diabetes mellitus tipo
1a).
En un subconjunto más pequeño de pacientes, no se detectan respuestas inmunológicas ni
autoanticuerpos, y la causa de la destrucción de las células β es desconocida (DMT1 idiopática o
diabetes mellitus tipo 1b); este tipo tiene un fuerte componente genético5. A menos que se especifique
lo contrario, el término DMT1 se refiere a la DMT1 autoinmune en este documento.
La diabetes tipo 1 (T1DM) se asocia con la aparición de autoanticuerpos muchos meses o años antes
del inicio de los síntomas. No se cree que estos autoanticuerpos sean patogénicos, pero sirven como
biomarcadores del desarrollo de la autoinmunidad. Los autoanticuerpos característicos asociados con
la T1DM son aquellos que se dirigen contra la insulina, la decarboxilasa del ácido glutámico de 65 kDa
(GAD65; también conocida como decarboxilasa del ácido glutámico 2), la proteína 2 asociada a
insulinoma (IA-2) o el transportador de zinc 8 (ZNT8)6–8. Las personas con genotipos específicos del
HLA (que codifican proteínas MHC), es decir, los genotipos HLA-DR y HLA-DQ (HLA-DR-DQ), tienen
un mayor riesgo de desarrollar dos o más autoanticuerpos y T1DM8,9.
El primer autoanticuerpo dirigido contra las células beta que suele aparecer durante la infancia
temprana generalmente se dirige contra la insulina o GAD65 (es decir, autoanticuerpos antiinsulina o
anti-GAD65), pero ambos autoanticuerpos pueden estar presentes, mientras que es raro observar
primero el autoanticuerpo IA-2 o el autoanticuerpo ZNT8 7,8. Lo que desencadena la aparición del
primer autoanticuerpo dirigido contra las células beta no está claro, pero está bajo escrutinio en varios
estudios de niños que están siendo seguidos desde su nacimiento.
La patogénesis de la diabetes tipo 1 se ha sugerido como un continuo que puede dividirse en etapas
relacionadas con la detección de autoanticuerpos y progresa hacia la destrucción de las células beta,
la disglucemia y, finalmente, los síntomas asociados con la hiperglucemia13 (FIG. 1). Lo que aún queda
por definir es la etiología de la autoinmunidad dirigida a las células beta, que probablemente incluye
una combinación de factores ambientales y genéticos que desencadenan o permiten la respuesta
autoinmune contra las células beta. Este evento suele ocurrir años antes del desarrollo eventual de la
disglucemia y los síntomas. En este Prólogo, nos enfocamos en la diabetes tipo 1, específicamente en
la diabetes tipo 1 autoinmune, y consideramos la etiología, la patogénesis y las fases posteriores de la
progresión de la enfermedad.
Figura 1 | Estadios de la diabetes tipo 1 (T1DM). Clásicamente, la diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) se clasifica como T1DM
presintomática, caracterizada por una disminución en la masa de las células β sin síntomas, o T1DM sintomática, en la que
los síntomas de hiperglucemia (como poliuria, sed, hambre y pérdida de peso) se hacen evidentes. Alternativamente, la
T1DM se puede subdividir en tres etapas: la etapa 1 se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos y la ausencia de
disglucemia; la etapa 2 se caracteriza por la presencia tanto de autoanticuerpos como de disglucemia; y los síntomas solo
aparecen en la etapa 3, que corresponde a la T1DM sintomática. Los intentos de clasificar la T1DM autoinmune son útiles
al inscribir a individuos en ensayos de prevención secundaria. *La autoinmunidad dirigida a las células β, marcada por la
presencia de autoanticuerpos dirigidos contra autoantígenos de las células β, suele estar presente meses a años antes del
inicio de la pérdida de células β.
Mecanismos/fisiopatología. Etiología de la autoinmunidad dirigida a los islotes.
Autoanticuerpos.
La detección neonatal de autoanticuerpos dirigidos a las células β en niños nacidos en familias con
un padre o madre con diabetes tipo 1 (T1DM) y en la población general ha proporcionado una mejor
comprensión de cuándo aparecen estos autoanticuerpos y ha permitido analizar factores, tanto
genéticos como ambientales, que podrían explicar la aparición del primer autoanticuerpo dirigido a los
islotes. Aunque no está probado, generalmente se cree que los autoanticuerpos se producen debido a
una exposición continua a autoantígenos de las células β.
Los primeros autoanticuerpos detectados suelen dirigirse contra la insulina o GAD65; el orden de
aparición de estos dos autoanticuerpos se asocia con diferencias de edad y genéticas. El pico de
incidencia en el desarrollo de autoanticuerpos contra la insulina se produce a los 1-2 años de edad, y
este autoanticuerpo suele aparecer primero en niños que tienen el haplotipo HLA-DR4-DQ8. Dado que
la aparición de autoanticuerpos contra la insulina es rara antes de los 6 meses de edad, las exposiciones
ambientales antes del primer año de vida probablemente sean relevantes para la etiología de la
autoinmunidad contra la insulina.
Es posible que diferentes factores estén involucrados en la etiología de los autoanticuerpos contra
GAD65, ya que los niños que desarrollan estos autoanticuerpos primero suelen tener más de 1 año de
edad y poseen el haplotipo HLA-DR3-DQ26.
Otros autoanticuerpos pueden desarrollarse después de los autoanticuerpos contra la insulina o
GAD65: autoanticuerpos dirigidos contra las moléculas similares a la fosfatasa de tirosina IA-2 e IA-2β,
o ZNT8 (REF. 43). Estas proteínas se encuentran en la membrana de las vesículas secretoras. ZNT8
transporta iones de zinc desde el citoplasma hacia el interior de las vesículas secretoras, pero las
funciones de IA-2 e IA-2β aún deben aclararse.
La aparición de autoanticuerpos contra IA-2 como segundo o tercer autoanticuerpo aumenta
notablemente el riesgo de que el individuo alcance la etapa 3 de la enfermedad. Los autoanticuerpos
contra ZNT8 que son específicos para tres variantes diferentes de ZNT8, que tienen triptófano, arginina
o glutamina en la posición 325 del aminoácido, parecen aparecer más tarde durante las etapas 1 y 2
(REF. 45).
Figura 2 | La incidencia y prevalencia de la T1DM en niños. El número estimado de nuevos casos de diabetes
mellitus tipo 1 (T1DM) en niños (<15 años) por cada 100,000 individuos en 2015. Se señala la prevalencia de la
T1DM en los 10 países más afectados. Datos de la Federación Internacional de Diabetes
(http://www.diabetesatlas.org/across-the-globe.html)
Genética.
La diabetes tipo 1 (T1DM) es una enfermedad poligénica que está influenciada por factores
ambientales. Los factores de riesgo genéticos son necesarios, pero no suficientes para la enfermedad,
ya que su penetrancia es baja. La tasa de concordancia de T1DM entre gemelos monocigóticos se
informa que es solo del 30%, aunque un estudio reciente que incluyó un seguimiento a largo plazo
sugirió que este porcentaje podría ser más alto.
Los principales factores de riesgo genético son los haplotipos de clase II del HLA, HLA-DR3-DQ2 y
HLA-DR4-DQ8, en el cromosoma 6 (REFERENCIAS 49–51). El riesgo de desarrollar autoinmunidad
dirigida a las células beta en el haplotipo extendido HLA-DRDQ se complica por un gran número de
alelos HLA-DRB1 en humanos. Específicamente, en el haplotipo HLA-DQ8, HLA-DRB104:01 y
HLA-DRB104:05 se asocian con una mayor susceptibilidad a la T1DM que HLA-DRB104:04, mientras
que HLA-DRB104:03 es protector (REFERENCIAS 52–54). Estos haplotipos a menudo están asociados
con autoanticuerpos contra la insulina, pero el haplotipo extendido HLA-DRB103:01-DQ2
(HLA-DQA105:01-DQB1*02:01) se asoció con autoanticuerpos contra GAD65 (REFERENCIAS 55,56).
Estos factores de riesgo genético son comunes en las poblaciones occidentales y tienen una baja
penetrancia, lo que podría explicar por qué muchas personas no desarrollan autoinmunidad dirigida a
las células de los islotes o T1DM a pesar de tener estos factores de riesgo para la T1DM.
Análisis recientes de la primera aparición de un autoanticuerpo dirigido a islotes después del
nacimiento sugieren que la perspectiva de los factores de riesgo genéticos necesita ser modificada.
Aunque es bien sabido que los haplotipos HLA-DR4-DQ8 y HLA-DR3-DQ2 son los dos principales
factores de riesgo para la T1DM en el mundo occidental, estos dos haplotipos también son los
principales factores de riesgo para el desarrollo de autoanticuerpos dirigidos a las células β. Como
consecuencia, los factores de riesgo asociados al HLA podrían aumentar el riesgo de desarrollo de
T1DM a través de su asociación con autoanticuerpos dirigidos a las células β.
Además, estos factores de riesgo genéticos asociados al HLA están relacionados con el tipo de
autoanticuerpo que aparece primero. De hecho, las personas con el haplotipo HLA-DR3-DQ2 tienen
más probabilidades de desarrollar el autoanticuerpo GAD65 como primer autoanticuerpo dirigido a las
células β que los autoanticuerpos de insulina, mientras que las personas con HLA-DR4-DQ8 tienen más
probabilidades de desarrollar autoanticuerpos de insulina primero, pero también pueden desarrollar
autoanticuerpos GAD65. Por último, parece que la edad en la que ocurre la seroconversión de
autoanticuerpos está asociada con estos haplotipos. Este hallazgo implica que las personas con estos
haplotipos tienen un mayor riesgo de desarrollar autoanticuerpos a una edad temprana.
Además, los estudios de asociación a nivel genómico (GWAS) en la T1DM han revelado >50 factores
genéticos no relacionados con el HLA que contribuyen al riesgo de T1DM61, como se revisa
recientemente en REF. 62. El Consorcio del Genoma de la Diabetes Tipo 1 hizo un loable esfuerzo en
un gran número de pacientes para confirmar que el haplotipo HLA-DR-DQ está de lejos asociado con
el mayor riesgo de desarrollar T1DM, pero que los polimorfismos genéticos en todo el genoma también
contribuyen al riesgo, aunque estas asociaciones son mucho más débiles que la asociación HLA-DR-
DQ61,63.
La mayoría, pero no todos, de estos factores genéticos están asociados con factores genéticos
importantes para el sistema inmunológico, mientras que solo un número limitado está asociado con la
formación de autoanticuerpos dirigidos a las células β. Por ejemplo, PTPN22 (que codifica la tirosina
fosfatasa no receptora tipo 22, una molécula involucrada en la respuesta de las células T y B) e INS
(que codifica insulina) parecen influir en el desarrollo de la etapa 1 de T1DM. No se puede descartar
que haya otros factores genéticos no relacionados con el HLA asociados con la formación de
autoanticuerpos, pero no con la T1DM. Serán necesarias investigaciones futuras para revelar en qué
medida estos genes no relacionados con el HLA contribuyen a la patogénesis de la enfermedad en las
etapas 2 y 3 de la T1DM.
Los polimorfismos del complejo principal de histocompatibilidad clase II (HLA clase II) y del gen INS
se sugiere que influyen en procesos relacionados con la tolerancia inmunológica tímica y conducen a
la eliminación inadecuada de linfocitos T reactivos a antígenos perjudiciales de las células β o a la
generación insuficiente de células T reguladoras específicas para los antígenos de las células β. De
hecho, algunos polimorfismos del gen INS protegen contra el desarrollo de la diabetes tipo 1 (T1DM) al
aumentar la expresión de insulina en las células tímicas que presentan autoantígenos a las células T
de nueva formación.
Muchos genes que confieren susceptibilidad a la etapa 1 de la T1DM se expresan en células del
sistema inmunológico, lo que sugiere que el desarrollo de la etapa 1 de la T1DM está generalmente
influenciado por la magnitud y el control de la respuesta a estímulos inmunológicos, como los
encontrados durante la infancia.
Factores ambientales.
Numerosas influencias ambientales, incluidas infecciones virales, el momento de la primera
introducción de alimentos y eventos gestacionales como infecciones gestacionales, se han propuesto
como posibles factores etiológicos. El papel de los eventos gestacionales en el riesgo de diabetes tipo
1 (T1DM), por ejemplo, se ilustra mediante el hallazgo de que la T1DM materna protege a la
descendencia contra el desarrollo de autoanticuerpos de la insulina en el primer año de vida debido a
niveles elevados de insulina circulante, lo que podría estar asociado con una mejor tolerancia
inmunológica tímica o periférica en la descendencia. Se requiere validación, junto con una comprensión
del mecanismo o mecanismos mediante los cuales estos factores podrían influir en la autoinmunidad.
Aunque se piensa que el riesgo adicional conferido por exposiciones ambientales individuales es
pequeño, una combinación de eventos podría desencadenar la aparición de un primer autoanticuerpo
dirigido a los islotes.
Patogénesis.
Ocurren interacciones cognadas entre las células T y las células B que pueden llevar a la formación
de autoanticuerpos dirigidos a los islotes (FIG. 4). Sin embargo, el evento desencadenante es
desconocido, pero la aparición del primer autoanticuerpo dirigido a los islotes refleja la presentación de
autoantígenos por parte de las células dendríticas y las respuestas subsecuentes de las células T CD4+
y CD8+ específicas para autoantígenos. Se necesita explorar la posibilidad de que la ocurrencia
combinada de una infección viral y un evento de exposición ambiental represente un evento
desencadenante. La investigación en animales no ha sido informativa, probablemente porque las
respuestas inmunológicas de los roedores son demasiado diferentes de las de los humanos.
La perturbación mediante vacunas o infecciones comunes de la infancia en niños seguidos desde el
nacimiento puede ser un enfoque para desarrollar una mejor comprensión de las respuestas
inmunológicas que ocurren en niños con los haplotipos HLA-DR3-DQ2 y HLA-DR4-DQ8.
Además, las células T CD4+ y CD8+ específicas para autoantígenos de las células β son detectables
en pacientes con etapa 3 de la T1DM e incluso en pacientes en etapas más tempranas de la
enfermedad. La evidencia reciente indica que estas células T reconocen preferentemente péptidos post-
traduccionales modificados de las células β, lo que sugiere que la pérdida de tolerancia a los
autoantígenos de las células β podría deberse a cambios en las proteínas que ocurren en respuesta al
estrés dentro de la célula β. Se necesita explorar más a fondo el posible papel del estrés del retículo
endoplásmico y si la disfunción en el plegamiento de proteínas es importante para la etiología o
progresión de la T1DM. Ahora que existen ensayos específicos de autoantígenos y epítopos para
células T, es necesario aplicarlos en el contexto de autoanticuerpos y la función residual de las células
β para entender el papel de las células T y las células B en la progresión de la T1DM.
Figura 3 | Tasas de incidencia específicas por edad de la diabetes mellitus tipo 1 (T1DM). Las tasas de
incidencia de la diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) por cada 100,000 personas-año en Suecia, clasificadas por
grupos de edad. El gráfico muestra la incidencia de T1DM en hombres y mujeres combinados, y se basa en datos
del Registro de Medicamentos Recetados; los datos de las prescripciones de insulina se utilizaron como un
indicador indirecto del diagnóstico de T1DM. Adaptado con permiso de la REFERENCIA 30, Springe.
La comprensión de la respuesta inmune celular a las células β en pacientes con autoanticuerpos es
limitada debido a la falta de muestras de sangre disponibles y tejido pancreático para estudiar. Los
modelos animales espontáneos de diabetes, como el ratón no obeso diabético (NOD) y los modelos de
rata BioBreeding, no son informativos en este sentido, ya que su inmunogenética y patogénesis difieren
en gran medida de las de los humanos.
El cribado de donantes de órganos pancreáticos muestra que la insulitis (es decir, la inflamación y la
infiltración de células inmunes de los islotes de Langerhans; FIG. 5) era rara y dispersa en individuos
con dos o más autoanticuerpos. Aunque la infiltración de células T o B no se asoció con la presencia de
autoanticuerpos dirigidos a las células β, las células de los islotes mostraron cierta indicación de
activación inmunológica, ya que la expresión de proteínas de clase I de HLA estaba aumentada. Por lo
tanto, aún queda por determinar si hay una actividad crónica de baja intensidad de la inflamación
mediada por células T en los islotes o si hay una pérdida aguda de células β debido a la infiltración de
células inflamatorias poco antes de la etapa 3 de la diabetes mellitus tipo 1 (T1DM). Es muy probable
que ambos escenarios formen parte de la patogénesis de la progresión a la etapa 3 de la T1DM, dado
que la disglucemia en la etapa 2 puede estar presente durante más de 1 año antes del inicio de la
diabetes sintomática.
La progresión de la etapa 1 a la etapa 2 (FIG. 1) se caracteriza por la disglucemia, detectada
mediante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT), por la pérdida de la liberación de insulina
en la primera fase en una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, o posiblemente por un aumento
en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) dentro del rango normal. Aún está por determinarse
si la pérdida de la tolerancia a la glucosa debido a la secreción de insulina deteriorada con el tiempo se
debe exclusivamente a la disminución de la masa de las células beta o también involucra células beta
disfuncionales.
Se pueden observar áreas con células beta en los páncreas de pacientes con T1DM en etapa 3, y
es probable que la inflamación observada en los islotes dificulte la detección de la glucosa y la secreción
de insulina por parte de las células beta. Muchos investigadores han dado por sentado que la aparición
de autoanticuerpos dirigidos a las células beta se acompaña de la infiltración de células inflamatorias,
pero se necesitarán más investigaciones en niños con alto riesgo de desarrollar T1DM que sean
seguidos desde el nacimiento.
Figura 4 | Patogénesis de la T1DM. La diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) es una enfermedad mediada por el sistema inmunológico. Las
células B activadas interactúan con las células T CD4+ y CD8+, así como con las células dendríticas (DCs, por sus siglas en inglés). La
presentación de antígenos por parte de las células B y las DCs impulsa la activación de las células T específicas para las células β. Además,
la exposición de las células B a autoantígenos de las células β conduce a la producción de autoanticuerpos dirigidos a los islotes, que
sirven como biomarcadores de la enfermedad asintomática. Las flechas discontinuas indican las posibles interacciones entre las células
B y las células T CD8+ y entre las células B y las DCs. BCR, receptor de células B; TCR, receptor de células T.
Figura 5 | Inflamación pancreática e insulitis en la T1DM. El examen histológico del tejido pancreático después del inicio
de los síntomas (cetoacidosis diabética) muestra una insulitis muy severa con una masiva infiltración de células
mononucleares en y alrededor de los islotes pancreáticos en un paciente (parte a; flechas rojas; aumento ×125) y una
insulitis menos severa que solo involucra a las células dendríticas en otro paciente (parte b; flechas blancas; aumento ×250).
Las biopsias se obtuvieron de individuos que tenían el genotipo HLA-DR3/4 y fallecieron a causa de edema cerebral en
menos de 1 semana después del inicio de los síntomas. Adaptado con permiso de la REFERENCIA 108, Springer.
No está claro si los pacientes con DM1 idiopática tienen una patología subyacente diferente o si
manifiestan autoanticuerpos que no se miden mediante ensayos comunes o autoanticuerpos que se
dirigen a autoantígenos aún por definir. Los pacientes con diabetes neonatal quienes pueden ser
diagnosticados con diabetes tipo 1 (T1DM), pero que de hecho pueden tener formas raras de diabetes
monogénica, también existen. La diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes puede disfrazarse
como T1DM.
En 2006, debido a preocupaciones sobre la falta de estandarización de los ensayos de
autoanticuerpos entre varios laboratorios, el Instituto Nacional de Salud de EE. UU. convocó a un comité
internacional de expertos para garantizar la estandarización de las mediciones de autoanticuerpos
GAD65 e IA-2 mediante ensayos de unión por radiomarcado en muestras de suero o plasma. Esta
estandarización fue una continuación de la preparación anterior de un estándar de la OMS para la
detección de autoanticuerpos dirigidos contra GAD65 e IA-2 (REF. 135) y representó un paso
considerable hacia adelante para garantizar la clasificación correcta de la T1DM autoinmune31. Esta
iniciativa ha permitido el uso global de un estándar común para la medición de estos autoanticuerpos.
Distinguir la Diabetes Mellitus Tipo 1 (T1DM) de la Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM)
Distinguir clínicamente entre pacientes con T1DM y aquellos con T2DM no siempre es sencillo. Aunque
la T1DM suele considerarse con inicio en la infancia, puede ocurrir en adultos; en estos casos, a menudo
se confunde con la T2DM. Los adultos a menudo presentan síntomas leves, y no siempre es posible
clasificar a los pacientes solo en función de la hiperglucemia. La distribución del índice de masa corporal
(IMC) entre niños y adultos con T1DM suele ser similar a la de la población general. Así,
aproximadamente el 20-40% de los niños con T1DM tienen sobrepeso, aunque rara vez tanto como la
mayoría de los jóvenes con T2DM.
De hecho, el IMC promedio entre niños y adultos jóvenes con T1DM tiende a ser menor que el de
niños y adultos jóvenes con T2DM. Aunque los antecedentes familiares podrían indicar si un individuo
tiene T1DM, los pacientes con T1DM tienen una presencia tres veces mayor de T2DM en sus familias
que la población general. Aunque la cetoacidosis es más común en T1DM que en T2DM,
aproximadamente el 30% de los pacientes en África con T2DM pueden tener cetoacidosis al inicio de
la enfermedad debido a la toxicidad de las células beta inducida por la hiperglucemia, lo que resulta en
niveles muy bajos de insulina y C-péptido endógenos (un marcador de la producción de insulina). Por
lo tanto, los niveles de C-péptido pueden ser bajos en el momento del diagnóstico de T2DM y pueden
ser normales durante la fase de luna de miel de T1DM, por lo que no son útiles para clasificar T1DM al
inicio.
Además, los adolescentes obesos con un cuadro clínico sugestivo de T2DM pueden tener evidencia
de autoinmunidad. En tales situaciones, se han utilizado y siguen utilizando términos como 'diabetes
tipo 1.5' o diabetes 'doble', 'híbrida' o 'mixta'. Por lo tanto, no existen definiciones de casos estándar
para la investigación epidemiológica o la vigilancia de la diabetes pediátrica.
El estudio SEARCH for Diabetes in Youth desarrolló un enfoque novedoso para clasificar los tipos de
diabetes en niños y adolescentes (<20 años) utilizando el marco de clasificación estándar de la ADA144,
aunque este enfoque aún no es aceptado por las organizaciones de diabetes de EE. UU. o
internacionales como práctica estándar. Según este estudio, la DM1 se clasifica como diabetes
autoinmune, independientemente de la presencia de obesidad o resistencia a la insulina, mientras que
la DM2 requiere la presencia de resistencia a la insulina.
Para la pequeña proporción de pacientes que no pueden clasificarse como se propuso anteriormente,
pueden ser necesarias pruebas adicionales. La clasificación de la diabetes autoinmune se basa en la
presencia de al menos un autoanticuerpo dirigido a los islotes (autoanticuerpos GAD65 e IA-2; no fue
factible incluir autoanticuerpos de insulina y ZNT8). La sensibilidad a la insulina se estimó utilizando
variables clínicas (a saber, circunferencia de la cintura, niveles de HbA1c y niveles de triglicéridos) para
estimar la tasa de eliminación de glucosa. La resistencia a la insulina se definió como un valor de
sensibilidad a la insulina por debajo del percentil 25° para individuos sin diabetes (de 12 a 20 años) que
participaron en el estudio NHANES.
Complicaciones microvasculares.
La retinopatía diabética, que provoca pérdida de visión, tiene una prevalencia de >80% entre
pacientes con T1DM151. Las etapas tempranas de la retinopatía se caracterizan por cambios
aneurismáticos en los vasos retinianos. La fotocoagulación láser es altamente efectiva para frenar estos
cambios, por lo que los pacientes con T1DM deben ser sometidos rutinariamente a pruebas
oftalmológicas. Además, las personas con T1DM tienen un mayor riesgo de edema macular, cataratas
y glaucoma.
La nefropatía diabética es la principal causa de enfermedad renal crónica. La nefropatía se establece
cuando la excreción de albúmina en la orina aumenta en ausencia de otras condiciones renales. La
gravedad de la nefropatía se clasifica según el grado de albuminuria. La microalbuminuria se define
como una tasa de excreción de albúmina de 30 a 299 mg por 24 horas.
La microalbuminuria puede progresar a macroalbuminuria (definida como una tasa de excreción de
albúmina ≥300 mg por 24 horas).
La presencia de albuminuria se asocia con un alto riesgo de desarrollar enfermedad renal y
enfermedad cardiovascular graves. La relación entre el nivel de albuminuria y el riesgo de resultados
adversos es un continuo. Un estudio danés mostró que aproximadamente un tercio de los pacientes
con T1DM recién diagnosticados desarrollan microalbuminuria persistente en las primeras dos décadas
desde el inicio de la enfermedad.
En el Registro Nacional Sueco de Diabetes, que es una de las cohortes más grandes a nivel mundial,
la prevalencia de microalbuminuria y macroalbuminuria entre pacientes con T1DM sin historial previo
de enfermedad cardiovascular fue del 9.8% y 4.4%, respectivamente (duración media de la diabetes:
17 años; observaciones no publicadas de S.G.).
Aproximadamente el 40% de los pacientes progresa de microalbuminuria a macroalbuminuria en un
período de 10 años. Sin embargo, la microalbuminuria puede ser estable o incluso regresar a la
normoalbuminuria en pacientes tratados, lo que probablemente sea consecuencia del control glucémico
estricto, medicamentos antihipertensivos y estatinas.
Las neuropatías más comunes en la diabetes tipo 1 son la neuropatía periférica sensoriomotora y la
neuropatía autonómica. La neuropatía periférica sensoriomotora es muy común y afecta a los nervios
periféricos. La neuropatía autonómica afecta a los nervios cardiovasculares, genitourinarios y
gastrointestinales. Los efectos cardiovasculares incluyen intolerancia al ejercicio, hipotensión
ortostática, pérdida del descenso nocturno de la presión arterial, isquemia miocárdica silenciosa,
taquicardia o bradicardia en reposo, y reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca. La
reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca es un indicador temprano de la neuropatía
autonómica cardiovascular, que puede afectar hasta al 40% de los pacientes.
Enfermedad macrovascular.
Las personas con T1DM tienen un riesgo aumentado de dos a ocho veces de enfermedad
cardiovascular y muerte. La enfermedad macrovascular es más agresiva en individuos con T1DM que
en controles que no tienen diabetes. La fisiopatología subyacente a este fenómeno se ha atribuido a
alteraciones vasculares. Hay poca duda de que los niveles de glucosa están asociados con el riesgo
de enfermedad macrovascular en T1DM; sin embargo, evidencia de ensayos y estudios
observacionales ha demostrado que pueden pasar muchos años antes de notar el efecto de los niveles
de glucosa en los resultados macrovasculares. El control glucémico estricto en T1DM puede reducir la
incidencia de enfermedad cardiovascular en un 42%. También se acumulan evidencias de que T1DM
confiere un riesgo muy alto de desarrollar insuficiencia cardíaca, lo que puede ser una consecuencia
de la exposición a largo plazo a cargas de líquidos aumentadas secundarias a la hiperglucemia.
La enfermedad cardiovascular en T1DM es predominantemente enfermedad coronaria, lo que refleja
un proceso aterosclerótico acelerado. El riesgo excesivo de enfermedad cardíaca congénita en
pacientes con T1DM es aproximadamente tres veces mayor en hombres y siete veces mayor en
mujeres en comparación con la población general. El riesgo excesivo de accidente cerebrovascular
también está aumentado.
A los 65 años, la probabilidad acumulativa de tener una amputación de extremidad inferior se ha
informado como del 11% para mujeres y del 21% para hombres con T1DM, lo que refleja un riesgo
aumentado de 85 veces en comparación con controles no diabéticos.
Sin embargo, estos datos están algo desactualizados y pueden no ser representativos de la gestión
contemporánea. Desde hace tiempo se reconoce que hay pacientes que sobreviven durante períodos
prolongados con T1DM y evitan complicaciones. Estos pacientes a menudo tienen producción residual
de C-péptido, lo que sugiere la supervivencia de las células beta.
Prevención
Prevención primaria.
Varios estudios han intentado la prevención primaria de la diabetes tipo 1 (T1DM, por sus siglas en
inglés) a través de la modificación de la dieta o el tratamiento con insulina en niños con un riesgo
genético aumentado antes de la aparición de autoanticuerpos dirigidos a los islotes. El estudio TRIGR,
que siguió a 2,159 lactantes en riesgo de desarrollar T1DM (según el genotipo HLA o por tener un
familiar de primer grado con T1DM) durante 7 años, no encontró diferencia en la incidencia de
autoanticuerpos dirigidos a los islotes en los lactantes que fueron destetados con fórmulas hidrolizadas
(hipoalergénicas) en comparación con los que fueron destetados con fórmula convencional.
También se intentó la prevención primaria mediante la administración oral de altas dosis de insulina
en recién nacidos con un riesgo genético aumentado de desarrollar autoanticuerpos contra la insulina
(el estudio Pre-POINT). Este fue un estudio piloto doble ciego, controlado con placebo, de escalada de
dosis, de fase I/II, multicéntrico, en 25 niños de 2 a 7 años que eran negativos para autoanticuerpos
dirigidos a los islotes, tenían antecedentes familiares de T1DM y tenían genotipos HLA de alto riesgo.
La administración oral diaria de una alta dosis de insulina, en comparación con el placebo, resultó en
una respuesta inmunológica que llevó a aumentos en la unión de IgG a la insulina y respuestas
proliferativas de las células T CD4+ a la insulina sin hipoglucemia, lo que permitió a los autores concluir
que se justificaba un ensayo clínico de fase III para probar si la insulina oral realmente podría prevenir
la aparición de autoanticuerpos contra la insulina a través de posibles mecanismos de inducción de
tolerancia inmunológica. Otros estudios que investigaron el efecto de agregar ácidos grasos omega-3
a las dietas de los recién nacidos hasta ahora no han logrado prevenir la T1DM.
Prevención secundaria.
Las intervenciones que se realizan después de la aparición de uno o más autoanticuerpos dirigidos
a las células de los islotes, pero antes del inicio de los síntomas, se denominan ensayos de prevención
secundaria. Los ensayos de prevención secundaria que involucran insulina, medicamentos inmuno-
supresores (por ejemplo, abatacept y teplizumab), GAD65 formulado en alúmina y nicotinamida se
enumeran en la TABLA 1. Un análisis post hoc mostró que la administración oral de insulina retrasó el
inicio de la T1DM en individuos con niveles elevados de autoanticuerpos contra la insulina. El enfoque
predominante de llevar a cabo monoterapia se considera una debilidad, y es probable que sean
necesarios ensayos de combinación, quizás una combinación de inducción de tolerancia inmunológica
y supresión o modulación inmunológica, para lograr la prevención secundaria.
Manejo
El manejo de la diabetes tipo 1 (T1DM) requiere la estrecha colaboración de un equipo
interdisciplinario que incluya médicos, educadores en diabetes, enfermeros, dietistas, psicólogos y
trabajadores sociales, junto con el paciente y su familia y sistemas de apoyo (escuela o trabajo).
El objetivo es promover un estilo de vida saludable y controlar la glucemia para prevenir la
hipoglucemia severa, la hiperglucemia severa y la cetoacidosis. Las complicaciones tanto de la
hiperglucemia como de la hipoglucemia ocurren de manera específica en órganos; se han creado
pautas individuales para monitorear y tratar según sea necesario.
El manejo al inicio de la enfermedad es notablemente diferente según el entorno en el que se
diagnostique a los pacientes (por ejemplo, si se tratan como pacientes hospitalizados o ambulatorios, o
si han alcanzado un estado de descompensación metabólica). De hecho, la deficiencia prolongada de
insulina que resulta en hiperglucemia y la producción de fuentes de combustible alternativas (por
ejemplo, cetonas derivadas de la grasa) pueden llevar a la cetoacidosis diabética. Además,
aproximadamente el 30% de los niños recién diagnosticados con T1DM presentan cetoacidosis
diabética, que aún conlleva una considerable morbilidad, como lesiones neurológicas por edema
cerebral y deficiencia de la hipófisis, e incluso una tasa de mortalidad del 0.15-0.3%.
Se requiere tratamiento inmediato, preferiblemente en una unidad de cuidados intensivos, después
de la reanimación inicial de fluidos, una infusión de insulina y la hidratación con reposición de electrolitos
se utilizan para corregir la acidosis severa y la deshidratación. En este contexto, es prudente iniciar la
educación sobre la diabetes, la cual debe ser seguida por una educación continua y un monitoreo
cercano después del alta del paciente.
Sin embargo, para aquellos pacientes (ya sea sintomáticos o asintomáticos) que son diagnosticados
con diabetes tipo 1 (T1DM) y no presentan descompensación metabólica, sigue en debate la eficacia
de la gestión inicial en el hospital versus la gestión ambulatoria. El tratamiento debe ser individualizado
y la decisión basada en diversos factores, incluyendo la edad, la ubicación y los recursos (tanto los del
instituto como los del paciente o la familia).
La gestión ambulatoria logra varios objetivos, incluida la reducción de hospitalizaciones y costos de
atención médica, sin disminuir la calidad del cuidado ni el control metabólico. Sin embargo, las estancias
hospitalarias prolongadas aún se utilizan en todo el mundo debido a la falta de recursos ambulatorios o
por preferencia. Aunque es difícil realizar estudios controlados adecuados, los estudios bien controlados
que evalúan los resultados a corto y largo plazo son escasos. Un estudio mostró que no hubo diferencia
en el control metabólico durante 2 años entre los niños que fueron ingresados durante 1 semana y
aquellos que fueron ingresados durante 4 semanas después del diagnóstico.
Hipoglucemia.
La presencia frecuente y/o severa de hipoglucemia debido a la administración de insulina puede
tener consecuencias negativas no solo físicamente, sino también emocionalmente. La hipoglucemia
severa resulta en una falta de entrega de glucosa al cerebro y también puede causar directamente la
muerte de células neuronales.
El miedo y la ansiedad a la hipoglucemia, que pueden estar presentes en los pacientes, así como en
los padres y/o cuidadores, son una preocupación común que puede afectar negativamente el control
glucémico. El tratamiento de la hipoglucemia con una pequeña cantidad (15 g) de azúcar simple, en
forma de jugo, dulces, gel de glucosa, tabletas de glucosa o glaseado de pastel, por ejemplo, debería
aumentar el nivel de glucosa en sangre a un rango seguro, pero puede necesitar repetirse varias veces,
según lo determine el monitoreo cercano de los niveles de glucosa en sangre. Las causas de la
hipoglucemia incluyen enfermedad, ejercicio o administración excesiva de insulina.
Otras intervenciones
Además de la terapia con insulina, los objetivos para el manejo exitoso de la diabetes incluyen la
conciencia nutricional y elecciones saludables de alimentos para reducir el riesgo de enfermedad
cardiovascular y obesidad; ejercicio vigoroso para mejorar la sensibilidad a la insulina, el metabolismo
de lípidos y la presión arterial; y evaluación del estado de ánimo y detección para identificar la depresión,
la ansiedad o los trastornos alimentarios (CUADRO 2). Además, el autocontrol frecuente de los niveles
de glucosa en sangre y/o el uso de monitores continuos de glucosa son vitales y se ha demostrado que
se correlacionan con un mejor control glucémico. El empoderamiento y la autonomía del paciente son
cruciales para un manejo exitoso.
Inmuno-intervención
Desde 1976, ha habido un gran número de estudios de intervención abiertos y no controlados que
involucran diversos agentes inmunosupresores con el objetivo de preservar la masa residual de células
β en pacientes sintomáticos. En concordancia con la mayoría de los ensayos de prevención, ninguno
de estos estudios ha tenido éxito hasta ahora. Los estudios de supresión inmunológica con cierto
potencial incluyen ensayos de compuestos únicos con ciclosporina (abandonados debido a efectos
adversos), azatioprina, anticuerpos monoclonales anti-CD3, rituximab (anti-CD20) y abatacept.
Un ensayo que investigaba la combinación de micofenolato mofetilo (que inhibe el crecimiento de
células T y B) y daclizumab (un anticuerpo anti-IL-2) también fracasó, mientras que otro que investigaba
la terapia de combinación con el inhibidor de la rapamicina del objetivo mecanicista (mTOR) rapamicina
e IL-2 informó de una pérdida acelerada de péptido C-peptídico residual endógeno.
La inmunomodulación con GAD65 formulado en alúmina mostró promesas iniciales en la reducción
de la pérdida de péptido C, aunque no se alcanzó el punto final de la fase III, al igual que un estudio de
fase II adicional llevado a cabo por TrialNet. Aunque predominan los estudios de compuestos únicos,
varios ensayos de combinación están en progreso, junto con estudios que investigan la eficacia de
administrar células madre hematopoyéticas. La razón para tratar a los pacientes con células madre
hematopoyéticas es inducir células T reguladoras, que supuestamente atenuarían la autoinmunidad
dirigida a las células β.
Calidad de vida
La calidad de vida relacionada con la salud específica de la diabetes.
Las demandas físicas y psicológicas constantes del tratamiento diario, junto con la ansiedad y el
miedo constantes a complicaciones agudas y a largo plazo, tienen un gran impacto en el bienestar
físico, social y emocional. Dado que la T1DM es principalmente una condición autogestionada, los
factores subjetivos, como la carga soportada por la autogestión y el efecto de la enfermedad en el papel
y el funcionamiento social, son importantes. La calidad de vida relacionada con la diabetes (QOL) se
define como un constructo multidimensional que incorpora la percepción subjetiva de un individuo sobre
el bienestar físico, emocional y social, incluyendo tanto un componente cognitivo (satisfacción) como
un componente emocional (felicidad).
Las medidas de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL) evalúan el bienestar de un
individuo en relación con la salud física. Para las personas sin problemas médicos identificados, la
HRQOL puede reflejar el estado general de salud (es decir, fuerza física y niveles de energía y/o fatiga).
Para las personas con una condición médica crónica como la T1DM, la HRQOL puede incluir la
satisfacción con el estado actual y el tratamiento de la condición; el efecto de la condición en el
funcionamiento físico, social y emocional; y cuánto preocupa o angustia la T1DM214. Se ha demostrado
que una mayor QOL asociada a la T1DM predice resultados clave de la diabetes, incluida una mayor
adherencia a las recomendaciones de tratamiento y un control glucémico óptimo, lo que destaca el
papel central de la QOL en el manejo y control de la diabetes.
A medida que los regímenes de insulina intensiva se convierten cada vez más en la norma para las
personas con T1DM, aumenta el impacto de estos regímenes en las rutinas y relaciones de los
pacientes y sus familias. Por estas razones, los ensayos clínicos contemporáneos de nuevos
medicamentos y tecnologías de tratamiento para la diabetes incluyen cada vez más resultados
informados por el paciente, como la HRQOL, además de los resultados de salud objetivos (por ejemplo,
niveles de HbA1c). Además, las pautas clínicas nacionales e internacionales están recomendando cada
vez más que los proveedores de atención médica para la diabetes utilicen instrumentos de HRQOL.
Perspectiva
Nuestra comprensión de la etiología y la patogénesis de la diabetes autoinmune tipo 1 (T1DM) está
experimentando un cambio de paradigma. El reconocimiento de los autoanticuerpos estandarizados
dirigidos a los islotes como biomarcadores fuertes y confiables de la patogénesis de la T1DM finalmente
ha permitido formular preguntas sobre la etiología de la enfermedad. Los estudios de las células T y B,
que en su mayoría se han llevado a cabo en individuos recién diagnosticados con T1DM o, en el mejor
de los casos, en aquellos positivos para autoanticuerpos dirigidos a los islotes, han sufrido del "efecto
de luz de farola" (REF. 221), ya que estudian el fenómeno después de una pérdida sustancial de las
células β.
Deberían realizarse estudios durante la pérdida de las células β (en individuos con anticuerpos
positivos) o incluso antes de la pérdida de las células β (antes de la seroconversión). Estos análisis de
la respuesta inmune humana serán cruciales para el éxito futuro de la inducción de tolerancia
inmunológica u otras estrategias para prevenir la pérdida de células β. La clasificación de la patogénesis
de la T1DM (FIG. 1) ayudará a analizar la autoinmunidad crónica progresiva asociada con la pérdida de
células β, lo que permitirá el diseño de terapias de prevención secundaria.
El diagnóstico de la T1DM en ausencia de cetoacidosis y síntomas será clave para un mejor
pronóstico, especialmente en los más jóvenes, al mismo tiempo que se reconoce la existencia de la
T1DM de inicio en adultos. El reconocimiento de la heterogeneidad de la enfermedad puede ser una
forma de personalizar mejor el tratamiento de la T1DM. En cuanto a la tecnología, actualmente existe
un mercado competitivo con al menos siete tipos diferentes de plumas de insulina y un desarrollo
continuo de agujas para adaptarse a cada tipo de cuerpo.
Se están desarrollando al menos seis marcas diferentes de bombas de insulina, y estas tienen niveles
crecientes de sofisticación, incluyendo una función de control remoto y la capacidad de realizar
mediciones simultáneas de glucosa en sangre. Los monitores continuos de glucosa son dispositivos
que miden los niveles de glucosa intersticial. Ya no son necesarias las punciones en el dedo, y los
dispositivos funcionan las 24 horas del día, pudiendo incluir alarmas para indicar cuando los niveles de
glucosa son demasiado altos o demasiado bajos. Tres compañías compiten con al menos siete modelos
diferentes.
Los sistemas híbridos de bucle cerrado, que realizan un monitoreo continuo de la glucosa para
aumentar o disminuir automáticamente la administración de insulina, están en desarrollo rápido y han
demostrado ser prometedores en la reducción de episodios hipoglucémicos y la disminución de los
niveles de HbA1c. Análogos de insulina novedosos, bombas, plumas, dispositivos de monitoreo
continuo de glucosa y páncreas artificiales, en combinación con un mejor apoyo psicosocial, son todas
formas clave de mejorar la vida, así como la calidad de vida, de aquellos que ya están afectados por la
T1DM.
Un paso importante en el estudio de la calidad de vida (QOL) en la diabetes es desarrollar medidas
que puedan ser utilizadas por los proveedores de atención médica para adaptar su atención a pacientes
individuales. Desarrollar y validar medidas con alta utilidad clínica y fuertes propiedades psicométricas,
incluyendo sensibilidad a cambios clínicamente significativos y una carga baja para el encuestado, es
de suma importancia.
Con el aumento drástico en el número de nuevas tecnologías para la diabetes, las medidas de calidad
de vida en la diabetes son importantes tanto como medidas de resultado en ensayos clínicos como
medidas que pueden ayudar a los profesionales de la salud a individualizar la educación y el cuidado
de la diabetes.