UNIVERSIDAD CATÓLICA REDEMPTORIS MATER.

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

Docente:
Dr. Jairo Cerrato

Asignatura:
Citogenética

Alumno:
Ashlyng Urania Oporta Moya
Venus Alejandra Useda Espinosa
Universidad Católica de Nicaragua.
Facultad de Medicina
Asignatura: Citogenética. Facultad de ciencias médicas.
Tema: Genetica de la diabetes mellitus y la HTA
UNICA. IV año. Bloques: Medicina/Cirugía
Profesor principal: Dr. Jairo Cerrato González. Médico-Toxicólogo.

Objetivos:

➢ Definir los conceptos básicos de los trastornos genéticos

➢ Comprender la fisiopatología de los trastornos genéticos
➢ Conocer los mecanismos de transmisión genética
➢ Identificar las características clínicas

Desarrollo:

1- Explique en que consiste la diabetes mellitus tipo 1, haciendo énfasis en

la fisiopatología

La diabetes mellitus (DM) es un grupo de

enfermedades complejas caracterizadas por la
desregulación de las concentraciones de glucosa
sanguínea debido a la falta de producción de
insulina en el páncreas o por defectos en su
producción.

Las dos formas más comunes son la DM tipo 1

(DM1) que representa 3 a 5% de los casos y la DM
tipo 2 (DM2) observada en el 95 a 97% de los
casos.

Concentrándonos en la diabetes mellitus 1

también conocida como diabetes juvenil, esta se
debe a una destrucción autoinmunitaria de las
células β de páncreas que lleva a la disminución de insulina endógena y por tanto
a la dependencia absoluta de la insulina exógena para regular los valores de
glucosa en la sangre.

La DM1 es una enfermedad autoinmunitaria y por lo tanto los genes que participan
en la regulación y el mantenimiento del sistema inmunitario son los idóneos para
esta entidad clínica. HLA

La región del antígeno leucocitario humano (HLA), localizado en el cromosoma

6p21.3 codifica a las glucoproteínas de superficie celular que participan en la
presentación de antígenos al linfocito T.

Esta región también recibe el nombre de insulin-dependent type I diabetes

mellitus, ya que confiere el mayor riesgo genético para esta enfermedad.

A pesar de que la región HLA clase II es de alto riesgo, sólo 1 de cada 15 (7%)
individuos con el genotipo de mayor riesgo desarrolla DM.
Existen familias en las que los hermanos del caso tienen el mismo haplotipo de
riesgo y no desarrollan la enfermedad, lo cual señala la presencia de otros factores
genéticos adicionales dentro o fuera del locus de HLA.

Los factores ambientales continúan siendo un enigma dentro de la DM1, por

ejemplo las infecciones víricas, lo que ocurre es que las células de defensa van a
eliminar al virus pero de igual manera atacar a los antigenos de los islotes
pancreático. Esto sucede por que tanto el virus como los islotes de Langerhans
contienen epitopos bastante similares y hay una reactividad cruzada por la similitud
molecular

Otro factor aunque no hay evidencia sólida que sugiera que la falta de lactancia
materna pueda causar directamente diabetes mellitus tipo 1. Sin embargo,
algunos estudios sugieren que la lactancia materna exclusiva durante los primeros
meses de vida puede tener un efecto protector contra el desarrollo de la diabetes
tipo 1 en niños con predisposición genética.

Fisiopatología

Es una enfermedad autoinmunitaria y va ocasionar destrucción del parénquima

hepático, esto sucede porque va haber un defecto de la autotolerancia de los
linfocitos T, esto de debe a 2 factores:

1. Defecto en la combinación de deleción clonal defectuosa de linfocitos T

autoreactivos
2. Defectos de funciones de linfocitos T reguladores

Estos efectos en la autotolerancia van afectar directamente a los antigenos de la

insulina y a la descarboxilasa del ácido glutamico (Gat).

2- Comente de manera explicativa cual es la relación entre falta de consumo

de leche materna y la DM 1

La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad

compleja y multifactorial, y la relación entre la
disminución de la lactancia materna y el desarrollo
de la enfermedad no es directa ni completamente
comprendida. Sin embargo, se han propuesto
algunas teorías sobre cómo la falta de lactancia
materna podría estar asociada con un mayor
riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 en niños:

a. Factores genéticos y ambientales:

La diabetes tipo 1 tiene un
componente genético importante, y los
niños con ciertas predisposiciones genéticas pueden tener un mayor
riesgo de desarrollar la enfermedad. La lactancia materna puede
proporcionar algunos beneficios inmunológicos y nutricionales que
podrían afectar la expresión de genes relacionados con la diabetes tipo
1.
 b. Exposición temprana a ciertos factores: Se ha sugerido que la
exposición temprana a ciertos factores ambientales, como la
introducción de fórmula infantil antes de los 3 meses de edad, podría
estar asociada con un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1. La
falta de lactancia materna podría aumentar la probabilidad de esta
exposición temprana.
c. Regulación del sistema inmunológico: La lactancia materna puede
influir en el desarrollo del sistema inmunológico del bebé, y se ha
sugerido que podría desempeñar un papel en la prevención de
enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1. La falta de
lactancia materna podría afectar negativamente esta regulación
inmunológica.

Es importante tener en cuenta que la relación entre la lactancia materna y el riesgo

de diabetes tipo 1 no está completamente comprendida y sigue siendo objeto de
investigación. Se necesitan más estudios para determinar la naturaleza exacta de
esta asociación y cómo puede influir en el desarrollo de la enfermedad en niños.

3- Analice y explique la relación entre agregación familiar y DM1

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tiene una

clara predisposición genética, lo que
significa que existe una tendencia familiar
en su aparición. La agregación familiar se
refiere a la observación de que los
miembros de una familia tienen un mayor
riesgo de desarrollar una enfermedad en
comparación con la población general. La
diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una
enfermedad genéticamente compleja, y
varios genes y regiones genómicas han
sido identificados como asociados con un mayor riesgo de desarrollar la
enfermedad.

La relación entre la agregación familiar y la DM1 se puede explicar por:

1. Predisposición genética: Se ha identificado un conjunto de genes que

están asociados con un mayor riesgo de desarrollar DM1. Los familiares de
personas con DM1 comparten genes similares, lo que aumenta su riesgo de
heredar las variantes genéticas asociadas con la enfermedad.

2. Heterogeneidad genética: La DM1 es una enfermedad genéticamente

heterogénea, lo que significa que hay múltiples genes y variantes genéticas
que pueden contribuir a su desarrollo. Entre ellos estan

• HLA (Complejo Mayor de Histocompatibilidad)**: Las variantes

genéticas en el locus HLA son los factores genéticos más
fuertemente asociados con la DM1. Específicamente, los genes
HLA-DR3 y HLA-DR4, así como las variantes en los genes HLA-
DQA1 y HLA-DQB1, están asociados con un mayor riesgo de DM1.
 • Genes del sistema inmunológico: Otros genes relacionados con el
sistema inmunológico también están implicados en la susceptibilidad
a la DM1. Esto incluye genes como el gen de la insulina (INS), el
gen PTPN22, el gen CTLA4 y el gen IL2RA, entre otros.

• Otros genes: Además de los genes del sistema inmunológico, se

han identificado otros genes que podrían estar asociados con la
DM1, aunque su contribución exacta aún se está investigando.
Estos incluyen genes como el gen de la proteína tirosina fosfatasa
no receptora tipo 2 (PTPN2), el gen de la interleucina-2 (IL2), y el
gen del factor de transcripción 7 (TCF7).

Es importante tener en cuenta que la DM1 es una enfermedad genéticamente

heterogénea, lo que significa que varios genes y regiones genómicas pueden
contribuir al riesgo de la enfermedad en diferentes individuos. Además, los factores
ambientales también desempeñan un papel importante en el desarrollo de la DM1,
interactuando con la predisposición genética para influir en la aparición de la
enfermedad.

4- Comente de manera explicativa la susceptibilidad genetica en la DM1

La diabetes tipo 1 es un
trastorno genético complejo.
Ocurre más frecuentemente en
familias en las que hay otros
parientes con diabetes tipo y 1
y otras condiciones
autoinmunes.

Los hijos tienen una posibilidad

del 5% al 6% de desarrollar
diabetes si el padre tiene diabetes tipo 1, y un 3% al 4% de posibilidad si la
madre tiene diabetes tipo 1. Se cree que parte del material cromosómico de la
madre, o ADN, se desactiva cuando pasa al niño, lo que justificaría entonces la
diferencia en el riesgo de que el niño tenga diabetes.

Si un hermano tiene diabetes tipo 1, el riesgo es 5-6%; sin embargo, si el

hermano tiene haplotipos del MHC (Complejo principal de histocompatibilidad)
idénticos, el riesgo se incrementa. Cuando un gemelo idéntico tiene diabetes,
se pensaba tradicionalmente que el riesgo de que el otro gemelo desarrolle
diabetes era de cerca del 40%. La investigación reciente sugiere que el número
puede ser mucho más alto.

Se identificaron una cantidad de genes que se asocian al desarrollo de la

diabetes. Las ubicaciones cromosómicas de estos «genes de la diabetes» se
denominan localizaciones de susceptibilidad heredadas.

En la actualidad existen por lo menos 20 localizaciones de susceptibilidad de la

diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM).
 Las más importantes son:

• IDDM 1 (el complejo de histocompatibilidad principal en el cromosoma

6)
• IDDM 2 (La ubicación del gen de la insulina en el cromosoma 11)
• PTPN 22 (el gen de la proteína tirosina fosfatasa) con una mutación en
el LYP (gen de la fosfatasa específica de linfocitos) en el cromosoma 1
asociado con la susceptibilidad a múltiples trastornos autoinmunes

Se estima que cerca del 40-50% del riesgo para la diabetes tipo 1 está
asociado con el complejo del MHC o localización del IDDM 1

5- Explique en consiste la DM2, haciendo énfasis en la fisiopatología

La DM2 o la forma no dependiente

de insulina es un trastorno
metabólico crónico causado sobre
todo por la combinación del
deterioro progresivo de la secreción
de la insulina por las células β con la
resistencia de los tejidos periféricos
a la insulina, en particular hígado,
músculo y tejido adiposo. Los
órganos no tienen la capacidad para
incorporar la glucosa de la sangre y precipitan un aumento de la glucogénesis y la
reabsorción incrementada de la glucosa por el riñón.

La hiperglucemia resultante (≥ 126 mg/dl en ayuno), en conjunto con la

dislipidemia, hipertensión e inflamación, causa las complicaciones microvasculares
como la retinopatía, nefropatía, neuropatía y macrovasculares, como el infarto al
miocardio y enfermedad cerebral vascular. La DM2 es una enfermedad poligénica
y con una etiología multifactorial

6- Comente ampliamente el roll de la obesidad y el sindrome metabólico en

la génesis de DM tipo 2

Obesidad

Por lo general, la obesidad se ha

considerado el principal factor de
riesgo para el desarrollo de la DM2.
La American Diabetes Association
indica que las personas con índice
de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2
se hallan en riesgo de desarrollar
DM2. Un individuo obeso y con
más de dos alteraciones
metabólicas tiene un RR de 8.93
(IC, 6.86–11.62) en relación con la población general. El riesgo persiste en los
individuos obesos metabólicamente sanos (RR, 4.03; IC, 2.66–6.09), lo cual
destaca la contribución independiente de la obesidad. Sin embargo, la distribución
de la grasa corporal, así como el porcentaje de grasa en el cuerpo, parece ser
importante al definir el riesgo de DM2. Por ejemplo, los individuos asiáticos tienden
a presentar un mayor porcentaje de grasa corporal, menor porcentaje de masa
muscular y una mayor obesidad abdominal que los caucásicos con el mismo IMC.
Esto podría explicar en parte una mayor prevalencia de DM2 en la población
asiática.

Síndrome metabólico (SM)

Es la agrupación de varias alteraciones metabólicas en el mismo individuo:

elevación de la presión arterial (≥ 130/ 85 mm Hg), triglicéridos en ayuno elevados
(≥ 250 mg/dL), HDL bajo (< 40 mg/dL), elevación de glucosa plasmática en ayuno
(100 a 125 mg/dL), más obesidad abdominal definida como la circunferencia de
cintura ≥ 102 cm en hombres o ≥ 88 cm en mujeres. En los últimos años se ha
advertido que el metabolismo alterado es un factor de riesgo independiente, sin
relación con la obesidad, para el riesgo de DM2. En un metaanálisis de 14 estudios
de varios países con 140 845 participantes de diferente origen étnico y 5 963
casos incidentes de DM2 se calculó el riesgo relativo para los individuos con SM
en diferentes categorías de IMC: con peso normal, el riesgo fue de 4.0 (IC, 3.0 -
5.1), con sobrepeso fue de 3.4 (2.8 a 4.3) y con obesidad de 2.5 (2.1 a 3.0), en
comparación con los individuos metabólicamente sanos. En la población de
ascendencia mexicana de Texas (EUA), el riesgo para DM2 en personas de peso
normal con SM fue mayor (OR, 3.78; IC, 1.57 - 9.09) que en obesos
metabólicamente sanos (OR, 2.25; IC, 1.34 - 3.79) en comparación con la
población sana no obesa

7- Analice y explique la agregación familiar y heredabilidad en la DM2

A semejanza de la DM1, la DM2 posee la

tendencia a agruparse en familias susceptibles.
Los antecedentes familiares positivos son un
factor de riesgo para desarrollar la enfermedad y,
cuando el afectado es un familiar de primer grado,
confiere un riesgo hasta de 20% más que en las
personas sin antecedente familiar. El riesgo
también varía de acuerdo con el sexo del
progenitor afectado.

La concordancia entre los mellizos monocigóticos

es de 40 a 100%, mientras que en los mellizos
dicigóticos así como en los hermanos es hasta de
40% a la edad de los 80 años (cuadro 2). Al
estudiar a las familias con miembros afectados se calcula una heredabilidad de 30
a 70% que depende de la edad de inicio de la DM2, que es más alta en pacientes
más jóvenes e indica una mayor contribución de los factores ambientales en los
individuos de mayor edad. Las regiones genómicas relacionadas con DM2
identificadas con la ayuda de la metodología GWAS han hecho posible explicar la
heredabilidad del 42% al considerar la contribución de las variantes genéticas
individuales

8- Comente de manera explicativa la susceptibilidad genética en la DM2

La DM2 es una enfermedad

poligénica con una modesta pero
constante contribución de varias
regiones génicas. A diferencia de la
DM1, en la DM2 no hay una región
principal que confiera un riesgo
considerablemente mayor. Los
esfuerzos puestos en el estudio de
los genes posibles han permitido la
identificación de las formas
monogénicas de diabetes y contribuido a la identificación de varios alelos de
riesgo, pero la mayor contribución a la definición de la genética de DM2 se ha
logrado a través de los estudios GWAS. A pesar de una sólida agregación familiar,
estudios de ligamiento en familias sólo identificaron cinco genes, de los cuales
apenas TCF7L2 y HNF4A se han confirmado en subsecuentes estudios GWAS. En
cambio, los estudios GWAS en múltiples cohortes individuales de casos y controles
en diferentes poblaciones han logrado identificar más de 90 locus genéticos
diferentes relacionados con DM2. La gran mayoría de estas regiones se identificó
en las poblaciones caucásicas de ascendencia europea y se confirmaron en otras
poblaciones, además de variantes nuevas específicas de cada población
estudiada.

Los genes de susceptibilidad a DM2 se pueden agrupar de acuerdo con su

participación en los procesos metabólicos y fisiopatológicos que caracterizan a
esta enfermedad. De los locus identificados hasta ahora, alrededor del 15%
contiene genes participantes en los procesos de resistencia a la insulina, un poco
menos del 40% contiene genes relacionados con la secreción de insulina,
funciones de los islotes pancreáticos o de las células β, mientras que casi la mitad
del remanente de los genes relacionados con DM2 todavía no están ubicados con
claridad en el mecanismo patogénico de esta enfermedad. La magnitud del efecto
de cada una de las variables individuales en la predicción del riesgo para la DM2
es relativamente pequeña, con OR menores de 1.2. Una notoria contribución a la
genética de la DM2 en la población mexicana procedió de los estudios realizados a
través de los consorcios SIGMA (por sus siglas en inglés Slim initiative in genomic
medicine for the americas) para DM2 y GUARDIAN (por sus siglas en inglés
Genetics underlying diabetes in hispanics). Se estudiaron 9.2 millones de SNPs en
8 214 mexicanos y latinoamericanos, 3 848 con diagnóstico de DM2 y 4 366
controles no diabéticos, y se localizó un nuevo locus relacionado con DM2 en el
transportador de solutos SLC16A11 (OR, 1.20; [1.09-1.31]; p = 1.1 x 10-4);
asimismo, se detectó un haplotipo de riesgo integrado por cuatro SNP de sentido
erróneo (V1131, D127G, G40S y P443T), el cual estuvo presente en el 50% de las
muestras de los nativos americanos y en alrededor del 10% de los nativos del este
de Asia, pero fue poco frecuente en europeos y africanos. Cada copia del haplotipo
se relacionó con un riesgo del 20% mayor para DM2 y se ha postulado que
 SLC16A11 puede influir en el riesgo de DM2 a través de un efecto sobre el
metabolismo de los lípidos hepáticos

Bibliografia:

➢ Genetica Clinica. Victoria del Castillo. II Edicion

➢ Apuntes de clases
➢ Autobúsqueda de fuentes científicas confiables