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http://hdl.handle.net/10251/192119

Este artículo debe citarse como:

Páez Chávez, J.; Wijaya, KP.; Pinto, CM.; Burgos-Simón, C. (2022). Un modelo para diabetes tipo I en
un paciente infectado por VIH bajo terapia antirretroviral altamente activa. Caos, solitones y
fractales. 155:1-15. https://doi.org/10.1016/j.chaos.2021.111716

La publicación final está disponible en

https://doi.org/10.1016/j.chaos.2021.111716

Derechos de autorElsevier

información adicional
 Un modelo para la diabetes tipo I en un paciente infectado por el VIH bajo terapia
antirretroviral de gran actividad
d
José Páez Chávez a,mi, Karunia Putra Wijayab, Carla MA Pinto C,∗, Clara Burgos-Simón
aCentro de Sistemas Dinámicos Aplicados y Métodos Computacionales (CADSCOM), Facultad de Ciencias Naturales y Matemáticas, Escuela Superior Politécnica
del Litoral, PO Box 09-01-5863, Guayaquil, Ecuador
bInstituto de Matemáticas, Universidad de Koblenz-Landau, Universitätstr. 1, D-56070 Coblenza, Alemania
CEscuela de Ingeniería, Politécnico de Oporto y Centro de Matemáticas de la Universidad de Oporto, Rua Dr. António Bernardino de Almeida 431, 4249-015 Oporto, Portugal

dInstituto de Matemática Multidisciplinar, Universidad Politécnica de Valencia, Camino de Vera, 46022 Valencia, España
miCentro de Dinámica, Departamento de Matemáticas, TU Dresden, D-01062 Dresden, Alemania

abstracto
La diabetes tipo 1 (DT1), anteriormente conocida como diabetes juvenil o diabetes insulinodependiente, es una enfermedad
autoinmune caracterizada por la producción insuficiente (o falta de) de insulina por parte del páncreas. Insulina
es crucial para mantener el azúcar en la sangre en niveles saludables. El nivel alto de azúcar en sangre daña el cuerpo y causa
una variedad de síntomas, que van desde sed intensa, fatiga hasta infecciones urinarias. Las células responsables de la

La producción de insulina son lasb-células. En la diabetes tipo 1, estos mueren debido a una respuesta anormal del sistema
inmunológico. Clones específicos de células T citotóxicas invaden los islotes pancreáticos de Langerhans y los eliminan. La diabetes
tipo 1 puede desarrollarse en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aunque en situaciones poco
comunes. En este artículo, proponemos un modelo celular para el desarrollo de diabetes tipo 1 en estos pacientes, después de la
restauración inmune, durante la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). El estudio incluye la derivación de la

propiedades cualitativas del modelo y su investigación exhaustiva mediante métodos de seguimiento de ruta, utilizando la
plataforma de continuación COCO. De esta forma se verifican detalladamente las principales predicciones teóricas. Además, esta
parte numérica establece umbrales de parámetros precisos para garantizar un tratamiento eficaz de la enfermedad en personas
infectadas por el VIH para prevenir el desarrollo de diabetes tipo 1.

1. Introducción aproximadamente el 80% debLas células son sinónimo de la incapacidad del

Diabetes mellitus(DM) es una enfermedad metabólica crónica que se
diagnostica por niveles elevados de glucosa en sangre (conocido como
hiperglucemia). Hay tres tipos principales de diabetes: tipo 1, tipo 2 y gestacional.
En la diabetes tipo 1 (DT1), el sistema inmunológico identifica las células
productoras de insulina (bcélulas) como externas o extrañas. Esto conduce a una
respuesta inmune anormal, caracterizada por la incapacidad de las células T
reguladoras para controlar las células T citotóxicas, dirigidas contra las propias
proteínas. Las células T CD4 y CD8 atacan y destruyenbcélulas y, al mismo tiempo,
las células B producen anticuerpos contrabproteínas celulares. Puede haber algún
reemplazo debnúmero de células por división celular o formación celular; sin
embargo, a medida que pasan los años, el agotamiento de estas células supera la
reposición. Una reducción de aprox.
cuerpo para secretar suficiente insulina, aumentan los niveles de azúcar en sangre
y se diagnostica diabetes clínica. La diabetes tipo 1 es responsable de causar
daños graves al cuerpo y fallos de diversos órganos y tejidos. Los síntomas
incluyen sed y hambre extremas, boca seca, malestar estomacal y vómitos, ganas
de orinar, pérdida de peso, fatiga, visión borrosa, respiración de Kussmal,
infecciones de la piel, del tracto urinario o de la vagina, cambios de humor, entre
otros. El acceso al tratamiento y a la insulina para los pacientes con diabetes tipo 1
salva vidas[1].
El tipo más común de diabetes es el tipo 2. Ocurre principalmente
en adultos y se debe a que el cuerpo se vuelve resistente o no produce
suficiente insulina. El tercer tipo de diabetes es la gestacional. Se
desarrolla durante el embarazo y puede causar complicaciones
médicas a la madre y al feto. Es probable que desaparezca después del
embarazo, pero las mujeres afectadas y sus hijos tienen un mayor
riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en el futuro. El tratamiento para la
diabetes es un estilo de vida saludable, que incluye ejercicio, una dieta
saludable, mantener un peso corporal normal, evitar el tabaco, regular
detección y medicación y/o insulina para restablecer los niveles de glucosa en
sangre[2].
El número de personas con diabetes ha aumentado drásticamente desde
1980, de 108 millones a 422 millones en 2014. La prevalencia de diabetes en
adultos casi se ha duplicado en este período, del 4,7% al 8,5%. Este aumento
es más grave en los países de ingresos medios y bajos debido a una mala
economía y sistemas de salud.[3]. La tasa de mortalidad atribuida a la
diabetes es alta: se estima que en 2016 hubo 1,6 millones de muertes por
diabetes. Esto corresponde a casi el número total de muertes por niveles
altos de glucosa en sangre en personas menores de 70 años. En 2016, la
Organización Mundial de la Salud (OMS) consideró la diabetes como la
séptima causa de muerte. La cifra reciente de 2019 reveló que
aproximadamente 463 millones de adultos viven con diabetes, y se prevé
que esta cifra aumentará trágicamente a 700 millones para 2045. Las
personas que viven con diabetes Tipo 1 representan aproximadamente
entre el 5% y el 10% del número total de diabéticos. En los Estados Unidos
de América, 1,6 millones de personas padecen DT1 y se estima que habrá 5
millones de nuevos diagnósticos de DT1 para 2050. Doscientos mil niños y
adolescentes estadounidenses padecen DT1. En el Reino Unido, 3,7 millones
de personas padecen diabetes, de las cuales el 10% son del tipo 1. Veinte mil
niños padecen diabetes tipo 1.[4]. La prevalencia y la incidencia de la
diabetes Tipo 1 también están aumentando en todo el mundo, lo que
supondrá una carga aún mayor para los países de ingresos bajos y medios.
[5]. Sin embargo, existe un objetivo acordado a nivel mundial para detener el
aumento de la diabetes y la obesidad para 2025, lo que puede ayudar a
prevenir estas horribles cifras. [3,6].
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un lentivirus, perteneciente a
la familia de losRetroviridae. Los virus típicos se caracterizan por un largo período
de incubación (meses o años) e inducen una gama más amplia de patologías en
varias especies animales. Los lentivirus son uno de los vectores más utilizados
para la transferencia de genes debido a su genoma flexible y sus propiedades
transductoras. El VIH ataca preferentemente al CD4.+Células T, componentes
principales de nuestro sistema inmunológico. Esto desequilibra el sistema
inmunológico, socavando una respuesta eficaz a los patógenos. Con el tiempo, se
desarrollan infecciones oportunistas y/o cánceres, definiendo la última etapa de la
infección por VIH, que se denomina Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
(SIDA). Actualmente no existe cura para la infección por VIH; sin embargo, la
infección por VIH se considera una enfermedad crónica. El desarrollo sustancial de
medicamentos, llamados terapias antirretrovirales (TAR), ha dado esperanza a los
pacientes con VIH, que ahora pueden vivir vidas más largas y saludables.
[7].
Se estima que en 2020, 37,7 millones de personas vivían con VIH en todo el
mundo.[8], de los cuales 25,4 millones se encuentran en la Región Africana de la
OMS. Sólo 27,5 millones tenían acceso al TAR. Más de 36 millones han muerto
hasta ahora a causa del SIDA. En 2020, más de 1,5 millones de personas fueron
diagnosticadas con infección por VIH. Las enfermedades relacionadas con el SIDA
contribuyeron a 680.000 muertes. Los métodos e intervenciones de prevención del
VIH varían según el paciente e incluyen condones masculinos y femeninos, el uso
de TAR y profilaxis previa a la exposición (PrEP), la circuncisión médica masculina
voluntaria (VMMC), intervenciones de cambio de comportamiento para reducir el
número de parejas sexuales, la el uso de agujas y jeringas limpias, la terapia de
sustitución de opiáceos y el tratamiento de personas infectadas por el VIH, para
reducir la carga viral y, por tanto, la transmisión. A pesar de la eficacia y diversidad
de las medidas de prevención, las nuevas infecciones entre adultos no están
disminuyendo a nivel mundial. Tres razones principales se esconden detrás de
esto, empezando por la ausencia de un fuerte compromiso político, campañas de
información inadecuadas sobre el comportamiento sexual, las necesidades y los
derechos reproductivos y una débil implementación sistemática de medidas de
prevención.[9].
La diabetes (tipo 2) tiene una mayor prevalencia entre los pacientes infectados
por el VIH antes del TAR. Además, los adultos infectados por el VIH con mayor
nivel educativo, hipertensos y obesos también son más propensos a tener
diabetes tipo 2, como comorbilidad.[10]. En este ámbito, en las últimas décadas, se
ha incrementado la aplicación de modelos matemáticos estadísticos para
comprender la dinámica de la diabetes tipo 2 y la infección por VIH entre
2
ter[11-13]. Sin embargo, la literatura sobre modelos que analizan el
comportamiento de la dinámica de la infección por VIH y la diabetes Tipo 1 es
escasa. En 2007, Mahaffyet al.[14]proponer un modelo para la dinámica de la
respuesta inmune en la diabetes autoinmune (DT1). Los autores explican la
activación de las células T como una función creciente del nivel de autoantígeno,
mientras que los niveles decrecientes conducen a la producción de células de
memoria. Además, altabLas tasas de muerte de células aumentan los niveles de
autoantígenos, lo que desactiva la producción de células de memoria, lo que lleva
a células T menos activadas. Después de la eliminación del péptido, se recupera la
producción de células de memoria y se repite el ciclo. Magombedze et al.[15]
formular un modelo matemático que incorpore el papel de las células T citotóxicas
y las células T reguladoras en la diabetes tipo 1. Los resultados numéricos indican
que los niveles altos de células T reguladoras reducen la actividad de las células T
autorreactivas, lo que permiteb-células para reponerse y permitir la producción de
insulina. En 2012, Marinkovicet al.[dieciséis]sugieren un modelo para la dinámica
de la DM, que incluye el metabolismo y el sistema inmunológico en las primeras
etapas de la enfermedad. El modelo se ajusta bien a los datos clínicos y no clínicos
y sugiere que la amplitud y duración de la respuesta autoinmune pueden explicar
b-pérdida de células. Los autores en[17]realizar el análisis de bifurcación para un
modelo matemático conocido para las primeras etapas de la diabetes tipo 1. Se
proponen varias estrategias de tratamiento innovadoras, como aumentar la
capacidad fagocítica de los macrófagos en reposo o activados. carvalho et al[18]
describen un modelo de orden no entero para la diabetes tipo 1, centrándose en
el papel de los macrófagos de ratones diabéticos no obesos (NOD) y de ratones
control (Balb/c) en la activación de la diabetes tipo 1 autoinmune. Los resultados
obtenidos mostraron persistencia de la inflamación para los ratones NOD y
control, para valores menores del orden de la derivada fraccionada. Esto añade
riqueza al comportamiento del modelo, ya que esto no se observa en el modelo de
orden entero. En la literatura, se informó que la diabetes tipo 1 se desarrolla en
pacientes infectados por el VIH después de la restauración inmune durante la
terapia antirretroviral.[19,20]. En 1998[19], los autores informan sobre un
adolescente de 18 años infectado por el VIH que desarrolló diabetes mellitus
insulinodependiente de nueva aparición en asociación con anemia. Los autores
señalan la progresión de la hiperglucemia asociada con un rápido aumento de la
necesidad de insulina, como indicativa de resistencia a la insulina. En[20],
anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico, se detectaron en tres
pacientes con VIH en Japón, sin enfermedad tipo 1 previa, en un momento en que
los recuentos de células CD4 aumentaron abruptamente. Se cree que la
restauración inmune vuelve a los pacientes vulnerables a la diabetes Tipo 1. En
2015, se informó sobre otro estudio de caso en[21]. Esto describió el resultado
clínico de un hombre de 40 años previamente sano infectado con VIH y luego
desarrolló diabetes tipo 1 de reciente aparición después de la restauración inmune
después de la terapia antirretrovial. Los autores se refieren al origen étnico como
un factor preponderante para este diagnóstico, destacando a los japoneses como
más susceptibles que los pacientes blancos. Shimoyamaet al.[22]describen el
desarrollo repentino de diabetes Tipo 1 fulminante (DFT1) en un paciente
diagnosticado con SIDA. La FT1D se define por la aparición abrupta de
hiperglucemia grave por deficiencia de insulina, cetoacidosis diabética (CAD),
niveles elevados de enzimas pancreáticas en suero y ausencia de autoanticuerpos
relacionados con la diabetes. Los autores analizan la asociación entre el VIH/SIDA
y la FT1D, la aparición de la FT1D a pesar de la antigenemia CMV negativa y la
causa de la hipoglucemia grave durante el curso de la FT1D. Recientemente, en
2020[23], los autores informan el caso de un hombre afroamericano mayor que
desarrolló diabetes tipo 1 en un estado de reconstitución inmune después de la
terapia antirretroviral.
Con las ideas antes mencionadas en mente, en este artículo proponemos un
modelo matemático dentro del huésped para la dinámica de la diabetes tipo 1 en
pacientes infectados por el VIH. EnSección 2, describimos las ecuaciones
diferenciales ordinarias que componen el modelo. Esto se sigue en Seccion 3,
mediante el estudio de las propiedades cualitativas del modelo. EnSección 4,
investigamos el comportamiento dinámico de los equilibrios bajo la variación de
parámetros relevantes de control de enfermedades. Finalizamos este trabajo con
las principales conclusiones de este estudio y futuras líneas de investigación.
2. Descripción del modelo Baa un pasogramo. Macrófagos activadosMETROarecluta macrófagos al
tejido a un ritmob(Ec. (2.6)). Pueden infectarse por el VIH a un ritmo
El modelo está compuesto por la concentración de CD4 sanos.+células Tt, metroy pasar a la clase infectadaMETROiasí como morir a un ritmo
CD4 infectado+células TI, virus VIHV,macrófagos en reposo METRO, δ4. Los macrófagos infectadosMETROise eliminan a un ritmoδ5(Ec. (2.7)).
macrófagos activadosMETROa, macrófagos infectadosMETROi, apoptótico Parámetrosmiiparai=1,2,3 modelan los efectos de apiñamiento, descritos por
b-célulasBa, necróticob-célulasBnortey citocinasC. El modelo es una una entrada reducida y/o una mayor salida de macrófagos del tejido a altas
adaptación de un modelo básico de VIH y un modelo de inflamación densidades. ElbLa tasa de eliminación de la apoptosis inducida por citocinas
inducida por macrófagos.[24,25]. El modelo básico de VIH consta de tres de las células está representada por una función saturada de Michäelis-
compartimentos, uno para el CD4+Población de células T, una para los CD4 Menten deC, con una tasa máximaAmáximoy una concentración de citocinas
infectados+Población de células T y otra para la carga viral del VIH.[24]. media máximakC(Ec. 2.8). apoptóticob-célulasBaseguir una ola neonatal
Durante la infección por VIH, los macrófagos también pueden infectarse por
el VIH.[26], por lo que hemos agregado ecuaciones que modelan este
[( ) 2]
t− 9
comportamiento en nuestro modelo derivado. El modelo de inflamación W(t)=4×107exp- (2.1)
3
inducida por macrófagos, propuesto en[25], intenta proporcionar una
explicación biológica al desencadenamiento de la diabetes tipo 1
y son eliminados por células T y macrófagos en reposo, activados e
autoinmune en ratones diabéticos no obesos (NOD). Su derivación considera
infectados, a tasasF1,F2, yF3, respectivamente. Se vuelven necróticosb-
la tasa de activación más lenta de los macrófagos en NOD, en comparación
célulasBnortea un pasoδ6(Ec. (2.9)). las citoquinasCSon producidos por
con los ratones control (Balb/c), como el principal responsable de la
las células necróticas.Bnortey las células T sanas e infectadas, así como
aparición de DT1. Así, los autores cuantifican variables del modelo de
los macrófagos activados e infectados a un ritmoαy se eliminan a un
Copenhague.[27], basándose en parámetros provenientes de datos
ritmoδ7(Ec. (2.10)). El sistema no lineal de ecuaciones diferenciales que
experimentales para los dos grupos de ratones, revíselo para obtener un
describe la dinámica del modelo viene dado por
modelo razonable. Concluyen que la onda apoptótica puede inducir una
respuesta inflamatoria en NOD pero no en ratones Balb/c, ya que los
dT
( t
)
macrófagos son extremadamente rápidos para eliminar esa onda en este
=s+PT 1- − δ1t − k(1-ε RT)VERMONT, (2.2)
último. Clínicamente, la literatura es escasa en evidencia del desarrollo de dt tmáximo
DT1 en pacientes infectados por VIH. Sólo hay unos pocos casos
relacionados con la aparición de diabetes tipo 1 en pacientes infectados por
yo
el VIH después de la recuperación inmune. Hasta donde sabemos, no =k(1-ε RT)V t−δI, 2 (2.3)
existen referencias publicadas sobre modelos matemáticos de este dt
fenómeno epidemiológico. En la derivación de nuestro modelo,
consideramos el conocido modelo de la dinámica interna del VIH,
dV
considerando CD4+Células T, y le agregamos macrófagos. A este submodelo 1 δ2(1-ε
=norte I+)norte 2δ5(1-
PAG εPAG)METROi−CV, (2.4)
aglutinamos la dinámica del modelo desarrollado en[25]para la aparición de
dt
diabetes tipo 1 en ratones. Consideramos la ola neonatal,W(t), por dos
razones principales. Esta ola se observa en bebés recién nacidos.[28], y, en DM
segundo lugar, se sabe que un adulto tendrá en su cuerpo células beta tanto =j+(δ4 + b)ma−δ3METRO−GBMa−mi1METRO ),
(METRO+METRO a+METROi (2.5)
dt
recién nacidas como mayores.[29]. Por tanto, suponemos un fenómeno
análogo al observado en ratones, con la adición de células T. Es decir, una
conjunción única del aumento de CD4+Los recuentos de células T, DMa=GBM
a−δ4METROa−mi2METROa(METRO+ METROa+METROi)−kilómetrosaV, (2.6)
resultantes de la restauración inmune, y las funciones inmunes de los dt
macrófagos desencadenarían una onda "neonatal", induciendo inflamación
y presentación de autoantígeno, y provocando diabetes tipo 1 en pacientes
infectados por VIH después de la restauración inmune. Procedemos con los DM
=kilómetros aV−mi METROi(METRO+METROa+
3 METROi)−δ5METROi, (2.7)
dt
i

detalles de las ecuaciones derivadas a continuación.

Células T sanastse crean en el timo con un ritmos(Ec. (2.2)). También
pueden generarse a partir de la proliferación de células T existentes. Esto
dBa AmáximoC
está representado por una función logística en la quepages la tasa máxima =W(t)+ − F1(t + MEGABYTEa
dt kC+C
de proliferación ytmáximoes la densidad máxima de células T. Las células T se
eliminan a un ritmoδ1. Las células T son infectadas por el VIH a un ritmokV T − F2METROaBa−F3(I+METROi)Ba−δ6Ba, (2.8)
y pasar a la clase de células T infectadasI(Ec. 2.3). La eficacia del inhibidor de
la transcriptasa inversa está incluida en el CD4+
Ecuaciones de células T por el parámetro 0≤εRT≤1. Uno significa 100% de dBnorte=δ
6Ba−F1 (t+MEGABYTEnorte−F2METROaBnorte−F3(I+METROi)Bnorte, (2.9)
eficacia del tratamiento. Células T infectadas por VIHIse eliminan a un ritmo dt
δ2. los virusVson producidos por el CD4 infectado+células TIy macrófagos
infectadosMETROicon tamaños explosivosnorte1ynorte2, respectivamente (
Ec. (2.4)). El factor(1-εPAG)reduce la carga viral debido a la eficacia del
corriente continua
=αBnorte(t+I+METROa+METROi)−δ7C. (2.10)
inhibidor de proteasa 0≤εPAG≤1. Los virus se eliminan a un ritmoC. Los dt
macrófagos en reposoMETROIngresa al tejido a un ritmo constante.j, y salir El diagrama esquemático del modelo.(2.2)–(2.10)puede encontrarse en Figura
aleatoriamente con tiempo de residencia medio 1/δ3 2.1.
(Ec. (2.5)). Se activan por contacto con células apoptóticas.

3
 Figura 2.1.Diagrama esquemático de transmisión que describe el modelo.(2.2)–(2.10).

3. Propiedades cualitativas del modelo. A continuación sólo podemos permitirnos formulaciones explícitas del equilibrio libre de
enfermedad y libre de diabetes Tipo 1.
Una breve observación al modelo.(2.2)–(2.10)sugiere que cada
unidad normal de la frontera del nonant no negativoR9 3.1. Equilibrio libre de enfermedades
+
posee un ángulo de derecha a obtuso contra el campo vectorial en el límite
correspondiente. Esto conduce a trayectorias no negativas del sistema Nuestro objetivo principal aquí es ver matemáticamente hasta qué punto el
modelo para todo el tiempo, siempre que la condición inicial tampoco sea inhibidor de la transcriptasa inversa y el inhibidor de la proteasa pueden llevar las
negativa. Junto con la invarianza, esta sección está dedicada a analizar el soluciones del sistema hacia el equilibrio libre de enfermedades.
comportamiento del sistema modelo después de un largo tiempo en el que miDFE=(t0,0,0,METRO0,0,0,0,0,0).
la onda neonatal para la apoptosisb-las células resultan insignificantes, es
De acuerdo a(2.2), el estado de equilibriot0satisface - pagt2+(pag−
decir,W. 0. En este caso, el comportamiento asintótico del t máximo

δ1)T+s=0. Esta es una función parabólica con dos raíces de signos opuestos con
modelo(2.2)–(2.10)se vuelve independiente deW.. En lo que sigue, veremos al menos
valores reales. Claramente hay un estado de equilibrio positivo presente. De
numéricamente que el sistema modelo(2.2)–(2.10)admite cuatro equilibrios, a saber,
manera similar, una raíz positiva realMETRO0de -mi1METRO2−δ3METRO+j=0
equilibrios de coexistencia sin enfermedad, sin diabetes tipo 1, sin VIH y con coexistencia
también existe. La matriz jacobiana del campo vectorial evaluada en el equilibrio
de diabetes tipo 1 y VIH. Debido a la complejidad, ¿en qué
libre de enfermedad toma la forma
⎛ 0 0 0 0 0 0 0
⎞
j11 j13
⎜0 − δ2 − j13 0 0 0 0 0 0⎟
⎜ j32 −C 0 0 j36 0 0 0⎟
⎜0 ⎟
⎜0 0 − metro METRO − δ3− 2mi1METRO0 j45 − mi METRO − GM0 0 0⎟
⎜ ⎟
1 0 1 0

J (miDFE)=⎜0 0 0 0 − δ4−mi2METRO0 0 GM0 0 0⎟

⎜ 0 0 0 0 − δ5−mi3METRO0 0 0 0⎟ ⎟
⎜0 Amáximo⎟
⎜ 0 0 0 0 0 j77 0
⎝0 kC⎠
0 0 0 0 0 0 δ6 − F1(t0+METRO0) 0
0 0 0 0 0 0 0 αt0 − δ7

4
dónde
PT0
j11= −2 + (pag−δ1) , j 13= -k(1-εRT)T0, j32=norte1δ2(1-εPAG),
tmáximo

j36=norte2δ5(1-εPAG), j45=δ4+b−mi1METRO0, j77= -δ6−F1(t0+METRO0).

Desdej11devuelve la derivada de una función cuadrática cóncava evaluada en su raíz positiva, obviamente se cumplej11<0. Utilizando el método del
cofactor para el determinante deJ (miDFE)−λid, es verificable que los siguientes son los valores propios de la matriz jacobiana en el orden de lectura:j
11, -δ3− 2mi1METRO0, -δ4−mi2METRO0, y -δ5−mi3METRO0. Los valores propios restantes son los de

( ) ( A )
j77 0
− δ2
máximo

− j 13 kC
aDakota del Norteδ6 − F1(t0+METRO0) 0 ,
j32 −C
0 αt0 − δ7
respectivamente. La primera matriz da la suma negativa de los valores propios por la traza, y todos los valores propios tienen partes reales negativas siempre
que el determinante sea positivo. La segunda matriz da coeficientes positivos del polinomio característico, siempre que el determinante también sea positivo.
En consecuencia, el trinomio toma un valor positivo en cero, es creciente y convexo en la abscisa positiva y, por tanto, sólo puede tener raíces de partes reales
negativas. Las afirmaciones anteriores sobre los determinantes se pueden traducir de la siguiente manera: subvariedades estables alrededormiDFEen el(yo, v)-
y(Ba,Bnorte,C)-se forman espacios en caso

k(1-εRT ) t0 norte1δ2(1 − εPAG)

R2HD: = ·
C δ2
[ √ ]
)+ (pag−δ1)2 + 4ps/T
k(1-εRT)
(pag−δ 1 máximo

=
2p/tmáximo
·
1
norte δ2(1-εPAG) <1 (3.1)
C δ2
y
αt0 Amáximo· δ6
R3DT:= ·
F1(t0+METRO0) kCδ7 F1(t0+METRO0)+δ6
[ √ ]
− δ1)+
(pag δ2 1)+4PD
(−pag
α
/Tmáximo

2p/tmáximo
= [ √ √ ] · Amáximo

(pag−δ
1)+ (pag−δ1)+4
2 ps/Tmáximo − δ3+ δ32+ 4mi 1j kCδ7
F1 +
2p/tmáximo 2mi1

δ6
· [ √ √ ] <1, (3.2)
(pag−δ
1 )+ (pag−δ1)2+ 4ps/Tmáximo − δ3+ δ32+4mi 1j
F1 + + δ6
2 p/tmáximo 2mi1

respectivamente. Cuando una desigualdad cambia de dirección,miDFEtiene la configuración de un nódulo en silla de montar, lo que convierte a una enfermedad en una fuente de
endemia.
Se pueden entender biológicamente todas las expresiones anteriores de la siguiente manera. Por ejemplo, la expresiónk(1-εRT)T0aparece como
una entrada en el compartimentoIdóndeV=1 yt=t0, y 1/Ccomo la vida útil del virus. Por lo tanto, la primera expresión enR2 HD
, k(1-εRT)T0/C,
representa el número de células T recién infectadas generadas por una célula viral por ciclo de vida promedio del virus, cuando todas las células T aún están sanas. De
manera similar, la segunda expresiónnorte1δ2(1-εPAG)/δ2representa el número de nuevas células virales generadas por una célula T apoptótica por cada ciclo de vida
promedio de una célula infectada. La raíz cuadrada y la raíz cúbica toman la media geométrica de diferentes proporciones que estaban equipadas con diferentes escalas
de tiempo. Todos estos números reproductivos básicos se han definido de la misma manera que en[35], que caracterizan ciertos umbrales en los que el equilibrio libre de
enfermedad se encuentra en la interfaz de diferentes estados de estabilidad.
Para nuestro objetivo en esta sección, observar que inclusoεRT=εPAG=1 de ambos inhibidores no garantiza la estabilidad local demiDFEa menos que el número
reproductivo básico esté relacionado con la diabetes tipo 1,RDT, también se suprime por debajo de uno.

3.2. Equilibrio libre de diabetes tipo 1

Este equilibrio, en adelante denotado por

midiabetes tipo 1=(t1,I1,V1,METRO1,0,0,0,0,0),

se refiere a un estado en el que un paciente con VIH con comorbilidad finalmente se libera de la infección por diabetes Tipo 1 pero sigue siendo virémico por
el VIH. Como también se destacó anteriormente, nos gustaría ver si el inhibidor de la transcriptasa inversa y el inhibidor de la proteasa pueden desempeñar
un papel considerable en la dirección de la dinámica del modelo hacia este equilibrio. De la constancia deI1yV1, se cumple según(2.3)y(2.4)eso

I1 C k(1-εRT)T1,
= = (3.3)
V1 norte1δ2(1-εPAG) δ2
que nos dat1. De(2.2)yt1, obtenemos
( )
ts1+pag 1- t1
− δ1
V1= tmáximo
. (3.4)
k(1-εRT)
5
Tenga en cuenta que midiabetes tipo 1
no siempre es biológicamente relevante ya que el estadoV1puede ser negativo cuandoεRTyεPAGson relativamente grandes. Finalmente,
Ec. (2.5)devuelve un positivoMETRO1que resuelve la ecuación -mi1METRO2−δ3METRO+j=0. Bajo notaciones similares a las anteriores, la matriz jacobiana del campo
vectorial evaluada en el equilibrio libre de diabetes tipo 1 se lee como
⎛ ⎞
j11 0 j13 0 0 0 0 0 0
⎜−j V1
13 t1 − δ2 − j13 0 0 0 0 0 0⎟
⎟
⎜ 0 j32 −C 0 0 j36 0 0 0⎟
⎜ 0 0 − metro METRO − mi METRO − GM1 0 0⎟ ⎟
⎜ 1 1
j44 j45 1 1

J (midiabetes tipo 1 )=⎜

⎜ 0 0 0 0 j55 0 GM1 0 0⎟ ⎟ (3.5)
⎜ 0 0 0 0 kV1 − δ5−mi3METRO1 0 0 0⎟
⎜ A ⎟
⎜ 0 0 0 0 0 0 j77 0 ⎟
máximo

⎝ 0 0 0 0 0 0 δ6
kC
0
⎠
j88
0 0 0 0 0 0 0 α(t1+I1) − δ7
dónde
PT1
j11= −2 + (pag−δ1) − k(1-εRT)V1,j13= -k(1-εRT)T1, j32=norte1δ2(1-εPAG),
tmáximo

j36=norte2δ5(1-εPAG), j55= -δ j44= -δ3− 2mi1METRO1−metro1V1, j j45=δ4+b−mi1METRO1,

4−mi2METRO1−kV1, 77= -δ6−F1(t1+METRO1)−F3I1, j88=j77+δ6.
Ecuaciones. (3.3)y(3.4)evocarCδ2= -j13j32yj11= -calle1−PT1/Tmáximo<0.
En aras de la abreviatura, la matriz jacobiana anterior se reescribe en términos de matrices de bloques de la siguiente manera
( )
B1 0 B2
J (midiabetes tipo 1)=B3 j44 B4. (3.6)
0 0 B5
Tenga en cuenta que la matriz del primer bloqueB1Abarca las primeras tres filas y columnas de la matriz jacobiana. Desde
( )
B3 B−1
1= 0,
0

así se sostiene

{( )() }
detJ (midiabetes tipo 1)=detB1·det
j44 B4 − B3B−1 ( 0 B2
)
=detB1·j44·detB5.
0 B5 0 1

Los valores propios de la matriz jacobiana son entoncesj44y los deB1yB5. La matriz de bloquesB1tiene coeficientes positivos de la
polinomio característico sin más confirmación excepto el término constante, que está dado porj2j 13 32V1/T1−j11Cδ2−j11j13j32=
j213j32V1/T1. De hecho, este es un número positivo. Por lo tanto, el sistema modelo adquiere una subvariedad estable alrededor del equilibrio libre de diabetes tipo 1.
en el(T, I, V)-espacio. Además, la matriz de bloquesB5Corresponde a la contribución de la diabetes tipo 1. Los valores propios sonj55, -δ5−mi3METRO1, y los de

( A )
j 77 0 máximo

kC
δ6 j88 0 .
0 α(t1+I1) − δ7
Esta matriz posee coeficientes positivos del polinomio característico, siempre que su determinante sea positivo o
α(t1+I1) A δ6
R3TT
:= · ·
máximo

− j88 kCδ7 − j77

α(t1+1) I Amáximo· δ6
= ·
F1(t1+METRO1)+F3I1 kCδ7 F1(t1] + METRO1)+F3I1+δ6
[ Cδ2
α k(1-εRT)NORTE1δ2(1-εPAG√)
+ I1
= [ ]
Cδ2 − δ3+ δ32+4mi
F1k(1-εRT)NORTE1δ2(1-εPAG)+ 2mi1
1j +F 3I 1

Amáximo· δ6
· [ √ ] <1 (3.7)
kCδ7 Cδ2 − δ3+ δ32+4mi
F1k(1-εRT)NORTE1δ2(1-εPAG)+ 2mi1 1j +F3I1+δ6

dónde
[ ( )]
sk(1-εRT)NORTE1δ2(1-εPAG) +pag1 Cδ2
Cδ2
− tmáximok(1-εRT)NORTE1δ2 (1-εPAG)−δ1 C
V1= yI1= V1.
k(1-εRT) norte1δ2(1-εPAG)

Como veremos más adelante mediante alguna investigación numérica,RTTaumenta (disminuye) al aumentar (disminuir)εRTyεPAGcuandoRTT≤1 y cuandoRTT
poco supera 1. Este hallazgo genera una importante interpretación biológica. Al aumentar la eficacia del inhibidor de la transcriptasa inversa y del inhibidor de
la proteasa con intensidades de tratamiento mejoradas, nuestro objetivo es suprimir la población del virus del VIH a un nivel considerablemente inofensivo.
Sin embargo, esto también dificulta el establecimiento de un estado en el que el paciente esté libre de diabetes tipo 1. En la siguiente sección, nosotros

6
Veremos que esta acción efectivamente aumenta el riesgo de coexistencia de diabetes Tipo 1 e infección por VIH. De particular interés en el estudio numérico
es determinar el "grosor" de dicha ventana intermedia de coexistencia antes de que la mejora de ambos inhibidores lleve al paciente exitosamente hacia un
equilibrio libre de VIH. Los tratamientos incorrectos pueden hacer que un determinado estado caiga dentro de esta ventana y, por lo tanto, generar
consideraciones prácticas cuidadosas.

3.3. Equilibrio de convivencia DM1-VIH

Argumentamos que calcular un equilibrio de coexistencia bajo sustituciones directas a partir de la desaparición del campo vectorial del sistema(2.2)–(2.10)
devuelve complicaciones. Nuestra forma alternativa parte de analizar si surge un continuo de soluciones positivas del equilibrio libre de diabetes Tipo 1.
y determinar qué condiciones conducen a tal fenómeno de ramificación. La sección anterior sugiere queRTT= 1 hace que
midiabetes tipo 1

Matriz jacobiana no singular. Además, la matriz se vuelve singular siRTT= 1. Crandall y Rabinowitz en[36, Teorema 1.2]garantizar que
(MIdiabetes tipo 1,RTT= 1) nunca puede ser un punto de bifurcación, excepto (midiabetes tipo 1,RTT= 1).Nuestra próxima tarea es asegurarnos de que este último sea
de hecho un punto de bifurcación y que las soluciones de bifurcación van hacia el nonant positivo en una vecindad de midiabetes tipo 1
.
En un barrio suficientemente cercano de mi
, (2.3)y(2.4)danos diabetes tipo 1

δ2I
t=
k(1-εRT)V
[ ]
δ2 C norte2δ5(1- εPAG)
= · − i
k(1-εRT)
METRO
norte1δ2(1-εPAG) norte1δ2(1-εPAG)V
[ ]
δnorte
225δ 1 V−V1
=t1− − + o(|V−V 1 |2) METROi
k(1-εRT)NORTE1δ2 V1 V2
(1 ∥( )∥)
∥ ∥2
=t1−
δ2norte2δ5
∥ i
METRO
∥
(−εRT)
k1 norte1δ2V1
METRO +oh i
∥V−V1 ∥.

Significa que el estado de equilibriotdisminuye det1comoMETROiaumenta de 0 a un pequeño valor positivo.Ec. (2.2)también regresa
( ) [ s pag
] (∥( )∥)
ts +pag1 − t
− δ1 + ∥ ∥2
V= tmáximo
= V1 +
δ2norte2δ5 t21 tmáximo
oh∥
METROi
∥
(−εRT)
k1 ( εRT
k1- ) norte1δ2V1 k(1 − εRT)
METROi+
∥V−V1 ∥,

lo que indica que las células del virus aumentan en densidad bajo la(continuar)Persistencia constante de macrófagos infectados. Los dos anteriores
las ecuaciones evocanV−V1=o(|METROi|), haciendo que los términos de orden superioroh|METRO2 i|.A cambio, las células T infectadas también sufren cambios de densidad.

de acuerdo a
[ ]
k(1-εRT) norte2δ5
s
t1 + PT1
( 2
)
I= TELEVISOR=I1+
tmáximo
− V1 METROi+oh|METROi| .
δ2 norte1δ2V1 k(1-εRT)

Observe que el destino de las células T infectadas depende del equilibrio entre la tasa de reclutamiento y la proliferación de las células T sanas, así
como de la presencia de virus. Ahora el estado de equilibrioMETROdebe satisfacer según(2.5)

− mi1METRO2−(δ3+GBa+mi1METROa+mi1METROi)METRO+j+(δ4+b)ma=0
cuya raíz positiva está dada por
√
(δ3+ GB+mi METRO +mi METRO ) −
a 1 a 1 i (δ3+GBa+mi1METROa+mi1METROi)2+ 4mi1[j+(δ4+b)ma]
METRO=
− 2mi1
( √ )
√ √ 4Je1+δ2 3
2b+δ3+ 2δ 4Je1+δ2 δ3− 4Je1+δ2 gramoδ3−

=METRO1+ √4− 3METROa+ √ 3METROi+ √ Ba

2 4Je1+δ 2
3
2 4Je1+δ2 3 2mi1 4Je1+δ 2
3
⎛∥( )∥ ⎞
∥METRO ∥2
∥
a

+ oh⎝∥∥METRO i ∥ ⎠.
∥ Ba ∥

Mirando los valores numéricos detabla 1,METROdisminuirá con el aumento deMETROiyBa, pero aumentan con el aumento deMETROa.
En aras de la abreviatura, denotemosI:=(METROa,METROi,Ba,Bi,C). Sustituyendo los resultados anteriores por(2.6)–(2.10), obtenemos
( )
︸I+F2(I)+oh‖I‖=0 3
︸︷B︷
5

F−V

dóndeB5se da como en(3.6)yVdenota la matriz diagonal que toma las entradas diagonales negativas deB5. En línea con[35],Fcorresponde a nuevos términos de
infección en los cinco estados, mientras queVa transiciones netas. Debido a la complejidad, vamos a desviarnos de la formulación explícita del término
cuadrático.F2por el momento. Denotando

I:=VI (3.8)
y multiplicando la ecuación anterior por −1, obtenemos
( )
ϕ(Ĩ):=I−FV − 1I−F2 (I)+oh‖I‖3= 0 (3.9)

7
El formato deEc. (3.9)encaja en la forma canónica de la ecuación de bifurcación en[37,38]. Para garantizar la existencia de un equilibrio de
convivencia, el punto(RTT= 1, I=0)primero se verifica que sea un punto de ramificación de(3.9). Desdeϕ: → R5es un polinomio en un vecino abierto
barrio deI= 0, se cumple queϕ∈C∞( ). Dejarq∈R5ser un punto en el codominio deϕtal queq∈ /ϕ(∂), dónde∂ denota el
límite de . El puntoqse ha dichoregularsi algunoϕ−1(q)=∅o todos los puntosI∗∈ϕ−1(q)retorno invertible∇Iϕ(Ĩ∗). De lo contrario,qse llamacrítico. El
mapaB:C1( )× ×R5→zdada por
{∑
I∈∗ ϕ−1(q)firmar I ∇ ϕ(Ĩ∗),qregular
B(ϕ, ,q):= (3.10)
B(ϕ, , q̃), qcrítico, q̃regular,‖q−q̃‖<infs∈ϕ(∂)‖q−s‖

define elgrado de brouwerdeϕen el con respecto a un punto de referenciaq. cuando especialmenteI= 0 está aislado en el vecindario , el
mapa

Indiana(ϕ,0):=B(ϕ, ,0) (3.11)

define elíndicedeϕen el valor singular aisladoI= 0. Según[37,38],(RTT= 1, I=0)es un punto de bifurcación cuandoIndiana(ϕ,0)cambia el valor
alrededorRTT= 1.
En casoRt√ t<1, el hecho de que la matrizFV−1tiene valores propios 0 de multiplicidad algebraica 2 también valores propios simplesRTTy
RTT·(−1/2±3i/2)rendimientos det∇Iϕ(0)=det(identificación -FV−1)= k(1-λk) >0 para todos los valores propios antes mencionadosλk. El resultado
anterior se debe al hecho de que la multiplicación de números conjugados complejos siempre devuelve un número positivo. En casoRTT>1, no es
difícil mostrar de la misma manera que det∇Iϕ(0) <0. Ahora podemos especificar que abarque un rango suficientemente pequeño desdeI= 0 yRTT= 1
tal queϕ(Ĩ)=ϕ(0)+∇Iϕ(0)·I+o(‖I‖2)≈I−FV−1I, es decir,I= 0 queda aislado por la no singularidad de id −FV−1. el índice deϕen el valor singularI= 0
entonces viene dado por
{
1, RTT<1
Indiana(ϕ,0)=firmar∇Iϕ(0)= .
− 1,RTT>1

Esto confirma que(RTT= 1, I=0)es de hecho un punto de bifurcación.

Nuestro próximo paso es ver si la sucursal local alrededor midiabetes tipo 1
es positivo, lo que indica un continuo de equilibrios de coexistencia. La idea sigue
de tomar una expansión asintótica deRTTde 1[39,40], que ampliará la sucursal local hasta el límite de RTT, la expansión toma la . Después de la división por

forma
1 R
1= + ε+O(ε),02<ε 1. (3.12)
RTT RTT
El coeficiente del término de primer orden.Rdeterminará si la rama despega en el incremento deRTT(en caso positivo, retornando una bifurcación
hacia adelante) o en la disminución deRTT(en caso negativo, una bifurcación hacia atrás). Debido a esta expansión, la sucursalItoma la expresión

I=ψ1ε+ψ2ε 2+ O(ε 3 ) (3.13)

por aún desconocidoψ1yψ2. Ahora podemos sustituir las dos expresiones anteriores en el coeficiente de −FV−1yEc. (3.9)tener
[ ][ 1 R
] [ ]
0 = ψ1ε+ψ2ε2+O(ε3)− + ε+ 2
O(ε)FV −1
ψ1ε+ψ2ε 2
+ O(ε3)
RTT RTT
( )
− F2ψ1ε+ψ2ε 2+ O(ε3)+O(ε3).
Al desaparecer el término de primer orden (ε), obtenemos

FV−1ψ1=RTTψ1. (3.14)
Esto implica queψ1es el vector propio derecho deFV−1asociado aRTT, que es único hasta la multiplicación escalar. Para uso posterior, revelemos las
formulaciones explícitas del vector propio derecho e izquierdo. son dados por
⎛ ⎞ ⎛ ⎞
R−2TT·Amáximo
kCδ7
· gramo
METRO1

− j77 0
⎜R−3· kV
· 1
· METRO1 ⎟ ⎜ 0 ⎟
⎟
Amáximo gramo

TT −j 55 kCδ7 − j77
⎟ ⎜ δ6 ⎟
ψ1=⎜ ⎜ R−1TT·A δ
máximo
⎟ y ξ1=⎜R−1· TT − j77 ⎟
⎝
kC 7
⎠ ⎝ RTT·α − j88 ⎠
RTT·−j 88
α(t1+I1) (t1+I1)
1 1

respectivamente.
RevelarR, podemos multiplicar el término de segundo orden (ε2) conξ 1 desde la izquierda tal que
[ 1
]
ξ1 − ξ1FV−1 ψ2−Rξ1ψ1−ξ1F2(ψ1) =0. (3.15)
︸ Rt︷t︷ ︸
=0

Esto resulta en
ξ1 F2(ψ1)
R= - . (3.16)
ξ1 ψ1
La expresión anterior puede parecer simple, sin embargo, no puede simplificarse de tal manera que el signo sea evidente debido a la complejidad deF2.
Reducimos el grado de analiticidad fijando todos los parámetros exceptoεRTyεPAGde acuerdo aPestaña. 1, lo que entonces está en consonancia con el objetivo
de esta sección. Dado que la expansión asintótica se ocupa del comportamiento local de ambosRTTalrededor de 1 y los equilibrios correspondientes, basta
comprobar el valor deRparaεRTyεPAGa partir del cualRTTvaría alrededor de 1.

8
 Figura 3.1.Valores numéricos deRen el régimen 0.93≤RTT≤1.1 y en dos fragmentos de dominio de(εRT,εPAG). Se ha comprobado la positividad de todo el régimen.R.

Figura 3.1garantiza gráficamente la positividadRen un barrio de(εRT,εPAG)dóndeRTT= 1. Las expansiones asintóticas(3.12)–(3.13) bajo un positivoR
así indicar queIaumenta con una dirección inicial positivaψ1y también lo haceRTT, comoεaumenta ligeramente desde 0. Volviendo a poner la
variable originalI=V−1I, obtenemos la existencia de una única rama local positiva

ψ1ε+O(ε2) V−ψ
1
1>0.
I=V −1
dónde∂RTT I|RTT=1= (3.17)
R
Esto indica la coexistencia del equilibrio entre la diabetes tipo 1 y la infección por VIH en la dirección de aumentarRTTde 1. Debido a la complejidad, esta
sección analiza solo la existencia de este equilibrio, dejando la estabilidad local como tema de análisis de bifurcación numérica enSección 4. Para los lectores
interesados, una idea para demostrar la estabilidad local es sustituir un equilibrio por un ciertoεde(3.17)a la matriz jacobiana. Los valores estatales det,V,I,
METROse puede encontrar entre los deMETROa,METROi, yBa, nuevamente, en términos deε. A cambio, la matriz jacobiana también forma una expansión
asintótica deεcon el orden principal J (midiabetes tipo 1) (coeficiente matricial deε0), que aparentemente tiene primero negativo
cuatro valores propios para un valor suficientemente pequeñoε. podemos perturbarRTTencima de uno y use el teorema de Roché para el polinomio característico de la
matriz jacobiana de modo que todos los valores propios permanezcan en el semiplano izquierdo abierto enCexcepto el que corresponde aRTT. Mostrar la parte real
negativa de este último valor propio requiere la expansión de Taylor de un valor propio simple de una matriz perturbada.[41]. El último paso es encontrar un límite
superior negativo de la expansión en el primer orden deε.

3.4. Lo que más impulsa la coexistencia de la diabetes tipo 1 y la infección por VIH

Esta sección está dedicada a determinar qué tratamiento entre el inhibidor de la transcriptasa inversa y el inhibidor de la proteasa es más eficaz para
reducir la carga viral del VIH, antes de la coexistencia de DT1-VIH. En cuanto al equilibrio libre de diabetes tipo 1 mi
está preocupado, hemos visto
diabetes tipo 1

que el estadot1aumenta mientrasV1yI1caminar hacia la desaparición comoεRTyεPAGaumentan simultáneamente. Por lo tanto, aumentandoεRTyεPAG
es 'bueno' en términos de reducir la carga viral pero 'malo' en términos de descubrir la convivencia. Suponer queεRTse incrementa desde su valor actual hasta
un cierto porcentajeε. Esto es equivalente aεRT→εRT+εεRT.En consecuencia, la relación(εRT+εεRT)/εRT=1 +εda la comparación entre los valores deεRTposterior y
anterior al cambio, dondeεSirve como porcentaje de ganancia. Tenga en cuenta que el aumento porcentual es más técnicamente sólido para una comparación
general, ya que los parámetros pueden vivir en escalas dispares. Aplicando los cambios parciales a ambosεRT
yεPAG,la variable de respuestaRTT=RTT(εRT,εPAG)a su vez perturba a nuevos valores. La fórmula explícita en(3.7)también insinúa queRTT=RTT(tú)
dóndetu:=(1-εRT)(1-εPAG). Tomando expansiones de Taylor deRTTrendimientos

RTT(εRT+εεRT,εPAG) ∂ε R t(ε
t t,εRPAG) R ′TT(tú ) (1-ε ) PAG
=1 + RT
εRTε+O(ε)=12 − εRTε + O(ε2),
RTT(εRT,εPAG) RTT(εRT,εPAG) RTT(εRT,εPAG)
RTT(εRT,εPAG+εεPAG) ∂εPAG
RTT(εRT,εPAG) ′
Rt(tú)( 1-εRT)
= 1+ εPAGε+o( ε2)=1- t
εPAGε+O(ε2).
RTT(εRT,εPAG) RTT(εRT, ε ) PAG RTT(εRT,εPAG)
Cuando el porcentaje de gananciaεes suficientemente pequeño, los términos de primer orden deεen las expresiones anteriores toman la iniciativa en la determinación de
la pérdida o ganancia enRTT. En otras palabras,RTTes más sensible en el primer orden del porcentaje de gananciaεa la disminución deεRTqueεPAGen el régimen

∣ ∣ ∣ ∣
∣ R′TT(tú)(1-εPAG) ∣ ∣ R′TT(tú)(1-εRT) ∣
∣∣− εRT∣∣>∣− ∣ εPAG
∣ ∣⇐⇒(1- εPAG)εRT> (1-ε RT )εPAG⇐⇒εRT>εPAG. (3.18)
RTT(εRT,εPAG) RTT(εRT,εPAG)
La literatura, por ejemplo.[42,43], a menudo llama a los términos de primer orden del porcentaje de gananciafiíndices de elasticidad de primer orden.
Residencia en(3.18), nuestro modelo resalta la importancia de mantener las eficacias del inhibidor de la transcriptasa inversa y del inhibidor de la proteasa al
mismo nivel, es decir,εRT=εPAG.Para el bien del lector, presentamos los valores numéricos de los índices de elasticidad de primer orden enFigura 3.2. Tener
valores de índice positivos en el régimen.RTT<1 lleva a concluir queRTTaumenta en la dirección de aumentar ambosεRTyεPAG.la elasticidad
índice∂εRRT TTRT ε /RTT =2.más 5 es que bajo el aumento deε= 10% enεRT,el número de reproducciónRTTexperimenta un aumento de
aproximadamente un 25% de su valor actual.

9
Figura 3.2.Valores numéricos de los índices de elasticidad de primer orden.
RT
∂εRTTεRT/ RTT(panel a) y∂εPAG RTTεPAG/RTT(panel b ) en el fragmento de dominio(εRT,εPAG)∈ [0.6,0.7]2dóndeRTT<1.
Los otros valores de los parámetros se dan entabla 1.
Tabla 2.1
Parámetros utilizados en el modelo de simulaciones numéricas.(2.2)–(2.10).

Parámetro Valor Unidades Referencia

s 1.0×104 ml−1día−1 [30]

pag 0,03 día−1 [31]
tmáximo 1.5×106 ml− 1 [31]
δ1 0,01 día − 1 [30]
δ2 0,8 día − 1 [32]
δ3 0,8 día − 1 [25]
δ4 0.1 día − 1 [25]
δ5 0.1 día − 1 [33]
δ6 0,5 día − 1 [25]
δ7 25.0 día−1 [25]
C 23.0 día−1 [30]
k 3.92×10−9 ml día−1 [30]
norte1 2.8×103 ———– [34]
norte2 1.0×103 ———– [33]
j 5.0×104 ml−1día−1 [25]
b 0,09 día−1 [25]
gramo 1.0×10−5 ml−1día−1 [25]
F1 2.0×10−6 ml−1día−1 [25]
F2 1.0×10 − 6 ml−1día−1 [25]
F3 1.5×10− 4 ml−1día−1 [25]
mi1 1.0×10−8 día−1 [25]
mi2 8.0×10−8 día−1 [25]
mi3 8.0×10 − 8 día−1 [25]
Amáximo 2.0×105 ml − 1día−1 [25]
kC 1.5×10−2 ———– [25]
α 2.56×10−11 día−1 [25]
εRT [0,1] ———– Variado
εPAG [0,1] ———– Variado

4. Investigación numérica del modelo VIH-diabetes mediante métodos de seguimiento de ruta

En esta sección, nuestra principal preocupación será investigar el comportamiento tanto del equilibrio libre de enfermedad (es decir, sin VIH) como del equilibrio
endémico cuando se varían los principales parámetros de control de la enfermedad. Estos sonεRTyεPAG,que representan la eficacia del tratamiento con inhibidores de la
transcriptasa inversa (ITR) e inhibidores de la proteasa (IP), respectivamente, cuyo propósito es reducir la carga viral del VIH por debajo del límite de detección (50 copias
de ARN del VIH-1/ml de sangre, para EE.UU.). ensayo de RT-PCR). Además, antes de realizar este análisis, conviene introducir un reescalado del modelo (2.2) como se
especifica a continuación:

t I V METRO METROa,
t̃:= , I:= , Ṽ:= , METRO:= , METROa:=
tmáximo tmáximo tmáximo tmáximo tmáximo
METROi Ba Bnorte C s
METROi:= , Ba:= , Bnorte:= , C:= , s:= ,
tmáximo tmáximo tmáximo tmáximo tmáximo
j
k̃:=k·tmáximo, J̃:= , gramo:=gramo·tmáximo, mi1:=mi1·tmáximo, mi2:=mi2·tmáximo,
tmáximo
Amáximo, kC,
m̃i3:=mi3·tmáximo, Amáximo:= k̃C:= F1:=F1·tmetro hacha, F̃2:=F2·tmáximo,
tmáximo tmáximo
F3:=F3·tmáximo, α̃:=α·tmáximo.
La investigación numérica se llevará a cabo utilizando las variables y parámetros escalados que se muestran arriba, pero los resultados se
presentarán en las escalas originales para mayor claridad. Por otro lado, con el fin de investigar el efecto del tratamiento del VIH

10
en el sistema (controlado por los parámetrosεPAGyεRT),(Introduciremos cierta solución.)medidas que ayudarán a cuantificar la presión
presencia del VIH y la diabetes tipo 1 en el modelo. Suponert0,I0,V0,METRO0,METRO0 a, m0i ,B0 a, B0norte,C0es un equilibrio (biológicamente significativo) de
sistema (2.2)-(2.10). Entonces definimos
√( ) 2( )2( )2 √( )2 ( )2( )2
I0 + V0 + METRO0 , Ba0 + 0
Bnorte + C0 , (4.1)
METROVIH = i METROdiabetes tipo 1 =

que se utilizará para identificar diferentes escenarios de (co)infección, dependiendo de si las cantidades introducidas anteriormente son diferentes de cero o
no.
Después de estas observaciones preliminares, ahora podemos realizar el estudio numérico de los equilibrios endémico y libre de enfermedad del modelo
VIHdiabetes (2.2)-(2.10). En concreto, investigaremos cómo los principales parámetros de control afectan la estabilidad de los equilibrios del modelo a través
de la plataforma de continuación COCO.[44]. El punto de partida de la investigación numérica se supone que es un estado libre de diabetes en el que el VIH
está presente en el cuerpo. Este escenario se simula enFigura 4.1, que representa la respuesta dinámica del modelo T1D-HIV (2.2)- (2.10), calculada para los
valores de los parámetros dados entabla 1(línea continua), conεPAG=εRT=0 (es decir, sin tratamiento contra el VIH). Para el conjunto de parámetros dado, las
condiciones iniciales supuestas (distintas de cero) llevan al sistema a un estado estable libre de enfermedad, es decir, sin VIH ni diabetes tipo 1 (DT1). Si ahora
el paciente subyacente sufre un aumento en la agresividad de las enfermedades, simulado por un crecimiento en la tasa de producción de citocinasα(de 2.56×
10−11a 2.71×10−11) y la tasa de infección por VIHk(de 3.92×10−9a 6.67×10−8), el sistema se estabiliza hasta un estado estable con VIH en el cuerpo y sin diabetes
tipo 1. Esta solución está representada por la línea discontinua enFigura 4.1, y se utilizará como punto de partida para nuestra investigación numérica.

Comencemos nuestro estudio con el equilibrio libre de diabetes tipo 1 con VIH descrito anteriormente, obtenido parak=6.67×10−8yα= 2.71×10−11.
Investigaremos primero cómo afecta este equilibrio el tratamiento del VIH basado en inhibidores de la transcriptasa inversa, controlado por el parámetroεRT∈
[0,1]. La continuación numérica del estado estacionario con respecto a este parámetro se muestra enFigura 4.2. Como puede verse en el panel (a), un valor
bajo deεRTpermite una alta presencia de VIH, medida por la cantidadMETROVIH definido en(4.1). Además, el panel (c) muestra el comportamiento deMETRO
DT1 (también definida en(4.1)), que cuantifica la presencia de DT1 en el sistema. Por lo tanto, estos dos cuadros indican que, para niveles bajos de tratamiento
del VIH, la situación original persiste. SiεRTse incrementa, un valor críticoεRT≈0.9093 (etiquetado como BP1 en la figura), donde el equilibrio libre de diabetes
tipo 1 pierde estabilidad y emerge otro estado, con VIH y diabetes tipo 1 en el sistema, lo que significa que el paciente subyacente ha desarrollado esta última
enfermedad como resultado de el tratamiento del VIH. Este comportamiento crítico

Figura 4.1.Respuesta dinámica del modelo T1D-HIV (2.2)-(2.10), calculada para los valores de los parámetros dados entabla 1(línea continua), conεPAG=εRT=0 (sin tratamiento contra el
VIH). La línea discontinua corresponde al caso.k=6.67×10−8yα= 2.71×10−11. La imagen muestra series temporales de CD4 sanos.+células T (T(t)), CD4 infectado por el VIH+células T (Él )),
concentración viral del VIH (V(t)), apoptóticob-células (Ba(t)), necróticob-células (Bnorte(t)) y citocinas (C(t)). Ambas simulaciones numéricas se calculan con las condiciones iniciales. T (0)=1
.35×106,I(0)=1.50×102,V (0)=7.50×103,METRO(0)=4.50×104,METROa(0)=3.00×104,METROi(0)=45,Ba(0)=1.20×103,Bnorte(0)=1.50×102,C(0)=9.60×10−4.

11
Figura 4.2.Continuación numérica de equilibrios del modelo DT1-VIH (2.2)-(2.10) con respecto aεRTyεPAGutilizando los valores de los parámetros empleados enFigura 4.1, conk= 6.67×10−8
yα= 2.71×10−11. Los equilibrios estables e inestables se representan con líneas continuas y discontinuas, respectivamente. Los ejes verticales presentan las medidas de solución definidas
en(4.1). Durante los cálculos, se detectan una serie de puntos de ramificación paraεRT≈0.9093 (BP1),εRT≈0.9098 (BP2),εRT≈0.9123 (BP3) (representado en los paneles (a) y (c)) yεPAG≈0.9093
(BP4),εPAG≈0.9098 (BP5),εPAG≈0.9105 (BP6) (representado en los paneles (b) y (d)).

corresponde a un punto de ramificación (de tipo transcrítico)[45,46], también conocida en el campo de la biología matemática como bifurcación directa [47,48]
. Por otro lado,Figura 4.2(a) revela una tendencia decreciente de la presencia del VIH en el sistema a medida queεRTcrece, con un valor crítico
εRT≈0.9123 (BP3), donde la carga viral del VIH se vuelve cero. De esta manera, los puntos de bifurcación BP1 y BP3 definen una ventana de coexistencia para
VIH y DT1,εRT∈(0.9093,0.9123), en el que el paciente padece dos enfermedades (VIH y DT1), siendo la DT1 desarrollada como producto del tratamiento del VIH.
Como se puede ver en los paneles (a) y (c), para valores más altos deεRTLa dinámica del sistema ahora se caracteriza por un estado estable con diabetes tipo 1
y sin VIH en el cuerpo. Se encuentra un escenario análogo si ahoraεRTse pone a cero yεPAGse permite que varíe libremente, es decir, el VIH se trata con
inhibidores de la proteasa, verFigura 4.2(b) y (d).
Como se observa enFigura 4.2, la carga viral del VIH puede controlarse eficazmente mediante los parámetrosεPAGyεRT.Para ambos tipos de tratamientos, sin embargo,
nuestra investigación numérica estableció una ventana crítica donde se produce la coexistencia, por lo que un paciente puede estar en peligro debido a la presencia de
ambas enfermedades (VIH y DT1). Esta ventana crítica se caracteriza por dos puntos de bifurcación, por ejemplo los etiquetados BP1 y BP3 que se muestran enFigura 4.2
(a). De esta manera, los equilibrios del sistema se pueden clasificar en tres regímenes como parámetros de control.εPAG,εRTvarían: libre de diabetes tipo 1 con VIH,
coexistencia entre VIH y diabetes tipo 1 y libre de VIH con diabetes tipo 1.
Para obtener una mayor comprensión de los regímenes del sistema discutidos anteriormente, llevaremos a cabo una continuación de dos parámetros con respecto aε
ε
PAGy RTde los puntos de bifurcación BP1 y BP3 mostrados enFigura 4.2(a), que definen los puntos límite de los regímenes antes mencionados. De esta manera, podemos
calcular dos curvas (que se muestran enFigura 4.3(a)) etiquetado1y2correspondiente a la continuación numérica de los puntos de bifurcación BP1 y BP3, respectivamente.
Estas curvas dividen el espacio de parámetros.εRT−εPAGlocalmente en tres regiones: libre de diabetes tipo 1 con VIH (representada en amarillo), coexistencia entre VIH y
diabetes tipo 1 (representada en rojo) y libre de VIH con diabetes tipo 1 (representada en azul), como se describió anteriormente. Esto significa, por ejemplo, que si
elegimos un tratamiento específico representado por alguna combinación de (εRT,εPAG), podemos determinar de antemano cuál de los posibles escenarios de enfermedad
se espera a largo plazo. Por tanto, dependiendo del perfil particular de un paciente se puede decidir un tratamiento. Por ejemplo, un paciente VIH con alto riesgo de
desarrollar diabetes tipo 1 debe recibir un tratamiento tomado de la región amarilla que se muestra enFigura 4.3(a), con el punto de operación razonablemente alejado de
la zona roja correspondiente al escenario de coexistencia. Para ilustrar esto, se simulan tres casos de muestra enFigura 4.3(b), correspondiente a los puntos de prueba P1 (
εRT=0.897,εPAG=0.1, región amarilla), P2 (εRT=0.899,εPAG=0.115, región roja) y P3 (εRT=0.901,εPAG=0.13, región azul). Como se puede ver en los gráficos de tiempo enFigura
4.3(b), se confirma el comportamiento previsto. En P1 (serie temporal roja), el tratamiento contra el VIH no es lo suficientemente potente como para reducir la carga viral,
por lo que el sistema se estabiliza en un estado estable con persistencia del VIH, mientras que las variables de estado relacionadas con la diabetes tipo 1 decaen a cero. El
tratamiento proporcionado por el punto de prueba P2 se encuentra en la región roja, cuya simulación numérica se representa en negro. En este caso podemos observar
una reducción significativa de la presencia del VIH en el organismo, pero al precio de haber desarrollado diabetes tipo 1. Para el tercer punto (que se encuentra en la
región azul), el VIH se erradica efectivamente, como se esperaba, pero los niveles de diabetes tipo 1 se vuelven incluso más altos que en los dos casos anteriores; consulte
el gráfico de tiempo en azul que se muestra enFigura 4.3(b).

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Figura 4.3.(a) Continuación de dos parámetros del punto de bifurcación BP1 (curva denominada1) y BP3 (curva denominada2) encontrado enFigura 4.2(a), con respecto aεRTyεPAG.Las
curvas resultantes dividen el espacio de parámetros en tres regiones: una con VIH y sin diabetes (amarillo), otra correspondiente a la coexistencia VIH-diabetes (rojo) y otra con diabetes
y sin VIH (azul). (b) Respuestas del sistema obtenidas en los puntos de prueba P1 (εRT=0.897,εPAG=0.1, curva roja), P2 (εRT=0.899,εPAG=0.115, curva negra) y P3 (εRT=0.901,
εPAG=0.13, curva azul). La columna derecha del panel (b) muestra ampliaciones de las ventanas encuadradas que se muestran en la columna izquierda. Todas las simulaciones numéricas
se calculan con las condiciones iniciales.T (0)=1.29×106,I(0)=5.40×102,V (0)=1.sesenta y cinco×104,METRO(0)=5.25×104,METROa(0)=4.80×104,METROi(0)=4.50×103,Ba(0)=2.40×103,Bnorte(0)= 4.
35×102,C(0)=6.60×10−3. (Para la interpretación de las referencias al color en la leyenda de esta figura, se remite al lector a la versión web de este artículo).

13
5. Observaciones finales
En este trabajo propusimos un modelo dentro del huésped para la
dinámica de la diabetes tipo 1 en pacientes infectados por VIH, después de
la restauración inmune y bajo TARGA. El análisis del modelo consistió en el
estudio de las propiedades cualitativas del modelo. A esto le siguieron las
simulaciones numéricas, en las que se evaluó la respuesta del sistema como
principales parámetros de control, es decir, la eficacia de los fármacos
antivirales inhibidores de la transcriptasa inversa (εRT)y proteasa
inhibidores (εPAG), fueron variados. El objetivo principal era reducir el VIH.
carga viral por debajo del límite de detección (50 copias de ARN del VIH-1/mL
de sangre). El análisis de bifurcación de un parámetro reveló la presencia de
puntos de ramificación (BP1 y BP3) de tipo transcrítico (o directo), comoεRTyε
PAGvariado. Además, los puntos de bifurcación BP1
y BP3 definen una ventana de coexistencia, lo que sugiere que la diabetes Tipo 1 se desarrolló
como producto del tratamiento contra el VIH, lo que condujo a la restauración inmune.
Durante la continuación numérica en COCO, también hemos monitorizado el
comportamiento de las variables de interés de la diabetes Tipo 1, concretamente
la concentración de citocinas (C), la concentración de apoptosisb-células (Ba)
y la concentración de necróticob-células (Bnorte). Los resultados muestran
que los fármacos RTI e IP influyen en la dinámica de las células relacionadas
con la diabetes Tipo 1 (apoptóticas y necróticas).b-células) y el VIH. Esto
sugiere una asociación entre el VIH y las variables de diabetes tipo 1, lo que
puede proporcionar información útil para la práctica clínica, es decir, para
diseñar protocolos de tratamiento adecuados, según los perfiles de los
pacientes. Como último comentario, debemos mencionar que este es un
modelo muy simple, que por sí solo sugiere una asociación entre el
tratamiento con ART y el desarrollo de DT1. Sin embargo, el análisis es
preliminar y se deberían idear ensayos clínicos que proporcionen datos
reales que se ajusten al modelo propuesto.
Declaración de crédito del autor
Todos los autores han contribuido por igual al manuscrito.
Declaración de intereses en competencia
No aplica.
Expresiones de gratitud
El CP del autor contó con el apoyo parcial de CMUP, que es
financiado con fondos nacionales a través de FCT - Fundação para a
Ciência ea Tecnologia, IP, en el marco del proyecto con referencia
UIDB/00144/2020.
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