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Actualizado (Martes, 02 de Marzo de 2010 19:36)

http://www.grupodiabetessamfyc.es/index.php/guia-clinica/guia-clinica/clasificacion/124.html

Etiopatogenia
Escrito por M. Carmen Gómez García |   | 

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https://www.revespcardiol.org/es-diagnostico-clasificacion-patogenia-diabetes-mellitus-articulo-
13031154

Vol. 55. Núm. 5.

páginas 528-538 (Mayo 2002)

Diagnóstico, clasificación y patogenia de la diabetes

mellitus
Diagnosis, classification and cathogenesis of diabetes mellitus
Ignacio Congeta
a 
Endocrinología y Diabetes. Hospital Clínic i Universitari de Barcelona.
01

Etiopatogenia
Escrito por M. Carmen Gómez García |   | 

El desarrollo de la enfermedad se explica por una combinación de factores genéticos y una serie de
factores ambientales (estilos de vida fundamentalmente), que actuarían como desencadenantes.
Estos factores explicarían las marcadas diferencias que existen entre las tasas de prevalencia de las
distintas regiones del mundo y los distintos grupos étnicos.

Hay aún muchos puntos por resolver en la patogenia de la diabetes, especialmente en la tipo 2. Las
hipótesis más aceptadas orientan hacia un origen multifactorial de la DM 2, mientras que en la
etiopatogenia de la DM 1 parecen implicarse marcadores genéticos e inmunológicos de base, con un
probable desencadenante vírico o tóxico.

De los múltiples factores que se han investigado, los que presentan una asociación más consistente
como factores de riesgo de la DM son:

Edad y sexo

La DM 2 aumenta su incidencia con la edad, siendo su pico máximo entre los 40-60 años. La DM 1
presenta su pico de incidencia máximo alrededor de los 10-13 años.
La prevalencia de DM2 es mayor en varones de 30-69 años y en las mujeres mayores de 70.

Factores genéticos

Parece existir una relación entre la expresión de antígenos específicos del sistema mayor de
histocompatibilidad (HLA): DR3, DR4 y sobre todo si coexisten los dos, y una mayor susceptibilidad
a padecer DM1 (el 95% de los diabéticos tipo 1 son portadores de HLA-DR3 y/o HLA-DR4). La
existencia del HLA-DR2, por el contrario, ofrece cierta protección.

La DM2 presenta un componente hereditario superior a la DM1 (mayor concordancia entre gemelos
monocigóticos, casi 100% para DM2 y solo 50% para DM1), aunque esta es de origen multifactorial y
poligénico, no habiéndose encontrado hasta la actualidad marcadores genéticos concluyentes. El
riesgo de padecer DM2 cuando uno de los padres es diabético es 2,3 veces mayor  y de 3,9 veces si
lo son ambos progenitores.

Obesidad y Nutrición

El factor dietético que más incrementa el riesgo de DM2 es el sobrepeso. A ello parece contribuir la
“dieta occidental” con alto consumo de hidratos de carbono simples y escaso contenido en fibra y el
sedentarismo. El riesgo relativo de presentar DM2 y/o tolerancia alterada a la glucosa (TAG)
aumenta por 2 en pacientes con obesidad moderada, por 5 en obesidad intensa y por 10 en
obesidad mórbida. Sin embargo, hay obesos en los que no se afecta la glucemia, lo que supone la
necesidad de algún otro factor, quizá la herencia. No parece existir una relación directa entre el
consumo excesivo de azúcares y el riesgo de DM2.

En cuanto a la DM1, se han implicado como factores nutricionales probables el consumo durante el
embarazo de carnes ahumadas (con elevado contenido en nitrosaminas) y con el descenso de la
lactancia materna.

Virus

Se ha observado un aumento de incidencia de nuevos casos de DM1 en determinados meses (otoño

e invierno) al parecer relacionado con la actividad de algunos virus. Los virus que se han implicado
con mayor frecuencia en el desarrollo posterior de DM1 son Coxsackie B4, rubéola y parotiditis. Al
parecer, el Coxsackie B4 posee una proteína casi idéntica al ácido decarboxilglutámico de la célula
beta pancreática.

No se ha encontrado relación entre DM2 y virus.

Tóxicos y fármacos

Se ha observado la aparición de diabetes insulinopénica en personas que han ingerido el raticida

Vacor.

Fármacos implicados en el desarrollo de DM son: glucocorticoides, anticonceptivos orales,

tacrolimus, ciclosporina, ácido nicotínico, clonidina y pentamidina.
La Guía de Práctica Clínica de HTA del Nacional Institute for Clinical Excellence (NICE) sugiere un
mayor riesgo de desarrollar DM cuando se utiliza una combinación de betabloqueantes y diuréticos
tiazídicos.

Factores socioeconómicos

En algunos estudios se ha relacionado una  mayor prevalencia de DM1 en clases media y alta (4
veces más frecuente) aunque probablemente se debe a un aumento del porcentaje de
diagnosticados sobre el número total de casos, dado el mejor acceso a los servicios sanitarios. Por el
contrario, sí parece cierto el aumento de incidencia y prevalencia de DM2 en las clases con bajo nivel
económico.

Diabetes gestacional

La diabetes gestacional aumenta el riesgo de desarrollar DM2 a corto o largo plazo. La incidencia de
desarrollar DM2 en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional es mayor durante los
primeros 5 años tras el parto, con aumento mas lento a partir de los 10 años.

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La diabetes mellitus (DM) es una alteración metabólica caracterizada por la presencia de

hiperglucemia crónica que se acompaña, en mayor o menor medida, de alteraciones en el
metabolismo de los hidratos de carbono, de las proteínas y de los lípidos. El origen y la etiología de
la DM pueden ser muy diversos, pero conllevan inexorablemente la existencia de alteraciones en
la secreción de insulina, de la sensibilidad a la acción de la hormona, o de ambas en algún
momento de su historia natural. En aquellos casos en que los síntomas son floridos, persistentes y
las cifras de glucemia suficientemente elevadas, el diagnóstico es obvio en la mayoría de
ocasiones. Pero no debemos olvidar que, en muchos casos, el diagnóstico se realiza en sujetos
asintomáticos y a través de una exploración analítica de rutina. La prevalencia de la DM, sus
complicaciones específicas y la presencia de otras entidades que suelen acompañarla hacen de la
enfermedad uno de los principales problemas sociosanitarios en la actualidad. El crecimiento
exponencial de la información disponible sobre la historia natural de la DM, de su etiología y del
conocimiento de la fisiopatología de sus complicaciones crónicas ha obligado a que, en los últimos
años, se revisaran los criterios diagnósticos de esta entidad y se reclasificaran los diferentes
procesos que en ella se incluyen. La revisión de los criterios diagnósticos y de la clasificación de la
enfermedad se llevó a cabo en 1997 y 1998 en sendos documentos consensuados por los comités
de expertos de la American Diabetes Association y de la Organización Mundial de la Salud. El
hecho de que algunos participantes de ambos comités fueran comunes hace que las
recomendaciones finales y las conclusiones de ambos grupos sean, aunque con pequeños matices,
muy similares. La clarificación de los criterios diagnósticos y la mejor clasificación de cada una de
las personas afectadas por la DM debe permitirnos en el futuro elegir mejor entre las diferentes
opciones de tratamiento y mejorar el pronóstico de la enfermedad.

Palabras clave:

Diabetes mellitus

Clasificación

Diagnóstico

Patogenia

Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disorder characterized by the presence of chronic

hyperglycemia accompanied by greater or lesser impairment in the metabolism of carbohydrates,
lipids and proteins. The origin and etiology of DM can vary greatly but always include defects in
either insulin secretion or response or in both at some point in the course of disease. When
characteristic symptoms of DM are clearly present and blood glucose levels are high enough, the
diagnosis is usually unequivocal. However, it is important to remember that the diagnosis is made
in asymptomatic patients in most cases, based on the results of routine tests. The prevalence of
DM, its specific complications and the presence of other diseases that often accompany DM make
this disease one of today's main social and public health problems. The great increase in
information available on the etiology and pathophysiology of DM and its chronic complications has
led necessarily to the revision of diagnostic criteria and reclassification of the processes involved.
Revised diagnostic criteria and classifications were agreed upon in 1997 and 1998 by the American
Diabetes Association and the World Health Organization, respectively, and new recommendations
were published. Thanks to cross-representation on the committees, the conclusions and final
recommendations are, in general, very similar, although a few minor differences are present.
Clarification of diagnostic criteria and better classification of patients suffering from DM should
allow us to make better choices among the various treatment options available and to improve
prognosis.

Keywords:

Diabetes mellitus

Classification
Diagnosis

Pathogenesis

TEXTO COMPLETO

INTRODUCCION Y MAGNITUD DEL PROBLEMA

A tenor de las cifras que caracterizan a la diabetes mellitus (DM) en general y a la diabetes
mellitus tipo 2 (DM2) en particular (la forma más frecuente de DM), ésta supone hoy día
un problema sanitario y socioeconómico de primera magnitud. Si tenemos en cuenta las
connotaciones propias de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), las peculiaridades de su
tratamiento, el impacto que genera el diagnóstico de esta enfermedad y que más del 50% de
los casos nuevos se diagnostican en la edad pediátrica, es fácil entender que, aunque esta
entidad solamente suponga uno de cada 10 casos de diabetes, su importancia real es mucho
mayor que los números que la representan. En el caso de la DM2, sus números hablan por
sí solos. Se calcula que en los EE.UU. su prevalencia es de un 6,6% entre los 20 y 74 años
y que probablemente aumentará hasta el 10% en la próxima década 1. En Cataluña, en un
reciente estudio llevado a cabo en sujetos con edades comprendidas entre los 30-89 años
esta cifra alcanza el 10%, y el 40% de los individuos diagnosticados durante el estudio
desconocían su condición de diabéticos2. En Aragón esta cifra ronda el 6,1%3. En términos
absolutos podríamos decir que, en nuestro país, la DM2 afecta a alrededor de 2.000.000 de
personas. Debemos tener en cuenta, además, que las opiniones más optimistas consideran
que estas cifras sufrirán durante este siglo un aumento exponencial que afectará no sólo al
orbe occidental y que en el año 2010 alcanzará a 215 millones de individuos. Asimismo,
sabemos que un 50% de los sujetos con DM2 tienen hipertensión arterial y que un
porcentaje similar presenta dislipidemia, ambos reconocidos factores de riesgo
cardiovascular. Por otro lado, en el momento del diagnóstico el 40% de los pacientes
presenta algún tipo de macroangiopatía ya establecida. En el mismo contexto, un 35%
presenta micro o macroalbuminuria y un 15% retinopatía establecida, es decir, alguna de
las formas en las que se manifiesta la temible enfermedad microvascular característica de la
DM4. En cuanto al coste económico, las cifras son, si cabe, aún más elocuentes. El sistema
sanitario norteamericano dedica el 14% de su presupuesto anual al tratamiento de la DM2 y
sus complicaciones tardías. El tratamiento de la DM2 y sus complicaciones supone en
Canadá un coste de 7-10 billones de dólares anuales. En la Unión Europea, el gasto médico
directo anual de los pacientes con DM2 es de 29 billones de euros. De esta cantidad,
únicamente el 3,5% se destina a la medicación hipoglucemiante. La presencia de
complicaciones micro o macrovasculares duplican el gasto sanitario y la coexistencia de
ambas lo triplican.

Todos estos datos, y las consecuencias directas que tiene la enfermedad para el propio
paciente, hacen de la DM, sin duda alguna, uno de los principales problemas sociosanitarios
en la actualidad.

El diagnóstico de la diabetes mellitus y otras categorías de alteración de la tolerancia a

la glucosa
Hasta que, a finales de los años setenta, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el
National Diabetes Data Group (NDDG) no decidieron clarificar los criterios diagnósticos
de la DM y otras alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, la situación podía
calificarse de incierta, no sólo en cuanto a los criterios diagnósticos, sino también en lo que
respecta a la nomenclatura empleada5,6. Después de 1985, y tras diversas adaptaciones, la
situación se clarifica y unifica en cuanto a los puntos de corte de glucemia elegidos, tanto
en situación basal como tras el estímulo con una sobrecarga de glucosa oral7. Sin embargo,
el devenir de los años ochenta y noventa proporciona un crecimiento exponencial en la
información disponible sobre la historia natural de la DM, en la de sus diferentes etiologías
y en el conocimiento de la fisiopatología de sus complicaciones crónicas. Todo ello obliga
a efectuar una nueva revisión de los criterios diagnósticos de esta entidad y una
reclasificación de los diferentes procesos que en ella se incluyen, incorporando sus bases
etiológicas. Esta profunda revisión de los criterios diagnósticos y de la clasificación de la
DM se lleva a cabo en 1997 y 1998 en sendos documentos consensuados por los comités de
expertos de la ADA (American Diabetes Association) y de la OMS 8,9. Afortunadamente, el
hecho de que algunos participantes en ambos comités fueran comunes hace que las
recomendaciones finales y las conclusiones de ambos grupos sean, aunque con pequeños
matices, muy similares.
La definición

Por DM entendemos aquella alteración metabólica caracterizada por la presencia de

hiperglucemia crónica que se acompaña, en mayor o menor medida, de modificaciones en
el metabolismo de los hidratos de carbono, de las proteínas y de los lípidos. El origen y la
etiología de la DM pueden ser muy diversos, pero conllevan inexorablemente la existencia
de alteraciones en la secreción de insulina, en la sensibilidad a la acción de la hormona o
bien en ambas en algún momento de su historia natural.

El diagnóstico

Teniendo en cuenta las consecuencias que puede tener para el individuo afectado, el clínico
debe ser certero a la hora de establecer el diagnóstico de DM. En el caso de que los
síntomas sean floridos y persistentes y las cifras de glucemia suficientemente elevadas, el
diagnóstico será obvio en la mayoría de ocasiones. Pero no debemos olvidar que, en una
gran parte de los casos, el diagnóstico lo efectuaremos en personas asintomáticas y a través
de una exploración analítica de rutina.

Diabetes mellitus
El diagnóstico de DM puede establecerse ante las siguientes situaciones (tabla
1): a) glucemia plasmática ocasional ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) (obtenida en cualquier
momento del día independientemente del tiempo pasado desde la última ingesta) y síntomas
de DM (poliuria, polidipsia y pérdida no explicada de peso); b) glucemia plasmática en
ayunas (GPA) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l), entendiéndose por ayunas un período sin ingesta
de al menos 8 h, o c) glucemia plasmática ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) a las 2 h de una
prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG). La prueba debe realizarse según la
descripción de la OMS (1985), con 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua.

Cabe señalar que, en ausencia de hiperglucemia inequívoca con descompensación

metabólica aguda, los criterios deben repetirse (cualquiera de ellos) en una segunda
ocasión.

El cambio de punto de corte de GPA a ≥ 126 mg/dl (anteriormente 140 mg/dl) se basa en el
hecho de que: a) éste es el equivalente (estudios de base poblacional) al punto de corte que
se obtiene al diagnosticar diabetes mediante una glucemia plasmática ≥ 200 mg/dl en una
PTOG; b) representa un mejor punto de corte a la hora de separar la distribución bimodal
que tiene la GPA en la población, y c) en varios estudios esta cifra marca el punto de
inflexión a la hora de establecer el riesgo de microangiopatía.
Mientras que la PTOG no se recomienda como método rutinario de diagnóstico en la
práctica diaria en las recomendaciones de la ADA, la OMS aboga por mantener su
realización en tanto que algunos de los sujetos diagnosticados mediante la GPA pueden ser
diferentes a aquellos en los que el diagnóstico se ha establecido mediante una PTOG.
Además, cabe señalar que la frecuencia de DM es inferior al aplicar los criterios de la ADA
y, de hecho, alrededor de un 30% de los sujetos (estudios de población europea) con una
GPA no diabética cumplen criterios de DM una vez realizada la PTOG10,11.
Categorías intermedias entre la normalidad y la diabetes mellitus
Se consideran situaciones entre la normalidad y la DM; no suponen una clase en sí mismas
dentro de la clasificación de la DM, sino que constituyen estadios intermedios dentro de la
historia natural de las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono. En general
se reconocen como situaciones de riesgo para desarrollar DM y enfermedad
cardiovascular12. El hecho de que la categoría «glucemia alterada en ayunas» (GAA) sea de
reciente cuño no permite afirmar con rotundidad las características evolutivas de los sujetos
con GGA13.

Dentro de esta situación se reconocen dos entidades (tabla 1):

1. La tolerancia disminuida a la glucosa (TDG) se define a través de la realización de una

PTOG, si la glucemia plasmática a las 2 h es ≥ 140 y < 200 mg/dl. La PTOG define como
tolerancia normal a la glucosa una glucemia plasmática a las 2 h < 140 mg/dl.
2. En las recomendaciones efectuadas en 1997, la ADA introduce la categoría GAA como
aquella situación en donde la GPA es ≥ 110 y < 126 mg/dl. La GPA normal sería aquella <
110 mg/dl.
Desde la introducción de esta nueva categoría (GAA), mucho se ha escrito entre la supuesta
concordancia entre GAA y TDG, y cada vez son más los estudios que demuestran que no
son entidades equivalentes en cuanto a su trascendencia y pronóstico11. Es evidente que la
respuesta a la PTOG de los sujetos con GAA es heterogénea (normal, TDG y DM).
Podemos afirmar que un elevado porcentaje de individuos con GAA tiene una TDG
concomitante, pero que muchos sujetos, pese a tener una glucemia normal (< 110 mg/dl),
pueden presentar también una TDG y, por ende, un riesgo incrementado de padecer DM14,15.

En resumen, podemos afirmar que, mientras las guías diagnósticas siguen utilizando
umbrales glucémicos asociados con un riesgo incrementado de padecer enfermedad
microvascular a la hora de definir DM, la mayor parte de la morbimortalidad de esta
afección está asociada a la enfermedad macrovascular y a las complicaciones que de ésta se
derivan. En general, existe consenso a la hora de afirmar que la glucemia posterior a una
PTOG determina mejor el riesgo de enfermedad cardiovascular y que, por tanto, la
evaluación metabólica únicamente en ayunas puede ser insuficiente.

Diagnóstico de la diabetes gestacional

Por diabetes gestacional (DG) se entiende toda aquella alteración del metabolismo
hidrocarbonado que se diagnostica por vez primera durante el embarazo. Los criterios para
su diagnóstico han variado a lo largo de los últimos años y aún hoy día existen diversas
recomendaciones al uso.

El grupo español de diabetes y embarazo adoptó en el año 2000 unos criterios parecidos a
los promulgados por la ADA16,17. Estos criterios establecen la realización de una prueba de
cribado (test de O'Sullivan con 50 g de glucosa e independientemente de la presencia o
ausencia de período de ayuno previo), que consiste en la valoración de la glucemia al
administrar 50 g de glucosa por vía oral. La prueba es positiva cuando la glucemia
plasmática es ≥ 140 mg/dl. Esta prueba debe realizarse de manera universal a toda gestante
en el segundo trimestre (24-28 semanas) y en el primero si existen factores de riesgo, como
historia de macrosomía fetal, polihidramnios, historia familiar de DM, DG previa, TDG,
obesidad o en mujeres con edad ≥ 35 años. La prueba que confirmará el diagnóstico de DG
será una PTOG con 100 g de glucosa oral (extracciones para glucemia a 0, 1, 2, 3 h). Esta
prueba será positiva si 2 valores son ≥ a 0 = 105, 1 h = 190, 2 h = 165 y 3 h = 145 mg/dl.
Existe otra guía de diagnóstico con menos experiencia (OMS) que no incluye la prueba de
cribado y que se basa en la realización de una PTOG con 75 g de glucosa oral entre las
semanas 24 y 28 de gestación, con extracciones para glucemia en los tiempos 0 y 2 h, y que
se basa en los criterios de valoración de la PTOG expuestos anteriormente para el
diagnóstico de DM o TDG en la población general (glucemia 0 ≥ 126 o glucemia a las 2 h
≥ 140 mg/dl)9.
Teniendo en cuenta que la DG constituye un antecedente de riesgo para desarrollar una
futura DM se aconseja, además, que a las pacientes con una DG previa se les realice una
evaluación de la tolerancia a la glucosa una vez finalizado el embarazo mediante una PTOG
con 75 g de glucosa18.
Recomendaciones para el cribado de la diabetes mellitus
En su documento de 1997, la ADA establece la recomendación de efectuar el cribado de
diabetes en sujetos asintomáticos y sin diagnóstico previo de alteraciones en la homeostasis
de la glucosa en dos supuestos8:
1. En todos aquellos sujetos con una edad > 45 años. Si el resultado es normal debería
repetirse cada 3 años.
2. El cribado deberá realizarse a edades inferiores o con más frecuencia (anual) en los
siguientes sujetos:
- obesos (IMC ≥ 27 kg/m2 o peso ≥ 120% del peso ideal);

- familiares de primer grado de sujetos con diabetes;

- historia clínica de DG o macrosomía;

- historia clínica de hipertensión arterial;

- valores de cHDL ≤ 35 mg/dl y/o triglicéridos ≥ 250 mg/dl, y

- alteraciones previas de la homeostasis de la glucosa en forma de TDG o GAA.

Para realizar el cribado se aconseja la valoración de la glucemia plasmática en ayunas.

Según estas recomendaciones, la realización de una PTOG puede considerarse en
protocolos específicos de estudio o bien en el cribado de sujetos con especial riesgo de
desarrollar una diabetes.

Clasificación de diabetes mellitus y su etiopatogenia

Si alguna característica define el nuevo intento clasificatorio de la DM es su intención de
reunir tintes etiológicos. Los antiguos y confusos términos de DM insulinodependiente y no
insulinodependiente desaparecen y se conservan los de DM tipo 1 y tipo 2. Los otros dos
tipos de DM incluidos en la clasificación hacen referencia a: a) otros tipos específicos de
diabetes asociados a defectos genéticos de la célula β, defectos genéticos en la acción de la
insulina, enfermedades asociadas a procesos que afectan al páncreas exocrino,
endocrinopatías, fármacos o sustancias químicas, infecciones, formas infrecuentes de
diabetes autoinmunes y a otros síndromes que a veces se asocian a la enfermedad, y b) a la
DG. Cabe señalar que la asignación de un paciente a uno u otro tipo de DM puede no ser
una tarea fácil. Su catalogación puede depender, entre otros factores, de las circunstancias
en que se produzca el diagnóstico, de la precocidad del mismo, de la intensidad inicial de la
hiperglucemia y de la presencia de enfermedades o tratamientos concomitantes. Del mismo
modo, debemos tener siempre presente que la DM no es un proceso inerte sino que
constituye una entidad en continua evolución. Así, su severidad puede mantenerse, mejorar
o empeorar, y el grado de control metabólico estar íntimamente ligado a la propia historia
natural de la enfermedad o al tratamiento considerado como idóneo en cada momento8,9.
Diabetes mellitus tipo 1

Esta forma de DM corresponde a la entidad anteriormente denominada diabetes mellitus

insulinodependiente o juvenil. En la clasificación actual la DM1 se subdivide en dos
subtipos, a saber, la DM1 A o autoinmune y DM1 B o idiopática.

Diabetes mellitus tipo 1A

Aproximadamente uno de cada 10 pacientes con diabetes presenta este tipo de DM. En
nuestro país se diagnostican alrededor de 10 nuevos casos por 100.000 habitantes al año.
Cabe señalar que, aunque el pico de nuevos casos se produce entre los 10-12 años, la mitad
de los mismos se diagnostican en pacientes mayores de 15 años.

Nos encontramos frente a una enfermedad inmunoinflamatoria crónica en la que existe una
destrucción selectiva de las células βdel páncreas mediada por linfocitos T activados 19. En
ella, y tras un período preclínico de duración variable, en el que el paciente permanece
asintomático, cuando la masa de células productoras de insulina llega a un valor crítico el
paciente presenta la sintomatología clásica generada por la insulinopenia y la
hiperglucemia: poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso y una irrefenable tendencia a
la cetosis si no se instaura tratamiento con insulina exógena. Aunque en el momento del
diagnóstico la presencia de obesidad es un hecho infrecuente, la presencia de la misma no
descarta en ningún modo la posibilidad de una DM1 A. Sin embargo, frente a esta forma
clásica de presentación más o menos abrupta y tanto más frecuente cuanto menor es la edad
en el momento del diagnóstico, hoy día sabemos que también puede diagnosticarse una
DM1 de características autoinmunes en personas de más de 35-40 años, en las que la
presentación clínica puede estar mucho más solapada y no necesitar insulina en el momento
del diagnóstico, pero que indefectiblemente precisarán este tipo de tratamiento conforme
evolucione y descienda la capacidad para secretar insulina. Hoy día, este tipo de DM se
conoce como DM tipo LADA (Latent Autoimmune Diabetes of the Adult)20.

Como en la mayoría de enfermedades autoinmunes, el proceso resulta de la interacción de

factores ambientales y genéticos y, como en gran parte de ellas, en la DM1 A poco
conocemos de los factores ambientales desencadenantes (virus tipo Coxsackie, fragmentos
de proteínas de la leche de vaca, entre otros, etc,) y únicamente conocemos algo de los
factores genéticos que hacen susceptible a un determinado individuo a padecer la
enfermedad. Alrededor de un 30% de riesgo para padecer la enfermedad se asocia a la
presencia de determinados haplotipos en la región que codifica para los genes HLA en el
cromosoma 6, y en especial con los alelos HLA DR y DQ.

Con independencia de que exista una determinada susceptibilidad genética que predispone
a desarrollar una DM1 A, en la práctica clínica diaria debemos tener en cuenta que en el 70-
80% de casos en los que se diagnostica un nuevo caso de la enfermedad, no existen
antecedentes familiares de la misma21,22.
En el 80-85% de los pacientes con DM1 A podemos detectar algún marcador serológico en
forma de autoanticuerpos contra el islote pancreático (ICA), contra la insulina (anticuerpos
antiinsulina), contra la descarboxilasa del ácido glutámico (anticuerpos anti-GAD) y contra
la tirosinfosfatasa (anticuerpos anti-IA-2). La ausencia de los mismos en alrededor del 10-
15% de los pacientes no descarta el diagnóstico de la enfermedad. En los enfermos con
DM1 A puede detectarse la presencia de autoinmunidad frente a otros tejidos, destacando la
presencia de anticuerpos antitiroideos en un 25% de los pacientes23,24.
Diabetes mellitus tipo 1B o idiopática
Como entidad de reciente descripción se conoce poco de su etiología, evolución y
pronóstico. Como contraposición a la DM1 A, describe a aquellos pacientes con
insulinopenia inicial, tendencia a la cetosis o cetoacidosis, en los que no se encuentran
datos de autoinmunidad ni haplotipos HLA de predisposición 8. Cabe señalar que la
insulinopenia puede ser fluctuante a lo largo de la enfermedad, pero que en algunas
poblaciones (japonesa) puede tener un carácter fulminante25. Inicialmente, y con un fuerte
componente familiar, se ha descrito como más frecuente en la población afroamericana,
asiática o hispana estadounidense26. Hoy día existen pocos datos sobre su existencia y
características en nuestra población.
Diabetes mellitus tipo 2

En este caso, esta forma de DM corresponde a lo que anteriormente se denominaba diabetes

mellitus no insulinodependiente o del adulto (por encima de los 40 años). El carácter no
insulinodependiente de la enfermedad únicamente hacía referencia al tratamiento requerido
a lo largo de la historia natural de la enfermedad, con la consiguiente confusión. En
nuestros días sabemos, además, que cada vez son más frecuentes los casos de DM2
diagnosticados en jóvenes, adolescentes y niños. La DM2 supone el 80-90% de todos los
casos de DM, afecta a un 6-10% de la población española y constituye, como ya hemos
comentado en la introducción, un problema sociosanitario y económico de primera
magnitud y que en los próximos años va a adquirir características epidémicas, sobre todo en
los países occidentales.

La importancia relativa de los defectos en la secreción de insulina o en la acción periférica

de la hormona en la aparición de la DM2 ha sido, sigue y seguirá siendo motivo de debate.
Teniendo en cuenta la íntima relación que guardan secreción de insulina y sensibilidad a la
acción de la hormona en el complicado control de la homeostasis de la glucosa, es
prácticamente imposible disecar por separado la contribución de cada una de ellas a la
etiopatogenia de la DM2. Además, debemos tener en cuenta que ambos fenómenos suelen
coexistir y participan en una proporción diferente en la fisiopatología de la enfermedad, no
sólo según la población estudiada, sino también según el período evolutivo de la misma
(fig. 1)27. Por otro lado, la expresión fenotípica de los defectos genéticos que condicionan
las alteraciones en la secreción de insulina y en su acción periférica se encuentra modulada
por diversos factores ambientales, muchos de ellos consecuencia directa de estas propias
alteraciones. Ante esta compleja situación, y con buen criterio, la nueva clasificación de la
DM de la ADA elude la discusión bizantina y propone que en la DM2 coexisten ambos
defectos, pero que prevalecerá uno u otro según los casos. En las situaciones en las que
predomina la resistencia a la insulina, la masa de células β sufre una trasformación capaz de
aumentar su oferta de insulina y compensar la excesiva y anómala demanda. Sea cual sea el
defecto inicial en la patogenia de la DM2, es obvio que el fracaso de la célula beta
pancreática es una condición sine qua non en el desarrollo final de la enfermedad y en su
presentación clínica28-30.

Fig. 1. Etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 2. PHG: producción hepática de glucosa;

IOG: tolerancia disminuida a la glucosa.

La presentación clínica de la DM2 puede ser muy diversa. Podemos diagnosticar una DM2
en una analítica de rutina o de cribado de la enfermedad. Puede presentarse con la
sintomatología típica de la hiperglucemia. Pero, desafortunadamente, en una gran parte de
los casos el diagnóstico ha pasado desapercibido durante años ante la ausencia de
sintomatología acompañante y ante su tórpida evolución, y en el momento de reconocer por
primera vez la enfermedad son ya evidentes las lesiones propias de algunas complicaciones
crónicas de la enfermedad.

En resumen, podemos afirmar que existe una serie de premisas que caracterizan la
patogenia de la DM2 en las que la mayoría de autores empiezan a ponerse de acuerdo:

- Nos hallamos frente a una entidad con una fisiopatología y traducción clínicas
heterogéneas.

- Se encuentra determinada por componentes genéticos y ambientales (dieta occidental,

sedentarismo, etcétera).

- Su herencia es claramente poligénica, lo que significa que es necesaria la presencia de

varias anomalias genéticas para que aparezca.

- En su historia natural no debemos confundir entre aquellos determinantes genéticos

diabetogénicos: esenciales, específicos de diabetes pero no suficientes por sí solos para
generar la enfermedad (genes que determinan defectos en la sensibilidad a la insulina y
genes que determinan defectos en la secreción de insulina) y aquellos determinantes
genéticos relacionados con la diabetes: no esenciales, no específicos de diabetes pero
relacionados con ella y no suficientes por sí solos para producir la enfermedad (obesidad,
distribución de la adiposidad, longevidad, etc.).

- Los defectos en la sensibilidad y en la secreción de insulina suelen coexistir, ambos son

fenómenos importantes en la fisiopatología de la enfermedad y se encuentran determinados
genéticamente de forma directa y modulados por factores adquiridos.

- Una gran proporción de los pacientes con DM2 son obesos (80%) y la obesidad,
especialmente la de localización abdominal, genera per se resistencia a la insulina y está
bajo control genético. Sin embargo, la DM2 también puede diagnosticarse en sujetos no
obesos, especialmente en ancianos.
Otros tipos específicos de diabetes mellitus

Bajo este epígrafe se engloba una serie de entidades de fisiopatalogía muy polimorfa. La
forma de presentación de estos tipos de DM variará enormemente dependiendo de la causa
subyacente. En la mayoría de ellas, la historia familiar, los antecedentes patológicos
acompañantes y de la medicación recibida nos ayudará a su identificación. De manera
global se caracteriza, en comparación con la DM 1 y la DM 2, por suponer, en su conjunto,
menos del 10% de casos DM. Individualmente, algunas formas son en extremo raras. Así
pues, haremos mención únicamente a algunas de ellas, y más en concreto a la DM tipo
MODY.

Diabetes tipo MODY

La diabetes tipo MODY, acrónimo que corresponde a maturity onset diabetes of the young,
es una forma de diabetes monogénica caracterizada por una transmisión autosómica
dominante, por presentar un inicio temprano y por asociarse a defectos de la célula βque
limitan la secreción de insulina. La diabetes tipo MODY afectaría, aproximadamente, al 5%
del total de pacientes con DM.
En contraposición con las descripciones efectuadas inicialmente, en las que se describía la
diabetes tipo MODY como una entidad homogénea y, en general, con buen pronóstico para
los pacientes afectados, hoy día sabemos: a) que se trata de una entidad heterogénea desde
el punto de vista genético, metabólico y clínico, y b) la prevalencia de complicaciones
crónicas asociadas a la diabetes tipo MODY, en algunos casos, puede asemejarse a la
observada en los pacientes con diabetes tipos 1 y 2.
Hoy día se han descrito 5 tipos (únicamente tres incluidos en la clasificación ADA 1997)
(tabla 2) de diabetes tipo MODY, asociadas a mutaciones en diferentes localizaciones
cromosómicas, a saber: en el gen que codifica para la enzima glucocinasa (MODY 2),
factor nuclear hepático 1α (MODY 3), factor nuclear hepático 4α (MODY 1), factor
nuclear hepático 1β (MODY 5) y en el factor promotor de la insulina 1 (MODY 4) 31. Las
formas más frecuentes, incluyendo nuestro medio, son MODY 2 y 3 32. Los pacientes con
MODY 2 presentan desde edades tempranas una hiperglucemia discreta que se mantiene
estable a lo largo de la vida y que raramente requiere tratamiento farmacológico. La
evolución de la enfermedad se asocia de manera excepcional a complicaciones específicas
de la diabetes. En el caso de MODY 3 existe un progresivo deterioro de la tolerancia a la
glucosa desde la pubertad, muchas veces sintomático y que en los dos tercios de los casos
requiere el uso de antidiabéticos orales o insulina para el control metabólico de la
enfermedad. En los pacientes con este tipo de diabetes se presentan con frecuencia
complicaciones crónicas asociadas a la diabetes31.

Correspondencia: Dr. D. Ignacio Conget.

Endocrinología y Diabetes. Hospital Clinic i Universitari. Villarroel, 170. 08036 Barcelona.

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https://revistanefrologia.com/es-comentarios-etiopatogenia-metodologia-diagnostica-diabetes-
posterior-al-trasplante-renal-articulo-X2013757510002438

Vol. 1. Núm. 2.Mayo 2010

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DOI: 10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2010.May.10432

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Etiopatogenia y metodología diagnóstica de la
diabetes posterior al trasplante renal
Joan Manel Díaza, A.. Alonsob, S.. Caparrósc, F.. de la Cerdad, P.. Errastie, E.. Gonzálezf, A.. Gutiérrez-
Dalmaug, J.. Fijod, P.. Fraileh, M.J.. Sanahujai, R.. Sánchezj
a 
, Fundació Puigvert, Barcelona, , ,
b 
, Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid, , ,
c 
, Hospital Vall d'Hebron, Barcelona, , ,
d 
, Hospital Infantil Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, , ,
e 
, Clínica Universitaria de Navarra., Pamplona, , ,
f 
, Hospital Universitario La Paz, Madrid, , ,
g 
, Hospital Miguel Servet, Zaragoza, , ,
h 
, Hospital Clínico Universitario de Salamanca, Salamanca, , ,
i 
, Hospital Infantil Universitario La Fe, Valencia, , ,
j 
, Hospital General de Segovia, Segovia, , ,

INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas más frecuentes y su prevalencia
aumenta progresivamente en la población general. Este incremento de prevalencia ha tenido
una gran repercusión en el trasplante renal, ya que hay cada vez más pacientes diabéticos
que necesitan un trasplante renal, pero, por otro lado y por diferentes motivos, también se
ha incrementado la prevalencia de diabetes posterior al trasplante de novo (DMPT), hecho
que justifica la especial atención que le dispensamos el presente documento de consenso.
Pese a la alta prevalencia de DMPT y de su posible impacto en la supervivencia del injerto
y del paciente sometido a un trasplante renal, existen importantes lagunas en la información
de la que se dispone, tanto de los factores etiopatogénicos y de riesgo más relevantes de
DMPT, como de los tests diagnósticos más adecuados para aplicar en los diferentes
momentos del seguimiento del paciente sometido a un trasplante renal. En este artículo se
resumen las evidencias disponibles tras una búsqueda realizada en la base de datos
PubMed. Esta búsqueda se centró en los estudios publicados en el período 2003-2008, ya
que en el año 2003 se publicó un documento internacional de consenso 1 que establecía los
factores de riesgo para el desarrollo de DMPT y se ofrecían una serie de recomendaciones
para llegar al diagnóstico, sentando las bases del conocimiento que en ese momento existía
de la entidad que nos ocupa. Se seleccionaron los 23 estudios más relevantes, que
posteriormente fueron revisados y calificados según los criterios de la medicina basada en
la evidencia. Con la información obtenida y la posterior discusión en el grupo de trabajo, se
elaboró este documento de consenso. Dado que las definiciones de las diferentes
alteraciones del metabolismo hidrocarbonado han ido cambiando con el tiempo, es
importante establecerlas en función de los criterios actuales de diagnóstico en la población
general, según la American Diabetes Association (ADA) (tabla 1), y extrapolarlas al
paciente sometido a un trasplante renal.
PREVALENCIA
La prevalencia de diabetes después del trasplante ha sido habitualmente infravalorada,
debido a que no se utilizaban los criterios de diagnóstico actuales 2. Estudios realizados
recientemente en pacientes sometidos a trasplantes renales en España3 han podido establecer
una prevalencia acumulada de DMPT de novo del 21,5% a los 2 años del trasplante renal,
observándose una mayor incidencia en el primer año de trasplante (grado de recomendación
B). Por otro lado, cuando a los pacientes no diabéticos se les realiza un test de sobrecarga
oral de glucosa (TSOG) se ha observado que un 25-30% de ellos presentan intolerancia a la
glucosa o diabetes4,5 (grado de recomendación B).
ETIOPATOGENIA Y FACTORES DE RIESGO
La mayor parte de la información de la que se dispone en este ámbito proviene de estudios
retrospectivos. En ellos se analizan múltiples factores de riesgo que intervienen tanto antes
como después del trasplante y que pueden dividirse en modificables y no modificables. Los
factores de riesgo implicados en la DMPT quedan reflejados en la tabla 2. Entre los factores
no modificables destacan la edad, que es un factor de riesgo que aparece siempre en la
mayoría de estudios3-8, el sexo9, la etnia9 y los antecedentes familiares de diabetes
mellitus10 (grado de recomendación B). Antes del trasplante, existen una serie de factores
como el índice de masa corporal3,4,6-10, la concentración de triglicéridos4,11, el valor de
adiponectina12,13, la presencia de HTA, el síndrome metabólico y la prediabetes, que muy
probablemente estén ligados entre sí desde el punto de vista fisiopatológico y que confieren
un mayor riesgo de desarrollo de DMPT (grados de recomendación B-C según los
diferentes estudios). Por otro lado, la existencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis
C se ha asociado con un aumento de la prevalencia de DMPT en estos pacientes (grado de
recomendación B)6,9,14. Algunos de los factores mencionados previamente, como el índice de
masa corporal o la concentración de triglicéridos y de adiponectina continúan teniendo un
papel etiopatogénico importante después del trasplante, pero hay otros factores, como la
inmunosupresión, el rechazo agudo y la enfermedad por citomegalovirus, factores propios
del paciente sometido a un trasplante renal, que son muy importantes en el desarrollo de la
DMPT (grados de recomendación B-C). El tratamiento inmunosupresor se asocia con
DMPT, de manera que los diferentes estudios implican a los esteroides, a los fármacos
anticalcineurínicos15 y a sirolimus como sustancias potencialmente diabetógenas, siendo
diferentes los grados de recomendación según los estudios publicados al respecto. En
cuanto a los esteroides, en los estudios revisados existe una asociación con DMPT (grado
de recomendación A)5,17. Por otro lado, tacrolimus es más diabetógeno que ciclosporina
(grado de recomendación A)3,6,9,11,16,17 y sirolimus se ha asociado con DMPT, especialmente
cuando se asocia con anticalcineurínicos (grado de recomendación C) 18,19. No se disponen en
la actualidad de estudios con everolimus.
DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO
Los criterios diagnósticos de DMPT ya han sido expuestos en el apartado de
«Introducción». En cuanto a la monitorización del metabolismo hidrocarbonado en la
práctica clínica habitual, es preciso comentar las evidencias encontradas acerca de la
determinación de glucosa en ayunas y el TSOG. Como mínimo, la determinación de
glucosa en ayunas debe ser semanal durante el primer mes, trimestral durante el primer año
y anual posteriormente (grado de recomendación A). No obstante, en la práctica clínica
habitual suele determinarse en las mismas analíticas que se efectúan para monitorizar la
función renal y los niveles de fármacos inmunosupresores (grado de recomendación D). En
cuanto al TSOG, al ser un test más complicado de practicar que la determinación de
glucosa en ayunas, las evidencias de las que se dispone son menores. No obstante, la
realización de un TSOG descubre a pacientes con intolerancia a la glucosa o con diabetes
en un alto porcentaje4,5,20,21 (grado de recomendación A) y parecería razonable realizarlo en
los primeros 3 meses después del trasplante, al menos en aquellos pacientes con glucosa
basal alterada22 (grado de recomendación B). Por otro lado, sería recomendable llevar a cabo
un TSOG antes del trasplante, con el fin de identificar pacientes de riesgo de desarrollar
DMPT y adaptar la inmunosupresión (grado de recomendación C). Durante el seguimiento
del paciente trasplantado, aunque no hay datos suficientes en los estudios publicados,
parecería razonable realizar un TSOG cuando aparece una glucemia basal alterada en la
fase de mantenimiento, de la misma forma que se realiza en la población general 20,23 (grado
de recomendación D).

Tabla 1. Diagnóstico de las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado en trasplante

renal (ADA, 2010)
Tabla 2. Factores de riesgo de diabetes después de un trasplante renal

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Revista de Endocrinología y Nutrición

Vol. 21, No. 3 • Julio-Septiembre 2013 • pp 98-106

Artículo de revisión

* Departamento de Investigación Clínica, Laboratorio Carpermor.

** Dirección Proyectos e Investigación.

Grupo Diagnóstico Médico Proa.

Recibido: 07-Mayo-2013 Aceptado: 13-Junio-2013

Este artículo puede ser consultado en versión completa en

http://www.medigraphic.com/endocrinologia

Fisiopatología de la diabetes y los mecanismos

de muerte de las células β pancreáticas

Rodolfo Daniel Cervantes-Villagrana,* José Miguel Presno-Bernal*

05
https://www.academia.edu/27114594/Etiopatogenia_y_clasificaci
%C3%B3n_de_la_diabetes_mellitus

06

Luis Miguel Rodríguez Torres Etiopatogenia y clasificación de la diabetes mellitus 1

Etiopatogenia y clasificación de la diabetes mellitus

Luis Miguel Rodríguez Torres
Preparatoria Emiliano Zapata Salazar, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Puebla,
76000 Puebla, México

León-Regal M, González-Otero L, González-Otero Z, de-Armas-García J, Urquiza-Hurtado A,

Rodríguez-Caña G. Etiopatogenia de la microangiopatía diabética. Consideraciones bioquímicas y
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Formato Documento Electrónico (ISO)

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Revista de Actualización Clínica Investiga

versión  impresa ISSN 2304-3768

Rev. Act. Clin. Med v.2  La Paz  2010

 

ARTÍCULO

Etiopatogenia de la diabetes mellitus en el manejo clinico.

  

MGS. Dra. Gladys Bustamante.4

4
 Médico Internista. Docente Emérito Semiología General Facultad de Odontología
UMSA. Mgs. Psicopedagogía y Educación Superior. Mgs. Gestión, Planificación y
ejecución de proyectos. Mgs. Desarrollo Local

Resumen:

La diabetes Mellitus es una enfermedad cada vez más frecuente en el mundo, por lo
que el diagnostico y las medidas de sostén de esta enfermedad deben llevarnos a
enfrentar los posibles causales etiopatogenicos que la originan.

Ya que esta enfermedad se presenta en cualquier grupo etáreo, es imprescindible

relacional los hábitos de nuestros pacientes, para enfrentar un reto mayor, que es el
de reducir lo factores causales, y limitar aquellos potenciales que originan la
enfermedad.

En el manejo de la terapia médica y sobretodo odontológica, estos factores son

menospreciados en el estudio de la historia clínica, mostrando una falta de
conocimiento profundo de la enfermedad y el manejo del documento clínico como
instrumento legal

CONCEPTO:

La Diabetes Mellitus , de acuerdo a la Asociación americana de Diabetes, es un

conjunto heterogéneo de síndromes hiperglucemiantes que resultan de la combinación
de un defecto en la función beta del páncreas y de la disminución de la sensibilidad a
la insulina en los tejidos diana, como sin el músculo esquelético y los adipocitos.

Esta enfermedad tiene un origen poligenico, donde los factores ambientales y

hereditarios intervienen como desencadenantes de la enfermedad. La dieta rica en
hidratos de carbono y grasas, asociada a la baja de ejercicio, influyen en la
disminución de receptores periféricos a la insulina, que coadyuvan a la presencia de
este cuadro.
 

ETIOPATOGENIA:

La mayoría de los casos de Diabetes Mellitus corresponden a dos categorías

etiopatogenicas:

a)   Diabetes Tipo I con deficiencia absoluta de secreción de insulina

b)   Diabetes Tipo II, donde existe resistencia a la insulina y respuesta insulinita
compensatoria excesiva.

Estos dos grupos de categorías han establecido pautas de diagnostico y manejo de la

enfermedad a partir de la comprensión del cuadro clínico, para lo cual se deberá tomar
en cuenta características particulares de signo sintomatología en ambos grupos de
enfermedad.

Para ello se analiza la etiopatogenia del cuadro, mencionando aspectos fundamentales

dentro de las bases que pueden generar la enfermedad.

Genética:

La Diabetes Tipo I autoinmune con el subtipo A tiene una base hereditaria

argumentada en que hay mayor concordancia/discordancia es e 50% de aparición de
enfermedad en gemelos monocigóticos, que se repiten en forma secuencia en
caracteres genéticos comunes de poblaciones similarmente idénticas en sus espacios
geográficos, culturales, fiscos, etc.

Demás que múltiples estudios en diversos grupos étnicos, sobre todo en raza caucásica
a mostrado que los Diabéticos Tipo I son portadores de antígeno DR3 y/o DR4, que no
son representativos en las poblaciones de los no diabéticos. De igual forma los alelos
DQA1*501, DQB1*0201, DQA1*0301, DQB1*0302, se presentan en el 40% de niños
portadores de DTI. Se evidenció igualmente, polimorfismos en la región promotora del
gen e la insulina en el 10% de la población de diabéticos tipo I.

La diabetes tipo II por su parte es una entidad poligenica multifactorial, donde existen
interacciones gen-factores ambientales de manera importante, existiendo una
predisposición genética mal definida, la mayor parte está relacionada con genes
específicos como el de la glucoquinasa, ADN mitocondrial y mutaciones raras e la
insulina, creándose un patrón MODY, que es un conjunto de
síndromes hiperglucemiantes que aparecen antes de los 30 años.
Los genes candidatos para la inducción e la resistencia insulina son aquellos que
codifican en el receptor PPARy y la glucoproteina de membrana PC-1, estos receptores
se unen a una zona especifica en la región del promotor de los genes diana,
mayormente localizados en colon tejido adiposo, sistema inmune, alterando la
recepción de la insulina. De igual manera se han descrito mutaciones funcionales en la
región codificante de un gen que altera la funcionalidad insulina.

Un hallazgo interesante es que existe interacción del gen con la ingesta de ácidos
grasos de la dieta, demostrando que cuando el cociente de ácidos grasos
polinsarturados/saturados procedentes de la dieta es bajo, la media del índice de masa
corporal en los portadores de la mutación es mayor que en individuos normales.

Autoinmunidad

Numerosos argumentos apoyan que la Diabetes Tipo 1I es una enfermedad

autoinmune, apoyan este criterio los siguientes puntos: La insulitis localizada, la
pérdida de tolerancia de antígenos de la célula beta, la detección de autoanticuerpos
en el suero de los pacientes ( anti GAD - decarboxilasa del ácido glutámico), IGA,
asociación con otras enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Graves
Basedow o la enfermedad de Hashimoto.

Factores ambientales
Varios estudios epidemiológicos en humanos y modelos animales han determinado que
algunos virus pueden ser determinantes etiológicos no genéticos de la Diabetes
Mellitus tipo 1, asociándose a ello, enfermedades como la rubéola, enterovirus,
citomegalovirus, Coxackie virus e incluso el paramixovirus.

La dieta ha sugerido que las nitrosaminas (aditivos alimentarios) pueden ocasional

lesiones en las células pancreáticas, mismas que son prevenibles con el uso de la
nicotinamida, lo cual ha despertado sospechas sobre la relación de alimentación-riesgo
de la Diabetes Mellitus Tipo 1 con las proteínas de la leche de vaca.

Es así que se ha determinado que las deficiencias vitamínicas y de minerales podrían

ser causales etiopatogenicos no genéticos de la aparición de esta enfermedad, por
producción exagerada de radicales libres que podrían alterar la homeostasis
hidrocarbonada.

No olvidemos que la dieta per se no es un causal de Diabetes Mellitus, sino mas bien el
mal uso de contenido graso en las dietas corrientes, donde la relación de grasa y
carbohidrato está a favor de la primera, encontrándose además que el alcohol puede
tener algún efecto protector en la aparición de la enfermedad, cuando su consumo es
moderado.

Actividad física

Los estudios en general han demostrado que la Diabetes Mellitus se asocia en forma
importante al sedentarismo tanto en hombres como en muges, ya que el ejercicio
 físico parece tener un defecto importante en la reducción de la resistencia a la insulina,
aumentando los transportadores de glucosa y mejorando el flujo capilar.

De igual manera el ejercicio físico ha demostrado grandes ventajas en la reducción de

los requerimientos de antidiabéticos orales y e insulina en pacientes que cursan con la
enfermedad, disminuyendo de igual forma el riesgo de cardiopatía isquémica,
claudicación intermitente y neuropatía periférica, resultantes de las complicaciones
crónicas de esta enfermedad.

BIBLIOGRAFIA:

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08

Vol. 13. Núm. 16.

páginas 924-928 (Septiembre 2020)

https://www.medicineonline.es/es-protocolo-diagnostico-etiopatogenia-diabetes-mellitus-
articulo-S0304541220302158

Apartados
 Resumen
 Palabras clave
 Abstract
 Keywords
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

DOI: 10.1016/j.med.2020.09.014

Protocolo diagnóstico y etiopatogenia de la diabetes

mellitus en la juventud y en el adulto
Diagnostic protocol and etiopathogenesis of diabetes mellitus in youth and adults
F.B. Rivas Sánchez, A. López Sampalo
, A. Pineda Cantero
Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional de Málaga, Málaga, España

09

https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=5639795

Diabetes mellitus. Criterios diagnósticos y clasificación. Epidemiología.

Etiopatogenia. Evaluación inicial del paciente con diabetes
 L. Díaz Naya [1] ; E. Delgado Álvarez [1]
1. [1] Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Central de Astuiras. Oviedo.
España
 Localización: Medicine: Programa de Formación Médica Continuada Acreditado, ISSN 0304-
5412, Serie 12, Nº. 17, 2016 (Ejemplar dedicado a: Enfermedades endocrinológicas y metabólicas (V)
Diabetes mellitus (I)), págs. 935-946
 Idioma: español
 Títulos paralelos:
1. Diabetes mellitus. Diagnostic criteria and classification. Epidemiology. Etiopathogenesis.
Initial assessment of patients with diabetes
o Resumen
1. Español

Concepto La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica de etiología múltiple caracterizada por la hiperglucemia
crónica. La mayoría de los casos pueden clasificarse dentro de la categoría de diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2, cuyo
mecanismo fisiopatológico es bien distinto, si bien existen otros muchos tipos de diabetes.

Epidemiología La prevalencia total de la diabetes se sitúa en torno a un 14%, siendo la diabetes tipo 2 aproximadamente
el 90% de los casos, con una alta prevalencia de diabetes no conocida.

Etiopatogenia En el desarrollo de la diabetes tipo 1 influyen factores genéticos, inmunológicos y ambientales. Para el
desarrollo de la diabetes tipo 2 se ha visto la influencia de factores genéticos y ambientales.

La diabetes tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) se caracteriza por el inicio temprano de diabetes que
no requiere insulina en el momento del diagnóstico, sin signos de autoinmunidad ni resistencia a la insulina, y con
patrón de herencia autosómica dominante. Su conocimiento es importante para diferenciarla de la diabetes tipo 1 y tipo
2, con las que se confunde frecuentemente, puesto que el manejo posterior es diferente.
10

https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2461&sectionid=213018745

Capítulo 396: Diabetes mellitus: diagnóstico, clasificación y

fisiopatología 
Alvin C. Powers; Kevin D. Niswender; Carmella Evans-Molina

INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos
frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios tipos
diferentes de DM resultado de una interacción compleja entre genética y factores
ambientales. De acuerdo con la causa de la DM, los factores que contribuyen a la
hiperglucemia pueden ser deficiencia de la secreción de insulina, disminución de
la utilización de glucosa o aumento de la producción de ésta. El trastorno de la
regulación metabólica que acompaña a la DM provoca alteraciones
fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas orgánicos, y supone una pesada
carga para el individuo que padece la enfermedad y para el sistema sanitario. En
Estados Unidos, la DM es la primera causa de nefropatía en etapa terminal
(ESRD, end-stage renal disease), de amputaciones no traumáticas de
extremidades inferiores y de ceguera en adultos. También predispone a
enfermedades cardiovasculares. Dado que está aumentando su incidencia en todo
el mundo, seguirá siendo una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad
en el futuro próximo.

CLASIFICACIÓN
La DM se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en
hiperglucemia, a diferencia de criterios previos como edad de inicio o tipo de
tratamiento (fig. 396-1). Las dos categorías amplias de la DM se designan tipo 1 y
tipo 2 (cuadro 396-1). Sin embargo, cada vez hay un mayor reconocimiento de
otras formas de diabetes, en las cuales se comprende mejor la patogenia
molecular y puede asociarse con un único defecto genético. Estas otras formas de
diabetes pueden compartir características de la DM tipo 1 o 2. La DM tipo 1 se
desarrolla como consecuencia de una respuesta autoinmunitaria contra las células
beta productoras de insulina, lo que ocasiona una deficiencia completa o casi total
de insulina. La DM tipo 2 es un grupo heterogéneo de trastornos que se
caracterizan por grados variables de resistencia a la insulina, menor secreción de
dicha hormona y una mayor producción de glucosa hepática. Diversos defectos
genéticos y metabólicos en la acción, secreción o ambas funciones de la insulina
causan el fenotipo común de hiperglucemia en la DM tipo 2 y tienen grandes
posibilidades terapéuticas en la época actual, en que se dispone de fármacos para
corregir o modificar trastornos metabólicos específicos. Las diabetes tipos 1 y 2
son precedidas por un periodo de deterioro progresivo de homeostasis de la
glucosa, seguido del desarrollo de hiperglucemia que excede el umbral para el
diagnóstico clínico. En términos de diabetes tipo 2, esta fase se conoce como
prediabetes y se clasifica de manera más específica como una alteración de las
concentraciones de glucosa en ayuno (IFG, impaired fasting glucose) o como
intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance) (fig. 396-1). En fecha
reciente se definieron tres etapas diferentes de la diabetes mellitus tipo 1 con base
en el desarrollo de autoanticuerpos contra antígenos de células beta pancreáticas
o bien, ...

11

https://www.researchgate.net/publication/244988934_Etiopatogenia_y_metodologia_diagnostica
_de_la_diabetes_posterior_al_trasplante_renal

La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas más frecuentes y su prevalencia

aumenta progresivamente en la población general. Este incremento de prevalencia ha tenido
una gran repercusión en el trasplante renal, ya que hay cada vez más pacientes diabéticos
que necesitan un trasplante renal, pero, por otro lado y por diferentes motivos, también se ha
incrementado la prevalencia de diabetes posterior al trasplante de novo (DMPT), hecho que
justifica la especial atención que le dispensamos el presente documento de consenso. Pese a
la alta prevalencia de DMPT y de su posible impacto en la supervivencia del injerto y del
paciente sometido a un trasplante renal, existen importantes lagunas en la información de la
que se dispone, tanto de los factores etiopatogénicos y de riesgo más relevantes de DMPT,
como de los tests diagnósticos más adecuados para aplicar en los diferentes momentos del
seguimiento del paciente sometido a un trasplante renal. En este artículo se resumen las
evidencias disponibles tras una búsqueda realizada en la base de datos PubMed. Esta
búsqueda se centró en los estudios publicados en el período 2003-2008, ya que en el año
2003 se publicó un documento internacional de consenso1 que establecía los factores de
riesgo para el desarrollo de DMPT y se ofrecían una serie de recomendaciones para llegar al
diagnóstico, sentando las bases del conocimiento que en ese momento existía de la entidad
que nos ocupa. Se seleccionaron los 23 estudios más relevantes, que posteriormente fueron
revisados y calificados según los criterios de la medicina basada en la evidencia. Con la
información obtenida y la posterior discusión en el grupo de trabajo, se elaboró este
documento de consenso. Dado que las definiciones de las diferentes alteraciones del
metabolismo hidrocarbonado han ido cambiando con el tiempo, es importante establecerlas en
función de los criterios actuales de diagnóstico en la población general, según la American
Diabetes Association (ADA), y extrapolarlas al paciente sometido a un trasplante renal.
12

MUY BUENO

http://aula.campuspanamericana.com/_Cursos/Curso01417/Temario/Experto_Citologia_Sangre/0
2%20M2T1%20(DM).pdf

13

https://revistamedica.com/diabetes-mellitus/

Autoras: Adela Álvarez Suárez, Julia Menéndez Friera

Introducción
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad con una elevada prevalencia, con un
alto número de muertes, con complicaciones graves y con problemas
socioeconómicos en todo el mundo (Cho, NH.; 2018). Se trata de una enfermedad
que tiende a la cronicidad, por ello es de suma importancia el seguimiento y
control de los signos y síntomas de los pacientes desde campos multidisciplinares
para evitar las patologías asociadas y el empeoramiento de los afectados
(Hidalgo, I.; 2014).

El abordaje terapéutico debe evitar el deterioro del paciente, asegurando su

bienestar y calidad de vida tanto en el presente como en el futuro (ADA; 2018).

Definición y tipos
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica de etiología multifactorial
caracterizada por una hiperglucemia crónica, alteraciones en el metabolismo de
los hidratos de carbono, grasas y proteínas. Todo ello está causado por una
alteración en la secreción de insulina, pérdida de sensibilidad a la acción de la
hormona, o de ambas situaciones (Papatheodorou K.; 2016).

En los pacientes diabéticos la insulina no puede cumplir su función por diversas

razones. Esta hormona peptídica producida en las células beta del páncreas se
encarga de que la glucosa entre en algunas células con el objetivo de producir
energía. Los enfermos de diabetes pueden presentar destrucción autoinmune de
las células beta del páncreas o alteraciones en la síntesis de la misma o sus
receptores (Cervantes-Villagrana RD.; 2013, Weiss M.; 2014).

Los principales tipos de diabetes mellitus son (Conget I.; 2002):

Diabetes mellitus tipo 1 (DM1)

Se subdivide en dos subtipos, la DM1 A (autoinmune) y DM1 B (idiopática). Este
tipo aparece con una frecuencia de uno por cada diez diabéticos. Se trata de una
patología cuya sintomatología debuta entre los 10-12 años. Su etiología se debe a
una destrucción autoinmune por parte de linfocitos T activados de las células β. El
paciente permanece asintomático en una primera fase de duración variable.
Cuando la masa de células β llega a un valor crítico comienzan aparecer los
primeros síntomas debido a la hiperglucemia y la insulinopenia. Cabe destacar
entre los principales síntomas la poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso y
tendencia a la cetoacidosis. Puede ser diagnosticada mediante anticuerpos Anti
GAD (antiglutamato descarboxilasa), anti insulina y contra los islotes de
Langerhans.

Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)

Corresponde al 80-90% de los diabéticos siendo la forma más común. Con
frecuencia se asocia a obesidad. Antiguamente se asociaba a personas por
encima de los 45 años. Hoy en día se ha convertido en una patología que puede
afectar a jóvenes, adolescentes y niños. Esto se debe a la progresión de la
obesidad en edades tempranas. No suele ocurrir cetoacidosis de manera
espontánea. El progreso de la enfermedad tiene diferentes grados de afectación
que van desde una resistencia a insulina y deficiencia de la misma, hasta un
defecto en su secreción.

Diabetes mellitus gestacional (DMG)

Intolerancia a la glucosa durante el embarazo. Es una resistencia a la insulina
durante el curso de la gestación. La placenta presenta también una función
endocrina y libera esteroides, que tienen acción hiperglucemiante. El lactógeno
placentario encargado de la gluconeogénesis también puede provocar elevación
de glucemia.
Otros tipos de diabetes
Diabetes neonatal, diabetes tipo MODY, diabetes inducidas por fármacos (como
los glucocorticoides), etc.

Cómo publicar en la Revista Ocronos

La Diabetes tipo MODY es una forma de la enfermedad hereditaria. Representa un
1 a 5% de los casos. Sus iniciales significan Maturity Onset Diabetes of the Young
(diabetes del adulto de instauración en la juventud). Se presenta normalmente
antes de los 25 años de edad. No se relaciona con sobrepeso ni obesidad.

Factores de riesgo de Diabetes Mellitus

Los factores de riesgo asociados a la diabetes mellitus tipo 1 son (Bonifacio E.;
2018):

– Genéticos e inmunológicos

– Exposición a virus y factores ambientales.

Se desconoce la causa exacta. El propio sistema inmune encargado de combatir

virus y bacterias ataca por error a los islotes de Langerhans. Se diagnostica con
mayor frecuencia en niños aunque puede aparecer a cualquier edad.

Los factores de riesgo asociados a la diabetes mellitus tipo 2 son (Siegel K.R.;
2018):

– Antecedentes familiares de diabetes.

– Obesidad: índice de masa corporal (IMC) elevado. Hoy en día la distribución de

la grasa es igual de importante siendo la grasa localizada en la zona abdominal la
que genera una mayor resistencia a la insulina.

– Dieta basada en alimentos poco saludables, comida rápida y una peor

adherencia a la dieta mediterránea.

– Falta de actividad física y sedentarismo.

Enviar artículo para publicar

– Edad y sexo: la prevalencia de la diabetes aumenta con la edad. Es inferior al
10% en personas de menos de 60 años y del 20% entre los 60-79 años de edad.
Existe una mayor prevalencia en varones entre 32 y 69 años y en las mujeres
mayores de 70 años.

– Hipertensión arterial (HTA): mayor o igual 140/90 mm de Hg en reposo. Estos

valores de presión arterial deben tomarse en estado de reposo y el paciente no
debe encontrarse en estado de excitación, ni haber bebido café o bebidas
alcohólicas, ni haber fumado por lo menos 30 minutos antes de la toma de la
presión.

– Origen étnico: el riesgo de desarrollar diabetes es menor en caucásicos que en

el resto de etnias estudiadas (raza negra, asiática e hispana). Se consideran de
alto riesgo: latinoamericanos, afroamericanos, americanos de origen asiático y los
procedentes de las islas del Pacífico.

– Tolerancia anormal a la glucosa (TAG): glucosa en sangre más alta de los

niveles normales, pero por debajo del umbral para el diagnóstico de la diabetes.

– Antecedentes de diabetes gestacional.

– Mal nutrición durante el embarazo.

Diagnóstico
Por definición se considera diabético a aquella persona que cumpla los siguientes
criterios, marcados por la American Diabetes Association, (ADA): (ADA; 2015)

1. Síntomas clásicos de diabetes mellitus, como son poliuria, polidipsia, polifagia y

pérdida no explicada de peso. Así mismo una glucosa plasmática mayor o igual a
200 mg/dl.

2. Glucemia plasmática Basal (GB) mayor o igual a 126 mg/dl en ayunas (mínimo
8 horas). En este caso se denominaría Glucemia plasmática Basal Alterada
(GBA).

3.- Resultado del test de tolerancia oral de glucosa (TTOG) con 75 g de glucosa,
mayor o igual a 200 mg/dl. El test debe realizarse según describe la Organización
Mundial de la Salud (OMS), utilizando 75 g de glucosa disueltos en 400 ml de
agua. Este criterio no está recomendado para el uso clínico rutinario.
4.- Hemoglobina Glicosilada (HbA1c) mayor o igual de 6,5 %. Se trata de una
prueba que cuantifica la cantidad de hemoglobina que se glucosila en el torrente
sanguíneo. Refleja la media de valores de glucemia en los últimos 2-3 meses y
puede realizarse sin ninguna preparación previa. Sirve como indicador para saber
si se está realizando un correcto tratamiento y control de la enfermedad. Cuanto
mayor sea, más riesgo de desarrollar complicaciones tendrá el paciente.

Estos criterios deben ser confirmados repitiendo la prueba en un día distinto. Si el

paciente presente una hiperglucemia con descompensación metabólica aguda no
se realizaría.

Los estadios previos al diagnóstico de diabetes (prediabetes) muestran cifras de

glucemia basal alteradas. Normalmente se debe a un estado de
insulinorresistencia inicial (Dorcely B.; 2017)

Tratamiento
El tratamiento varía dependiendo de si se trata de diabetes mellitus tipo 1 o de tipo
2.

En el caso de diabetes mellitus tipo 1 el tratamiento se basa en la administración

de insulina y un plan de alimentación saludable. Es importante llevar un control de
los alimentos ricos en hidratos de carbono, siendo estos de rápida absorción. La
insulina usada dependerá de las necesidades, imitando el funcionamiento de un
páncreas normal. Una parte de la insulina va orientada a cubrir las necesidades
basales y otra parte para metabolizar los alimentos.

La dosis dependerá del valor de la glucemia y la ingesta que se realice. Es muy

importante realizar una correcta monitorización de los niveles de glucosa
especialmente antes y 1-2 horas después de las comidas. El ejercicio físico no
forma parte del tratamiento propiamente, pero al ser una actividad saludable se les
recomienda. Deben ser conscientes de que la realización del mismo altera los
niveles de glucosa en sangre. (Barquilla García A.; 2017)

Para la diabetes mellitus tipo 2 el tratamiento se basa en una alimentación

saludable que ayude a controlar el peso. Es necesario educar al paciente en los
principios de la dieta mediterránea. Así mismo debe promoverse y motivar a la
realización de actividad física regular un mínimo de 3-5 veces por semana. Si el
control no es el adecuado se necesitará tratamiento farmacológico. Se usarán en
estos casos antidiabéticos orales (ADO). Entre ellos cabe destacar:

– Sulfonilureas: fueron las primeras en usarse. Estimulan la secreción de la

insulina. Se consideran de elección en pacientes que no son obesos.
– Inhibidores de la alfa-glucosidasa: retrasan el proceso de absorción intestinal de
los hidratos de carbono. De esa forma reducen la glucosa postprandial.

– Derivados de las tiazolidindionas: provocan un aumento de la utilización de

glucosa en los tejidos periféricos. Por otra parte, son capaces de inhibir la
gluconeogénesis.

– Biguanidas: refuerzan la acción de la insulina y se consideran de elección en

pacientes obesos o con sobrepeso.

Si no se estabiliza la glucemia se optará por el uso de insulina (Hernando Jiménez

V.; 2016)

Conclusiones
Una buena formación y actualización en diabetes y en el alcance de la
enfermedad, es imprescindible por parte del profesional sanitario, para ofrecer el
tratamiento más adecuado. De esa forma se evita una mala adherencia al
tratamiento por parte del paciente, evitando complicaciones y posibles errores en
la administración farmacológica (Orozco-Beltrána D., 2016).

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Definición, clasificación y diagnóstico de la diabetes mellitus

Dra. Elizabeth Rojas de P., Dra. Rusty Molina, Dr. Cruz Rodríguez.

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus es una enfermedad crónica, considerada un problema de salud pública,

Venezuela no escapa a esta situación en la que cada año aumenta el número de personas
afectadas. Dada la magnitud de la población en riesgo de padecer la enfermedad, resulta
imposible que todos los pacientes sean atendidos por el médico especialista, por lo tanto es
necesario que los de atención primaria cuenten con herramientas, sencillas y actualizadas
que les permitan el abordaje, la evaluación y el tratamiento del paciente diabético, así
como decidir cuándo deberían referirlo al especialista (endocrinólogo, oftalmólogo,
nefrólogo etc.).

DEFINICIÓN

La diabetes mellitus es un grupo de alteraciones metabólicas que se caracteriza por

hiperglucemia crónica, debida a un defecto en la secreción de la insulina, a un defecto en la
acción de la misma, o a ambas. Además de la hiperglucemia, coexisten alteraciones en el
metabolismo de las grasas y de las proteínas. La hiperglucemia sostenida en el tiempo se
asocia con daño, disfunción y falla de varios órganos y sistemas, especialmente riñones,
ojos, nervios, corazón y vasos sanguíneos1-5.

CLASIFICACIÓN1-3,5

Incluye diversos tipos de diabetes y otras categorías de intolerancia a la glucosa.

Diabetes mellitus tipo 1 (DM1): Su característica distintiva es la destrucción

autoinmune de la célula β, lo cual ocasiona deficiencia absoluta de insulina, y
tendencia a la cetoacidosis. Tal destrucción en un alto porcentaje es mediada por el
sistema inmunitario, lo cual puede ser evidenciado mediante la determinación de
anticuerpos: Anti GAD (antiglutamato decarboxilasa), anti insulina y contra la célula de
los islotes, con fuerte asociación con los alelos específicos DQ-A y DQ-B del
complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). La DM1 también puede ser de origen
idiopático, donde la medición de los anticuerpos antes mencionados da resultados
negativos1,5.
Diabetes mellitus tipo 2 (DM2): Es la forma más común y con frecuencia se asocia
a obesidad o incremento en la grasa visceral. Muy raramente ocurre cetoacidosis de
manera espontánea. El defecto va desde una resistencia predominante a la insulina,
acompañada con una deficiencia relativa de la hormona, hasta un progresivo defecto
en su secreción1,6.

Diabetes mellitus gestacional (DMG):Agrupa específicamente la intolerancia a la

glucosa detectada por primera vez durante el embarazo. La hiperglucemia previa a las
veinticuatro semanas del embarazo, se considera diabetes preexistente no
diagnosticada7.

Otros tipos específicos de diabetes: Este grupo incluye una amplia variedad de

condiciones poco frecuentes, descritos brevemente en la tabla 11.
DIAGNÓSTICO

Los nuevos criterios se basan en niveles menores de glucosa con la finalidad de iniciar
precozmente el tratamiento y reducir las complicaciones1-5. Se consideran valores
normales de glucemia en ayunas menores a 100 mg/dL y de 140 mg/dL después de
dos horas de una carga de glucosa. Las alteraciones del metabolismo de la glucosa
previas a la aparición de la diabetes, están definidas como:

• Glucosa alterada en ayunas (GAA): cuando su valor se encuentra entre 100mg/dL y 125
mg/dL.
• Intolerancia a la prueba de glucosa (ITG) a las dos horas con cifras entre 140 y 199
mg/dL, después de una carga de 75 gramos de glucosa.

DIAGNÓSTICO DE DIABETES MELLITUS

Incluye síntomas clásicos con glucemia en ayunas igual o mayor de 126 mg/dL y
glucemia casual, igual o mayor a 200 mg/dL (Tabla 2). Se define como ayuno la falta
de ingesta calórica de, al menos, ocho horas.

Glucemia casual es la que se realiza en cualquier hora del día, sin importar el tiempo
trascurrido desde la última comida1,5,6 (Tabla 2 y figura 1).

Se recomienda confirmar los valores en aquellos casos donde no se demuestre una

hiperglucemia evidente acompañada de descompensación metabólica.
Sin embargo en los pacientes donde se sospecha DM1, no debería retardarse el tratamiento
en espera de análisis confirmatorios.

Mensajes claves

• La hiperglucemia crónica se asocia con las secuelas a largo plazo, particularmente daño,
disfunción y falla de varios órganos.

• Una glucosa plasmática en ayunas (GPA) ≥ 126 mg/dL, se correlaciona con valores de
glucosa de 200 mg/dL, a las dos horas posterior a una carga de 75 g de glucosa.

• El término "prediabetes" se considera conveniente y práctico para utilizarlo en aquellas

personas que presentan glucosa alterada en ayunas (GAA), condición que coloca a estos
pacientes en alto riesgo de padecer diabetes y sus complicaciones cardiovasculares.

GLUCOSA PLASMÁTICA EN AYUNAS (GPA): Es la prueba de elección para el

diagnóstico, aunque no basta una sola determinación. Si el paciente no presenta
hiperglucemia inequívoca con descompensación metabólica aguda, el diagnóstico tiene
que confirmarse repitiendo la determinación de glucemia en diferentes días 8.

PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTGO): No debe realizarse a

personas con glucemia en ayunas iguales o mayores a 126 mg /dL o con glucemia al
azar igual o superior a 200 mg/dL en los que basta una segunda determinación para
confirmar el diagnóstico. Ha de efectuarse con una carga que contenga el equivalente
a 75 g de glucosa anhidra, diluidos en 300 mL de agua, a temperatura ambiente,
ingeridos en un periodo no mayor de cinco minutos.

La indicación de la PTGO en embarazadas y en niños se describe en los capítulos

correspondientes. La PTGO se considera el estándar para la confirmación de la diabetes
en caso de duda (ver más adelante), y deben cumplirse las siguientes
recomendaciones1,2,5:

•Ayunas de 8 horas.

• Evitar las restricciones dietéticas tres días previos a la prueba (consumo mínimo de
carbohidratos recomendado de 150 g al día).

• Evitar cambios en la actividad física.

• No tener ninguna infección o enfermedad intercurrente.

• Omitir los medicamentos que pudieran alterar los valores de la glucemia.

•Durante la prueba debe mantenerse el paciente en reposo y no fumar.

Las determinaciones de la glucosa se hacen con el paciente en ayunas y a las dos horas
posteriores a la carga de glucosa.

A QUIÉN INDICAR LA PTGO3,7,9:

a. Personas mayores de 45 años, con factores de riesgo, como un IMC mayor a 27

kg/m2, obesidad abdominal (circunferencia de la cintura igual o > de 94 cm en
hombres, igual o > a 88 cm en mujeres), antecedentes familiares de diabetes en
primer grado de consanguinidad y mujeres con antecedentes obstétricos de DMG y/o
hijos macrosómicos (> de 4kg).

b. Pacientes menores de 50 años con enfermedad coronaria o con riesgo cardiovascular

entre 10 a 20% determinado por el algoritmo de Framingham.

c. Hipertensos en tratamiento o con presión arterial elevada (sistólica, igual o mayor a 130
mmHg y diastólica igual o mayor a 85 mmHg).

d. Pacientes con dislipidemia: triglicéridos > 150mg/dL, HDL-C < 40mg/dL en hombres y <
de 50mg/dL en mujeres

e. Pacientes con diagnóstico de síndrome metabólico (ver el capítulo correspondiente).

HEMOGLOBINA A1c PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES.

Se acepta un valor igual o mayor a 6,5 %

para diagnosticar diabetes mellitus, siempre y cuando la prueba sea realizada en

laboratorios con metodología y estandarización avalada por la National Glycohemoglobin
Standarization Program (NGSP) de manera que los resultados sean equivalentes a los
obtenidos en el programa DCCT10 y bajo el concepto que no es una línea divisoria absoluta
entre glucemia normal y diabetes11. Sin embargo, el nivel de A1c de 6,5% es
suficientemente sensible y específico para identificar a los sujetos en riesgo de desarrollar
retinopatía y quienes deben ser diagnosticados como diabéticos. Los estudios han revelado
que es tan predictivo como los valores actuales de la glucemia en ayunas y la glucemia
post prandial de dos horas.

El Comité Internacional de Expertos sopesó el estigma y los costos de los sujetos

erróneamente identificados como diabéticos contra las mínimas consecuencias de retardar
el diagnóstico de diabetes en alguien con una A1c de 6,5% y concuerda en enfatizar más la
especificidad que la sensibilidad12.

La comparación entre la A1c y la glucemia plasmática en ayunas como criterio para el

diagnóstico de diabetes fue llevada a cabo en la encuesta National Health and Nutrition
Examination Surveys 1999-2006 (NHANES)13, revelando que la A1c mayor de 6,5 tuvo una
sensibilidad de 49,9%; especificidad del 99,5%; valor predictivo positivo del 78,2% y valor
predictivo negativo del 98,2%. Sin embargo, estos resultados son contrapuestos a los
obtenidos en el estudio Rancho Bernardo14 donde la sensibilidad y especificidad fue de 44
y 79%, respectivamente, en una población eminentemente de la tercera edad (69,4 ± 11,1
años versus 44,7 a 60 en la encuesta NHANES 3), lo cual significaría perder 30% de los
diabéticos ya establecidos y la mayoría de los prediabéticos.

Ventajas:  Esta prueba puede realizarse en cualquier momento del día, no requiere de
ayunas y tiene poca variabilidad individual. Los valores de la A1c, iguales o mayores a
6,5% son considerados como un mejor índice de exposición crónica a la glucosa, en
comparación con un valor de glucosa en ayunas y pueden ser utilizados como predictores
de alto riesgo para complicaciones a mediano y a largo plazo, como por ejemplo la
retinopatía.
Limitaciones:  No está disponible a nivel mundial, los métodos de medición no se han
estandarizados ni certificados, el análisis se afecta en la hemoglobinopatías, y en las
alteraciones del recambio hemático, así como en las anemias.

El Comité Internacional de Expertos para el uso de la A1c recomienda como punto de corte
para el diagnóstico el valor de 6,5%; sin embargo, este mismo comité reconoce que existe
discordancia en los resultados, ya que el 0,5% de los pacientes que tienen A1c igual o
mayor a 6,5% tienen glucemias en ayunas menores a 126 mg/dL, mientras que el 1,8% de
los pacientes con A1c menores de 6,5%, tenían glucemias en ayunas mayores a 126
mg/dL11,12. En Venezuela no están dadas las condiciones para utilizar la A1C como
diagnóstico de diabetes.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

1. Todo sujeto debe ser evaluado anualmente para descartar el riesgo de DM2, siguiendo
los criterios clínicos y demográficos.

2. El tamizaje utilizando la GPA debe realizarse cada tres años en todo adulto mayor de 40
años.

3. EnpersonasconunfactorderiesgoparaDM2deberealizarse la GPA con mayor frecuencia o a

edad más temprana.

4. La PTGO es obligatoria en las siguientes situaciones:

a. Familiares con primer grado de DM2.

b. Poblaciones de alto riesgo: hispánicos, asiáticos, del sureste asiático y

afrodescendientes.

c. Historia de GAA o ITG.

d. Presencia de complicaciones asociadas a la diabetes.

e. Enfermedad vascular: cardíaca, cerebral o periférica.

f. Historia de DMG o fetos macrosómicos.

g. Pacientes con hipertensiónarterial(HTA),

dislipidemia, sobrepeso, obesidad abdominal, síndrome de ovario poliquístico (SOP), o

acantosis nigricans.

5. La PTGO con 75 g de glucosa o glucemia postprandial a las dos horas en sujetos con
glucemia plasmática en ayunas (entre 110 a 125 mg/dL) para identificar a portadores de
ITG o DM2.

6. La PTGO con 75 g de glucosa con glucemia en ayunas (de 100 a 110 mg/dL) con uno o
más factores de riesgo para diagnosticar GAA o DM2.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care 2010;33:335-337.         [ Links ]

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Syndrome. Brussels: IDF Communications; 2006 Disponible
en: http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Meta_def_final.pdf. Accessed September 1,
2008-2006        [ Links ]

10. Little RR, Rohlfing CL, Wiedmeyer HM, Myers GL, Sacks DB, Goldstein DE. The national
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the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 1327–
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criteria to diagnose diabetes among U.S. adults. Diabetes Care 2010; 33: 95-
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14. Kramer CK, Araneta M, Barret-Connor E. A1c and diabetes diagnosis: The Rancho
Bernardo Study. Diabetes Care 2010; 33:101-103.        [ Links ]
16
Id: lil-22873

Autor: Durruty Alfonso, Pilar; García de los Ríos, Manuel.

Título: Etiopatogenia de la diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo II). /

Etiopathogeny of non-isulin-dependent diabetes mellitus (type II)

Fonte: Bol. Hosp. San Juan de Dios;31(5):325-30, 1984.

Idioma: es.

Resumo: Se analiza el estado actual de los conocimientos acerca de la etiopatologenia de la

diabetes mellitus tipo II, senalando que se trata de un problema todavia no resuelto
aunque se acepta que los tipos I y II representan entidades etiopatogenicamente
diferentes. Entre los factores que pueden intervenir en la genesis de la genesis de
la diabetes tipo II se mencionan la herencia, la que es evidente en el sindrome
Mody; las anormalidades funcionales de las celulas beta de los islotes pancreaticos
(falla del gluco-receptor insular; sintesis de insulina estructuralmente anormal);
alteraciones de los receptores insulinicos perifericos; lo que condiciona insulino-
resistencia. Estas alteraciones estan en alguna forma relacionadas con la
obesidad.En resumen, la diabetes tipo II es una enfermedad basicamente
hereditaria en cuyo desencadenamiento intervien multiples mecanismos
patogenicos relacionados con alteraciones de las celulas beta del pancreas; de los
receptores perifericos y de los hepatocitos

Descritores: Diabetes Mellitus Tipo 2

-Resistência à Insulina
Receptor de Insulina

Limites: Humanos

Responsável: BR1.1 - BIREME

17

https://www.revistaalad.com/guias/5600AX191_guias_alad_2019.pdf

Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con
Medicina Basada en Evidencia Edición 2019

18
 https://www.cun.es/enfermedades-tratamientos/enfermedades/diabetes-tipo-1

Diabetes mellitus tipo 1

"Hay que conseguir un buen control de la glucemia para prevenir
las complicaciones a medio-largo plazo del diabético: daño
neurológico, renal, etc.". 
DR. JAVIER ESCALADA SAN MARTÍN
DIRECTOR. DEPARTAMENTO DE ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN

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 Diabetes mellitus tipo 1

La diabetes es una afección crónica que aparece cuando el páncreas no es capaz

de producir suficiente insulina o cuando el organismo no consigue utilizar la
insulina que produce.

Se caracteriza fundamentalmente por la presencia de elevadas concentraciones de

glucosa en sangre (hiperglucemia). Esto se produce debido a la alteración en la
acción de la insulina o en ausencia de esta hormona, que es producida en el
páncreas para permitir la captación de glucosa por los tejidos, que la utilizan
como combustible.
Dentro de la diabetes mellitus (DM) tipo 1 se distinguen dos tipos
fundamentales: la DM tipo 1a, de origen autoinmune, y la DM tipo 1b, de
carácter idiopático.

En la diabetes autoinmune, son atacadas y destruidas las células productoras de

insulina: las células beta del páncreas. Al carecer de insulina, no se puede realizar
correctamente el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas.

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QUIERO UNA SEGUNDA OPINIÓN

¿Cuáles son los síntomas de la diabetes tipo

1?
Los síntomas principales antes del diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 1 son:

 Cansancio.
 Pérdida de peso.
 Sed intensa.
 Continua producción de orina, incluso por la noche.

Es especialmente grave la elevación incontrolada en sangre de glucosa y los

llamados cuerpos cetónicos (que se producen en el hígado por un exceso de
grasas liberadas al torrente circulatorio en situaciones de gran
insulinodeficiencia), ya que, sin tratamiento, es potencialmente mortal cuando
llega al extremo del llamado coma cetoacidótico.

¿Tiene alguno de estos síntomas?

Puede que presente una diabetes mellitus tipo 1
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¿Cuá les son las causas de la diabetes tipo 1?
La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad autoinmune debida a factores
genéticos y ambientales.

La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad autoinmune, en la que las células

productoras de insulina son atacadas y destruidas: las células beta del páncreas.
Al carecer de insulina no se puede realizar correctamente el metabolismo de los
hidratos de carbono, grasas y proteínas.

El desencadenamiento de este ataque autoinmune se produce por una

combinación de factores genéticos y ambientales. Entre los factores ambientales,
los virus parecen los candidatos más probables.

Hasta el momento, no se han identificado causas específicas (incluyendo vacunas

y elementos de la dieta) que puedan desencadenar esta enfermedad en personas
que deben tener previamente una susceptibilidad genéticamente condicionada.

Los factores hereditarios parecen tener un papel importante, pero la enfermedad

prácticamente nunca se adquiere directamente por herencia.

Investigació n y diabetes
La terapia celular y la inmunoterapia, principales esperanzas para tratar la
diabetes.

Además del trasplante de islotes pancreáticos, que sigue mostrando limitaciones

y un escaso rendimiento, las principales esperanzas están puestas en la terapia
celular y en la inmunoterapia. Hasta la fecha, estas técnicas se han aplicado de
manera experimental en animales.

La terapia celular busca lograr una fuente inagotable de células productoras de

insulina a partir de células madre (embrionarias o adultas) con capacidad de
autorregenerarse y diferenciarse a células maduras, en nuestro caso, a células beta
productoras de insulina.

La inmunoterapia busca frenar la alteración del sistema inmune que destruye las
células propias productoras de insulina.

El tratamiento con células madre mesenquimales adultas se trata de células madre

pero con propiedades fundamentalmente inmunomoduladoras. Su obtención es
relativamente sencilla, generalmente a partir de la médula ósea del propio
paciente, sin precisar inmunosupresión. 
 ¿Cómo se diagnostica la diabetes tipo 1?

El diagnóstico suele ser sencillo ya que se determina por un valor de glucosa en

sangre claramente elevado (habitualmente superior a 200 mg/dl).

Los nuevos métodos de monitorización continua de glucosa en el espacio

intersticial constituyen un gran avance en el manejo de estos pacientes. Por
medio de una técnica mínimamente invasiva, como es insertar un sensor en la
pared anterior del abdomen, se obtienen valores de glucosa durante
aproximadamente 72 h ininterrumpidamente. Este sistema permite valorar las
fluctuaciones glucémicas con el fin de mejorar el control metabólico.

En la Unidad de Diabetes, realizamos estudios de autoinmunidad pancreática

para poder confirmar el dianóstico diferencial de la diabetes mellitus tipo 1 con
los restantes síndromes diabéticos, con determinacion de los anticuerpos ICA,
IAA, GAD e IA2.

El test de glucagón se realiza con el fin de estudiar la función residual de la

célula pancreática (reserva pancreática) en pacientes afectos de diabetes mellitus.

¿Cómo se trata la diabetes tipo 1?

 Tratamiento con insulina
 Avances en el tratamiento con insulina
Desde el momento del diagnóstico debe iniciarse el tratamiento con insulina.

Pautas de tratamiento intensivo:

 Multidosis (regímenes basal-bolo). Mediante inyecciones múltiples (tres
o más inyecciones al día). En general, se utiliza una insulina de acción
intermedia o ultralenta (que hace al mismo tiempo de dosis basal) en
combinación con insulina de acción rápida antes de las comidas.
 Bomba de infusión continua de insulina (BICI): permite administrar
insulina de modo basal y en bolos antes de las comidas.

SOLICITE MÁS INFORMACIÓN SOBRE ESTOS TRATAMIENTOS

19

Diabetes Diabetes mellitus tipo 1 Mabel Ferraro, Olga Ramos, Irene Strasnoy

https://apelizalde.org/revistas/2013-1-ARTICULOS/RE_2013_1_PP_3.pdf

Junio 2013; Vol. 4 (1): 1- 60

20 BUENA

http://www.fepreva.org/curso/curso_conjunto_abcba/ut_14.pdf

21

https://cerebromedico.com/fisiopatologia-de-la-diabetes-tipo-1/
Fisiopatologia de la Diabetes tipo 1

Contenido a revisar [Mostrar]
¿Que es la Diabetes tipo 1?
La Diabetes Mellitus tipo 1 es una enfermedad crónica. Es el resultado de la
perdida de capacidad del páncreas para producir insulina. La Diabetes tipo 1 es
una enfermedad auto inmune y multifactorial en la que participan tanto agentes
genéticos, ambientales e inmunológicos. La interacción de estos factores culmina
en el caso de la Diabetes tipo 1 en la destrucción específica de las células beta del
páncreas. Sin Células Beta el páncreas no produce insulina y la glucosa se acumula
en la sangre.
Aspectos Generales de la Diabetes tipo 1.
 Las células Beta del Páncreas son
las encargadas de la síntesis y secreción de Insulina al torrente sanguíneo. Su
acción se ve estimulada por el aumento en los niveles de Glucosa en Sangre. La
cual activa una serie de mecanismos de señalización celular que tienen como
finalidad permitir la liberación de la Insulina. La Insulina es una hormona necesaria
para el ingreso de la Glucosa a la célula.
La Insulina actúa sobre un grupo de receptores específicos que permiten la
exocitosis de los GLUT4. Estas proteínas facilitadores del transporte de Glucosa
permiten el paso de la misma al interior de la célula. La Glucosa puede entrar en
diversos procesos metabólicos dependiendo de la necesidad de la célula. Puedes
leer más sobre la Fisiología de la captación de Glucosa.
En la Diabetes Mellitus tipo 1 las células beta del páncreas son destruidas. Este
es un proceso autoinmune. La falta de Células Beta genera una ausencia de
Insulina. La falta de Insulina ocasiona que la Glucosa no pueda ser captada por las
células.
Aspectos o Factores Genéticos.
Consideraciones Genéticas.

En la Diabetes Mellitus tipo 1 intervienen varios genes que determinan la

susceptibilidad genética de la enfermedad. Sin embargo aún en gemelos idénticos
la concordancia de que ambos desarrollen es de entre el 30 y 70%. Este amplio
rango indica que además del factor genético debe existir otro factor
desencadenante o modificador.
 El principal gen identificado en
la predisposición genética de la DM1 es la región Mayor de
Histocompatibilidad (HLA) en el brazo corto del cromosoma 6. La región HLA
se divide en 3 subregiones o clases; HLA Clase 1, HLA Clase 2 y HLA Clase 3. La
subregión HLA Clase 2 es la afectada en la Diabetes tipo 1. La subregión HLA Clase
2 está formada por loci específicos; HLA-DQ, HLA-DP y HLA-DR. Se han relacionado
las subpartes HLA-DR3 y HLA-DR4 como las que sufren las variantes alélicas en la
Diabetes tipo 1. Estos son los encargados de la formación del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad tipo 2 (MHC-2).
¿Cómo funciona el Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo 2?

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo 2 (MCH-2) es quien presente el

antígeno a las células T colaboradoras. El MCH-2 entonces es necesario para el
inicio de la reacción inmunitaria. Es gracias a esta presentación de antígeno que los
Linfocitos pueden desencadenar la respuesta celular y la formación de anticuerpos.

Cuando un agente o microorganismo invasor llega a nuestro organismo se

desencadena una respuesta inmunológica del tipo humoral. En esta primera
respuesta las células fagociticas destruyen a los microorganismos o agentes
invasores mediante una serie de mecanismos que inician con la fagocitosis. Las
células dendríticas son ejemplo de lo que se conoce como células presentadoras
de antígenos (APC).

Las células APC fagocitan a los microrganismos y utilizan proteínas o péptidos

de estos microrganismos para crear al MHC-2. Las proteínas o péptidos a utilizar
sufren una degradación proteica en las vesículas fagociticas y se fusionan con las
vesículas que contienen la preforma del MHC-2. Al final las moléculas de Complejo
mayor de Histocompatibilidad clase 2 sufren exocitosis hacia la membrana
plasmática de las Células presentadoras de antígenos.
Estas Células presentadoras de antígenos viajan hacia los ganglios linfáticos donde
realizan una sinapsis inmunológica con los receptores del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad presentes en los Linfocitos T. Los cuales pueden desencadenar
una respuesta celular y expresan Linfocinas. Las Linfocinas activan a los Linfocitos B
y permiten la creación de Celulas plasmática y Anticuerpos. Estos Anticuerpos
identificaran específicamente al agente invasor gracias a la información que se
transfirió por el MHC-2. De esta forma es como el Sistema Inmunológico puede
reaccionar de forma más específica ante dicho agente invasor.

Susceptibilidad genética.
La mayoría de los diabéticos tipo 1 tiene un haplotipo de HLA-DR3 y HLA-DR4
o ambos. Estos Haplotipos están presentes en el 40% de los niños con Diabetes
tipo 1 y solo en el 2% o menos de la población normal de Estados Unidos. Dado
que HLA-DR3 y HLA-DR4 se encuentran íntimamente relacionados en la
codificación del Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo 2 se puede entender
la susceptibilidad genética en el desarrollo de la enfermedad.
La capacidad de las moléculas de MHC-2 para presentar de forma correcta el
antígeno depende de su composición de aminoácidos y de sus lugares de unión
del antígeno. Una sustitución de uno de estos aminoácidos puede influir en la
especificidad de la respuesta inmunológica. Lo que de cierto modo explicaría la
respuesta autoinmune por una reacción inmunológica cruzada contra las células
beta del páncreas.
No obstante es importante mencionar que muchas personas con los Haplotipos
predisponentes no terminan de desarrollar la enfermedad. Este hecho hace
referencia a que la enfermedad es multifactorial y no solo un aspecto genético.
Factores ambientales.

Los factores ambientales en la Diabetes tipo 1 serían aquellos estímulos que

desencadenen una respuesta inmunológica en un individuo con una predisposición
genética. Sin embargo aún no se tiene mucha claridad sobre el proceso sobre que
los factores ambientales generan el proceso diabético tipo 1. Se han identificado
dentro de los desencadenantes ambientales a algunos virus y la exposición
temprana a ciertas proteínas de la leche de vaca y nitrosoureas.

Dentro de los virus que se han identificado se encuentran el Coxackie Virus, el virus
de la Rubeola, el Citomegalovirus (CMV), el Rotavirus, entre otros. En todos estos
posibles escenarios la hipótesis es que se da una reacción inmunológica cruzada. Al
responder el sistema inmunológico a estas infecciones el Complejo Mayor de
Histocompatibilidad que se encuentra con una predisposición genética genera
una respuesta autoinmune. Dicha respuesta autoinmune acaba en la destrucción
de las células beta del páncreas.
Patogenia de la Diabetes tipo 1.
Respuesta autoinmune en la Diabetes Tipo 1.

En la Diabetes tipo 1 se produce

una destrucción de las células beta del páncreas. Esta destrucción se lleva a cabo
mediante mecanismos celulares y humorales. Los islotes de Langerhans son
infiltrados por Linfocitos T Citotóxicos y Macrófagos como una respuesta de la
inmunidad celular. Este infiltrado de Linfocitos T se conoce como Insulinitis.

Además se forman Autoanticuerpos específicos contra las células beta. Anticuerpos

contra la Insulina (AAI) y contra los propios Islotes (ICA). Además de producirse
también contra la descarboxilasa del ácido glutámico (Anti-GAD) y frente a una
fosfatasa de protein-kinasa (IA2).
A pesar de que las otras células del páncreas; Alfa, Delta y PP son funcional y
embriológicamente similares a las betas de manera inexplicable no se ven
afectadas por la respuesta autoinmune de la Diabetes tipo 1. Una vez que las
células beta han sido destruidas el proceso inflamatorio remite. Los islotes
quedan atróficos y desparecen los inmunomarcadores. Las células beta parecen ser
especialmente vulnerables ante el efecto toxico de ciertas citosinas como el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el interferón gamma y la interleucina 1 (IL-1).

Dado que Anti-GAD y IA2 son los más específicos en la Diabetes tipo 1. Se suele
afirmar que tienen mayor rentabilidad diagnostica ya que están presentes en el
75% de los pacientes con DM1. Por lo mismo se utilizan en el diagnóstico de
Diabetes tipo 1.

Manifestaciones clínicas de la Diabetes.

 Hiperglicemia
 Debilidad y/o Cansancio
 Polidipsia
 Poliuria
 Polifagia
 Pérdida de peso
 Enuresis nocturna (En niños)
 Visión borrosa
 Cataratas
 Entumecimiento u hormigueo en los pies.

Es importante hacer mención que la Diabetes tipo 1 es de inicio brusco y su

aparece generalmente en la pubertad o a los 30-40 años. También está asociada a
la Diabetes presente en niños.

Hiperglicemia.
Como se ha mencionado antes la Insulina resulta necesaria para el ingreso de la
Glucosa a la célula. La insulina funciona como la llave de una cerradura. Al unirse a
su receptor la Insulina desencadena una señalización celular cuyo objetivo final es
la exocitosis de los GLUT4. Los GLUT4  son las proteínas encargadas de permitir
el paso de la Glucosa hacia el interior de la célula. Las Celulas requieren de
Glucosa para obtener energía mediante el metabolismo de la misma y posterior
fosforilacion oxidativa.

Articulo relacionado:  Virus del Zika y la Microcefalia.

Debido a la destrucción progresiva de las Celulas beta como parte de la respuesta
autoinmune el Páncreas produce poca o nada de Insulina. Es importante resaltar
que las personas con Diabetes Tipo 1 nacen con Celulas betas normales en
cantidad y función. Es en el transcurso de la respuesta autoinmune que las mismas
son destruidas y la secreción de insulina se ve afectada. La Diabetes se manifiesta
cuando se destruyen más del 90% de las Celulas Beta.

Debido a que la Glucosa no puede ingresar a la célula por falta de Insulina la

misma se acumula en la sangre. Al exceso de Glucosa en sangre se le conoce
como Hiperglicemia. De forma general los valores normales de Glucosa se
encuentran entre 70 y 100 mg/dl. La Hiperglicemia es todo valor por encima de
estos 100 mg/dl. No obstante es importante recordar que la Hiperglicemia puede
estar presente en otras situaciones que no incluyen la Diabetes Mellitus.
Las 4 “P” de la Diabetes.
Poliuria.

Estos son síntomas propios de la Hiperglicemia. El Exceso de Glucosa debe filtrarse

y el encargado de dicha tarea es el Riñón. La nefrona es la unidad estructural y
funcional de los Riñones. Las nefronas poseen receptores del tipo GLUT2 para
captar la Glucosa de la sangre y posteriormente reabsórbela para que sea
reutilizada en el organismo. La reabsorción de Glucosa se da a nivel del Túbulo
Proximal.

Cuando la Glucosa supera los 180-220 mg entonces comienza a aparecer en

orina. La presencia de Glucosa en orina se conoce como Glucosuria.  La capacidad
máxima de los Riñones para reabsorber la Glucosa es de 320 mg. Todo valor por
encima de este se eliminara como sobrante por medio de la orina.
La Glucosa entonces actúa como un diurético a nivel del Túbulo Proximal lo
que se traduce en una Poliuria. En los niños es posible la presencia de Enuresis
nocturna debido al mismo efecto diurético de la Glucosa. Debido a la dilución
generada por el efecto de diuresis la orina del Diabético es incolora pero con una
densidad aumentada de 1,020 a 1,040 por la Glucosuria.
Polidipsia.

La Polidipsia o aumento de la sed es una consecuencia directa de la Poliuria y

proporcional a la perdida de agua. Usualmente en los casos agudos ambos signos
son simultáneos. La deshidratación produce sequedad de las mucosas y de la piel.
La respuesta del cuerpo ante dicha deshidratación es estimular al centro de la sed
lo que provoca la continua búsqueda de líquidos. La sequedad de las mucosas
laríngea y respiratoria en ocasiones provoca una tos seca y persistente.

Polifagia.

Debido a que la Glucosa que se ingiere mediante los Carbohidratos no puede ser
utilizada por la célula. Las Celulas expresan la necesidad continua de un suministro
energético. El Cerebro en respuesta a esta necesidad celular activa las vías
compensadoras para la obtención de energía como la Glucogenolisis y la
Gluconeogénesis.

No obstante dichas vías metabólicas terminan generando Glucosa que no puede

ingresar a la célula por la falta de Insulina. Parte de las respuestas del organismo es
activar a los Centros del hambre en busca de suplir la necesidad energética de la
célula. Este fenómeno de hambre excesiva es lo que se conoce como Polifagia.

Pérdida de peso.

La pérdida de peso es uno de los síntomas que más tienden a confundirse en la

Diabetes. Debido a que ciertas enfermedades como la Tuberculosis y el Cáncer
también coinciden con una pérdida de peso inexplicable. Entender porque ocurre
el adelgazamiento o la pérdida de peso en la Diabetes resulta sencillo. En una
primera instancia habrá una pérdida de peso por la pérdida de agua en el
organismo.

La pérdida de peso no obstante es más significativa

por  el proceso de Gluconeogénesis

que ejecuta el Hígado. La Gluconeogénesis consiste en la síntesis de Glucosa a
partir de compuestos no glucosidicos. El Hígado tras agotar sus reservas de
Glucógeno utiliza a los ácidos grasos y a las proteínas celulares para la síntesis de
Glucosa.

El Hígado al igual que el organismo se encuentra engañado. La Gluconeogénesis

busca sintetizar Glucosa para que esta ingrese a la célula y produzca energía. Sin
embargo esto solo agrava el problema de la Hiperglicemia dado que la Glucosa no
podrá ingresar a la célula sin la presencia de la Insulina. Este hecho genera que el
Hígado siga utilizando a los ácidos grasos y proteínas en búsqueda de más
Glucosa. Lo que explica la pérdida de peso en la Diabetes. De continuar este estado
se llegaría a una complicación conocida como Cetoacidosis Diabética, de la cual
puedes leer haciendo clic aquí.

Diabetes y la visión.
Deshidratación y el Cristalino.

La deshidratación causada por la Poliuria genera cambios a nivel del Cristalino. La

deshidratación repercute a nivel de las curvaturas del Cristalino. Esta modificación
genera que las personas que sufren Miopía mejoren su visión. En cambio en las
personas que sufren de hipermetropía empeora su visión.

Diabetes y la formación de Cataratas.

A parte de la deshidratación la Diabetes puede generar un problema visión borrosa

debido a la formación de Cataratas. El lente ocular toma los nutrientes del humor
acuoso. El humor acuoso provee de oxígeno y glucosa al cristalino. Al igual que
otras Células del cuerpo la Retina y el Cristalino utilizan a la Glucosa como principal
fuente de energía. En la membrana del epitelio ciliar se encuentran receptores
facilitadores del transporte de Glucosa del tipo GLUT1. Los GLUT1 no requieren de
la Insulina para permitir el paso de Glucosa. Por este motivo la Retina puede
continuar utilizando a la Glucosa como fuente de energía mediante la Glucolisis y la
Fosforilacion oxidativa aun sin Insulina.
 El problema surge cuando la
Hiperglicemia supera los 200 mg/dl. Resulta que la vía de la Glucolisis permanece
activa hasta dicho valor. Cuando este valor es superado ocurre una saturación
enzimática del Humor acuoso. Ante excesos de Glucosa se inhibe la vía de la
Glucolisis y se pone en marcha la vía anabólica mediada por la enzima Aldosa
reductasa.

La Aldosa reductasa convertirá a la Glucosa en Fructosa y Sorbitol para su

almacenamiento. El acumulo de Sorbitol genera cambios en la Osmolaridad y
permite el ingreso de agua a la corteza del Cristalino. La acumulación de agua
genera que el Cristalino se vuelva más denso y por de mayor espesor. Lo que causa
menos claridad y más opacidad, hecho que podría explicar la visión borrosa en la
Diabetes. Si el problema continuo puede ocurrir una degeneración hídrica y una
vacuolizacion del cristalino lo que conducirá la formación de cataratas. Por ello la
Diabetes también está relacionada con la formación de Cataratas.

‍⚕ Aspectos
️ Clave de la Fisiopatologia de la Diabetes tipo 1 🔑

 La Diabetes Tipo 1 es una enfermedad multifactorial

 El cromosoma 6  se encuentra relacionado con el desarrollo de la Diabetes Tipo 1
 La Fisiopatologia de la Diabetes tipo 1 se debe a la destrucción autoinmune de
las Células Beta del Panceras. Lo que genera una grave deficiencia de Insulina. ⚕️
 Sin Insulina, la Glucosa no puede ingresar a las células. Esto genera que se acumule
en la sangre (Hiperglicemia).
 Mientras mayores son las concentraciones de Glucosa en la Sangre, mayor es el
daño a los diferentes órganos.
 Powers, A. C. (2008). Diabetes Mellitus. En D. L. Longo, Harrison Principios de
Medicina Interna (págs. 2277-2280). Mexico: McGraw Hill Mexico.
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22

http://www.medicinabuenosaires.com/revistas/vol61-01/3/diabetes.htm

MEDICINA - Volumen 61 - Nº 3, 2001

MEDICINA (Buenos Aires) 2001; 61:373-375      
 
        
   
   
DIABETES, GENÉTICA E INMUNIDAD
MANUEL LUIS MARTÍ
 
Cuando en el siglo I de nuestra era el médico hipocrático Aretaios de Kapadocia definía a la
diabetes como «una enfermedad misteriosa», se refería, muy probablemente, a la Diabetes
Mellitus de Tipo 1 o insulinodependiente, un cuadro agudo o subagudo que, hasta el
descubrimiento y posterior uso de la insulina en 1922, determinaba la muerte de los
afectados poco después de su diagnóstico.
Con el posterior conocimiento de la enfermedad, la diabetes de Tipo 1, también llamada
infanto-juvenil, ácido-cetósica, magra o insulinodependiente, y la diabetes de Tipo 2, no
insulinodependiente, cetorresistente, grasa o del adulto, fueron consideradas como formas
clínicas de una sola enfermedad. En forma gradual, sin embargo, las diferencias entre
ambas entidades permitieron sospechar una etiopatogenia diferente para cada una de ellas,
con un común denominador: la hiperglucemia, por ausencia absoluta, en un caso, o relativa
en el otro, de la actividad insulínica.
Pero fue con el descubrimiento del sistema de histocompatibilidad mayor, HLA, que se
pudo tener el primer indicio de que la diabetes insulinodependiente podría tener una
característica genética propia, basada en el sistema ubicado con el brazo corto del
cromosoma 6. En efecto, Nerup y col.1, en Dinamarca, demostraron que la presencia de
ciertos antígenos conferían a las personas portadoras un riesgo mayor de padecer la
enfermedad. Como se estudiaron solamente dos loci, el A y el B, se determinó que los
alelos B8 y B15 aumentaban el riesgo relativo de la Diabetes Tipo 1. Se vio después que la
especificidad de este hallazgo no era absoluta, ya que estos antígenos correspondían
también en forma general a la autoinmunidad endocrina. En estudios posteriores, con la
investigación de los cuatro loci del Sistema (A, B, C y D), se pudo comprobar que la mayor
especificidad correspondía al locus D, en especial los alelos DR3 y DR4, pero que el
marcador con mayor potencia correspondía al DQB1. Cuando fue secuenciado, se
comprobó que los diabéticos de Tipo 1 presentaban ausencia de ácido aspártico en el sitio
57 (Asp 57-), lo que constituye en la actualidad el marcador genético con mayor
especificidad de la enfermedad2.
Sin embargo, se observó que cuando se estudiaban gemelos univitelinos, en los diabéticos
de tipo 2 existía una concordancia de enfermedad superior al 70 por ciento, en tanto que en
los diabéticos de Tipo 1, esta concordancia era menor al 50 por ciento. De este hallazgo se
dedujo que el factor genético no era el único involucrado en el origen de la diabetes Tipo 1
y que era presumible entonces que hubiera factores ambientales que podrían interactuar con
la constitución genética para favorecer el desarrollo de la enfermedad.
En 1899, Harris observ·la aparici? de m?tiples casos de diabetes de Tipo 1 despu? de una
epidemia de parotiditis y sarampi?; ya bien entrado el siglo XX, Adams, en 1926, y
Spencer, en 1928, se?lan que la incidencia de la enfermedad ten? un claro patr? estacional,
con un incremento marcado en la aparici? de nuevos casos durante los meses invernales.
Estos hallazgos fueron confirmados en 1969 por Gamble3, quien demostró además la
presencia de anticuerpos contra el virus del Coxsackie B4, un picornavirus capaz de
provocar cuadros seudogripales, en pacientes con diabetes Tipo 1 recién diagnosticada. Con
posterioridad se encontraron también anticuerpos contra los virus de parotiditis y rubéola.
En animales de experimentación se consiguió un cuadro de diabetes insulinodependiente
luego de la infección con virus de la encefalomiocarditis porcina, entre otros, que
provocaban la destrucción de las células beta pancreáticas. Se pensó entonces que los virus
podrían actuar en forma directa sobre el páncreas lesionándolo, o bien podrían modificar la
presentación de los antígenos de superficie, en especial los de clase dos (del locus D)
modificando la constitución antigénica de las células que no serían identificadas por el
sistema inmune y, por lo tanto, atacadas en una típica reacción de autoinmunidad4.
La vinculación inflamatoria en la génesis de la diabetes Tipo 1, ya había sido señalada hace
un siglo por von Meyerburg con el nombre de «insulitis», en el páncreas de niños fallecidos
en las primeras etapas de la enfermedad1 4. En 1981, fue Nerup quien señala con claridad
el factor autoinmune en la patogenia de la diabetes Tipo 15. Los principales anticuerpos
involucrados son: 1) ICA (Anticuerpos anti-islote), en especial ICA 512 A; 2) IAA
(Anticuerpos anti-insulina); GADA (Anticuerpos anti ácido glutámico decarboxilasa). Lo
que se ha discutido desde entonces es si los anticuerpos son los causantes de la destrucción
de la célula beta o bien son una manifestación posterior a esa destrucción. Existen
evidencias que abonan en ambos sentidos7, 8, 9. Entre nosotros, Basabe y col.6 han
conseguido la transferencia de la enfermedad mediante la transfusión de linfocitos de
diabéticos.
Independientemente de su papel en la patogenia de la enfermedad los anticuerpos poseen
un gran valor en la predicción diagnóstica de la diabetes de Tipo 1, ya que su presencia
puede ser índice de la aparición de la enfermedad en etapas posteriores. Es de señalar que
ninguno tiene una sensibilidad absoluta por lo que, en general, se emplean en conjunto,
para poder predecir con mayor precisión la aparición de la enfermedad.
Lo evidente es que la diabetes de Tipo I posee una etiopatogenia múltiple en donde la
constitución genética, los factores ambientales y las reacciones inmunológicas interactúan
y, seguramente, tienen mayor o menor trascendencia según sean las características clínicas
de la enfermedad. Es proverbial señalar que la diabetes es la pesadilla de la genética,
justamente por su heterogeneidad y por los múltiples factores involucrados en su patogenia.
En nuestro país, la Diabetes Mellitus de Tipo 1 tiene las mismas características clínicas y
epidemiológicas que en los países desarrollados, con predominio de caucásicos10, 11.
Dos grupos de trabajo argentinos, uno del Hospital de Pediatr? Juan P. Garrahan, dirigido
por la Dra. Carmen S. Mazza, y el otro de la Facultad de Farmacia y Bioqu?ica de la
Universidad de Buenos Aires, dirigido por el Dr. Edgardo Poskus, se han reunido con el
objeto de determinar las probabilidades de predecir la enfermedad e intentar su prevenci?
12. Los resultados de este trabajo que se publica en este número de Medicina (pág. 279) son
de gran trascendencia y corroboran que este tipo de estudios deben ser realizados
investigando distintos marcadores de riesgo entre los que se cuentan la constitución
genética y los factores de autoinmunidad.

Dirección Postal: Manuel Luis Martí. Av. Pte. Quintana 32, 1014 Buenos Aires

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23

https://www.analesdepediatria.org/es-diabetes-mellitus-formas-presentacion-clinica-articulo-
S1695403312003190

Diabetes mellitus: formas de presentación clínica y

diagnóstico diferencial de la hiperglucemia en la
infancia y adolescencia
Diabetes mellitus: clinical presentation and differential diagnosis of
hyperglycemia in childhood and adolescence
Ó. Rubio Cabezas, J. Argente??

Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España Instituto de
Investigación La Princesa, Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid, España
Centro de Investigación Biomédica en Red-Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (CIBERobn)
(06/22), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

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RESUMEN

La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas más frecuentes

en la infancia. Constituye un conjunto de enfermedades clínica y
etiopatogénicamente heterogéneo, aunque más del 95% de los casos en
nuestro entorno corresponden a diabetes tipo 1 autoinmune. Los avances
ocurridos durante los últimos años han permitido la adscripción de un
número cada vez mayor de pacientes a subtipos distintos. En esos casos,
el diagnóstico correcto se ve facilitado por el hecho de que muchas de
estas causas raras de diabetes se asocian con síndromes clínicos
específicos o se manifiestan a una edad determinada. Muchas de ellas
son, además, subsidiarias de diagnóstico molecular. El objetivo de esta
revisión es poner al día los conocimientos actuales en este campo con
objeto de facilitar la consecución de un diagnóstico preciso y entender las
implicaciones del mismo sobre el tratamiento y el pronóstico de dichos
pacientes.
Palabras clave:

Diabetes mellitus

Hiperglucemia

Glucosuria

Autoinmunidad

Insulinorresistencia

Maturity-onset diabetes of the young

Diabetes neonatal

ABSTRACT

Diabetes mellitus is one of the most common chronic diseases in

childhood. Despite being a clinical and etiopathogenically heterogeneous
disorder, type 1 autoimmune diabetes accounts for more than 95% of
cases in children. Recent advances have meant that a growing number of
patients have been assigned to other subtypes of diabetes. In such cases,
the correct diagnosis is facilitated by the fact that many of these rare
causes of diabetes are associated with specific clinical syndromes or may
present at a certain age. Many of them are also subsidiaries of molecular
diagnosis. The aim of this review is to update the current knowledge in
this field of pediatric diabetes, in an attempt to determine the most
accurate diagnosis and its implications on appropriate treatment and
prognosis.

Keywords:

Diabetes mellitus
Hyperglycemia

Glycosuria

Autoimmunity

Insulin resistance

Maturity-onset diabetes of the young

Neonatal diabetes

TEXTO COMPLETO

Introducción
La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas más frecuentes
en la infancia1. En realidad, no se trata de una única enfermedad sino de
un síndrome heterogéneo que incluye numerosas entidades clínicas
etiopatogénicamente distintas, caracterizadas todas ellas por un dato
analítico común, la hiperglucemia mantenida, responsable de gran parte
de las complicaciones crónicas que los pacientes diabéticos pueden
desarrollar con el tiempo2.
El mantenimiento de la glucemia en su estrecho rango de normalidad
depende del equilibrio entre 2 factores: la secreción de insulina desde el
páncreas, por un lado, y el grado de sensibilidad a la misma
(fundamentalmente en hígado, músculo esquelético y tejido adiposo), por
otro3. En condiciones normales, el producto de ambos factores, conocido
como índice de disposición, permanece constante en un individuo dado y
las variaciones fisiológicas de la sensibilidad a la insulina se compensan
con cambios de la secreción de la misma en sentido opuesto. Así, por
ejemplo, la insulinorresistencia característica de la pubertad se acompaña
de un marcado aumento en la producción endógena de insulina. En caso
de que una disminución de la sensibilidad a la insulina, fisiológica o no,
no pueda ser compensada adecuadamente por un aumento de su
secreción, el equilibrio entre los factores anteriores se altera, resultando
en una situación de deficiencia relativa de insulina, con la consiguiente
aparición de hiperglucemia. En otros casos, la hiperglucemia es debida
fundamentalmente a una disminución primaria de la secreción de insulina
sin cambios apreciables en la sensibilidad a la misma, es decir, a una
deficiencia absoluta de insulina. De este modo, la hiperglucemia puede
ser el resultado de una alteración grave en uno solo de los componentes
del sistema o de una combinación de defectos leves en cada uno de los
componentes. Desde un punto de vista etiopatogénico, por tanto,
cualquier tipo de diabetes puede considerarse secundaria a una alteración
predominante de la secreción de insulina (diabetes tipo 1, diabetes
MODY, diabetes mitocondrial y diabetes neonatal, entre otras) o a una
deficiencia relativa de insulina en pacientes con mayor o menor grado de
insulinorresistencia (diabetes tipo 2, diabetes relacionada con la fibrosis
quística, síndromes de insulinorresistencia grave y lipodistrofias, entre
otras)4.
Con gran diferencia, la forma más frecuente de diabetes mellitus en los
niños y adolescentes de nuestro medio es la diabetes tipo 1, en la que uno
o más estímulos ambientales desencadenan, en ciertos sujetos
genéticamente predispuestos, una reacción autoinmune contra las células
β pancreáticas que acaba por destruirlas. No obstante, este no es el único
tipo de diabetes mellitus que puede observarse en la infancia 5,6. El avance
de los conocimientos en este campo en los últimos años ha hecho que un
número creciente de pacientes pediátricos sean incluidos en otras
categorías diagnósticas distintas a la diabetes tipo 1. La correcta
identificación de estos casos puede tener implicaciones relevantes, no
solo en cuanto al mecanismo de producción de la enfermedad, sino
también en lo que se refiere a la forma de presentación clínica, a la
manera de confirmar el diagnóstico, al tratamiento más adecuado, al
pronóstico a largo plazo de la enfermedad o al riesgo de que los
familiares próximos desarrollen la enfermedad en cada caso. El
diagnóstico específico de estas formas poco frecuentes de diabetes
mellitus se ve facilitado en ocasiones por el hecho de que muchas de
ellas se asocian con síndromes multiorgánicos característicos (y
frecuentemente preexistentes, ya que a menudo la hiperglucemia aparece
de forma tardía, después de otras manifestaciones clínicas) 7 o con una
edad de presentación determinada, como es el caso de la llamada
diabetes neonatal8.

Este artículo revisa los criterios diagnósticos actuales de diabetes

mellitus y, más someramente, los distintos tipos de diabetes que pueden
presentarse en niños y adolescentes, así como las situaciones que deben
hacer sospechar la posibilidad de una forma de diabetes distinta a la
clásica diabetes tipo 1. En la última parte del artículo, y con la intención
de maximizar la utilidad práctica de la revisión para el pediatra general,
se presentarán distintos escenarios clínicos característicos, que tratan de
representar las formas de presentación más habituales de la diabetes
infantil. Las posibilidades etiológicas en cada caso son distintas y, por
consiguiente, es necesario considerar a cada paciente de forma
individualizada antes de tipificar la forma de diabetes mellitus que
presenta.

Diagnóstico de diabetes mellitus

Confirmar el diagnóstico sindrómico de diabetes mellitus no siempre es
sencillo. La forma de presentación clínica de la enfermedad no es única,
y aunque la mayoría de los pacientes muestran síntomas característicos
secundarios a la hiperglucemia mantenida durante un tiempo más o
menos prolongado antes de que la enfermedad se sospeche, otros son
diagnosticados en una fase evolutiva más temprana, ya sea casualmente
ya mediante el cribado selectivo de determinados grupos de riesgo, y se
encuentran completamente asintomáticos en el momento del diagnóstico.
Por este motivo, distintos organismos internacionales, como la
Asociación Americana de Diabetes (ADA), han establecido una serie de
criterios diagnósticos consensuados, tanto para el diagnóstico de diabetes
mellitus como para el de otras alteraciones relacionadas del metabolismo
hidrocarbonado, basados en la determinación directa de la glucemia (o,
más recientemente, en su estimación indirecta a través de la HbA1c) y en
la presencia de síntomas osmóticos característicos (poliuria, polidipsia y
pérdida de peso, entre otros) (tabla 1)2. En el caso de los pacientes
asintomáticos, los puntos de corte más adecuados se determinaron
teniendo en cuenta la asociación de la variable utilizada para hacer el
diagnóstico (glucemia en ayunas, glucemia a las 2h de la sobrecarga oral
de glucosa o HbA1c) con la presencia de retinopatía diabética en grandes
estudios epidemiológicos2.
Tabla 1.

Criterios diagnósticos de diabetes mellitus

1. HbA1c ≥6,5%Determinada por un método estandarizado frente al ensayo del estudio DCCT a 

o 

2. Glucemia en ayunas ≥126mg/dLAl menos 8h desde la última ingesta calórica a 

o 

3. Glucemia a las 2h durante una SOG≥200mg/dLUtilizando el equivalente a 1,75g/kg (hasta un

máximo de 75g) de glucosa anhidra disuelta en agua a 

o 
4. Glucemia ≥200mg/dL en cualquier momento del díaEn pacientes con síntomas clásicos de
hiperglucemia o complicación aguda hiperglucémica 

SOG: sobrecarga oral de glucosa.

En ausencia de hiperglucemia franca, los criterios 1 a 3 deben ser confirmados antes de

establecer el diagnóstico definitivamente.

En la práctica clínica habitual, la mayoría de los niños con diabetes

presentan síntomas característicos en el momento de la primera consulta,
por lo que la glucemia al azar elevada suele ser la forma habitual de
hacer el diagnóstico. Si el paciente presenta además cetosis, es urgente
iniciar el tratamiento para evitar la evolución a cetoacidosis diabética. En
estos casos, esperar al día siguiente para confirmar la hiperglucemia y el
diagnóstico es peligroso y no está justificado en ningún caso. En
ausencia de hiperglucemia sintomática franca o descompensación
metabólica aguda, cualquiera de los criterios debe ser confirmado en un
día diferente, preferiblemente con el mismo criterio, para minimizar el
descartar un error en la medición antes de poder establecer
definitivamente el diagnóstico. En ocasiones, puede no ser necesario
repetir las pruebas en días distintos. Esto es así, por ejemplo, cuando se
cumplen 2 criterios diagnósticos diferentes simultáneamente, como
glucemia en ayunas de 126mg/dL o mayor, y HbA1c igual o superior a
6,5%.
La realización de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (sobrecarga
oral de glucosa) no se recomienda de forma rutinaria pero puede ser útil
en determinadas circunstancias, como tras el hallazgo de hiperglucemia
leve en un paciente sin síntomas osmóticos que consulta originalmente
por otro motivo o en pacientes con glucemia basal normal que presenten
una situación de alto riesgo para el desarrollo de diabetes. En esos casos,
debe ser realizada tras ingerir una cantidad adecuada de hidratos de
carbono (≥150g por 1,73 m2 de superficie corporal) durante al menos 3
días, con objeto de reponer los depósitos hepáticos de glucógeno. Tras el
ayuno nocturno, de al menos 8h de duración, el paciente debe ingerir lo
más rápidamente posible el equivalente a 1,75g de glucosa anhidra
diluida en agua por kg de peso corporal hasta un máximo de 75g. Una
glucemia a las 2h de la sobrecarga inferior a 140mg/dL indica una
tolerancia oral a la glucosa normal.
La tolerancia anormal a la glucosa o intolerancia a los hidratos de
carbono (glucemia a las 2h de la sobrecarga entre 140 y 199mg/dL) y la
glucemia basal alterada (entre 100 y 125mg/dL) constituyen etapas
intermedias en la historia natural de la diabetes mellitus. Ambas, junto a
la HbA1c superior a 5,7% pero inferior a 6,5%, se incluyen bajo la
denominación genérica de «prediabetes», término que hace referencia al
mayor riesgo para desarrollar diabetes que presentan estos pacientes, y
pueden aparecer en las fases más iniciales de la enfermedad.

Todos los criterios diagnósticos se basan en la concentración de glucosa

o HbA1c medidas en plasma venoso. Aunque recientemente se ha
extendido el uso de los medidores portátiles de glucemia capilar o de
HbA1c por su rapidez y facilidad de utilización, su uso como método de
cribado para diagnosticar diabetes mellitus no es recomendable debido a
su baja precisión. Por tanto, cualquier resultado anormal debe ser
confirmado siempre mediante la determinación correspondiente en un
laboratorio de bioquímica clínica.
Pese a la conveniencia práctica de la HbA1c, debida al hecho de que no
es necesario estar en ayunas para cuantificarla, su utilización como
criterio diagnóstico de diabetes no está exenta de problemas 9. En primer
lugar, su fiabilidad diagnóstica solo ha sido validada cuando la HbA1c se
determina con un método estandarizado frente al método de referencia
utilizado en el estudio DCCT, lo que no siempre es el caso en los
laboratorios clínicos hospitalarios. En segundo lugar, el grado de
correlación de la HbA1c con la glucemia media durante los 2-3 meses
previos puede no ser adecuado en algunos individuos, sobre todo en
pacientes con hemoglobinopatías y ciertos tipos de anemia 2. En pacientes
con hemoglobinopatías pero con recambio de eritrocitos normal, como el
rasgo falciforme, podría medirse la HbA1c mediante un ensayo en el que
no interfieran las hemoglobinas anormales. En caso de que el recambio
de hematíes esté alterado, como ocurre en las anemias hemolíticas y
ferropénicas, el diagnóstico de diabetes mellitus no puede confirmarse
utilizando la HbA1c y solo es posible realizarlo con los criterios basados
en la glucemia. En tercer lugar, la HbA1c puede ser inicialmente normal
o encontrarse solo ligeramente elevada en determinadas formas
rápidamente progresivas de diabetes mellitus, como ocurre en algunos
niños con la llamada diabetes tipo 1 fulminante. Por último, la
sensibilidad diagnóstica de la HbA1c es significativamente más baja que
la de los criterios glucémicos en determinados grupos de alto riesgo,
como los adolescentes obesos10,11. En este último caso, se ha sugerido que
el hallazgo de una HbA1c superior a 5,7% podría ser considerado una
indicación para la realización de una sobrecarga oral de glucosa.
Es importante tener en cuenta, por otro lado, que no todo niño con
hiperglucemia tiene diabetes mellitus. Se estima que en torno al 5% de
los niños que consultan en los servicios de urgencias presentan
hiperglucemia de estrés12. En niños pequeños con ayunos prolongados, la
hiperglucemia de estrés puede acompañarse de cetosis, lo que confunde
aún más la situación. Hay una gran controversia sobre si la
hiperglucemia de estrés es o no un marcador del desarrollo posterior de
diabetes mellitus, sin que por el momento se haya llegado a un consenso.
El dato anamnésico fundamental en este contexto es la ausencia de
síntomas osmóticos previos. En estos casos y, de forma excepcional, es
preferible confirmar la glucemia en otro momento para evitar un
diagnóstico erróneo y un tratamiento innecesario y, por tanto, peligroso.
Clasificación etiopatógenica de la diabetes mellitus en
niños y adolescentes
Una vez diagnosticada la diabetes, es importarte clasificar
adecuadamente a cada paciente en función de su causa, ya que esta tiene
implicaciones clínicas relevantes, tanto pronósticas (predisposición al
desarrollo de complicaciones crónicas u otras enfermedades asociadas) y
terapéuticas, como relacionadas con el riesgo de desarrollar la
enfermedad para los familiares directos del paciente. La tabla 2 muestra
una adaptación de la clasificación etiológica de la diabetes recomendada
por la ADA. A continuación, se detallan los subtipos más frecuentes o
que característicamente se presentan en niños y adolescentes.
Tabla 2.

Clasificación etiológica de la diabetes mellitus

1. Diabetes tipo 1 

a. Inmune 

b. Idiopática 

2. Diabetes tipo 2 
 

3. Otros tipos específicos 

a. Alteraciones genéticas de la función de las células beta 

I. HNF1A (MODY3) 

II. GCK (MODY2) 

III. HNF4A (MODY1) 

IV. IPF1 (MODY4) 

V. HNF1B (MODY5) 

VI. NEUROD1 (MODY 6) 

VII. Diabetes mitocondrial 

VIII. Otras 

b. Alteraciones genéticas de la acción de la insulina 

I. Resistencia a la insulina tipo A 

II. Leprechaunismo 

III. Síndrome de Rabson-Mendenhall 

IV. Diabetes lipoatrófica 

V. Otras 

c. Enfermedades pancreáticas exocrinas 

I. Pancreatitis 

II. Traumatismo/pancreatectomía 

III. Neoplasia 

IV. Fibrosis quística 

V. Hemocromatosis 

VI. Pancreatopatía fibrocalculosa 

VII. Otras 

d. Endocrinopatías 

I. Acromegalia 

II. Síndrome de Cushing 

III. Glucagonoma 

IV. Feocromocitoma 

V. Hipertiroidismo 

VI. Somatostatinoma 

VII. Aldosteronoma 

VIII. Otras 

e. Inducidas por fármacos o sustancias químicas 

I. Vacor 

II. Pentamidina 

III. Ácido nicotínico 

IV. Glucocorticoides 

V. Hormona tiroidea 

VI. Diazóxido 

VII. Agonistas β-adrenérgicos 

VIII. Tiazidas 

IX. Dilantina 

X. Interferón γ 

XI. Otros 

f. Infecciones 

I. Rubéola congénita 

II. Citomegalovirus 

III. Otras 

g. Formas infrecuentes de diabetes mediada por alteraciones inmunológicas 

I. Síndrome del hombre rígido (“stiff-man”) 

II. Anticuerpos antirreceptor de insulina 

III. Otras 

h. Otros síndromes genéticos 

I. Síndrome de Down 

II. Síndrome de Klinefelter 

III. Síndrome de Turner 

IV. Síndrome de Wolfram 

V. Ataxia de Friedrich 

VI. Corea de Huntington 

VII. Síndrome de Laurence-Moon-Biedl 

VIII. Distrofia miotónica 

IX. Porfiria 

X. Síndrome de Prader-Willi 

XI Otros 

4. Diabetes gestacional 

Diabetes tipo 1

Supone alrededor del 10% de los casos de diabetes en la población

general, pero es la forma de diabetes más frecuente con gran diferencia
en niños y adolescentes, en los que supone más de 95% de los casos 13. En
última instancia, se debe a la destrucción de las células β pancreáticas
productoras de insulina, por lo que los pacientes requieren tratamiento
con inyecciones de insulina exógena para sobrevivir. Por ello, esta forma
de diabetes se conocía hasta hace relativamente poco tiempo como
diabetes insulino-dependiente14. Dado que la mayoría de los casos se
presentan en niños o adultos jóvenes, también se conocía como diabetes
infanto-juvenil14. Sin embargo, cualquier forma de diabetes puede
necesitar tratamiento con insulina en algún momento de su evolución.
Por otro lado, se han descrito casos de diabetes tipo 1 en ancianos. Por
ello, ambos términos están actualmente en desuso.
La diabetes tipo 1 es una enfermedad heterogénea que produce
manifestaciones clínicas tardíamente, en general de forma aguda o
subaguda, cuando ya se han destruido la mayoría de las células β 15. En la
gran mayoría de los casos, dicha destrucción está mediada por una
reacción autoinmune de tipo celular frente a una o más proteínas de las
células β (diabetes tipo 1A o autoinmune). Pese a su controvertida
participación en el proceso destructivo, se pueden encontrar
autoanticuerpos dirigidos frente a diferentes antígenos de las células β en
el 90-95% de los pacientes en el momento del diagnóstico 16, por lo que la
determinación de anticuerpos se realiza de forma rutinaria para confirmar
el diagnóstico de diabetes tipo 1A en la mayoría de los centros
hospitalarios. Desde el punto de vista etiopatogénico, la diabetes tipo 1A
es una enfermedad multifactorial, en cuyo desarrollo intervienen tanto
factores genéticos predisponentes como factores ambientales
desencadenantes. Hasta el momento, se han identificado más de
40 loci distintos asociados a la diabetes tipo 1 17,18, pero la mayoría de ellos
contribuyen muy poco a la susceptibilidad genética a desarrollar la
enfermedad, por lo que su genotipado sistemático no resulta útil en la
clínica. Solo uno de estos loci tiene cierta relevancia práctica: la región
HLA de clase II del cromosoma 6p21.3, cuya variabilidad alélica es
responsable aproximadamente del 50% del riesgo genético19. La
susceptibilidad a la diabetes asociada al HLA representa el efecto
combinado de varios genes dentro de esta región20. En individuos
caucásicos, la diabetes tipo 1A se asocia fundamentalmente con los
haplotipos DR3-DQ2 y DR4-DQ8. Por el contrario, los haplotipos que
incluyen la variante DR2-DQ6 confieren protección frente al desarrollo
de la enfermedad. La combinación DR3-DQ2/DR4-DQ8 se asocia con el
mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, aumentándolo 20 veces con
respecto al riesgo de la población general. El hecho de que se encuentre
en el 20–30% de los pacientes con diabetes tipo 1 y en casi el 50% de los
casos diagnosticados en la primera infancia indica, además, que se asocia
a una presentación temprana de la enfermedad. Así, el 5% de los niños
con este genotipo desarrollan diabetes antes de los 15 años de edad,
frente al 0,3% de la población general. En general, el 95% de los
pacientes con diabetes tipo 1A presentan un HLA de alto riesgo (DR3-
DQ2 y/o DR4-DQ8), aunque estos mismos haplotipos se encuentran
también en el 40-45% de la población sana. Por ello, la presencia de un
HLA de alto riesgo no permite confirmar el diagnóstico de diabetes tipo
1A, pero su ausencia sí debe hacer dudar del mismo.
Los desencadenantes ambientales que inician la destrucción de las
células β en individuos genéticamente predispuestos siguen siendo en
gran medida desconocidos, pero el proceso destructivo, representado por
la infiltración linfocitaria de los islotes de Langerhans (insulitis),
generalmente comienza meses o años antes de que aparezcan los
primeros síntomas de la enfermedad. Así, la presentación clínica de la
diabetes tipo 1 durante la lactancia es muy poco frecuente, especialmente
en los primeros 6 meses de vida, incluso aunque el proceso autoinmune
se inicie ya durante la vida intrauterina y puedan encontrarse anticuerpos
característicos de diabetes tipo 1 incluso en sangre de cordón21,22.
Algunos pacientes presentan síntomas típicos de diabetes tipo 1,
frecuentemente incluso cetoacidosis diabética23, pero carecen de
marcadores de autoinmunidad pancreática. Este subgrupo, denominado
diabetes tipo 1B o idiopática24, es mucho más raro que el anterior y se
presenta sobre todo, aunque no exclusivamente, en individuos de origen
africano o asiático. Engloba, a su vez, distintas formas de diabetes, entre
las que se encuentran la llamada diabetes «flatbush»25, en la que se
alternan episodios de cetoacidosis diabética por deficiencia grave de
insulina endógena con periodos de normalización espontánea de la
glucemia durante los que el paciente no requiere ningún tipo de
tratamiento, o la diabetes fulminante26, en la que los pacientes presentan
hiperglucemia grave y cetoacidosis diabética pocos días después de la
aparición de los primeros síntomas osmóticos, con frecuencia precedidos
de un cuadro seudogripal, junto a niveles normales de HbA1c y elevados
de enzimas pancreáticas (amilasa, lipasa) en el momento del diagnóstico.
A diferencia de lo que ocurre en los pacientes con diabetes «flatbush», la
destrucción de células β es rápida y definitiva en la diabetes fulminante,
por lo que característicamente los pacientes no presentan período de
remisión parcial tras el inicio del tratamiento con insulina.
Se han publicado recomendaciones específicas, basadas en la presencia o
ausencia de ciertas características clínicas o de laboratorio, para facilitar
la identificación de los pacientes con poca probabilidad de padecer
diabetes tipo 1 (tabla 3). Ninguna de dichas características es
patognomónica y, por tanto, deben ser consideradas en conjunto más que
de forma individual27.
Tabla 3.

Datos atípicos de diabetes tipo 1 en la infancia

1. Diagnóstico de diabetes antes de los 6 meses de edad2. Ausencia de autoanticuerpos,

especialmente si han sido determinados en el momento del diagnóstico3. Ausencia de HLA de alto
riesgo4. Buen control metabólico (HbA1c<6,5%) más de 3-5 años después del diagnóstico, con
necesidades de insulina inferiores a 0,5 UI/kg/día y péptido C detectable (>0,5ng/mL) en presencia
de hiperglucemia franca (>140mg/dL)5. Ausencia de cetonuria durante las enfermedades
intercurrentes, una vez finalizado el período de remisión parcial («luna de miel»).6. Numerosos
antecedentes familiares de diabetes no autoinmune o historia familiar de diabetes de cualquier
tipo en uno de los progenitores7. Presencia de alteraciones auditivas, visuales o renales 

Diabetes tipo 2
Previamente conocida como diabetes no insulino-dependiente o diabetes
del adulto, fisiopatológicamente se debe a la coexistencia de cierto grado
de resistencia a la acción de la insulina y un defecto funcional en las
células β pancreáticas que no permite compensar completamente la
situación mediante un incremento de la secreción de insulina 28. La
obesidad es la causa más frecuente de insulinorresistencia patológica en
la infancia, que se hace más evidente durante la pubertad, cuando se
suma a la insulinorresistencia fisiológica propia de esta etapa de la vida.
La diabetes tipo 2 es, con diferencia, la forma más frecuente de diabetes
en la población general. Aunque en ciertas poblaciones concretas con
riesgo muy alto de diabetes tipo 2, como los indios Pima, esta es al
menos tan frecuente en niños y adolescentes como la diabetes tipo 1 29, los
casos pediátricos son excepcionales en nuestro medio 30,31 y suelen
aparecer en adolescentes pertenecientes a determinados grupos étnicos
minoritarios, con obesidad de predominio troncular, datos clínicos y
analíticos de síndrome metabólico (acantosis nigricans, ovario
poliquístico, hipertrigliceridemia, hipertensión y esteatosis hepática) e
historia familiar de diabetes32. Hasta el 30% de los casos incidentes de
diabetes tipo 2 pediátrica pueden presentar cetosis en el momento del
diagnóstico y requerir tratamiento agudo con insulina 32, por lo que la
presencia de cetosis no puede utilizarse como criterio de exclusión de
este diagnóstico. Sin embargo, se han publicado una serie de hallazgos
clínicos y analíticos que deben hacer sospechar del diagnóstico de
diabetes tipo 2 (tabla 4)27.
Tabla 4.

Datos atípicos de diabetes tipo 2 en la infancia

1. Ausencia de obesidad grave y/o acantosis nigricans u otros marcadores de síndrome

metabólico2. Numerosos antecedentes familiares de diabetes sin obesidad3. Pertenencia a grupo
étnico con prevalencia relativamente baja de diabetes tipo 2 (ej: caucásicos)4. Ausencia de
insulinorresistencia (insulina y/o péptido C basales normales)5. Presencia de autoanticuerpos
contra las células β pancreáticas 

Aproximadamente un tercio de los adolescentes con aparente diabetes

tipo 2 (inicialmente no insulino-dependiente) presentan autoanticuerpos
contra las células β, sin que sea posible distinguirlos clínica o
analíticamente de los pacientes con diabetes tipo 2 sin autoanticuerpos 33.
Se ha propuesto para estos pacientes la denominación de diabetes LADY
(Latent Autoimmune Diabetes of the Young)34, por analogía con la
llamada diabetes LADA (Latent Autoimmune Diabetes of the Adult)35,
que supone aproximadamente el 10% de los casos de diabetes no
insulino-dependiente en adultos. Es posible que estos casos representen
en realidad una forma lentamente progresiva de diabetes autoinmune en
el contexto de la actual pandemia de obesidad infantil. Por un lado, los
niños y adolescentes obesos están más expuestos a la determinación de la
glucemia que los niños no obesos, especialmente porque la mayoría de
las guías clínicas de obesidad infantil recomiendan un despistaje
selectivo de la diabetes tipo 2; por otro, la obesidad disminuye la
sensibilidad a la insulina, lo que favorece la aparición de hiperglucemia
en caso de que exista ya un factor favorecedor, como la autoinmunidad
pancreática. Todo ello puede llevar a una cierta confusión diagnóstica
entre diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 en adolescentes obesos.
Diabetes monogénica

Las formas monogénicas de diabetes mellitus constituyen una pequeña

proporción de los casos (1-2%)27,31. Pese a que las primeras formas
familiares de diabetes identificadas se transmitían de padres a hijos según
un patrón de herencia autosómico dominante36, en los últimos años se han
descrito algunos tipos de diabetes monogénica que se transmiten
siguiendo un patrón mendeliano autosómico recesivo o ligado al
cromosoma X. En determinadas circunstancias, además, los pacientes
pueden presentar mutaciones originadas de novo (es decir, no heredadas
de los progenitores), por lo que no existen antecedentes familiares que
hagan sospechar a priori la posibilidad de que dichos pacientes padezcan
una enfermedad genética. Por tanto, y pese a que el diagnóstico
definitivo de las diferentes diabetes monogénicas depende de la
realización de estudios genéticos, la sospecha inicial se basa en las
peculiaridades clínicas de cada uno de los subtipos37.
Maturity-Onset Diabetes of the Young

El término MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) se aplica a un

grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el desarrollo de
hiperglucemia no cetósica antes de los 25-35 años de edad, en pacientes
generalmente no obesos, que presentan abundantes antecedentes de
diabetes en una sola rama familiar 38. Constituye, probablemente, el tipo
de diabetes infantil más frecuente en la raza caucásica después de la
diabetes tipo 1 (tabla 5). Todas ellas son debidas a la presencia de una
mutación en heterocigosis en un gen relevante para el desarrollo y/o la
función de las células β pancreáticas. En función del gen responsable, la
mayoría de los cuales codifican factores de transcripción 39, se han
descrito varias formas clínico-genéticas distintas de MODY, de las que
las más relevantes desde un punto de vista clínico son las siguientes:
Tabla 5.

Características clínicas de las formas más frecuentes de diabetes en niños y adolescentes

  Diabetes tipo 1  Diabetes tipo 2  Diabetes monogénica 

Predisposición
genética  Poligénica  Poligénica  Monogénica 

Edad de presentación  A lo largo de la Generalmente puberal Frecuentemente puberal o

infancia (rara en pospuberal (salvo MODY2
  Diabetes tipo 1  Diabetes tipo 2  Diabetes monogénica 

lactantes)  o pospuberal  y diabetes neonatal) 

Generalmente Variable, desde

Comienzo  agudo  insidioso a agudo  Variable 

Asociaciones

Autoinmunidad  Sí (90-95%)  No  No 

No en MODY, posible en
Cetosis  Frecuente  Rara  diabetes neonatal 

Misma frecuencia
que en la población Misma frecuencia que en
Obesidad  general  Sí  la población general 

Acantosis nigricans  No  Sí  No 

Frecuencia (% de los <5% en la mayoría de

casos de diabetes en Generalmente los países (50% en
población joven)  >95%  ciertas poblaciones)  1-2% 

Antecedentes
familiares (progenitor
afecto)  2-4%  80%  90% 

Hiperglucemia leve familiar (MODY2)

La enzima glucocinasa se considera el sensor de glucosa de las células β

ya que, debido a sus características cinéticas únicas, acopla
continuamente la secreción de insulina a la glucemia. Las mutaciones en
heterocigosis en el gen GCK causan hiperglucemia leve y asintomática
(100-145mg/dL) desde el nacimiento, que tiende a empeorar muy poco
con el paso de los años y suele diagnosticarse de forma accidental al
realizar un análisis de sangre por otro motivo. Los niveles de HbA1c
suelen estar ligeramente elevados, típicamente entre el 6 y el 7%, pero
casi nunca por encima del 7,5%40. Debido a la ausencia de síntomas, con
frecuencia el progenitor portador de la mutación desconoce que tiene la
glucemia ligeramente elevada, por lo que es importante medir la
glucemia de ambos padres siempre que se atienda a un niño con
hiperglucemia casual. Esta forma de MODY, la más frecuente en niños,
no se asocia con complicaciones vasculares crónicas y no requiere
tratamiento41.
Diabetes familiar autosómica dominante

Los pacientes con una mutación en HNF1A (MODY3) suelen presentar

hiperglucemia sintomática entre la preadolescencia y los primeros años
de la vida adulta, por lo que es muy frecuente que sean diagnosticados
incorrectamente de diabetes tipo 1. Esta forma de MODY se debe
sospechar en todo adolescente con diabetes sintomática pero no cetósica
de reciente comienzo, que no presente anticuerpos típicos de diabetes
tipo 1 y que tenga un progenitor diabético 40. Dado que la alteración de la
secreción de insulina es progresiva, los pacientes suelen requerir
tratamiento farmacológico y pueden desarrollar complicaciones crónicas
de la diabetes42. Los pacientes con mutaciones en HNF1A presentan de
forma característica un umbral renal para la reabsorción de glucosa
disminuido, secundario a una alteración del transporte tubular renal de
glucosa43, y algo más de la mitad de los niños y adolescentes portadores
de una mutación presentan glucosuria posprandial antes de desarrollar
hiperglucemia44.
Un fenotipo muy similar, aunque mucho menos frecuente, presentan los
pacientes con una mutación en HNF4A (MODY1)45, que se diferencian
de los anteriores en que con frecuencia refieren el antecedente personal
de macrosomía fetal con/sin hipoglucemia neonatal, ambas secundarias a
un cuadro de hiperinsulinismo congénito transitorio que pudo requerir
tratamiento con diazóxido temporalmente46.
 Ambos grupos de pacientes son muy sensibles a las sulfonilureas que, a
bajas dosis, constituyen el tratamiento de elección una vez la dieta sola
no es capaz de controlar adecuadamente la hiperglucemia27,47.
Quistes renales y diabetes

Aunque este síndrome, producido por mutaciones en heterocigosis en el

gen HNF1B, se describió inicialmente como un subtipo de MODY
(MODY5)48, su manifestación principal en la infancia no es la diabetes,
sino las alteraciones del desarrollo renal, fundamentalmente la displasia
renal quística49. La gravedad de la afectación renal es muy variable, de
modo que las pruebas de función renal son normales en algunos casos,
mientras que otros desarrollan insuficiencia renal terminal y requieren un
trasplante, con frecuencia antes incluso de que la diabetes se manifieste.
El síndrome puede incluir, además, malformaciones uterinas,
hiperuricemia e hipertransaminasemia50. A diferencia de las demás
formas de MODY, muchas de las mutaciones en HNF1B aparecen de
novo51, por lo que la existencia de antecedentes familiares no es
imprescindible para sospechar el diagnóstico. Los pacientes no suelen
responder a sulfonilureas y necesitan tratamiento con insulina27.

Conclusiones

 -

La inmensa mayoría de los nuevos casos de diabetes mellitus en la infancia y la

adolescencia corresponden a diabetes tipo 1.

 -

El diagnóstico parece bastante sencillo cuando se atiende a un paciente con afectación del
estado general y cetosis. Sin embargo, cuando el diagnóstico de diabetes se confirma en un
paciente con hiperglucemia sintomática sin cetosis o cuando el paciente no refiere síntomas
 osmóticos es necesario considerar varios factores adicionales antes de adscribir la diabetes
a un subtipo concreto.

 -

Es necesario obtener un diagnóstico certero en estos pacientes ya que el pronóstico, la

actitud terapéutica, el impacto sobre el estilo de vida y la búsqueda de complicaciones
difieren drásticamente entre los distintos subtipos de diabetes.

 -

Mientras la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 carecen de una prueba diagnóstica única y el
diagnóstico se basa en la agrupación de indicios, la mayoría de las formas monogénicas de
diabetes pueden diagnosticarse mediante un estudio genético específico. El diagnóstico
molecular es caro, pero puede tener un gran impacto en la actitud clínica para con el
paciente y otros familiares. Es importante seleccionar cuidadosamente a los candidatos a
estudio mediante los datos clínicos disponibles y la realización de determinadas pruebas
complementarias, como la determinación de péptido C y autoanticuerpos pancreáticos, así
como estudiar a otros miembros de la familia, antes de solicitar el correspondiente estudio
genético.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

AGRADECIMIENTOS

Óscar Rubio Cabezas es Investigador del Sistema Nacional de Salud del Programa «Miguel
Servet» del Instituto de Salud Carlos III, Madrid (CP11/00263).

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http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-5448.2009.00571.x | Medline

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Caracterización de autoantígenos en la diabetes tipo 1. Papel
de las galectinas en la etiopatogenia de la enfermedad
Por favor, use es

Título: Caracterización de autoantígenos en la diabetes tipo 1. Papel de las

galectinas en la etiopatogenia de la enfermedad

Autor/a: Gómez Touriño, Iria María

Dirección/Tutoría: Varela Calviño, Rubén

Camiña Darriba, Manuel Félix

Centro/Departamento: Universidade de Santiago de Compostela. Facultade de Farmacia

Universidade de Santiago de Compostela. Departamento de Bioquímica e Bioloxía Molecular

Palabras clave: Diabetes tipo 1 | Galectinas |

Fecha: 2012-02-03

Resumen: La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que las

células β de los islotes de Langerhans son selectivamente destruidas por linfocitos T
autorreactivos específicos para antígenos propios de estas células (autoantígenos),
disminuyéndose gravemente la cantidad de insulina secretada, lo que conduce a la patogenia de
la enfermedad. Estos linfocitos T autorreactivos pueden haber sido generados por alteraciones
en la tolerancia central y/o en la tolerancia periférica. Por todo ello en este trabajo de tesis nos
hemos propuesto i) clonar, expresar y purificar autoantígenos importantes en la diabetes tipo 1
para desarrollar sistemas de detección de autoanticuerpos específicos contra ellos; ii) identificar
los epitopos derivados del autoantígeno S100β procesados y presentados de manera natural a
linfocitos T por moléculas de histocompatibilidad que confieren susceptibilidad a padecer la
enfermedad (HLA-DRB1*04:01 y HLA-A*02:01); y iii) estudiar la síntesis de galectinas en
sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 1, ya que estas proteínas desempeñan un papel
importante en el mantenimiento de la tolerancia central y periférica. En el presente trabajo se
han clonado, expresado y purificado los autoantígenos IGRP (subunidad catalítica de la glucosa-
6-fosfatasa específica de los islotes), GFAP (proteína ácida de la glía) y S100β, las dos últimas
en cantidades y pureza suficientes como para llevar a cabo los experimentos subsiguientes. Se
han desarrollado dos sistemas de ELISA para la detección de autoanticuerpos contra GFAP y
S100β: en el caso de GFAP la sensibilidad del ensayo es de 24,6% con una especificidad del
98,9% y un valor predictivo del 94,7%, existiendo diferencias significativas en la frecuencia de
individuos positivos en pacientes con diabetes tipo 1 respecto de controles sanos, además de
poseer aquéllos títulos de anticuerpo superiores, que correlacionan con el tiempo transcurrido
desde el diagnóstico y con el número de complicaciones diabéticas. En lo que respecta a S100β
no existen diferencias ni en frecuencia de positividad ni en título de autoanticuerpos entre
controles y pacientes. Sin embargo por western blot se ha detectado un tipo de autoanticuerpo
presente exclusivamente en los pacientes diabéticos, que sugiere la presencia de una respuesta
humoral diferente contra este autoantígeno en comparación con controles sanos. Se han
identificado péptidos derivados del autoantígeno S100β procesados y presentados de manera
natural (PPPMN) tanto por la molécula de histocompatibilidad HLA-DRB1*04:01 (DR4) como por
la molécula HLA-A*02:01 (A2.1). En el caso de DR4 se ha diseñado un sistema de presentación
de antígeno en células homocigotas para DR4 a las que se les suministró S100β, se han
inmunopurificado las moléculas DR4, y los péptidos unidos a ellas han sido identificados por
espectrometría de masas. Los 44 PPPMN identificados se solapan parcialmente, como era de
esperar para una molécula de histocompatibilidad de clase II, constituyendo 3 regiones, de las
que hemos diseñado 4 péptidos consenso: S100 6-25, S100 21-36, S100 25-46 y S100 68-92.
En un ensayo de unión in vitro a DR4 se ha comprobado que S100 68-92 y, en menor medida,
S100 6-25 se unen in vitro a DR4, siendo el complejo resultante estable, y se ha delimitado la
posible secuencia de unión. A continuación se ha detectado la presencia de linfocitos T
autorreactivos específicos para estos epitopos en controles sanos y pacientes diabéticos
mediante ensayos de ELISPOT para las citocinas IFN-γ, IL-10 e IL-17. Los pacientes muestran
un fenotipo claramente proinflamatorio, con linfocitos T autorreactivos específicos para los
péptidos consenso de S100β secretando IFN-γ y, en menor medida, IL-17. Los controles
muestran, sin embargo, un fenotipo inmunoregulador, secretando IL-10 en respuesta a estos
péptidos, especialmente contra S100 68-92. En el caso de A2.1 se han generado células dobles
transfectantes que expresan A2.1 y S100β, de las cuales se han extraído los péptidos
presentados por dichas moléculas de histocompatibilidad y se han identificado 5 PPPMN por
espectrometría de masas. Mediante un ensayo in vitro se ha comprobado que al menos dos de
los 5 PPPMN (S100 10-18 y S100 20-28) pueden haber sido generados por digestión en el
proteosoma, un complejo multicatalítico clave en la generación de péptidos para su unión a
moléculas de histocompatibilidad de clase I. Finalmente, hemos ensayado la capacidad de unión
in vitro de estos PPPMN a la molécula A2.1, resultando que el péptido S100 10-18 se une con
baja afinidad a la molécula de histocompatibilidad, característica compartida por otros péptidos
derivados de autoantígenos descritos en la literatura. Se han generado además hibridomas a
partir de linfocitos T infiltrantes de islotes de Langerhans de ratones NOD (no obesos
diabéticos), el modelo animal de la diabetes tipo 1. Hemos comprobado que al menos 2 de los
siete hibridomas generados son específicos de S100β, ya que reconocen epitopos derivados de
esta proteína presentados por moléculas de histocompatibilidad de clase II. Finalmente, y
teniendo en cuenta el gran papel inmunoregulador que desempeñan las galectinas -1 y -3 al
mantener la tolerancia central y periférica, en el presente trabajo se ha estudiado la síntesis de
estas galectinas, en primer lugar, en diferentes subtipos de linfocitos T colaboradores (Th), y en
segundo lugar en distintos tipos celulares de controles sanos y pacientes con diabetes tipo 1. En
lo que respecta a los linfocitos Th, es el subtipo Th17 el que mayores niveles de galectina-1 y -3
produce, respecto de los linfocitos Th1 y Th2. En cuanto al estudio en controles sanos y
pacientes con diabetes tipo 1, células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de pacientes
secretan menores cantidades de ambas galectinas respecto de controles sanos. La secreción
reducida de galectina-1 es debida a células carentes del marcador CD4 (monocitos, linfocitos B
y/o linfocitos T CD8+), reducción que supone un mayor resistencia de los linfocitos T
autorreactivos a la muerte por apoptosis. Los linfocitos T CD4+ de diabéticos no presentan
problemas de secreción de galectina-1, pero poseen niveles significativamente mayores de
galectina-1 en superficie, que también conllevan una mayor resistencia a la muerte por
apoptosis. Finalmente, los linfocitos T reguladores (Treg) de diabéticos poseen menores niveles
de galectina-1 en superficie, probablemente reduciendo su poder supresor. Así pues en este
trabajo de tesis se purifican autoantígenos importantes en la diabetes autoinmune, se
desarrollan técnicas de ELISA para la detección de autoanticuerpos específicos contra ellos, se
identifican PPPMN derivados de S100β y presentados por moléculas de histocompatibilidad que
confieren susceptibilidad a padecer la enfermedad, se detectan linfocitos T autorreactivos
específicos para péptidos derivados de S100β en pacientes diabéticos, se generan hibridomas de
linfocitos T infiltrantes de ratón NOD que reconocen S100β y se describen varios fallos en la
síntesis de galectinas por parte de células de pacientes con diabetes tipo 1 respecto de controles
sanos.

URI: http://hdl.handle.net/10347/3647

ISBN: 978-84-9887-830-1

Derechos: Esta obra atópase baixo unha licenza internacional Creative

Commons BY-NC-ND 4.0. Calquera forma de reprodución, distribución, comunicación pública ou
transformación desta obra non incluída na licenza Creative Commons BY-NC-ND 4.0 só pode ser
realizada coa autorización expresa dos titulares, salvo excepción prevista pola lei. Pode acceder
Vde. ao texto completo da licenza nesta ligazón: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-
nd/4.0/deed.gl

25

MUY BUENO

https://minerva.usc.es/xmlui/handle/10347/3647

26

https://www.seen.es/ModulGEX/workspace/publico/modulos/web/docs/apartados/229/300819_
095243_0352186258.pdf

El factor inmunológico en la diabetes mellitus Dídac Mauricio Servicio de Endocrinología y

Nutrición
27

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL MEMORIA

PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Juan Manuel Guerra Vales Madrid, 2015

https://eprints.ucm.es/53460/1/5311807892.pdf

28

http://fmdiabetes.org/sistema-inmunologico-y-diabetes/

Sistema inmunológico y diabetes

HOME  / DIABETES TIPO 1  / SISTEMA INMUNOLÓGICO Y DIABETES

julio 3, 2015

Diabetes tipo 1, Tu Salud

 0

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El sistema inmunológico es el “ejército natural” que nos mantiene a salvo frente al ataque de
virus, bacterias, hongos e incluso células propias que pueden alterarse en nuestro organismo.
En cambio, cuando esta red de células destruye tejidos corporales, provoca el crecimiento
anormal de algún órgano o cambios funcionales en los mismos, estamos ante un caso de
autoinmunidad.

Las causas atribuidas a la aparición de una enfermedad autoinmune no están consensuadas. Se

barajan teorías como la predisposición genética, la influencia de ciertos medicamentos o la
presencia de algunos virus o bacterias. Además, las dietas poco equilibradas también pueden
influir en el desarrollo de determinadas enfermedades, aunque en general se atribuye a la
interacción de diversos factores la causa de desarrollo de una enfermedad autoinmune.
Pueden identificarse síntomas inespecíficos comunes como la fatiga, mareos, fiebre, malestar
crónico o incluso la depresión. Pero los síntomas pueden ser variables dependiendo del tipo de
enfermedad u órgano afectado del que se trate.

En este post vamos a tratar la relación existente entre la autoinmunidad y la aparición de la

diabetes en una persona sana.
La diabetes podemos clasificarla principalmente en tres tipos principales:
1.  Diabetes mellitus tipo 1 (DM1)
2.    Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
3.    Diabetes gestacional
Aspectos como la edad de inicio, presencia de cetosis, grado de obesidad, presencia de otras
enfermedades autoinmunes y necesidad de terapia con insulina,  permiten realizar un
diagnóstico con relativa facilidad puesto que todas poseen características clínicas diferenciadas.
En cambio, existe un cuarto tipo relacionado directamente con la autoinmunidad denominado
Diabetes LADA. Esta es una forma de diabetes autoinmune que afecta a pacientes adultos
cuyos anticuerpos destruyen el páncreas progresivamente, por lo que deja de fabricar insulina.

Tratamiento de la diabetes tipo LADA

Los tres pilares básicos en el tratamiento de los diferentes tipos de diabetes son la DIETA,
EJERCICIO FISICO Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO. El tratamiento de un paciente
de Diabetes LADA, que inmunológica y genéticamente se asemeja a la DM tipo 1 y
metabólicamente es parecida a la DM tipo 2, tendrá como objetivo lograr el buen control
glucémico/metabólico, conservar la función de las células beta y prevenir las complicaciones.
De este modo, debido a la lenta naturaleza destructiva de las células beta de los pacientes
LADA, la insulina no suele ser la primera opción terapéutica en el momento del diagnóstico, a
diferencia de la DM1. Comenzará con antidiabéticos orales como en DM2.
Otras enfermedades autoinmunes

Otro punto a destacar es la existencia de otras enfermedades autoinmunes asociadas a la

diabetes como pueden ser la tiroiditis y la celiaquía. En ambos casos, desde la detección de la
diabetes se suelen incluir en las analíticas por su posible aparición a largo plazo.

 La tiroiditis y la diabetes mellitus son las dos enfermedades relacionadas con el sistema
hormonal más comunes encontradas en la práctica. La disfunción tiroidea no
diagnosticada puede alterar el control metabólico en pacientes con diabetes y amplificar
el riesgo de enfermedad cardiovascular existente. Es más común en pacientes con
diabetes tipo 1 que aquellos con diabetes tipo 2.
 Se sabe que la enfermedad celiaca y la diabetes comparten genes de susceptibilidad que
participan en la respuesta inmune y que se asocia con el mayor riesgo de desarrollar
celiaquía en pacientes diabéticos. La detección precoz de la enfermedad celíaca y el
tratamiento sin gluten de estos pacientes permite un mejor manejo de la diabetes y
disminuye las complicaciones de la celiaquía, como son la osteoporosis, linfoma o
enfermedades del sistema nervioso.
Muchas de las enfermedades autoinmunes son raras; sin embargo, como grupo afectan a
millones de personas. La mayoría de ellas afectan más a las mujeres y en particular a las
mujeres en edad laboral y durante sus años fértiles. Aunque algunas enfermedades autoinmunes
aparecen con más frecuencia en determinados grupos étnicos, lo cierto es que su impacto
social, económico y sanitario se extiende además de a la familia, a la organización laboral, al
entorno social y a los amigos y compañeros de trabajo.

Fuente: Bayer Diabetes Care

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Sistema inmunológico y diabetes

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julio 3, 2015

Diabetes tipo 1, Tu Salud

 0

 10

El sistema inmunológico es el “ejército natural” que nos mantiene a salvo frente al ataque de
virus, bacterias, hongos e incluso células propias que pueden alterarse en nuestro organismo.
En cambio, cuando esta red de células destruye tejidos corporales, provoca el crecimiento
anormal de algún órgano o cambios funcionales en los mismos, estamos ante un caso de
autoinmunidad.

Las causas atribuidas a la aparición de una enfermedad autoinmune no están consensuadas. Se

barajan teorías como la predisposición genética, la influencia de ciertos medicamentos o la
presencia de algunos virus o bacterias. Además, las dietas poco equilibradas también pueden
influir en el desarrollo de determinadas enfermedades, aunque en general se atribuye a la
interacción de diversos factores la causa de desarrollo de una enfermedad autoinmune.
Pueden identificarse síntomas inespecíficos comunes como la fatiga, mareos, fiebre, malestar
crónico o incluso la depresión. Pero los síntomas pueden ser variables dependiendo del tipo de
enfermedad u órgano afectado del que se trate.

En este post vamos a tratar la relación existente entre la autoinmunidad y la aparición de la

diabetes en una persona sana.
La diabetes podemos clasificarla principalmente en tres tipos principales:
1.  Diabetes mellitus tipo 1 (DM1)
2.    Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
3.    Diabetes gestacional
Aspectos como la edad de inicio, presencia de cetosis, grado de obesidad, presencia de otras
enfermedades autoinmunes y necesidad de terapia con insulina,  permiten realizar un
diagnóstico con relativa facilidad puesto que todas poseen características clínicas diferenciadas.
En cambio, existe un cuarto tipo relacionado directamente con la autoinmunidad denominado
Diabetes LADA. Esta es una forma de diabetes autoinmune que afecta a pacientes adultos
cuyos anticuerpos destruyen el páncreas progresivamente, por lo que deja de fabricar insulina.

Tratamiento de la diabetes tipo LADA

Los tres pilares básicos en el tratamiento de los diferentes tipos de diabetes son la DIETA,
EJERCICIO FISICO Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO. El tratamiento de un paciente
de Diabetes LADA, que inmunológica y genéticamente se asemeja a la DM tipo 1 y
metabólicamente es parecida a la DM tipo 2, tendrá como objetivo lograr el buen control
glucémico/metabólico, conservar la función de las células beta y prevenir las complicaciones.
De este modo, debido a la lenta naturaleza destructiva de las células beta de los pacientes
LADA, la insulina no suele ser la primera opción terapéutica en el momento del diagnóstico, a
diferencia de la DM1. Comenzará con antidiabéticos orales como en DM2.

Otras enfermedades autoinmunes

Otro punto a destacar es la existencia de otras enfermedades autoinmunes asociadas a la

diabetes como pueden ser la tiroiditis y la celiaquía. En ambos casos, desde la detección de la
diabetes se suelen incluir en las analíticas por su posible aparición a largo plazo.

 La tiroiditis y la diabetes mellitus son las dos enfermedades relacionadas con el sistema
hormonal más comunes encontradas en la práctica. La disfunción tiroidea no
diagnosticada puede alterar el control metabólico en pacientes con diabetes y amplificar
 el riesgo de enfermedad cardiovascular existente. Es más común en pacientes con
diabetes tipo 1 que aquellos con diabetes tipo 2.
 Se sabe que la enfermedad celiaca y la diabetes comparten genes de susceptibilidad que
participan en la respuesta inmune y que se asocia con el mayor riesgo de desarrollar
celiaquía en pacientes diabéticos. La detección precoz de la enfermedad celíaca y el
tratamiento sin gluten de estos pacientes permite un mejor manejo de la diabetes y
disminuye las complicaciones de la celiaquía, como son la osteoporosis, linfoma o
enfermedades del sistema nervioso.
Muchas de las enfermedades autoinmunes son raras; sin embargo, como grupo afectan a
millones de personas. La mayoría de ellas afectan más a las mujeres y en particular a las
mujeres en edad laboral y durante sus años fértiles. Aunque algunas enfermedades autoinmunes
aparecen con más frecuencia en determinados grupos étnicos, lo cierto es que su impacto
social, económico y sanitario se extiende además de a la familia, a la organización laboral, al
entorno social y a los amigos y compañeros de trabajo.

Fuente: Bayer Diabetes Care

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https://www.medigraphic.com/pdfs/revcubangcirvas/cac-2017/cac171i.pdf

Revista Cubana de Angiología. 2017;18(1) http://scielo.sld.cu 93 ARTÍCULO DE REVISIÓN Factores

psicosocio-inmunogenéticos en pacientes diabéticos con complicaciones vasculares Psychological,
social and immunogenetic factors observed in diabetic patients with vascular complications
Miriam Mahía Vilas Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. La Habana, Cuba.

31

http://www.cienciacierta.uadec.mx/2014/03/04/alteraciones-del-sistema-inmune-en-pacientes-
con-diabetes-mellitus/
Alteraciones del sistema inmune en pacientes
con Diabetes Mellitus

 Sandra Cecilia Esparza González[1]

Ana Cecilia Cepeda Nieto
Mauricio A. Salinas Santander
Anely Andrea Lara Flores
Facultad de Medicina Unidad Saltillo
Universidad Autónoma de Coahuila
 
Artículo PDF
CienciaCierta #37, Enero-Marzo 2014
 
 
 
Alteraciones en la diabetes mellitus
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica caracterizada por hiperglicemia como
resultado de la deficiencia de secreción de insulina, su acción o ambas. Es divida en dos
categorías: Diabetes tipo 1 (DM1) y Diabetes tipo 2 (DM2); 90% de los pacientes pertenecen en
esta última.
La DM1 es una enfermedad autoinmune causada por la destrucción selectiva de células b
productoras de insulina localizadas en los islotes pancráticos de Langerhans por células
específicas de auto-antígeno. La insulina, ácido glutámico descarboxilasa, y la proteína tirosin
fosfatasa, son los auto-antígenos comúnmente involucrados en este proceso. Cuando la
mayoría de las células b han sido destruidas, se ve dañada la capacidad del páncreas a secretar
insulina en respuesta a los niveles de glucosa en la sangre, provocando una alteración en la
homeostasis. La inflamación crónica de los islotes pancreáticos juega un papel primordial en el
desarrollo de la enfermedad.
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica como resultado de la deficiencia que
tiene el organismo de producción de insulina
Fuente: http://www.factordetransferencia.org.mx/e12.html

Por otro lado, la DM2 es una enfermedad metabólica caracterizada por la resistencia a la acción
de la insulina, provocando un incremento de la producción de ésta por las células b
(hiperinsulinemia compensatoria) para forzar a la glucosa a entrar a las células de los tejidos
periféricos. En la DM2 hay una deficiencia crónica en la internalización de la glucosa y en la
actividad de la insulina, lo que conlleva a alteraciones en la homeostasis de lípidos, citosinas, y
producción de adipocitos, generando una inflamación sistémica con altos niveles de marcadores
inflamatorias, como Proteína C reactiva, Interleucina 6 (IL-6) y Factor de necrosis tumoral (TNF).
Se ha postulado que la DM2 es consecuencia de la respuesta inflamatoria (Pickup, Mattock,
Chusney y Burt, 1997). Existe otro tipo diabetes denominada MODY (Maturity Onset Diabetes
of the Young). Se presenta en jóvenes menores de 25 años no obesos, y se caracteriza por una
deficiencia en la producción de insulina, pero no provoca dependencia de ella. Es una
enfermedad autosómica dominante, por eso es frecuente encontrar tres generaciones de una
misma familia afectadas. Hay seis subtipos de MODY y se han clasificado de acuerdo a las
mutaciones genéticas identificadas: a) MODY 1: mutación en el gen del factor de transcripción
hepático (HNF-4 a ); b) MODY 2: mutación en el gen de la glucosa cinasa; c) MODY 3:
mutaciones en el gen HNF-1a, factor de transcripción expresado en el páncreas, hígado y riñón;
d) MODY 4: mutación en el factor promotor de insulina IPF; e) MODY 5: mutación en el factor
de transcripción HNF-1b; y f) MODY 6: mutación en el gen Neuro-D1. Las más comunes son los
tipos 2 y 3 (Faria de, Murussi, Witter y Pinho, 2010).
Sistema inmune en diabéticos
Desde el siglo pasado se conoce que los pacientes con DM son más susceptibles a
enfermedades infecciosas que los sujetos que no la padecen. En 1904 Lassar ugirió que los altos
niveles de glucosa en la sangre pudieran favorecer el desarrollo de infecciones, pero en 1911
Handmann demostró que la glucosa no potencia el crecimiento bacteriano, sugiriendo la
participación del sistema inmune en esta susceptibilidad. Fue hasta 1907 cuando Da Acosta
demostraron la existencia de alteraciones en el sistema inmune de pacientes con DM. En la
última década numerosos estudios se han realizado para entender los cambios en la respuesta
inmune de pacientes con DM.

El sistema inmune es el conjunto de mecanismos de defensa del huésped frente a la infección.

La inmunidad se divide en innata y adaptativa (humoral y celular).
Fuente: http://globovision.com/articulo/reprograman-sistema-inmunitario-para-luchar-contra-
enfermedades-autoinmunes-2

 
Inmunidad innata
Las células del sistema inmunitario innato desempeñan un papel esencial, son la primeria línea
de defensa y participan en la dirección de respuestas inmunitarias adaptativas. La inmunidad
innata no es capaz de reconocer ciertos patógenos ni conseguir inmunidad protectora específica
que prevenga reinfecciones.
Algunos de los mecanismos que están involucrados en esta respuesta son: adherencia,
fagocitosis, actividad bacteriana, quimiotaxis y liberación de citosinas. Diferentes alteraciones
en estos mecanismos se han descrito para pacientes con DM. Las principales células que se han
estudiado son los neutrófilos, monocitos y linfocitos. 
Inmunidad adaptativa
La respuesta inmune adaptativa o específica se basa en identificar al invasor a través de
estructuras de la superficie de un tipo particular de glóbulos blancos o linfocitos. Cuando los
linfocitos involucrados son los tipo B, se dice que la respuesta inmune es humoral. En cambio, si
los linfocitos responsables son los T, la respuesta inmune es celular.
La respuesta inmune consta de una etapa inicial de reconocimiento, una segunda de
diferenciación de los linfocitos específicos, y una tercera efectora, en la cual se pone en acción
una serie de mecanismos de destrucción del agresor, de acuerdo con las características del
antígeno. Cada antígeno estimula diferentes poblaciones de linfocitos, lo que hace que se
desarrollen mecanismos apropiados que conducen a la eliminación del agresor.
El primer contacto del sistema inmune con un antígeno inicia la respuesta primaria, la cual lleva
a la eliminación del invasor y, simultáneamente, provoca la diferenciación de células que quedan
“preadaptadas” a un nuevo contacto con el antígeno –las células de memoria–. En posteriores
encuentros con el mismo antígeno se produce una respuesta secundaria, más rápida y de mayor
magnitud. La especificidad de la respuesta inmune deriva de las acciones e interacciones de los
linfocitos B y T. En los mamíferos, los sitios primarios de diferenciación y proliferación de estas
células son la médula ósea (para los B) y el timo (para los T), un órgano esponjoso y bilobulado
que se encuentra en la zona superior del tórax. El escenario en que operan estas células se
conoce como sistema inmune. 
Inmunidad celular
Existen diferentes tipos celulares que forman parte de la respuesta inmune celular y tienen
diferentes funciones. Se denomina células colaboradoras a las encargadas de coordinar la
respuesta inicial frente a los patógenos; y reguladoras a las que velan por el respeto de la
integridad de lo propio y, una vez controlada la infección, desmontan la respuesta. Se conocen
tres tipos de células colaboradoras que coordinan respuestas frente a parásitos intracelulares: el
TH1 (linfocito T “helper”), el helmintos (TH2), y las bacterias de crecimiento extracelular y
hongos (TH17).
En los pacientes con DM2 se han reportado alteraciones en las poblaciones, observando un
desbalance en las células de tipo Th1, Th17 y Treg (Zeng, Xiaoyun Shi,Baojun Zhang, He Liu,
2012) Principalmente se ha observado un incremento en las células Th17 y Th1, así como una
disminución en la población Treg, lo cual promueve la inflamación y la resistencia a la insulina
(Jagannathan-Bogdan, Mc Donnell, Shin, Rehman, Hast8urk, Apovian, Nikolajczyk, 2011).
El proceso inmune promueve la inflamación y la resistencia del organismo a la insulina
Fuente: http://cincopordia.com.mx/wpcinco/congreso-nacional-sobre-diabetes-mellitus-en-
michoacan/

Al igual que los pacientes con DM2, la DM1 también muestra alteraciones en la población de
Th17 y disfunción en las células Treg. Sin embargo, estas condiciones sólo se observaron en los
nódulos pancreáticos, no así en sangre periférica (Ferraro, Sicci, Stabilini, Valle, Monti, Battaglia,
2011). Todos estos cambios nos llevan a una inflamación, por lo cual se ha propuesto el uso de
antiinflamatorios como terapia coadyuvante en los pacientes con DM. 
Inmunidad humoral
Las células B son las principales protagonistas de esta respuesta, siendo ellas las que dan origen
a los anticuerpos. Se ha documentado la deficiencia en la respuesta inmune humoral por la
disminución de anticuerpos producidos por personas diabéticas después de ser vacunados
subcutáneamente contra la tifoidea. Además, diversos estudios han demostrado la disminución
de la función protectora de la vacuna contra la hepatitis B en pacientes con DM (Pozzilli,
Arduini, Visalli, Sutherland, Pezzlla, Galli, Andreani,1987).
En cuanto a la respuesta generada por la vacuna de la influenza, se tienen resultados
contradictorios. Algunos autores reportan la disminución en la células T, pero ningún cambio en
la producción de anticuerpos, y otros observan una disminución en la producción de
anticuerpos; ambos estudios realizados en pacientes con DM2 (Pozzilli, Arduini, Visalli,
Sutherland, Pezzlla, Galli, Andreani 1986; Muszkat, Friedman, Dannenberg, Greenbaun,
Lipo,Heymann, 2003). En las vacunas de tétanos y neumococo no se observa ninguna alteración
en la respuesta generada (Beam, Crigler, Goldman y Schiffman, 1980; Kilic, Kaygusuza, Saygunb,
Cakmakb, Uzerb,Dogancic, 2003).
Recientemente, estudios han revelado la participación de las células B en la regulación de la
inflamación en la DM2, ya que estas células activan de manera directa a las T, promoviendo un
proceso inflamatorio (DeFuria, Belkinab, Jagannathan-Bogdan, Snyder-Cappionea, Carra,
Nersesovad, 2013). En modelos animales de DM1 se determinó que la muerte de las células b
del páncreas induce la activación y el reclutamiento de neutrófilos, células dendríticas y
plasmáticas B. Las células B secretan IgGs específicas para reconocer la doble cadenas ADN. Se
lleva a cabo una serie de señales intracelulares que culminan con la liberación de IFN-a,
promoviendo así el desarrollo de la enfermedad (Diana, Simoni, Furio, Beaudoin, Agerberth,
Barrat y Lehuenet, 2013).
 
Artículo PDF
CienciaCierta #37, Enero-Marzo 2014
 
Referencias
 
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[1] Autor para correspondencia: sceciliaesparza@gmail.com
 

32

https://www.anmm.org.mx/GMM/2012/n4/GMM_148_2012_4_381-389.pdf

33

https://scielo.conicyt.cl/pdf/rmc/v143n8/art12.pdf

34

https://es.beyondtype2.org/cuidar-de-la-salud-de-nuestro-sistema-inmunologico/
CUIDAR DE LA SALUD DE NUESTRO SISTEMA
INMUNOLÓGICO

ESCRITO POR: MARIANA GOMEZ, EDUCADORA EN DIABETES,

LIC. PSICOLOGÍA Y T'ARA SMITH, ESPECIALISTA EN EDUCACIÓN
PARA LA NUTRICIÓN

El sistema inmunológico + la diabetes 

Quizás haya leído sobre cómo estimular el sistema inmunológico para
protegerlo de los peligros, no solo relacionados con el coronavirus, sino
también con otras enfermedades. Incluso cuando este concepto parece
fantástico, la verdad es que no hay evidencia que respalde la idea de que
realmente podemos “estimular nuestro sistema inmunológico” per se.  

Este sistema es una red compleja de células, órganos y proteínas que

luchan contra algunas enfermedades e infecciones. Nuestros glóbulos
blancos, anticuerpos, sistema de complemento, sistema linfático, bazo,
timo y médula ósea son las piezas clave para proteger nuestra salud.

Esto no significa que llevar una vida sana al igual que tener costumbres
sanas no proporcionarán beneficios y hay investigaciones en proceso que
analizarán los efectos de la nutrición, el ejercicio, la salud mental y otros
sobre nuestra respuesta inmune. 

Cómo afecta la diabetes al sistema inmunológico  

La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune. No hay pruebas
suficientes para identificar la causa, pero sabemos que nuestras células
productoras de insulina del sistema inmunitario son destruídas. Ahora
sabemos que las personas con diabetes tipo 1 tienen más probabilidades
de tener un trastorno autoinmune concurrente. Tampoco conocemos aún la
razón por la cual los trastornos autoinmunes concurrentes son tan
comunes pero  sabemos que la hiperglucemia (niveles elevados de glucosa
en sangre) puede afectar la respuesta de nuestro sistema inmunológico,
por lo que representaría una barrera para la recuperación y la lucha contra
virus y bacterias. Esto no ocurre solo con la diabetes tipo 1 sino también
con otros tipos de diabetes. 
Las personas con diabetes tipo 2 también deben ser conscientes del
impacto que una enfermedad tiene en su sistema inmunológico. La
hiperglucemia en la diabetes es una causa probable de la interrupción del
funcionamiento de este sistema . Los humanos también producen células
“asesinas naturales” que son críticas para la inmunidad humana.  Un
estudio mostró    que las personas con diabetes tipo 2 tienen recuentos más
bajos de estas células en comparación con las personas sin diabetes y con
prediabetes. Esto hace que sea más difícil defender el cuerpo contra virus,
enfermedades y complicaciones relacionadas con la diabetes.  

En general, las personas con diabetes son más susceptibles a infecciones

comunes como la gripe y la neumonía. Para proteger tu sistema
inmunológico, mantente actualizado durante las visitas al médico,
vacúnate contra la influenza y hazte pruebas de detección de
complicaciones. 

35

https://www.javeriana.edu.co/biblos/tesis/ciencias/tesis04.pdf

CRITERIOS DIAGNOSTICOS

36

https://www.seqc.es/download/tema/7/3309/1402020685/88453/cms/tema-1-criterios-actuales-
diabetes-mellitus.pdf/

EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO 2012-2013 Ed Cont Lab Clín; 16: 1- 8

CRITERIOS ACTUALES DIAGNOSTICOS DE DIABETES MELLITUS Y OTRAS ALTERACIONES DEL
METABOLISMO HIDROCARBONADO. María Luisa Granada Ybern, Jaume Barallat Martínez de
Osaba Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona.

37

https://www.redgdps.org/guia-de-diabetes-tipo-2-para-clinicos/diagnostico-y-clasificacion-de-
diabetes-20180907
1.- Diagnóstico y clasificación de diabetes
Forma parte de: Guía de diabetes tipo 2 para clínicos

Fecha Publicación: 28/11/2018

PDF:  Descargar

Diagnóstico y clasificación de diabetes

Diagnóstico

El diagnóstico clínico de la diabetes mellitus (DM) se basa en el concepto de que la

elevación anormal de la glucemia incrementa el riesgo de complicaciones
microvasculares, especialmente retinopatía (menos influida por otros factores).
Los umbrales de glucemia para definir un aumento en la mortalidad y en las
enfermedades cardiovasculares no están claros, y tampoco existen suficientes
datos para definir los niveles de glucemia normales 1.

La Asociación Americana de Diabetes (ADA) propuso, en el año 2010 2, los criterios

diagnósticos que se muestran en la Tabla 1.

1. Glucemia plasmática en ayunasa ≥ 126 mg/dlb

2. HbA1c ≥ 6,5 %b,c
3. Glucemia plasmática a las 2 horas del test de sobrecarga oral a la glucosad ≥ 200 mg/dlb
4. Glucemia plasmática ≥200 mg/dl en pacientes con síntomas clásicos de hiperglucemia o
crisis de hiperglucemia
a 
El ayuno se define como la no ingestión de calorías durante un mínimo de 8 horas.
b 
Una cifra diagnóstica de diabetes con cualquiera de estos test (salvo si hay síntomas de
hiperglucemia o hiperglucemia severa), ha de confirmarse mediante una segunda
determinación preferentemente con el mismo test.
c 
La determinación debe realizarse con un método certificado por el National
Glycohemoglobin Standardization Program, (NGSP) y estandarizado según el ensayo
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT).
d 
Sobrecarga oral de glucosa con 75 gr.
 PARÁMETRO VENTAJAS DESVENTAJAS

• Estándar establecido
• La muestra no es estable
• Rápido y fácil
• Alta variabilidad día a día
Glucemia basal • Una sola muestra
• Requiere ayuno
• Predice las
• Refleja la homeostasis de la glucosa
complicaciones
en un solo punto
microvasculares

• La muestra no es estable
GP a las • Estándar establecido
• Alta variabilidad día a día
2 horas después del • Predice las
• Incómoda (2 h de duración)
test de SOG complicaciones
• Sabor desagradable
microvasculares
• Coste

• No precisa ayunas
• Predice las
complicaciones
microvasculares
• Mejor predictor de
HbA1c enfermedad macrovascular
que GB o GP 2 h después
de SOG
• Baja variabilidad día a día
• Refleja la concentración
de glucosa a largo plazo
• Coste
• No proporciona una medida sobre la
variabilidad glucémica o la
hipoglucemia
• Medida no real en diversas
circunstancias (por ej. hemoglobinopatías,
déficit de hierro, anemia hemolítica,
enfermedad hepática o renal grave)
• Variaciones según etnia y en
envejecimiento
• No es útil para el diagnóstico en
niños, adolescentes, mujeres
embarazadas o con sospecha de
diabetes tipo 1

GP: glucemia plasmática; GB: glucemia basal; SOG: sobrecarga oral de glucosa.
A menos que exista un diagnóstico clínico claro, es necesaria la confirmación con
un segundo análisis. Si dos análisis diferentes superan el umbral diagnóstico,
podemos diagnosticar la diabetes; pero si los resultados son discrepantes, se
debe repetir el análisis cuyo resultado está alterado. Si se cumple uno de los
criterios diagnósticos de diabetes, por ejemplo, alteración en dos ocasiones de la
HbA1c, pero no de la glucemia en ayunas, se puede hacer el diagnóstico de
diabetes3.
La glucemia basal, la glucemia plasmática a las 2 h después de un test de
sobrecarga oral a la glucosa, y la HbA1c son válidas para el diagnóstico, aunque se
debe tener en cuenta que no detectan necesariamente diabetes en los mismos
individuos. En la Tabla 2 se describen las ventajas y desventajas del uso de cada
test 4.

En presencia de ciertas hemoglobinopatías es difícil interpretar los niveles de

HbA1c y, para situaciones asociadas con aumento del recambio de eritrocitos,
como el embarazo (segundo y tercer trimestre), hemodiálisis, hemorragia o
transfusión reciente o tratamiento con eritropoyetina, solo se debe utilizar la
glucemia para el diagnóstico.

Clasificación

Actualmente, la clasificación de la DM se basa en criterios etiológicos. Se ha

propuesto un modelo de clasificación de la DM centrada en las células β, donde se
reconoce la alteración de la célula β como el defecto primario de la DM y se
reconoce interacción de la genética, resistencia a la insulina, factores ambientales
y la inflamación/sistema inmunológico sobre la función y la masa de las células β.
Esta clasificación centrada en las células β identifica las vías mediadoras de la
hiperglucemia que son operativas en cada paciente y dirigen el tratamiento a esas
disfunciones específicas5. Véase el Anexo 16.

La diabetes se puede clasificar en las siguientes categorías generales:

1. Diabetes tipo 1: causada generalmente por la destrucción autoinmune de las

células β que suele provocar una deficiencia absoluta de insulina.
2. Diabetes tipo 2: causada por una pérdida progresiva de la secreción de
insulina de las células β, con frecuencia superpuesta a una situación basal de
resistencia a la insulina.
3. Diabetes mellitus gestacional (DMG): diagnosticada durante el segundo o
tercer trimestre del embarazo, no existente antes de la gestación.
4. Otros tipos específicos de diabetes por otras causas: por ejemplo, síndromes
de diabetes monogénica, enfermedades del páncreas exocrino (como la fibrosis
quística) y diabetes inducida por fármacos o productos químicos (como
producida por glucocorticoides, tratamientos del VIH/SIDA o después de un
trasplante de órganos).
La diabetes tipo 1 y tipo 2 son enfermedades heterogéneas en las cuales la
presentación clínica y la progresión de la enfermedad pueden variar. La
clasificación es importante para decidir el tratamiento, pero, en algunos casos, es
difícil hacerla en el momento del diagnóstico. Véase la Tabla 3 7.

Sospechar diabetes tipo 1 si existe:

• Cetosis/cetonuria (que puede estar ausente)

• Poliuria, polidipsia

• Pérdida de peso o IMC < 25 kg/m2

• Antecedentes personales y familiares de enfermedad autoinmune

• Inicio rápido de los síntomas

Sospechar diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) si existe:

• Diabetes con anticuerpos antiGAD (autoanticuerpos específicos contra la glutamato

decarboxilasa) e ICA (anticuerpos contra los antígenos citoplasmáticos de las células de los islotes),
con una destrucción más rápida de las células β

• Si se necesita de forma rápida insulina para controlar la hiperglucemia

Sospechar diabetes monogénica si tiene las siguientes características:

• Inicio antes de los 25 años de edad

• Diabetes mellitus a menudo con hiperglucemia leve, estable, sin cetosis

• Herencia autosómica dominante

• Defecto primario en la función de las células β pancreáticas

Existe una variación entre las formas con dos tipos principales: diabetes mellitus neonatal
(rara) y diabetes tipo MODY (diabetes del adulto de instauración en la juventud).

Bibliografía
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España, S.L. 2011.
7. The Royal Australian College of General Practitioners. General practice
management of type 2 diabetes. East Melbourne, Vic. 2016. RACGP.
Guía de diabetes tipo 2 para clínicos:

 Introducción
 1.- Diagnóstico y clasificación de diabetes
 2.- Definición de prediabetes y población de riesgo
 3.- Cribado de diabetes e intervenciones preventivas
 4.- Contenido de las visitas de valoración inicial y seguimiento en pacientes
con diabetes tipo 2
 5.- Objetivos de control
 6.- Educación terapéutica en diabetes
 7.- Alimentación en el paciente con diabetes tipo 2
 8.- Ejercicio
 9.- Autocontrol y autoanálisis
 10.- Fármacos disponibles y mecanismo de acción
 11.- Algoritmo terapéutico
 12.- Combinaciones de terapia no-insulínica
 13.- Algoritmo de insulinización
 14.- Intensificación del tratamiento en pacientes tratados con insulina basal
 15.- Riesgo cardiovascular
 16.- Hipertensión arterial
 17.- Dislipemia
 18.- Obesidad
 19.- Tabaquismo
 20.- Antiagregación en pacientes con diabetes
 21.- Complicaciones hiperglucémicas agudas. Cetosis, cetoacidosis e
hiperosmolar
 22.- Hipoglucemia
 23.- Cardiopatía isquémica (CI)
 24.- Enfermedad cerebrovascular
 25.- Arteriopatía periférica
 26.- Insuficiencia cardiaca
 27.- Retinopatía diabética
 28.- Nefropatía diabética
 29.- Neuropatía diabética
 30.- Pie diabético
 31.- Sexualidad, hígado graso, enfermedad periodontal y dermopatías
 32.- Metabolismo óseo, demencia, depresión, infecciones y apnea
obstructiva de sueño
 33.- Diabetes y embarazo
 34.- El anciano con diabetes
 35.- Diabetes en población inmigrante
 36.- Adherencia terapéutica en personas con diabetes
 37.- Aspectos psicológicos y socioeconómicos en la atención a la diabetes
tipo 2
 38.- Nuevas tecnologías y diabetes
 39.- Organización de la atención al diabético
 40.- Mejora continua de la calidad

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La Fundación redGDPS no promueve ninguna actividad que pueda inducir a la
prescripción de marcas comerciales, uso de sistemas de determinación de glucosa o
productos dietéticos.

38

https://www.revistaalad.com/pdfs/0904_CriteriosD.pdf

Criterios diagnósticos, clínicos y de laboratorio de la Diabetes Mellitus Ferraro M., Jimenez V.,
Strasnoy I., Taberner P., Maselli MC Diabetes Mellitus: de la fisiopatología a la clínica. Strasnoy I.
Servicio de Nutrición y Diabetes del Hospital Pedro de Elizalde

39

https://especialidadeir.com/capsula-3-criterios-diagnosticos-para-la-diabetes-mellitus-en-
poblacion-general/

Cápsula 3. Criterios
diagnósticos para la
Diabetes Mellitus en
población general.
 3 mayo, 2019

 Admin

 1 minutes

– Glucemia basal en plasma venoso ≥ 126 mg/dl (7,0 mmOl/l). Ausencia de

ingesta calórica en las 8 horas previas.

– Glucemia en plasma venoso ≥ 200 mg/dl (11,1 mmOl/l) a las 2 h de test de

tolerancia oral a la glucosa con 75 g.

– HbA1c ≥ 6,5% (48 mmOl/l).

Todas ellas deben ser repetidas en dos ocasiones, salvo cuando existan signos
inequívocos como poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso, en cuyo caso
una glucemia plasmática al azar ≥ 200 mg/dl, es suficiente.
Resuelve. ¿Qué criterio permite establecer el diagnóstico de diabetes en una
persona adulta no gestante?

1. Poliuria, polidipsia, perdida no explicada de peso y glucemia al azar >120 mg/dl.

2. Glucemia al azar > 100 mg/dl.
3. Glucemia basal en plasma venoso > 126 mg/dl.
4. Glucemia basal en plasma venoso > 140 mg/dl.
5. Glucemia > 180 mg/dl a las 2 horas de sobrecarga oral de glucosa.

40

8.- DIAGNÓSTICO DE DIABETES MELLITUS

1. El diagnóstico de la prediabetes se ha descrito anteriormente.
2. Al diagnóstico de diabetes mellitus se puede llegar por tres vías diferentes:
3. Glucosa plasmática en ayunas. Si la glucemia plasmática en ayunas es igual o
mayor de 126 mg/dl es diagnóstica de DM. No obstante, en ausencia es diagnóstica
 de DM. No obstante, en ausencia de una hiperglucemia inequívoca, es
recomendable repetir la prueba otro día.
4. Los síntomas de DM (poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y/o pérdida de peso) y
una glucemia plas mática en cualquier momento del día y sin relación con ayuno o
ingesta previa mayor o igual a 200 mg/dl son suficientes para el diagnóstico de DM.
5. Glucemia plasmática a las 2 horas del test de sobrecarga oral de glucosa con 75 gr
de glucosa, mayor o igual a 200 mg/dl. Este diagnóstico debería ser confirmado y
considerado provisional mientras tanto. Para la confirmación no debe usarse la
HbA1C.
6. Diagnóstico de diabetes gestacional: en mujeres gestantes entre las semanas 24 y
la 26 de gestación se realiza:
7. Una glucemia plasmática en ayunas y si es mayor o igual a 126 mg/dl o una
glucemia en cualquier momento del día mayor a 200 mg/dl son diagnósticas de
hiperglucemia.
8. Si el diagnóstico no está claro, especialmente en mujeres en edad media, el
siguiente paso sería:
a. En pacientes de alto riesgo de DG realizar directamente TSOG.
b. En otras embarazadas se podría llegar al diagnóstico en 2 etapas:

- Test de O`Sullivan: determinar la glucemia 1 hora después de la ingesta de 50 gr de

glucosa por boca sin necesidad de ayuno. Si el resultado es > 140 mg/dl nos indica DM
gestacional en el 80% de los casos.

- Segundo paso: si O´Sullivan positivo se realiza un TSOG con 100 gr de glucosa con
extración horaria durante 3

horas. Si los resultados de glucosa se elevan por encima de los óptimos en 2 o más puntos
es diagnóstico de DG.

1. Diagnóstico de diabetes tipo MODY: se realiza mediante un estudio genético.

2. Diagnóstico de diabetes tipo LADA: 1) diagnóstico en la edad adulta (>30 años,
generalmente); 2) presencia de anticuerpos circulantes anti-insulina IAA y/o anti-
tiroxina fostatasa IA2; y 3) sin necesidad de insulina al menos durante los 6
primeros meses después del diagnóstico. La presencia de autoanticuerpos permite
distinguir LADA de la diabetes tipo 2. Por otra parte, la falta de necesidad de
comenzar con insulina desde el diagnóstico se admite, aunque también es
controvertido, como criterio diferenciador respecto a la forma clásica de diabetes
tipo 1, aunque se reconoce que ambas entidades son enfermedades autoinmunes.
https://www.chospab.es/cursos_on_line/insulino/pagina_12.htm

41 MUY BUENO

https://www.minsal.cl/portal/url/item/72213ed52c3e23d1e04001011f011398.pdf

MINISTERIO DE SALUD. GUÍA CLÍNICA DIABETES MELLITUS TIPO 2. SANTIAGO: Minsal, 2010. Todos
los derechos reservados. Este material puede ser reproducido total o parcialmente para fines de
diseminación y capacitación. Prohibida su venta. ISBN: 978-956-8823-48-1 Fecha de publicación:
enero 2010 Fecha de impresión: octubre 2010

42

Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y

seguimiento de la diabetes mellitus

tipo 2 en la población mayor de 18 años

43

https://www.archivosdemedicina.com/medicina-de-familia/gua-de-prctica-clnica-de-diabetes-
mellitus-tipo-2.pdf

NUEVOS TRATAMIENTOS

44

Bermúdez, V, Cano, C, Medina, M, Ambard, M, Souki, A, Leal, E, Lemus, M, Espinoza, S, Seyfi, H, Andrade,
J, & Bermúdez Arias, F. (2002). Nuevas Opciones en el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 1: Células
Madre y Diabetes. Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, 21(2), 171-176. Recuperado en 15
de octubre de 2020, de http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0798-
02642002000200007&lng=es&tlng=es.
https://www.archivosdemedicina.com/medicina-de-familia/gua-de-prctica-clnica-de-diabetes-
mellitus-tipo-2.pdf

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica

versión  impresa ISSN 0798-0264

AVFT v.21 n.2 Caracas jul. 2002
 

Nuevas Opciones en el tratamiento de la Diabetes

Mellitus Tipo 1: Células Madre y Diabetes
V Bermúdez1, C Cano1, M Medina1, M Ambard1, A Souki1, E Leal1, M Lemus1, S
Espinoza1, H Seyfi1, J Andrade1 y F Bermúdez Arias1.

1. Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas "Dr. Félix Gómez". Facultad de

Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

RESUMEN

La diabetes mellitus tipo 1 es el resultado de la destrucción autoinmune de las células

b de los islotes de Langerhans lo que produce deficiencia absoluta de la secreción de
insulina y dependencia de la administración exógena de esta hormona. La carencia de
fuentes estables de páncreas humanos para ser usados como material de transplante
ha generado una intensa investigación en la búsqueda de fuentes alternas de material
transplantable. Estos problemas pueden ser solucionados mediante el uso de una
fuente renovable de islotes de Langerhans provenientes de la diferenciación de células
madre.

Las células madre se definen como células clonigénicas capaces de auto-renovarse y

diferenciarse en diferentes líneas de desarrollo. Estas células pueden expandirse in
Vivo o in Vitro y diferenciarse hacia un tipo celular deseado. Diferentes tipos de células
madre pueden generar muchos tipos celulares: 1) células madre embrionarias, 2)
células madre fetales y 3) células madre de individuos adultos. Con métodos de
diferenciación y selección in Vitro, las células madre embrionarias pueden ser guiadas
hacia la diferenciación en tipos celulares específicos que luego pueden ser identificados
mediante selección genética gracias a la expresión de marcadores proteicos
específicos. Recientemente gracias al uso de estas técnicas se han podido generar
células y agrupaciones celulares con características de islotes de Langerhans y
capacidad de secretar insulina que al ser implantadas en animales diabéticos revierten
la enfermedad.

La investigación a partir de células madre derivadas de individuos adultos

posiblemente resuelva parte del problema ético planteado sobre el uso de células
embrionarias en la investigación humana y permita en corto tiempo encontrar una
solución viable para la diabetes mellitus tipo 1.
Palabras Clave: Diabetes tipo 1, Células madre y diabetes, Tratamiento.

ABSTRACT

Usually Type 1 diabetes results from autoimmune destruction of pancreatic islet ß-

cells, with consequent absolute insulin deficiency and complete dependence on
exogenous insulin treatment. The relative paucity of donations for pancreas or islet
allograft transplantation has prompted the search for alternative sources for b-cell
replacement therapy. Recent advances in molecular and cell biology may allow for the
development of novel strategies for the treatment and cure of type 1 diabetes by using
a renewable source of cells, such as islet cells derived from stem cells. Stem cells are
defined as clonogenic cells capable of both self-renewal and multilineage
differentiation. This means that these cells can be expanded in vivo or in vitro and
differentiated to produce the desired cell type. There exist several sources of stem cells
that have been demonstrated to give rise to pluripotent cell lines: 1) embryonic stem
cells; 2) fetal stem cells; 3) adult stem cells. By using in vitro differentiation and
selection protocols, embryonic stem cells can be guided into specific cell lineages and
selected by applying genetic selection when a marker gene is expressed. Recently,
differentiation and cell selection protocols have been used to generate embryonic stem
cell-derived insulin-secreting cells that normalise blood glucose when transplanted into
diabetic animals. Some recent reports suggest that functional plasticity of adult stem
cells may be greater than expected. The use of adult stem cells will circumvent the
ethical dilemma surrounding embryonic stem cells and will allow autotransplantation.
These investigations have increased the expectations that cell therapy could be one of
the solutions to diabetes.

Key Words: Type 1 diabetes, Stem cells and diabetes, Treatment.

INTRODUCCIÓN

Durante décadas se ha investigado profundamente con la finalidad de encontrar un

método que reemplace las células b de los islotes de Langerhans perdidas como
consecuencia de la agresión autoinmune observada en la Diabetes mellitus tipo 1
(DM1)(1).

Cada año la diabetes afecta mas personas y causa más muertes que el cáncer de
mama y el SIDA juntos. Si se considera además que alrededor del 50% de los
pacientes con enfermedad coronaria son diabéticos, es obvio el impacto de esta
enfermedad sobre los sistemas de salud de todos los países del mundo (2).

Actualmente se considera a la diabetes como una enfermedad que compromete a

múltiples sistemas como consecuencia de niveles anormalmente elevados de glucosa
sanguínea, el cual es responsable de la mayoría de las complicaciones observadas en
la enfermedad(3).

La diabetes tipo 1 (antiguamente denominada diabetes juvenil) afecta típicamente a

niños y adultos jóvenes es producida por un ataque autoinmune contra las células b de
los islotes pancreáticos que ocasiona una hiperglicemia manifiesta cuando un 80-90%
de las células b han sido eliminadas(4).

Hasta el momento no se ha desarrollado ningún tratamiento efectivo que bloquee la

cascada autoinmunológica e impida el desarrollo de la enfermedad durante el periodo
pre-patogénico ni tampoco una manera efectiva de sustituir las células perdidas.
Alternativas como al transplante pancreático, implante de islotes de Langerhans y el
páncreas bioartificial no han llenado las expectativas debido al alto costo, dificultad en
la obtención de un donante, morbimortalidad del procedimiento y el uso de terapia
inmunosupresora de por vida(5).

No se puede negar sin embargo que desde los tiempos de Banting y Best, fecha en la
que se introdujo la insulina en la práctica clínica ha habido grandes progresos en el
manejo de esta condición tanto en los tipos de insulina disponibles como en las formas
de administración. Así, en la actualidad se dispone insulinas humanas de origen
recombinante (NPH y cristalina) así como análogos de origen recombinante de inicio de
acción ultra-rápida (LisPro y AspArt) y de acción prolongada (Garline).
Lamentablemente, la administración exógena de insulina dista mucho de alcanzar la
extremadamente bien regulada maquinaria secretora y sensora de la célula b, que
durante las 24 horas del día es capaz de producir una dosis basal precisa de insulina
así como de aumentar su producción en el caso de una elevación súbita de los niveles
plasmáticos de glucosa.

DESARROLLO DEL PÁNCREAS

En los mamíferos el páncreas contiene tres tipos celulares principales: las células
ductales, las células acinares y las células endocrinas. Las células endocrinas producen
las hormonas glucagón (células a), insulina (células b), somatostatina (células d) y
polipéptido pancreático (células P), las cuales son secretadas al torrente sanguíneo con
la muy especial particularidad que llegan en primer término al hígado, hecho que
determina la gran influencia de éstas sobre el control de funciones metabólicas de
crucial importancia como la glucogenolisis/glucogenosístesis y la
glucólisis/gluconeogénesis.

Las células acinares son parte del sistema exocrino, el cual sintetiza las enzimas
digestivas y las células ductales forman el sistema que conecta los acinos con los
órganos digestivos.

En los seres humanos el páncreas se origina de una excrescencia del duodeno.

Aparentemente las células del sistema endocrino y exocrino se originan de las células
ductales embrionarias al formar acúmulos que se separan de éstas células formando
ulteriormente los islotes de Langerhans. El páncreas al ser considerado como órgano
completo es la combinación de una glándula acinar lobulada que forma una sección
exocrina con islotes embebidos en esta superestructura.

Durante el desarrollo fetal, las nuevas células endocrinas se originan de células

progenitoras en los ductos pancreáticos. Muchos investigadores en esta área sostienen
que se pueden encontrar células madre de islotes intercaladas con células acinares y
ductales, que son las verdaderas responsables del origen de nuevos islotes durante el
desarrollo del feto(6).

Las células ductales primordiales pueden distinguirse de las de los islotes por su
estructura y por los genes que cada una de ellas expresan. Por ejemplo, las células
ductales expresan el gen conocido como citoqueratina-9 (CK-9). Por otro lado, la célula
b expresa el gen PDX-1 que codifica una proteína que inicia la transcripción del gen de
la insulina(7).
Después del nacimiento y en la vida adulta, no se conoce alguna fuente de nuevas
células de los islotes, permaneciendo controversial si existen células madre de islotes
en humanos adultos. Algunos investigadores sostienen que estas células madre se
pueden encontrar en los ductos pancreáticos y en los mismos islotes (7,8), aunque
algunas líneas de investigación soportan la idea que después del nacimiento la
principal fuente de células madre es a través de la línea de células madre
hematopoyéticas.

DEFINICIONES BÁSICAS UTILIZADAS EN LA TERAPIA DE CÉLULAS MADRE

Una célula madre es una célula que tiene la capacidad de dividirse indefinidamente a
través de toda la vida del organismo. Las células madre son capaces de diferenciarse
en muchos tipos diferentes de células siempre y cuando se mantengan bajo
condiciones adecuadas y se les suministre las señales endocrinas adecuadas. De esta
manera, las células madre tienen el potencial de generar células maduras y
diferenciadas con funciones especializadas como células miocárdicas, células nerviosas
e incluso células b, (Figura 1).

Muchos de los términos utilizados para definir una célula madre dependen de la
conducta de estas células en el organismo intacto o después de su transplante in vivo
o de las condiciones de cultivo en el laboratorio (in vitro).

Un óvulo fertilizado se acepta como una célula totipotencial (del latín totus = todo))
que tiene el potencial de generar todas las células de todos los tejidos que forman
parte del embrión y aquellos que dan soporte al desarrollo del mismo dentro del útero
como la placenta. Los mamíferos adultos (y esto incluye al hombre) poseen más de
200 tipos diferentes de células que proceden de la misma célula totipotencial: el
zigoto, (Figura 2).

La mayoría de los investigadores usan el término pluripotencial (del latín plures =

muchos) para describir células madre que pueden dar origen a cualquier célula de las
tres capas germinales embrionarias: Endodermo, mesodermo y ectodermo, las cuales
originan todas las células del organismo. En conclusión, estas células tienen el
potencial de originar cualquier tipo de célula, una propiedad observada de manera
natural en el curso del desarrollo del embrión y bajo ciertas condiciones de laboratorio.

Célula madre unipotencial es un término que se refiere a una célula de un organismo

adulto que solo puede generar células hijas que se diferencian a lo largo de una sola
línea celular, tal como su nombre lo refiere (del latín unus = uno). La mayoría de las
células madre de un tejido específico que no ha sufrido ningún tipo de agresión o daño
son del tipo unipotencial y son las responsables del estado estacionario de auto-
renovación tisular, donde la cantidad de células perdidas es igual al número de nuevas
células. Sin embargo, si el tejido es alterado en su estructura básica a través de un
fenómeno lesivo y se requiere de diversos tipos celulares para su reparación se pueden
activar células del tipo pluripotencial para reparar el daño.

Las células madre embrionarias que son utilizadas en los estudios actuales se derivan
de la masa celular interna embriones en la fase de blastocisto antes de su implantación
en el útero, (Figura 3). Estas células madre embrionarias son por definición
pluripotenciales y pueden dar origen a cualesquiera de las células de las tres capas
germinales (Tabla 1).
Las células madre de los organismos adultos es una célula indiferenciada (no
especializada) que se encuentra en un tejido diferenciado (especializado) que tiene la
capacidad de auto-renovarse de por vida y de generar cualquier célula del tejido donde
se encuentra. Se han encontrado muchas fuentes tisulares de células madre en
organismos adultos como por ejemplo médula ósea, torrente circulatorio, córnea,
retinal, pulpa dental, hígado, piel, tracto gastrointestinal y páncreas. A diferencia de
las células madre embrionarias, hasta la fecha no se ha aislado ninguna célula madre
de individuos adultos que sean capaces de formar todas las células del cuerpo, es
decir, que sean pluripotenciales o totipotenciales, (Figuras 4 y 5).

Figura 1: Utilidad de las células madre en la investigación y en el tratamiento

de patologías humanas

Figura 2: Desarrollo de un organismo mamífero adulto a partir de diferentes

tipos de células madre
  

Figura 3: Esquema general para el aislamiento y expansión de células madre

embrionarias
  

Figura 4: Las fuentes de células madre pueden ser muy diversas. La

investigación hasta la fecha se ha centrado en el estudio de células madre
embrionarias, fetales y de individuos adultos
  

Figura 5: Generación de diferentes líneas celulares a partir de células

totipotenciales. Obsérvese que cada grupo de células madre conserva la
capacidad de auto-renovación
  

Tabla 1:Capas germinales y los tejidos derivados de éstas

Capa Embrionaria Germinal Tejido Diferenciado

Endodermo -Timo

-Glándulas tiroides y paratiroides

-Laringe, tráquea y pulmones

-Vejiga urinaria, vagina y uretra

-Órganos gastrointestinales (páncreas)

Mesodermo -Médula ósea (sangre)

-Corteza suprarrenal

-Tejido linfático

-Músculo cardíaco, esquelético y liso

 -Tejido conectivo

-Sistema urogenital (excepto vejiga y uretra)

-Corazón y vasos sanguíneos

Ectodermo -Piel

-Tejido nervioso

-Médula suprarrenal

-Hipófisis

-Tejido conectivo de la cabeza y cara

-Ojos, oídos

TERAPIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1 BASADA EN CÉLULAS MADRE

Para el desarrollo de una terapia potencial de tipo celular para pacientes diabéticos se
deben cumplir una serie de criterios básicos. De manera ideal, las células madre deben
tener la manera de multiplicarse fielmente en cultivo. Esto quiere decir que las células
deben ser capaces de auto renovarse sin perder sus características originales.
Igualmente, estas células deben ser capaces de diferenciarse in vivo para producir las
células especializadas del tejido en cuestión. Sin embargo, para la terapia de la
diabetes mellitus tipo 1 aún no está claro si la célula madre debe ser guiada hacia la
producción de células b aisladas o islotes completos(5,9). Trabajos recientes como el
conducido por Bernat Soria y colaboradores(10) apoyan la tesis de las ventajas de la
generación de islotes completos, ya que las células aisladas responden de forma
anómala ante un estímulo hiperglicémico, ya que son incapaces de reproducir la
respuesta bifásica de secreción de insulina además de presentar un patrón de
secretorio tipo "todo o nada".

Tejido fetal como fuente de células madre de islotes de Langerhans

Varios grupos de investigadores trabajan en el uso de tejido fetal como fuente

potencial de células progenitoras de islotes(11-16). Tomando como modelo experimental
al ratón se ha comparado la capacidad de producción y secreción de insulina de varias
fuentes de células madre al ser implantados en ratones inmunológicamente desnudos
(tejido humano fetal fresco, islotes humanos purificados, islotes cultivados)
encontrándose que el contenido y la producción de insulina era inicialmente mayor en
el tejido fetal fresco y en los islotes purificados. Sin embargo, con el tiempo la
concentración de insulina se mantuvo en el implante de islotes purificados y disminuyó
en el de tejido crudo. Cuando se implantaron los islotes cultivados, la producción de
insulina empezó a aumentar progresivamente en el curso de 3 meses. Tomando estos
resultados en conjunto, se aprecia que el cultivo previo al implante mejora las
condiciones globales al ser transplantadas además de ser capaz de estimular la
actividad de células madre que generan nuevas células b y/o islotes. A pesar de estos
promisorios elementos, la mayoría de las investigaciones han concluido en que es
bastante difícil lograr la expansión celular en cultivos de islotes fetales.

Tejido adulto como fuente de células madre de islotes de Langerhans

Muchos investigadores se han centrado en el cultivo de islotes derivados de cadáveres

humanos adultos para su uso como material transplantable (7,8,10). A pesar que las
células b diferenciadas son difíciles de hacer proliferar, algunos grupos han tenido éxito
en utilizar técnicas de ingeniería genética para mejorar su capacidad
proliferativa(17). Por ejemplo, Fred Levine, et al(18) transformaron islotes obtenidos de
cadáveres humanos al insertar un gen que estimula la proliferación celular.
Lamentablemente, cuando estas células proliferan son incapaces de producir insulina,
así que posteriormente las células fueron nuevamente transformadas al introducir el
gen PDX-1 para estimular la transcripción del gen de la insulina. Estas líneas celulares
han demostrado propagarse y luego diferenciarse a células productoras de insulina y al
ser transplantadas a ratones inmunológicamente desnudos retienen la capacidad
insulinosecretoria en respuesta a la glucosa.

Otra fuente prometedora de células progenitoras de islotes son las células madre de
los conductos pancreáticos(9,10). Muchos investigadores sostienen la tesis que a nivel
ductal se encuentran cantidades suficientes de células multipotenciales mezcladas con
células maduras ductales. Igualmente, desde hace tiempo se investiga la posibilidad de
des-diferenciar a células ductales maduras hasta un periodo en el cual (luego de las
señales endocrinas adecuadas) se puedan conducir hacia la diferenciación a islotes
pancreáticos(7-10,19-21).

En otro orden de ideas Joel Habener, et al actualmente investigan la presencia de

células madre dentro del tejido pancreático adulto, bien sea dentro de los islotes
mismos, en el estroma o en el sistema ductal. Estos investigadores han encontrado
células que no expresan los marcadores típicos de las células ductales ni de los islotes
maduros, pero dependiendo de los factores de crecimiento introducidos al medio de
cultivo se pueden diferenciar a diferentes tipos celulares, incluyendo hepatocitos,
neuronas, células acinares pancreáticas e islotes de Langerhans(20-26).

Células embrionarias como fuente de células madre de islotes de Langerhans

El descubrimiento de métodos de aislamiento y de crecimiento de células madre

embrionarias en 1988, ha renovado las esperanzas para el desarrollo de una cura para
la diabetes mellitus tipo 1(13). En teoría, las células madre embrionarias pueden ser
cultivadas y guiadas hacia el desarrollo de células productoras de insulina e incluso,
islotes completos(13,15). Una idea que surge como una gran esperanza es la posibilidad
de transformar genéticamente este tipo de células de tal forma que no expresen
proteínas de membrana que estimulen su identificación y rechazo por parte del sistema
inmune, cuestión que haría innecesaria la administración de inmunosupresores(11,18,22),
(Figura 6).
 Figura 6: La clonación representa una nueva forma de generar una cantidad
casi ilimitada de células madre

Recientemente, investigadores en España(11) insertaron el gen de la insulina a células

embrionarias de ratón unido a un gen que confería resistencia a antibióticos. Al cultivar
dichas células en presencia del antibiótico, las que no lograron expresar eficientemente
el gen de resistencia (y por ende el de insulina) murieron y las que expresaron dichos
genes lograron sobrevivir. Este método es una forma muy eficiente de seleccionar
aquellas células en las que ha sido insertado con éxito un gen que se desea expresar
en una célula madre. Las células sobrevivientes fueron luego cultivadas y clonadas a
una baja concentración de glucosa, posterior a lo cual se diferenciaron a células
productoras de insulina.

Por otro lado, Ron McKay, et al(13). Describieron una serie embrionarias de ratón a
diferenciarse a estructuras secretoras de insulina parecidas a islotes de Langerhans.
Estos investigadores comenzaron con células madre embrionarias (embrión trilaminar)
seleccionando aquellas células que expresaban la proteína Nestina. Usando un nuevo
método de cultivo en cinco pasos fueron capaces de inducir la formación de estructuras
tipo islotes. Estas células respondieron con secreción de insulina a un incremento en la
concentración de glucosa en el medio, aunque de manera menos potente que un islote
normal. Cuando se inyectaron estas células en ratones diabéticos tipo 1, los niveles de
glucosa plasmática disminuyeron de forma apreciable.
De acuerdo con estos resultados se puede apreciar que es posible desarrollar sistemas
secretores de insulina completos que pueden incluso reaccionar a señales neurológicas
autonómicas.

Los resultados mas recientes reportados por el grupo de la Universidad Hebrea de

Jerusalén(27) muestran que las células madre embrionarias pueden ser manipuladas con
la finalidad de que expresen el gen PDX-1. En esta experiencia experimental estos
investigadores cultivaron embriones humanos hasta la etapa trilaminar, momento en el
cual fueron tratadas con factor de crecimiento derivado de nervios observando que
eran capaces de expresar el PDX-1. Debido que la expresión de este gen se asocia con
la formación de células b se sugiere que estas células se derivan de manera
espontánea de este tipo de células madre. Actualmente se conoce bien que el factor de
crecimiento de nervios es una señal clave para la inducción de la diferenciación de
todas las células de los islotes y que puede ser explotada de forma experimental en el
laboratorio.

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45

https://www.elsevier.es/es-revista-avances-diabetologia-326-articulo-inmunoterapia-diabetes-
mellitus-tipo-1--S1134323013000987


Keywords
 Introducción

REVISIÓN

DOI: 10.1016/j.avdiab.2013.08.001
 Acceso a texto completo

Inmunoterapia en diabetes mellitus tipo 1. ¿Quo

vadis?
Immunotherapy in type 1 diabetes mellitus. Quo vadis?
Mercè Fernández-Balsells??, Lidia Sojo-Vega, Wifredo Ricart-Engel
Servei d’Endocrinologia i Nutrició, Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta, Girona, España


Abstract
 Keywords
 Introducción


REVISIÓN
DOI: 10.1016/j.avdiab.2013.08.001

 Acceso a texto completo

Inmunoterapia en diabetes mellitus tipo 1. ¿Quo
vadis?
Immunotherapy in type 1 diabetes mellitus. Quo vadis?
Mercè Fernández-Balsells??, Lidia Sojo-Vega, Wifredo Ricart-Engel

Servei d’Endocrinologia i Nutrició, Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta, Girona, España

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RESUMEN
El descubrimiento de la etiopatogenia autoinmune de la diabetes mellitus
tipo 1 (DM1) junto con la eficacia de diversas estrategias
inmunoterapéuticas en modelos animales de DM1 espontánea abrieron,
hace ya más de 30 años, la vía de la intervención inmunofarmacológica
en esta entidad. Hoy por hoy, los estudios que evalúan la inmunoterapia
al comienzo de la DM1 tienen el objetivo de modificar la historia natural
de la pérdida de secreción endógena insulínica de una forma segura y
aditiva a la obtenida mediante el tratamiento insulínico intensificado.

Tras las grandes expectativas levantadas a principios del presente siglo

con la publicación de prometedores estudios piloto, en los últimos meses
han visto la luz los resultados de ensayos clínicos fase III con resultados
insatisfactorios, lo que ha levantado nuevamente entre la comunidad
científica el debate sobre los estudios de inmunointervención al
comienzo de la DM1.
Palabras clave:

Diabetes mellitus tipo 1

Inmunoterapia

Autoinmunidad

ABSTRACT

The discovery of type 1 diabetes mellitus’ (T1DM) autoimmune

etiopathogenesis, as well as the effectiveness of diverse
immunotherapeutic strategies in T1DM animal models, opened a
scenario of pharmacological immuno-intervention in this disease, more
than 30 years ago. The aim of current trials that are evaluating these
immune therapies at T1DM onset, is to safely modify the natural history
of insulin secretion loss in addition to that obtained with intensive insulin
treatment.

After the great expectations arised at the beginning of the present century
with the publication of promising pilot studies, the results of
phase III clinical trials have recently been published, with unsatisfactory
results. This has again led to a debate on immunological therapies at
T1DM onset in the scientific community.
Keywords:

Diabetes mellitus

Type 1

Immunotherapy

Autoimmunity

TEXTO COMPLETO

Introducción
La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es un rasgo genético complejo, en el
que hay más de 30 loci implicados1 que condicionan diferentes cargas de
riesgo para el desarrollo de la enfermedad y sobre los que actúan factores
ambientales2, tanto inductores como protectores. Es probablemente a
estos factores ambientales, y no a la base genética, más estable, a los que
habría que atribuir, a priori, el importante incremento observado en la
incidencia de DM1 principalmente en los niños de menos de 5 años de
los países occidentales3.
Si bien se desconoce con exactitud las causas que determinan la pérdida
de autotolerancia en las personas en riesgo de desarrollar DM1, se sabe
que anomalías del proceso de presentación de la insulina a nivel tímico
en fases precoces de la vida tienen un papel clave en el inicio de la
respuesta autoinmune4.
Cabe destacar que en el proceso de presentación antigénica se encuentran
implicados algunos de los loci genéticos más asociados con el desarrollo
de la DM1: el complejo mayor de histocompatibilidad tipo II, el gen de la
insulina, el gen de la tirosinfosfatasa o el gen del CTLA-4, por citar solo
algunos ejemplos1. De ellos, solo el correspondiente a un autoantígeno, el
gen de la insulina, es específico de la enfermedad. Los demás están
implicados en el proceso fisiológico de reconocimiento antigénico en
general y son esenciales para el correcto funcionamiento del sistema
inmunológico. Para acabar de complicar esta maraña, si bien
clásicamente los 2 tipos celulares tradicionalmente implicados en la
inmunidad celular eran los linfocitos T y las células dendríticas, estudios
recientes han puesto de manifiesto que también los linfocitos B 5 y las
células plasmáticas tienen un papel importante como células
presentadoras de antígeno, e incluso células de la inmunidad innata como
los neutrófilos podrían tener un papel patogénico6.
A grandes rasgos, en la DM1 los linfocitos T autorreactivos
(patogénicos) esquivan a nivel tímico los procesos de apoptosis y de
transformación en linfocitos T reguladores que tienen una función
inmunomoduladora4. Una vez franqueada la barrera de la inducción de
autotolerancia central, el resto de los procesos patogénicos tienen lugar
en los llamados tejidos linfáticos periféricos (los ganglios linfáticos
pancreáticos) y en el órgano diana, el páncreas. En sendos casos, se trata
obviamente de estructuras de acceso harto difícil para el estudio de la
patogenia de la enfermedad. Es por ello que gran parte de los
conocimientos que se tienen sobre la etiopatogenia de la DM1 han sido
desvelados gracias a los estudios realizados en modelos animales de
DM1 espontánea como el ratón NOD o la rata BB 7. Sin embargo, el
conocimiento derivado de los hallazgos en los modelos animales tiene
limitaciones y no son del todo extrapolables a humanos 8. Por ello,
desgraciadamente, las intervenciones que se han demostrado eficaces en
los modelos animales para prevenir y/o curar la DM1 no han obtenido
resultados equiparables en experimentación humana8.
El hecho de que la DM1 tenga sus primeras manifestaciones clínicas
cuando el daño autoinmune sobre las células β pancreáticas ya está muy
evolucionado, y que este proceso se dé en individuos con un perfil
genético de riesgo elevado, abre la puerta a los intentos de detener el
proceso autoinmune antes de que este se produzca (estudios de
prevención primaria en sujetos en riesgo) o antes de que este condicione
una pérdida significativa de la secreción endógena de insulina (estudios
de prevención secundaria en individuos en riesgo que ya han
desarrollado marcadores de daño autoinmune, los autoanticuerpos
característicos de la DM1)9,10. Si bien, probablemente, lo óptimo sería
poder intervenir en estas fases más precoces de la enfermedad,
centraremos esta revisión en las intervenciones inmunoterapéuticas al
comienzo de la DM1, dado que es en esta situación en la que se
encuentran los pacientes que atendemos en la práctica clínica diaria, más
allá de programas de detección de individuos en riesgo, hoy en día
justificados solo a nivel de estudios clínicos.
La inmunoterapia en el siglo XX
Desde los primeros estudios en los que se ensayó la ciclosporina al
comienzo de la DM1 durante los 80 se puso de manifiesto que este
fármaco a altas dosis permitía conseguir un importante porcentaje de
insulino-independencia11 a expensas de empeorar la función renal 12. Si
bien no se observaron otros efectos secundarios propios de la
 inmunosupresión crónica (infecciones oportunistas o aumento de la
incidencia de neoplasias), lo cierto es que el efecto sobre la secreción de
insulina se observó solo durante la administración del fármaco, lo que
obligaba, teóricamente, a mantenerlo de forma indefinida en el tiempo si
lo que se pretendía era evitar la reaparición de la diabetes. De esa época
datan también estudios con azatioprina combinada con prednisona 13, en
los que también se observaba una disminución de los requerimientos
insulínicos mientras duraba el tratamiento.

En 1993, la publicación del Diabetes Control and Complications Trial

(DCCT) supuso un revulsivo en el manejo de la DM1. Este estudio puso
de manifiesto varias cuestiones entre las que cabe destacar, por su
trascendencia en el manejo actual de los pacientes con DM1, los
siguientes mensajes clave:

 1.
El tratamiento insulínico intensificado (TII), con todo lo que implica,
más allá de la simple prescripción de múltiples dosis de insulina, se
convierte en el tratamiento de elección del paciente con DM1 al
demostrarse su eficacia y eficiencia para evitar/atrasar la aparición de
complicaciones crónicas14.
 2.
En un subanálisis posthoc del DCCT se establece la importancia de la
función β residual, objetivada mediante la persistencia de niveles de c-
péptido estimulados superiores a 0,2 nmol/L, para facilitar el manejo de
la DM1. Así, en el DCCT se puso de manifiesto que un 35% de los
individuos tras 1-5 años del comienzo presentaban niveles de c-péptido
estimulado superiores a dicha cifra y que estos individuos tenían un
mejor grado de control metabólico14. Los individuos con reserva
pancreática que se asignaron a TII conservaron mejor la producción
endógena de insulina, tuvieron un mejor control metabólico, con
menores necesidades diarias de insulina, menos hipoglucemias y menos
complicaciones crónicas que los que fueron asignados a tratamiento
insulínico convencional15.
El impacto de estos hallazgos sobre los estudios de inmunointervención
al comienzo de la DM1 ha sido capital. En primer lugar, el objetivo
primario de los estudios de inmunointervención dejó de ser lograr la
insulino-independencia del paciente, para pasar a ser tratar de conservar
la función β pancreática, medida por el c-péptido 16. En segundo lugar, la
inmunointervención debía acompañar indefectiblemente al tratamiento
de elección de la DM1, el TII, que se debía administrar tanto en el grupo
de intervención como en el grupo control.
En los años siguientes, la investigación en inmunointervención estuvo
marcada por los excelentes resultados obtenidos por diferentes fármacos
en modelos murinos. Estas intervenciones se intentaron reproducir en
individuos con reciente diagnóstico de DM1. En 2008 se publicó una
revisión sistemática de los estudios aleatorizados controlados publicados
sobre el tema en la que se recogen las características y los resultados de
los estudios que evaluaban intervenciones diversas (ciclosporina,
azatioprina, BCG, nicotinamida, inmunoglobulinas, metotrexate…) 17. En
esta revisión se pone básicamente en evidencia la baja protección frente a
sesgos de los estudios analizados, en general de baja calidad
metodológica. En el metaanálisis se objetivó que el efecto de
conservación de la función β era mayor en los estudios que implicaban la
administración de inmunosupresores más prolongada.
La inmunoterapia en lo que llevamos de siglo XXI
Es a principios del presente siglo cuando aparecen una serie de
publicaciones de estudios piloto que apuntan a la eficacia de ciertas
intervenciones inmunoterapéuticas al diagnóstico de la DM1, como es el
caso de los anticuerpos humanizados anti-CD3 teplizumab 18 y
otelixizumab19 o el autoantígeno GAD20. Más que una revisión exhaustiva
de los últimos estudios publicados, de todos conocidos, intentaremos
hacer un análisis global de los estudios fase II/III que hemos considerado
más trascendentes.
Las intervenciones inmunoterapéuticas se pueden clasificar en 2
estrategias de tratamiento diferenciadas: por una parte, la que busca la
generación de tolerancia específica frente a los autoantígenos clásicos de
la DM1, y por otra, la inmunoterapia no antígeno-específica, que actuaría
a nivel de todo el sistema inmunitario y que suele generar algún tipo de
inmunosupresión, generalmente transitoria, mientras se administra el
fármaco. Las principales características y resultados de las intervenciones
inmunoterapéuticas publicadas en estudios fase II/III en los últimos años
se describen en la tabla 1.
Tabla 1.

Resumen de los estudios fase II/III de inmunointervención al comienzo de los últimos años

y comparativa con el DCCT
Intervención n
Seguimiento Objetivo
(cita)  Características de los sujetos primario  Resultados (I vs P)

C-
pepti
do
basal
C- HbA1c
pepti <7%
do (%)Hb
Tiem tras A1c % c-
po de MMT (%)Hb péptido
evolu Ed T A1c tras
ción ad Autoantic (nmo Objetivo global MMTT>0,2
  (m)  (a)  uerpos  l/L)    primario  (%)  nmol/L 

---
6,8±1,
2 vs.
0,56 vs. 7,0±1,
0,47 nmol/L 3;
Rituximabn=87 8- AUCc-péptido (20% p<0,00
12m(31)  <3  45  +  >0,2-  MMTT  superior)  1---  NR 

No
MFM y diferencias ------
daclizumabn=1 8- AUCc-péptido en objetivo 7,2– 70 vs.
4224m(36)  <3  45  +  >0,2-  tras MMTT  primario  7,3  62NS 

---
7,9±2,
3 vs.
Teplizumabn=5 8- HbA1c<6,5%yD No 7,8±2,
1612m(28)  <3  35  +  >0,2-  DI<0,5UI/kg  diferencias   4--- 
a
NR 

0,38 vs.
0,24 nmol/L 47 vs.
Abataceptn=11 6- AUCc-péptido (59% 26%---
224m(33)  <3  45  +  >0,2-  tras MMTT  superior)  ---  NR 

18
Anakinran=691 - No 39 vs. 67 vs.
5m(35)  <3  35  GAD+  >0,2-  Δ c-péptido  diferencias  36------  62NS 
Intervención n
Seguimiento Objetivo
(cita)  Características de los sujetos primario  Resultados (I vs P)

C-
pepti
do
basal
C- HbA1c
pepti <7%
do (%)Hb
Tiem tras A1c % c-
po de MMT (%)Hb péptido
evolu Ed T A1c tras
ción ad Autoantic (nmo Objetivo global MMTT>0,2
  (m)  (a)  uerpos  l/L)    primario  (%)  nmol/L 

----6,5
(IC95%
6,0-
7,0)
vs. 7,0
(IC95%
Canakinumabn 6- AUCc-péptido No : 6,5-
=699m(35)  <3  45  +  >0,2-  tras MMTT  diferencias  7,5)----  100 

----7,5
(IC95%
:7,2-
8,2)
vs. 7,4
GAD- 10 (IC95%
alumn=35312 - AUCc-péptido No : 7,0-
m(24)  <3  20  GAD+  ->0,1  tras MMTT  diferencias   7,8)----  62 vs. 42 
b

TIIn=35378m(1 12-60  13 No <0,5 Evitar/atrasar Mejor ---- 62 vs. 43 a

5)  - criterio  <0,2  CC derivadas control 6,7±0, 12m42 vs.
39  de la DM  metabólico 7 vs. 22 a
Menos 8,8±1, 24m25 vs.
hipoglucemi 7a 9 a 60m 
asMenos 12m6,
CC  8±0,8
vs.
9,1±1,
Intervención n
Seguimiento Objetivo
(cita)  Características de los sujetos primario  Resultados (I vs P)

C-
pepti
do
basal
C- HbA1c
pepti <7%
do (%)Hb
Tiem tras A1c % c-
po de MMT (%)Hb péptido
evolu Ed T A1c tras
ción ad Autoantic (nmo Objetivo global MMTT>0,2
  (m)  (a)  uerpos  l/L)    primario  (%)  nmol/L 

6a
24m 

AUC: área bajo la curva; CC: complicaciones crónicas, I: intervención; DCCT: Diabetes
Control and Complications Trial; DDI: dosis diaria de insulina; DM: diabetes mellitus;
MFM: micofenolato mofetil; MMTT: mixed meal tolerance test; NR: no reportado; NS: no
significativo; P: placebo; TII: tratamiento insulínico intensificado.

Las 2 últimas columnas hacen referencia al grado de control metabólico alcanzado y a la

secreción máxima de c-péptido al finalizar el periodo de observación.

Teplizumab más eficaz en: individuos reclutados en EE. UU., edad 8-11 años, o <6
semanas tras diagnóstico.
b

GAD-alum más eficaz en: hombres, menor DDI, origen no nórdico.

Intervenciones antígeno-específicas al comienzo de la diabetes

mellitus tipo 1
A diferencia de lo que ocurre en las enfermedades autoinmunes mediadas
por anticuerpos, los autoanticuerpos que se generan en el curso de la
historia natural de la DM1 no tienen un papel patogénico en el desarrollo
de la enfermedad, si bien son útiles como marcadores de daño y de riesgo
de evolución hacia la pérdida de función β pancreática. Pese a ello, la
mayor parte de las intervenciones antígeno-específicas al comienzo de la
DM1 han buscado su inspiración en el elenco de autoanticuerpos
identificados hasta la fecha, de los cuales, solo la insulina sería un
producto específico de la célula β pancreática y tendría, como ya se ha
comentado, un papel central en la generación de autotolerancia a nivel
tímico.

La insulina como autoantígeno

Pese al obvio interés de esta molécula, estudios en fases más precoces de

la enfermedad, en individuos en riesgo, no han sido exitosos. En esta
línea, el Diabetes Prevention Trial no obtuvo el resultado esperado 21 a
nivel de prevención secundaria, si bien un subanálisis posterior puso de
manifiesto que la insulina oral podía ser eficaz en individuos en riesgo
para retrasar la aparición de diabetes en algunos años22.
La descarboxilasa del ácido glutámico como autoantígeno

Como es bien sabido, la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) no es

un autoantígeno específico del tejido pancreático, como tampoco lo son
los anticuerpos anti-GAD de la DM1, ya que se encuentran presentes en
otra enfermedad de base autoinmune (stiff-person syndrome) 23.
Probablemente el desarrollo de Ac anti-GAD sea un epifenómeno más
bien tardío del proceso autoinmune de destrucción de la célula β 10. Los
prometedores resultados de los estudios piloto iniciales 20 no se han
confirmado en el recientemente publicado estudio fase III 24. Los efectos
secundarios más notables de la administración de este fármaco son
reacciones de irritación local en el lugar de inyección.
Pese a lo atractivo de esta estrategia de inducción de autotolerancia, vale
la pena señalar que existen ejemplos, en otras enfermedades
autoinmunes, en los que las intervenciones antígeno-específicas han
inducido una aceleración del proceso inmunitario, lo que pone de
manifiesto la importancia en la decisión del momento de administración,
la dosis, la vía de administración, además de la correcta selección de los
autoantígenos25.
Intervenciones inmunosupresoras/inmunomoduladoras
generalizadas/«no antígeno-específicas»

Estas intervenciones buscan generar autotolerancia incidiendo no sobre

el autoantígeno sino sobre el resto de las células o moléculas implicadas
en el proceso de presentación antigénica o en la respuesta inmunológica
en general. Estas estrategias tienen el inconveniente de generar algún
grado de inmunosupresión, que puede llegar a ser permanente, si bien
generalmente es transitoria. Este y otros son efectos adversos cuya
importancia hay que valorar con gran cuidado al aplicarlas a una
enfermedad con un tratamiento eficaz y seguro como es el caso de la
DM1, a diferencia de lo que ocurre con otras enfermedades autoinmunes
tanto sistémicas como organoespecíficas.

Pese a que algunas de estas intervenciones han evidenciado alguna

mejoría en parámetros de funcionalismo β, ninguna ha demostrado
aumentar de forma significativa el porcentaje de individuos con función
β pancreática clínicamente relevante en comparación con el placebo
(tabla 1). Por el limitado tiempo de observación de los estudios, tampoco
ha sido posible valorar si esta función β se mantiene en el tiempo más
allá de lo observado en el DCCT.
Anticuerpos monoclonales humanizados anti-CD3 (teplizumab y
otelixizumab)

Los Ac anti-CD3 se unen a las moléculas CD3 que forman parte del
complejo del receptor de la célula T y son claves en el proceso de
presentación antigénica. El efecto inmunomodulador de estos fármacos
tiene 2 vertientes: un efecto inmunosupresor a corto plazo que cursa con
disminución de linfocitos T activados, objetivable con linfopenia
importante en sangre periférica que se recupera al poco de suspender el
fármaco, y un efecto a largo plazo de tipo inmunomodulador, obtenido a
través de la activación de linfocitos T reguladores26.
Recientemente se ha publicado un estudio que apoyaría la hipótesis de
una disminución de parámetros relacionados con la muerte de las células
β en sujetos sometidos a tratamiento con teplizumab 27, lo que arrojaría luz
sobre el debatido tema de si la mejoría de la secreción endógena de
insulina es debida a recuperación de funcionalidad de células
degranuladas o a una disminución de la muerte de este tipo celular.
En el caso de teplizumab, el objetivo primario que se planteó en el
estudio fase III fue un objetivo compuesto que puede resultar
clínicamente atractivo (porcentaje de individuos que consiguen
HbA1c<6,5% con requerimientos diarios de insulina inferiores a
0,5UI/kg)28, pero que es discutible, al tratarse de una medida indirecta de
la secreción endógena de insulina, modificable por factores como el
ejercicio físico o la dieta, y que no se aconseja en ninguno de los
consensos publicados en los últimos 10 años16,29.
Más allá de que, en función de la no consecución del objetivo primario,
se decidiera suspender los estudios en curso, el interés por la
aplicabilidad de estos fármacos se ha mantenido, y se han completado
estudios en individuos con mayor tiempo de evolución de la diabetes (4-
12 meses)27 e incluso, en individuos prediabéticos
(NCT01030861, http://www.clinicaltrials.gov). Por otra parte, en un
subanálisis de los resultados se muestra que cuando el fármaco se
administra de forma precoz (sin superar las 6 semanas del comienzo) o a
niños de edades comprendidas entre los 8-11 años sí se obtenía una
buena respuesta28. Por lo que respecta a los efectos secundarios de este
fármaco a las dosis empleadas en los estudios, estos fueron bien
tolerados, en general, siendo el cuadro de liberación de citocinas el efecto
adverso más frecuente, si bien tenía buena respuesta a la premedicación
con antiinflamatorios.
En el caso del otelixizumab es digno de mención el hecho de que las
dosis de fármaco utilizadas en el estudio fase III
(NCT00946257, http://www.clinicaltrials.gov) eran 15 veces inferiores a
las utilizadas en el estudio piloto19, con lo que sobran otros comentarios.
Anticuerpos anti-CD20 (rituximab)

Las moléculas anti-CD20 se encuentran en la superficie de los linfocitos

B, y los Ac anti-CD20 provocan la opsonización de estos linfocitos y su
posterior destrucción con la inducción de linfopenia de linfocitos B 30. En
los últimos años está cobrando interés el papel de los linfocitos B en la
DM1, donde actuarían como células presentadoras de antígeno 5. Este
papel activo contrasta con el papel más pasivo que se les atribuía
clásicamente como generadores de autoanticuerpos marcadores pero no
patogénicos del proceso autoinmune. El rituximab tiene aceptada su
indicación en la artritis reumatoide y la vasculitis de Wegener, entre otras
enfermedades autoinmunes sistémicas (www.ema.europa.eu). En cuanto
a los resultados obtenidos en estudios clínicos en DM1 31, los pacientes
tratados con rituximab presentaron una secreción de c-péptido
estimulado tras el mixed meal tolerance test un 20% superior a la que
presentaban los individuos asignados al grupo de placebo(tabla 1). Los
individuos asignados a rituximab tuvieron mejor grado de control
metabólico que los asignados a placebo: 6,76±1,24 vs. 7,00±1,30
(p<0,001). Entre los efectos adversos de este fármaco se encuentran la
linfopenia, el síndrome de liberación de citocinas, las infecciones y la
leucoencefalopatía multifocal progresiva. En el estudio realizado al
comienzo de la DM1 se objetivó una disminución sostenida de los
niveles de linfocitos B y de inmunoglobulinas M al finalizar el periodo
de observación de 12 meses, respecto del grupo asignado a placebo.
Anticuerpos anti-CTLA4 (abatacept)

El abatacept se une a las moléculas CTLA4 de la membrana de los

linfocitos T que constituyen la doble llave en el proceso de
reconocimiento antigénico al unirse a las moléculas de superficie B7/B27
de las células presentadoras de antígeno. La activación de CTLA4 pone
en marcha un proceso inhibitorio de la activación del linfocito T, de
modo que el abatacept resulta ser un fármaco inmunosupresor32. Este
fármaco está indicado en casos de artritis reumatoide
(www.ema.europa.eu) y tiene, como efectos secundarios los propios de
la inmunosupresión crónica. En cuanto a los resultados obtenidos en el
estudio fase II/III, los individuos asignados a abatacept presentaron una
reserva un 59% superior a la de los individuos asignados a placebo 33. Un
47% de los pacientes asignados a abatacept presentaron niveles de
HbA1c<7%, frente a tan solo el 26% de los individuos asignados a
placebo, sin que hubiera diferencias en los requerimientos de insulina
ajustados por peso. Respecto a este estudio, cabe destacar que los niveles
de HbA1c iniciales fueron 4 décimas superiores en el grupo asignado a
placebo. En cuanto a los efectos secundarios reportados en el estudio, los
autores no informaron de diferencias estadísticamente significativas en
las reacciones adversas que se observaron en ambos grupos de pacientes.
El bloqueo de la vía de la interleucina-1β (anakinra y canakinumab)

La interleucina-1 (IL-1) secretada por células de la inmunidad innata

tiene un efecto proinflamatorio y, al unirse a sus receptores de membrana
de las células β pancreáticas, pone en marcha un proceso de disfunción
secretora y de apoptosis de las mismas. Todo ello contribuye a la
hiperglucemia y a la producción de más IL-1 34. Ello ha llevado a que se
haya implicado a la IL-1 en la patogenia de la DM1 y de la DM2 y que
se hayan ensayado tanto canakinumab, un anticuerpo monoclonal anti-
IL1, como anakinra, un inhibidor del receptor de IL-1, en estudios de
inmunointervención al comienzo de la DM1. En cuanto a su aplicación
clínica en la actualidad: la utilización de anakinra está aprobada en la
artritis reumatoide, mientras que canakinumab está indicado en artritis
gotosa y en síndromes periódicos asociados a criopirinas/TNF-R
(www.ema.europa.eu). En cuanto a sus efectos adversos, destacan la
neutropenia, la mayor proclividad a infecciones y las reacciones locales
en el lugar de inyección. Los resultados de ambos ensayos se han
publicado recientemente de forma conjunta, sin que se objetiven
diferencias estadísticamente significativas en la reserva pancreática entre
los individuos asignados a dichos fármacos y los asignados a placebo35.
Inmunoterapia combinada

También se han publicado los resultados de un estudio aleatorizado en el

que se administraron micofenolato mofetil y daclizumab 36 al comienzo de
la DM1. En ambos casos se trata de fármacos con claro perfil
inmunosupresor: El daclizumab es un anticuerpo antirreceptor α de la
interleucina-2 (CD-25), inhibe el ciclo celular de los linfocitos T
 activados y está indicado en el rechazo hiperagudo, mientras que el
micofenolato mofetil es un citostático de los linfocitos en general, tanto
T como B, y se utiliza en la inmunosupresión de los pacientes
trasplantados (www.ema.europa.eu). La administración de esta
combinación de fármacos no ha obtenido una mejora de la función β
respecto de la administración de placebo. Más recientemente se ha
publicado un estudio piloto en el que se reportaba el efecto de la
combinación rapamicina e interleucina-2 en individuos recientemente
diagnosticados de DM137. Este estudio se hubo de interrumpir
precozmente, al objetivarse una pérdida de función β, pese a que
mejoraban marcadores inmunológicos como los niveles de linfocitos T
reguladores.
Consideraciones
Las siguientes consideraciones tienen el objetivo de contextualizar los
resultados de los ensayos de inmunointervención respecto del «gold
standard» de los estudios de intervención al comienzo y que no es otro
que el DCCT14,15, tal cual se esquematiza en la tabla 1. Dichas
consideraciones abarcan los siguientes aspectos:
 1.
Población de individuos incluida en los estudios:
o a.
Los individuos incluidos en el DCCT tenían una edad que oscilaba entre
los 13 y los 39 años. En la tabla 1 se muestran los criterios de inclusión
de los pacientes incluidos en los diferentes estudios publicados en estos
últimos meses/años, en comparación con el DCCT. En la mayor parte de
los estudios se incluyen individuos con edades comprendidas entre los 8
y los 35 años. Se trata de un grupo de edad obviamente heterogéneo, ya
que, por lo que conocemos de estudios de historia natural de la DM1, la
 evolución de la pérdida de función secretora de insulina no es
equivalente en los individuos que comienzan en edad pediátrica y en los
individuos que lo hacen en edad adulta9,10.
o b.
Todos los individuos incluidos en el DCCT tenían un tiempo de
evolución de la DM1 superior a los 12 meses y se excluyó a los
individuos que tenían un c-péptido estimulado superior a 0,5nmol/L. Si
se analiza críticamente, en realidad, estas últimas puntualizaciones ponen
en franca desventaja al DCCT frente a los estudios de intervención
actuales, en los que los individuos se incluyen, generalmente con menos
de 12 semanas de evolución desde el diagnóstico.
 2.
Objetivos primarios de los estudios de inmunointervención. Hace ya
unos años, se estableció por consenso de expertos, que la determinación
del área bajo la curva de los niveles de c-péptido estimulado tras una
comida estándar, sería el parámetro a utilizar para poder valorar las
estrategias de mejora o conservación de la función β pancreática 16. Sin
embargo, como se puede observar en la tabla 1, no en todos los ensayos
se ha utilizado este parámetro como objetivo primario para el diseño de
los mismos. Así, si bien la mayor parte reportan de algún modo la
variación del c-péptido estimulado (la medida utilizada con más
frecuencia es el área bajo la curva), los objetivos primarios no son
homogéneos, lo que dificulta la comparación entre los mismos. Tampoco
todos los estudios reportan el porcentaje de pacientes que siguen
presentando secreción endógena de insulina, que permita una
comparativa de cuánto superior es la inmunointervención respecto de los
resultados obtenidos con el TII en el DCCT.
La inmunoterapia en el futuro. ¿Quo vadis?
Como ya se ha señalado, la fisiopatología del proceso autoinmune en la
DM1 es sumamente compleja y, probablemente, a día de hoy, no se
dispone del conocimiento suficiente para elaborar estrategias que puedan
ser a la vez eficaces y seguras para modificar la historia natural de esta
enfermedad. Una vez llegados al diagnóstico clínico de la DM1, el
proceso de daño inmunológico ya está tan avanzado que probablemente
no es el momento óptimo para intervenir farmacológicamente sobre la
reacción autoinmune. Seguramente habría que centrar los esfuerzos en
intervenciones más precoces, ya sea de prevención primaria o secundaria,
una vez se conozcan mejor los factores determinantes que ponen en
marcha el proceso autoinmune. En este sentido, probablemente el mejor
conocimiento de los factores ambientales que condicionan el «trigger»
del daño autoinmunitario, será clave para el diseño de intervenciones más
eficaces y menos arriesgadas que induzcan autotolerancia específica y
duradera.

Ante los resultados claramente decepcionantes de los estudios

comentados, numerosas revisiones y artículos de opinión muy recientes
firmados por reconocidos expertos sobre el tema 38,39 coinciden en
proponer unas líneas de trabajo futuras que pasan por valorar estrategias
de inmunoterapia combinada y la definición de marcadores intermedios
de tipo mecanicista para una mejor comprensión del proceso autoinmune
y de cómo detenerlo que podrían constituir marcadores de eficacia en el
proceso de inducción de autotolerancia más allá de la conservación de la
secreción endógena de insulina.
Frente a esta tendencia nos atrevemos a proponer una mayor reflexión.
No en vano, ya existen algunas experiencias recientes de estudios de
terapia combinada que no han resultado nada prometedoras y que ya
hemos comentado37. Las intervenciones inmunoterapéuticas deben
ofrecer una ventaja significativa añadida sobre la obtenida por el TII sin
suponer un riesgo para la salud del paciente y su elección debe ser
extremadamente cautelosa. El diseño de los estudios debe ser también
muy cuidadoso y con un tiempo de observación suficiente, pese a lo
dificultoso de este punto por motivos obvios relacionados con el coste de
los estudios. Los protocolos de los ensayos deberían seguir protocolos
más estandarizados, tanto en lo que respecta a los criterios de selección
de los individuos como en los objetivos primarios y secundarios a
reportar. Solo así se contribuirá a generar un cuerpo de conocimiento
sólido que permita extraer conclusiones y valorar la aplicabilidad de los
tratamientos testados y su utilidad en la población de individuos con
reciente diagnóstico de DM1.
Conflicto de intereses

Los doctores Mercè Fernández-Balsells, Lidia Sojo-Vega y Wifredo

Ricart-Engel han participado como investigadores en ensayos clínicos
con teplizumab (Protégé y Encore) y otelixizumab (Tolerx 1)

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