Enfermedad mitocondrial secundaria

Aunque el estudio bioquímico sofisticado confirme la disfunción mitocondrial, puede

constituir un reto distinguir si la causa de esta disfunción es un gen que incide
directamente en la cadena de transporte de electrones (véase anteriormente), o es
secundaria a una causa genética o ambiental no relacionada. Así, el diagnóstico
definitivo de la enfermedad mitocondrial no puede basarse sólo en los hallazgos
bioquímicos, ya que la actividad in vitro de la enzima de la cadena de transporte de
electrones en una muestra de tejido de paciente puede estar disminuida como
consecuencia de otras enfermedades metabólicas o de temas relacionados con el manejo
de muestras.

La disfunción mitocondrial que puede, o no, ser clínicamente relevante se observa

cuando el defecto principal radica en otra vía metabólica relacionada con la energía,
como la oxidación de los ácidos grasos 35 o el metabolismo de los aminoácidos 36.
Además, se ha observado la alteración de la OXPHOS con disminución de la
actividad in vitro de la enzima de la cadena del transporte de electrones en hasta el 50%
en muestras de tejido de pacientes con otras enfermedades metabólicas. Desde luego,
otros diagnósticos que han sido finalmente confirmados en individuos con sospecha de
enfermedad mitocondrial y muestras bioquímicas de disfunción mitocondrial in
vitro incluyen los trastornos del metabolismo del cobre 37,38 (enfermedad de Menkes y
enfermedad de Wilson), los trastornos lisosomales 39,40 (lipofuscinosis ceroide neuronal y
enfermedad de Fabry), trastornos peroxisomales41,42, la neurodegeneración asociada con
pantotenato quinasa, la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa, la deficiencia de
cofactor molibdeno y la hemocromatosis neonatal43.

Cada vez es más aceptado que la alteración de OXPHOS puede contribuir a la patología
en algunas alteraciones genéticas que no se clasifican típicamente como trastornos
mitocondriales o metabólicos, como el síndrome de Rett 44, el síndrome de Aicardi-
Goutières45, diversos trastornos neuromusculares46 y la distrofia muscular de
Duchenne47. Además, las actividades de los complejos del transporte de electrones en el
músculo esquelético pueden disminuir en los niños malnutridos, corrigiéndose a valores
normales tras la mejoría de la nutrición48.

Los medicamentos y las toxinas también pueden alterar significativamente la función

mitocondrial. El valproato sódico puede alterar la función mitocondrial mediante la
inducción de deficiencia de carnitina, la depresión de la oxidación intramitocondrial de
los ácidos grasos y/o la inhibición de OXPHOS49-51; lo que debería plantear el empleo de
un anticonvulsivante alternativo en la enfermedad mitocondrial, especialmente en los
pacientes con mutaciones POLG152. Otros importantes ejemplos de fármacos que
pueden inducir disfunción mitocondrial son los análogos de nucleósidos retrovirales en
la infección por VIH53,54, así como los salicilatos que pueden alterar la mitocondria
hepática en el síndrome de Reye55.

Al ser tantos los rasgos clínicos inespecíficos que pueden plantear la sospecha de
enfermedades mitocondriales (véase la tabla 2), el diagnóstico diferencial puede ser
muy amplio. La presentación clínica de la enfermedad mitocondrial en los niños puede
mimetizar otros trastornos multisistémicos, como los trastornos congénitos de la
glucosilación o síndrome de Marinesco-Sjösren56,57, o incluso ser confundida con un
síndrome de ictus vascular o inmunológico. Aunque los rasgos clínicos y de la
neuroimagen del síndrome de Leigh suelen sugerir claramente un trastorno
mitocondrial, otras alteraciones pueden dar origen a necrosis del estriado, que debería
ser tenida en cuenta. De forma similar, los hallazgos clínicos y de la neuroimagen
pueden sugerir a veces otras leucoencefalopatías o trastornos degenerativos18.

Órganos:

Los órganos típicamente afectados son los que tienen una gran
demanda energética, como el músculo esquelético y cardíaco, los
órganos endocrinos, el riñón, los componentes no musculares del
tracto intestinal, la retina y el sistema nervioso central. Sin embargo,
prácticamente cualquier órgano o tejido puede estar afectado. Por
norma general, la afectación de tres o más sistemas orgánicos sin un
diagnóstico único debe plantear la sospecha de una enfermedad
mitocondrial.

El conjunto de estas anomalías afecta a uno de cada 5.000-

10.000 personas, dependiendo de los estudios. Estas enfermedades se
relacionan con un déficit de la fosforilación oxidativa mitocondrial, que
causa un déficit energético. Se expresan sobre todo en los órganos que
consumen energía (corazón, músculo, cerebro, hígado, riñón, ojo, etc.)
y una asociación no coherente o «ilegítima» de la afectación tisular con
anomalías bioquímicas (hiperlactacidemia) o radiológicas (resonancia
magnética cerebral) debe hacer que se sospeche una enfermedad
mitocondrial. Pueden manifestarse a cualquier edad, desde el período
prenatal a la edad adulta.

Las manifestaciones de estas enfermedades son muy variadas

y pueden afectar a todos los órganos y tejidos, ya que la
síntesis de ATP se produce en todos ellos y a cualquier edad.
Estas pueden presentar una serie de aspectos clínicos,
morfológicos y bioquímicos muy concretos que dan lugar a
síndromes bien caracterizados pero, en la mayor parte de los
casos, principalmente en edad pediátrica, los síntomas son
muy poco informativos y es sólo la presencia de
anormalidades neurológicas, a veces acompañadas de
aumento de ácido láctico y de otros síntomas clínicos
secundarios que afectan a diversos órganos, lo que da alguna
orientación en el diagnóstico de una enfermedad
mitocondrial.17 Entre las manifestaciones clínicas más
comunes se encuentran una o varias de las siguientes:
desórdenes motores, accidentes cerebrovasculares,
convulsiones, demencia, intolerancia al ejercicio, ptosis,
oftalmoplejia, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica, ceguera,
sordera, cardiomiopatía, disfunciones hepáticas y
pancreáticas, diabetes, defectos de crecimiento, anemia
sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías,
acidosis metabólica y otras más secundarias.

De hecho, las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas, pueden presentarse como

enfermedades fatales en el recién nacido, en los primeros años de vida, durante la

adolescencia y la adultez o como enfermedades degenerativas. Presentan múltiples síntomas y

signos por afectación de diversos tejidos y órganos no relacionados desde los puntos de vista

fisiológico y embriológico, fundamentalmente: corazón, cerebro, músculo esquelético y en

particular la musculatura ocular por tener grandes demandas de energía oxidativa. Entre las

manifestaciones clínicas más comunes se encuentran una o varias de las siguientes:

desórdenes motores, accidentes cerebrovasculares, convulsiones, demencia, intolerancia al

ejercicio, ptosis, oftalmoplejía, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica, ceguera, sordera,

cardiomiopatía, disfunciones hepática y pancreática, diabetes mellitus, defectos de

crecimiento, anemia sideroblástica, seudoobstrucción intestinal, nefropatías, acidosis

metabólica, entre otras.

Síntomas:

Los síntomas dependen del tipo de células que tienen mitocondrias dañadas.
Los síntomas pueden variar de una persona a otra.

Una enfermedad mitocondrial en las células del cerebro puede causar

síntomas como:

 Una disminución en la capacidad intelectual.

 Convulsiones.
 Ataques cerebrales.
Cuando la enfermedad está en las células musculares, los síntomas pueden
incluir:

 Debilidad.
 Calambres.
 Problemas con el movimiento.
En las células de los oídos o los ojos, las enfermedades mitocondriales pueden
causar:
  Sordera.
 Ceguera.
 Párpados caídos.
 Problemas con el movimiento de los ojos.
Otras partes del cuerpo que pueden verse afectadas incluyen los riñones, los
nervios o el hígado.

Las enfermedades mitocondriales se presentan desde la niñez

temprana hasta la adultez. Dependiendo del tipo específico de

enfermedad mitocondrial, los síntomas más frecuentes incluyen

debilidad muscular, desequilibrio, problemas gastrointestinales,

crecimiento deficiente, enfermedad hepática, enfermedad cardíaca,

diabetes, problemas visuales y auditivos, acidosis láctica y retrasos

en el desarrollo. La enfermedad mitocondrial puede ser hereditaria.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1245178914672711

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=s0036-36342001000200010&script=sci_arttext

https://www.medigraphic.com/pdfs/medisan/mds-2012/mds125p.pdf

https://www.mayoclinic.org/es-es/departments-centers/clinical-genomics/overview/specialty-

groups/mitochondrial-disease-clinic

https://www.cigna.com/es-us/individuals-families/health-wellness/hw/temas-de-salud/

enfermedades-mitocondriales-abs2622

https://www.elsevier.es/es-revista-pediatrics-10-articulo-enfermedad-mitocondrial-abordaje-

practico-medicos-13114053