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UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA
BIOLOGÍA DE LA CÉLULA
TEMA: ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

OBJETIVOS
- Reconocer algunas enfermedades ocasionadas por defectos genéticos de la mitocondria.
- Indicar algunas conductas de entrada para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades
mitocondriales.

INSTRUCCIONES
Responda las preguntas del taller en un máximo de 5 hojas (sin gráficos y tablas) espacio uno y
medio en documento de word o a mano. Si trabajo en word utilice tamaño de letra Arial 11-12.
El taller se presenta en grupos de 3 estudiantes.

Nombre _Natalia Giselle Arcía________________________

_Andrés Felipe Molano_______________________

_Jesús Alberto Sánchez______________________

CUESTIONARIO

1. ¿Cómo se definen en general las enfermedades mitocondriales?

2. ¿En qué se diferencian las enfermedades mitocondriales de la citopatías mitocondriales?
3. ¿Cómo se clasifican genéticamente los desórdenes mitocondriales?
4. Mencione algunas características, clínicas y de tratamiento de tres síndromes relacionados
con las enfermedades mitocondriales.
5. ¿De dos ejemplos de diagnóstico de desórdenes mitocondriales?
6. ¿Que son las encefalopatías mitocondriales desde el punto de vista metabólico? y cómo se
diagnostican.
7. Investigue y cinco fármacos que modifiquen la función de la cadena respiratoria (indique
punto de acción, dosis, vía y enfermedad que tratan).

Indique la Bibliografía de la búsqueda, es decir referencia sus respuestas (1 punto)

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SOLUCIÓN

1. Enfermedades Mitocondriales

Las mitocondrias son las encargadas de la síntesis de más del 90% del total de la energía producida
para el correcto funcionamiento y crecimiento del cuerpo. A este proceso de obtención de energía
se le denomina metabolismo, en el cual partir de alimentos consumidos, compuestos por
carbohidratos, proteínas y grasas, los cuales son descompuestos y tras una serie de procesos se
produzca Adenosín trifosfato (ATP). Se puede usar esta energía de forma inmediata, progresiva o
almacenarlo en algunos tejidos del cuerpo, cuando se producen trastornos mitocondriales este
proceso, se ve afectado, es decir, este tipo de enfermedades son inducidos por una perdida en la
función mitocondrial en las células. Cuando ciertos intermediarios metabólicos no funcionan de
manera adecuada, hay una crisis energética en el organismo, lo que puede interrumpir algunas
reacciones químicas importantes en la supervivencia celular. Entre los diferentes procesos dentro
del metabolismo, que pueden ser afectador por una enfermedad mitocondrial están: defectos en la
oxidación de ácidos grasos, en el metabolismo del piruvato, en el ciclo de Krebs, en el
acoplamiento oxidación-fosforilación o defectos en la cadena respiratoria mitocondrial.
Los síntomas en las enfermedades mitocondriales pueden variar, dependiendo de la cantidad de
mitocondrias afectadas y el lugar donde se encuentren las células, puesto que en ocasiones órganos,
tejidos o células especificas se ven afectadas por este tipo de enfermedades, sin embargo, a menudo
el problema afecta a muchos de ellos. Las células musculares y nerviosas tienen necesidades
especialmente altas de energía, por lo que los problemas musculares y neurológicos son muy
comunes.
Dependiendo de las células afectadas en la enfermedad, pueden presentarse determinados síntomas
como lo son: pérdida del control motor, debilidad muscular y dolor; déficit gastrointestinales y
problemas para deglutir; crecimiento deficiente, enfermedades cardiacas, del hígado, diabetes,
problemas respiratorios, entre otros.

- Anónimo. (16 enero 2018). Trastornos mitocondriales. 16 de Junio del 2019, de Medline Plus Sitio
web: https://medlineplus.gov/spanish/mitochondrialdiseases.html

2. Diferencia entre enfermedades mitocondriales y citopatías mitocondriales

Las enfermedades mitocondriales se refieren directamente a defectos en los procesos de

metabolismo, lo cual produce alteraciones en la producción energética del organismo. Por otra
parte, las citopatías mitocondriales se refieren a las enfermedades genéticas que alteran el genoma
mitocondrial, produciendo determinados trastornos que se asocian a la disfunción de la cadena
respiratorio, característicamente pueden producir síntomas a niveles múltiples fundamentalmente
los que precisan un mayor gasto energético como lo es el caso de los músculos y el cerebro. El
genoma de la mitocondria es único y es heredado exclusivamente por la madre, ya que al momento
de la fecundación las mitocondrias del padre contenidas en el espermatozoide se pierden al
separarse el cuello y el flagelo o cola de este. Así el 100% del DNAmt contenido en el ovulo pasa
al hijo o hija sin importar el sexo determinado así el patrón de herencia es “metrilineal”.
En las citopatías mitocondriales todas las células pueden verse alteradas, ya que todas las células
realizan fosforilación oxidativa, a excepción de los hematíes. Las proteínas de la fosforilación
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oxidativa están codificadas, algunas por el DNAmt y otras por el DNA nuclear; además, este
controla el adecuado ensamblaje de las subunidades y la propia replicación del DNAmt. Según el
tipo de DNA en que se produzca la alteración genética se pueden clasificar en cistopatías
mitocondriales en dos grupos:
- Las que afectan al DNAmt, que tienen herencia materna y constituyen el 10-15% de las citopatías
mitocondriales
- Las que afectan al DNA nuclear, que tienen una herencia mendeliana y son responsables de la
mayoría de citopatías mitocondriales

En ocasiones, se producen mutaciones espontaneas no maternas, que se producen durante una

etapa temprana de la embriogénesis. Todas estas alteraciones genéticas conducen sus deficiencias
en la cadena respiratoria y, por tanto, a menor capacidad de producir ATP.

- Ruíz Sandoval JL, García Gonzales U, Ochoa Plascencia MR, Corona Figeroa MV. (2002).
Citopatías Mitocondriales. En Reporte de Caso(14). Mexico: Rev Mex Neuroci.
- Eirís Puñal J, Gómez Lado C, Blanco Barca MO, Castro-Gago M. (2008). Enfermedades
Mitocondriales. 16 de Junio del 2019, de Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela
Sitio web: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/15-enfmitocon.pdf

3. Clasificación genética de los desórdenes mitocondriales

1. Alteraciones en el DNAmt:
- Deleciones únicas (habitualmente esporádicas)
- Duplicaciones (herencia materna)
- Mutaciones puntuales (herencia materna)

2. Alteraciones del DNAn:

Alteraciones de los genes que codifican proteínas mitocondriales

- Mutaciones en genes para las subunidades de la cadena respiratoria mitocondrial
- Mutaciones en proteínas ancilares

Alteraciones en la importación de proteínas mitocondriales

Alteraciones en la importación intergenenómica

- Deleciones múltiples del DNAmt
- Depleción del DNAmt
- Defectos en la traducción del DNAmt

Alteraciones en el medio lipídico

- Síndrome de Barth

Alteraciones en la fusión/fisión mitocondrial

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- Atrofia óptica
- Paraplejia espástica familiar

- Anónimo. (2014). Concepto y clasificación de las enfermedades mitocondriales. 16 de Junio del

2018, de NeuroWikia Sitio web: http://www.neurowikia.es/content/concepto-y-
clasificaci%C3%B3n-de-las-enfermedades-mitocondriales

4. Características de Síndromes relacionados con las Enfermedades Mitocondriales

- Síndrome de Kearns – Sayre

 Características clínicas: Los criterios diagnósticos aceptados son: oftalmoplejía
externa progresiva, retinopatía pigmentaria y aparición en menores de 20 años de edad;
además una o más de las siguientes características deben estar presente para el
diagnóstico: Trastornos de la conducción cardiaca, ataxia cerebelosa, o proteínas en el
LCR por encima de 100 mg/dl; la ptosis y la oftalmoplejía son los signos
oftalmológicos más frecuentemente hallados.
 Características del tratamiento: actualmente no existe tratamiento específico eficaz,
principalmente para la miopatía y la retinopatía. El tratamiento es paliativo y de apoyo
para las condiciones clínicas asociadas como la corrección quirúrgica de la de ptosis
palpebral y el uso de marcapasos

Referencia: Sindrome de Kearns . Sayre: Reporte de dos casos. Heidy J. Gómez

Naranjo (1), Eugenia Espinosa García (2), Sandra Ardila (3), Olga Yaneth Echeverri
Peña (4), Luis Alejandro Barrera Avellaneda (5). Acta Neurologica colombina. 2017.
Disponible en: http://www.scielo.org.co/pdf/anco/v33n1/0120-8748-anco-33-01-
00032.pdf

- Síndrome de Pearson
 Características clínicas: El síndrome de Pearson se diagnostica principalmente
durante etapas iniciales de la vida y es caracterizado por anemia sideroblástica
refractaria con vacuolización de células progenitoras en la médula ósea, disfunción del
páncreas exocrino y variables alteraciones neurológicas, hepáticas, renales y
endocrinas.
 Características de tratamiento: Debe tratarse de forma sintomática, incluyendo el
tratamiento de los episodios infecciosos y de los problemas metabólicos,
transfusión en caso de anemia grave (en ocasiones asociada con terapia
con eritropoyetina), toma de extractos pancreáticos y el manejo de los trastornos
endocrinos.

Referencia: Síndrome de Pearson. Reporte de un caso. Francisco Cammarata-Scalisi,

Ester López-Gallardo, Sonia Emperador, Eduardo Ruiz-Pesini, Gloria Da Silva, Nolis
Camacho, Julio Montoya. Cammarata-Scalisi y col. 2011. Disponible en:
https://www.researchgate.net/publication/262590561_Sindrome_de_Pearson_Report
e_de_un_caso
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- Síndrome de MELAS
 Características clínicas: episodios que simulan ictus y que no se corresponden con
territorios vasculares; consisten en déficit neurológicos focales de instauración
brusca, con predilección por el área occipital y que ocasionan déficits visuales,
aunque también pueden aparecer trastornos motores, sensitivos o del lenguaje. El
curso progresivo de los episodios stroke-like determina multiinfartos cerebrales que
llevan al deterioro cognitivo. Además de estos episodios, otros síntomas y signos de
la enfermedad son: debilidad muscular, crisis epilépticas, demencia, vómitos
episódicos, acidosis láctica, historia familiar positiva, fibras rojo rasgadas,
degeneración espongiforme, calcificación de ganglios basales, estatura corta,
hipoacusia neurosensorial de origen coclear y cefalea hemicránea.
 Características de tratamiento: El tratamiento de este cuadro se basa por una parte
en medidas preventivas de la acidosis láctica desencadenada en situaciones de
elevado gasto energético o precipitadas por fármacos y, por otra parte, en un
tratamiento farmacológico paliativo con coenzimas respiratorias o fármacos que
suplen el déficit en la fosforilación oxidativa. También está en estudio el empleo de
bicarbonato intravenoso y corticoides en la fase aguda del ictus.

Referencia: MELAS: claves del diagnóstico y tratamiento en la Unidad de Cuidados

Intensivos. Á. GÓMEZ SEIJOa, M.J. CASTRO ORJALESa Y J.A. PASTOR
BENAVENT. Med Intensiva. 2008.

5. Ejemplos de diagnóstico de desórdenes mitocondriales

 A través de la secuenciación de exoma completo por NGS y extracción del genoma
mitocondrial utilizando un pipeline especializado fue posible la identificación de una
mutación en el ADNmt no sospechada previamente por el fenotipo en una niña con
presentación en forma de síndrome no clásico. La utilización de NGS y LRPCR nos
permitió aumentar la tasa diagnóstica comparando con nuestros propios resultados
obtenidos previamente utilizando solamente secuenciación dirigida de fragmento
único mediante método de Sanger.
Referencia: Diagnóstico de las enfermedades mitocondriales: utilidad de un abordaje
clínico-molecular sistematizado incorporando secuenciación de alto rendimiento.
Julieta Rosales, Nancy Medina, Nerina Martínez, Sergio Rodríguez-Quirogaa, Marta
Córdobaa, Cecilia Vazquez-Dusefante, Patricia Vega, Ana Lía Taratuto, Marcelo
Andrés Kauffmana y Dolores González-Moróna. Sociedad Neurologica de
Argentina. Publicado por Elsevier España. 2017
 La retinopatía pigmentaria en un niño preadolescente puede ser un rasgo de
enfermedad mitocondrial, pero debería evocar la posibilidad de una lipofuscinosis
ceroide neuronal juvenil u otro síndrome genético. Así pues, los síntomas
inespecíficos, especialmente los aislados, no indican per se un problema
mitocondrial. Sin embargo, cuando se observan combinados aumenta la probabilidad
de trastorno mitocondrial, especialmente si los aspectos inespecíficos afectan a
diferentes sistemas orgánicos, lo que provoca el inicio de las adecuadas
investigaciones diagnósticas iniciales.
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Referencia: Enfermedad mitocondrial: abordaje práctico para los médicos de atención

primaria. Richard H. Haas, Sumit Parikh, Russell P. Saneto, Nicole I. Wolf, Niklas
Darin, y Bruce H. Cohen. Pediatrics (Ed esp). 2007

6. Encefalopatías mitocondriales
 Las encefalopatías se pueden ser dibido a:
– Defecto de oxidación de ácidos grasos
– Defecto del metabolismo pirúvico
– Defecto de la cadena respiratoria.
Defecto de oxidación de ácidos grasos. Este grupo se divide en: a) Defectos del ciclo
de la carnitina, y b) Defectos de la beta-oxidación. La característica principal de este
grupo es una descompensación metabólica durante el ayuno. Los órganos afectados
son los que dependen de la oxidación de los ácidos grasos como los músculos
esqueléticos y cardíaco. Se producen ácidos dicarboxílicos porque los ácidos grasos
se metabolizan por omega-oxidación en el citoplasma. Las acilcarnitinas se acumulan
afectando la coenzima A por acúmulo de tioésteres de acil-CoA. La carnitina tisular y
sérica se deplecionan. Existe baja producción de acetilCoA afectándose la actividad
del ciclo de Krebs y la cetogénesis, así como hipoglicemia hipocetótica y depresión
del estado de conciencia con síntomas altamente similares al síndrome de Reye. La
mayoría de los casos de este grupo pertenecen al MCAD (deshidrogenasa de acil-
CoA de cadena media).
Defectos del metabolismo pirúvico. El producto final de la glicólisis es el ácido
pirúvico. Éste se transforma en ácido láctico o en alanina en el citoplasma. El ácido
pirúvico también entra en la mitocondria y es carboxilado a ácido oxalacético o es
descarboxilado y activado como acetil-CoA. La primera reacción la cataliza la
carboxilasa pirúvica (PC) y la segunda la cataliza el complejo de la deshidrogenasa
pirúvica (PDH). Los dos productos finales del ácido pirúvico (el ácido oxalacético y
el acetilCoA) se condensan para formar ácido cítrico que participa en el inicio del
ciclo de Krebs. Los defectos del metabolismo del ácido pirúvico afectan las enzimas
antes mencionadas (la carboxilasa pirúvica y el complejo de la deshidrogenasa
pirúvica) o varias enzimas del ciclo de Krebs. Estos defectos se asocian con
elevación tisular y plasmática del ácido láctico y pirúvico y la alanina. La relación
láctica/pirúvica se mantiene preservada.
Defectos de la cadena respiratoria. La cadena respiratoria contiene cinco complejos
funcionales presentes en la membrana mitocondrial interna. Los defectos de la
cadena respiratoria se asocian con acidosis láctica pero existe una relación alterada
del ácido láctico y pirúvico que es mayor de veinte. La presentación clínica afecta
órganos de alta necesidad energética como el cerebro y el músculo.

 Diagnostico: Los hallazgos comunes presentes en la mayoría de las condiciones son:

acidosis láctica persistente, miopatía (debilidad, hipotonía), fallo del crecimiento
(pequeña estatura), retraso psicomotor y convulsiones. Otros hallazgos presentes en
muchas condiciones son: oftalmoplejía u otras anormalidades oculomotoras,
degeneración pigmentaria retiniana, cardiomiopatía hipertrófica, ataxia cerebelosa
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(intermitente o progresiva), sordera (neurosensorial), arritmias cardíacas, diabetes

mellitus, accidentes cerebrovasculares (en niños), disfunción tubular renal y
anormalidades respiratorias (apnea periódica y taquipnea)

Referencia: Manejo de las encefalopatías mitocondriales. L. Garcia. REV NEUROL.

1998. Disponible en: https://www.neurologia.com/articulo/98088

7. Fármacos que modifiquen la función de la cadena respiratoria

 Ubiquinona 100-300 mg/día Oral
o Aceptor de electrones y tranferencia de Complejo I.
o Antioxidante (Ubiquinol).
o Deficiencias de los complejos III y IV altera aún más la transferencia y
aumenta la generación de radicales libres.
 Idebenona 5mg/día Oral
o Similar a la ubiquinona pero más soluble.
o Actúa en la barrera hematoencefalica.
o Pocos estudios de la efectividad.
 Vitamina C 1-2mg/día Oral
o Aceptor de electrones liberados por la ubiquinona, los cede al Complejo
IV y evita la acción del complejo III.
o Antioxidante
o Efectividad en casos aislados
 Vitamina K3 (Menadiona) 80-160 mg/kg/día Oral
o Deficiencia del complejo IV
 Riboflavina B2 100-300mg/dia Oral
o Cofactor del Complejo I y II
o Aumento de la actividad del complejo I
o Efectividad incierta
 Tiamina B1 300mg/día Oral
o Cofactor de PDH: Transfoma el piruvato en acetil-Coa que en el ciclo de
Brebbs libera NADH y FADH2.
o Reduce concentraciones de lactato
 Citocromo C 12,5mg/2 días Intravenosa
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o Aceptor de electrones liberados por el complejo III y los cede al

complejo IV
o Sólo en Japón en Síndrome de Kearns-Sayre
 Creatina 0,1-0,15mg/kg/día Oral
o Reserva de grupos P, para fosforilar ADP a ATP
o Antioxidante
 Uridina 0,3gr/kg/día Oral
o Triaceriluridina es un profarmaco que libera uridina solo producida en
la mitocondria.

Referencia: fundamentos de Farmacología en Terapéutica. Carlos A. Isaza,

Gustavo Isaza. Sexta edición. Celsus. 2014