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INHIBIDORES DE LA

PROTEASA

ESTUDIANTE: S.R.

CONSIDERACIONES GENERALES

Los inhibidores de la proteasa son los frmacos antirretrovirales mas


potentes en la actualidad y se recomienda su inclusin dentro del
esquema inicial de tratamiento para casi todos los pacientes.

Su combinacin con los anlogos nuclesidos ha logrado alcanzar un


buen control de la replicacin vrica, el cual se tradujo con el descenso
de la morbi-mortalidad por VIH.
Hay 9 IP actualmente disponibles
Saquinavir

Indinavir

Ritonavir

Nelfinavir

Amprenavir/fosamprenavIr

Lopinavir

Atazanavir

Tipranavir

Darunavir

MECANISMO DE ACCIN
La enzima proteasa del VIH es
una protena de 99 aminocidos
codificada por el gen Pol del
virus.
Es un homodmero de dos
unidades idnticas que se
ensamblan para formar un
bolsillo o regin cataltica
sobre la que se ejerce su accin
bloqueante estos frmacos.
Su actividad es esencial en las
fases finales de la maduracin
vrica.

Tras la transcripcin del


ADN vrico ,se sintetizan
las poliprotenas estas se
ensamblan en la superficie
celular formando unos
viriones inmaduros que se
liberan al plasma.
La maduracin de estos
viriones depende de que la
proteasa del VIH divida las
lipoprotenas en otras
protenas mas pequeas
que sean funcionales.

MACANISMO DE ACCION

Los inhibidores de la proteasa actan impidiendo la divisin de


las poliprotenas, con lo que no se produce la maduracin de
los viriones y se pierde su capacidad infectante.

A diferencia de los anlogos nuclesidos , actan sobre la


enzima vrica diana sin necesitar una activacin metablica

Inhiben tanto a las proteasas del VIH-1 como del VIH-2 ,


aunque suelen tener una selectividad varias veces mayor por
la proteasa del VIH-1.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS
Los IP presentan un metabolismo heptico, a cargo
principalmente de la isoforma CYP3A4, en mucha menor
cantidad, CYP2D6 y CYP2C19.
Actan como inhibidores del complejo enzimtico del
citocromo p450. De hecho el RITONAVIR es uno de los
inhibidores mas potentes.

EFECTOS ADVERSOS A LARGO


PLAZO
Puede
haber
complicaci
ones por el
uso a
medio y
largo plazo
de los
inhibidores
de la
proteasa.

La resistencia
a insulina
puede llegar a
presentarse
en mas del
60% de los
pacientes,
aunque solo
un
5-10%
desarrollaran
diabetes tipo
2

La elevacin
de las
concentracion
es de
colesterol y
triglicridos
tiene un
potencial
aterognico
que obliga a
la valoracin
del riesgo
cardiovascular
a largo plazo.

Otros
efectos:
lipodistrofi
a,
osteopenia
y
osteoporos
is.

SAQUINAVI
R

ASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD


ANTIVRAL
Es el 1er inhibidor de proteasa de VIH aprobado,
es una hidroxietilamina peptidomimtica.
El saquinavir inhibe la rplica de VIH-1 y VIH-2 y
tiene IC 50 % in vitro en linfocitos de sangre
perifrica.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS

Posee escasa biodisponibilidad oral (4%) que mejora con la


presencia de alimentos , especialmente los grasos

Se une a protenas en un 98%.

Difunde ampliamente a los tejidos y tiene un volumen de


distribucin medio de 700ml, desapareciendo rpidamente del
plasma con un aclaramiento de 80 L/h.

No atraviesa la BHE.

Se metaboliza por CYP3A4.

Origina metabolitos inactivos mono y bihidroxilados que se


eliminan por las heces 80 % y la orina < 3 %.

REACCIONES ADVERSAS

Efectos
gastrointestinales:

Nauseas,
vmitos, diarrea
y molestias
abdominales

Su empleo a
largo plazo
puede causar
lipodistrofia.

PRECAUCIONES E INTERACCIONES
SAQUINAVIR

Potencializa
la accin
Astemizol,Cisaprida
Tiazolam,etc

Plasmtica
Hasta un 80%
Rifampicina y
rifabutina

Otros; fenobarbital,
fenitoina,carbamazepina
etc..

Plasmtica
Dapsona,
cinina,triazolam,etc
(se debe controlar
las dosis)

Ranitidina y el zumo
de pomelo
(no se reajusta la
dosis)

DOSIFICACIN
El saquinavir se expende en la forma
de capsula de gelatina dura
Dosis sin otros frmacos de refuerzo
es de : 600mg / cada 8 horas con
alimentos
Dosis combinado con ritonavir :
1000mg de saquinavir y 100mg de
ritonavir cada 12h

RITONAVIR

ASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD


ANTIVIRAL
Es un peptidomimtico que inhiben las protenas
del VIH-1 y VIH-2y tiene una selectividad 10 veces
mayor por las protenas del VIH-1 que por el VIH-2
Tiene un ndice teraputico muy alto .

Caractersticas farmacocinticas

Su biodisponibilidad oral es alta (80%) y aumenta cuando se


administra con alimentos.

Se une a protenas plasmticas en el 99%.

Alcanza su concentracin mas elevada en el hgado, glndulas.


Suprarrenales, rin y la tiroides, con buena difusin en el tejido
linftico.

Atraviesa la BHE

Se metaboliza en el hgado a travs del sistemas CYP450,


eliminndose un 90% por el sistema hepatobiliar y solo un 10% por
va renal.

REACCIONES ADVERSAS

Efectos gastrointestinales: nauseas, diarrea, anorexia y dolor


abdominal.

Estos efectos puede disminuir si se ingiere junto con comidas.

A dosis teraputicas de 60 mg dos veces al da a veces puede


surgir parestesias perifricas peribucales.

Incrementa los niveles de colesterol total y triglicridos en suero

Otros signo: lipodistrofia y ateroesclerosis.

PRECAUCIONES E INTERACCIONES
El ritonavir es un inhibidor
competitivo e irreversible
mixto de CYP3A4, y sus
efectos a veces persisten 2
o 3 das despus de
interrumpirse su consumo.

La interaccin con
metadona puede dar un
cuadro de abstinencia.

La rifampicina puede
disminuir las
concentraciones de
ritonavir , es mejor no
utilizarlo

La combinacin con
rifabutina esta
contraindica ya que puede
causar alteraciones
oculares graves.

DOSIFICACIN

Se presentan en capsulas blandas de 100mg o en solucin


oral alcohlica.

Por su mal sabor se aconseja su empleo con alimentos


salados, mermeladas o chocolate.

Dosis en adultos: 600 mg/12 horas o 7,5 ml/12 horas

Dosis en nios : 350-400 mg/m2/12h

INDINAVIR

Aspectos qumicos y actividad antiviral

Es un peptidomimtico que posee una potente y


selectiva accin inhibitoria de las proteasas del VIH-1 y
VIH-2

Tiene un ndice teraputico muy alto.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS

Su biodisponibilidad es del 30-60% y se absorbe de forma


rpida en ayunas; los alimentos especialmente los ricos
en grasas y de alto contenido proteico, disminuyen su
biodisponibilidad.

La unin a protenas plasmticas, especialmente la


albumina, es de un 60% y en menor grado se une a la
globulina de fase aguda.

Es til en afecciones neurolgicas por VIH, por presentar


concentraciones plasmticas 2-6% en el liquido
cefalorraqudeo.

Se metaboliza en un 90% por a isoenzima CYP3A4

Origina metabolitos inactivos que se eliminan por las


heces un 80% y por la orina 20%.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos frecuentes del indinavir son la CRISTALURIA Y


NEFROLITIASIS.

Sus metabolitos en la orina puede causa clicos renales y en


un 3% puede ocasionar nefrolitiasis.

Suele ocasionar hiperbilirrubinemia no conjugada y un 10 %


de los pacientes terminan por mostrar una concentracin de
bilirrubina indirecta en suero > 2,5 mg/dl.

Tambin puede ocasionar el sndrome de lipodistrofia por


VIH y alteraciones dermatolgicas (sequedad de la piel,
alopecia).

PRECAUCIONES E INTERACCIONES
Los enfermos que reciben indinavir deben beber como
mnimo dos litros de agua al da, para evitar las
complicaciones renales.
La solubilidad de este inhibidor disminuye al aumentar
el pH, por lo que no se recomienda administrar
simultneamente anticidos u otros amortiguadores.

DOSIFICACIN

Nelfinavir

Aspectos qumicos y actividad antiviral


Es un inhibidor no peptdico de proteasa con
actividad contra VIH-1 y VIH-2.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS
Se absorbe bien por va oral (80%), alcanzando concentraciones
mximas a las 2-4 h.
Su unin a protenas plasmticas es superior al 98%.
Su metabolismo es esencialmente heptico: en un 52% por
CYP3A4
La mayor parte se elimina por heces, en forma de metabolito
oxidado (78%),o en forma de frmaco inalterado (20%).
Solo del 1-2% se elimina por orina.
Su volumen de distribucin es de 2-7L/kg, lo que indica una amplia
penetracin del frmaco, que se acumula especialmente en e el
hgado.
Se recomienda evitar el tratamiento de nelfinavir durante la
lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

DOSIFICACIN

AMPRENAVIR/
FOSAMPRENAVI
R

Aspectos qumicos y actividad antiviral

Es un inhibidor no peptdico de la proteasa viral del VIH que muestra


una selectividad por esta enzima unas 5000 veces mayor que la
mostrada para las humanas, lo que confiere un alto ndice
teraputico.

El fosamprenavir es un profrmaco del amprenavir que carece de


actividad antiviral por si mismo.

Se hidroliza en el epitelio intestinal dando lugar al amprenavir, que


es lo que se absorbe.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS

El amprenavir se absorbe rpidamente por va oral y la presencia de


alimentos no modifica su absorcin.

Su biodisponibilidad esta cerca de 90%.

La unin a protenas plasmticas es de un 90 %.

En LCR alcanza concentraciones inferiores a 1 %.

Es uno de los primeros IP que tiene buena penetracin en el aparato


genital masculino, alcanzando 20% de concentracin plasmtica en
liquido seminal.

Atraviesa la BARRERA PLACENTARIA.

Se metaboliza en el hgado a travs de CYP3A4

Vida media de eliminacin de 7-10 h lo que permite su administracin


cada 12h.

Reacciones adversas
Tiene buena tolerancia.
Con frecuencia causa trastornos gastrointestinales.
Erupciones cutneas
Parestesias bucales o peribucales.
Puede provocar hipertrigliceridemia y ocasionalmente
elevacin de transaminasas y amilasa.

DOSIFICACIN

LOPINAVIR

ASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD


ANTIVIRAL

Es un inhibidor peptidomimtico de las proteasas del VIH


1 y VIH 2.

Se obtuvo modificando estructuralmente la molcula de


ritonavir.

Es 10 veces mas potente que el ritonavir.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS
Su biodisponibilidad oral es de 75% y disminuye
hasta 30-40% en ayunas, por lo que se debe
administrar con alimentos.
Su unin a protenas plasmticas es del 98%,
especialmente a la glicoprotena acida alfa 1 y
tambin a la albumina.
Se metaboliza en el hgado por el CYP3A4 y en
menor grado por CYP 2D6
Presenta 13 metabolitos oxidativos que no
contribuyen a la accin antirretroviral.
Su semivida de 5-6 h permite su administracin cada
12 horas.

Reacciones adversas

Se tolera bastante bien.


Puede presentar alteraciones gastrointestinales
(diarrea y nauseas)
Hay aumento del colesterol y los triglicridos.

DOSIFICACIN
Dosis:
200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir /
2 cada 12 h o en dosis nica de 400/100

ATAZANAVI
R

ASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD


ANTIVIRAL
Es un azapptido que difiere de otros inhibidores
peptidomimticos en su estructura qumica simtrica
que posee una accin potente y selectiva frente a la
proteasa del VIH.
Posee una potencia antiviral superior a la mayora
de los IP

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS

REACCIONES ADVERSAS

PRECAUCIONES E INTERACCIONES
Los frmacos que aumenta el pH gstrico
disminuyen su solubilidad y sus concentraciones
plasmticas, se recomienda evitar los inhibidores de
la bomba de protones.
El tenofovir disminuye las concentraciones
ATAZANAVIR.

DOSIFICACIN

TIPRANAVI
R

ASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD


ANTIVIRAL
Es un inhibidor no peptdico, potente y
selectivo frente a las protenas del VIH 1 y
VIH2 con un alto ndice teraputico

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS
Su biodisponibilidad es baja, pero mejora en presencia de
alimentos.
Tiene una elevada unin a protenas > 99.9%, por lo que
se requiere concentraciones plasmtica altas para un
efecto antiviral.
Estas concentracin se alcanza usando ritonavir como
potenciador.
Se metaboliza en el hgado a travs de CYP3A4
Se elimina por la heces de forma inalterada.

REACCIONES ADVERSAS

Molestias gastrointestinales y se
han observados elevaciones de
las transaminasas e
hiperlipidemia.

DOSIFICACIN
Esta indica su uso potenciado con ritonavir a
dosis :500/200 mg (tipranavir/ritonavir) cada 12 h
en presencia de alimentos.
Esta contraindicada en insuficiencia heptica
grave.

DARUNAVI
R

ASPECTOS QUMICOS Y ACTIVIDAD


ANTIVIRAL
Es un inhibidor no peptdico de 2da generacin con
actividad frente a cepas resistentes a otros IP.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS
Tiene una biodisponibilidad de 37% que asciende
hasta 87% en presencia de ritonavir y los alimentos.
Se une a protenas plasmticas en un 95%
Se metaboliza a travs de CYP3A4 sobre la que
acta como inhibidor.
Se elimina en heces un 79 % y por orina un 14%.

REACCIONES ADVERSAS

Alteraciones gastrointestinales:
nauseas, vmitos, diarrea
Cefaleas y astenia.
Se observa aumento del colesterol,
triglicridos y amilasa.

DOSIFICACIN
Las dosis recomendadas son: 600 mg de
darunavir y 100mg de ritonavir / dos veces
al da.

I A
S