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Críticas

Flexibilidad cognitiva y conductual:

mecanismos neuronales y
consideraciones clínicas.
Lucina Q. Uddin1,2
Resumen | La flexibilidad cognitiva y conductual permite el ajuste apropiado de pensamientos y comportamientos en
respuesta a las demandas ambientales cambiantes. Los mecanismos cerebrales que permiten la flexibilidad se han
examinado mediante neuroimagen no invasiva y enfoques conductuales en humanos junto con estudios farmacológicos y
de lesiones en animales. Este trabajo ha identificado redes cerebrales funcionales a gran escala que abarcan regiones
frontoparietales laterales y orbitarias, insulares del cingulo medio y frontoestriatales que respaldan la flexibilidad a lo largo
de la vida. La flexibilidad puede verse comprometida en los trastornos del desarrollo neurológico en las primeras etapas de
la vida, las condiciones clínicas que surgen durante la adolescencia y las demencias en la vejez. Evaluamos críticamente la
evidencia de la mejora de la flexibilidad a través del entrenamiento cognitivo, la actividad física y la experiencia bilingüe.

Análisis de variables latentes
Un enfoque estadístico para
identificar conglomerados basado en
una serie de variables o indicadores
continuos. Este tipo de análisis
supone que existen perfiles latentes
no observados que generan
respuestas sobre
elementos indicadores.
Cambio de actitud mental
También conocido como
"cambio", se refiere a la
capacidad de alternar entre
múltiples tareas.
Respuestas prepotentes
Comportamiento automático
respuestas con las que
Se asocia refuerzo inmediato.
Las funciones ejecutivas son
necesarias para anular
respuestas prepotentes.
El año 2020 será recordado como una época marcada por una
necesidad de flexibilidad sin precedentes. En respuesta a la
pandemia mundial de COVID-19, gobiernos, instituciones,
empresas e individuos hicieron las adaptaciones necesarias y
creativas para hacer frente a una situación incierta y en rápida
evolución.1. Esta crisis económica y de salud pública requirió un
alto grado de flexibilidad cognitiva y conductual por parte de los
individuos para adaptarse a la nueva situación a la que se
enfrentaban. Las respuestas a la pandemia, que van desde la
negación y el mantenimiento del status quo hasta medidas
rápidas y decisivas para frenar la propagación del virus causante,
proporcionaron un ejemplo del mundo real de por qué un nivel
óptimo de flexibilidad es adaptativo.
La investigación sobre el desarrollo y la duración de la vida
sugiere que la flexibilidad promueve el rendimiento académico y
el éxito laboral.2, transición exitosa a la edad adulta3
y otros resultados óptimos de vida. Asimismo, la flexibilidad en la vejez
puede mitigar los efectos del envejecimiento en el deterioro cognitivo.4
. Generalmente se piensa que la flexibilidad comprende componentes
tanto cognitivos como conductuales. La "flexibilidad cognitiva" se
define en términos generales como la capacidad mental de alternar
El término "flexibilidad conductual" se utiliza a menudo
indistintamente en la literatura de neurociencia, y la
diferenciación en la terminología es probablemente atribuible a
las diferentes disciplinas (psicología cognitiva y neurociencia
conductual, respectivamente) de las que surgieron.
Componentes de la flexibilidad
La flexibilidad cognitiva y conductual se incluyen en la
categoría más amplia de funciones ejecutivas o procesos
necesarios para el control del comportamiento dirigido a
objetivos.7. Proyectos como el Atlas Cognitivo8que tienen
como objetivo caracterizar sistemáticamente los procesos
psicológicos clasifican la flexibilidad bajo control ejecutivo y
cognitivo. La cuestión de si los diferentes procesos que caen
bajo el paraguas de la función ejecutiva pueden considerarse
reflejos unitarios del mismo mecanismo subyacente.9ha sido
abordado utilizandoanálisis de variables latentesexaminar el
grado de unidad o diversidad de las funciones ejecutivas. En
un relato influyente, se postula que las funciones ejecutivas
comprenden tres variables latentes, descritas como
cambio de actitud mental('cambio"), actualización y seguimiento de la

entre pensar en dos conceptos diferentes según el contexto de una información en la memoria de trabajo ("actualización") e

1Departamento de Psicología,
Universidad de Miami, Coral
Gables, FL, EE.UU.
2 Programa de Neurociencia,
Facultad de Medicina Miller de la
Universidad de Miami, Miami, FL,
EE. UU.
correo electrónico:l.uddin@miami.edu
Gorjeo:@LucinaUddin
situación.5. La 'flexibilidad conductual' se refiere al cambio adaptativo
de comportamiento en respuesta a contingencias ambientales
cambiantes.6. Por tanto, los conceptos de flexibilidad cognitiva y
flexibilidad conductual están estrechamente entrelazados. Dado que la
mayoría de las tareas de laboratorio utilizadas para evaluar la
flexibilidad cognitiva requieren resultados conductuales, en realidad
miden aspectos de la flexibilidad tanto cognitiva como conductual.
Asimismo, es difícil imaginar una respuesta conductual flexible que no
inhibición derespuestas prepotentes('inhibición'), que están
moderadamente correlacionados entre sí, pero claramente
separables7. Este marco ha ayudado a abordar el problema de la
impureza de la tarea: la cuestión de que debido a que las
funciones ejecutivas necesariamente se manifiestan operando
sobre otros procesos cognitivos, cualquier tarea ejecutiva implica
fuertemente otros procesos que no son directamente relevantes
para la función ejecutiva objetivo. Cuando utilizamos el término

https://doi.org/10.1038/
esté asociada con una cognición flexible. Los términos "flexibilidad "flexibilidad", queremos invocar el aspecto de la función ejecutiva
s41583-021-00428-w cognitiva" y que normalmente se asocia con el cambio.

RESEÑAS DE NATURALEZA|NEurosCiENCIA volumen 22 | marzo 2021 |167

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Caja 1 |Paradigmas experimentales utilizados para evaluar la flexibilidad cognitiva y conductual en humanos y animales.

La prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin (consulte la figura, partea) se desarrolló por primera vez en 1948 para evaluar la
perseveración, el razonamiento abstracto y el cambio de escenario.142. La prueba tarda entre 20 y 30 minutos en realizarse de la siguiente
manera: se presentan a los participantes cuatro tarjetas que incorporan tres parámetros de estímulo (color, forma y número de objetos), y
luego se les pide que clasifiquen tarjetas de respuestas individuales según diferentes principios. Son posibles cuatro formas diferentes de
clasificar cada tarjeta, y los participantes deben aprender, utilizando la retroalimentación proporcionada por el experimentador, si una
clasificación determinada es correcta o no. Después de que el participante ha clasificado correctamente varias tarjetas de acuerdo con una
regla aprendida, el experimentador cambia la regla sin informarle al participante que se ha cambiado. Las personas con daño en el lóbulo
frontal y los niños menores de 4 años tienden a persistir en clasificar tarjetas de acuerdo con reglas previamente aprendidas y tienen
dificultades para cambiar de manera flexible a nuevas reglas de clasificación.143. En los paradigmas de aprendizaje inverso (ver figura, parteb)
los animales forman asociaciones entre dos opciones y sus resultados de recompensa inicialmente a lo largo de una serie de pruebas.
Después de un período de aprendizaje exitoso, el mapeo elección-resultados se invierte. La capacidad del animal para adaptarse y cambiar
de comportamiento después de la primera inversión es una medida de flexibilidad conductual.144. Partease reproduce con permiso especial
del editor, Psychoological Assessment Resources, Inc., 16204 North Florida Avenue, Lutz, Florida 33549, de Wisconsin Card Sorting Test,
copyright 1981, 1993 de Par, Inc. Se prohíbe la reproducción adicional sin el permiso de Par. , Inc. Partebestá adaptado de Brady, am &
Floresco, SB Procedimientos operantes para evaluar la flexibilidad conductual en ratas.J. Vis. Exp.96, e52387, https://doi.org/10.3791/52387
(2015).

aPrueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin bAprendizaje inverso

Discriminación de señales visuales Cambio hacia la discriminación de respuesta

Regla: siempre presione la palanca Regla: presione siempre la palanca

con la luz indicadora encima izquierda, ignore la señal visual

De manera relacionada, una gran y creciente literatura sobre
flexibilidad proviene del estudio de la activación de la memoria de
trabajo, o el proceso mediante el cual la información contextual
relevante se actualiza en la memoria de trabajo mientras se mantiene
fuera la información que distrae.10. Los estudios que investigan los
mecanismos neuronales subyacentes a la flexibilidad en la memoria de
trabajo se revisan en otra parte11,12.
Caja1describe dos paradigmas clásicos en neurociencia cognitiva y
conductual que históricamente se han utilizado para evaluar la
flexibilidad en humanos y animales. La prueba de clasificación de
tarjetas de Wisconsin (WCST) es una tarea neuropsicológica
desarrollada para humanos que mide la capacidad de inferir reglas
para guiar el comportamiento, crear un conjunto de atención basado
en categorías abstractas y cambiar la atención y ajustar el
comportamiento con las demandas cambiantes de la tarea.13. El
desempeño en el WCST está fuertemente relacionado con el cambio
(también conocido como "cambio de atención" o "cambio de tarea"),
que implica la desvinculación de un conjunto de tareas irrelevantes y la
posterior participación activa de un conjunto de tareas relevante.7. Las
tareas de aprendizaje inverso se utilizan a menudo para estudiar la
flexibilidad del comportamiento en humanos, así como en roedores y
primates no humanos.14. Estos paradigmas evalúan la capacidad de
Nosología diagnóstica
responder de forma adaptativa ante contingencias cambiantes de
Un sistema de clasificación de
El objetivo de esta revisión es extraer información de estos y
otros estudios de neurociencia relacionados.(Caja2)resumir lo
que se sabe sobre los sistemas cerebrales y los procesos
subyacentes a la flexibilidad cognitiva y conductual.
En el ámbito clínico, aunque el diagnóstico basado en la quinta
edición delManual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales
(DSM-V) sigue siendo la norma en psiquiatría, el Instituto Nacional de
Salud Mental de EE. UU. ha impulsado un cambio hacia una
consideración del comportamiento dimensional (es decir, a lo largo de
un continuo) en lugar de categóricamente. Este enfoque de criterios de
dominio de investigación (RDoC) reconoce que las dimensiones del
comportamiento pueden trascender las categorías de diagnóstico
tradicionales e insta a la integración de múltiples niveles de
información, desde la genómica hasta los circuitos neuronales, el
comportamiento y el autoinforme (por ejemplo, utilizando
cuestionarios que son completados por los propios participantes) para
comprender las dimensiones básicas del funcionamiento que abarcan
toda la gama del comportamiento humano.dieciséis. Este marco puede
conducir a una revisiónnosología diagnósticaque está más firmemente
arraigado en la biología17. El dominio de los 'sistemas cognitivos' de la
matriz RDoCincluye constructos denominados "control cognitivo" y
"memoria de trabajo", que contienen subconstructos (selección de
objetivos/monitoreo del desempeño y actualización flexible) que están

enfermedades.
matriz RDoC
La matriz de criterios de dominio de
investigación (RDoC) es una herramienta
estímulo-resultado o respuesta-resultado.15. Lo que en los estudios de estrechamente relacionados con los constructos de flexibilidad
flexibilidad cognitiva se denominan "ensayos de cambio" van cognitiva y conductual. Se puede llegar a un consenso sobre qué
acompañados de "inversiones" en los experimentos de flexibilidad tareas cognitivas son las que mejor prueban la flexibilidad mediante la
conductual. Tanto los cambios como las inversiones son puntos en los adopción del marco RDoC, que a su vez está en constante

para ayudar a implementar los principios de

que se requiere pasar de una tarea o modo de respuesta a otro. La perfeccionamiento.18.
RDoC en estudios de investigación. primera

168|marzo 2021 | volumen 22 www.nature.com/nrn

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Validez de constructo
en psicología, la idea de que
una prueba es válida si mide
lo que dice medir o está
diseñada para medir.
La flexibilidad cognitiva y conductual se ve comprometida en
condiciones clínicas que afectan los primeros años de vida, como
el trastorno del espectro autista (TEA) y el trastorno por déficit de
atención/hiperactividad (TDAH); los que surgen en la
adolescencia, incluida la esquizofrenia y los trastornos del estado
tener mayorvalidez ecológica21. El Inventario de Calificación del
Comportamiento de la Función Ejecutiva (BRIEF) es una
evaluación disponible en versiones para niños y adultos que
incluye una medida de la capacidad de un individuo para cambiar
o hacer transiciones, tolerar el cambio, resolver problemas de

Pensamiento divergente
de ánimo; y demencias con inicio en una edad avanzada. Si bien
En el estudio de la creatividad, el muchas de estas afecciones comparten déficits de flexibilidad, la
tipo de pensamiento utilizado en naturaleza heterogénea, la gravedad y los patrones de los
una tarea abierta, como pensar en
síntomas comórbidos complican los esfuerzos para desarrollar
múltiples usos para un objeto
estrategias de tratamiento para mejorar la flexibilidad. El alcance
determinado.
de esta revisión abarcará estas consideraciones clínicas con el
Validez ecológica objetivo de identificar factores cognitivos, farmacológicos y
En psicología, la idea de que algo neurobiológicos comunes que contribuyen a la inflexibilidad
medido con una prueba de
transdiagonóstica. Finalmente, evaluamos críticamente posibles
laboratorio se traduce en
desempeño en entornos de la
vías para el entrenamiento de la flexibilidad y discutimos
vida real. direcciones futuras para la neurociencia traslacional.
Construcciones cognitivas
Sustratos neuronales de flexibilidad.
En psicología, los constructos
La flexibilidad cognitiva sigue una trayectoria de desarrollo
cognitivos son términos utilizados
para describir procesos mentales. prolongada y en forma de U invertida desde la primera infancia
Ejemplos de cognitivo hasta la adolescencia y la edad adulta, alcanzando su punto
Los constructos incluyen "atención",
máximo entre la segunda y tercera décadas de la vida y
"memoria" y "percepción".
disminuyendo en la vejez.19. Aquí resumiremos el papel de las
redes cerebrales funcionales frontoparietal, cingulo medio-
insular y frontoestriatal lateral y orbital para apoyar la flexibilidad
a lo largo de la vida. Se delinearán los procesos cognitivos y las
propiedades neuronales que contribuyen al desarrollo de la
flexibilidad, su maduración en la edad adulta temprana y su
disminución con el envejecimiento.
Flexibilidad cognitiva en humanos.En estudios sobre la base
neuronal de la flexibilidad cognitiva, los participantes realizan tareas
cambiando de paradigma o cambiando de conjunto mientras se
monitorea su actividad cerebral mediante resonancia magnética
funcional (fMRI).20. Es importante tener en cuenta que las medidas de
laboratorio y las pruebas neuropsicológicas tienen un alto
validez de constructopero no siempre pueden converger con comportamientos
flexibles del mundo real, como los que se indexan mediante cuestionarios de
autoinforme o de informe de informante, que normalmente
Cuadro 2 |¿Cómo se relaciona la creatividad con la flexibilidad?
El pensamiento flexible es un componente crítico de la creatividad, o la capacidad de pensar en nuevas ideas o
crear cosas nuevas. Históricamente, la flexibilidad y la creatividad no se han estudiado en conjunto, a pesar de
los obvios paralelismos entre ambas construcciones. Si bien la flexibilidad cognitiva se conceptualiza como un
aspecto de la función ejecutiva y se asocia con una rica literatura sobre neuroimagen humana, la creatividad se
manera flexible, cambiar la atención y cambiar el enfoque de un
tema. a otro22,23. Los participantes adultos completan el BRIEF
como un autoinforme, y los padres y maestros pueden completar
esta evaluación para evaluar a los niños en edad escolar. Las
baterías de pruebas que incluyen evaluaciones de flexibilidad en
niños y adultos incluyen el WCST, el tipo de tarjeta de cambio
dimensional.24, el Sistema de Función Ejecutiva Delis-Kaplan (D-
KEFS)25, NEPSY-II26y la tarea de cambio de conjunto
intradimensional extradimensional de batería automatizada de la
prueba neuropsicológica de Cambridge27.
La flexibilidad cognitiva es difícil de aislar, ya que requiere la
confluencia de varios aspectos de la función ejecutiva20,28.
Neurosynth es una herramienta para sintetizar los resultados de
estudios de neuroimagen humana para producir mapeos entre
patrones de activación neuronal y estados cognitivos mediante
minería de texto y metanálisis automatizados.29. Introducir los
términos que describen las variables latentes que comprenden la
función ejecutiva en Neurosynth revela que los mapas cerebrales
asociados con estas funciones interrelacionadas
construcciones cognitivasse superponen mucho7(Higo.1a).
Una gran cantidad de literatura sobre estudios de
neuroimagen funcional humana que utilizan paradigmas
de cambio de tareas y de conjuntos apunta a un papel
central de la red frontoparietal lateral (L-FPN) y la red
insular mediocingulo (M-CIN) en el apoyo a la función
ejecutiva y flexibilidad cognitiva20,30. La L-FPN también se
conoce como red de control ejecutivo e incluye cortezas
prefrontales laterales (PFC; PFC dorsolateral (dlPFC), PFC
ventrolateral y unión frontal inferior (IFJ)), el lóbulo
parietal inferior (IPL), lóbulos temporales
posteroinferiores. y porciones de la circunvolución del
cingulado medio. La M-CIN a veces se denomina red de
prominencia o red cingulo-opercular e incluye las ínsulas
anteriores (AI) bilaterales, la corteza mediocingulada
anterior y los ganglios subcorticales, incluidos la
amígdala y el tálamo.31.
Si bien los patrones de activación de todo el cerebro revelan cómo
el control esforzado y las funciones ejecutivas involucran ampliamente
a estos sistemas, los enfoques para estimar la conectividad de la red
modulada por tareas están comenzando a revelar cómo

ha convertido recientemente en el tema de las investigaciones neurocientíficas cognitivas. una consulta a
investigadores de sociedades académicas centradas en la creatividad (la Sociedad para la Neurociencia de la
creatividad y la Sociedad para la Psicología de la estética, la creatividad y las artes) arrojó varios constructos
cognitivos considerados relevantes para la creatividad, incluida la "flexibilidad", el "control cognitivo" ' y '
pensamiento divergente'145. Un metaanálisis de estudios de neuroimagen del pensamiento divergente indica que
las redes cerebrales que subyacen a la generación de ideas creativas están compuestas por cortezas prefrontal
lateral, parietal posterior y cingulada anterior, así como por el caudado.146. Un estudio que examinó los
predictores de creatividad mediante neuroimagen evaluados con pruebas visuales y verbales de pensamiento
divergente, comportamiento creativo cotidiano y logros creativos reveló que una mayor creatividad fue
predicha en términos generales por la materia gris de la circunvolución frontal inferior y el lóbulo parietal
inferior, así como por la integridad de la materia blanca del ganglios basales147. Estos hallazgos se alinean con
manipulaciones experimentales específicas se asocian con relaciones
dinámicas entre regiones del cerebro. Por ejemplo, un estudio
encontró que la FIP participa en la actualización de las
representaciones de tareas, un aspecto central de la flexibilidad.32.
Durante una tarea que requería una selección flexible de elementos
basada en diferentes dimensiones de estímulo, los participantes
inicialmente involucraron directamente a la FIP, lo que llevó al
reclutamiento de otras regiones L-FPN y M-CIN, incluidas dlPFC, IPL,
corteza mediocingulada anterior e IA a través de conexiones
funcionales.33. Se observó una considerable variabilidad individual en la

estudios de activación funcional que muestran la participación de la circunvolución frontal inferior en la
resolución creativa de problemas verbales.148. La superposición en la participación frontoparietal lateral y
estriatal tanto para la flexibilidad como para la creatividad apunta a posibles sustratos neuronales compartidos
para estas construcciones relacionadas. Por tanto, los trabajos futuros en creatividad podrían beneficiarse de
una integración más estrecha con la literatura sobre flexibilidad cognitiva.
topografía de la red funcional que respalda la flexibilidad cognitiva, y la
fuerza de la conectividad funcional entre regiones cerebrales
seleccionadas se relacionó con las diferencias individuales en el
desempeño de las tareas.(Higo.1b). Este hallazgo está en línea con
trabajos anteriores que demuestran la activación del cambio de tareas
de dominio general en la FIP.34, una región del cerebro que exhibe
coactivación metaanalítica

RESEÑAS DE NATURALEZA|NEurosCiENCIA volumen 22 | marzo 2021 |169

Críticas

Cambios extradimensionales
y conectividad funcional en estado de reposo con AI, roedores que participan en paradigmas de aprendizaje inverso. La

En las tareas de cambio de escenario,
un cambio extradimensional es aquel
en el que el aspecto importante de un
estímulo cambia de una categoría a
otra (por ejemplo, en una tarea de
discriminación, cuando el color ya no
es un aspecto informativo del
estímulo y la forma se convierte en el
discriminante
característica).
dlPFC e IPL35.
Flexibilidad conductual en animales.La evaluación de la flexibilidad
conductual en monos tití revela que los animales con lesiones laterales
de PFC no se ven afectados en el aprendizaje inverso ni en el cambio
de respuestas conductuales a una alternativa previamente
recompensada. Estos monos, sin embargo, están deteriorados con
respecto acambios extradimensionales. Los monos con lesiones de la
corteza orbitofrontal (OFC) muestran el comportamiento opuesto:
deterioro en el aprendizaje inverso pero ningún déficit en los cambios
extradimensionales. Estos hallazgos han llevado a la propuesta de que
la PFC lateral es necesaria para cambiar la respuesta entre
dimensiones perceptivas abstractas, mientras que la OFC y los bucles
corticostriatales asociados son necesarios para cambiar la respuesta
entre diferentes estímulos con asociaciones específicas con el refuerzo.
36. Hallazgos similares se han observado en
inactivación de OFC en ratas perjudica el aprendizaje inverso debido a
la perseverancia de decisiones aprendidas previamente15. Las
neuronas en el OFC del ratón responden de manera destacada y
transitoria a los cambios de reglas durante el aprendizaje inverso37. La
inactivación dorsomedial estriatal perjudica tanto el aprendizaje
inverso como el cambio de estrategia, lo que resulta en una
incapacidad para mantener nuevos patrones de elección una vez
seleccionados. Se cree que el cuerpo estriado dorsomedial interactúa
dinámicamente con múltiples subregiones prefrontales que generan
nuevas estrategias para facilitar la flexibilidad conductual.38.
Para los humanos, el aprendizaje inverso es mucho más fácil de
realizar que los cambios extradimensionales, pero se ha observado
una neuroanatomía similar a la observada en animales mediante
resonancia magnética funcional.39. La neuroimagen revela además el
papel de la corteza cingulada anterior dorsal y la circunvolución frontal
inferior en la supresión de respuestas aprendidas previas y la
inhibición de respuestas durante el aprendizaje inverso.40.

a b

CAC IPL
Cambiando

AG
diIPFC FIP

AI

Visual

Cerebelo
Actualizando

Efecto flexible a nivel de grupo

Efecto flexible a nivel de subgrupo

Sin efectos de tarea

Ruta intrínseca a nivel de grupo Ruta

Inhibición

intrínseca a nivel de subgrupo

Figura 1 |Procesos cognitivos centrales e interacciones de redes cerebrales que
subyacen a la flexibilidad en el cerebro humano. a|Tres variables latentes que
constituyen la función ejecutiva se denominan "cambio (flexibilidad)", "actualización
(memoria de trabajo)" e "inhibición".7. Se pueden realizar metanálisis automatizados de
estudios de neuroimagen funcional publicados con Neurosintetizador, una plataforma
basada en la web que utiliza minería de texto para extraer coordenadas de activación de
estudios que informan sobre un término psicológico específico de interés y aprendizaje
automático para estimar la probabilidad de que los mapas de activación estén asociados
con términos psicológicos específicos, creando así un mapeo entre estados neuronales y
cognitivos ( verÁRBITRO.29para métodos detallados). Neurosynth revela que los estudios
de imágenes cerebrales que incluyen los términos "cambio", "actualización" e
"inhibición" informan patrones de activación altamente superpuestos en las regiones
cerebrales frontoparietal lateral y cingulo medio-insular, lo que subraya la dificultad de
aislar el constructo de flexibilidad de las funciones ejecutivas asociadas.a|Mapas creados
ingresando primero los términos "cambio", "actualización" e "inhibición" individualmente
en Neurosynth; segundo, mostrar los resultados de la 'prueba de uniformidad' para verz
puntuaciones correspondientes al grado en que cada vóxel en el cerebro se activa
consistentemente
en estudios que utilicen cada uno de los términos seleccionados; tercero, descargar las
imágenes cerebrales resultantes (con un umbral de tasa de descubrimiento falso de
0,01) en forma de archivos NIfTi; y cuarto, mostrar las imágenes del cerebro usando el
visor de imágenes.resonancia magnéticacroncon los siguientes ajustes: 2.3 <z<8 (escala);
X=45 (coordenada del Instituto Neurológico de Montreal (MNI) para el corte sagital),y=19
(coordenada MNI para el corte coronal) yz=45 (coordenada MNI para corte axial). El
mapa de prueba de uniformidad representazpuntuaciones de un ANOVA unidireccional
que prueba si la proporción de estudios que informan la activación en un vóxel
determinado difiere de la tasa que se esperaría si las activaciones se distribuyeran
uniformemente en toda la materia gris.b|Las regiones del cerebro que apoyan la
función ejecutiva y la flexibilidad operan dentro del contexto de redes más amplias que
se muestran en partea. Durante la realización de una tarea de selección de elementos
flexible, los participantes activan directamente la unión frontal inferior (FIP), que influye
en la actividad en otras regiones frontoparietal lateral y cingulo medio-insular. ACC,
corteza cingulada anterior; AG, gurús angulares; AI, ínsula anterior; dlPFC, corteza
prefrontal dorsolateral; IPL, lóbulo parietal inferior. Partebadaptado con permiso de
ÁRBITRO.33, Instituto de Tecnología de Massachusetts.

170|marzo 2021 | volumen 22 www.nature.com/nrn

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aConectividad funcional dinámica de ventana corredera

1 1 2 3

bMétricas dinámicas del estado del cerebro

Transiciones
2 2 2 2
1,2,3Frecuencia
1 1 3 3
Tiempo de permanencia

Cerebro

estado

CDinámica cerebral y flexibilidad cognitiva.

Estado 1 (36,23%) Estado 2 (19,03%) Estado 3 (14,73%) Estado 4 (12,37%) Estado 5 (9,91%)
0,6
0,4
0,2
0
– 0,2
– 0,4
– 0,6

Más frecuente Menos frecuente

Memoria de trabajo (ordenación de listas) Flexibilidad cognitiva (WCST)

140
120
Flexibilidad cognitiva
memoria de trabajo

100

80

50
– 100 0 100 – 100 0 100

Figura 2 |Dinámica cerebral que subyace a las diferencias individuales en flexibilidad. a|En los análisis de conectividad funcional dinámica de ventana
deslizante, los patrones de conectividad que varían en el tiempo entre regiones del cerebro se cuantifican de la siguiente manera. Las matrices de
conectividad funcional de todo el cerebro calculadas para cada ventana (por ejemplo, 45 segundos de datos de series temporales de resonancia magnética
funcional) se someten a agrupación y cada ventana se asigna a un "estado cerebral", aquí denominado 1, 2 y 3.b|Las métricas dinámicas, incluida la
frecuencia, el tiempo de permanencia y las transiciones entre estados, se pueden calcular sobre la base de trayectorias de evolución del estado cerebral a lo
largo del tiempo.141.C|Los estados del cerebro se ordenan desde los que ocurren con mayor frecuencia en la izquierda (estado 1, caracterizado por
correlaciones débiles entre regiones del cerebro) hasta los que ocurren con menos frecuencia en la derecha (estado 5, caracterizado por fuertes correlaciones
entre regiones del cerebro). Un mayor rendimiento de la función ejecutiva medido fuera del escáner se asocia con mayores episodios de estados que ocurren
con mayor frecuencia y menos episodios de estados que ocurren con menos frecuencia. En la barra de colores, los colores cálidos (rojo) representan valores
de correlación altos y los colores fríos (azul) representan valores de correlación bajos. WCST, prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin. Partesa,byC
adaptado con permiso de44, Elsevier.

Dinámica cerebral que apoya la flexibilidad.La dinámica cerebral
subyace a formas complejas de cognición y comportamiento, incluida
la flexibilidad. Trabajos recientes han examinado cambios dinámicos o
variables en el tiempo en el acoplamiento funcional entre regiones del
cerebro.41–43. Los análisis de conectividad funcional de ventana
deslizante se pueden utilizar para cuantificar el cerebro
métricas dinámicas, incluido el 'tiempo de permanencia' (el tiempo
pasado en un estado cerebral particular), la 'frecuencia de
ocurrencia' (el número de veces que ocurre un estado cerebral
determinado) y las 'transiciones' (el número de veces que se observan
transiciones entre estados cerebrales) )(Higo.2a,b). Con el uso de este
enfoque, se ha demostrado que ciertos patrones de todo el cerebro

RESEÑAS DE NATURALEZA|NEurosCiENCIA volumen 22 | marzo 2021 |171

Críticas

Modelos ocultos de Markov
Modelos estadísticos en los que se
supone que el sistema que se está
modelando es un proceso de
Markov (donde la probabilidad de
cada evento depende del estado del
evento anterior) con estados no
observables u ocultos.
La dinámica está asociada con niveles elevados de flexibilidad
cognitiva. Las personas que obtienen puntuaciones más altas en
el WCST presentan más episodios de estados cerebrales que
ocurren con más frecuencia y menos episodios de estados
cerebrales que ocurren con menos frecuencia y que previamente
se han asociado con una baja vigilancia y excitación.44(Higo.2c). Los
patrones dinámicos entre redes específicas también se han
relacionado con comportamientos flexibles. La conectividad
funcional variable en el tiempo del M-CIN predice diferencias
individuales en la flexibilidad cognitiva45. La dinámica entre el
modo predeterminado o red frontoparietal medial (M-FPN) y la L-
FPN también se ha relacionado con la flexibilidad cognitiva.46. Un
estudio utilizandomodelos ocultos de Markovdemuestra que la
proporción de tiempo que un individuo pasa en un estado
cerebral caracterizado por la conectividad funcional de las
regiones M-FPN y L-FPN se relaciona con diferencias individuales
en la flexibilidad cognitiva47. Las investigaciones multimodales
que consideran tanto la conectividad anatómica como la
dinámica de activación encuentran que una mayor alineación
entre las redes de materia blanca y las señales funcionales se
asocia con una mayor flexibilidad cognitiva.48.
Los vínculos emergentes entre la dinámica cerebral y los
comportamientos flexibles en adultos neurotípicos49han sentado las
bases para comprender cómo estos procesos se ven afectados en el
desarrollo y el envejecimiento. Recientemente se ha demostrado que
la flexibilidad neuronal, o la frecuencia con la que las regiones del
cerebro cambian de lealtad entre módulos funcionales, aumenta con la
edad durante los primeros 2 años de vida.50. En el otro extremo de la
vida, se descubrió que los adultos mayores con buenos resultados en
una batería de pruebas cognitivas exhibían estados cerebrales
caracterizados por coherencia global, mientras que aquellos con malos
resultados exhibían una mayor frecuencia de cambio entre estados
cerebrales dinámicos.51. La facilidad de las transiciones entre estados
cerebrales distingue a los individuos más jóvenes de los mayores, y
está aún más relacionada
con función ejecutiva indexada por el D-KEFS. En los adultos más
jóvenes, la capacidad de la función ejecutiva se correlaciona con la
eficiencia en la dinámica cerebral del M-CIN, mientras que en los
adultos mayores esta capacidad se asocia con la eficiencia en el M-FPN.
52. Las regiones del cerebro en cortezas de asociación de orden
superior exhiben altos niveles de flexibilidad funcional, con cambios
disociables relacionados con la edad observados en las regiones
frontales y parietales a lo largo de la vida.53. Varios estudios recientes
han demostrado además cómo las diferencias individuales en el
desempeño de tareas están relacionadas con patrones de organización
dinámica del cerebro.54,55. En conjunto, esta literatura emergente está
en línea con la noción de que la capacidad del cerebro para
reconfigurarse de manera flexible en respuesta a demandas
cambiantes puede subyacer a las diferencias individuales en los
comportamientos flexibles.
Variabilidad y flexibilidad cerebral.Variabilidad en las señales
neuronales, aunque inicialmente se conceptualizó como ruido.56, se ha
relacionado más recientemente con la capacidad cognitiva. Entre la
niñez y la mediana edad, la variabilidad de las señales cerebrales
aumenta con la edad, muestra correlaciones negativas con la
variabilidad del tiempo de reacción y correlaciones positivas con la
precisión.57. La variabilidad cerebral parece aumentar durante la
realización de tareas en comparación con el descanso en adultos más
jóvenes y con un rendimiento más rápido, mientras que los adultos
mayores y con un rendimiento más lento exhiben menos
diferenciación en la variabilidad cerebral en las condiciones
experimentales.58. Estos hallazgos se basan en trabajos que
demuestran que la variabilidad dependiente del nivel de oxígeno en
sangre (BOLD) es un mejor predictor de la edad que la media BOLD.59.
En el rango de edad de 6 a 85 años, la variabilidad de la señal BOLD
disminuye linealmente en la mayor parte del cerebro, con la excepción
de la IA, un nodo M-CIN crítico involucrado en la flexibilidad, que
muestra el patrón opuesto.60(Higo.3). De acuerdo con los hallazgos de
los estudios de activación funcional, se ha demostrado

a b

X(i)
Alto

X(i) + 1
Actuación

δ2=Σnortei=1
–1(X
i+1
– Xi)2
Curva U invertida de Equilibrio óptimo de
norte– 1

desempeño conductual. variabilidad entre

sistemas cerebrales
Disminución de la variabilidad

Aumento de la variabilidad
Bajo

Temprana edad Mediana edad Vejez

Edad

Figura 3 |Cuantificación de la variabilidad de las señales cerebrales. a|La diferencia sucesiva al cuadrado medio es un enfoque para calcular la
variabilidad de las señales cerebrales. Aplicada a datos de series temporales neuronales, la diferencia sucesiva al cuadrado medio se calcula de acuerdo con
la ecuación que se muestra.b|Los aumentos y disminuciones regionales específicos en la variabilidad de las señales cerebrales a lo largo de la vida pueden
estar asociados con cambios en el desempeño conductual. La variabilidad de la señal cerebral disminuye linealmente a lo largo de la vida en la mayoría de las
regiones del cerebro, con la excepción de la ínsula anterior, que exhibe aumentos lineales de variabilidad relacionados con la edad. En los primeros y últimos
años de la vida, se especula que mayores diferencias en la variabilidad entre regiones del cerebro pueden conducir a un desempeño conductual subóptimo.
El desempeño conductual óptimo puede estar asociado con un equilibrio entre una variabilidad alta y baja en diferentes regiones del cerebro (flechas negras)
durante la mediana edad. Partebestá adaptado deÁRBITRO.60, CC POR 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

172|marzo 2021 | volumen 22 www.nature.com/nrn

 Críticas

En esta sección se explorarán distintos mecanismos neuronales

Tabla 1 |Trastornos psiquiátricos y neurológicos que afectan la flexibilidad a lo largo de
la vida que subyacen a la variedad de déficits de flexibilidad observados
a lo largo de la vida en estas condiciones.(Mesa1).
Categoría Trastorno Cognitivo y neural putativo
conductual sustrato y/o
manifestación neurotransmisor Flexibilidad en los trastornos del desarrollo.El TEA y el TDAH
de flexibilidad sistemas afectados son dos trastornos heterogéneos y prevalentes del
déficit neurodesarrollo que normalmente se diagnostican en los
neurodesarrollo Espectro autista Restringido M-CIN, L-FPN, primeros cinco años de vida. En niños con TEA o TDAH, los déficits
trastornos trastorno y repetitivo cuerpo estriado de función ejecutiva y flexibilidad se observan a menudo en
comportamientos
entornos de laboratorio y en las actividades del día a día.64,sesenta y
neurodesarrollo Deficit de atención/ Inatención M-CIN, L-FPN, cinco . Aunque los niños con TEA, TDAH o TEA y TDAH comórbidos
trastornos desorden de hiperactividad cuerpo estriado, dopamina pueden presentar déficits de flexibilidad, la naturaleza y gravedad
Trastornos depresivos Depresivo mayor repetitivo M-CIN, L-FPN, de estos problemas pueden diferir entre estos trastornos e
trastorno negativo M-FPN incluso dentro de ellos.
pensamiento
Trabajos iniciales en psicopatología del desarrollo.66y
Desórdenes de ansiedad Ansiedad generalizada repetitivo M-CIN, L-FPN, metanálisis recientes confirman una amplia disfunción ejecutiva
trastorno negativo M-FPN en el TEA en todos los dominios67así como deficiencias más
pensamiento
específicas en la flexibilidad, generalmente evaluadas con el
Obsesionante- Obsesionante- Recurrente OFC, frontoestriatal WCST64,68. Las conductas restringidas y repetitivas (RRB),
desorden compulsivo desorden compulsivo y persistente consideradas déficits centrales en el TEA, pueden incluir
y trastornos relacionados pensamientos
movimientos estereotipados, insistencia en la igualdad e
Esquizofrenia Esquizofrenia Excesivo M-CIN, L-FPN, intereses circunscritos o perseverantes.69. La gravedad de las RRB
trastornos del espectro cognitivo cuerpo estriado, dopamina
se asocia con medidas de inflexibilidad cognitiva en el TEA70. Los
y otros psicóticos rigidez
trastornos
estudios de los circuitos neuronales subyacentes a los RRB
transdiagósticamente apuntan a un papel fundamental de los
Neurocognitivo enfermedad de Alzheimer Excesivo M-FPN
sistemas frontoestriatales en la mediación de estos
trastornos cognitivo
rigidez comportamientos.71. Una revisión reciente de los mecanismos
neuronales que subyacen a la flexibilidad cognitiva y conductual
Neurocognitivo Enfermedad de Parkinson Excesivo estriado,
trastornos cognitivo dopamina en el autismo señala además patrones atípicos de activación de L-
rigidez FPN y M-CIN en respuesta al cambio de tareas y de escenario.72.

L-FPN, red frontoparietal lateral; M-CIN, red mediocingulo-insular; M-FPN: red
frontoparietal medial; OFC, corteza orbitofrontal.
que una mayor variabilidad de la FIP está relacionada con un mejor
rendimiento en una tarea de flexibilidad cognitiva61. Los adultos
mayores de 59 a 73 años que exhiben una variabilidad de las señales
cerebrales reguladas al alza muestran niveles más altos de desempeño
en tareas62. La sugerencia es que una mayor variabilidad podría reflejar
un repertorio más amplio de estados cerebrales metaestables y
transiciones entre ellos para permitir respuestas óptimas.57.
Flexibilidad en condiciones clínicas.
Los deterioros de la función ejecutiva en general, y los deterioros
de la flexibilidad específicamente, se observan en muchas formas
de psicopatología y pueden servir como fenotipos intermedios
transdiagnósticos.63. Todas las categorías del DSM-V (con la
posible excepción de los trastornos del sueño-vigilia) incluyen
afecciones clínicas en las que se ven comprometidos dominios de
la función ejecutiva; Esto plantea la cuestión de hasta qué punto
el concepto de flexibilidad tiene valor discriminativo. En varios de
los trastornos en los que se han documentado déficits de
flexibilidad, estos deterioros pueden observarse incluso cuando
el rendimiento en tareas motoras y perceptivas básicas
permanece inalterado.
Los déficits de flexibilidad se observan en condiciones del
desarrollo neurológico que se inician temprano en la vida, como
el TEA y el TDAH, así como en condiciones psiquiátricas que
surgen en la adolescencia, incluidos los trastornos del estado de
ánimo, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y la esquizofrenia.
Las demencias de aparición tardía, incluidas la enfermedad de
Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, también se caracterizan
por rigidez e inflexibilidad cognitiva. La medida en que común
Mientras que el TEA se caracteriza por la dificultad para
adaptarse de manera flexible a los cambios en las rutinas, los
niños con TDAH tienen dificultades para concentrarse y exhiben
altos niveles de variabilidad en las conductas momento a
momento.73. Los criterios de diagnóstico para el TDAH incluyen
falta de atención, hiperactividad e impulsividad.69, que pueden
considerarse como manifestaciones de distracción o demasiada
flexibilidad. Aún así, la historia no es tan simple como "flexibilidad
alterada en el TEA" versus "flexibilidad aumentada en el TDAH",
ya que existe un grado muy alto de comorbilidad entre estos dos
trastornos.74de modo que la combinación de alteración de la
flexibilidad y falta de atención puede manifestarse en el mismo
individuo. Algunos informes afirman que la disfunción ejecutiva
es más generalizada y más grave en el TDAH que en el TEA75Sin
embargo, los estudios centrados en la flexibilidad documentan
que los niños con TEA obtienen peores resultados en el WCST que
los niños con TDAH.76. Las mejoras en la función ejecutiva
relacionadas con la edad se observan más claramente en los TEA
que en los TDAH77. Aunque no todos los niños con un diagnóstico
primario de TEA presentan disfunción ejecutiva78, la gran mayoría
de los niños con TEA y TDAH comórbidos presentan deterioros de
la función ejecutivasesenta y cinco.
Sólo unos pocos estudios de neuroimagen han examinado el
TEA y el TDAH juntos. Uno encontró evidencia de patrones
compartidos y distintos de centralidad de conectividad funcional
intrínseca en niños con estos trastornos.79. Otro informe no
informó evidencia de diferencias grupales en la conectividad de la
red funcional entre los grupos de diagnóstico.80. Aunque se
plantea la hipótesis de que las manifestaciones conductuales
comunes de inflexibilidad cognitiva en los TEA y el TDAH deberían
reflejarse en sustratos neuronales compartidos, pocas
evaluaciones de la capacidad cerebral

RESEÑAS DE NATURALEZA|NEurosCiENCIA volumen 22 | marzo 2021 |173

Críticas
Metaestabilidad
Estado de un sistema dinámico
distinto del estado de mínima
energía. en forma no lineal
En un sistema como el cerebro, la
"metaestabilidad" se refiere a un estado
en el que las señales quedan fuera de su
estado de equilibrio natural, pero
persisten durante un período
prolongado de tiempo.
174|marzo 2021 | volumen 22
Se han realizado circuitos que apoyan la flexibilidad en estos
trastornos. Actualmente se están utilizando técnicas basadas en datos
para identificar dimensiones clave del funcionamiento que se
superponen en las categorías de diagnóstico y que también se
presentan de manera heterogénea dentro de las categorías de
diagnóstico.81. Por ejemplo, se han identificado subtipos de funciones
ejecutivas transdiagnósticas mediante el uso de algoritmos de
detección comunitarios, y los niños dentro del subtipo caracterizado
por la inflexibilidad mostraron una incapacidad para modular la
activación del lóbulo parietal en respuesta a las crecientes demandas
de tareas ejecutivas.82. Otros trabajos que examinan el TEA, el TDAH y
el TEA y el TDAH comórbidos mediante análisis de perfil latente
también proporcionan evidencia de clases de funciones ejecutivas
transdiagnósticas.sesenta y cinco. Un estudio que utilizó
magnetoencefalografía encontró que durante una tarea de cambio de
conjunto intradimensional/extradimensional, los niños con TEA
exhibieron una mayor actividad parietal que los niños con TDAH, y
ambos grupos mostraron una activación parietal sostenida con una
ausencia de progresión secuencial de la activación cerebral desde las
regiones parietales a las frontales.83. Se necesita más trabajo para
comprender los patrones y la dinámica de activación cerebral que
subyacen a la flexibilidad reducida o aumentada en estos trastornos
del desarrollo neurológico, así como las combinaciones paradójicas
(por ejemplo, inflexibilidad junto con distracción) que a veces pueden
observarse. Este trabajo podría centrarse en cómo la dinámica dentro
de redes cerebrales específicas podría respaldar diferentes dominios
de la función ejecutiva. Por ejemplo, se ha demostrado que la dinámica
intrínseca de M-CIN (pero no de L-FPN) se relaciona con diferencias
individuales en la distracción en adultos neurotípicos.84.
Los problemas de medición complican la evaluación de los
déficits de flexibilidad y sus bases neuronales en el TEA y el TDAH,
ya que en todos los estudios se han utilizado diferentes
combinaciones de medidas de laboratorio, pruebas
neuropsicológicas y cuestionarios de informes de informantes.72.
Es importante señalar que los comportamientos cotidianos
inflexibles bien documentados en el TEA no están
necesariamente relacionados directamente con los déficits de
flexibilidad cognitiva evaluados experimentalmente.85. Se han
desarrollado evaluaciones estandarizadas de informes de
informantes dirigidas específicamente a conductas flexibles en el
autismo, como la Escala de Flexibilidad, que revela factores
relacionados con rutinas/rituales, transiciones/cambios, intereses
especiales, flexibilidad social y generatividad.86. Aún así, estos
tipos de medidas matizadas de flexibilidad aún no se utilizan de
forma rutinaria en entornos de evaluación transdiagnóstica, lo
que deja varias preguntas abiertas en cuanto al perfil específico
de la función ejecutiva y los déficits de flexibilidad que
caracterizan los trastornos del desarrollo neurológico.
Flexibilidad en la adolescencia y mediana edad.La
adolescencia es un período crítico de desarrollo marcado por
cambios físicos, sociales y emocionales dramáticos que requieren
flexibilidad cognitiva para una navegación exitosa. La
adolescencia también coincide con un período de vulnerabilidad y
riesgo de aparición de psicopatologías, entre ellas ansiedad,
depresión, TOC y esquizofrenia. Los circuitos cerebrales que
apoyan el control cognitivo todavía están en desarrollo durante la
adolescencia87, en parte debido al desarrollo diferencial de los
sistemas de control ejecutivo y límbico88. Estas asimetrías son
evidentes en estudios que demuestran que
Los adolescentes aprenden más rápido de los errores de predicción de
recompensas negativas que los adultos y reclutan la IA adecuada en mayor
medida durante el aprendizaje inverso probabilístico.89.
Durante la adolescencia pueden aparecer signos de trastornos del
estado de ánimo, como ansiedad y depresión. La ansiedad patológica
implica una preocupación excesiva o la tendencia a insistir en las
dificultades y percibir que los problemas futuros son más probables de
lo que son en realidad, mientras que la depresión implica reflexionar o
centrarse pasivamente en pensamientos angustiantes en respuesta a
un estado de ánimo y experiencias tristes.69. La preocupación y la
reflexión pueden reflejar el mismo constructo subyacente de
pensamiento negativo repetitivo, que probablemente sea producto de
un pensamiento inflexible y de la dificultad para poner los sistemas de
control ejecutivo de L-FPN al servicio de la regulación de las
emociones.90.
Otro trastorno de inicio en la adolescencia caracterizado por
graves alteraciones de la flexibilidad es el TOC. Los déficits de
flexibilidad en el TOC se manifiestan como patrones desadaptativos de
pensamientos, impulsos e impulsos recurrentes y persistentes que son
intrusivos, así como compulsiones, incluidas conductas repetitivas que
un individuo se siente impulsado a realizar.69. Las investigaciones de
neuroimagen en el TOC y el TEA proporcionan evidencia de que una
mayor conectividad funcional dentro del circuito frontoestriatal se
relaciona con síntomas más graves de comportamiento repetitivo.91. En
el TOC, se informa regularmente una activación reducida de la OFC y
las regiones frontoestriatales durante la realización de tareas de
flexibilidad cognitiva.92,93.
La esquizofrenia es otra afección que surge durante la
adolescencia tardía y que se asocia con una flexibilidad cognitiva
reducida, a menudo acompañada de hipometabolismo del lóbulo
frontal.94. Los individuos con esquizofrenia obtienen peores
resultados que los individuos con TOC en el WCST, lo que sugiere
la participación de diferentes subsistemas dentro de los circuitos
basales-corticofrontales en estos dos trastornos.95. Al igual que
en la población general, los circuitos frontoestriatales parecen
estar relacionados con la variabilidad del rendimiento de la
flexibilidad cognitiva en la esquizofrenia.96.
Flexibilidad en los trastornos neurológicos.Si bien se observan
déficits de función ejecutiva y flexibilidad en el envejecimiento normal,
estos problemas pueden exacerbarse aún más en los trastornos
neurológicos que afectan la vida posterior. Los adultos mayores
exhiben una eficiencia reducida de las regiones de control prefrontal
lateral y compensan las disminuciones relacionadas con la edad en el
rendimiento del cambio de tareas confiando en una conectividad
frontotemporal mejorada en comparación con los adultos más
jóvenes.97. La hipótesis del envejecimiento del acoplamiento
predeterminado-ejecutivo propone que la disminución del rendimiento
en las tareas de control ejecutivo y la reducción de la flexibilidad en la
edad adulta se sustentan en un acoplamiento inflexible de la M-FPN y
las regiones prefrontales laterales.98. Un metaanálisis reciente de
estudios de resonancia magnética funcional sobre la función ejecutiva
en el envejecimiento revela que la FIP se recluta en un grado diferente
en adultos más jóvenes que en adultos mayores. Además, se observa
una disminución de la conectividad funcional entre la FIP y otras
regiones cerebrales relacionadas con la función ejecutiva a medida que
aumenta la edad.99. Los modelos computacionales de todo el cerebro
permiten la cuantificación demetaestabilidady procesos de recalibración
que subyacen a los cambios en el rendimiento cognitivo a lo largo de la
vida. Dichos modelos pueden ayudar a aclarar cómo se observa la
desdiferenciación a nivel de red, como la que
www.nature.com/nrn

Efectos de transferencia
Fenómenos en los que la
formación o el aprendizaje en un
contexto se aplica a otro.
RESEÑAS DE NATURALEZA|NEurosCiENCIA
propuesto por la hipótesis del envejecimiento del acoplamiento
predeterminado-ejecutivo, puede verse como una compensación por la
disminución de la integridad estructural en el cerebro que envejece.100.
Uno de los signos de demencia es un mayor deterioro de la
función ejecutiva en comparación con el envejecimiento normal,
incluido un deterioro de la flexibilidad mental y la aparición de rigidez
cognitiva. Una floreciente literatura sobre neuroimagen funcional que
incluye tareas de cambio de tareas y cambios de conjuntos adaptadas
de evaluaciones neuropsicológicas (en particular, el WCST) investiga los
déficits de flexibilidad cognitiva en el envejecimiento y la demencia, lo
que confirma el papel fundamental del reclutamiento de PFC en el
mantenimiento de estas funciones.101. Los déficits de flexibilidad
observados en la enfermedad de Parkinson pueden ser el resultado de
una disfunción de los bucles frontoestriatales resultante del
agotamiento de dopamina.102. En todos los trastornos neurológicos,
pueden verse afectados diferentes aspectos de la flexibilidad cognitiva.
Por ejemplo, los cambios frontoparietales que afectan la capacidad de
cambiar las series caracterizan a los pacientes con esclerosis lateral
amiotrófica, mientras que los cambios frontoestriatales que afectan la
inferencia de reglas se observan en la distonía primaria y la
enfermedad de Parkinson.103.
El síndrome disexecutivo, que implica deterioro de la memoria de
trabajo, la flexibilidad cognitiva y el control inhibitorio, se observa en el
síndrome de demencia progresiva debido a la enfermedad de
Alzheimer. Este síndrome se acompaña de hipometabolismo
frontoparietal como lo demuestra la tomografía por emisión de
positrones.104. En conjunto, la literatura sobre la flexibilidad en el
envejecimiento y la demencia apunta a una disfunción frontoparietal y
frontoestriatal, como podría predecirse a partir de investigaciones en
humanos y animales.
Si bien aquí nos centramos en los resultados desadaptativos
asociados con los déficits de flexibilidad, las reducciones de la
flexibilidad también pueden estar asociadas con rasgos
adaptativos o saludables, y el nivel de flexibilidad requerido
puede fluctuar según el contexto. Por lo tanto, las alteraciones en
la flexibilidad podrían en algunos casos representar adaptaciones
normativas a las características percibidas del entorno. En la
enfermedad de Parkinson, las deficiencias cognitivas, como el
pensamiento lento y la inflexibilidad cognitiva, son paralelas a las
deficiencias motoras.102, lo que sugiere que una menor
flexibilidad podría ser una reacción apropiada ante un mundo
que se percibe como más estacionario. La estabilidad cognitiva, lo
opuesto a la flexibilidad cognitiva, también puede ser beneficiosa
durante tareas que requieren atención enfocada e inhibición de
distractores.105. Por lo tanto, paradójicamente, una flexibilidad
reducida puede ser óptima en condiciones específicas.
Medicamentos y entrenamiento de la flexibilidad.
Los estudios en animales han revelado cómo sistemas de
neurotransmisores específicos subyacen a la cognición y el
comportamiento flexibles. En los seres humanos, los paradigmas de
entrenamiento cognitivo y la actividad física han sido promocionados
como medios para reforzar la flexibilidad, y existe alguna evidencia
inicial de estudios sobre el desarrollo y el envejecimiento de que el
bilingüismo puede conferir una mayor flexibilidad. Esta sección
resumirá lo que se sabe sobre la farmacología de la flexibilidad
cognitiva y conductual y luego revisará críticamente la investigación
sobre la mejora y el entrenamiento de la flexibilidad cognitiva.
Farmacología que apoya la flexibilidad.Los sistemas de
neurotransmisores de serotonina y dopamina estriatal tienen un
papel modulador en el aprendizaje inverso, como lo demuestra
Críticas
Estudios de lesión, estimulación y neuroimagen en humanos y
animales.106. En los seres humanos, el agotamiento transitorio de la
serotonina cerebral afecta el procesamiento de la retroalimentación
negativa durante el aprendizaje inverso107. Los estudios de abstinencia
de l-DOPA demuestran que los pacientes con enfermedad de
Parkinson que no reciben medicación muestran inflexibilidad en forma
de mayores costos de cambio al cambiar de tarea.108. El metilfenidato,
un psicoestimulante que influye en la actividad de la dopamina y la
noradrenalina, se ha utilizado durante mucho tiempo para tratar el
TDAH y otros trastornos del desarrollo.109. Existe cierta evidencia de
estudios en monos rhesus a los que se les administraron dosis
terapéuticas de metilfenidato de que el fármaco puede afectar el
rendimiento en el cambio de tareas. Esto indica que la mejora de la
capacidad para centrar la atención puede producirse a expensas de
dificultar la flexibilidad.110. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la
señalización serotoninérgica y dopaminérgica está involucrada de
manera crítica en la cognición y el comportamiento flexibles.
Los sistemas colinérgicos del cuerpo estriado también parecen
desempeñar un papel en la flexibilidad conductual. Los estudios de
espectroscopía de resonancia magnética de protones en humanos
durante el aprendizaje inverso muestran que niveles más bajos de
colina en el cuerpo estriado dorsal se asocian con un menor número
de ensayos perseverativos.111. Sin embargo, los estudios sobre las
contribuciones del sistema colinérgico a la flexibilidad se complican
por el hecho de que muchas neuronas colinérgicas coliberan
glutamato o GABA junto con acetilcolina.112.
Intervenciones para mejorar la flexibilidad.El entrenamiento
cognitivo computarizado, la actividad física y los planes de estudios
especializados se han descrito como intervenciones potenciales para
mejorar la flexibilidad en los niños, pero la evidencia que respalda la
eficacia de estas intervenciones es mixta. Los programas exitosos
implican práctica repetida y aumentos progresivos en el desafío a las
funciones ejecutivas, y los niños que tienen más deterioro inicialmente
se benefician más del entrenamiento cognitivo y las intervenciones de
actividad física.2. Generalmente, la capacitación en un aspecto
específico de la función ejecutiva puede producir una transferencia
estrecha a corto plazo, pero no se generaliza a otros aspectos de la
función ejecutiva. Por ejemplo, el entrenamiento de la memoria de
trabajo puede mejorar el rendimiento de la memoria de trabajo, pero
no el procesamiento inhibidor u otras habilidades.113. Un estudio
encontró que la implementación a largo plazo de un entrenamiento de
flexibilidad basado en juegos diseñado para aumentar la motivación en
los niñosefectos de transferenciaen tareas de control ejecutivo no
entrenados. Los autores del estudio también informaron mayores
mejoras en el rendimiento en el grupo de entrenamiento de
flexibilidad basado en juegos en la comprensión de lectura, un efecto
que apareció sólo en el seguimiento de 6 semanas. Estos hallazgos
sugieren que la adición de elementos de juego a las tareas de
entrenamiento del control ejecutivo puede dar como resultado una
mayor complejidad que facilite la transferencia a habilidades
académicas.114.
El entrenamiento de la flexibilidad en los trastornos del
neurodesarrollo también ha producido resultados mixtos. Un
entrenamiento computarizado de memoria de trabajo y flexibilidad
cognitiva diseñado para niños con TEA no resultó en una mejora
diferencial en un ensayo controlado aleatorio115. Una intervención de
función ejecutiva conocida como Unstuck and On Target tiene como
objetivo abordar la insistencia en la uniformidad, la flexibilidad, el
establecimiento de objetivos y la planificación mediante un programa
cognitivo conductual. Esta intervención ha sido
volumen 22 | marzo 2021 |175
Críticas
ha demostrado ser eficaz para mejorar el comportamiento en el aula,
la flexibilidad y la resolución de problemas en niños con TEA116.
El entrenamiento cognitivo se ha utilizado para combatir el
deterioro cognitivo relacionado con la edad, y se han demostrado
cambios cerebrales estructurales y funcionales inducidos por el
entrenamiento en adultos mayores sanos (de 60 años o más).117.
Un estudio de cambio de tareas informó mejoras relacionadas
con la capacitación en el desempeño de las tareas, pero una
transferencia limitada a tareas de flexibilidad similares no
capacitadas y ninguna mejora en dominios no capacitados de la
función ejecutiva después de 1 año.118.
Los estudios que examinan los efectos del ejercicio aeróbico o
las intervenciones de entrenamiento de resistencia sin un
componente cognitivo parecen sugerir poco o ningún beneficio
en la función ejecutiva, aunque el ejercicio que supone un desafío
cognitivo, como las artes marciales, puede producir beneficios
mensurables.119. En adultos de alrededor de 60 años de edad y
mayores, las intervenciones de ejercicio aeróbico pueden
contribuir a efectos saludables sobre la cognición mediante la
prevención de disminuciones volumétricas del volumen del
hipocampo con el tiempo.120. Los pequeños efectos informados
en estudios de intervenciones de actividad física sobre la función
ejecutiva contrastan con el hecho de que los niños con mayor
aptitud cardiovascular se desempeñan mejor en los componentes
de la función ejecutiva, incluido el procesamiento y control de la
información, la memoria de trabajo visoespacial y la eficiencia de
la atención.121. Asimismo, las personas que generalmente son
más activas físicamente tienen una mejor función ejecutiva que
las que son más sedentarias.122.
Efectos del bilingüismo sobre la flexibilidad.Más del 50% de la
población mundial es bilingüe o puede utilizar dos idiomas con
igual fluidez. El concepto de "ventaja bilingüe" sugiere que las
personas que dominan dos idiomas pueden desarrollar ventajas
cognitivas, particularmente en el ámbito de la función ejecutiva.
La evidencia que respalda la ventaja bilingüe identifica la
inhibición y el monitoreo como mecanismos potenciales que
confieren un mayor control ejecutivo en individuos con diversas
experiencias lingüísticas.123. Este modelo sugiere que ambas
lenguas en el repertorio de un individuo bilingüe están siempre
activas hasta cierto punto y existe una competencia constante
por la selección. La experiencia de toda la vida en la gestión y
resolución de la competencia entre idiomas impone demandas
que requieren regiones del cerebro que normalmente no se
utilizan para el procesamiento del lenguaje.124. Esta experiencia
bilingüe reorganiza las redes cerebrales para crear mecanismos
más efectivos para el control ejecutivo y genera beneficios
cognitivos cuando el procesamiento no lingüístico se basa en las
mismas redes de control ejecutivo.125. Como el cambio de idioma
involucra los mismos sistemas frontales involucrados en el
control ejecutivo y los procesos inhibidores, se cree que el
bilingüe
La experiencia da como resultado una mejora general de estos sistemas
cerebrales.123,126.
La investigación actual sobre bilingüismo ha producido
resultados mixtos y no existe consenso sobre la relación
entre el bilingüismo y las ventajas cognitivas en el dominio
de la función ejecutiva. Algunos investigadores informan
beneficios cognitivos en personas bilingües127, mientras que
otros no logran replicar estos hallazgos en niños con un
desarrollo típico128y adultos129. Sin embargo, la ventaja
bilingüe se ha observado en niños de menor edad.
176|marzo 2021 | volumen 22
Estatus socioeconómico124,127. Asimismo, en personas que
experimentan un deterioro cognitivo relacionado con la edad, se ha
observado una "reserva cognitiva" por la que el cerebro bilingüe es
más resistente a la neurodegeneración y la demencia.123. La
observación de que la experiencia bilingüe ayuda a compensar las
pérdidas relacionadas con la edad en los procesos ejecutivos ha
llevado a la propuesta de que el bilingüismo puede actuar como un
factor neuroprotector contra la demencia al amortiguar la disminución
de las capacidades de control cognitivo que normalmente se observa
en la vejez.130,131. Por tanto, la ventaja bilingüe puede manifestarse en
circunstancias específicas, pero se necesita más investigación sobre
este tema.
Resumen y direcciones futuras.
La pandemia mundial de COVID-19 puso de relieve la necesidad
crítica de niveles óptimos de flexibilidad a nivel de instituciones e
individuos. La investigación en neurociencia ha probado la
flexibilidad utilizando paradigmas que son capaces de abarcar
investigaciones tanto en humanos como en animales. Esta
investigación ha demostrado que la flexibilidad cognitiva y
conductual implica procesos de control ejecutivo que dependen
del funcionamiento coordinado entre varias redes cerebrales
frontoparietales y frontoestriatales a gran escala que
implementan procesos de detección de prominencia, atención,
inhibición, memoria de trabajo y conmutación.20. Comprender el
desarrollo típico de estas redes, su estabilización en la edad
adulta y su potencial de ruptura con el envejecimiento es el
primer paso para identificar estrategias efectivas para abordar
los déficits de flexibilidad en los trastornos psiquiátricos y
neurológicos y mejorar la flexibilidad a lo largo de la vida. Por
ejemplo, la identificación de perfiles cerebrales únicos que
respalden diversos grados de flexibilidad en poblaciones clínicas
y neurotípicas podría ayudar a identificar intervenciones con la
mayor probabilidad de éxito para un individuo en particular.
Captar conocimientos mecanicistas con la ayuda de la
neuroimagen ayudará a mejorar nuestra nosología diagnóstica
actual y nos llevará hacia el logro de los objetivos de la medicina
de precisión.
Las direcciones futuras incluyen abordar cuestiones de medición
para maximizar la validez ecológica y de constructo en la investigación
sobre flexibilidad. Es importante reconocer que las medidas altamente
confiables de autoinforme o informe de informante pueden predecir
mejor las diferencias individuales en los resultados de la vida real,
mientras que las medidas basadas en el desempeño de laboratorio
que son sensibles a las manipulaciones experimentales internas
pueden revelar procesos subyacentes al desempeño de la tarea.21. Se
deben desarrollar y adoptar universalmente evaluaciones
transdiagnósticas estandarizadas que estén normalizadas para rangos
de edad específicos para permitir la caracterización de aspectos
comunes y únicos de la flexibilidad que se ven afectados en todas las
condiciones clínicas. Se han desarrollado varias escalas de autoinforme
para su uso en adultos, incluido el Cuestionario de flexibilidad y control
cognitivo.132, la Escala de Flexibilidad Cognitiva133y el Cuestionario de
Flexibilidad Psicológica134. El uso constante de cuestionarios en
estudios futuros proporcionará una imagen más clara del perfil clínico
de los déficits de flexibilidad. Sin embargo, en general, el autoinforme/
informe del informante y las medidas de comportamiento sólo están
débilmente correlacionadas, ya que las medidas de comportamiento
indexan las respuestas durante situaciones estructuradas, mientras
que el autoinforme/informe del informante cuestiona cómo se
comportan los individuos en situaciones de la vida real.21. Avanzando,
www.nature.com/nrn
 Críticas

Se debe abordar el desafío de cómo unir medidas de
comportamiento objetivas de flexibilidad basadas en laboratorio
con índices de comportamiento flexible del mundo real. Los
enfoques recientes se centran en la medición de la flexibilidad
"caliente" o emocionalmente destacada135,136, y también han
recurrido a medidas de desempeño de flexibilidad implícitas en
lugar de explícitas.33como posibles puentes entre el mundo real y
el rendimiento del laboratorio.
La investigación en neurociencia traslacional que adopte el marco
RDoC probablemente continuará basándose en los hallazgos de que
las interacciones entre M-CIN, L-FPN y M-FPN están implicadas como
sustratos neurobiológicos comunes para las enfermedades mentales.28
,137. El campo emergente de la psiquiatría computacional que se
esfuerza por utilizar enfoques basados en datos y aprendizaje
automático para mejorar la clasificación de enfermedades y predecir
los resultados del tratamiento.138se beneficiará al centrarse en
constructos transdiagnósticos como la flexibilidad, con vínculos claros
con los resultados de la vida real. Sin embargo, el éxito de estos
esfuerzos de orientación clínica depende del progreso en los esfuerzos
de la neuroinformática para construir taxonomías biológicamente
informadas de los procesos psicológicos.139.
En la actualidad, no se han realizado estudios de intervención
que demuestren el papel de cambiar la red cerebral.
dinámica para apoyar el entrenamiento exitoso de la flexibilidad. Tras
un trabajo similar que proporciona evidencia de la reconfiguración
dinámica de las redes cerebrales con el entrenamiento de la memoria
de trabajo140, las investigaciones futuras deberían centrar los esfuerzos
en delinear cómo el entrenamiento efectivo de flexibilidad cognitiva y
conductual altera la dinámica cerebral. Los estudios sobre
entrenamiento cognitivo generalmente brindan un apoyo limitado a la
transferencia lejana de habilidades. De manera similar, si bien los
efectos acumulativos del ejercicio son claramente beneficiosos para el
cerebro y la cognición, se necesita más investigación para determinar
el tipo y la dosis de intervención de actividad física más adecuada para
mejorar la función ejecutiva y la flexibilidad. Si el bilingüismo puede
conferir una ventaja de flexibilidad en algunos casos, entonces
fomentar el bilingüismo podría ser una estrategia de "intervención
natural" para mejorar la flexibilidad. El refuerzo de la flexibilidad que
puede conferir el bilingüismo proporciona un incentivo adicional para
promover el aprendizaje de múltiples idiomas desde una edad
temprana. La próxima frontera de la investigación sobre la flexibilidad
probablemente implicará colaboraciones entre psicólogos clínicos,
profesionales médicos, neurocientíficos, ingenieros, informáticos y
educadores.
Publicado en línea el 3 de febrero de 2021

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Este estudio de neuroimagen funcional en humanos demuestra que la
selección flexible de elementos directamente
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otras regiones cerebrales corticales y subcorticales que
apoyan la flexibilidad cognitiva..
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Este análisis de conectividad funcional dinámica demuestra que
los individuos con propensión a exhibir dinámicas de todo el
cerebro caracterizadas por correlaciones atenuadas entre
regiones del cerebro y una mayor variabilidad de conectividad
funcional obtienen mejores resultados en el WCST, una prueba
de flexibilidad cognitiva..

RESEÑAS DE NATURALEZA|NEurosCiENCIA volumen 22 | marzo 2021 |177

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Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Salud
Mental de EE. UU. (R01MH107549), el Instituto Canadiense de
Investigación Avanzada y un premio Gabelli Senior Scholar de
la Universidad de Miami a LQU
Conflicto de intereses
El autor no declara intereses en competencia.
Información de revisión por pares
Naturaleza Reseñas NeurocienciaGracias a L. Kenworthy, R.
Cools y al otro revisor anónimo por su contribución a la
revisión por pares de este trabajo.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Enlaces relacionados
MRicron:https://www.nitrc.org/projects/mricron
Neurosintetizador:https://neurosynth.org/
Laboratorio de cognición y conectividad cerebral de la
Universidad de Miami:https://bccl.psy.miami.edu/
©Springer Naturaleza Limitada 2021
volumen 22 | marzo 2021 |179