E – 18-104-A-20

Litogénesis
V. Frochot, M. Daudon

Resumen: La litogénesis designa al conjunto de los procesos fisicoquímicos y biológicos

que se producen desde la sobresaturación de la orina hasta la formación de un cálculo
urinario. La litogénesis puede subdividirse en dos fases principales: la cristalogénesis, que
corresponde a las diversas etapas de formación de los cristales en la persona normal y
en el paciente litiásico, y la calculogénesis, que se observa sólo en los pacientes litiásicos
y que explica los procesos de retención, agregación y conversión cristalina responsables
de la formación, del crecimiento y de la transformación del cálculo. La cristalogénesis y
la calculogénesis son la consecuencia de un desequilibrio entre promotores e inhibidores
de la cristalización. Los primeros corresponden a las sustancias disueltas en la orina pero
capaces de formar cristales, ya sea solas si las condiciones son favorables o bien por
asociaciones. Los segundos representan todas las sustancias micro o macromoleculares
capaces de bloquear o reducir los procesos de cristalización o de retención cristalina.
La cristaluria, primera etapa necesaria pero no suficiente de la litogénesis, expone al
paciente a un mayor riesgo de formación de cálculos cuando es demasiado frecuente. La
nucleación heterogénea de una especie cristalina sobre otra previamente formada es la
principal causa de la formación de cálculos de calcio, en particular a través de la placa de
Randall. Esta calcificación, formada en la zona medular profunda del riñón y acumulada
detrás del epitelio papilar, al que es capaz de romper por un mecanismo aún poco
dilucidado, sirve de nucleador del oxalato de calcio sobresaturado en la orina y procedente
de los túbulos colectores. Va seguida por la formación de cálculos de oxalato de calcio
adheridos al epitelio papilar por medio de la placa de Randall. Este proceso litiásico se
ha convertido en la primera causa de litiasis cálcica en las sociedades industriales, donde
más de la mitad de los cálculos de oxalato de calcio observados en adultos jóvenes es el
resultado de este mecanismo.
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Palabras clave: Litogénesis; Sobresaturación; Nucleación; Agregación cristalina; Citrato;

Conversión cristalina; Placa de Randall; Oxalato de calcio; Carbapatita

Plan ■ Inhibidores de cristalización 13

■ Papel del pH urinario 15
■ Introducción 1 ■ Por qué se forman los cálculos 15
■ Cristalogénesis 2 Influencia del oxalato y del calcio en el riesgo de
■ Calculogénesis 2 cristalización oxalocálcica 17
Factores de riesgo de la cristalización fosfocálcica 17
■ Sobresaturación de la orina 2
■ Conclusión 17
■ Germinación cristalina 4
Nucleación homogénea 4
Nucleación heterogénea 5
■ Crecimiento de los cristales 6  Introducción
■ Agregación cristalina 6
■ Retención de las partículas 6 La litogénesis es el conjunto de procesos fisicoquímicos
y biológicos que se producen desde la sobresaturación de
■ Placa de Randall 8 la orina hasta la formación de un cálculo urinario [1] . Los
Reseña histórica 8 mecanismos implicados en el proceso litiásico son múlti-
Datos epidemiológicos 8 ples y complejos y no todos ellos están aún plenamente
Fisiopatología 9 identificados, aunque en las últimas décadas se han pro-
Litogénesis sobre la placa de Randall 9 ducido grandes avances en la comprensión de los factores
Epitelio papilar 9 litógenos. El conocimiento de los agentes y mecanismos
Células intersticiales y ácido hialurónico 10 que generan la cristalización y la retención cristalina es
Composición y morfología de la placa de Randall 12 fundamental para el tratamiento médico eficaz de la enfer-
■ Conversión cristalina 13 medad litiásica y, probablemente, también para reducir la

EMC - Urología 1
Volume 55 > n◦ 1 > marzo 2023
http://dx.doi.org/10.1016/S1761-3310(23)47439-7
E – 18-104-A-20  Litogénesis
Sobresaturación ( concentración molar
o ou ionización)
Germinación cristalina (partículas < 0,1 µm
de tamaño submicroscópico)
Crecimiento cristalino 0,5-100 µm
Agregación cristalina (atracción
electrostática y enlaces
viscosos)
5-500 µm
Retención cristalina
(por el tamaño de las
partículas o la adherencia
al epitelio)
Figura 1. Principales etapas de la litogénesis.
incidencia de la litiasis en la población general aplicando
medidas higienicodietéticas adecuadas.
La litogénesis puede dividirse en dos fases principales:
• la cristalogénesis, que corresponde a las etapas de for-
mación de los cristales para reducir la sobresaturación
de la orina en la persona normal y en el paciente litiá-
sico;
• la calculogénesis, que conduce al proceso litiásico pro-
piamente dicho y explica los procesos de retención,
agregación y conversión cristalina responsables de la
formación, del crecimiento y de la transformación del
cálculo. Por definición, esta fase, a diferencia de la cris-
talogénesis, sólo se observa en los pacientes litiásicos.
 Cristalogénesis
Debe considerarse como un proceso multifactorial que
no es patológico en sí mismo, salvo en casos particulares.
Puede observarse tanto en personas normales como en
pacientes litiásicos [2] . Desde un punto de vista fisicoquí-
mico estricto, el objetivo de la cristalogénesis es reducir la
sobresaturación de la orina en uno o varios solutos cuya
concentración es excesiva. Comprende varias fases que se
esquematizan en la Figura 1:
• la primera es la sobresaturación de la orina por una o
más sustancias cristalizables;
• la segunda es la germinación cristalina, es decir, el
paso al estado sólido de la especie sobresaturada. Esta
fase conduce a la formación de gérmenes cristalinos
muy pequeños (partículas cuyo tamaño oscila entre los
5-200 nm, por lo que son invisibles en microscopia
óptica);
• la tercera fase es el crecimiento de los cristales forma-
dos, que asegura el agrandamiento de las partículas por
agregación de nuevas moléculas. Los cristales resultan-
tes se vuelven visibles en microscopia óptica; alcanzan
dimensiones de 1-50 ␮m;
• la cuarta fase corresponde a la agregación cristalina,
que genera partículas cuyo tamaño suele oscilar entre
10-100 ␮m, con algunos agregados que superan los
250 ␮m. Esta fase, que puede ocurrir de forma simul-
tánea a la fase de crecimiento de los cristales, es la
principal etapa que garantiza el rápido crecimiento de
las partículas cristalinas y su posible retención en el
aparato urinario superior (cf infra).
 Calculogénesis
Es propia de los pacientes litiásicos e incluye todos los
procesos que conducen a la formación de cálculos y su
2 EMC - Urología
evolución a partir de los cristales formados durante las
etapas anteriores. Se compone de varias fases:
• la retención de las partículas, que es la primera etapa de
la formación del cálculo;
• la agregación de nuevos cristales, asegurando el creci-
miento del cálculo;
• la conversión cristalina, que modifica las fases cristali-
nas constitutivas y la morfología.
 Sobresaturación de la orina
Esta primera etapa de la cristalogénesis, necesaria pero
no suficiente, debe considerarse de forma independiente
para cada especie cristalizable de la orina [3] . El grado de
saturación S para una especie determinada se define como
la relación entre el producto de actividad iónica de la sus-
tancia y su producto de solubilidad Kps. El producto de
solubilidad representa la máxima concentración soluble
de la sustancia en el medio. La actividad iónica es igual
al producto de las concentraciones molares de los iones
que componen la sustancia cristalizable multiplicado por
el coeficiente de actividad iónica, un coeficiente en el
que intervienen varios parámetros, en particular la fuerza
iónica I de la orina, la carga de los iones y su diámetro en
solución [3] . La ecuación de Debye-Huckel tiene en cuenta
estos elementos que modulan la sobresaturación urinaria:
z2 × I 0,5 × A
log y =
1 + B × a0 I 0,5
donde ␥ es el coeficiente de actividad iónica, z la carga
del ion, a0 su diámetro en solución e I la semisuma del
producto de las concentraciones molares de todas las sus-
tancias disueltas multiplicado por su carga al cuadrado. A
y B son factores que dependen de la temperatura y pueden
considerarse constantes in vivo. La actividad iónica (a) de
una sustancia dada está relacionada con su concentración
molar (C) mediante la relación a = ␥ C.
Cuando la actividad iónica de la sustancia es mayor que
su producto de solubilidad, es decir, cuando S es mayor
que 1, la solución está sobresaturada con respecto a esta
sustancia. En esta fase, la sustancia es teóricamente capaz
de cristalizar. Sin embargo, como se describe más adelante,
la cinética de cristalización, fundamental en el desarrollo
de una patología de origen cristalino, está fuertemente
influida por el nivel de sobresaturación [3] . En el plano
clínico, lo importante es el valor de la sobresaturación a
partir del cual se forman realmente cristales de la espe-
cie en cuestión en la orina; este umbral es el producto de
formación de la sustancia sobresaturada (Fig. 2). Depende
de la composición de la orina y de las interacciones entre
todas las sustancias que puedan interferir con la sustan-
cia cristalizable. La zona comprendida entre el producto
de solubilidad y el producto de formación es una zona de
equilibrio inestable en la que la presencia simultánea de
varias sustancias en estado de sobresaturación puede pro-
vocar la cristalización de varias especies por nucleación
heterogénea.
S depende tanto de la concentración molar de los iones
que componen la sustancia como del pH urinario, que
determina el grado de ionización de la sustancia. Para
algunas especies, la concentración molar o, en el caso
de una sustancia poliiónica como el oxalato de calcio,
el producto de las concentraciones molares de sus iones
constitutivos es preponderante [4] . En efecto, como se
muestra en la Figura 3, el riesgo de cristalización aumenta
con el producto molar oxalocálcico (pCaOx), mientras
que la influencia directa del pH urinario es más bien
moderada. Sin embargo, el pH, por medio de sustancias
sensibles a él, puede modular de forma significativa la
cristalización oxalocálcica (cf infra).
Para moléculas como el ácido úrico, los uratos o los fos-
fatos, el grado de ionización es preponderante y depende
 Litogénesis  E – 18-104-A-20

en gran medida del pH urinario. En este caso, la influen- Para una concentración molar dada de una sustancia
cia de la concentración molar es menor y el valor del cristalizable, el grado de sobresaturación también está
pH parece ser el principal determinante de la cristaliza- influido por otros factores, en particular la concentración
ción. Así, para el ácido úrico dihidratado, se observa que de sustancias capaces de interactuar de forma directa con
la frecuencia de la cristaluria depende sobre todo del pH uno de sus componentes. Por ejemplo, es probable que el
(Fig. 4) y está mucho menos influida por la concentración contenido de citrato en la orina, un excelente complejante
de ácido úrico, ya que sólo alrededor del 4% de la orina de los iones calcio, altere la sobresaturación oxalocálcica y
contiene cristales cuando la uricosuria es elevada, es decir, fosfocálcica de forma muy significativa. En consecuencia,
superior o igual a 6 mmol/l (Fig. 5). el riesgo de cristalización disminuye al aumentar la con-
centración de citrato. La Figura 6 muestra la frecuencia
de cristalización oxalocálcica en la orina de los pacien-
S
tes litiásicos en función del pCaOx y de la concentración
Sobresaturación alta
Zona inestable
molar de citrato. Obsérvese que la eficacia del citrato sobre
Nucleación homogénea la frecuencia de la cristaluria está determinada en primer
Producto lugar por el impulsor de la cristalización, el pCaOx.
Crecimiento cristalino
de
Saturación

Sobresaturación moderada formación

Zona metaestable
Nucleación homogénea
Crecimiento cristalino
Subsaturación
Disolución cristalina
Figura 2. Representación de los niveles de saturación de la
orina y sus consecuencias en la cristalización. El producto de solu-
bilidad (Kps) representa la máxima concentración soluble de una
especie cristalina determinada. El producto de formación (PF) es
el nivel de sobresaturación en el que se pueden formar cristales
con rapidez, es decir, durante el tiempo de tránsito de la orina
por el nefrón. De forma concreta, hay que distinguir entre el pro-
ducto de formación necesario para la cristalización en el riñón,
donde la orina permanece poco tiempo, y el producto de forma-
ción (menos elevado) suficiente para la cristalización en la vejiga,
donde la orina permanece más tiempo.
Aunque la sobresaturación puede considerarse como el
(PF) mecanismo fundamental necesario para la aparición de
gérmenes cristalinos, no es suficiente para inducir la cris-
Producto
de
talización. En efecto, también hay que tener en cuenta los
solubilidad factores termodinámicos. Cuando la sobresaturación es
(Kps) baja, el tiempo necesario para la formación de un germen
cristalino suele ser mayor que el tiempo de permanencia
de la orina en el árbol urinario. A medida que aumenta
el nivel de sobresaturación, la cinética de cristalización
se acelera y aumenta el número de cristales formados
por unidad de tiempo. Al mismo tiempo, disminuye el
número de moléculas necesarias para formar un germen
cristalino [3] . En otras palabras, los cristales formados en
condiciones de alta sobresaturación son, en promedio,
más numerosos pero más pequeños que los observados
en condiciones de menor sobresaturación. El grado de
sobresaturación que conduce a la rápida formación de
cristales en el aparato urinario puede considerarse, por
tanto, después del Kps, como un segundo umbral a par-
tir del cual el riesgo cristalógeno se vuelve significativo.

25

100
Porcentaje de orina con cristales

20
80

60
15
%

40

20 10

0
< 0,5 0,5- 1- 1,5- 2- 2,5- 3- 3,5- 4- ≥= 5
< 1 < 1,5 < 2 < 2,5 < 3 < 3,5 < 4 < 4,5 4,5
mmol2/l2
0
Normales <5 5-5,5 5,5-5,7 5,7-5,9 5,9-6,1 6,1-6,3 6,3-6,5
Figura 3. Influencia del producto molar oxalocálcico en la fre- pH
cuencia de cristales de oxalato de calcio en la orina de personas Figura 4. Influencia del pH urinario en la frecuencia de crista-
normales (n = 350). lización del ácido úrico dihidratado.

4,5 Figura 5. Influencia de la uricosuria en la frecuencia

de cristalización del ácido úrico dihidratado.
Porcentaje de orina con cristales

4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
<2 2-< 3 3-< 4 4-< 5 5-< 6 >=6 mmol/l
Uricosuria

EMC - Urología 3
E – 18-104-A-20  Litogénesis
100
90
80
Frecuencia (%)
70
60
50
40
30
20
10
0 y úricas comunes, hiperparatiroidismo I, acidosis tubular
0-< 0,5 0,5-< 1,5 1,5-< 2,5 2,5-< 3,5 ≥ = 3,5
(mmol/l)2
Citrato < 1 1-< 2 2-< 3 3-< 4 ≥ = 4 mmol/l
Figura 6. Influencia relativa del producto molar oxalocálcico
(pCaOx) y de la citraturia en la frecuencia de la cristalización
oxalocálcica en la orina de pacientes litiásicos.
Para el oxalato de calcio, este umbral corresponde a una
sobresaturación de alrededor de 12: en efecto, más de dos
tercios de la orina con una sobresaturación oxalocálcica de
12 o más presenta cristales de oxalato de calcio de forma
espontánea. Por el contrario, sólo el 29% de la orina con-
tiene estos cristales si la sobresaturación oxalocálcica es
de 10-12 y sólo el 12% los contiene para sobresaturacio-
nes inferiores a 10. El umbral de 12 puede considerarse
como el producto de formación (PF) espontánea del oxa-
lato de calcio en la mayor parte de la orina humana, es
decir, el nivel de sobresaturación en el que la frecuen-
cia de cristalización se vuelve elevada y crea un riesgo
potencial de litiasis. Entre Kps y PF, se dice que la orina es
metaestable (Fig. 2). Favorece la nucleación heterogénea,
es decir, la nucleación inducida por otra especie previa-
mente cristalizada. En cambio, no es muy favorable a la
germinación cristalina espontánea. Esta zona corresponde
de forma típica a situaciones litógenas intermitentes resul-
tado de múltiples sobresaturaciones, como las observadas
en la litiasis cálcica o úrica común, en las que las varia-
ciones de sobresaturación dependen en gran medida de
factores ambientales como la ingesta de agua y la con-
ducta alimentaria. Los cálculos que se forman suelen ser
entonces de naturaleza mixta, oxaloúrica u oxalofosfo-
cálcica. Para sobresaturaciones superiores al PF, la orina
debe considerarse inestable. La cristalización de la espe-
cie sobresaturada se produce por nucleación homogénea
sin la intervención de otros factores. Éste es el caso, en
particular, de la litiasis asociada a enfermedades genéti-
cas en las que la sobresaturación está relacionada con la
excreción anormalmente elevada y permanente de una
sustancia poco soluble, como la cistina o la dihidroxiade-
nina [5, 6] , o capaz de formar un compuesto poco soluble
con otros iones de la orina (Fig. 7). Esta última situación
corresponde a patologías como la hiperoxaluria prima-
ria o la hipercalciuria grave o incluso algunas formas de
acidosis tubular en las que otro factor, el pH urinario,
desempeña un papel preponderante [7–9] .
Las principales causas de sobresaturación urinaria que
conducen a la cristalización son la hipercalciuria, la
hiperoxaluria, la hiperuricosuria, la hiperfosfaturia, la
hiperacidez o la hiperalcalinidad de la orina, así como la
falta de concentración de sustancias como el citrato o el
magnesio urinario (Fig. 8).
Además de estas causas comunes de litiasis, existen otras
más infrecuentes y asociadas a contextos patológicos espe-
cíficos como:
• anomalías congénitas del metabolismo de las puri-
nas (síndrome de Lesch-Nyhan, déficit de adenina
fosforribosiltransferasa, déficit de xantina deshidroge-
nasa) [6, 10, 11] ;
• contextos infecciosos como las infecciones crónicas del
árbol urinario por gérmenes ureolíticos [12] ;
• consumo crónico de algunos medicamentos:
4 EMC - Urología
S
Sobresaturación elevada: zona inestable
Enfermedades genéticas: hiperoxaluria primaria, cistinuria,
acidosis tubular distal completa, déficits enzimáticos de la
vía de las purinas (APRT, HGPRT, XD), insuficiencia renal
aguda de origen medicamentoso
PF
Saturación
Sobresaturación moderada: zona metaestable
Trastornos nutricionales y diversas patologías: litiasis cálcicas
incompleta, diabetes fosfatada, síndrome metabólico y
diabetes, infección urinaria
PS
Subsaturación: disolución cristalina
Es el objetivo de las medidas terapéuticas:
tratamiento de diuresis +
dieta estandarizada ±
tratamiento medicamentoso
Figura 7. Niveles de saturación de la orina en los que se for-
man cálculos en distintos contextos patológicos.
◦ que producen cambios metabólicos, como laxantes,
inhibidores de la anhidrasa carbónica, uricosúricos,
acidificantes o alcalinizantes urinarios o incluso inhi-
bidores de la lipasa digestiva [13–18] ,
◦ o que, debido a su baja solubilidad intrínseca y a su
elevada excreción urinaria, son capaces de cristalizar
en el riñón y en las vías urinarias y de generar cálculos
e insuficiencia renal (por ejemplo, sulfadiazina, indi-
navir, atazanavir, etc.) [19–23] . Hoy en día, gracias a un
mejor conocimiento de su potencial litógeno, pero
también a una modificación de los esquemas tera-
péuticos a favor de sustancias menos cristalógenas,
estas complicaciones se han vuelto menos frecuentes
que en décadas anteriores.
 Germinación cristalina
Cuando el nivel de sobresaturación es suficiente, las
moléculas disueltas no disociadas que se han formado a
partir de los iones en solución se unen para formar gérme-
nes cristalinos. Esta etapa, conocida como germinación o
nucleación cristalina, puede expresarse de dos maneras:
nucleación homogénea y nucleación heterogénea.
Nucleación homogénea
Corresponde a la cristalización espontánea de una
especie cuyo nivel de sobresaturación es suficiente para
permitir la formación de cristales durante el tiempo de
tránsito o de permanencia de la orina en el árbol uri-
nario. Por lo tanto, es concebible, dada la cinética de
formación de los cristales en función del nivel de sobre-
saturación, que la nucleación homogénea en los túbulos
requiera valores de sobresaturación más altos que los nece-
sarios, por ejemplo, para una nucleación homogénea en la
vejiga. Las principales causas patológicas de la nucleación
homogénea son:
• la hiperproducción endógena de una sustancia cris-
talizable, por ejemplo, el oxalato en la hiperoxaluria
primaria de tipo 1 o 2, la dihidroxiadenina en el défi-
cit genético de adenina fosforribosiltransferasa, el ácido
úrico en el síndrome de Lesch-Nyhan;
• un defecto de reabsorción tubular. Éste es el caso de la
cistina en la cistinuria-lisinuria congénita o del ácido
úrico en la hiperuricosuria familiar con hipouricemia.
En las situaciones litógenas que se comentan más
adelante, también es posible que la cristalogénesis esté
relacionada con la sobresaturación de una sola especie
cristalina, pero a menudo intervienen otros factores de
riesgo que conducen a la formación de dos o más espe-
cies cristalinas. Éste es el caso cuando el primer factor
implicado es:
 Litogénesis  E – 18-104-A-20

Hipercalciuria Hiperoxaluria Hiperfosfaturia Hiperuricosuria Figura 8. Naturaleza de los mecanismos de inhibición

de los cristales en relación con las etapas de la litogé-
nesis. IAC: inhibidor de adherencia de cristales; GAG:
Sobresaturación urinaria
glucosaminoglucanos; UPTF1: fragmento 1 de la pro-
Hipocitraturia Hipomagnesuria trombina (presente en la orina).
Concentración de citrato, magnesio
Inhibidores de la germinación Tratamiento de diuresis, variación del
pH
Germinación cristalina

Inhibidores del crecimiento Nefrocalcina, bikunina, GAG

Estabilizadores de fase Magnesio, pirofosfato
cristalina
Crecimiento cristalino

Proteína de Tamm-Horsfall no
Inhibidores de la agregación
polimerizada, UPTF1, GAG, citrato

Agregación cristalina
Inhibidores de la adherencia Proteína de Tamm-Horsfall
al epitelio y/o de la polimerizada, nefrocalcina, uropontina,
endocitosis de los cristales fibronectina, IAC, GAG
Retención cristalina

• una anomalía importante del pH urinario, como se

observa en la hiperacidez permanente de la orina
debida a un defecto de la amoniogénesis renal en el
síndrome metabólico o por una infección del aparato
urinario por Candida albicans (cristalización del ácido
úrico) o, por el contrario, si hay un exceso de alcalinidad
debido a la proliferación de microorganismos ureásicos
como Proteus o algunos estafilococos, que generan una
cristalización mixta de fosfatos de calcio y fosfato de
amonio-magnesio o incluso de urato ácido de amonio
anhidro;
• hipercalciuria absortiva o resortiva, cuando es signifi-
cativa y se asocia a un nivel suficiente de oxaluria. En
este caso particular, dependiendo del pH y del conte-
nido de fosfato de la orina, la weddellita puede o no
cocristalizar con la carbapatita o la brushita;
• la hiperabsorción intestinal de oxalato en las enfer-
medades inflamatorias del intestino que causan
esteatorrea, como la enfermedad de Crohn (muy par-
ticularmente en casos de resecciones ileales extensas),
la radioterapia pélvica que provoca enteritis actínica, la
enfermedad celíaca, la mucoviscidosis y algunas pan-
creatitis crónicas [24–29] , así como en la malabsorción
tras la cirugía bariátrica para el tratamiento de la obesi-
dad [30, 31] . Estos contextos patológicos pueden inducir
una cristalización homogénea de la whewellita, pero,
según el nivel de calciuria, influido en particular por
las conductas alimentarias y los tratamientos, también
pueden observarse cristales de weddellita.
Otros contextos, como la ectasia tubular precalicial de
la enfermedad de Cacchi-Ricci o la hipertrofia prostática,
pueden inducir la cristalización con niveles más bajos
de sobresaturación creando situaciones de flujo urinario
lento o de estasis local. Estas alteraciones contribuyen sin
duda a agravar las patologías que generan la cristaliza-
ción por nucleación homogénea, pero son mucho más
a menudo un factor de nucleación heterogénea en los
pacientes con sobresaturaciones urinarias múltiples rela-
cionadas con desequilibrios nutricionales y/o con una
baja diuresis.
Nucleación heterogénea
La nucleación heterogénea requiere niveles de sobre-
saturación más bajos que la nucleación homogénea.
Corresponde a situaciones en las que los cristales se for-
man en contacto con otras partículas, como cristales
preexistentes o incluso residuos epiteliales o celulares,
que actúan como inductores [32] . Este proceso se consi-
Variaciones de la sobresaturación de brushita a lo largo del día
SBR
3
2
1
0
0-4 h 4-8 h 8-12 h 12-16 h 16-20 h 20-24 h
Normales Litiásicos
Figura 9. Comparación de los niveles de sobresaturación de
brushita en pacientes litiásicos y personas normales en orina frac-
cionada recogida durante 24 horas (según [32] ). La orina de los
pacientes litiásicos está siempre sobresaturada de brushita, mien-
tras que la de las personas normales sólo lo está por la tarde y la
primera parte de la noche, lo que reduce el riesgo de nucleación
heterogénea entre oxalato y fosfato de calcio.
dera la principal causa de la litiasis del aparato urinario.
Esto se debe a que la energía requerida para la nuclea-
ción heterogénea suele ser menor que la requerida para
la nucleación homogénea de la misma especie cristalina,
lo que facilita los procesos de nucleación heterogénea.
Para que esto ocurra, varias especies cristalinas deben estar
sobresaturadas al mismo tiempo, lo cual es muy común
en los pacientes litiásicos. Como han demostrado Abra-
ham y Smith a partir de la orina de personas normales
y pacientes litiásicos recogida cada 4 horas durante todo
el día [33] , la sobresaturación oxalocálcica es permanente
en todos ellos y, por lo tanto, no representa un verda-
dero factor de discriminación entre las personas sanas y
los pacientes litiásicos, aunque, en promedio, el nivel de
sobresaturación fuera un poco más elevado en estos últi-
mos. En cambio, la orina normal sólo está sobresaturada
respecto a la brushita o al urato sódico, ambos considera-
dos como fuentes potenciales de litogénesis oxalocálcica
por nucleación heterogénea, durante los períodos noctur-
nos de mayor restricción de líquidos. Por el contrario, en
los pacientes con litiasis, estas dos especies cristalinas tie-
nen un nivel de sobresaturación mucho más constante,
lo que expone a los pacientes a un alto riesgo de cristali-
zación por nucleación heterogénea (Fig. 9).

EMC - Urología 5
E – 18-104-A-20  Litogénesis
A B
Cuadro 1.
Diámetro de las porciones del nefrón.
Porción del nefrón Diámetro (␮m)
Túbulo contorneado proximal 50-65
Rama descendente del asa de Henle 14-22
Rama ascendente del asa de Henle 14-22
Túbulo contorneado proximal 20-50
Túbulo colector 100-200
En la práctica, el ácido úrico, el urato sódico, la brus-
hita, la carbapatita y la whitlockita son los principales
nucleadores del oxalato cálcico, que hoy en día es, con
diferencia, el constituyente más frecuente y abundante
de los cálculos urinarios [34] . Por el contrario, el oxalato
cálcico, en particular en su forma monohidratada, puede
ser un nucleador heterogéneo para el ácido úrico, lo que
explica la frecuencia relativamente alta de litiasis mix-
tas oxaloúricas (casi el 10% de los cálculos), cuyo núcleo
puede estar compuesto por ácido úrico u oxalato cálcico
de manera alternativa (Fig. 10A, B).
 Crecimiento de los cristales
Esta etapa, muy importante en el desarrollo posterior de
un cálculo en formación, no es considerada por la mayoría
de los autores como un factor determinante en el pro-
ceso inicial de la litogénesis. En efecto, el crecimiento de
los cristales garantiza la transformación de los gérmenes
cristalinos de algunas decenas de nanómetros en crista-
les de varios micrones o decenas de micrones. El tiempo
necesario para este crecimiento depende de varios facto-
res, en particular la sobresaturación y el flujo de orina.
En la práctica, este tiempo es a menudo más largo que
el tiempo de tránsito tubular de la orina y, por lo tanto,
no permite que los cristales nucleados en la luz del nefrón
alcancen un tamaño suficiente para causar su retención en
los túbulos renales, cuyo diámetro varía entre 15-200 ␮m
(Cuadro 1). Finlayson y Reid formularon la hipótesis de
que la adherencia de los cristales al epitelio era sin duda
un mecanismo fundamental en el proceso litiásico [35] . En
realidad, hay muchos ejemplos de patologías que condu-
cen a la insuficiencia renal por cristalización intratubular,
como la cistinuria, la hiperoxaluria primaria, los déficits
de adenina fosforribosiltransferasa y algunas insuficien-
cias renales de origen medicamentoso. En estos pacientes
se observan cristales de gran tamaño (a veces de varias
decenas de micrones), incluso en los cilindros tubula-
res que se encuentran en la orina, lo que sugiere que ya
ha habido un crecimiento significativo de estos cristales
dentro del nefrón. Sin embargo, en la mayoría de las litia-
sis, el crecimiento de los cristales interviene sobre todo
como factor de aumento del tamaño de las partículas que
han sido retenidas en el riñón por otros mecanismos, en
particular por agregación o adherencia de los cristales al
epitelio [36–38] .
6 EMC - Urología
Figura 10. Ejemplos de cálculos mixtos
de ácido úrico y whewellita.
A. Cálculo de whewellita recubierto con
ácido úrico dihidratado.
B. Cálculo de ácido úrico dihidratado
recubierto con whewellita.
 Agregación cristalina
Entre los mecanismos que contribuyen a la retención de
los cristales y, por tanto, potencialmente a la formación
de cálculos, está la agregación cristalina, que se considera
una etapa fundamental en los procesos litiásicos [2, 3, 39] .
A diferencia del crecimiento, la agregación de los crista-
les es un fenómeno que puede ser muy rápido. En ella
intervienen las fuerzas de atracción electrostática y las
interacciones entre los gérmenes cristalinos y las macro-
moléculas urinarias, que a su vez suelen tener una carga
electronegativa elevada. La agregación puede generar par-
tículas de gran tamaño, a veces superiores a 200 ␮m, que
pueden formarse en menos de 1 minuto y, por tanto, que-
dar retenidas en el riñón, incluso en los túbulos colectores.
Para combatir este proceso de agregación, el organismo ha
desarrollado varios mecanismos de defensa que forman
parte del concepto general de inhibición de la cristaliza-
ción que se expone más adelante.
 Retención de las partículas
La formación de cristales en la luz tubular es un fenó-
meno frecuente, incluso en personas normales, cuando
la orina está muy concentrada, en particular debido a una
ingesta insuficiente de agua o a pérdidas hídricas extrarre-
nales. Teniendo en cuenta que en la primera orina de la
mañana de casi el 15% de las personas sanas hay cris-
tales, sobre todo de weddellita, es probable que algunos
de estos cristales se formen en los nefrones, pero que no
provoquen ninguna manifestación clínica particular, ya
que suelen ser lavados con la orina y excretados en las
cavidades renales. Esta evacuación se ve facilitada por el
glucocáliz, una película protectora rica en glucosamino-
glucanos que recubre el epitelio tubular y limita los riesgos
de adherencia de cristales a las membranas celulares. Sin
embargo, algunos cristales pueden adherirse a la superfi-
cie de las células [40] . Se ponen entonces en marcha los
mecanismos de defensa, que consisten en el aumento de
la producción de glucocáliz, la endocitosis de los cristales
y luego su lenta destrucción en los lisosomas intracelu-
lares, tanto por la acidificación del medio como por la
acción del sistema enzimático lisosómico para reciclar sus
componentes (Fig. 11).
Las fases de endocitosis y después de lisis de los cris-
tales son procesos relativamente lentos que no pueden
bastar para eliminar los cristales, que son numerosos o se
renuevan sin cesar durante los procesos cristalógenos muy
activos. La adherencia de los cristales a las células epite-
liales se ve favorecida por cualquier alteración del epitelio
tubular. Esto puede ser consecuencia de:
• un defecto en la producción de glucocáliz;
• una agresión química previa (medicamentos nefro-
tóxicos como los aminoglucósidos, concentración
intraluminal excesiva de iones oxalato);
 Litogénesis  E – 18-104-A-20

Glucosaminoglucanos Sustancias nefrotóxicas Cristales Figura 11. Interacciones entre cristales y epitelio
tubular que conducen a la eliminación de los cristales
cuando son pequeños y escasos.
Alteración del epitelio tubular

Adherencia cristalina a la superficie

de las células tubulares renales

Endocitosis de los cristales

Disolución lisosómica de los cristales

Acumulación de
Sí No
cristales de calcio

Interacción cristales-epitelio tubular

Sobresaturación

Alteración del epitelio Cristales Intraluminales

Adherencia al epitelio

Cristales Cristales Evacuación

demasiado pequeños Endocitosis con la orina
grandes

Proceso activo de
Proliferación celular
eliminación de cristales

Restauración de la integridad Nueva capa unicelular con

del epitelio tubular y cristales adyacentes a la
rechazo de los cristales membrana basal y al borde en
hacia el intersticio cepillo en el lado luminal
(túbulo proximal)
Desintegración de los cristales
Figura 12. Procesos de eliminación de cristales formados en
la luz de los nefrones.
• o una agresión física directa (lesiones inducidas por los
propios cristales, sobre todo cuando su forma es angu-
losa: agujas y varillas de brushita, agujas de carbapatita,
agujas de urato de sodio e incluso cristales cuadráticos
de weddellita).
La mayoría de los estudios en cultivos celulares de dis-
tintas estirpes renales coinciden en que la adherencia de
los cristales se produce esencialmente en el epitelio lesio-
nado en regeneración, como demuestran las marcaciones
histológicas que revelan la sobreexpresión de CD44 y
ácido hialurónico, ambos marcadores de reparación y pro-
liferación celular [41, 42] . Los trabajos del grupo de Marc de
Broe han contribuido en gran medida a la comprensión
de estos fenómenos y han aportado pruebas convincen-
tes de que el epitelio tubular en regeneración es capaz de
proliferar poniendo en contacto la membrana basal de
las nuevas células con los cristales, que serán rechazados
en el intersticio a medida que la nueva capa celular sus-
tituya a las células originales [41, 43, 44] . Los cristales que se
encuentran ya en el intersticio son destruidos por el mate-
rial enzimático y las secreciones de células movilizadas
para ello, como macrófagos, monocitos y células gigan-
tes polinucleadas, que se han observado alrededor de los
agregados cristalinos rechazados hacia el intersticio [44] .
La Figura 12 resume las interacciones entre los cristales
y el epitelio. Este proceso de defensa del epitelio tubu-
lar parece ser independiente de la patología causal y se
observa de la misma manera en todas las patologías con
Figura 13. Ejemplo de cálculo de whewellita nucleada en un
tapón de carbapatita y urato de sodio en un túbulo renal.
un alto poder cristalógeno (enfermedades genéticas como
la hiperoxaluria primaria, sobrecargas terapéuticas como
la hiperfosfatemia asociada al tratamiento con fosfato de
sodio para la preparación de colonoscopias, depósitos de
calcio secundarios a trasplantes renales o intoxicación por
etilenglicol) [44] .
Es probable que este mecanismo de evacuación de los
cristales hacia el intersticio sea el origen de la nefrocal-
cinosis y de la invasión por cristales no cálcicos en las
enfermedades genéticas de la vía de las purinas. Tam-
bién ayuda a entender por qué algunas nefrocalcinosis
son reversibles y otras no, dependiendo de si la fuente
de cristalización es transitoria o no.
También es concebible que el riesgo de alteración del
epitelio y, en segundo lugar, de adherencia de los cris-
tales a éste sea mayor si las células están expuestas con
mayor frecuencia al estrés oxidativo (hiperoxaluria), a fac-
tores nefrotóxicos o a la agresión mecánica por parte de
una cristaluria frecuente y/o abundante constituida por
cristales anisótropos y/o con ángulos agudos que pueden
alterar el glucocáliz. El aumento del número de cristales
adheridos al epitelio incrementa el riesgo de nucleación
heterogénea y de agregación de cristales que puede gene-
rar el núcleo de futuros cálculos. Aparte del riesgo de
acumulación de depósitos cristalinos en el intersticio, la
acumulación obstructiva de cristales y agregados en la luz
tubular [45, 46] también puede ser el origen de algunos pro-
cesos litiásicos, como se ilustra en la Figura 13, donde se
observa un cálculo de oxalato de calcio monohidratado
formado en una papila renal a partir de un molde tubu-
lar de una mezcla de urato de sodio y carbapatita. Hay
que tener en cuenta que la obstrucción tubular también es
una fuente de insuficiencia renal cuando es masiva, como

EMC - Urología 7
E – 18-104-A-20  Litogénesis
A B
60
X 3,4
50
40
%
30
20
2010
2000
10
1990
0 tes. Debido a la falta de técnicas adecuadas para explorar
10-< 20 20-< 30 30-< 40 40-< 50 50-< 60 60-< 70 ≥ = 70
Años
1990 2000 2010
Figura 15. Aumento temporal de la proporción de cálculos
oxalocálcicos formados sobre una placa de Randall en personas
cada vez más jóvenes.
puede observarse en determinadas situaciones durante los
episodios de deshidratación en pacientes con enfermeda-
des genéticas como la hiperoxaluria primaria o el déficit
de adenina fosforribosiltransferasa.
La repetición de los procesos de endocitosis en inter-
valos cortos también conduce a una acumulación de
partículas cristalinas intracelulares, que son cada vez más
difíciles de lisar debido a su abundancia. La acumulación
intracelular de partículas cristalinas puede conducir a la
apoptosis de las células y a la ruptura de la membrana
celular, permitiendo la difusión de los cúmulos cristalinos
en el intersticio, que es uno de los posibles mecanismos
de la nefrocalcinosis o de su agravamiento, pero proba-
blemente no de la litiasis [47, 48] .
La retención directa de las partículas cristalinas, ya sea
por adherencia al epitelio del túbulo colector, por la for-
mación de tapones intratubulares que no son evacuados
hacia la punta de la papila por el flujo urinario o por la
acumulación de partículas en el intersticio hasta el epite-
lio papilar y la ruptura secundaria de éste, representa la
primera fase del proceso litiásico propiamente dicho en
muchos pacientes [49, 50] . Un ejemplo típico de este pro-
ceso es la litogénesis sobre placas de Randall (Fig. 14), que
parece ser cada vez más común y se produce en personas
cada vez más jóvenes (Fig. 15).
 Placa de Randall
Reseña histórica
La zona medular profunda del riñón y la papila renal
son los lugares privilegiados de este proceso descrito por
primera vez en 1936 [51] por el urólogo estadounidense
Alexander Randall, quien luego desarrolló su teoría de la
litogénesis en varios artículos [52, 53] . Sus trabajos, efectua-
dos sobre una serie de autopsias de 1.154 pares de riñones,
llevaron a Randall a describir lesiones papilares consisten-
tes en depósitos subepiteliales, que a veces afloraban en la
8 EMC - Urología
Figura 14. Ejemplos de cálculos de
weddellita formados sobre una placa de
Randall de carbapatita (A, B, flechas).
Obsérvese que las primeras capas que
rodean la placa de Randall están com-
puestas por whewellita.
superficie de la papila, en cerca del 20% de los casos que
no habían sido seleccionados por antecedentes conocidos
de litiasis. De esta cohorte de personas fallecidas por una
amplia variedad de razones, el 5,6% tenía riñones con uno
o más cálculos de oxalato de calcio adheridos al epitelio
papilar por medio de una calcificación tisular de fosfato
de calcio. Por ello, Randall planteó la hipótesis de que
las calcificaciones subepiteliales papilares podrían ser el
primum movens del proceso litiásico en muchos pacien-
con facilidad las papilas renales in vivo o para efectuar
experimentos in vitro o en animales que reproduzcan las
condiciones de formación de estas calcificaciones prepa-
pilares, son muy pocos los estudios sobre la litogénesis a
partir de estas placas, en adelante denominadas «placas
de Randall».
Datos epidemiológicos
En 1985, Cifuentes Delatte, un urólogo español muy
interesado en los procesos de formación de los cálculos,
llevó a cabo un estudio de 87 cálculos de origen papilar
tanto por microscopia electrónica de barrido como por
difracción de rayos X. Encontró que 63 de ellos mostraban
la placa de Randall y, de éstos, 13 tenían túbulos rena-
les calcificados [54] . Dos años más tarde, el mismo autor,
interesado en la frecuencia de los cálculos papilares en
los pacientes litiásicos, comunicó sus observaciones sobre
500 cálculos eliminados de manera espontánea y recogi-
dos durante 2 años consecutivos en el mismo servicio de
urología [55] . A las técnicas analíticas anteriores se añadió
la espectrofotometría de infrarrojos. Sus resultados fue-
ron los siguientes: de los 500 cálculos, 142 (28,4%) eran
de origen papilar. De ellos, 61 (43%), es decir, el 12,2% de
la serie de 500 cálculos, tenían una placa de Randall de
apatita, 14 de los cuales mostraban túbulos renales calci-
ficados. De los 81 cálculos papilares restantes, 28 tenían
depósitos de sustancias distintas de la apatita y, por tanto,
no se consideraron formados a partir de una placa de Ran-
dall. Por último, 53 cálculos no contenían ninguna placa
en la depresión superficial correspondiente a la huella de
la papila.
En 1997, Low y Stoller, con técnicas de extracción
de cálculos intrarrenales mediante nefrolitotomía per-
cutánea o ureteroscopia, descubrieron que el 74% de
57 pacientes litiásicos tratados de este modo tenían placas
de Randall en una o más de sus papilas [56] . Más recien-
temente, gracias a los nuevos endoscopios que permiten
una exploración más fácil de las cavidades renales y del
fondo de los tallos caliciales, Matlaga et al [57] comunica-
ron que el 100% de los 23 pacientes con litiasis cálcicas
cuyas papilas renales examinaron de forma sistemática
tenían al menos una papila con una o más placas y que
49 de las 172 papilas exploradas (28,5%) contenían cál-
culos. En resumen, 11 de los 23 pacientes estudiados, es
decir, el 48%, tenían al menos un cálculo adherido sobre
 Litogénesis  E – 18-104-A-20

una placa de Randall papilar [58] . En un estudio sistemático papila, con imágenes tridimensionales de rayos X de alta
efectuado en Francia por Olivier Traxer con 436 pacien- resolución, pueden detectar los depósitos de fosfato de
tes cuyos riñones fueron explorados por vía endoscópica calcio en los cálculos o en la papila renal.
con un ureteroscopio flexible, se encontró que el 57% de
289 pacientes litiásicos y el 27% de 173 pacientes explo-
rados por motivos distintos de la litiasis tenían placas Litogénesis sobre la placa de Randall
de Randall. En el 19% de los pacientes litiásicos, los cál-
Los trabajos basados en estudios histológicos de biop-
culos papilares estaban adheridos a placas de Randall,
sias de papilas [50, 71] o en el análisis fisicoquímico de las
proporción que cae al 5% en los pacientes sin antece-
placas de Randall adheridas a los cálculos [59] sugieren
dentes conocidos de litiasis [59] . Esto significa que había
que la placa de carbapatita que aflora en la superficie
una pequeña proporción de pacientes que aún no habían
del epitelio papilar puede cubrirse al principio con nue-
sufrido ningún episodio sintomático de litiasis, pero que
vas capas de fosfatos cálcicos procedentes de la orina,
ya habían iniciado un proceso de litogénesis sobre placa
antes de servir como nucleador heterogéneo para la cris-
de Randall.
talización del oxalato de calcio. La placa también puede
En comparación con los estudios de Randall y los más
captar cristales preformados en los túbulos colectores, así
recientes de Cifuentes Delatte, parece que ha habido un
como macromoléculas presentes en la orina, como la pro-
aumento en la proporción de cálculos desarrollados sobre
teína de Tamm-Horsfall o la osteopontina. Coe et al [72]
placa de Randall en las últimas décadas. Además, todos
comunicaron que no se observó ningún depósito intralu-
los estudios epidemiológicos mundiales coinciden en que
minal de apatita en pacientes con litiasis cálcica idiopática
la litiasis oxalocálcica sigue avanzando en todos los países
con placas de Randall, incluso en el caso de depósitos
industrializados [60–64] . En el caso de Francia, la proporción
muy amplios en el intersticio [72] . Asimismo, en ningún
de cálculos formados sobre placa de Randall se triplicó
momento se observaron cristales de oxalato de calcio en
entre principios de la década de 1980 y principios de la
el intersticio de la zona medular profunda en estos pacien-
década de 2000 [34] . Más preocupante aún es el hecho
tes, ni siquiera en las placas subepiteliales [73] . Incluso en
de que las personas afectadas son cada vez más jóvenes.
los modelos experimentales de perfusión continua de oxa-
En efecto, la proporción de cálculos de oxalato de calcio
lato que conducen a la nefrocalcinosis oxalocálcica, ésta
formados a partir de una placa de Randall en personas
se forma esencialmente por acumulación de cristales de
menores de 30 años ha aumentado del 8,5% a principios
oxalato de calcio en la luz tubular, con sólo unos pocos
de la década de 1980 al 55% en el período reciente. En
depósitos aislados de cristales oxalocálcicos peritubulares
2016, Letavernier et al [65] comunicaron que el 34,1% de
o en el intersticio, mientras que el epitelio papilar está
los cálculos de oxalato de calcio enteros (no fragmentados
cubierto por cristales de oxalato de calcio [74] . Estas obser-
por las nuevas técnicas urológicas) tenían una placa de
vaciones llevan a la conclusión de que la hiperoxaluria
Randall. Este tipo de litogénesis parece ser mucho menos
en la región papilar, como han demostrado varios estu-
común en los países en vías de desarrollo [66] , pero el estu-
dios [75, 76] , no es una causa de cristalización espontánea
dio en el que se basa esta conclusión es ya algo antiguo
de oxalato de calcio en la zona medular profunda. En
y datos más recientes parecen mostrar un aumento de
cambio, esta hiperoxaluria es responsable de la cristali-
la frecuencia de los cálculos desarrollados sobre placa de
zación intraluminal y del depósito de numerosos cristales
Randall en algunos países [67] .
de oxalato de calcio sobre la papila renal. Por lo tanto,
es concebible que la hiperoxaluria pueda ser un compo-
nente fundamental en la formación de cálculos de oxalato
Fisiopatología de calcio a partir de una placa de Randall. Así lo sugie-
ren, al menos, los estudios sobre las transferencias iónicas
La fisiopatología de las litiasis sobre placa de Randall ha
al nivel del epitelio papilar [77] y el análisis morfológico
sido objeto de varios estudios, esencialmente del grupo
e infrarrojo de los cálculos desarrollados sobre la papila
de Evan, Lingeman y Coe. Los mecanismos íntimos de
renal [78] , aunque, como informan varios estudios estadou-
esta litogénesis particular se van desvelando poco a poco,
nidenses [56, 68, 79] , la calciuria es mayor en los pacientes
pero aún se desconocen en gran medida. Según Evan et
con placas.
al, el punto de partida de la placa de Randall se encuentra
Los depósitos intersticiales pueden crecer hacia el
en la membrana basal de la porción delgada de las asas de
túbulo colector y alrededor de éste sin afectar a las células,
Henle situadas en la zona medular profunda [68] . En efecto,
como informaron Stoller et al [80] , pero está bien estable-
es en este nivel donde se observan los primeros depósitos
cido que la placa de Randall no se inicia en el túbulo
de calcio, aislados y de pequeño tamaño (unos 50 nm).
colector [81, 82] .
Estos depósitos, siempre constituidos por apatita, adop-
Las imágenes de microscopia electrónica de las placas
tan la forma de esferas compuestas por varias capas en las
de Randall suelen mostrar la presencia de calcificaciones
que se mezclan cristales de apatita y matriz orgánica; el
en los túbulos renales y los capilares sanguíneos [54] . Lin-
núcleo de las esferas es básicamente mineral y la periferia
nes [83] describe que el 40% de los pacientes con placa de
más rica en macromoléculas y el análisis por microscopia
Randall tienen tapones en los túbulos renales encontrados
electrónica revela una alternancia entre ambas de capas
durante la ureterorrenoscopia. Verrier et al [82] también
ricas unas veces en mineral y otras en materia orgánica.
comunicaron la presencia de tapones en los túbulos rena-
Se ha identificado osteopontina dentro y en la superfi-
les compuestos por apatita carbonatada y fosfato cálcico
cie de estas esferas [69] , pero es probable que sólo sea una
carbonatado amorfo en el 79,6% de los tejidos papilares
fracción de la matriz orgánica. Según los autores, la coa-
con o sin placa incipiente, pero los tapones no estaban en
lescencia de partículas de apatita, mezcladas con colágeno
contacto con el intersticio calcificado, lo que sugiere que
de tipo 1 rico en ácido hialurónico en el intersticio, con-
forman parte de un mecanismo distinto al que conduce a
duce a la formación de verdaderas placas que se extienden
la formación de la placa intersticial.
alrededor de los vasos rectos y los túbulos colectores y,
luego, hacia el epitelio papilar. La ruptura de este epite-
lio, por un mecanismo aún no dilucidado, tiene el efecto Epitelio papilar
de hacer que la placa aflore en la superficie de la papila,
permitiendo que las moléculas en sobresaturación de la El epitelio papilar representa una barrera a la libre
orina emitida por los túbulos colectores vecinos cristali- difusión de solutos entre el intersticio y las cavidades
cen en la placa organofosfocálcica. Williams et al [70] han excretoras. Como todos los epitelios, está formado por
demostrado que los análisis ex vivo mediante microtomo- células cuyas membranas basal y apical contienen cana-
grafía computarizada (micro-TC) de cálculos o biopsias de les y transportadores activos que regulan los intercambios

EMC - Urología 9
E – 18-104-A-20  Litogénesis
B lar o la placa están formadas por whewellita en el 87,1%
A continuaba creciendo debido a la elevada hipercalciuria
Figura 16.
A. Cálculo de oxalato de calcio puro compuesto esencialmente
por weddellita (flecha) debido a hipercalciuria grave. Obsérvese
que el desarrollo del cálculo hacia el fondo del cáliz ha provo-
cado una deformación de la zona papilar y el recubrimiento de
la weddellita por una capa localizada de whewellita.
B. Capa de whewellita (flecha) contra la papila a pesar de la
hipercalciuria que ha promovido la cristalización de la weddellita
en el resto del cálculo.
entre los medios intra y extracelulares. Además, los
espacios intercelulares contienen uniones estrechas cuya
permeabilidad está controlada por complejos proteíni-
cos [84] . Por último, la superficie del epitelio está cubierta
por una fina capa de glucosaminoglucanos, compuesta
principalmente por sulfato de heparano y sulfato de
condroitina, una de cuyas actividades es impedir la adhe-
rencia a la membrana celular de proteínas, bacterias o
cristales presentes en el medio circundante [73, 85] . El trans-
porte activo en el epitelio papilar se refiere principalmente
al movimiento de electrólitos que permite a la célula
mantener su homeostasis a pesar de las grandes variacio-
nes del flujo osmótico a ambos lados del epitelio. Parece
que las células del epitelio papilar tienen poca partici-
pación en el movimiento de la urea. En cambio, existe
una excreción ácida neta a través de una K+ -H+ -ATPasa,
que puede ser un posible factor de protección contra los
fenómenos de cristalización en la superficie del epitelio.
Otro punto importante es la existencia de un intercam-
biador de aniones transportador de oxalato en los polos
apical y basolateral de las células, como demostraron los
trabajos de Chandhocke y Fan [77] . Aunque este intercam-
biador aún no ha sido claramente identificado, crea un
flujo de salida neto de oxalato y puede funcionar como
el CFEX (SLC26A6) identificado en las células proxima-
les e intestinales como un intercambiador Cl– /oxalato u
oxalato/sulfato [86, 87] .
El otro elemento que sugiere una alta concentración de
oxalato en la superficie del epitelio papilar es la estructura
de los propios cálculos de oxalato cálcico. En efecto, hace
tiempo que se ha demostrado que las dos fases cristalinas
del oxalato de calcio que suelen aparecer en los cálculos y
en los cristales urinarios se forman en medios bioquími-
cos distintos [4, 88] : la whewellita es oxalato-dependiente.
Se observa cuando la relación molar calcio/oxalato es
baja [89] , lo que corresponde muy en general a situacio-
nes de hiperoxaluria [4] . Por el contrario, la weddellita es
más bien dependiente del calcio y se forma con preferen-
cia cuando la relación molar calcio/oxalato es elevada [89] ,
lo que corresponde con mayor frecuencia a situaciones
de hipercalciuria [4, 90, 91] . Al examinar la naturaleza y,
sobre todo, la estructura de los cálculos de oxalato de
calcio, es posible clasificarlos según sus características
morfológicas [92] . De manera esquemática, los cálculos de
whewellita, que pertenecen al tipo I de la clasificación, se
asocian a la hiperoxaluria de flujo o de concentración en
el 88,1% de los casos [91] . Por el contrario, los cálculos de
weddellita, que corresponden al tipo II, se correlacionan
10
con la hipercalciuria en el 81,2% de los casos e incluso en
el 93% si se consideran las formas mixtas I + II en las que
la weddellita se asocia con la whewellita [91] . Ahora bien,
si se analiza la naturaleza cristalina y la morfología de los
cálculos desarrollados en la papila renal, a partir o no de
una placa de Randall, se observa que las primeras capas
cristalinas que se forman en contacto con el epitelio papi-
de los casos, incluso cuando en el cálculo predomina la
weddellita debido a la hipercalciuria (Fig. 14). A este res-
pecto, resulta muy interesante el cálculo que se muestra en
la Figura 16. Este cálculo inició su crecimiento por agre-
gados de weddellita retenidos en la parte estenosada de
un tallo calicial donde permaneció bloqueado mientras
del paciente. El cálculo creció poco a poco hacia la pelvis
renal y el fondo del cáliz. Como se observa con claridad
en la Figura 16, casi todo el cálculo está constituido por
weddellita. Sin embargo, el cálculo bloqueado en el cáliz
siguió creciendo en contacto con la papila renal, a la que
acabó deformando. Es interesante observar que la capa
cristalina que se forma en contacto con el epitelio papi-
lar está constituida por whewellita, con una morfología
muy característica y que sugiere una hiperoxaluria local,
mientras que la única anomalía identificada en la orina
del paciente era la hipercalciuria.
Células intersticiales y ácido hialurónico
Detrás del epitelio papilar, en la zona medular pro-
funda, donde se extienden las placas de Randall antes de
emerger en la superficie de la papila, hay un tipo muy
particular de células secretoras: las células intersticiales
de la zona medular [93] . Contienen una gran cantidad
de retículo endoplasmático y se caracterizan por un gran
número de inclusiones lipídicas ricas en triglicéridos, éste-
res de colesterol y ácidos grasos libres de cadena larga [94] .
Estas células pueden ser un lugar principal de produc-
ción de prostaglandinas. Expresan la actividad de COX-1
y COX-2, esta última particularmente marcada. Las célu-
las de la zona medular interna están implicadas en la
regulación de la presión sanguínea intrarrenal, los movi-
mientos de sodio y la variación de la presión osmótica
intersticial. Es necesario conocer dos propiedades funda-
mentales de estas células. La primera es su capacidad de
sintetizar ácido hialurónico, que es el principal compo-
nente macromolecular del tejido intersticial de la zona
medular profunda [95] . La segunda es el hecho de que estas
células tienen propiedades contráctiles, que participan
de forma activa en el flujo de agua y electrólitos obser-
vado en esta parte del riñón [96–98] . El ácido hialurónico,
muy abundante en esta región, podría desempeñar un
papel fundamental en estos intercambios. Está compuesto
por unidades de disacáridos que contienen una molécula
de ácido D-glucurónico y una molécula de N-acetil-D-
glucosamina. El ácido hialurónico puede formar cadenas
muy grandes de 1-10 MDa. A diferencia de otros gluco-
saminoglucanos, no está sulfatado ni se une de manera
covalente a las proteínas para formar proteoglucanos. El
ácido hialurónico puede estar en el centro del sistema de
concentración de solutos en la zona medular profunda,
como sugieren Knepper et al [96] . La cantidad de ácido hia-
lurónico papilar varía en función del equilibrio hídrico del
organismo: cuando hay retención de agua, un aumento
de la cantidad de ácido hialurónico en el intersticio de la
zona medular profunda se opone a la reabsorción de agua.
Por el contrario, en caso de deshidratación, la cantidad de
ácido hialurónico disminuye [99] . Experimentos in vitro
con células intersticiales de la zona medular en cultivo
han demostrado que los estados de sobrecarga de agua
se acompañan de un aumento de la concentración peri-
celular de ácido hialurónico; se observa lo contrario en
condiciones hiperosmóticas [95] . En paralelo a su acción
EMC - Urología

sobre el movimiento del agua en el intersticio, el ácido
hialurónico actúa como inhibidor de la cristalización de
las sales de calcio, en particular por su capacidad de rete-
ner cationes como el calcio. El hecho de que la placa de
Randall sea el resultado de una invasión progresiva del
intersticio prepapilar por depósitos de carbapatita podría
ser la consecuencia de varios de los mecanismos que se
mencionan más adelante y, especialmente, de una ruptura
del equilibrio entre las cantidades de ácido hialurónico y
de iones de calcio que deben retenerse en una parte del
riñón donde la presencia de iones de fosfato y el pH poco
ácido favorecen la sobresaturación en fosfato de calcio.
Excesos repetidos de concentración
de calcio en el intersticio
Un argumento a favor al respecto es la observación
de Evan et al de que los pacientes con placas de Ran-
dall tienen alrededor del triple de calciuria que los que
no tienen placas [68] . Tal y como sugiere Bushinsky [100] ,
el aumento de la carga de calcio filtrado tras los aportes
alimentarios conduciría a un aumento de la concentra-
ción tubular del calcio. El mecanismo de contracorriente
medular en la región papilar conduciría a un aumento
de la concentración intersticial del calcio reabsorbido en
la rama ascendente gruesa del asa de Henle. Los vasos
rectos circundantes, debido a su alta concentración de
calcio, extraerían una menor proporción de calcio del
intersticio. Además, el aumento del calcio sérico en la
fase posprandial estimularía los receptores tubulares de
calcio y disminuiría la reabsorción de agua en el túbulo
colector, lo que aumentaría aún más la concentración de
calcio en el intersticio. Al mismo tiempo, el transporte de
protones en el túbulo colector contribuiría a la alcaliniza-
ción del intersticio, fenómeno agravado por el hecho de
que el pH de los vasos rectos, aumentado a su vez como
consecuencia de la secreción gástrica de protones, indu-
ciría una menor extracción de bicarbonatos del medio
intersticial [100] . Todos estos elementos favorecerían una
sobresaturación fosfocálcica en torno a la parte profunda
de las asas de Henle, lo que conduciría a la cristalización
de los fosfatos de calcio. Esta teoría es atractiva en muchos
aspectos porque se ajusta a un modelo fisiopatológico res-
paldado por los conocimientos actuales sobre la función
renal [101] . Desde un punto de vista fisiológico, ahora se
sabe que el 60-70% del calcio se reabsorbe de forma pasiva
en el túbulo proximal, el 20-25% de forma activa en la
rama ascendente gruesa del asa de Henle y el 10% en el
túbulo distal. Por lo tanto, llega relativamente poco cal-
cio al túbulo colector, excepto en casos de hipercalciuria.
En esta situación, sea cual sea la causa de la hipercalciu-
ria, exceso de calcio filtrado por el glomérulo o defecto
de reabsorción a lo largo del túbulo renal, en particular al
nivel proximal [102] , una cierta permeabilidad del túbulo
colector a los iones calcio y fosfato permite su difusión en
el espacio intersticial de la zona papilar. Cuanto mayor sea
la concentración intraluminal de estos iones y cuanto más
concentrada esté la orina (por ejemplo, por falta de diu-
resis), mayor será la difusión del flujo. Ahora bien, a este
nivel, la reabsorción de agua aumenta aún más la con-
centración de iones en la luz tubular, lo que favorece su
paso al intersticio. A continuación, esto puede provocar
un aumento de la sobresaturación fosfocálcica del medio
intersticial más allá de la capacidad de retención por el
ácido hialurónico, sobre todo si la cantidad de ácido hia-
lurónico disminuye debido a la falta de reabsorción de
agua en el túbulo colector, todo lo cual crea un mayor
riesgo de precipitación de la carbapatita.
Exceso de fosfato en el intersticio
El fosfato urinario suele considerarse un marcador
metabólico de escaso interés debido a su gran dependen-
cia de los aportes nutricionales. En realidad, es probable
EMC - Urología
Litogénesis  E – 18-104-A-20
que el fosfato sea una de las claves de los procesos de
cristalización en el intersticio renal, incluida la forma-
ción de las placas de Randall. En efecto, a diferencia de
la rama delgada descendente, la rama delgada ascendente
del asa de Henle tiene una permeabilidad relativa a los
iones fosfato que favorece su paso al intersticio. Al nivel
del túbulo colector interno, los iones de fosfato pueden,
al igual que los iones de calcio, ser reabsorbidos, todo lo
cual contribuye a reducir la sobresaturación fosfocálcica
intraluminal pero a aumentarla en el intersticio de la zona
medular profunda.
Disminución del contenido de ácido
hialurónico
Se ha visto que el intersticio de la zona medular pro-
funda es particularmente rico en ácido hialurónico y que
este compuesto parece estar fuertemente implicado en el
movimiento de agua y electrólitos dentro de esta zona del
riñón. Una disminución del contenido de ácido hialuró-
nico en el intersticio reduciría, por tanto, la capacidad de
retención del calcio, que quedaría libre para unirse a los
iones fosfato y precipitar cuando la sobresaturación fuera
lo suficientemente elevada.
Peristaltismo peripapilar
Otro mecanismo que puede contribuir a la sobresa-
turación fosfocálcica de la zona medular profunda ha
sido propuesto por Verkoelen [98] . Para este autor, una
modificación del peristaltismo de la región papilar podría
desempeñar un papel en la litogénesis. En particular, un
aumento de este peristaltismo en los pacientes litiási-
cos en comparación con las personas sanas tendría como
consecuencia la perturbación de los movimientos hidro-
electrolíticos de la zona medular profunda, en particular
de los intercambios iónicos con el ácido hialurónico, con-
tribuyendo a un aumento del gradiente corticomedular y
a una mayor sobresaturación en fosfatos de calcio.
Influencia del pH
El último factor, indispensable para la sobresaturación
fosfocálcica, es el pH. En ello influyen los movimientos
transepiteliales de protones y bicarbonatos. Al contra-
rio de lo que ocurre en la luz tubular, el pH del medio
intersticial es cercano a la neutralidad, incluso ligera-
mente alcalino, como sugiere el hecho de que la mayoría
de las carbapatitas que componen las placas de Randall
tienen un alto contenido en carbonatos [78] . Esto signi-
fica que, respecto al pH del medio, las condiciones son
siempre favorables para la precipitación de fosfato cálcico
cuando el producto molar fosfocálcico aumenta por una
u otra de las razones antes mencionadas. Sin embargo,
cuando se examina el contenido en carbonato de la car-
bapatita que forma la placa, una elevada proporción de
cálculos papilares (casi la mitad) tiene un bajo contenido
en carbonato, lo que sugiere que la placa es, al menos en
parte, de origen tubular, ya que el fosfato cálcico carbona-
tado precipitado en los túbulos tiene muy poco contenido
en carbonato fuera de algunos contextos infecciosos. Las
imágenes en microscopia electrónica de barrido de frag-
mentos de papila con placa de Randall (nefrectomías por
tumores) muestran que el tejido papilar está cubierto por
una capa de esférulas de apatita aglomeradas con mate-
rial proteínico (Fig. 17) y que los cristales de whewellita
están incrustados en esta capa fosfoproteica, lo que ilustra
las primeras etapas de la litogénesis oxalocálcica en una
papila calcificada (Fig. 18).
En resumen
El mecanismo de la deposición de fosfato de calcio en
la membrana del asa de Henle y de los vasos rectos no
está del todo claro, pero existe una sobresaturación local
de fosfato de calcio con un pH alcalino.
11
E – 18-104-A-20  Litogénesis
Figura 17. Papila renal cubierta por una placa de Randall for-
mada por una aglomeración de esferas de carbapatita (imagen
en microscopia electrónica de barrido).
Figura 18. Formación inicial de un cálculo por incorporación
de cristales de whewellita en una placa de Randall sobre una
papila renal (imagen en microscopia electrónica de barrido).
No hay cristales citoplásmicos ni calcificaciones de célu-
las epiteliales tubulares [68] , y la formación de las placas de
Randall no está en relación directa con los tapones en los
túbulos renales [82] . La formación de cristales de fosfato de
calcio es el resultado de la sobresaturación en los fluidos
tubulares del asa de Henle [103] , con transporte paracelular
o transcelular, como la endocitosis [104] , que conduce a la
liberación basolateral de cristales de fosfato de calcio.
La hipótesis de la formación in situ de cristales de fos-
fato de calcio está respaldada por la descripción de un
gradiente medular de calcio debido a la difusión pasiva
del calcio en la rama ascendente gruesa del asa de Henle y
los vasos rectos descendentes [105] . Este mecanismo parece
estar favorecido por la hipercalciuria idiopática, en la que
se produce una disminución de la reabsorción de calcio
en el túbulo proximal [102] , responsable de un aumento del
calcio liberado en la rama ascendente del asa de Henle.
La rama descendente de los vasos rectos parece depurar
el calcio de la zona medular hacia la parte interna de ésta,
que sin embargo es permeable al calcio, lo que da lugar a
una difusión pasiva del calcio desde el intersticio, aumen-
tando las concentraciones de calcio en la zona medular y
provocando una sobresaturación fosfocálcica en la punta
de la papila.
Además, hay una reducción de la reabsorción de agua en
el túbulo colector debido al aumento de la calcemia en los
vasos rectos, lo que aumenta aún más la sobresaturación
fosfocálcica [100] .
Por último, se ha planteado la hipótesis de que existe
un aumento del pH papilar en los pacientes con placa
de Randall [106] , lo que contribuye a la sobresaturación
fosfocálcica.
En efecto, la membrana basal del asa de Henle es gruesa,
está compuesta por colágeno y mucopolisacáridos y tiene
una matriz con carga electrostática que atrae fácilmente el
fosfato de calcio. Evan et al [107] demostraron la formación
inicial de la placa de Randall con una localización en la
rama ascendente, y no descendente, del asa de Henle. Sin
embargo, esta teoría implica que el calcio es «arrastrado»
12
desde el intersticio de la rama ascendente hasta la punta
de la papila y que los vasos rectos (ascendentes y descen-
dentes) están situados muy cerca de la rama ascendente
del asa de Henle, con impermeabilidad al agua en la rama
ascendente, lo que provoca un defecto de dilución local
que da lugar a una elevada concentración de calcio inters-
ticial [108] .
Se ha demostrado que la administración concomitante
de vitamina D y calcio acelera la calcificación en un
modelo animal de placa de Randall [109] . El papel de la
suplementación con vitamina D en la formación de la
placa de Randall en pacientes predispuestos sigue siendo
controvertido, pero parece ser interesante.
Composición y morfología de la placa
de Randall [110, 111]
La placa de Randall, analizada a partir de algunas biop-
sias de tejido, está constituida en casi todos los casos por
carbapatita, a la que pueden asociarse formas más amorfas
de fosfato de calcio [50, 68, 103] .
En efecto, la deposición de apatita en la punta de las
papilas (placa de Randall) es la causa de muchos cálcu-
los. Letavernier et al analizaron estas calcificaciones en
un modelo murino de placa de Randall (ratones abcc6–/–)
expuesto a la vitamina D a largo plazo con o sin suple-
mento de calcio; mostraron un aumento masivo de placa
de Randall tras el aporte de vitamina D y calcio a la alimen-
tación de estos animales [109] . Cuando el cálculo nucleado
en la placa de Randall se desprende de la mucosa, arrastra
consigo una fracción mayor o menor de las partes emer-
gentes y subepiteliales de la placa a la que está unido. Esta
fracción de placa es visible en la superficie del cálculo.
Puede extraerse de forma selectiva bajo el microscopio y
analizarse mediante espectrofotometría de infrarrojos. El
análisis de más de 10.000 placas ha demostrado que la
carbapatita es en efecto el componente más frecuente y
abundante de la placa de Randall. Sin embargo, pueden
detectarse otros componentes, a veces de muy distinta
naturaleza [78, 111] . En resumen, el análisis de infrarrojos
muestra que el componente principal es la carbapatita en
más del 87% de los casos, con carbapatita presente en el
90,8% de las placas analizadas y un ligero predominio en
las mujeres (93,3% frente al 89,9%; p <0,01).
Otras formas cristalinas identificadas, que a veces pue-
den constituir un depósito papilar sin carbapatita, son
el urato ácido de sodio monohidratado, observado cinco
veces más a menudo en los varones que en las mujeres
(4% frente al 0,8%; p <0,00001), y el fosfato cálcico car-
bonatado amorfo (2,3% de los casos en varones y 2% en
mujeres, no significativo). En algunos casos, el depósito
papilar se compone de otras sales de calcio, como la brus-
hita o la calcita, de sales de magnesio, como la estruvita,
de sales mixtas de calcio y magnesio, como la whitlockita,
o incluso de purinas, como el ácido úrico o el cuadriurato
de potasio. Una característica interesante es la naturaleza
mixta de los depósitos papilares a partir de los cuales se
forman los cálculos (16,7% de los casos). El significado
de esta placa mixta no está claro, ya que no se ha anali-
zado la composición de la parte tisular de la placa situada
detrás del epitelio papilar. El afloramiento de la placa en
la superficie de la papila la pone en contacto con la orina,
permitiendo que los cristales de ésta se adhieran a la placa
o que las sustancias sobresaturadas cristalicen por nuclea-
ción heterogénea sobre la placa. Sin embargo, algunos
cálculos papilares se forman a partir de un depósito cris-
talino adherido al epitelio que no contiene carbapatita.
Hasta ahora no se sabe si estos cristales son de origen uri-
nario o si se desarrollan primero en el intersticio y luego
se extienden a la superficie de la papila. Una tercera posi-
bilidad es que estos cristales se formen en las células del
epitelio papilar y, tras la apoptosis de las células afecta-
das, entren en contacto con la orina, sirviendo así de
EMC - Urología
 Litogénesis  E – 18-104-A-20

Figura 19. Ejemplo de formación de un cálculo de whewe-

llita a partir de un agregado de agujas de urato ácido de sodio
monohidratado adherido sobre una papila renal.

Cuadro 2.
Fases cristalinas convertibles.
Fase cristalina primaria
Weddellita (oxalato de calcio
dihidratado)
Caoxita (oxalato de calcio
trihidratado)
Ácido úrico dihidratado
Ácido úrico monohidratado
Estruvita (fosfato de
amonio-magnesio
hexahidratado)
Brushita (fosfato ácido de
calcio dihidratado)
Fosfato cálcico carbonatado
amorfo
Fosfato octocálcico
pentahidratado
Figura 20. Ejemplo de un cálculo formado al principio por
Fase cristalina weddellita (flecha) y luego transformado casi por completo en
termodinámicamente estable whewellita (aspecto mamelonado).
Whewellita (oxalato de calcio
monohidratado)
Whewellita
Uricita (ácido úrico anhidro)
Uricita (ácido úrico anhidro)
Newberyita (fosfato ácido de
magnesio trihidratado)
Carbapatita (fosfato de calcio
carbonatado)
Brushita o carbapatita según
pH y calcio
Carbapatita Figura 21. Detalle de otro cálculo formado al principio por
weddellita (flecha) y luego transformado en whewellita.

medio para la cristalización del cálculo. En algunos casos,
la morfología de la «placa» puede proporcionar algunas
pistas. En efecto, a veces se observan placas seudocilíndri-
cas que sugieren claramente un proceso obstructivo en el
segmento terminal de un túbulo colector que se ha lle-
nado de cristales, como se ilustra en la Figura 13. En otros
casos, el depósito tiene una estructura radial que sugiere la
cristalización directa sobre el epitelio papilar, quizás desde
una zona ya lesionada (Fig. 19). Estas situaciones corres-
ponden a nucleaciones papilares, pero no a partir de las
placas de Randall propiamente dichas.
 Conversión cristalina
Este fenómeno se menciona poco en las publicaciones
recientes, aunque su contribución a la composición crista-
lina de los cálculos es considerable [112] . En efecto, muchos
cálculos formados a partir de una especie cristalina rela-
cionada con factores de riesgo bioquímicos específicos
tienen una composición que evoluciona con el tiempo,
muy particularmente cuando los factores litógenos tie-
nen una expresión intermitente o han sido controlados
mediante tratamiento médico o cambios en la alimenta-
ción. La consecuencia de esta transformación es que la
relación entre la especie cristalina mayoritaria del cálculo
analizado y su causa bioquímica no puede deducirse sólo
a partir de la composición del cálculo, determinada por
difracción de rayos X o infrarrojos, sino que debe basarse
también en la observación de la morfología del cálculo,
que permite detectar los procesos de conversión.
El fenómeno de conversión cristalina se observa para
todas las especies químicas que pueden precipitar con
distintos grados de hidratación. Entre estas formas, sólo
una es termodinámicamente estable a largo plazo. Suele
corresponder a la forma menos soluble y por lo general
menos hidratada. Puede cristalizar desde el principio si
las condiciones fisicoquímicas lo permiten o formarse por
conversión a partir de una especie de la misma composi-
ción química pero con un mayor grado de hidratación.
Cuando los sistemas de cristalización de cada forma son
muy distintos, la transición de una forma a otra necesita
un proceso de disolución de la fase inicial y de recrista-
lización en la forma estable. Descrita por varios equipos
hace algunas décadas [113–116] , la conversión cristalina es
conocida para varias especies cristalinas frecuentes en los
cálculos pertenecientes a todas las grandes familias quí-
micas: oxalatos de calcio, fosfatos de calcio, ácido úrico e
incluso estruvita en algunos casos (Cuadro 2).
Esta etapa de conversión cristalina se traduce, desde
luego, en una modificación de las características morfo-
lógicas del cálculo a lo largo de un período más o menos
largo, que va desde unas semanas para el ácido úrico dihi-
dratado hasta varios años para la estruvita, y en un cambio
progresivo de la naturaleza y/o la distribución de las fases
cristalinas presentes.
Las Figuras 20 y 21 ilustran dos ejemplos de cálcu-
los formados en un principio por weddellita que se han
transformado en whewellita, termodinámicamente más
estable. En el caso de los cálculos oxalocálcicos, se detec-
tan signos de conversión cristalina mediante el análisis
morfológico en el 22% de los casos.
 Inhibidores de cristalización
La orina es un medio de composición compleja y varia-
ble en el que muchas sustancias pueden intervenir en los
procesos de sobresaturación y cristalización, algunas de
las cuales promueven la formación de cristales y otras

EMC - Urología 13
E – 18-104-A-20  Litogénesis
Cuadro 3.
Principales inhibidores urinarios de la cristalización de las sales
cálcicas.
Inhibidores de bajo peso Inhibidores de alto peso
molecular (<1.000 daltons) molecular (>10.000 daltons)
Cationes Glucosaminoglucanos
− magnesio − sulfatos de condroitina
− zinc − sulfato de heparán
− hierro − sulfato de dermatán
– aluminio − ácido hialurónico
Aniones Proteínas
Citrato Nefrocalcina
Isocitrato Proteína de Tamm-Horsfall
Fosfocitrato Uropontina
Pirofosfato Calprotectina
Ácidos y aminoácidos Bikunina
dicarboxílicos: Fragmento 1 de la
− glutamato protrombina
− aspartato Litostatina
− succinato
− tartrato
se oponen a ella por diversos mecanismos. Las variacio-
nes del pH urinario a lo largo del día influyen de forma
considerable en las interacciones moleculares y contribu-
yen a los cambios en la ionización de las moléculas a lo
largo del tiempo. Muchos compuestos presentes de forma
natural en la orina son capaces de inhibir las diversas
etapas de la litogénesis (Cuadro 3). Según su naturaleza,
los inhibidores pueden intervenir en todas las etapas de
la cristalogénesis (Fig. 8). Están presentes tanto en las
personas normales como en los pacientes litiásicos, pero
globalmente son menos eficaces en estos últimos para
oponerse a la formación de cristales, ya sea porque su
cantidad es insuficiente en comparación con la de los
promotores de la cristalización o porque presentan modi-
ficaciones estructurales que alteran su eficacia [117, 118] .
De manera esquemática, se pueden distinguir dos
categorías principales de inhibidores en función de su
mecanismo de acción [119] . La primera corresponde a
las moléculas capaces de reducir la sobresaturación por
complejación de uno de los iones que entran en la com-
posición de las especies cristalizables, como el calcio, el
oxalato o el fosfato. Estos inhibidores son iones mono
o poliatómicos de bajo peso molecular, por ejemplo,
iones de citrato o de magnesio. Para que sean eficaces,
deben estar presentes en concentraciones molares ele-
vadas del mismo orden de magnitud que los iones con
los que complejan. El citrato se considera el mejor de
estos inhibidores de bajo peso molecular, no sólo por
sus propiedades complejantes debido a su alta afinidad
por el calcio, sino también por su capacidad para for-
mar otros complejos moleculares, especialmente con los
iones fosfato. Los iones así formados tienen otras propie-
dades inhibidoras, en particular con respecto a los fosfatos
de calcio que, como ya se ha visto, pueden contribuir
a la nucleación heterogénea del oxalato de calcio. Por
último, el citrato, por acción sinérgica con macromolé-
culas urinarias, parece tener propiedades antiagregantes,
especialmente respecto a los cristales de oxalato de cal-
cio [120, 121] . También puede afectar al crecimiento de los
cristales, como sugieren los estudios in vitro, que mues-
tran tanto una reducción del tamaño de los cristales como
un cambio en su forma en comparación con un medio
experimental sin citrato [122] .
Se sabe que otros inhibidores actúan de forma directa
sobre los cristales ocupando los lugares de crecimiento
en su superficie. Estos inhibidores, que pueden ser iones
de bajo peso molecular como los pirofosfatos o, por el
contrario, macromoléculas filtradas por los glomérulos o
producidas por el epitelio tubular, son activos a concen-
traciones mucho menores que los anteriores.
14
Los pirofosfatos son los inhibidores más antiguos que
se conocen y son responsables del 25-50% de la actividad
inhibidora en la orina contra la cristalización del fosfato
de calcio; retrasan sobre todo el crecimiento de los cris-
tales de hidroxiapatita por adsorción a su superficie. Se
cree que su poder inhibidor depende del pH urinario [123] .
En los pacientes con seudoxantoma elástico, las placas de
Randall masivas y los cálculos renales son más frecuentes
que en la población general; se sabe que estos pacientes
tienen un déficit de pirofosfato en la sangre y la orina [124] .
Se ha descrito el déficit de pirofosfato en pacientes litiá-
sicos, pero su determinación sistemática sigue siendo
difícil.
Entre los inhibidores macromoleculares, algunos tienen
la propiedad de oponerse a la agregación o a la adherencia
de los cristales al epitelio [125] . Pertenecen esencialmente
a dos familias químicas: los glucosaminoglucanos (GAG)
y las glucoproteínas [126] .
Entre los glucosaminoglucanos presentes en la orina se
encuentran principalmente los sulfatos de condroitina, de
dermatán y de heparán, y el ácido hialurónico, aunque
su excreción urinaria es relativamente baja. Los gluco-
saminoglucanos inhiben el crecimiento de los cristales
por adsorción a la superficie de los cristales de oxalato
de calcio. En la orina ácida, se oponen a la nucleación
heterogénea del oxalato de calcio en los cristales de ácido
úrico [127] . Además, forman una película protectora en la
superficie de los epitelios urinarios, ayudando así a evitar
la adherencia de bacterias y cristales.
El otro gran grupo de inhibidores macromolecula-
res son las proteínas. En los últimos 25 años se han
descrito numerosas moléculas: nefrocalcina, uropontina,
bikunina, calprotectina, calgranulina, fragmento 1 de la
protrombina, inhibidor de adherencia de cristales, etcé-
tera [117, 119, 128, 129] . La más abundante, la más antigua
conocida y la mejor individualizada es la proteína de
Tamm-Horsfall (THP), que es secretada por las células de la
rama ascendente gruesa del asa de Henle y que se elimina
por completo con la orina [130] . Es muy rica en azúcares
y se presenta como monómeros que pueden polimerizar
y formar geles, en particular cuando la orina está con-
centrada, la fuerza iónica es alta o el pH es ácido [121, 131] .
La THP monomérica tiene una acción antiagregante. En
su forma polimerizada y gelificada, no sólo se opone a
la agregación de cristales, sino también a la adherencia
de éstos al epitelio tubular, alterando la movilidad de las
partículas presentes en la luz de los túbulos renales. Las
partículas son entonces expulsadas con la THP gelificada
como cilindros hialinos en la orina. La nefrocalcina parece
ser esencialmente un inhibidor del crecimiento de crista-
les [132] y la bikunina un inhibidor de la agregación de
cristales [128] .
La uropontina parece ser esencial en el marco de los
procesos de aglomeración de cristales. Debido a su afini-
dad por el calcio, esta proteína se adhiere con facilidad a
la superficie de los cristales de oxalato de calcio, pero con
preferencia en algunas facetas; el enlace está favorecido
por la presencia de grupos carboxilo y fosfoserina. La uro-
pontina también puede unirse a los cristales de apatita,
no sólo en la orina, sino también en el parénquima renal,
como la osteopontina en el hueso. En consecuencia, la
uropontina ejerce efectos contradictorios, protectores, por
un lado, al inhibir el crecimiento, la agregación e incluso
la adherencia de los cristales al epitelio, y agravantes, por
otro, al incorporarse a la trama de los cálculos y contri-
buir así a su estructura. Su particular afinidad por algunas
especies cristalinas, especialmente la whewellita y la brus-
hita, contribuye a la organización de los cristales dentro
de los cálculos y los hace más resistentes a las técnicas
de fragmentación extra o intracorpórea. La uropontina
manifiesta varios efectos: los principales son su oposición
a la adherencia a la membrana y a la endocitosis de los
cristales, especialmente de la whewellita, por la que tiene
una afinidad particular. Se ha visto que también puede
EMC - Urología
 Litogénesis  E – 18-104-A-20

incorporarse a las partículas de carbapatita que componen papel ambivalente de varios componentes como el pH, la
la placa de Randall [68] . fuerza iónica o algunas macromoléculas. La capacidad del
riñón de hacer variar de forma constante la composición
de la orina y su pH en función de los ciclos alimentarios y
 Papel del pH urinario del metabolismo es uno de los elementos fundamentales
de protección contra la cristalización.
El pH urinario influye de forma considerable en la ioni-
Las personas que, por razones metabólicas, dietéticas
zación de las moléculas promotoras o inhibidoras de la
o terapéuticas, tienen una orina cuya composición no
orina. Este efecto tiene consecuencias muy importantes
puede variar lo suficiente, están expuestas a una sobre-
sobre el equilibrio urinario, la eficacia de la inhibición y
saturación prolongada de una o más sustancias que las
los riesgos de nucleación heterogénea del oxalato de cal-
expone a un mayor riesgo de cristalización. Los ejemplos
cio, así como sobre el riesgo de cristalización espontánea
más evidentes son los relativos al pH. Así, los pacientes
de muchas especies como el ácido úrico, los uratos y los
con síndrome metabólico tienen un defecto en la amo-
fosfatos.
niogénesis renal que hace que eliminen una orina siempre
Como se confirma en las Figuras 4 y 22, la precipitación
más ácida que la de otros pacientes, lo que los expone a
espontánea de las especies dependientes del pH, como
la cristalización del ácido úrico [133, 134] . Por el contrario,
el ácido úrico y los ortofosfatos de calcio (carbapatita
los pacientes tratados con inhibidores de la anhidrasa car-
y fosfato cálcico carbonatado amorfo), está fuertemente
bónica por glaucoma o epilepsia tienen un pH urinario
influida por el valor del pH urinario. Incluso en el caso
promedio más alto que las personas normales con una
del oxalato de calcio, cuya cristalización se considera inde-
excreción de citrato disminuida, hecho que las expone a
pendiente del pH, existe una influencia de éste. Una de las
cristalizaciones fosfocálcicas o mixtas, es decir, oxalofos-
razones en particular es que las variaciones de pH no sólo
focálcicas [135] .
pueden alterar las condiciones de la nucleación hetero-
génea, sino sobre todo modificar la ionización de algunas
moléculas, como el citrato o las proteínas, estimulando así
su reactividad. En estas condiciones, la orina alcalina, en  Por qué se forman
la que la ionización de los inhibidores es máxima, es capaz
de reducir de forma muy significativa la cristalización de
los cálculos
la weddellita y la whewellita (Fig. 23). Cuando se compara la composición de la orina de las
La complejidad de las interacciones entre el pH, la personas normales y de los pacientes litiásicos, no se
composición iónica y las macromoléculas se ilustra en observan anomalías bioquímicas aisladas que permitan
la Figura 24, donde se mencionan la mayoría de las sus- destacar el papel de un factor litógeno particular, ya sean
tancias que se sabe que intervienen en el control de la
cristalización del oxalato de calcio. Se puede observar el 35
Frecuencia (%) de cristaluria

50 30

45 25
oxalocálcica

40
20
35
15
30
10
%

25
20 5
15
0
10 <5 5- 5,5- 6- 6,5- 7- 7,5- 8- ≥
5 < 5,5 <6 < 6,5 <7 < 7,5 <8 < 8,5 = 8,5
0 7,0
pH < 5 5- 5,5- 6- 6,5- 7- 7,5- 8- ≥ 8,5
< 5,5 <6 < 6,5 <7 < 7,5 <8 < 8,5 pH
Figura 22. Frecuencia de cristaluria de los ortofosfatos cálcicos Figura 23. Frecuencia de cristaluria oxalocálcica en función
en función del pH urinario (n = 2.800). del pH urinario.

pH Figura 24. Principales interacciones entre iones y

Phosphate macromoléculas urinarias que influyen en la crista-
Urato
lización del oxalato de calcio. Las flechas negras
P2O7 2- corresponden a las relaciones directas que conducen
a dos iones a la formación de una especie molecular
Fosfocitrato UrNa
definida. Las flechas verdes ilustran los fenómenos de
Fosfato GAGs
Citrato protección contra los procesos de cristalización o de
de calcio Fuerza
Na+ nucleación heterogénea, mientras que las flechas rojas
iónica
Ca2+ ilustran los fenómenos que favorecen estos procesos.

Oxalato de
Mg2+ Proteína de
calcio
Tamm-Horsfall
Oxalato Nefrocalcina
Bikunina
CO32-
CaCO3 Fragmento 1 de la
protrombina
(libre) (unidas) (libre)
Calprotectina
Litostatina Albúmina Uropontina
Inhibidor de la adherencia
de los cristales

EMC - Urología 15
E – 18-104-A-20  Litogénesis
Cuadro 4.
Índice de riesgo para evaluar el riesgo cristalógeno de los pacientes con litiasis oxalocálcica.
Índice de Tiselius (Índice APCaOx , unidades molares)
Índice de riesgo de cristalización de la weddellita
(unidades: mmol/l)
Pacientes
0 litiásicos
35 Mujeres
30
100 % < 33 %
25
100 %
20
15
10
5 10
75-99 % 0 33-49 %
75-99 %
66-74 % 50 % 66-74 %
51-65 % Recidivantes
No recidivantes
los solutos urinarios que se determinan en las evaluacio-
nes etiológicas de la litiasis o macromoléculas como los
glucosaminoglucanos o las glucoproteínas, que todavía
hoy sólo se estudian en protocolos de investigación limi-
tados. En cambio, a la hora de determinar los índices de
riesgo cristalógeno, como la sobresaturación de oxalato
cálcico, fosfato cálcico o ácido úrico, o los índices de Tise-
lius APCaOx y APCaP , o el índice de riesgo de cristalización
(Cuadro 4) [136–138] , estos índices, así como la sobresatura-
ción urinaria de oxalato de calcio y/o de ácido úrico y/o
de brushita, son, por término medio, más elevados en los
pacientes litiásicos que en las personas normales, lo que
ilustra el hecho de que el equilibrio urinario suele estar
alterado en los primeros.
Asimismo, cuando se compara la composición de la
orina de los pacientes con litiasis cálcica recidivante y no
recidivante, se observa que los índices de riesgo y la sobre-
saturación urinaria son mayores en los pacientes cuya
litiasis será recidivante. Estos desequilibrios urinarios se
reflejan en un aumento muy significativo de la frecuen-
cia de la cristaluria en los pacientes litiásicos en fase de
recidiva [139] . En otras palabras, la combinación de ano-
malías moderadas pero múltiples en la composición de la
orina es responsable de un desequilibrio entre promotores
e inhibidores de la cristalización, lo que conduce a la for-
mación de cristales. Aunque se acepta que los cristales no
son patológicos en sí mismos, salvo en el caso de tipos
particulares como la cistina o la dihidroxiadenina, por
ejemplo, ahora está claro que la presencia demasiado fre-
cuente de cristales en la orina expone a un riesgo elevado
de retención cristalina y, por tanto, de inicio de un proceso
de litiasis. Por el contrario, la reducción de la cristaluria
se refleja en el aspecto clínico en una reducción muy sig-
nificativa del riesgo de litiasis, como se ha comprobado
en una serie de 181 pacientes con litiasis cálcica someti-
dos a seguimiento durante varios años. En este trabajo,
en el que se siguió a los pacientes durante un promedio
de casi 7 años, la frecuencia de la cristaluria, determinada
por el análisis de la primera orina de la mañana en cada
consulta, pareció ser el mejor indicador pronóstico de la
recidiva de la litiasis [139] : en efecto, el 87,5% de los pacien-
tes con una recidiva de la litiasis durante el período de
estudio presentaban cristales en al menos el 50% de las
16
1,9 × Ca0,84 × Ox / Cit0,22 × Mg0,12 × volumen (l)1,03
Varones: log (2,8 × Ca2,47 × Ox × Mg−1,68 × K−0,46 )
Mujeres: log (11,74 × Ca1,98 × Ox1,19 × Cr1,06 × Mg−1,12 × Na−1,06 )
Figura 25. Correlación entre la frecuen-
cia de la cristaluria positiva y el riesgo de
0 Varones recidiva de la litiasis en ambos sexos. Tanto
35
en varones como en mujeres, la mayoría
30
(alrededor del 90%) de los pacientes con
25 < 33 %
una recidiva clínica de la litiasis tienen una
20 frecuencia de cristaluria del 50% o más en
15 la primera orina de la mañana.
5
0 33-49 %
50 %
51-65 % Recidivantes
No recidivantes
muestras de la primera orina de la mañana, examinadas
a distintos intervalos durante el período de seguimiento
clínico. Por el contrario, la recidiva se produjo sólo en el
12,5% de los pacientes que tenían cristales en menos de
la mitad de sus muestras de orina. El análisis de la compo-
sición bioquímica de la orina mostró que ni la oxaluria,
ni la citraturia, ni la natriuresis, ni la urea eran signifi-
cativamente distintas entre las personas que presentaron
recidivas y las que permanecieron libres de litiasis durante
el seguimiento. En cambio, la calciuria fue significativa-
mente mayor en los recidivantes, con un promedio de
7,1 mmol/día frente a 5,3 mmol/día (p <0,0001) y la diure-
sis bastante menor (1.700 ml frente a 2.100 ml; p <0,0001),
lo que conlleva una concentración de calcio mayor (4,2
frente a 2,4 mmol/l; p <0,0001) [139] . La calciuria es tam-
bién el principal factor litógeno identificado por Curhan
et al en un estudio en el que se analizó la composición
de la orina en pacientes litiásicos en comparación con la
de pacientes sin litiasis [140] . Sin embargo, el peso relativo
del calcio, así como el de otros promotores o inhibidores
de la cristalización tomados por separado, parece relativa-
mente pequeño en comparación con el peso considerable
de la presencia de cristales, que es el verdadero reflejo de
la ruptura del equilibrio entre todas las sustancias presen-
tes en la orina, sean medibles o no. Así, como se ilustra en
la Figura 25, los pacientes que van a presentar recidivas
pueden identificarse de forma prospectiva por la frecuen-
cia de la cristaluria observada en sucesivas muestras de la
primera orina de la mañana examinadas en un intervalo
adecuado al contexto clínico (entre 1-6 meses). Cuando
la mitad o más de la orina contiene cristales de cualquier
tipo, la frecuencia de recidiva clínica de la litiasis es extre-
madamente alta, acercándose al 90% de los pacientes.
Además, estudios realizados tanto en Estados Unidos
como en Francia han demostrado que una elevada pro-
porción de pacientes con litiasis cálcica presentan placas
de Randall en las papilas, pero que los pacientes sin litiasis
también presentan con frecuencia dichas calcificaciones
papilares [57, 59] . Como ya se ha mencionado, la formación
de cálculos implica tanto el afloramiento de placas de cal-
cio en la superficie del epitelio como la cristalización de
especies cristalinas sobresaturadas en la orina sobre estas
placas. Por lo tanto, es concebible que los pacientes que
EMC - Urología

100
91,2
80,4
80
69,6
60 57,1
%
40,9
40
25,6
20 17,2
6,4
0
< 0,5 0,5-< 1 1-< 1,5 1,5-< 2 2-< 2,5 2,5-< 3 3-< 3,5 3,5-< 4 4-< 4,5
mmol2/l2
presentan cristaluria con más frecuencia que otros tengan
un mayor riesgo de iniciar un cálculo en las placas.
Influencia del oxalato y del calcio
en el riesgo de cristalización
oxalocálcica
Como demuestran los estudios de correlación de varios
miles de muestras de orina entre la presencia de crista-
les, las concentraciones urinarias de calcio y oxalato y el
pCaOx, este último es el principal impulsor de la cristali-
zación del oxalato cálcico (Fig. 26) [141] . Otras moléculas,
en particular el citrato, el magnesio y las macromolé-
culas urinarias, pueden modular el riesgo cristalógeno,
pero desempeñan un papel secundario respecto al peso
del pCaOx. Cuando el pCaOx supera los 4,5 (mmol/l)2 ,
casi toda la orina contiene cristales de oxalato de calcio.
Existen umbrales de calciuria y oxaluria por debajo de los
cuales la cristaluria es mucho menos frecuente que por
encima. Estos umbrales, que pueden ser objetivos terapéu-
ticos, son de 3,8 mmol/l para la calciuria y de 0,3 mmol/l
para la oxaluria [4, 140] . Por encima de estos umbrales, más
del 40% de la orina litiásica contiene cristales, lo que
expone a la formación de nuevos cálculos. El pCaOx es
la diana principal del tratamiento de diuresis del paciente
litiásico, ya que su duplicación divide por 2 las concen-
traciones de calcio y de oxalato y, en consecuencia, por 4
el pCaOx.
La especie cristalina formada, whewellita o weddellita,
depende sobre todo de la proporción relativa de calcio
y oxalato [89] . Una relación molar calcio/oxalato (Ca/Ox)
inferior a 5, que refleja una elevada concentración de oxa-
lato en la orina, da lugar a la formación preferente de
whewellita (94% de la cristaluria observada), mientras que
una relación Ca/Ox superior a 14, correspondiente a una
elevada concentración de calcio en la orina, da lugar a la
formación de cristales de weddellita, que es la fase crista-
lina predominante o exclusiva en el 99% de los casos [89] .
Factores de riesgo de la cristalización
fosfocálcica
Los fosfatos de calcio cristalizan en varias formas que
pueden dividirse en tres grupos: fosfato cálcico carbona-
tado amorfo, fosfato cristalizado en el sistema hexagonal
(carbapatita, fosfato octocálcico) y brushita (fosfato ácido
de calcio dihidratado cristalizado en el sistema monoclí-
nico). Todos los fosfatos dependen en gran medida del
pH urinario y cristalizan más fácilmente cuando el pH es
más alto. Sin embargo, los fosfatos de los dos primeros
grupos dependen más del pH que la brushita y se forman
sobre todo en la orina cuyo pH es superior a 6,6, ya que
EMC - Urología
Litogénesis  E – 18-104-A-20
100 Figura 26. Correlación entre el producto
97,1
molar oxalocálcico (pCaOx) y la presen-
cia de cristales oxalocálcicos en la orina de
pacientes con litiasis cálcica.
≥ = 4,5
las concentraciones de calcio y fosfato no son necesaria-
mente elevadas. Por el contrario, la brushita depende del
pH y también es muy dependiente del calcio. Al igual que
la weddellita, puede observarse en la orina hipercalciúrica
para pH a menudo inferiores a 6,5. Además, la citraturia
es particularmente baja en presencia de brushita, en com-
paración con otras especies cálcicas [142] , lo que resulta en
un mayor desequilibrio de la relación citrato-calcio. Está
claro que una alta concentración de fosfatos, observada
a menudo en presencia de brushita, agrava aún más el
riesgo de cristalización.
Las placas de Randall y las calcificaciones papilares se
observan en las papilas renales tanto de personas nor-
males como de pacientes litiásicos [59] , pero son más
frecuentes y numerosas en estos últimos. La frecuencia de
la cristaluria es significativamente mayor en los pacien-
tes con litiasis [143] , lo que aumenta el riesgo estadístico de
retención de partículas en el árbol urinario y de agregación
alrededor de un núcleo preexistente [1] , factor que tam-
bién se observa en los pacientes con recidiva de la litiasis
en comparación con los que no tienen recidiva [139] .
 Conclusión
Un buen conocimiento de los mecanismos de la cris-
talogénesis y la calculogénesis es necesario para aplicar
medidas generales o específicas para reducir o eliminar
sus efectos. El conocimiento de las especificidades de la
formación de algunas especies cristalinas es fundamen-
tal para bloquear la litogénesis. En general, la reducción
de la sobresaturación, en particular mediante la dilución
de la orina, es siempre una medida útil y puede ser sufi-
ciente en muchos casos en los que la litiasis se debe a un
simple exceso de concentración causado por la falta de
líquidos. Sin embargo, el tratamiento de diuresis puede
ser insuficiente, en particular cuando existen factores litó-
genos relacionados con algunas patologías genéticas con
una actividad litógena extrema, como la hiperoxaluria pri-
maria. Además, a veces es difícil controlar con eficacia las
consecuencias cristalógenas de algunas malformaciones
anatómicas, especialmente intrarrenales, que representan
una causa de estasis en zonas donde la sobresaturación es
una consecuencia natural de la fisiología renal.
El cálculo es un reflejo de los trastornos en el proceso de
cristalización de la orina. Es un producto patológico que,
en su estructura y composición cristalina, contiene los
datos necesarios para la identificación de los procesos bio-
químicos e incluso, a menudo, de los procesos patógenos
responsables de su formación. Por lo tanto, corresponde
al clínico solicitar su análisis de rutina y al biólogo llevarlo
a cabo con medios fiables a fin de extraer datos útiles para
identificar las causas de la enfermedad litiásica y aplicar
las medidas profilácticas adecuadas.
17
E – 18-104-A-20  Litogénesis
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