Las bases de la farmacología clínica

La farmacocinética y sus cinco etapas clave

La farmacocinética y sus cinco etapas clave

En este artículo revisaremos las cinco etapas clave de la farmacocinética y los

parámetros farmacocinéticos.

La farmacocinética viene a dar las bases para planificar el régimen posológico o protocolo clínico; es decir
adaptar el uso de un medicamento para un paciente específico. Un ejemplo de esto lo tenemos en las guías
clínicas de Minsal (ver https://diprece.minsal.cl/le-informamos/auge/acceso-guias-clinicas/). Esto, teniendo en
consideración si debemos enfrentar un cuadro clínico agudo o uno crónico; en este último caso, además es
importante considerar si es necesario reemplazar el medicamento.

Para entender de mejor manera, nos adentraremos en este estudio sobre la base de la monoterapia (un solo
medicamento a la vez), para más adelante resolver qué debemos tener en cuenta cuando tratamos un paciente
con más de un fármaco a la vez.

Etapas de la farmocinética
La sigla LADME viene a resumir la farmacocinética en sus cinco etapas clave:

1 L: Liberación
2 A: Absorción
3 D: Distribución
4 M: Metabolismo
5 E: Eliminación

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En el esquema de abajo se muestra la relación de estas cinco etapas:

A continuación, explicaremos cada etapa de la farmacocinética en mayor profundidad.

-
1. Liberación
En esta etapa la forma farmacéutica libera el principio activo en el sitio de administración; va a ser más o menos
compleja, según la forma farmacéutica que se utilice (puede ser desde un comprimido de liberación programada
hasta un inyectable intravenoso, donde el principio activo técnicamente ya se encuentra en el sitio de acción, por
lo que no ocurre ni liberación ni absorción).
Absorción
→
inyectable no tiene
→ liberación

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Veamos a continuación algunos ejemplos con distintas formas farmacéuticas:

Jeeter
Comprimido de liberación sostenida: En este caso, el recubrimiento del comprimido está diseñado para
-
.

resistir por ejemplo el medio pH 1.2 del estómago o 4.5 en el duodeno, para finalmente enfrentar un pH 6.8
programarte
en el intestino delgado; dejando a la matriz del comprimido la acción de lentamente entregar el principio forma
terapéutica
activo al lumen intestinal.
Comprimido de liberación inmediata de rápida acción: los excipientes contendrán desintegrantes o incluso
-

tensioactivos que liberen rápidamente el principio activo el cual está todavía a la forma física sólida (polvo o
cristales) y deberá disolverse en el medio. Aquí es importante resaltar si estamos en presencia de un ácido o
base débil, ya que su disolución estará condicionada al pH donde se encuentre (estómago, duodeno o el
resto del intestino).

Las formas cristalinas (poliformos), así como el tamaño de partícula del principio activo influyen en
la velocidad con la cual ocurre este proceso.

Resultado de análisis de distribución de tamaño de partícula

.PH
desintegración

excipientes
tamaño particular .

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En teoría, a menor tamaño es más fácil su disolución, aún cuando fenómenos de superficie pueden resultar en un
efecto inverso.
Resultado de un difractrograma de rayos X

Este resultado sirve para determinar una forma de polimorfo de un principio activo; no existe un ideal, aunque las
formas más estables son más difíciles que se disuelvan.

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En este caso es muy fácil observar visualmente lo que ocurre en los equipos de disolución para probar
Bioequivalencia in vitro como se va desprendiendo el recubrimiento, y desintegrando el comprimido.

Se entiende que el principio activo al final de esta etapa está disuelto y disponible para el siguiente proceso que
es la Absorción.

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2. Absorción
El principio activo ya se encuentra disuelto y por diversos mecanismos debe atravesar la membrana tracto
-

gastrointestinal para ingresar a la circulación sistémica.

-

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EMUNTORIO:
todo órgano,
glándula o
conducto o que
tiene por función,
entre otra, la
eliminación de
residuos
metabólicos del
organismo.
El inicio de acción del medicamento, salvo la vía parenteral o sublingual no es inmediato en la
dosis Nr. 1, por lo que deben observarse bien las curvas de dosis única o estado estacionario que
se verán más adelante.

3. Distribución
Ya en el torrente sanguíneo, el principio activo está disponible para alcanzar los tejidos, “órganos diana” o
receptores de acuerdo a sus características fisicoquímicas. Es importante recalcar, que muchos de ellos tienen
alta afinidad por las proteínas plasmáticas (llegando incluso a competir con otros fármacos desplazándolos),
afinidad por tejidos grasos, o traspasar barreras llegando al Sistema Nervioso Central y placenta, entre otros.
En la mayoría de los casos, el modelamiento emula tal cual el organismo como si fuese un solo compartimento
homogéneo, lo que se denomina monocompartimental; sin embargo, dados los fenómenos anteriores -donde
ciertos principios activos se alojan en determinados tejidos o emuntorios-, pueden existir bi-compartimentales o
aún más complejos:

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0
O O 000

Orrin
§
'
@
4. Metabolismo
µ
# SEIEEÉIII :
Ü÷¥¥¥
• No Es P A
.
. SI ES TERAPIA DE

REEMPAZO.de
EASELI CONJUGACION -

← Un principio activo (salvo que sea una terapia de reemplazo) es una sustancia desconocida para el organismo y
KE
ú sufrirá un proceso de destrucción, principalmente enzimática, en el hígado, que en algunos casos genera
He
9W metabolitos que aún sin activos o principios activos (no activos o profármacos), se transforman en verdaderos
µ principios activos y en otros casos puede que se trate de un metabolito tóxico.
✓ §
¿ o
Es importante conocer la función hepática, ya que de estar deteriorada incrementará el efecto del fármaco o
HE
retrasará el efecto en los profármacos.
← E
Existe en la administración oral, lo que se denomina “efecto de primer paso”, el cual es el efecto de metabolismo
÷ hepático en dosis orales antes del proceso de distribución, donde antes de llegar a la circulación sistémica, el
fármaco puede ser metabolizado, ya que del intestino ingresa por la vena porta a este órgano. Una forma de evitar
* este efecto, es el uso de la vía parenteral, sublingual o rectal.
§
¥ Fundamentalmente, el metabolismo ocurre en dos fases (I y II). La fase I, está dada por Oxidación (Sistema
Citocromo P450), Reducción e Hidrólisis y en la fase II, la más comúnmente encontrada es la Conjugación.
*
§ Renal
µ
.

* → GTI
5. Eliminación
↳
.

Biliar .

Principalmente, la eliminación del fármaco del organismo se verifica por la vía renal, tracto gastrointestinal o bilar.
Sin embargo, también la vía pulmonar, el sudor, la leche materna y la saliva son fuentes de eliminación.

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 Absorción METABOLISMO
[ ¡ LIBERACION
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La farmacocinética y sus cinco etapas clave # ELIMIMACIOM
FUENTE FUENTE
DE DE
ENTRADA
SALIDA
p p

:
Esta gráfica nos permite entender que existe una fuente de entrada (flecha verde) dada por la liberación y
absorción, y una fuente de salida (flecha roja) dada por el metabolismo y eliminación. En azul se muestra el
proceso de distribución.
Las cinéticas de absorción y eliminación se pueden representar como una función exponencial cuando el fármaco
es absorbido por difusión pasiva, lo que se refleja en la curva típica de concentración plasmática versus tiempo.

Antes de iniciar una terapia, es importante considerar la función renal y hepática de un paciente;
en especial cuando se utilizarán fármacos con ventanas terapéuticas estrechas.

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Parámetros farmacocinéticos:

- Disponibilidad oral del fármaco: corresponde a la fracción de fármaco absorbido.

-

Ejemplo: una dosis oral de 100mg que se absorbe en un 80%, indica que solo 80mg estarán disponibles en
la circulación sistémica.

2 Volumen de distribución: cantidad de fármaco en el organismo/concentración plasmática. Este parámetro

farmacéutico, refleja la presencia del medicamento en los tejidos extravasculares y no en el plasma. Es un
valor imaginario, ya que una fuerte unión a proteínas, grasas y otros tejidos arrojarán valores muy altos,
superiores al volumen plasmático, como por ejemplo la Cloroquina, que indica casi 15 mil litros por su fuerte
lipofilicidad. Además, el volumen de distribución va a depender del peso de cada paciente. Mientras más alto
sea el volumen de distribución, más baja será la concentración plasmática.

3 Vida media: (t 1/2) es el tiempo necesario de espera para que se reduzca la concentración plasmática en
50%. El estado estacionario (meseta) se alcanza aproximadamente a las cuatro vidas medias. La eliminación
de un fármaco del organismo (conocido como wash out) se alcanza entre siete a diez vidas medias.
+
:*
Unión a proteínas plasmáticas: es el porcentaje del fármaco unido fundamentalmente a la albúmina; si es
.

f÷±÷÷
muy alta y se requiere un inicio de acción rápida, es necesaria una dosis de carga.
Ejemplo: la Doxiciclina que requiere una dosis de 200mg inicial, para luego continuar con el intervalo de de usar dosis
100mg cada 12 horas. Así una alta unión de un fármaco a proteínas plasmáticas, afecta el inicio del efecto de
carga .

terapéutico, retrasándola.
s Excreción urinaria: es el porcentaje de fármaco inalterado (no metabolizado) que se excreta por la orina, "

la vejiga (ejemplo Ciprofloxacino). Es importante conocer la función renal (Clearence de Creatinina) para
JEETER
cobra especial importancia en las infecciones urinarias, ya que alcanza una alta concentración en el riñón y
orina .

realizar los ajustes de la farmacoterapia.

:
Concentración Mínima Efectiva (CME): Es el valor de Concentración Plasmática (Cp), a partir del cual se
obtiene un efecto terapéutico.
Concentración Mínima Tóxica (CMT): Es el valor de Cp, a partir del cual se obtienen efectos tóxicos.

f- DA CONCENTRACION DE SADA O TARGET → Concentración

plasmática estabilizar al
para pte .

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Concentración deseada (target): es el valor de Cp que se desea obtener para estabilizar a un paciente; cobra
especial importancia cuando la ventana terapéutica es muy estrecha (ejemplo los digitálicos como la
Digoxina). Existen casos donde se llega incluso a tomar muestras de sangre para determinar la
concentración plasmática y asegurarse que el paciente se encuentra en el rango deseado, más que esperar
resultados clínicos de toxicidad o ineficacia.

Las constantes de Absorción (Ka) y de Eliminación (Ke) vienen a reflejar los procesos de absorción y eliminación
respectivamente, que se vieron en la figura anterior.
Es decir la constante de absorción o Ka representa los procesos de liberación y absorción.
En la siguiente gráfica, es posible visualizar la administración de una dosis simple de un comprimido de
liberación inmediata. En rojo se muestra el área que corresponde a la acción terapéutica (AUC o Cp vs tiempo
representa la cantidad total de fármaco absorbido).

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Las guías o protocolos clínicos consideran las variables farmacocinéticas para el diseño y ajustes
de los regímenes posológicos, sin embargo están validadas con la clínica.

En la gráfica siguiente, al igual que en el ejemplo anterior, es posible visualizar la administración de una dosis
simple de un comprimido de liberación inmediata. En rojo se muestra el área que corresponde a la cantidad de
fármaco absorbido (biodisponibilidad), así como la concentración plasmática y tiempo en el que se alcanza la
máxima absorción.

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Una revisión simplificada

A continuación, el gráfico de Concentración plasmática versus Tiempo, nos muestra simplificadamente el proceso
completo y los rangos.
Se denomina ventana terapéutica al rango entre la concentración plasmática mínima efectiva y la mínima tóxica.
-

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Multidosis
El estado estacionario.
En la gráfica siguiente es posible visualizar la administración de una dosis múltiple de un comprimido de
liberación inmediata.

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La vida media no es necesariamente un indicador del intervalo de administración de un fármaco

(por ejemplo Amoxicilina t1/2 de 1.1 horas versus intervalo cada 8 horas para 500mg o cada 12
horas en 750mg) ya que en la reducción de la Cp. el principio activo todavía puede estar sobre la
Concentración Mínima Efectiva o puede estar siendo liberado de tejidos y depende del efecto
buscado.

Ruta o vía de administración

En esta gráfica se puede apreciar el inicio de la acción, así como la cantidad de fármaco absorbido y liberado en
el tiempo.

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Lo más relevante es la diferencia entre la vía intravenosa, donde existe disponibilidad inmediata y 100% de dosis
absorbida, versus la oral donde existe retraso por los procesos de Liberación, Absorción, Efecto de Alimentos,
otros fármacos en el lumen intestinal, etc. además que no necesariamente se absorberá el 100% de la dosis.

La vía intravenosa es la más rápida, pero un error es difícil de remediar al tratar de sacar el
medicamento de la circulación sistémica

Simulaciones computacionales

Existen programas informáticos que simulan en función de los parámetros Farmacocinéticos, los datos del
paciente, un perfil de la farmacoterapia, lo que se conoce como simulaciones “in silico” o también en sus inicios
L

“glassman”.
Es importante señalar que una optimización de la farmacoterapia, especialmente en pacientes complejos y/o con
ventanas terapéuticas estrechas, debe ser apoyada por un farmacólogo clínico especializado.
Ingresa a este link para ver un ejemplo

Hipervínculo: One Compartment Model VER

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Farmacocinética Clínica

El principio fundamental es que se cuenta con una relación entre los efectos farmacológicos de un medicamento y
su concentración en sangre o plasma. Esta relación se ha comprobado para muchos fármacos (no todos) y es de
gran utilidad en el tratamiento de los pacientes.

Diseño y optimización de los esquemas posológicos

Después de administrar un fármaco, sus efectos casi siempre muestran un patrón temporal característico (vista en
Absorción (Ka) y de Eliminación (Ke)). El efecto comienza luego de un período de retraso después del cual la
magnitud del efecto aumenta hasta alcanzar el punto máximo y más tarde desciende; si no se administra otra
dosis, el efecto termina por desaparecer. La metodología de cálculo para el Químico Farmacéutico está descrita
en “Las bases farmacológicas de la Terapéutica. Goodman y Gilman”, sin embargo se recomienda la utilización de
Softwares validados para esta tarea contrastándola con mediciones plasmáticas del fármaco (por HPLC o
Colorimetría), como por ejemplo aquellos que se instalan como add-ons en Excel: WinNonlin, Scientist y
PKSolver. Por otra parte, están los paquetes de Software específicos que deben ser adquiridos, instalados y en
algunos casos obtener una licencia anual.
Uno de los Software más simples PKSolver se discute en el material complementario “PKSolver: An add-in
program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel”

Pero con todos los ajustes en mente es fundamental que se trata de una herramienta de apoyo y es fundamental
la respuesta clínica evaluada por el médico tratante.

En el ajuste de los regímenes posológico se recomienda leer el siguiente material adjunto en la pestaña de

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Material de Profundización en plataforma:

2.12. Farmacocinética clínica, en su totalidad.

Para profundizar en el cálculo: Useful Pharmacokinetic Equations.

Para los modelos compartimentales: Basic pharmacokinetics.

Farmacia Hospitalaria
Ajustes de los regímenes posológicos, es muy importante la colaboración estrecha Médico – Químico
Farmacéutico.
Para mayor información ver:
https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo1/cap212.pdf
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0026-17422013000700002

Cuando se discontinua un medicamento debe tenerse presente el período de siete a diez vidas
medias para estar seguro que no quedan restos, esto es muy importante por ejemplo si el
medicamento de reemplazo interactúa con el inicial (por ejemplo antidepresivos).

Titulación

Existen medicamentos que requieren una titulación, es decir, subir gradualmente la dosis para que los efectos no
deseables terminen por ser tolerables para el paciente, o clínicamente establecer si estamos dentro de la ventana
terapéutica, y con ello subir o bajar la dosis y/o incrementar o acortar el intervalo de administración.

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Lo mismo cuando el fármaco es retirado en forma definitiva.

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En la gráfica resumen podemos observar:

1 En color verde los procesos de ingreso del medicamento al cuerpo o directamente al sitio de acción local (en
el caso tópico donde no se espera un efecto sistémico).
2 En color azul los procesos de distribución cuando el medicamento ya se encuentra en la circulación
sistémica y los procesos de equilibrios (de entrada y salida):

a. Unión a proteínas (normalmente las proteínas plasmáticas).

b. Sitios de depósito (normalmente tejido graso y hueso).

c. Unión al receptor (abordado en la clase de farmacodinamia).

3 Se indica el sitio de acción diana (órgano o sitio específico donde el medicamento ejerce su acción).
4 En color rojo las vías de eliminación del fármaco, dadas fundamentalmente por su metabolización y la
excreción. Cuando un fármaco está en la circulación, no se encuentra necesariamente en el sitio de acción,
ya que debe difundir desde la circulación central al tejido donde se requiere el efecto (sitio diana o sitio de
acción).

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Puntos Principales

La farmacocinética viene a responder la pregunta respecto de los efectos que ejerce el cuerpo sobre un
medicamento o “qué le hace el cuerpo al fármaco”; a la inversa de la farmacodinamia que se ocupa de
resolver la interrogante respecto de “qué le hace el fármaco al cuerpo”.
La forma farmacéutica además de dar un soporte físico al medicamento, que lo proteja y maximice su
eficacia y seguridad, puede buscar objetivos específicos adicionales en la farmacoterapia, como hacer
viable el medicamento en sí, potenciar su efecto terapéutico o incluso hacerlo viable evitando el efecto
de primer paso, entre otros. La Forma Farmacéutica afecta la absorción de un fármaco.
La farmacocinética tiene cinco etapas clave que son: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y
Eliminación.
El comportamiento farmacocinético de un determinado compuesto se caracteriza a través de una serie
de parámetros. Estos son: disponibilidad oral del fármaco, volumen de distribución, vida media, unión a
proteínas plasmáticas, excreción urinaria, concentración mínima efectiva, concentración mínima tóxica,
concentración deseada, absorción y eliminación.

biodisponibilidad : Cantidad de un principio activo proveniente de una forma farmacéutica que llega a la
circulación sistémica y la velocidad a la que esto ocurre..
Las bases farmacológicas de la Terapéutica. Goodman y Gilman : 12a Edición, 2011, pág.35 a 39..
licencia anual : (Ver https://www.pharmpk.com/soft.html).
PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel”
: https://media.bcm.edu/documents/2016/a9/pk-solver-excel-add-in.pdf.

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