Descripción general… Capítulo de arriba del libroRobbins

CAPÍTULO DEL LIBRO

de lesiones celulares, muerte celular y

adaptaciones
Scott A. Robles
Bases patológicas de la enfermedad de Robbins & Cotran, capítulo 2, 33-69

fuente
Introducción a la patología
La patología es el estudio de los cambios estructurales,
bioquímicos y funcionales en las células, tejidos y órganos que
subyacen a la enfermedad. Mediante el uso de técnicas morfológicas,
microbiológicas, inmunológicas y moleculares, la patología intenta
explicar los porqués y los motivos de los signos y síntomas manifestados
por los pacientes, al tiempo que proporciona una base racional para la
atención clínica y la terapia. Por lo tanto, sirve como puente entre las
ciencias básicas y la medicina clínica, y es la base científica de toda la
medicina. En el capítulo 1 examinamos las propiedades celulares y
moleculares de las células sanas. En este capítulo, nos basaremos en ese
conocimiento para discutir los mecanismos fundamentales que subyacen
a varias formas de lesión celular y muerte.

Tradicionalmente, el estudio de la patología se divide en patología

general y patología sistémica. La patología general se refiere a las
reacciones comunes de las células y los tejidos a los estímulos
perjudiciales. Tales reacciones a menudo no son específicas del tejido:
por lo tanto, la inflamación aguda en respuesta a infecciones bacterianas
produce una reacción muy similar en la mayoría de los tejidos. Por otro
lado, la patología sistémica examina las alteraciones y los mecanismos
subyacentes en las enfermedades de sistemas de órganos particulares. En
este libro, primero cubrimos los principios de la patología general y luego
procedemos a procesos específicos de la enfermedad, ya que afectan a
diferentes órganos.

Los cuatro aspectos de un proceso de enfermedad que forman

el núcleo de la patología son la causalidad (etiología), los
mecanismos bioquímicos y moleculares (patogénesis), las
alteraciones estructurales asociadas (cambios morfológicos) y
funcionales en células y órganos, y las consecuencias clínicas
resultantes (manifestaciones clínicas).

• La etiología es la causa inicial de una enfermedad. Aunque hay una

miríada de factores que causan la enfermedad, todos se pueden
agrupar en dos clases amplias: genéticas (por ejemplo, mutaciones
heredadas o adquiridas, y variantes genéticas asociadas a la
enfermedad, o polimorfismos) y ambientales (por ejemplo, infecciosas,
nutricionales, químicas, físicas). La idea de que un agente etiológico es
la causa de una enfermedad surgió del estudio de infecciones y
trastornos hereditarios causados por anomalías de un solo gen, pero la
mayoría de las enfermedades no son tan simples. De hecho, las
aflicciones más comunes, como la aterosclerosis y el cáncer, surgen de
los efectos de varios insultos ambientales en un individuo
genéticamente susceptible y, por lo tanto, se conocen como
multifactoriales. La contribución relativa de la susceptibilidad
hereditaria y las influencias ambientales varía en las diferentes
enfermedades, y es difícil definir con precisión sus roles en la mayoría
de las enfermedades multifactoriales.

• La patogénesis se refiere a la secuencia de eventos moleculares,

bioquímicos y celulares que conducen al desarrollo de la enfermedad.
Por lo tanto, la patogénesis explica cómo las etiologías subyacentes
producen las manifestaciones morfológicas y clínicas de la
enfermedad. El estudio de la patogénesis es un foco central de la
patología. Incluso cuando se conoce la causa inicial (por ejemplo,
infección o mutación), se eliminan muchos pasos de la expresión de la
enfermedad. Por ejemplo, para comprender realmente el trastorno de
la fibrosis quística, es esencial conocer no solo el gen defectuoso y el
producto genético, sino también los eventos bioquímicos y
morfológicos que conducen a una enfermedad clínicamente
significativa en los pulmones, el páncreas y otros órganos. Los nuevos
avances tecnológicos, en particular el uso de las llamadas tecnologías
"ómicas" (genómicas, proteómicas, metabolómicas) para interrogar
enfermedades, son muy prometedores para dilucidar los mecanismos
patógenos. Con suerte, la aplicación de estos métodos y el análisis de
montones de "big data" así generados conducirán no solo a una mejor
comprensión de la patogénesis, sino también a la identificación de
biomarcadores que predicen la progresión de la enfermedad y las
respuestas terapéuticas. Este, por supuesto, es el objetivo de la
medicina de precisión.

• Los cambios morfológicos se refieren a las alteraciones

estructurales en células o tejidos que son características de una
enfermedad y, por lo tanto, al diagnóstico de un proceso etiológico.
Tradicionalmente, la patología diagnóstica ha utilizado la morfología
para determinar la naturaleza de la enfermedad y para seguir su
progresión. Aunque la morfología sigue siendo una piedra angular del
diagnóstico, ahora se complementa de forma rutinaria con el análisis
de la expresión de proteínas y las alteraciones genéticas. En ninguna
parte es esto más sorprendente que en el estudio de las neoplasias; los
cánceres de mama que son indistinguibles morfológicamente pueden
resultar de diferentes anomalías genéticas que resultan en cursos,
respuestas terapéuticas y pronósticos muy diferentes. El análisis
molecular mediante técnicas como la secuenciación de próxima
generación (Capítulo 7) ha revelado diferencias genéticas que predicen
el comportamiento de los tumores, así como su respuesta a las
terapias, un número cada vez mayor de las cuales ahora se elige sobre
la base de la presencia (o ausencia) de alteraciones moleculares
específicas.

• Manifestaciones clínicas. Los resultados finales de los cambios

genéticos, bioquímicos y estructurales en las células y los tejidos son
anomalías funcionales que conducen a las manifestaciones clínicas
(síntomas y signos) de la enfermedad, así como a su progresión (curso
clínico y resultado). Por lo tanto, las correlaciones clínico-patológicas
son muy importantes en el estudio de la enfermedad.

Prácticamente todas las enfermedades comienzan con alteraciones

moleculares o estructurales en las células. Este concepto de la base
celular de la enfermedad fue presentado por primera vez en el siglo XIX
por Rudolf Virchow, conocido como el padre de la patología moderna.
Virchow hizo hincapié en la idea de que las personas están enfermas
porque sus células están enfermas. Por lo tanto, comenzamos nuestra
consideración de la patología con el estudio de las causas, los
mecanismos y los correlatos morfológicos y bioquímicos de la lesión
celular. La lesión en las células y en la matriz extracelular conduce en
última instancia a la lesión de tejidos y órganos, lo que determina los
patrones morfológicos y clínicos de la enfermedad.

Descripción general de las respuestas celulares al

estrés y a los estímulos nocivos
La célula normal se limita a un rango bastante estrecho de función y
estructura dictado por su estado de metabolismo, diferenciación y
especialización; por las restricciones impuestas por las células vecinas; y
por la disponibilidad de sustratos metabólicos. Sin embargo, es capaz de
manejar las demandas fisiológicas, manteniendo un estado estacionario
saludable llamado homeostasis. Las adaptaciones son respuestas
funcionales y estructurales reversibles a los cambios en los estados
fisiológicos (por ejemplo, el embarazo) y algunos estímulos patológicos,
durante los cuales se logran estados estacionarios nuevos pero alterados,
lo que permite que la célula sobreviva y continúe funcionando (Fig. 2.1 ).
La respuesta adaptativa puede consistir en un aumento en el tamaño
(hipertrofia) y la actividad funcional de las células, un aumento en el
número de células (hiperplasia), una disminución en el tamaño y la
actividad metabólica de las células (atrofia) o un cambio en el fenotipo de
las células (metaplasia). Si se elimina el estrés, la célula puede volver a su
estado original sin haber sufrido ninguna consecuencia perjudicial.

Figura 2.1
Etapas de la respuesta celular al estrés y a los estímulos dañinos.

Si se superan los límites de las respuestas adaptativas o si las

células están expuestas a insultos dañinos, privadas de
nutrientes críticos o comprometidas por mutaciones que
afectan a las funciones celulares esenciales, sigue una
secuencia de eventos que se denomina lesión celular (ver Fig. 2.1 ).
La lesión celular es reversible hasta un punto, pero si el estímulo
perjudicial es persistente o grave, la célula sufre una lesión irreversible y,
en última instancia, sufre la muerte celular. La adaptación, la lesión
reversible y la muerte celular pueden ser etapas de deterioro progresivo
después de diferentes tipos de insultos. Por ejemplo, en respuesta al
aumento de las cargas hemodinámicas, el músculo cardíaco se agranda,
una forma de adaptación, que debido al aumento de las demandas
metabólicas es más susceptible a las lesiones. Si el suministro de sangre
al miocardio está comprometido o es inadecuado, el músculo primero
sufre una lesión reversible, que se manifiesta por ciertos cambios
citoplasmáticos (descritos más adelante). A menos que el suministro de
sangre se restablezca rápidamente, las células sufren lesiones
irreversibles y mueren (Fi. 2.2 ).

Figura 2.2
La relación entre las células miocárdicas normales, adaptadas, lesionadas de
forma reversible y muertas. Las tres secciones transversales del corazón se han
teñido con cloruro de trifeniltetrazolio, un sustrato enzimático que colorea el
magenta del miocardio viable. La adaptación celular que se muestra aquí es la
hipertrofia miocárdica (inferior izquierda), causada por el aumento de la presión
arterial que requiere un mayor esfuerzo mecánico por parte de las células
miocárdicas. Esta adaptación conduce al engrosamiento de la pared ventricular
izquierda (comparar con el corazón normal). En el miocardio lesionado
reversiblemente (ilustrado esquemáticamente, a la derecha), hay alteraciones
funcionales, generalmente sin ningún cambio macroeo o microscópico, pero a
veces con cambios citoplasmáticos como la hinchazón celular y la acumulación de
grasa. En la muestra que muestra necrosis, una forma de muerte celular (abajo a
la derecha), el área de luz en el ventrículo izquierdo posterolateral representa un
infarto agudo de miocardio causado por la reducción del flujo sanguíneo
(isquemia).

La eliminación de células dañadas, innecesarias y envejecidas a través de

la muerte celular es un proceso normal y esencial en la embriogénesis, el
desarrollo de órganos y el mantenimiento de la homeostasis hasta la
edad adulta. Por el contrario, la muerte celular excesiva como resultado
de una lesión progresiva es uno de los eventos más cruciales en la
evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Es el resultado
de diversas causas, incluyendo isquemia (diducción del flujo sanguíneo),
infección y toxinas. Hay dos vías principales de muerte celular, la
necrosis y la apoptosis. La privación de nutrientes desencadena una
respuesta celular adaptativa llamada autofagia que también puede
culminar en la muerte celular. Una discusión detallada de estas y algunas
otras vías menos comunes de muerte celular sigue más adelante en el
capítulo.

Los estresos de diferentes tipos pueden inducir cambios en las células y

los tejidos distintos de las adaptaciones típicas, la lesión celular y la
muerte. Los trastornos metabólicos y las lesiones crónicas pueden estar
asociados con acumulaciones intracelulares de una serie de sustancias,
incluidas proteínas, lípidos e hidratos de carbono. El calcio puede
depositarse en los sitios de muerte celular, lo que resulta en calcificación
patológica. Por último, el proceso normal de envejecimiento va
acompañado de cambios morfológicos y funcionales característicos en las
células.

Este capítulo analiza primero las causas, los mecanismos y las

consecuencias de las diversas formas de daño celular, incluida la lesión
celular reversible y la muerte celular. Concluimos con las adaptaciones
celulares al estrés y otros tres procesos que afectan a las células y los
tejidos: las acumulaciones intracelulares, la calcificación patológica y el
envejecimiento celular.

Causas de la lesión celular

Las causas de la lesión celular van desde el trauma mecánico de un
accidente automovilístico hasta anomalías celulares sutiles, como una
mutación que causa la falta de una enzima vital que detete la función
metabólica normal. La mayoría de los estímulos perjudiciales se pueden
agrupar en las siguientes categorías amplias.

Privación de oxígeno
La hipoxia es una deficiencia de oxígeno, que causa lesión celular al
reducir la respiración oxidativa aeróbica. La hipoxia es una causa
extremadamente importante y común de lesión celular y muerte celular.
Las causas de la hipoxia incluyen la reducción del flujo sanguíneo
(isquemia); la oxigenación inadecuada de la sangre debido a un fallo
cardiorrespiratorio; y la disminución de la capacidad de transporte de
oxígeno de la sangre, como en la anemia o la intoxicación por monóxido
de carbono y la pérdida grave de sangre. Dependiendo de la gravedad del
estado hipóxico, las células pueden adaptarse, sufrir lesiones o morir.
Por ejemplo, si una arteria se estrecha, el tejido suministrado por ese
vaso puede encogerse inicialmente de tamaño (atrofia), mientras que la
hipoxia más grave o repentina induce lesión celular y muerte celular.

Agentes físicos
Los agentes físicos capaces de causar lesiones celulares incluyen traumas
mecánicos, temperaturas extremas (quemaduras y frío profundo),
cambios repentinos en la presión atmosférica, radiación y descarga
eléctrica (Capítulo 9).

Agentes químicos y drogas

La lista de productos químicos que pueden producir lesiones celulares
desafía la compilación. Los productos químicos simples como la glucosa
o la sal en concentraciones hipertónicas pueden causar lesiones celulares
directamente o al desorganizar el equilibrio de electrolitos y líquidos en
las células. Incluso el oxígeno en altas concentraciones es tóxico. Las
cantidades traza de venenos, como el arsénico, el cianuro o el mercurio,
pueden dañar el número suficiente de células en cuestión de minutos u
horas para causar la muerte. Otras sustancias potencialmente dañinas
son nuestros compañeros diarios: contaminantes ambientales,
insecticidas y herbicidas; peligros industriales y ocupacionales, como el
monóxido de carbono y el amianto; drogas recreativas como el alcohol; y
la variedad cada vez mayor de medicamentos terapéuticos, muchos de
los cuales tienen efectos secundarios tóxicos. Estos se discuten más a
fondo en el capítulo 9.

Agentes infecciosos
Estos agentes van desde virus submicroscópicos hasta tenias de varios
pies de longitud. En el medio hay rickettsia, bacterias, hongos y formas
superiores de parásitos. Las formas en que estos agentes biológicos
causan lesiones son diversas (Capatulos 8).

Reacciones inmunológicas
El sistema inmunitario desempeña una función esencial en la defensa
contra los patógenos infecciosos, pero las reacciones inmunitarias
también pueden causar lesiones celulares. Las reacciones perjudiciales a
los autoantígenos endógenos son responsables de las enfermedades
autoinmunes (Capítulo 6). Las reacciones inmunitarias a muchos agentes
externos, como virus y sustancias ambientales, también son causas
importantes de lesión celular y tisular (Capítulos 3 y 6).

Anomalías genéticas
Como se describe en el capítulo 5, las aberraciones genéticas tan extremas
como un cromosoma adicional, como en el síndrome de Down, o tan
sutiles como la sustitución de un solo par de bases que conduce a una
sustitución de aminoácidos, como en la anemia de células falciformes,
pueden producir fenotipos clínicos altamente característicos que van
desde malformaciones congénitas hasta anemias Los defectos genéticos
pueden causar lesiones celulares debido a una función proteica
deficiente, como defectos enzimáticos en los errores innatos del
metabolismo, o la acumulación de ADN dañado o proteínas mal
dobladas, que desencadenan la muerte celular cuando no se pueden
reparar. Las variantes de la secuencia de ADN que son comunes en las
poblaciones humanas (polimorfismos) también pueden influir en la
susceptibilidad de las células a las lesiones causadas por productos
químicos y otros insultos ambientales.

Desequilibrios nutricionales
Los desequilibrios nutricionales siguen siendo las principales causas de
lesión celular. Las deficiencias en proteínas y calorías causan un número
apeteante de muertes, principalmente entre las poblaciones de bajos
ingresos. Las deficiencias de vitaminas específicas se encuentran en todo
el mundo (Capetulos 9). La escasez nutricional puede ser autoimpuesta,
como en la anorexia nerviosa (un trastorno psicológico de consumo
inadecuado de alimentos) o deberse a la escasez de alimentos o a una
dieta deficiente. Irónicamente, el exceso nutricional también es una
causa importante de lesión celular. La obesidad es desenfrenada en los
Estados Unidos y se asocia con un aumento de la incidencia de varias
enfermedades importantes, como la diabetes y el cáncer. Además de los
problemas de la desnutrición y la sobrenutrición, la composición de la
dieta hace una contribución significativa a una serie de enfermedades.
Por ejemplo, las dietas con alto contenido de ciertos lípidos conducen a
un colesterol sérico elevado y predisponenten a la aterosclerosis, un
factor de riesgo líder de enfermedades cardiovasculares, el asesino
número uno de los adultos en los Estados Unidos.

La progresión de la lesión celular y la muerte

Es útil describir las alteraciones básicas que se producen en las células
dañadas antes de discutir los mecanismos que producen estos cambios.
Todas las tensiones e influencias nocivas ejercen sus efectos primero a
nivel molecular o bioquímico. Hay un lapso de tiempo entre el estrés y
los cambios morfológicos de la lesión celular o la muerte;
comprensiblemente, los primeros cambios son sutiles y solo se detectan
con métodos de examen altamente sensibles (Fi. 2.3 ). Con las técnicas
histoquímicas, ultraestructurales o bioquímicas, los cambios se pueden
ver en minutos u horas después de la lesión, mientras que los cambios
visibles por microscopía de luz o a simple vista pueden tardar
considerablemente más (de horas a días) en aparecer. Como era de
esperar, las manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan más en
desarrollarse que las del daño reversible. Por ejemplo, en la isquemia del
miocardio, la hinchazón celular es un cambio morfológico reversible que
puede ocurrir en cuestión de minutos, y es un indicador de daño celular
en curso que puede progresar a irreversibilidad en 1 o 2 horas. Sin
embargo, es posible que no se vea una evidencia microscópica de luz
inequívoca de muerte celular hasta 4 a 12 horas después del inicio de la
isquemia.

Figura 2.3
Desarrollo secuencial de cambios bioquímicos y morfológicos en la lesión celular.
Las células pueden volverse rápidamente infuncionales después del inicio de la
lesión, aunque todavía pueden ser viables, con un daño potencialmente reversible;
una mayor duración de la lesión puede conducir a un daño irreversible y a la
muerte celular. Tenga en cuenta que las alteraciones bioquímicas irreversibles
pueden causar la muerte celular, y por lo general esto precede a los cambios
morfológicos ultraestructurales, microscópicos ligeros y groseramente visibles.

Los cambios estructurales secuenciales en la lesión celular que progresan

a la muerte celular se ilustran en la Fig. 2.4 y se describe más adelante.
Dentro de los límites, la célula puede reparar las alteraciones observadas
en la lesión reversible y, si el estímulo perjudicial disminuye, puede
volver a la normalidad. Sin embargo, la lesión persistente o excesiva hace
que las células pasen el "punto de no retorno" bastante nebuloso en
lesiones irreversibles y muerte celular. Diferentes estímulos dañinos
inducen la muerte principalmente por necrosis y/o apoptosis (ver Fig. 2.4
y Tabla 2.1 ).

Figura 2.4
Ilustración esquemática de los cambios morfológicos en la lesión celular que
culminan en necrosis o apoptosis.
Tabla 2.1
Características de la necrosis y la apoptosis

Característica Necrosis Apoptosis

Tamaño de la Agrandado Reducido (consez)

celda (hinchazón)

núcleo Pyknosis, Fragmentación en fragmentos del

karyorrhexis, tamaño de un nucleosoma
karyolysis

Membrana Interrumpido Intacto; estructura alterada,

plasmática especialmente la orientación de los
lípidos

Contenido Digestión Intacto; puede liberarse en cuerpos

celular enzimática; apoptóticos
puede salir de
la célula

Inflamación Frecuente No
adyacente

Papel Generalmente A menudo fisiológico, medio para

fisiológico o patológico eliminar las células no deseadas;
patológico (culminación puede ser patológico después de
de lesión algunas formas de lesión celular,
celular especialmente daño al ADN
irreversible)

Lesión celular reversible

La lesión celular reversible se caracteriza por alteraciones
funcionales y estructurales en las primeras etapas o formas
leves de lesión, que se pueden corregir si se elimina el
estímulo dañino. Se observan dos características consistentemente en
las células lesionadas de forma reversible.

• Las primeras alteraciones en la lesión reversible incluyen la

hinchazón generalizada de la célula y sus orgánulos, el sangrado de la
membrana plasmática, el desprendimiento de los ribosomas del
retículo endoplásmico (ER) y la aglutinación de la cromatina nuclear.
La hinchazón de las células es el resultado de la afluencia de agua. Esto
generalmente se debe a la falla de la bomba de membrana plasmática
Na + -K + dependiente del trifosfato de adenosina (ATP) debido al
agotamiento de ATP como resultado de la deficiencia de oxígeno, que
interfiere con la fosforilación oxidativa mitocondrial, o el daño
mitocondrial por radiación o toxinas (discutido más

• El cambio graso se produce en los órganos que participan

activamente en el metabolismo de los lípidos (por ejemplo, el hígado).
Resulta cuando la lesión tóxica interrumpe las vías metabólicas y
conduce a una rápida acumulación de vacuolas lipídicas llenas de
triglicéridos. Esto se discute en el capítulo 18.

• Otras alteraciones se describen en las siguientes secciones.

MORFOLOGÍA

La hinchazón celular es la primera manifestación de casi todas

las formas de lesión en las células (Fi. 2.5B ). Cuando afecta a
muchas células, causa palidez, aumento de la turgor y aumento del
peso del órgano afectado. En el examen microscópico, se pueden
ver pequeñas vacuolas claras dentro del citoplasma; estos
representan segmentos distendidos y pellizcados de la sala de
emergencias. Este patrón de lesión no letal a veces se llama
cambio hidropico o degeneración vacuolar. El citoplasma de
las células lesionadas aparece rojo (eosinófilo) cuando se tiñe con
hematoxilina y eosina (H&E) debido a la pérdida de ARN, que se
une al tinte azul de hematoxilina. La eosinofilia se vuelve más
pronunciada con la progresión hacia la necrosis.

Figura 2.5
Cambios morfológicos en la lesión celular reversible y la necrosis. (A)
Túbulos renales normales con células epiteliales viables. (B) Lesión
isquémica temprana (reversible) que muestra blebs superficiales,
aumento de la eosinofilia del citoplasma e hinchazón de células
ocasionales. (C) Necrosis (lesión irreversible) de las células epiteliales,
con pérdida de núcleos, fragmentación de células y fuga de contenido.
Las características ultraestructurales de estas etapas de lesión celular se
muestran en la Fig. 2.6 .
(Cortesía Drs. Neal Pinckard y M.A. Venkatachalam, Centro de Ciencias
de la Salud de la Universidad de Texas, San Antonio, Tex.)

Los cambios ultraestructurales de la lesión celular reversible,

visible por microscopía electrónica (Fi. 2.6B), incluya lo siguiente:

1 Alteraciones de la membrana plasmática, como blebbing,

embotamiento y pérdida de microvillis

2 Cambios mitocondriales, incluida la hinchazón y la aparición

de pequeñas densidades amorfas

3 Acumulación de "figuras de mielina" en el citosol compuesto de

fosfolípidos derivados de membranas celulares dañadas

4 Dilatación de la sala de emergencias, con desprendimiento de

polisomas

5 alteraciones nucleares, con desagregación de elementos

granulares y fibrillares

Figura 2.6
Características ultraestructurales de la lesión celular reversible e
irreversible (necrosis) en un riñón de conejo. (A) Micrografía electrónica
de una célula epitelial normal del túbulo renal proximal. Observe
abundantes microvilli (mv) que recubren la superficie luminal (L). (B)
Célula epitelial del túbulo proximal que muestra una lesión celular
temprana como resultado de la reperfusión después de la isquemia. Los
microvilli se pierden y se han incorporado en el citoplasma apical; se han
formado ampollas y se extruyen en la luz. Las mitocondrias (M) se
habrían hinchado durante la isquemia; con la reperfusión, se condensan
rápidamente y se vuelven densas en electrones. (C) Célula tubular
proximal que muestra una lesión tardía, que se espera que sea
irreversible. Tenga en cuenta las mitocondrias marcadamente hinchadas
que contienen depósitos densos en electrones, que se espera que
contengan calcio y proteínas precipitados. Las micrografías de mayor
aumento de la célula mostrarían la membrana plasmática alterada y la
hinchazón y fragmentación de los orgánulos.
(A, cortesía del Dr. Brigitte Kaisslin, Instituto de Anatomía, Universidad
de Zúrich, Suiza. B, C, Cortesía del Dr. M.A. Venkatachalam, Centro de
Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, San Antonio, Tex.)

Muerte celular
Hay dos tipos principales de muerte celular, la necrosis y la
apoptosis, que difieren en sus mecanismos, morfología y roles
en la fisiología y la enfermedad (ver Tabla 2.1). El daño mitocondrial
severo con depleción de ATP y ruptura de las membranas lisosomal y
plasmática se asocian típicamente con necrosis. La necrosis ocurre en
muchas lesiones comunes, como las que siguen a la isquemia, la
exposición a toxinas, varias infecciones y traumas. La apoptosis tiene
muchas características únicas (ver más adelante).

Históricamente se ha pensado que la necrosis es una muerte celular

"accidental", lo que refleja una lesión grave que daña irreparablemente
tantos componentes celulares que la célula simplemente "se descompa".
Si la lesión temprana (reversible) progresa porque el estímulo perjudicial
persiste, el resultado final es la muerte por necrosis. Cuando las células
mueren por necrosis, hay una respuesta inflamatoria local que despeja la
"escena del accidente". Por el contrario, la apoptosis es la muerte celular
"regulada", mediada por vías moleculares definidas que se activan en
circunstancias específicas y matan las células con precisión quirúrgica,
sin inflamación ni el daño colateral asociado. Sin embargo, la separación
de la necrosis y la apoptosis no siempre es tan clara, y algunas formas de
necrosis se controlan genéticamente a través de una vía molecular
definida, llamada "necroptosis" (discutido más adelante). Además, en
algunas situaciones, la muerte celular puede mostrar características
morfológicas tanto de apoptosis como de necrosis, o progreso de una a
otra, por lo que las distinciones pueden no ser absolutas. Sin embargo, es
útil considerar estas como vías de muerte celular que no se superpuestan
en gran medida porque sus mecanismos principales, características
morfológicas y consecuencias funcionales suelen ser diferentes.

Necrosis
La necrosis es un proceso patológico que es consecuencia de
una lesión grave. Las principales causas de necrosis incluyen la
pérdida de suministro de oxígeno (isquemia), la exposición a toxinas
microbianas, quemaduras y otras formas de lesiones químicas y físicas, y
situaciones inusuales en las que las proteasas activas se escapan de las
células y dañan los tejidos circundantes (como en la pancreatitis). Todos
estos desencadenantes iniciadores conducen a daños irreparables de
numerosos componentes celulares.

La necrosis se caracteriza por la desnaturalización de las

proteínas celulares, la fuga del contenido celular a través de
las membranas dañadas, la inflamación local y la digestión
enzimática de la célula lesionada. Cuando el daño a las membranas
es grave, las enzimas lisosomales entran en el citoplasma y digieren la
célula. El contenido celular también se filtra a través de la membrana
plasmática dañada hacia el espacio extracelular, donde provocan una
reacción del huésped (inflamación). Algunas sustancias específicas
liberadas de las células lesionadas se han llamado patrones moleculares
asociados al daño (DAMP). Estos incluyen el ATP (liberado de
mitocondrias dañadas), el ácido úrico (un producto de degradación del
ADN) y muchas otras moléculas que normalmente están confinadas
dentro de las células sanas y cuya liberación es un indicador de lesión
celular grave. Estas moléculas son reconocidas por los receptores
presentes en los macrófagos y en la mayoría de los otros tipos de células,
y desencadenan la fagocitosis de los escombros, así como la producción
de citoquinas que inducen la inflamación (Capítulo 3). Las células
inflamatorias producen más enzimas proteolíticas, y la combinación de
fagocitosis y digestión enzimática generalmente conduce a la liberación
de las células necróticas.

La fuga asociada a la necrosis de proteínas intracelulares a

través de las membranas plasmáticas dañadas y, en última
instancia, en la circulación es la base para los análisis de
sangre que detectan lesiones celulares específicas del tejido.
Las células musculares cardíacas, por ejemplo, expresan variantes
específicas del corazón de la proteína contráctil troponina, mientras que
el epitelio del conducto biliar expresa una isoforma específica de la
enzima fosfatasa alcalina y los hepatocitos expresan transaminasas. La
necrosis de estos tipos de células y la pérdida asociada de la integridad
de la membrana se refleja en el aumento de los niveles séricos de estas
proteínas, que sirven como biomarcadores que se utilizan clínicamente
para evaluar y cuantificar el daño tisular. Las troponinas cardíacas
específicas se pueden detectar en la sangre tan pronto como 2 horas
después de la necrosis celular miocárdica, mucho antes de que se haga
evidente la evidencia histológica de infarto de miocardio. Debido a su
sensibilidad y especificidad, la medición en serie de las troponinas
cardíacas séricas tiene un papel central en el diagnóstico y manejo de
pacientes con infarto de miocardio (Capítulo 12).

MORFOLOGÍA

Las células necróticas muestran un aumento de la eosinofilia

en las manchas de H&E, atribuible en parte a la pérdida de ARN
citoplasmático y en parte a la acumulación de proteínas
citoplasmáticas desnaturalezas (que se unen a la eosina del tinte
rojo). La célula necrótica puede tener un aspecto homogéneo y
vítreo en relación con las células normales, principalmente como
resultado de la pérdida de partículas de glucógeno (ver Fig. 2,5C ).
Cuando las enzimas han digerido los orgánulos de la célula, el
citoplasma se vacuola y aparece comido por la polilla. Las células
muertas pueden ser reemplazadas por grandes precipitados de
fosfolípidos llamados figuras de mielina, que son fagocitados
por otras células o degradados aún más en ácidos grasos; la
calcificación de dichos residuos de ácidos grasos da como resultado
la deposición de precipitados ricos en calcio. Por microscopía
electrónica, las células necróticas se caracterizan por
discontinuidades en el plasma y las membranas de los orgánulos,
una marcada dilatación de las mitocondrias con la aparición de
grandes densidades amorfas, figuras de mielina intracitoplásmica,
desechos amorfos y agregados de material esponjoso que
representan la proteína des 2.6C ).

Los cambios nucleares aparecen en uno de los tres patrones,

todos debido a la descomposición del ADN. La basofilia de la
cromatina puede desvanecerse (cariolisis), un cambio que
presumiblemente refleja la pérdida de ADN debido a la
degradación enzimática por las endonucleasas. Un segundo patrón
(también visto en la muerte celular apoptótica) es la picnosis,
caracterizada por un encogimiento nuclear y un aumento de la
basofilia. Aquí la cromatina se condensa en una masa basofílica
densa y encogida. En el tercer patrón, conocido como
karyorrhexis, el núcleo picnótico sufre fragmentación. Con el
paso del tiempo (1 o 2 días), el núcleo de la célula necrótica
desaparece por completo.

Es útil considerar los posibles eventos que determinan cuándo la lesión

reversible se vuelve irreversible y progresa a necrosis. La relevancia
clínica de esta pregunta es obvia: si podemos responderla, es posible que
podamos idear estrategias para evitar que la lesión celular tenga
consecuencias perjudiciales permanentes. Aunque el "punto de no
retorno", en el que el daño se vuelve irreversible, sigue siendo en gran
medida indefinido, dos fenómenos caracterizan consistentemente la
irreversibilidad: la incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial
(falta de fosforilación oxidativa y generación de ATP) incluso después de
la resolución de la lesión original, y las perturbaciones profundas en la
función de la membrana Como se mencionó anteriormente, la lesión de
las membranas lisosomales resulta en la disolución enzimática de la
célula lesionada que es característica de la necrosis.

Patrones de necrosis tisular

La discusión sobre la necrosis se ha centrado hasta ahora en los cambios
en las células individuales. Cuando un gran número de células mueren,
se dice que el tejido u órgano es necrótico; por lo tanto, un infarto de
miocardio es la necrosis de una parte del corazón causada por la muerte
de muchas células miocárdicas. La necrosis de los tejidos tiene varios
patrones morfológicamente distintos, que es importante reconocer
porque proporcionan pistas sobre la causa subyacente. Aunque los
términos que describen estos patrones son algo anticuados, a menudo se
usan y sus implicaciones son entendidas por patólogos y médicos.

MORFOLOGÍA

La necrosis coagulativa es una forma de necrosis en la que la

arquitectura del tejido muerto se conserva durante un período de al
menos algunos días (Fig. 2.7 ). El tejido afectado tiene una textura
firme. Presumiblemente, la lesión desnaturaliza no solo las
proteínas estructurales, sino también las enzimas y, por lo tanto,
bloquea la proteólisis de las células muertas; como resultado, las
células intensamente eosinofílicas con núcleos indistintos o rojizos
pueden persistir durante días o semanas. En última instancia, las
células necróticas se descomponen por la acción de las enzimas
lisosomales derivadas de la infiltración de leucocitos, que también
eliminan los restos de las células muertas por fagocitosis. La
isquemia causada por la obstrucción en un vaso puede conducir a
la necrosis coagulativa del tejido suministrado en todos los
órganos, excepto en el cerebro (ver el siguiente párrafo para
obtener una explicación). Un área localizada de necrosis
coagulativa se llama infarto.

Figura 2.7
Ne necrosis coagulativa. (A) Un infarto de riñón en forma de cuña
(amarillo). (B) Vista microscópica del borde del infarto, con el riñón
normal (N) y las células necróticas en el infarto (I) que muestran
contornos celulares preservados con pérdida de núcleos y un infiltrado
inflamatorio (vistas como núcleos de células inflamatorias entre túbulos
necróticos).

La necrosis licuativa, a diferencia de la necrosis coagulativa, se

caracteriza por la digestión de las células muertas, lo que resulta en
la transformación del tejido en un líquido viscoso. Se ve en
infecciones bacterianas focales o, ocasionalmente, por hongos,
porque los microbios estimulan la acumulación de leucocitos y la
liberación de enzimas de estas células. El material necrótico es a
menudo de color amarillo cremoso debido a la presencia de
leucocitos y se llama pus. Por razones desconocidas, la muerte
hipóxica de las células del sistema nervioso central a menudo se
manifiesta como necrosis licuefactiva (Fig. 2.8 ).

Figura 2.8
Nes necrosis líquida. Un infarto en el cerebro, que muestra la disolución
del tejido.

La necrosis gangrginosa no es un patrón específico de muerte

celular, pero el término se usa comúnmente en la práctica clínica.
Por lo general, se aplica a una extremidad, generalmente la parte
inferior de la pierna, que ha perdido su suministro de sangre y ha
sufrido necrosis (típicamente necrosis coagulativa) que involucra
múltiples planos tisulares. Cuando se superpone la infección
bacteriana, hay más necrosis licuefactiva debido a las acciones de
las enzimas degradantes en las bacterias y los leucocitos atraídos
(lo que da lugar a la llamada gangrena húmeda).

La necrosis caseosa se encuentra con mayor frecuencia en los

focos de la infección tuberculosa (Capítulo 8). El término caseous
(similar al queso) se deriva de la apariencia blanca friable del área
de necrosis (Fi. 2.9 ). En el examen microscópico, el área necrótica
aparece como una colección sin estructura de células fragmentadas
o lisas y desechos granulares amorfos encerrados dentro de un
borde inflamatorio distintivo; esta apariencia es característica de
un foco de inflamación conocido como granuloma (Capítulo 3).

Figura 2.9
Ner necrosis caseosa. Tuberculosis del pulmón, con una gran área de
necrosis caseosa que contiene escombros amarillo-blancos y "queso"
que aparecen.

La necrosis de grasa se refiere a las áreas focales de destrucción

de grasa, que normalmente resultan de la liberación de lipasas
pancreáticas activadas en la sustancia del páncreas y la cavidad
peritoneal. Esto ocurre en la calamitosa emergencia abdominal
conocida como pancreatitis aguda (Capítulo 19). En este trastorno,
las enzimas pancreáticas se escapan de las células acinares dañadas
y licúan las membranas de las células grasas en el peritoneo,
liberando ésteres de triglicéridos que se dividen por lipasas
pancreáticas. Se generan ácidos grasos que se combinan con el
calcio para producir áreas de color blanco tiza muy visibles
(saponificación de grasas), lo que permite al cirujano y al patólogo
identificar el trastorno subyacente (Fi. 2.10 ). En el examen
histológico, las áreas necróticas contienen los contornos sombríos
de las células grasas necróticas, los depósitos de calcio basofílico y
una reacción inflamatoria.

Figura 2.10
Nes necrosis grasa. Las áreas de depósitos calcáreos blancos
representan focos de necrosis grasa con la formación de jabón de calcio
(saponificación) en los sitios de descomposición lipídica en el
mesenterio.

La necrosis fibrinoide es una forma especial de daño vascular

que generalmente se observa en las reacciones inmunitarias que
afectan a los vasos sanguíneos. Por lo general, ocurre cuando se
depositan complejos de antígenos y anticuerpos en las paredes de
las arterias. Los depósitos de estos complejos inmunes, junto con
las proteínas plasmáticas que se han filtrado de los vasos, dan
como resultado una apariencia rosa brillante y amorfa en las
manchas de H&E llamadas "fibrinoides" (similares a la fibra) por
los patólogos (Fi. 2.11 ). Los síndromes de vasculitis mediados
inmunológicamente en los que se observa este tipo de lesión
vascular se describen en el capítulo 11.

Figura 2.11
Ne necrosis fibroide en una arteria. La pared de la arteria muestra un
área circunferencial de color rosa brillante de necrosis con inflamación
(neutrófilos con núcleos oscuros).

En última instancia, en el paciente vivo, la mayoría de las células

necróticas y su contenido desaparecen debido a la digestión enzimática y
la fagocitosis de los desechos por los leucocitos. Si las células necróticas y
los desechos celulares no se destruyen y reabsorben rápidamente,
proporcionan un nido para la deposición de sales de calcio y otros
minerales y, por lo tanto, tienden a calcificarse. Este fenómeno, llamado
calcificación distrófica, se considera más adelante en el capítulo.

CONCEPTOS CLAVE
Lesión celular y necrosis

• La exposición de las células al estrés o a los agentes nocivos

causa una lesión celular que es reversible hasta un punto, pero
que puede progresar hasta la muerte de las células,
principalmente por necrosis.

• Lesión celular reversible: se caracteriza por hinchazón celular,

cambio de grasa, blebbing de la membrana plasmática y pérdida
de microvillis, hinchazón mitocondrial, dilatación de la sala de
emergencias y eosinofilia (debido a la disminución del ARN
citoplásmico)

• Necrosis: un proceso patológico en el que se destruyen las

membranas celulares, las enzimas y otros componentes se
escapan y se induce a la inflamación local para limpiar las células
dañadas. Las características morfológicas son: eosinofilia;
contracción, fragmentación y disolución nuclear;
descomposición de la membrana plasmática y las membranas
organelares; abundantes figuras de mielina; y fuga y digestión
enzimática del contenido celular

• Patrones de necrosis tisular: En diferentes condiciones, la

necrosis en los tejidos puede asumir patrones específicos:
coagulativo, licuesivo, gangrenoso, caseo, graso y fibrinoide

Apoptosis
La apoptosis es un tipo de muerte celular inducida por un
programa de suicidio estrechamente regulado en el que las
células destinadas a morir activan enzimas intrínsecas que
degradan el ADN genómico de las células y las proteínas
nucleares y citoplasmas. Las células apoptóticas se descomponen en
fragmentos unidos a la membrana plasmática, llamados cuerpos
apoptóticos, que contienen porciones del citoplasma y el núcleo.
Mientras que la membrana plasmática permanece intacta, sus
componentes superficiales se alteran para producir señales de
"encuéntrame" y "comeme" para los fagocitos, que se discutirán más
adelante. Como resultado, la célula muerta y sus fragmentos se devoran
rápidamente, antes de que el contenido se filtre y, por lo tanto, la
apoptosis no provoca una reacción inflamatoria. La apoptosis se
reconoció por primera vez en 1972 por la apariencia morfológica
distintiva de los fragmentos unidos a la membrana derivados de las
células, y llevan el nombre de la designación griega de "caerse".
Posteriormente se descubrió en organismos modelo como los gusanos
que ciertas células se someten a apoptosis en momentos precisos durante
el desarrollo. Este fenómeno, denominado muerte celular programada,
está controlado por la acción de un pequeño número de genes y es
necesario para la embiogénesis normal. Por lo tanto, la apoptosis es un
mecanismo único de muerte celular, distinto de la necrosis en muchos
aspectos (ver Fig. 2.4 y Tabla 2.1 ).

Causas de la apoptosis
La apoptosis se produce en dos contextos amplios: como parte de los
procesos fisiológicos normales y como un mecanismo fisiopatológico de
pérdida celular en muchas enfermedades diferentes.

Apoptosis en situaciones fisiológicas

La muerte por apoptosis es un fenómeno normal que sirve
para eliminar las células que ya no son necesarias, o como un
mecanismo para mantener un número constante de varias
poblaciones celulares en los tejidos. ¡Se estima que los humanos
entregan casi 1 millón de células por segundo! La muerte de las células
por apoptosis y su eliminación por fagocitos es fundamental para este
proceso. La apoptosis es importante en las siguientes situaciones
fisiológicas:

• La eliminación de células supernumerarias (en exceso del número

requerido) durante el desarrollo. La muerte celular es fundamental
para la involución de las estructuras primordiales y la remodelación de
los tejidos en maduración. La apoptosis es un término genérico para
este patrón de muerte celular, independientemente del contexto,
mientras que la muerte celular programada se refiere solo a la
apoptosis durante el desarrollo.

• Involución de los tejidos dependientes de hormonas en la

abstinencia hormonal, como la descomposición de las células
endometriales durante el ciclo menstrual, la atresia folicular ovárica en
la menopausia y la regresión de la mama lactante después del destete.

• Rotación celular en poblaciones celulares en proliferación, como los

linfocitos inmaduros en la médula ósea y el timo, los linfocitos B en los
centros germinales que no expresan receptores de antígeno útiles
(Capítulo 6), y las células epiteliales en las criptas intestinales, para
mantener un número de células constante (homeostasis).

• Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente dañinos

para prevenir reacciones inmunes contra los propios tejidos (Capítulo
6).

• Muerte de las células huésped que han cumplido su propósito útil,

como los neutrófilos en una respuesta inflamatoria aguda y los
linfocitos al final de una respuesta inmune.

En todas estas situaciones, las células se someten a apoptosis porque se

ven privadas de las señales de supervivencia necesarias, como los
factores de crecimiento y las interacciones con la matriz extracelular, o
reciben señales proapoptóticas de otras células o del entorno
circundante.

Apoptosis en condiciones patológicas

La apoptosis elimina las células que se lesionan sin posibilidad
de reparación sin provocar una reacción del huésped, lo que limita el
daño colateral del tejido. La muerte por apoptosis es responsable de la
pérdida de células en una variedad de estados patológicos:

• Daño en el ADN. La radiación y los medicamentos anticancerígenos

citotóxicos pueden dañar el ADN, ya sea directamente o a través de la
producción de radicales libres. Si los mecanismos de reparación no
pueden corregir el daño, la célula desencadena mecanismos
intrínsecos que inducen la apoptosis. En estas situaciones, la apoptosis
tiene un efecto protector al prevenir la supervivencia de las células con
mutaciones en el ADN que pueden conducir a una transformación
maligna.

• Acumulación de proteínas mal dobladas. La muerte celular

provocada por proteínas intracelulares mal plegados y la posterior
respuesta al estrés del retículo endoplásmico (RE) se discute más
adelante.

• La apoptosis puede inducirse durante ciertas infecciones, en

particular las infecciones virales, como resultado del propio virus
(como en las infecciones por adenovirus y VIH) o de la respuesta
inmune del huésped (como en la hepatitis viral). Una respuesta
importante del huésped a los virus consiste en linfocitos T citotóxicos
(CTL) específicos para las proteínas virales, que inducen la apoptosis
de las células infectadas en un intento de eliminar los reservorios de
infección. Durante este proceso, puede haber un daño tisular
significativo. El mismo mecanismo mediado por CTL es responsable
de la muerte de las células tumorales, el rechazo celular de los
trasplantes y el daño tisular en la enfermedad de injerto contra
huésped.

• La apoptosis también puede contribuir a la atrofia patológica en los

órganos del parénquima después de la obstrucción del conducto,
como ocurre en el páncreas, la glándula parótida y el riñón.

Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis

Antes de discutir los mecanismos subyacentes, se describen las
características morfológicas y bioquímicas de la apoptosis.

MORFOLOGÍA

Las siguientes características morfológicas, algunas de las que se

ven mejor con el microscopio electrónico, caracterizan a las células
sometidas a apoptosis (Fig. 2.12; ver Fig. 2.4 ).

Figura 2.12
Características morfológicas de la apoptosis. (A) Apoptosis de una célula
epidérmica en una reacción inmunitaria. La célula es reducida en tamaño
y contiene citoplasma eosinofílico brillantemente y un núcleo
condensado. (B) Esta micrografía electrónica de células cultivadas
sometidas a apoptosis muestra algunos núcleos con medias lunas
periféricas de cromatina compactada, y otros que son uniformemente
densos o fragmentados. (C) Estas imágenes de células cultivadas
sometidas a apoptosis muestran el doblamiento y la formación de
cuerpos apoptóticos (panel izquierdo, micrografía de contraste de fase),
una tinción para el ADN que muestra la fragmentación nuclear (panel
medio) y la activación de la caspasa-3 (panel derecho, tinción de
inmunofluorescencia con un
(B, De Kerr JFR, Harmon BV: Definición e incidencia de la apoptosis:
una perspectiva histórica. En Tomei LD, Cope FO, editores: Apoptosis:
La base molecular de la muerte celular. Cold Spring Harbor, NY, 1991,
Cold Spring Harbor Laboratory Press, pp 5-29; C, Cortesía del Dr. Zheng
Dong, Facultad de Medicina de Georgia, Augusta, Georgia)

Contracción de células. El tamaño de la célula se reduce, el

citoplasma es denso y eosinofílico (ver Fig. 2.12A), y los orgánulos,
aunque relativamente normales, están más apretados. Esto
contrasta con la necrosis, en la que una característica temprana es
la hinchazón celular, no la contracción.

Condensación de cromatina. Esta es la característica más

característica de la apoptosis. La cromatina se agrega
periféricamente, debajo de la membrana nuclear, en masas densas
de varias formas y tamaños (ver Fig. 2.12B ). El núcleo en sí puede
dividirse en dos o más fragmentos.

Formación de blebs citoplasmáticas y cuerpos

apoptóticos. La célula apoptótica muestra primero un extenso
desvanecmiento de la membrana superficial, que es seguido por la
fragmentación de las células muertas en cuerpos apoptóticos
unidos a la membrana compuestos de citoplasma y orgánulos
apretados, con o sin fragmentos nucleares (ver Fig. 2.12C ).

Fagocitosis de células apoptóticas o cuerpos celulares,

generalmente por macrófagos. Los cuerpos apoptóticos son
ingeridos rápidamente por los fagocitos y degradados por las
enzimas lisosomales del fagótico.

En el tejido teñido de H&E, la célula apoptótica aparece como una

masa redonda u ovalada de citoplasma intensamente eosinofílico
con fragmentos de cromatina nuclear densa (ver Fig. 2.12A ).
Debido a que la contracción celular y la formación de cuerpos
apoptóticos son rápidas y las piezas son eliminadas rápidamente
por los fagocitos, puede ocurrir una apoptosis considerable en los
tejidos antes de que sea evidente en las secciones histológicas. La
ausencia de una respuesta inflamatoria también puede dificultar la
detección de la apoptosis mediante microscopía de luz.

Mecanismos de apoptosis
La apoptosis resulta de la activación de enzimas llamadas
caspasas (llámbradas así porque son proteasas que contienen una c
ysteína en su sitio activo y escindir las proteínas después de los residuos
de asp árticos). Al igual que muchas proteasas, las caspasas existen como
proenzimas inactivas y deben someterse a una escisión enzimática para
estar activas. La presencia de caspasas activas es, por lo tanto, un
marcador para las células sometidas a apoptosis (ver Fig. 2.12C ). El
proceso de apoptosis se puede dividir en una fase de iniciación, durante
la cual algunas caspasas se vuelven catalíticamente activas y
desencadenan una cascada de otras caspasas, y una fase de ejecución,
durante la cual las caspasas terminales desencadenan la fragmentación
celular. La regulación de estas enzimas depende de un equilibrio
finamente ajustado entre la abundancia y la actividad de las proteínas
proapoptóticas y antiapoptóticas.

Dos vías distintas convergen en la activación de la caspasa: la

vía mitocondrial y la vía del receptor de la muerte (Fi. 2.13 ).
Aunque estas vías se cruzan, generalmente se inducen en diferentes
condiciones, involucran diferentes moléculas iniciadoras y desempeñan
un papel distinto en la fisiología y la enfermedad.

Figura 2.13
Mecanismos de la apoptosis. Aunque las dos vías de apoptosis difieren en su
inducción y regulación, ambas culminan en la activación de las caspasas. En la vía
mitocondrial, las proteínas de la familia BCL2, que regulan la permeabilidad
mitocondrial, se desequilibran de tal manera que la proporción de proteínas
proapoptóticas versus antiapoptóticas da como resultado la fuga de varias
sustancias de las mitocondrias que conducen a la activación de la caspasa. En la
vía del receptor de la muerte, las señales de los receptores de la membrana
plasmática conducen al ensamblaje de las proteínas adaptadoras en un "complejo
de señalización inductor de la muerte", que activa las caspasas, y el resultado final
es el mismo.

La vía mitocondrial (intrínseca) de la apoptosis

La vía mitocondrial es responsable de la apoptosis en la
mayoría de las situaciones fisiológicas y patológicas. Es el
resultado del aumento de la permeabilidad de la membrana externa
mitocondrial con la consiguiente liberación de moléculas que inducen la
muerte (pro-apoptóticas) desde el espacio intermembrana mitocondrial
hacia el citoplasma (Fi. 2.14 ). Las mitocondrias son orgánulos que
contienen proteínas notables como el citocromo c, una espada de doble
filo que es esencial para producir la energía (por ejemplo, ATP) que
sostiene la viabilidad celular, pero que cuando se libera en el citoplasma
(una indicación de que la célula no está sana) inicia el programa suicida
de apoptosis. La liberación de proteínas proapoptóticas como el
citocromo c está determinada por la integridad de la membrana
mitocondrial externa, que está estrechamente controlada por la familia
de proteínas BCL2. Esta familia lleva el nombre de BCL2, un gen que con
frecuencia se sobreexpresa debido a las translocaciones cromosómicas y
otras aberraciones en ciertos linfomas de células B (Capítulo 13). Hay más
de 20 miembros de la familia BCL, que se pueden dividir en tres grupos
en función de su función proapoptótica o antiapoptótica y los dominios
de homología BCL2 (BH) que poseen.

• Antiapoptótico. BCL2, BCL-X L y MCL1 son los principales miembros

de este grupo; poseen cuatro dominios BH (llamados BH1-4). Estas
proteínas residen en la membrana mitocondrial externa, así como en
las membranas del citosol y ER. Al mantener la membrana externa
mitocondrial impermeable, evitan la fuga del citocromo c y otras
proteínas que inducen la muerte al citosol (ver Fig. 2.14A ).

• Pro-apoptótico. BAX y BAK son los dos miembros prototípicos de

este grupo; contienen los tres primeros dominios BH (BH1-3). En la
activación, BAX y/o BAK oligomerizan dentro de la membrana
mitocondrial externa y mejoran su permeabilidad. El mecanismo
preciso por el cual los oligómeros BAX-BAK permeabilizan las
membranas no se asienta. Según un modelo ilustrado en la Fig. 2.14B,
forman un canal en la membrana mitocondrial externa que permite la
fuga del citocromo c desde el espacio intermembranoso.

• Iniciadores de apoptosis regulados. Los miembros de este grupo,

incluidos BAD, BIM, BID, Puma y Noxa, contienen solo un dominio
BH, el tercero de los cuatro dominios BH y, por lo tanto, a veces se les
llama proteínas solo BH3. La actividad de las proteínas solo BH3 es
modulada por sensores de estrés y daño celular; cuando están
reguladas y activadas, pueden iniciar la apoptosis.
Figura 2.14
La vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis. (A) La viabilidad celular se
mantiene mediante la inducción de proteínas antiapoptóticas como el BCL2 por
señales de supervivencia. Estas proteínas mantienen la integridad de las
membranas mitocondriales y evitan la fuga de proteínas mitocondriales. (B) La
pérdida de señales de supervivencia, el daño en el ADN y otros insultos activan
sensores que antagonizan las proteínas antiapoptóticas y activan las proteínas
proapoptóticas BAX y BAK, que forman canales en la membrana mitocondrial. La
fuga posterior del citocromo c (y otras proteínas, no mostradas) conduce a la
activación de la caspasa y la apoptosis.

Los factores de crecimiento y otras señales de supervivencia estimulan la

producción de proteínas antiapoptóticas como el BCL2, protegiendo así a
las células de la apoptosis. Cuando las células se ven privadas de señales
de supervivencia, sufren daño en el ADN o desarrollan estrés ER debido
a la acumulación de proteínas mal plegadas, las proteínas solo de BH3 se
regulan a través de un aumento de la transcripción y/o modificaciones
post-traduccionales (por ejemplo, fosforilación). Estas proteínas solo de
BH3, a su vez, activan directamente a los dos miembros críticos de la
familia proapoptótica, BAX y BAK, que forman oligómeros que se
insertan en la membrana mitocondrial y permiten que las proteínas de la
membrana mitocondrial interna se filtren hacia el citoplasma. Las
proteínas solo de BH3 también pueden unirse y bloquear la función de
BCL2 y BCL-X L. Al mismo tiempo, la síntesis de BCL2 y BCL-X L puede
disminuir porque su transcripción se basa en señales de supervivencia.
El resultado neto de la activación de BAX-BAK, junto con la pérdida de
las funciones protectoras de los miembros de la familia antiapoptóticos
BCL2, es la liberación en el citoplasma de varias proteínas
mitocondriales, como el citocromo c, que pueden activar la cascada de
caspasa (ver Fig. 2.14 ).

Una vez liberado en el citosol, el citocromo c se une a una proteína

llamada APAF-1 (factor activador de la apoptosis-1), formando una
estructura multimérica llamada apoptosoma. Este complejo se une a la
caspasa-9, la caspasa iniciadora crítica de la vía mitocondrial, y
promueve su escisión autocatalítica, generando formas catalíticamente
activas de la enzima. La caspasa-9 activa luego desencadena una cascada
de activación de la caspasa mediante la división y, por lo tanto, la
activación de otras pro-caspasas (como la caspasa-3), que median en la
fase de ejecución de la apoptosis (discutido más adelante). Otras
proteínas mitocondriales con nombres arcanos como Smac/DIABLO
entran en el citoplasma, donde se unen y neutralizan las proteínas
citoplasmicas que funcionan como inhibidores fisiológicos de la
apoptosis (IAP). La función normal de los IAP es bloquear la activación
inapropiada de las caspasas, incluidos los verdugos como la caspasa-3, y
mantener vivas las células. Por lo tanto, la inhibición del IAP permite el
inicio de la cascada de caspasa.

La vía extrínseca (iniciada por el receptor de la muerte) de la

apoptosis
Esta vía se inicia mediante el compromiso de los receptores de
muerte de la membrana plasmática. Los receptores de muerte son
miembros de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral
(TNF) que contienen un dominio citoplasmático involucrado en las
interacciones proteína-proteína. Este dominio de la muerte es esencial
para entregar señales apoptóticas. (Algunos miembros de la familia de
receptores de TNF no contienen dominios de muerte citoplasmático; su
función es activar cascadas inflamatorias [Capítulo 3 ], y su papel en la
activación de la apoptosis está mucho menos establecido). Los receptores
de muerte más conocidos son el receptor de TNF tipo 1 (TNFR1) y una
proteína relacionada llamada Fas (CD95), pero se han descrito varios
otros. El mecanismo de apoptosis inducido por estos receptores de
muerte está bien ilustrado por Fas, un receptor de muerte expresado en
muchos tipos de células (Fi. 2.15 ). El ligando para Fas se llama ligando
Fas (FasL). La FasL se expresa en las células T que reconocen los auto
antígenos (y funciona para eliminar los linfocitos autorreactivos que
también expresan el receptor Fas tras el reconocimiento de los auto
antígenos) y en algunas CTL que matan las células infectadas por virus y
las células tumorales. Cuando FasL se une a Fas, se unen tres o más
moléculas de Fas, y sus dominios de muerte citoplásmicas forman un
sitio de unión para una proteína adaptadora llamada FADD (F as- a
ssociated d eath d omain). Una vez unido a este complejo, el FADD se
une a la caspasa-8 inactiva (o caspasa-10), reuniendo múltiples
moléculas de caspasa y dando lugar a la escisión autocatalítica y a la
generación de caspasa-8 activa. A su vez, la caspasa-8 activa inicia la
misma secuencia de caspasa de verdugo que en la vía mitocondrial. Esta
vía de apoptosis extrínseca puede ser inhibida por una proteína llamada
FLIP, que se une a la pro-caspasa-8, bloqueando así la unión de FADD,
pero no puede activar la caspasa. Algunos virus y células normales
producen FLIP como un mecanismo para protegerse de la apoptosis
mediada por Fas.

Figura 2.15
La vía extrínseca (iniciada por el receptor de la muerte) de la apoptosis, ilustrada
por los eventos posteriores al compromiso de Fas. FADD, dominio de muerte
asociado a Fas; FasL, ligando Fas.

Las vías extrínsecas e intrínsecas de la apoptosis se inician de maneras

fundamentalmente diferentes por distintas moléculas, pero puede haber
interconexiones entre ellas. Por ejemplo, en los hepatocitos y las células
β pancreáticas, la caspasa-8 producida por la señalización de Fas se
equila y activa la proteína de solo BH3 BID, que luego se alimenta en la
vía mitocondrial. La activación combinada de ambas vías da un golpe
fatal a las células.

La fase de ejecución de la apoptosis

Las vías intrínsecas y extrínsecas convergen para activar una
cascada de caspasa que media la fase final de la apoptosis. La
vía mitocondrial intrínseca activa la caspasa-9 del iniciador, mientras
que la vía del receptor de muerte extrínseca activa la caspasa-8 y la
caspasa-10. Las formas activas de estas caspasas desencadenan la
activación rápida y secuencial de las caspasas del verdugo, como la
caspasa-3 y la caspasa-6, que luego actúan sobre muchos componentes
celulares. Por ejemplo, una vez activadas, estas caspasas escindir un
inhibidor de una DNasa, haciendo que la DNasa sea enzimáticamente
activa y permitiendo que comience la degradación del ADN. Las caspasas
también proteolíticon los componentes estructurales de la matriz nuclear
y, por lo tanto, promueven la fragmentación de los núcleos. Otros pasos
en la apoptosis están menos definidos. Por ejemplo, no sabemos cómo se
forman las ampollas de membrana y los cuerpos apoptóticos.

Eliminación de células muertas

La formación de cuerpos apoptóticos divide las células en fragmentos del
"tamaño de una mordeja" que son comestibles para los fagocitos. Las
células apoptóticas y sus fragmentos también sufren varios cambios en
sus membranas que promueven activamente su fagocitosis, por lo que la
mayoría de las veces se eliminan antes de que pierdan la integridad de la
membrana y liberen su contenido celular. En las células sanas, la
fosfatidifenilserina está presente en el folleto interno de la membrana
plasmática, pero en las células apoptóticas este fosfolípido "se voltea" y
se expresa en la capa externa de la membrana, donde es reconocido por
varios receptores de macrófagos. Las células que mueren por apoptosis
también secretan factores solubles que reclutan fagocitos, y los propios
macrófagos pueden producir proteínas que se unen a las células
apoptóticas (pero no a las células vivas), lo que lleva a su engullimiento.
Los cuerpos apoptóticos también pueden recubrirse con anticuerpos
naturales y proteínas del sistema del complemento, en particular C1q,
que son reconocidos por los fagocitos. Por lo tanto, numerosos ligandos
inducidos en las células apoptóticas sirven como señales de "comerme" y
son reconocidos por los receptores de los fagocitos que se unen y
envuelven estas células. Este proceso de fagocitosis de células
apoptóticas se llama effeructosis; es tan eficiente que las células muertas
desaparecen, a menudo en cuestión de minutos, sin dejar rastro.
Además, la producción de citocinas proinflamatorias se reduce en los
macrófagos que han ingerido células apoptóticas. Junto con el
aclaramiento rápido, esto limita las reacciones inflamatorias, incluso
frente a la apoptosis extensa.

CONCEPTOS CLAVE
Apoptosis

• Mecanismo regulado de muerte celular que sirve para eliminar

las células no deseadas e irreparablemente dañadas, con la
menor reacción posible del huésped

• Caracterizado por la degradación enzimática de las proteínas y

el ADN, iniciada por las caspasas, y por el reconocimiento y la
eliminación de células muertas por los fagocitos

• Iniciado por dos vías principales:

• La vía mitocondrial (intrínseca) se desencadena por la

pérdida de señales de supervivencia, el daño al ADN y la
acumulación de proteínas mal plegadas (estrés ER), lo que
conduce a la fuga de proteínas proapoptóticas de la membrana
mitocondrial hacia el citoplasma y la posterior activación de la
caspasa; puede ser in

• La vía del receptor de muerte (extrínseca) elimina los

linfocitos autorreactivos y es un mecanismo de muerte celular
por los linfocitos T citotóxicos; se inicia mediante el
compromiso de los receptores de muerte (miembros de la
familia de receptores TNF). Los ligandos responsables pueden
ser solubles o expresados en la superficie de las células
adyacentes

Otros mecanismos de muerte celular

Aunque la necrosis y la apoptosis son los mecanismos mejor definidos de
la muerte celular, se han descrito varias otras formas en que las células
mueren. Su importancia en las enfermedades humanas sigue siendo un
tema de investigación, pero los estudiantes deben ser conscientes de sus
nombres y características únicas.

• Necroptosis. Como su nombre indica, esta forma de muerte celular es

un híbrido que comparte aspectos tanto de la necrosis como de la
apoptosis. Morfológicamente, y hasta cierto punto bioquímicamente,
se asemeja a la necrosis, ya que ambos se caracterizan por la pérdida
de ATP, la hinchazón de la célula y los orgánulos, la generación de
especies reactivas de oxígeno (ROS), la liberación de enzimas
lisosomales y, en última instancia, la ruptura de la membrana
plasmática. Mecánicamente, se desencadena por vías de transducción
de señales que culminan en la muerte celular, una característica
similar a la apoptosis. Debido a estas características superpuestas, la
necroptosis a veces se llama necrosis programada para distinguirla de
las formas de necrosis impulsadas pasivamente por lesiones tóxicas o
isquémicas a la célula. En marcado contraste con la apoptosis, las
señales que conducen a la necroptosis no resultan en la activación de
la caspasa y, por lo tanto, a veces también se conoce como muerte
celular programada "independiente de la caspasa". El proceso de
necroptosis comienza de una manera similar a la de la forma
extrínseca de apoptosis, es decir, mediante la ligadura de un receptor
por su ligando. La ligadura de TNFR1 es el modelo de necroptosis más
estudiado, pero muchas otras señales, incluida la ligadura de Fas y los
sensores de ADN y ARN viral aún por identificar, también pueden
desencadenar la necroptosis. Dado que el TNF puede causar tanto
apoptosis como necroptosis, los mecanismos subyacentes a estos
efectos del TNF son especialmente ilustrativos (Fi. 2.16 ).

Figura 2.16
Mecanismo molecular de la necroptosis mediada por TNF. La interconexión de
TNFR1 por TNF inicia la serie ilustrada de eventos posteriores, que en última
instancia conducen a la interrupción de la membrana plasmática, la muerte
celular y la inflamación. Ver texto para más detalles.
(Modificado de Galluzi L, et al: Necr necrosis programada de las moléculas a la
salud y la enfermedad, Int Rev Cell Molec Biol 289:1, 2011.)
Aunque no se conoce todo el conjunto de moléculas de señalización y
sus interacciones, la necroptosis implica dos quinasas llamadas
proteína quinasa 1 y 3 que interactúa con los receptores (RIPK1 y
RIPK3). Como se indica en la Fig. 2.16, la ligadura de TNFR1 recluta
estas quinasas en un complejo multiproteico, y RIPK3 fosforila una
proteína citoplasmática llamada MLKL. En respuesta a su
fosforilación, los monómeros de MLKL se ensamblan en oligómeros,
se translocan del citosol a la membrana plasmática y causan la
interrupción de la membrana plasmática que es característica de la
necrosis. Esto explica la similitud morfológica de la necroptosis con la
necrosis iniciada por otras lesiones. Se postula que la necroptosis es
una vía importante para la muerte tanto en condiciones fisiológicas
como patológicas. Por ejemplo, la necroptosis fisiológica ocurre
durante la formación de la placa de crecimiento del hueso de los
mamíferos. En los estados patológicos, se asocia con la muerte celular
en la esteatohepatitis, la pancreatitis aguda, la lesión por isquemia-
reperfusión y las enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Parkinson. La necroptosis también actúa como un
mecanismo de respaldo en la defensa del huésped contra ciertos virus
que codifican los inhibidores de la caspasa (por ejemplo, el
citomegalovirus).

• La piroptosis es una forma de apoptosis que se acompaña de la

liberación de la citocina IL-1 que induce la fiebre (piro se refiere a la
fiebre). Los productos microbianos que entran en las células infectadas
son reconocidos por los receptores inmunes innatos citoplasmáticos y
pueden activar el complejo multiproteico llamado inflamasoma
(Capítulo 6). La función del inflammasoma es activar la caspasa-1
(también conocida como enzima convertidora de interleucina-1β), que
escinde una forma precursora de la interleucina-1 (IL-1) y libera su
forma biológicamente activa. La IL-1 es un mediador de muchos
aspectos de la inflamación, incluyendo el reclutamiento de leucocitos y
la fiebre (Capítulo 3). La caspasa-1 y las caspasas-4 y -5 estrechamente
relacionadas también inducen la muerte de las células. A diferencia de
la apoptosis clásica, esta vía de muerte celular se caracteriza por la
liberación de mediadores inflamatorios. Se cree que la piroptosis es el
mecanismo por el cual algunos microbios causan la muerte de las
células infectadas y, al mismo tiempo, desencadenan la inflamación
local.

• Ferroptosis. Solo descubierta en 2012, la ferroptosis es una forma

distinta de muerte celular que se desencadena cuando los niveles
intracelulares excesivos de hierro o especies reactivas de oxígeno
abruman las defensas antioxidantes dependientes del glutatión
(discutidas más adelante) para causar la peroxidación lipídica de
membrana sin control. La peroxidación generalizada de los lípidos
interrumpe muchos aspectos de la función de la membrana, incluida la
fluidez, las interacciones lípidos y proteínas, el transporte de iones y
nutrientes, y las vías de señalización. El efecto general es la pérdida de
permeabilidad de la membrana plasmática, que en última instancia
conduce a la muerte celular que se asemeja a la necrosis. Sin embargo,
el proceso está regulado por señales específicas (a diferencia de la
necrosis) y se puede prevenir reduciendo los niveles de hierro (de ahí
su nombre). Ultraestructuralmente, las características más destacadas
son la pérdida de cristae mitocondriales y la ruptura de la membrana
mitocondrial externa. Si bien su papel en el desarrollo normal y la
fisiología sigue siendo controvertido, la ferroptosis se ha relacionado
con la muerte celular en una variedad de patologías humanas,
incluyendo el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y el
accidente cerebrovascular.

CONCEPTOS CLAVE
Necroptosis y piroptosis

• La necroptosis se asemeja morfológicamente a la necrosis, pero

al igual que la apoptosis, es una forma genéticamente controlada
de muerte celular.

• La necroptosis se desencadena por la ligadura de TNFR1 y por

las proteínas que se encuentran en los virus del ARN y el ADN.

• La necroptosis es independiente de la caspasa y depende del

complejo RIPK1 y RIPK3. La señalización RIPK1-RIPK3 conduce
a la fosforilación de MLKL, que luego forma poros en la
membrana plasmática.

• La liberación del contenido celular evoca una reacción

inflamatoria como en la necrosis.

• La piroptosis se produce en células infectadas por microbios.

Implica la activación de la caspasa-1, que escindió la forma
precursora de la IL-1 para generar IL-1 biológicamente activa. La
caspasa-1, junto con otras caspasas estrechamente relacionadas,
también causan la muerte de la célula infectada.

• La ferroptosis es una vía de muerte celular dependiente del

hierro inducida por la peroxidación lipídica.

Autofagia
La autofagia es un proceso en el que una célula come su propio
contenido (griego: auto, auto; fagia, comer). Implica la entrega de
materiales citoplasmáticos al lisosoma para su degradación. La autofagia
es un mecanismo de supervivencia evolutivamente conservado mediante
el cual, en estados de privación de nutrientes, las células hambrientas
viven canibalizándose y reciclando el contenido digerido. La autofagia
está implicada en muchos estados fisiológicos (por ejemplo,
envejecimiento y ejercicio) y procesos patológicos. Continúa a través de
varios pasos (Fi. 2.17 ):

• Nucleación y formación de una membrana de aislamiento, también

llamada fagóforo; se cree que la membrana de aislamiento se deriva
de la sala de emergencias, aunque otras fuentes de membrana como la
membrana plasmática y las mitocondrias pueden contribuir

• Formación de una vesícula, llamada autofagosoma, a partir de la

membrana de aislamiento, dentro de la cual se seecuestran los
orgánulos intracelulares y las estructuras citosólicas

• Maduración del autofagosomema por fusión con lisosomas, para

proporcionar enzimas digestivas que degradan el contenido del
autofagosomema

Figura 2.17
Autofagia. Las tensiones celulares, como la privación de nutrientes, activan una
vía de autofagia que procede a través de varias fases (inigio, nucleación y
elongación de la membrana de aislamiento) y, finalmente, crea vacuolas unidas a
doble membrana (autofagosomema) en las que los materiales citoplasmáticos,
incluidos los orgánulos, En la etapa final, los materiales digeridos se liberan para el
reciclaje de los metabolitos. Ver texto para más detalles. LC3, Cadena ligera 3.
(Modificado de Choi, AMK, Ryter S, Levine B: Autofagia en la salud y la
enfermedad humanas, N Engl J Med 368:651, 2013.)

En los últimos años, se han identificado más de una docena de "genes

relacionados con la autofagia" llamados Atgs cuyos productos son
necesarios para la creación del autofagosome. Las señales ambientales
como la privación de nutrientes o el agotamiento de los factores de
crecimiento activan un complejo de iniciación de cuatro proteínas que
promueve el reclutamiento jerárquico de Atgs para nuclear la membrana
de iniciación. La membrana de iniciación se alarga aún más, rodea y
captura su carga citosólica, y se cierra para formar el autofagosomemo.
El elongación y el cierre de la membrana de iniciación requieren la
acción coordinada de dos sistemas de conjugación similares a la
ubiquitina que dan como resultado la unión covalente de la
fosfatidiethanolamina lipídica (PE) a la cadena ligera de proteína
asociada a microtúbulos 3 (LC3). El LC3 lípido por PE aumenta durante
la autofagia y, por lo tanto, es un marcador útil para identificar las
células en las que se está produciendo la autofagia. El autofagosomema
recién formado se fusiona con los lisosomas para formar un
autofagolosoma. En la etapa terminal, la membrana interna y las cargas
citosólicas cerradas se degradan por las enzimas lisosomales. Cada vez
hay más pruebas de que la autofagia no es un proceso aleatorio que
envuelve el contenido citosólico de forma indiscriminada. Más bien, la
carga de carga en el autofagosomema es selectiva, y una de las funciones
del LC3 lipídico es apuntar a los agregados de proteínas y los orgánulos
de efecto.

La autofagia funciona como un mecanismo de supervivencia bajo varias

condiciones de estrés, manteniendo la integridad de las células mediante
el reciclaje de los metabolitos esenciales y la eliminación de desechos
intracelulares. Por lo tanto, es prominente en las células atróficas
expuestas a una grave privación de nutrientes. La autofagia también está
involucrada en la rotación de orgánulos como la sala de emergencias, las
mitocondrias y los lisosomas y el aclaramiento de agregados
intracelulares que se acumulan durante el envejecimiento, el estrés y
varios estados de enfermedad. La autofagia puede desencadenar la
muerte celular si es inadecuada para hacer frente al factor estresante.
Esta vía de muerte celular es distinta de la necrosis y la apoptosis, pero
se desconoce el mecanismo. Además, no está claro si la muerte celular es
causada por la autofagia o por el estrés que desencadenó la autofagia. Sin
embargo, la vacuolización autofágica a menudo precede o acompaña a la
muerte celular.

Se está acumulando evidencia de que la autofagia juega un papel en las

enfermedades humanas, incluyendo lo siguiente:

• Cáncer: la autofagia puede promover el crecimiento del cáncer y

actuar como defensa contra el cáncer. Esta es un área de investigación
activa, como se discute en el capítulo 7.

• Trastornos neurodegenerativos: Muchos trastornos

neurodegenerativos están asociados con la desregulación de la
autofagia. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por un deterioro
de la maduración del autofagosomema, y en los modelos de ratón de la
enfermedad, los defectos genéticos en la autofagia aceleran la
neurodegeneración. En la enfermedad de Huntington, la huntingtina
mutante afecta a la autofagia.

• Enfermedades infecciosas: muchos patógenos se degradan por la

autofagia; estos incluyen micobacterias, Shigella spp. y HSV-1. Esta es
una forma en que las proteínas microbianas se digieren y se entregan a
las vías de presentación de antígenos. La deleción específica de los
macrófagos de Atg5 aumenta la susceptibilidad a la tuberculosis.

• Enfermedades inflamatorias intestinales: los estudios de asociación

en todo el genoma han vinculado tanto la enfermedad de Crohn como
la colitis ulcerosa con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el
gen relacionado con la autofagia ATG16L1. No se sabe cómo estos
polimorfismos promueven la inflamación intestinal.

CONCEPTOS CLAVE
Autofagia

• La autofagia implica el secuestro de orgánulos celulares en

vacuolas autofágicas citoplásmicas (autofagososmos) que se
fusionan con los lisosomas y digieren el material cerrado.

• La autofagia es una respuesta adaptativa que se mejora durante

la privación de nutrientes, lo que permite que la célula se
canibarice a sí misma para sobrevivir.

• La formación de autofagomas está regulada por más de una

docena de proteínas que actúan de manera coordinada y
secuencial.

• La desregulación de la autofagia se produce en muchos estados

de enfermedad, incluido el cáncer, las enfermedades
inflamatorias intestinales y los trastornos neurodegenerativos.
La autofagia juega un papel en la defensa del huésped contra
ciertos microbios.

Mecanismos de la lesión celular

La discusión de las vías de la lesión celular y la muerte sienta las bases
para una consideración de los mecanismos bioquímicos subyacentes de
la lesión celular. Las alteraciones moleculares que conducen a la lesión
celular son complejas, pero varios principios son relevantes para la
mayoría de las formas de lesión celular:

• La respuesta celular a los estímulos dañinos depende de la

naturaleza de la lesión, su duración y su gravedad. Pequeñas
dosis de una toxina química o breves períodos de isquemia pueden
inducir una lesión reversible, mientras que grandes dosis de la misma
toxina o isquemia más prolongada podrían resultar en una muerte
celular rápida o en una lesión lentamente progresiva que con el tiempo
se vuelve irreversible y conduce a la muerte celular.

• Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, el

estado y la adaptabilidad de la célula lesionada. El estado
nutricional y hormonal de la célula, las demandas metabólicas y las
funciones dictan la respuesta a la lesión. ¿Qué tan vulnerable es una
célula, por ejemplo, a la pérdida de suministro de sangre y la hipoxia?
Cuando una célula del músculo esquelético de la pierna se ve privada
de su suministro de sangre, se puede descansar y conservar; las células
musculares cardíacas no tienen tal opción. La exposición de dos
individuos a concentraciones idénticas de una toxina, como el
tetracloruro de carbono, puede no producir ningún efecto en uno y la
muerte celular en el otro. Esto puede deberse a polimorfismos en
genes que codifican enzimas hepáticas que metabolizan el tetracloruro
de carbono (CCl 4) en subproductos tóxicos (Capítulo 9). Con el mapeo
completo del genoma humano, hay un gran interés en identificar
polimorfismos genéticos que afectan las respuestas de diferentes
individuos a varios agentes dañinos.

• Cualquier estímulo perjudicial puede desencadenar

simultáneamente múltiples mecanismos interconectados
que dañan las células. Esta es una de las razones por las que puede
ser difícil atribuir la lesión celular en una situación particular a un
trastorno bioquímico único o incluso dominante.

Comenzamos esta sección con una discusión de los mecanismos

generales que están involucrados en la lesión reversible y la necrosis
causada por diversos estímulos y concluimos con una discusión de las
vías de la lesión en situaciones clínicas seleccionadas que ilustran los
principios generales.

Mecanismos generales de lesión celular y objetivos

intracelulares de estímulos dañinos
La lesión celular es el resultado de anomalías en uno o más
componentes celulares esenciales (Fi. 2.18 ). Los principales
objetivos de los estímulos perjudiciales son las mitocondrias, las
membranas celulares, la maquinaria de síntesis y secreción de proteínas
y el ADN. Las consecuencias de la lesión de cada uno de estos
componentes celulares son distintas pero superpuestas.

Figura 2.18
Las principales formas y sitios de daño en la lesión celular. ATP, trifosfato de
adenosina; ROS, especies reactivas de oxígeno.

Daño mitocondrial
Las mitocondrias son actores críticos en todas las vías que
conducen a la lesión celular y la muerte. Esto debería esperarse
porque las mitocondrias suministran energía que sostiene la vida al
producir ATP, pero también son objetivos de muchos estímulos
perjudiciales. Por lo tanto, en muchos sentidos, son los árbitros de la
vida y la muerte de las células. Las mitocondrias pueden dañarse por
aumentos de Ca 2+ citosólico, ROS (discutido más adelante) y privación
de oxígeno, lo que las hace sensibles a prácticamente todos los tipos de
estímulos dañinos, incluida la hipoxia y las toxinas. Además, las
mutaciones en los genes mitocondriales son la causa de algunas
enfermedades hereditarias (Capítulo 5).

Hay tres consecuencias principales del daño mitocondrial.

• Agotamiento de ATP. La disminución de la síntesis de ATP y el

agotamiento de ATP se asocian con frecuencia con lesiones hipóxicas y
químicas (tóxicas) (Fig. 2,19 ). El ATP se produce de dos maneras. La
principal vía en las células de mamíferos, particularmente aquellas que
no se están dividiendo (por ejemplo, el cerebro y el hígado), es la
fosforilación oxidativa del difosfato de adenosina en una reacción que
resulta en la reducción del oxígeno por el sistema de transporte de
electrones mitocondrial. La segunda es la vía gliclítica, que puede
generar ATP, aunque en cantidades mucho más pequeñas, en ausencia
de oxígeno utilizando glucosa derivada de fluidos corporales o de la
hidrólisis del glucógeno. Además del daño mitocondrial, las
principales causas del agotamiento del ATP son la reducción del
suministro de oxígeno y nutrientes (debido a la isquemia y la
hipoxia), y las acciones de algunas toxinas (por ejemplo, el cianuro).
El daño mitocondrial a menudo resulta en la formación de un canal de
alta conductancia en la membrana mitocondrial, llamado poro de
transición de permeabilidad mitocondrial (ver Fig. 2,19 ). La apertura
de este canal de conductancia conduce a la pérdida del potencial de la
membrana mitocondrial, lo que resulta en el fracaso de la fosforilación
oxidativa y el agotamiento progresivo del ATP que culmina en la
necrosis.
 Figura 2.19
Papel de las mitocondrias en la lesión celular y la muerte. Las mitocondrias se
ven afectadas por una variedad de estímulos perjudiciales, y sus anomalías
conducen a necrosis o apoptosis. ATP, trifosfato de adenosina; ROS, especies
reactivas de oxígeno.
El fosfato de alta energía en forma de ATP es necesario para
prácticamente todos los procesos sintéticos y degradativos dentro de la
célula. Estos incluyen el transporte de membrana, la síntesis de
proteínas, la lipogénesis y las reacciones de desacilación-reacilación
necesarias para el recambio de fosfolípidos. Por lo tanto, el
agotamiento del ATP del 5 % al 10 % de los niveles normales tiene
efectos generalizados en muchos sistemas celulares críticos.

• Se reduce la actividad de la bomba de sodio dependiente de la

energía de la membrana plasmática (Na + ,K + -ATPasa) (Capítulo
1). El fallo de este sistema de transporte activo hace que el sodio
entre y se acumule dentro de las células y que las concentraciones de
potasio caigan. La ganancia neta de soluto da como resultado una
acumulación de agua impulsada osmóticamente que conduce a la
hinchazón celular y a la dilatación de la sala de emergencias.

• El metabolismo de la energía celular está alterado. Si se reduce el

suministro de oxígeno a las células, como en la isquemia, cesa la
fosforilación oxidativa, lo que resulta en una disminución del ATP
celular y un aumento asociado del monofosfato de adenosina. Estos
cambios estimulan las actividades de la fosforilasa y la
fosfofructoquinasa, lo que lleva a un aumento de las tasas de
glucólisis y glucólisis, respectivamente, en un esfuerzo por mantener
los suministros de energía mediante la generación de ATP a través
del metabolismo de la glucosa derivada del glucógeno. Como
consecuencia, las reservas de glucógeno se agotan rápidamente. La
glucólisis en condiciones anaeróbicas da lugar a la acumulación de
ácido láctico y fosfatos inorgánicos a partir de la hidrólisis de los
ésteres fosfatados. Esto reduce el pH intracelular, lo que resulta en
una disminución de la actividad de muchas enzimas citosólicas.

• Con el agotamiento prolongado o que empeoramiento del ATP, se

produce una interrupción estructural del aparato sintético de
proteínas, que se manifiesta como el desprendimiento de los
ribosomas de la ER áspera y la disociación de los polisomas, con la
consiguiente reducción en la síntesis de proteínas. También puede
haber un aumento del desdoblamiento de las proteínas, con efectos
perjudiciales que se discutirán más adelante.

• En última instancia, hay un daño irreversible en las membranas

mitocondriales y lisosómicas, y la célula sufre necrosis.

• La fosforilación oxidativa incompleta también conduce a la

formación de ROS, que tienen muchos efectos nocivos, que se
describen más adelante.

• Como se discutió anteriormente, la fuga de proteínas mitocondriales

debido a la formación de canales por BAX proapoptóticos y BAK es el
paso inicial en la apoptosis por la vía intrínseca. Esta acción de BAX y
BAK es específica solo para las membranas mitocondriales y conduce
al daño de otros orgánulos indirectamente.

Daños en la membrana
La pérdida temprana de la permeabilidad selectiva de la
membrana, que en última instancia conduce a un daño de la
membrana, es una característica constante de la mayoría de
las formas de lesión celular (excepto la apoptosis). El daño de la
membrana puede afectar a la integridad y las funciones de todas las
membranas celulares. En las células isquémicas, los defectos de
membrana pueden ser el resultado del agotamiento de ATP y de la
activación de las fosfolipas mediada por el calcio. La membrana
plasmática también puede ser dañada directamente por toxinas
bacterianas, proteínas virales, componentes del complemento ítico y una
variedad de agentes físicos y químicos. Varios mecanismos bioquímicos
pueden contribuir al daño de la membrana (Fi. 2.20 ):

• ROS. Los radicales libres de oxígeno causan lesiones en las

membranas celulares por la peroxidación lipídica, que se discutirá más
adelante.

• Disminución de la síntesis de fosfolípidos. La producción de

fosfolípidos en las células puede reducirse como consecuencia de la
función mitocondrial defectuosa o de la hipoxia, lo que disminuye la
producción de ATP y, por lo tanto, afecta a las vías biosintéticas
dependientes de la energía. La disminución de la síntesis de
fosfolípidos puede afectar a todas las membranas celulares, incluidas
las de las mitocondrias.

• Aumento de la descomposición de los fosfolípidos. La lesión celular

grave se asocia con una mayor degradación de los fosfolípidos de
membrana, probablemente debido a la activación de las fosfolipasas
dependientes del calcio por un aumento del Ca2 + citosólico y
mitocondrial. La descomposición de los fosfolípidos conduce a la
acumulación de productos de descomposición de lípidos, incluidos los
ácidos grasos libres no esterificados, la acil carnitina y los
lysofosfolípidos, que tienen un efecto detergente sobre las membranas.
También pueden insertarse en la bicapa lipídica de la membrana o
intercambiar con fosfolípidos de membrana, lo que podría causar
cambios en la permeabilidad y alteraciones electrofisiológicas.

• Anomalías citoesqueléticas. Los filamentos citoesqueletos sirven

como anclajes que conectan la membrana plasmática con el interior de
la célula, y las proteasas activadas por el C 2+ citosólico pueden dañar
estas ataduras. Cuando se exacerba por la hinchazón celular,
particularmente en las células miocárdicas, este daño conduce al
desprendimiento de la membrana celular del citoesqueleto, lo que la
hace susceptible al estiramiento y la ruptura.

Figura 2.20
Mecanismos de daño de membrana en la lesión celular. La disminución de O 2 y el

aumento del Ca citosólico 2+ se observan típicamente en la isquemia, pero

pueden acompañar a otras formas de lesión celular. Las especies reactivas de
oxígeno, que a menudo se producen en la reperfusión de los tejidos isquémicos,
también causan daño en la membrana (no se muestra).

El daño a diferentes membranas celulares tiene diversos efectos en las

células.

• Daño en la membrana mitocondrial. Como se discutió

anteriormente, el daño a las membranas mitocondriales resulta en la
apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, lo que
conduce a una disminución de la generación de ATP y la liberación de
proteínas que desencadenan la muerte apoptótica.

• Daño en la membrana plasmática. El daño de la membrana

plasmática resulta en la pérdida del equilibrio osmótico y la afluencia
de líquidos e iones, así como a la pérdida del contenido celular. Las
células también pueden filtrar metabolitos (por ejemplo, intermedios
glicolíticos) que son vitales para la reconstitución de ATP, agotando así
aún más las reservas de energía.

• La lesión de las membranas lisosomales provoca la fuga de sus

enzimas en el citoplasma y la activación de hidrolasas ácidas en el pH
intracelular ácido de la célula lesionada. Estas hidrolasas lisosomales
incluyen RNasas, DNasas, proteasas, fosasasas y glucosidasas, que
degradan el ARN, el ADN, las proteínas, las fosfoproteínas y el
glucógeno, respectivamente, y empujan a las células a la necrosis.

Daño al ADN
El daño al ADN nuclear activa los sensores que activan las vías
dependientes de p53 (Capítulo 7). El daño en el ADN puede ser
causado por la exposición a la radiación, los medicamentos
quimioterapéuticos (anticáncer) y los ROS, o puede ocurrir
espontáneamente como parte del envejecimiento, debido en gran medida
a la desaminación de los residuos de citosina a los residuos de uracilo. El
daño del ADN activa la p53, que detiene las células en la fase G1 del ciclo
celular y activa los mecanismos de reparación del ADN. Si estos
mecanismos no corrigen el daño en el ADN, p53 desencadena la
apoptosis por la vía mitocondrial. Por lo tanto, la célula elige morir en
lugar de sobrevivir con un ADN anormal que tiene el potencial de inducir
una transformación maligna. Como era de esperar, las mutaciones en la
p53 que interfieren con su capacidad para detener el ciclo celular o para
inducir la apoptosis están asociadas con numerosos cánceres (Capítulo 7).

Además del daño a varios orgánulos, algunas alteraciones bioquímicas

están involucradas en muchas situaciones que conducen a lesiones
celulares. Dos de estas vías generales se discuten a continuación.

Estrés oxidativo: Acumulación de radicales libres

derivados del oxígeno
La lesión celular inducida por los radicales libres, en
particular ROS, es un mecanismo importante de daño celular
en muchas condiciones patológicas, como la lesión química y por
radiación, la lesión por isquemia-reperfusión (inducida por la
restauración del flujo sanguíneo en el tejido isquémico), el
envejecimiento celular y la muerte microbiana por fagocitos. Los
radicales libres son especies químicas que tienen un solo electrón no
emparejado en una órbita externa. Los electrones no emparejados son
altamente reactivos y "atacan" y modifican las moléculas adyacentes,
como los productos químicos inorgánicos u orgánicos (proteínas, lípidos,
carbohidratos, ácidos nucleicos), muchos de los cuales son componentes
clave de las membranas y núcleos celulares. Algunas de estas reacciones
son autocatalíticas, por lo que las moléculas que reaccionan con radicales
libres se convierten en radicales libres, propagando así la cadena de
daño.

Los ROS son un tipo de radical libre derivado del oxígeno cuyo papel en
la lesión celular está bien establecido. Los ROS se producen
normalmente en las células durante la respiración mitocondrial y la
generación de energía, pero son degradados y eliminados por los
carroñeros de ROS intracelulares. Estos sistemas de defensa permiten a
las células mantener un estado estacionario en el que los radicales libres
pueden estar presentes a bajas concentraciones, pero no causan daños.
El aumento de la producción o la disminución de la eliminación de ROS
puede conducir a un exceso de radicales libres, una condición llamada
estrés oxidativo. El estrés oxidativo ha estado implicado en una amplia
variedad de procesos patológicos, incluyendo la lesión celular, el cáncer,
el envejecimiento y algunas enfermedades degenerativas, como la
enfermedad de Alzheimer. Las ROS también son producidas en grandes
cantidades por leucocitos activados, en particular neutrófilos y
macrófagos, durante las reacciones inflamatorias destinadas a destruir
microbios y limpiar las células muertas y otras sustancias no deseadas
(Capítulo 3).

La siguiente sección analiza la generación y eliminación de ROS, y cómo

contribuyen a la lesión celular. Las propiedades de algunos de los
radicales libres más importantes se resumen en la Tabla 2.2.

Tabla 2.2
Propiedades de los principales radicales libres involucrados en la lesión celular

Propiedades H 2O 2 ̇OH ONOO −

Mecanismos Reducción Generado por Generado a Producido por

de incompleta SOD desde partir de H 2 la interacción
producción de O 2 y por O por de y NO
durante la hidrólisis (por
fosforilación oxidasas en ejemplo, por generado por la
oxidativa; peroxisomas radiación); a NO sintasa en
por la partir de H 2 muchos tipos
oxidasa de O 2 por de células
fagocitos en reacción de (células
los Fenton; de endoteliales,
leucocitos leucocitos,
neuronas,
otros)

Mecanismos Conversión Conversión a Conversión a Conversión a

de a H 2 O 2 y O H 2 O y O 2 por H 2 O por HNO 2 por
inactivación 2 por SOD catalasa glutatión peroxiredoxinas
(peroxisomas), peroxidasa (citosol,
glutatión mitocondrias)
peroxidasa
(citosol,
mitocondrias)

Efectos Estimula la Se puede La mayoría Daña lípidos,

patológicos producción convertir en de los proteínas, ADN
de enzimas OH y OCl −, radicales
degradantes que destruyen libres
en los microbios y reactivos
leucocitos y células; puede derivados del
otras actuar distante oxígeno;
células; del sitio de principales
puede dañar producción ROS
directamente responsables
los lípidos, de dañar los
las proteínas lípidos, las
y el ADN; proteínas y
actúa cerca el ADN
del lugar de
producción

HNO 2, Nitrito; H 2 O 2, peróxido de hidrógeno; NO, óxido nítrico; , anión

superóxido; OCl − , hipoclorito; OH, radical hidroxilo; ONOO − , peroxinitrito; ROS,
especies reactivas de oxígeno; SOD, superóxido dismutasa.

Generación de radicales libres

Los radicales libres se pueden generar dentro de las células de varias
maneras (Fi. 2.21 ):

• Las reacciones de reducción-oxidación que se producen durante los

procesos metabólicos normales. Como parte de la respiración normal,
el O 2 molecular se reduce por la transferencia de cuatro electrones a H
2 para generar dos moléculas de agua. Esta conversión es catalizada
por enzimas oxidativas en el ER, el citosol, las mitocondrias, los
peroxisomas y los lisosomas. Durante este proceso, se producen
pequeñas cantidades de intermedios parcialmente reducidos en los
que se han transferido diferentes números de electrones de O 2; estos

incluyen el anión superóxido ( , un electrón), peróxido de

hidrógeno (H 2 O 2 , dos electrones) y radicales hidroxilo ( ̇OH, tres
electrones).

• Absorción de energía radiante (por ejemplo, luz ultravioleta, rayos

X). Por ejemplo, la radiación ionizante puede hidrolizar el agua en ̇OH
y radicales libres de hidrógeno (H).

• Se producen ráfagas rápidas de ROS en los leucocitos activados

durante la inflamación. Esto ocurre en una reacción controlada con
precisión llevada a cabo por un complejo multiproteico de membrana
plasmática que utiliza la NADPH oxidasa para la reacción redox
(Capítulo 3). Además, algunas oxidasas intracelulares (por ejemplo, la

xantina oxidasa) generan . Los defectos en la producción de

superóxido leucocito conducen a la enfermedad granulomatosa
crónica (Capítulo 6).

• El metabolismo enzimático de productos químicos o medicamentos

exógenos puede generar radicales libres que no son ROS pero que
tienen efectos similares (por ejemplo, CCl 4 puede generar ̇CCl 3,
descrito más adelante en el capítulo).

• Los metales de transición como el hierro y el cobre donan o aceptan

electrones libres durante las reacciones intracelulares y catalizan la
formación de radicales libres, como en la reacción de Fenton (H 2 O 2 +
Fe 2+ → Fe 3+ + ̇OH + OH − ). Debido a que la mayor parte del hierro
libre intracelular está en estado férrico (Fe 3+ ), debe reducirse a la
forma ferrosa (Fe 2+ ) para participar en la reacción de Fenton. Esta

reducción se puede mejorar con , y por lo tanto fuentes de

hierro y puede cooperar en el daño celular oxidativo.

• El óxido nítrico (NO), un importante mediador químico generado por

las células endoteliales, los macrófagos, las neuronas y otros tipos de
células (Capítulo 3), puede actuar como un radical libre y también
puede convertirse en anión peroxinirita altamente reactivo (ONOO −),
así como NO 2 y NO 3−.

Figura 2.21
La generación, eliminación y papel de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en
la lesión celular. La producción de ROS aumenta por muchos estímulos
perjudiciales. Estos radicales libres se eliminan por descomposición espontánea y
por sistemas enzimáticos especializados. La producción excesiva o la eliminación
inadecuada conduce a la acumulación de radicales libres en las células, que
pueden dañar los lípidos (por peroxidación), las proteínas y el ácido
desoxirribonucleico (ADN), lo que resulta en lesión celular.

Eliminación de radicales libres

Los radicales libres son inherentemente inestables y generalmente

decaen espontáneamente. , por ejemplo, es inestable y se

descompone (se desvía) espontáneamente a O 2 y H 2 O 2 en presencia de
agua. Además, las células han desarrollado múltiples mecanismos no
enzimáticos y enzimáticos para eliminar los radicales libres y, por lo
tanto, minimizar las lesiones (ver Fig. 2.21 ). Estos incluyen lo siguiente:

• Los antioxidantes bloquean la formación de radicales libres o

inactivan (por ejemplo, eliminan) los radicales libres. Algunos
ejemplos son las vitaminas E y A solubles en lípidos, así como el ácido
ascórbico y el glutatión en el citosol.

• Como hemos visto, el hierro y el cobre libres pueden catalizar la

formación de ROS. En circunstancias normales, la reactividad de estos
metales se minimiza por su unión a las proteínas de almacenamiento y
transporte (por ejemplo, transferrina, ferritina, lactoferrina y
ceruloplasmina), lo que evita que estos metales participen en
reacciones que generan ROS.

• Varias enzimas actúan como sistemas de eliminación de radicales

libres y descomponen H 2 O 2 y . Estas enzimas se encuentran

cerca de los sitios de generación de los oxidantes e incluyen lo
siguiente:

1 La catalasa, presente en los peroxisomas, descompone H 2 O 2 (2H

2 O 2 → O 2 + 2H 2 O).

2 Las dismutasas de la superoxidasa (SOD) se encuentran en

muchos tipos de células y se convierten a H 2O 2( +

2H → H 2 O 2 + O 2 ). Este grupo de enzimas incluye tanto el
manganeso-SOD, que se localiza en las mitocondrias, como el cobre-
zinc-SOD, que se encuentra en el citoplasma.

3 La glutatión peroxidasa también protege contra lesiones al

catalizar la descomposición de los radicales libres (H 2 O 2 + 2GSH
→ GSSG [homodimero de glutatión] + 2H 2 O, o 2 ̇OH + 2GSH →
GSSG + 2H 2 O). La relación intracelular de glutatión oxidado
(GSSG) con el glutatión reducido (GSH) refleja el estado oxidativo
de la célula y es un indicador importante de la capacidad de la célula
para desintoxicar ROS.

Efectos patológicos de los radicales libres

Los efectos de las ROS y otros radicales libres son de gran alcance, pero
tres reacciones son particularmente relevantes para la lesión celular (ver
Fig. 2.21 ):

• Peroxidación lipídica en las membranas. En presencia de O 2, los

radicales libres pueden causar la peroxidación de los lípidos dentro del
plasma y las membranas organelares. El daño oxidativo se inicia
cuando los dobles enlaces en los ácidos grasos insaturados de los
lípidos de membrana son atacados por los radicales libres derivados de
O 2, particularmente por OH. Las interacciones lípidos y radicales
libres producen peróxidos, que en sí mismos son inestables y reactivos,
y se produce una reacción en cadena autocatalítica (llamada
propagación) que puede provocar un extenso daño a la membrana.

• Modificación oxidativa de las proteínas. Los radicales libres

promueven la oxidación de las cadenas laterales de aminoácidos, la
formación de enlaces cruzados covalentes proteína-proteína (por
ejemplo, enlaces de disulfuro) y la oxidación de la columna vertebral
de la proteína. Las modificaciones oxidativas también pueden dañar
los sitios activos de las enzimas, interrumpir la conformación de las
proteínas estructurales y mejorar la degradación proteosómica de las
proteínas desplegadas o mal dobladas, lo que causa estragos en toda la
célula.

• Lesiones en el ADN. Los radicales libres son capaces de causar

roturas de una y dos hebras en el ADN, reticulando las hebras de ADN
y formando aductos. El daño oxidativo del ADN ha estado implicado
en el envejecimiento celular (se discute más adelante en el capítulo) y
en la transformación maligna de las células (Capítulo 7).

El pensamiento tradicional sobre los radicales libres era que causan

lesiones celulares y muerte por necrosis, y, de hecho, la producción de
ROS es a menudo un preludio de la necrosis. Sin embargo, ahora está
claro que los radicales libres también pueden desencadenar la apoptosis.
También es posible que estas moléculas potencialmente mortales,
cuando se producen en condiciones controladas en la dosis "correcta",
cumplan importantes funciones fisiológicas en la señalización por parte
de los receptores celulares y otras vías.

Alteración en la homeostasis del calcio

Los iones de calcio normalmente sirven como segundos
mensajeros en varias vías de señalización, pero si se liberan en
el citoplasma de las células en cantidades excesivas, también
son una fuente importante de lesión celular. De acuerdo con esto,
el agotamiento de calcio protege las células cultivadas de lesiones
inducidas por una variedad de estímulos dañinos. El Ca 2+ libre de
citosólico se mantiene normalmente a concentraciones muy bajas (~0,1
µmol) en comparación con los niveles extracelulares de 1,3 mmol, y la
mayoría del Ca 2+ intracelular se secuencia en las mitocondrias y la sala
de emergencias. La isquemia y ciertas toxinas causan un aumento
excesivo de la Ca 2+ citosólica, inicialmente debido a la liberación de las
reservas intracelulares, y más tarde debido al aumento de la afluencia a
través de la membrana plasmática (Fig. 2.22 ). El exceso de Ca 2+
intracelular puede causar lesión celular por varios mecanismos, aunque
no se ha establecido la importancia de estos mecanismos en la lesión
celular in vivo.

• La acumulación de Ca 2+ en las mitocondrias da como resultado la

apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial y, como
se describió anteriormente, el fallo de la generación de ATP.

• El aumento del Ca 2+ citosólico activa una serie de enzimas con

efectos potencialmente perjudiciales en las células. Estas enzimas
incluyen fosfolipasas (que causan daño en la membrana), proteasas
(que descomponen tanto las proteínas de membrana como las
citoesqueléticas), las endonucleasas (que son responsables de la
fragmentación del ADN y la cromatina) y las ATPasas (lo que acelera
el agotamiento del ATP).

Figura 2.22
El papel del aumento del calcio citosólico en la lesión celular. ER, retículo
endoplasmático.

Estrés del retículo endoplasmático: la respuesta de la

proteína desplegada
La acumulación de proteínas mal plegadas en la sala de
emergencias puede estresar los mecanismos de adaptación y
desencadenar la apoptosis. Los chaperones en el servicio de
emergencias controlan el plegado adecuado de las proteínas recién
sintetizadas, y los polipéptidos mal doblados se transportan al
citoplasma, donde están ubiquitinados y se dirigen a la proteólisis en los
proteosomas (Capítulo 1). Sin embargo, si las proteínas desplegadas o mal
dobladas se acumulan en el área de emergencias, desencadenan una
serie de alteraciones que se denominan colectivamente respuesta de
proteínas desplegadas. La respuesta de la proteína desplegada activa las
vías de señalización que aumentan la producción de chaperonas,
mejoran la degradación proteosómica de las proteínas anormales y la
lenta traducción de proteínas, reduciendo así la carga de proteínas mal
dobladas en la célula (Fig. 2.23 ). Sin embargo, si esta respuesta
citoprotectora es incapaz de hacer frente a la acumulación de proteínas
mal dobladas, la célula activa las caspasas e induce la apoptosis. Este
proceso se llama estrés ER. La acumulación intracelular de proteínas mal
plegadas puede ser causada por un aumento de la tasa de plegado errós o
una reducción en la capacidad de la célula para repararlas o eliminarlas.
El aumento del plegado incorrecto puede ser consecuencia de
mutaciones perjudiciales o de una disminución de la capacidad para
corregir las proteínas mal plegadas, como ocurre en el envejecimiento. El
desdoblamiento de proteínas también puede aumentar en las infecciones
virales cuando las proteínas codificadas por el genoma viral se sintetizan
en cantidades tan grandes que abruman el sistema de control de calidad
que normalmente garantiza el plegamiento adecuado de las proteínas. El
aumento de la demanda de proteínas secretoras, como la insulina, en
estados resistentes a la insulina, y los cambios en el pH intracelular y el
estado redox son otros factores estresantes que resultan en una
acumulación mal plegada de proteínas. Se cree que el desdoblamiento de
proteínas es la anomalía celular causal en varias enfermedades
neurodegenerativas (Capítulos 28). Dado que muchas "foldasas" requieren
ATP para funcionar, la privación de glucosa y oxígeno, como en la
isquemia y la hipoxia, también puede aumentar la carga de las proteínas
mal dobladas. Las enfermedades causadas por proteínas mal plegadas se
enumeran en la Tabla 2.3.

CONCEPTOS CLAVE
Mecanismos de la lesión celular

• Agotamiento del ATP: fallo de las funciones dependientes de la

energía → lesión reversible → necrosis

• Daño mitocondrial: agotamiento de ATP → fallo de las

funciones celulares dependientes de la energía → en última
instancia, necrosis; en algunas condiciones, fuga de proteínas
mitocondriales que causan la apoptosis

• Aumento de la permeabilidad de las membranas celulares:

puede afectar a la membrana plasmática, las membranas
lisosomales, las membranas mitocondriales; normalmente
culmina en necrosis

• Acumulación de ADN dañado y proteínas mal dobladas:

desencadena la apoptosis

• Acumulación de ROS: modificación covalente de proteínas

celulares, lípidos, ácidos nucleicos

• Afluencia de calcio: activación de enzimas que dañan los

componentes celulares y también pueden desencadenar la
apoptosis

• Respuesta de proteínas desplegada y estrés de la sala de

emergencias: la acumulación de proteínas mal dobladas en la
sala de emergencias activa mecanismos de adaptación que
ayudan a la célula a sobrevivir, pero si se excede su capacidad de
reparación, desencadenan la apoptosis.

Figura 2.23
La respuesta proteica desplegada y el estrés del retículo endoplasmático (RE). (A)
En las células sanas, las proteínas recién sintetizadas se doblan en la sala de
emergencias con la ayuda de acompañantes y luego se incorporan a la célula o se
secretan. (B) Varios estrés o mutaciones externos inducen un estado llamado
estrés ER, en el que la célula es incapaz de hacer frente a la carga de proteínas
mal dobladas. La acumulación de estas proteínas en la sala de emergencias
desencadena la respuesta de la proteína desplegada, que intenta restaurar la
homeostasis de las proteínas; si esta respuesta es inadecuada, la respuesta de la
proteína desplegada señala activamente la apoptosis.
Tabla 2.3
Ejemplos seleccionados de enfermedades causadas por el despliegue de
proteínas

Enfermedad Proteína afectada Patogénesis

fibrosis quística Regulador de La pérdida de CFTR

conductancia conduce a defectos en el
transmembrana transporte de cloruro
de fibrosis quística
(CFTR)

Hipercolesterolemia Receptor LDL La pérdida del receptor de

familiar LDL conduce a la
hipercolesterolemia

Enfermedad de Subunidad de La falta de la enzima

Tay-Sachs hexaxosaminidasa lisosomal conduce al
β almacenamiento de
gangliosidos GM 2 en las
neuronas

Deficiencia de α 1 -antitripsina El almacenamiento de

antitripsina α 1 proteínas no funcionales en
los hepatocitos causa
apoptosis; la ausencia de
actividad enzimática en los
pulmones causa la
destrucción del tejido elástico
que da lugar a enfisema

Enfermedad de Priones El plegamiento anormal de

Creutzfeldt-Jacob PrPsc causa la muerte de las
células neuronales
Enfermedad de Péptido Aβ El plegamiento anormal de
Alzheimer los péptidos Aβ causa
agregación dentro de las
neuronas y apoptosis

Correlaciones clínico-patológicas: ejemplos

seleccionados de lesiones celulares y MUERTE
Después de haber revisado brevemente las causas, la morfología y los
mecanismos generales de la lesión celular y la muerte, ahora describimos
algunas formas comunes y clínicamente significativas de lesión celular.
Estos ejemplos ilustran muchos de los mecanismos y secuencia de
eventos en la lesión celular descritos anteriormente.

Hipoxia e isquemia
La isquemia, la causa más común de lesión celular en la
medicina clínica, es el resultado de la hipoxia inducida por la
reducción del flujo sanguíneo, la mayoría de las veces debido a
una obstrucción arterial mecánica. También puede ocurrir debido
a la reducción del drenaje venoso. En contraste con la hipoxia, en la que
se mantiene el flujo sanguíneo y durante la cual la producción de energía
por glucólisis anaeróbica puede continuar, la isquemia compromete la
entrega de sustratos para la glucólisis. Por lo tanto, en los tejidos
isquémicos, no solo cesa el metabolismo aeróbico, sino que la generación
de energía anaeróbica también falla después de que se agotan los
sustratos glicolíticos o la glucólisis se inhibe por la acumulación de
metabolitos, que de otro modo serían arrastrados por el flujo de sangre.
Por esta razón, la isquemia causa una lesión celular y tisular más
rápida y grave que la hipoxia.

Mecanismos de lesión de células isquémicas

La secuencia de eventos posteriores a la hipoxia o isquemia refleja
muchas de las alteraciones bioquímicas en la lesión celular, resumidas
aquí en la Fig. 2.24 y mostrado anteriormente en las figuras. 2.5 y 2.6. A
medida que la tensión de oxígeno intracelular disminuye, la fosforilación
oxidativa falla y la generación de ATP disminuye. Las consecuencias del
agotamiento de la ATP se describieron anteriormente en la sección de
Daño mitocondrial. En resumen, la pérdida de ATP resulta inicialmente
en lesión celular reversible (inflamación de células y orgánulos) y más
tarde en muerte celular por necrosis.

Figura 2.24
Consecuencias funcionales y morfológicas de la disminución intracelular del
trifosfato de adenosina (ATP) en la lesión celular isquémica. Los cambios
morfológicos que se muestran aquí son indicativos de lesión celular reversible. Un
mayor agotamiento de la ATP da lugar a la muerte celular, normalmente por
necrosis. ER, retículo endoplasmático.

Las células de mamíferos han desarrollado respuestas protectoras para

hacer frente al estrés hipóxico. El mejor definido de estos es la inducción
de un factor de transcripción llamado factor-1 inducible por hipoxia
(HIF-1), que promueve la formación de nuevos vasos sanguíneos,
estimula las vías de supervivencia celular y mejora la glucólisis. Se están
desarrollando varios compuestos de investigación prometedores que
promueven la señalización HIF-1. Sin embargo, todavía no hay enfoques
terapéuticos fiables para reducir las consecuencias perjudiciales de la
isquemia en situaciones clínicas. La estrategia que es quizás la más útil
en la lesión iquémica (y traumática) del cerebro y la médula espinal es la
inducción transitoria de la hipotermia (bajando la temperatura central
del cuerpo a 92 °F). Este tratamiento reduce las demandas metabólicas
de las células estresadas, disminuye la hinchazón celular, suprime la
formación de radicales libres e inhibe la respuesta inflamatoria del
huésped. Todo esto puede contribuir a la disminución de la lesión celular
y tisular.

Lesión por isquemia-reperfusión

La restauración del flujo sanguíneo a los tejidos isquémicos
puede promover la recuperación de las células si se lesionan
de forma reversible, pero también puede exacerbar
paradójicamente la lesión celular y causar la muerte celular.
Como consecuencia, los tejidos reperfundidos pueden sufrir la pérdida
de células viables, además de las que están dañadas irreversiblemente
por la isquemia. Este proceso, llamado lesión por isquemia-reperfusión,
es clínicamente importante porque contribuye al daño tisular durante el
infarto de miocardio y cerebral después de terapias que restauran el flujo
sanguíneo (Capítulos 12 y 28).

¿Cómo se produce la lesión por reperfusión? La respuesta probable es

que los nuevos procesos dañinos se pongamos en marcha durante la
reperfusión, causando la muerte de las células que podrían haberse
recuperado de otra manera. Se han propuesto varios mecanismos:

• Estrés oxidativo. Se pueden iniciar nuevos daños durante la

reoxigenación mediante el aumento de la generación de especies
reactivas de oxígeno y nitrógeno. Estos radicales libres pueden
producirse en tejido reperfundido como resultado de la reducción
incompleta del oxígeno en los leucocitos, y en las células endoteliales y
parenquimales dañadas. El compromiso de los mecanismos de defensa
antioxidante celular durante la isquemia puede sensibilizar a las
células al daño de los radicales libres.

• Sobrecarga de calcio intracelular. Como se mencionó

anteriormente, la sobrecarga de calcio intracelular y mitocondrial
comienza durante la isquemia aguda; se exacerba durante la
reperfusión debido a la afluencia de calcio resultante del daño de la
membrana celular y la lesión mediada por ROS en el retículo
sarcoplásmico. La sobrecarga de calcio favorece la apertura del poro de
transición de permeabilidad mitocondrial con el agotamiento de ATP
resultante. Esto, a su vez, causa más lesiones celulares.

• Inflamación. La lesión isquémica se asocia con la inflamación como

resultado de las "señales de peligro" liberadas por las células muertas,
las citocinas secretadas por las células inmunes residentes, como los
macrófagos, y el aumento de la expresión de las moléculas de adhesión
por parte de las células parénquimales y endoteliales hipóxicas, todas
La inflamación causa una lesión adicional en los tejidos (Capatulo 3).
La importancia de la afluencia de neutrófilos en la lesión por
reperfusión se ha demostrado experimentalmente por los efectos
saludables del tratamiento con anticuerpos que bloquean las
citoquinas o las moléculas de adhesión y, por lo tanto, reducen la
extravasación de neutrófilos.

• La activación del sistema del complemento puede contribuir a la

lesión por isquemia-reperfusión. Por razones desconocidas, algunos
anticuerpos IgM tienen una propensión a depositarse en los tejidos
isquémicos. Cuando se reanuda el flujo sanguíneo, las proteínas del
complemento se unen a los anticuerpos depositados, se activan y
exacerban la lesión celular y la inflamación.

Lesión química (tóxica)

Las lesiones químicas siguen siendo un problema frecuente en
la medicina clínica y es una limitación importante de la terapia
farmacológica. Debido a que muchos medicamentos se metabolizan en
el hígado, este órgano es un objetivo importante de la toxicidad de los
medicamentos. De hecho, la lesión hepática tóxica es a menudo la razón
para interrumpir el uso terapéutico o el desarrollo de un medicamento.
Los mecanismos por los que los productos químicos, ciertos
medicamentos y toxinas causan daños se describen con mayor detalle en
el capítulo 9 de la discusión de las enfermedades ambientales. Aquí se
describen las principales vías de lesiones inducidas químicamente con
ejemplos seleccionados.

Los productos químicos inducen lesiones celulares por uno de dos

mecanismos generales:

• Toxicidad directa. Algunos productos químicos lesionan las células

directamente al combinarse con componentes moleculares críticos.
Por ejemplo, en la intoxicación por cloruro de mercurio, el mercurio se
une a los grupos sulfhidrilo de las proteínas de la membrana celular,
causando un aumento de la permeabilidad de la membrana e
inhibición del transporte de iones. En tales casos, el mayor daño suele
ser a las células que usan, absorben, excretan o concentran los
productos químicos, en el caso del cloruro de mercurio, las células del
tracto gastrointestinal y el riñón (Capítulo 9). El cianuro envenena la
citocromocondrial oxidasa y, por lo tanto, inhibe la fosforilación
oxidativa. Muchos agentes quimioterapéuticos antineoplásicos y
antibióticos también inducen daño celular por efectos citotóxicos
directos.

• Conversión a metabolitos tóxicos. La mayoría de los productos

químicos tóxicos no son biológicamente activos en su forma nativa,
pero deben convertirse en metabolitos tóxicos reactivos, que luego
actúan sobre las moléculas diana. Esta modificación generalmente se
logra con las oxidasas de función mixta del citocromo P-450 en la sala
de emergencias suave del hígado y otros órganos. Los metabolitos
tóxicos causan daño a la membrana y lesión celular principalmente por
la formación de radicales libres y la posterior peroxidación lipídica; la
unión covalente directa a las proteínas de membrana y los lípidos
también puede contribuir. Por ejemplo, el CCl 4, que una vez fue
ampliamente utilizado en la industria de la limpieza en seco, se
convierte por el citocromo P-450 en el radical libre altamente reactivo
̇CCl 3, que causa la peroxidación lipídica y daña muchas estructuras
celulares. El medicamento analgésico acetaminofén también se
convierte en un producto tóxico durante la desintoxicación en el
hígado, lo que provoca una lesión celular. Estos y otros ejemplos de
lesiones químicas se describen en el capítulo 9.

CONCEPTOS CLAVE
Ejemplos de lesiones celulares

• Isquemia leve: fosforilación oxidativa reducida → agotamiento

de ATP → fallo de la bomba de Na → afluencia de sodio y agua →
hinchazón de orgánulos y celular (reversible)

• Isquemia grave/prolongada: hinchazón severa de las

mitocondrias, afluencia de calcio a las mitocondrias y a la célula
con ruptura de los lisosomas y la membrana plasmática. Muerte
por necrosis y apoptosis debido a la liberación del citocromo c de
las mitocondrias.

• La lesión por reperfusión sigue la restauración del flujo

sanguíneo a los tejidos isquémicos y es causada por el estrés
oxidativo debido a la liberación de radicales libres de los
leucocitos y las células endoteliales. La sangre aporta calcio que
sobrecarga las células lesionadas de forma reversible con la
consiguiente lesión mitocondrial, así como oxígeno y leucocitos,
que generan radicales libres y citocinas. El complemento puede
ser activado localmente por anticuerpos IgM depositados en los
tejidos isquémicos.

• Los productos químicos pueden causar lesiones directamente o

por conversión en metabolitos tóxicos. Los órganos
principalmente afectados son los que participan en la absorción
o excreción de productos químicos u otros como el hígado, donde
los productos químicos se convierten en metabolitos tóxicos.
Está involucrado una lesión directa a orgánulos críticos como las
mitocondrias o la lesión indirecta de los radicales libres
generados a partir de los productos químicos/toxinas.

Adaptaciones del crecimiento y diferenciación

celular
Las adaptaciones son cambios reversibles en el tamaño, el
número, el fenotipo, la actividad metabólica o las funciones de
las células en respuesta a los cambios en su entorno. Tales
adaptaciones pueden tomar varias formas distintas.

Hipertrofia
La hipertrofia es un aumento en el tamaño de las células que
resulta en un aumento en el tamaño del órgano afectado. El
órgano hipertrofiado no tiene células nuevas, solo células más grandes.
El aumento del tamaño de las células se debe a la síntesis y el ensamblaje
de componentes estructurales intracelulares adicionales. Las células
capaces de división pueden responder al estrés al someterse tanto a
hiperplasia (descrita más adelante) como a hipertrofia, mientras que las
células que no se dividen (por ejemplo, las fibras miocárdicas) aumentan
la masa tisular debido a la hipertrofia. En muchos sitios, la hipertrofia y
la hiperplasia pueden coexistir, y ambas contribuyen a aumentar el
tamaño de los órganos.

La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica; la primera es causada

por el aumento de la demanda funcional o la estimulación por las
hormonas y los factores de crecimiento.

• Hipertrofia patológica. Las células musculares estriadas en el

corazón y los músculos esqueléticos tienen solo una capacidad
limitada de división, y responden al aumento de las demandas
metabólicas principalmente mediante la hipertrofia. El estímulo más
común para la hipertrofia del músculo esquelético y cardíaco es el
aumento de la carga de trabajo. En ambos tipos de tejidos, las células
musculares responden sintetizando más proteínas y aumentando el
número de miofilamentos por célula. Esto, a su vez, aumenta la
cantidad de fuerza que cada miócito puede generar y, por lo tanto, la
fuerza y la capacidad de trabajo del músculo en su conjunto. Un
ejemplo clásico de hipertrofia patológica es el agrandamiento del
corazón en respuesta a la sobrecarga de presión, generalmente como
resultado de hipertensión o enfermedad valvular (ver Fig. 2.2 ).
Inicialmente, la hipertrofia cardíaca mejora la función, pero con el
tiempo esta adaptación a menudo falla, sentando el escenario para la
insuficiencia cardíaca y otras formas significativas de enfermedad
cardíaca (Capavere 12).

• Hipertrofia fisiológica. El crecimiento fisiológico masivo del útero

durante el embarazo es un buen ejemplo de agrandamiento inducido
por hormonas de un órgano que resulta principalmente de la
hipertrofia de las fibras musculares lisas (Fi. 2.25 ). La hipertrofia
ótrica durante el embarazo es estimulada por la señalización de la
hormona estrogénica a través de los receptores de estrógeno que
eventualmente resultan en un aumento de la síntesis de proteínas del
músculo liso y un aumento del tamaño de las células. Los músculos
abultados de los culturistas que se dedican al "bombeo de hierro" son
el resultado de la ampliación de las fibras musculares esqueléticas
individuales en respuesta al aumento de la demanda.

Figura 2.25
Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. (A) Apariencia bruta de un
útero normal (derecha) y un útero grave (eliminado por sangrado posparto)
(izquierda). (B) Pequeñas células de músculo liso uterino en forma de huso de
un útero normal, en comparación con (C) células grandes y regordetes del útero
grave, con el mismo aumento.

Mecanismos de hipertrofia
La hipertrofia es el resultado de una mayor producción de
proteínas celulares. Gran parte de nuestra comprensión de la
hipertrofia se basa en estudios del corazón. Hay un gran interés en
definir la base molecular de la hipertrofia miocárdica porque más allá de
cierto punto, se vuelve inadaptativa. La hipertrofia resulta de la acción de
los factores de crecimiento y los efectos directos sobre las proteínas
celulares (Fi. 2.26 ):

• Los sensores mecánicos de la celda detectan el aumento de la carga.

• Estos sensores activan una compleja red aguas abajo de vías de

señalización, incluida la vía de la fosfoinósitida 3-quinasa (PI3K)/AKT
(postulada como más importante en la fisiológica, por ejemplo,
inducida por el ejercicio, la hipertrofia) y las vías iniciadas por el
receptor acoplado a la proteína G (activada por muchos factores

• Algunas de las vías de señalización estimulan el aumento de la

producción de factores de crecimiento (p. ej. TGF-β, factor de
crecimiento similar a la insulina 1 [IGF1], factor de crecimiento de
fibroblastos) y agentes vasoactivos (por ejemplo, agonistas α-
adrenérgicos, endotelina-1 y angiotensina II).

• Estas y otras vías activan los factores de transcripción, incluyendo

GATA4, el factor nuclear de las células T activadas (NFAT) y el factor
potenciador de miocitos 2 (MEF2), que aumentan la expresión de los
genes que codifican las proteínas musculares.

Figura 2.26
Mecanismos bioquímicos de la hipertrofia miocárdica. Se muestran las principales
vías de señalización conocidas y sus efectos funcionales. Los sensores mecánicos
parecen ser los principales desencadenantes de la hipertrofia fisiológica, y los
agonistas y los factores de crecimiento pueden ser más importantes en los
estados patológicos. ANF, factor natriurético auricular; GATA4, factor de
transcripción que se une a la secuencia de ADN GATA; IGF1, factor de crecimiento
similar a la insulina; NFAT, células T activadas por el factor nuclear; MEF2, factor
potenciaDOR del miocardio 2.

La hipertrofia cardíaca también se asocia con un cambio en la expresión

génica de genes que codifican proteínas contráctiles de tipo adulto a
genes que codifican isoformas fetales funcionalmente distintas de las
mismas proteínas. Por ejemplo, la isoforma α de la cadena pesada de
miosina es reemplazada por la isoforma β, que tiene una contracción
más lenta y energéticamente económica. Otras proteínas que se alteran
en las células miocárdicas hipertróficas son los productos de los genes
que participan en la respuesta celular al estrés. Por ejemplo, la
hipertrofia cardíaca se asocia con un aumento de la expresión génica del
factor natriurético auricular. El factor natriurético auricular es una
hormona peptídica que causa la secreción de sal por el riñón, disminuye
el volumen y la presión en la sangre y, por lo tanto, sirve para reducir la
carga hemodinámica.

Cualquiera que sea la causa exacta y el mecanismo de la hipertrofia

cardíaca, finalmente alcanza un límite más allá del cual la ampliación de
la masa muscular ya no es capaz de hacer frente al aumento de la carga.
En esta etapa, se producen varios cambios regresivos en las fibras
miocárdicas, de los cuales los más importantes son la degradación y la
pérdida de elementos contráctiles miofibrilares. En casos extremos,
puede producirse la muerte de miocitos. El resultado neto de estos
cambios es la insuficiencia cardíaca, una secuencia de eventos que ilustra
cómo una adaptación al estrés puede progresar a una lesión celular
funcionalmente significativa si el estrés no se alivia.

Hiperplasia
La hiperplasia es un aumento en el número de células en un
órgano o tejido en respuesta a un estímulo. Aunque la hiperplasia
y la hipertrofia son procesos distintos, con frecuencia ocurren juntos y
pueden ser desencadenados por los mismos estímulos externos. La
hiperplasia solo puede tener lugar si el tejido contiene células capaces de
dividirse, aumentando así el número de células. Puede ser fisiológico o
patológico.

• Hiperplasia fisiológica. La hiperplasia fisiológica debido a la

acción de las hormonas o los factores de crecimiento se
produce cuando hay una necesidad de aumentar la
capacidad funcional de los órganos sensibles a las
hormonas, o cuando hay una necesidad de un aumento
compensatorio después del daño o la resección. La hiperplasia
hormonal está bien ilustrada por la proliferación del epitelio glandular
de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo,
generalmente acompañada de agrandamiento (hipertrofia) de las
células epiteliales glandulares. La ilustración clásica de la hiperplasia
compensatoria proviene del estudio de la regeneración hepática. En las
personas que donan un lóbulo del hígado para el trasplante, las células
restantes proliferan para que el órgano pronto vuelva a su tamaño
original. Los modelos experimentales de hepatectomía parcial han sido
muy útiles para definir los mecanismos que estimulan la regeneración
del hígado (Caperio 3). La médula ósea también es notable por su
capacidad para someterse a una hiperplasia rápida en respuesta a una
deficiencia de células sanguíneas maduras. Por ejemplo, en el contexto
de un sangrado agudo o una descomposición prematura de los
glóbulos rojos (hemólisis), se activan los bucles de retroalimentación
que involucran el factor de crecimiento eritropoyetina que estimulan el
crecimiento de los progenitores de los glóbulos rojos, lo que permite
que la producción de glóbulos rojos aumente hasta ocho veces. La
regulación de la hematopoyesis se discute más a fondo en el capítulo 13.

• Hiperplasia patológica. La mayoría de las formas de

hiperplasia patológica son causadas por acciones excesivas o
inapropiadas de hormonas o factores de crecimiento que
actúan sobre las células diana. La hiperplasia endometrial es un
ejemplo de hiperplasia anormal inducida por hormonas.
Normalmente, después de un período menstrual hay una rápida
explosión de actividad proliferativa en el endometrio que es
estimulada por las hormonas hipofisarias y el estrógeno ovárico. Se
detiene por el aumento de los niveles de progesterona, generalmente
entre 10 y 14 días antes del final del período menstrual. En algunos
casos, sin embargo, el equilibrio entre el estrógeno y la progesterona se
altera, lo que resulta en aumentos absolutos o relativos en la cantidad
de estrógeno, con la consiguiente hiperplasia de las glándulas
endometriales. Esta forma de hiperplasia patológica es una causa
común de sangrado uterino anormal. La hiperplasia prostática benigna
es otro ejemplo común de hiperplasia patológica, en este caso como
respuesta a la estimulación hormonal por parte de los andrógenos.
Aunque estas formas de hiperplasias patológicas son anormales, el
proceso permanece controlado y la hiperplasia puede retroceder o
estabilizarse si se elimina la estimulación hormonal. Como se discute
en el capítulo 7, el aumento de la división celular asociada con la
hiperplasia eleva el riesgo de adquirir aberraciones genéticas que
impulsan la proliferación desenfrenada y el cáncer. Por lo tanto,
aunque la hiperplasia es distinta del cáncer, la hiperplasia patológica
constituye un suelo fértil en el que eventualmente pueden surgir
proliferaciones cancerosas. Por ejemplo, los pacientes con hiperplasia
del endometrio tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de
endometrio (Capáculo 22). La hiperplasia es una respuesta
característica a ciertas infecciones virales, como los virus del
papiloma, que causan verrugas en la piel y varias lesiones mucosas
compuestas por masas de epitelio hiperplásico. Aquí, los virus hacen
factores que interfieren con las proteínas del huésped que regulan la
proliferación celular. Al igual que otras formas de hiperplasia, algunas
de estas proliferaciones inducidas por virus también son precursoras
del cáncer (Capítulo 7).

Mecanismos de la hiperplasia
La hiperplasia es el resultado de la proliferación de células
maduras impulsada por el factor de crecimiento y, en algunos
casos, por el aumento de la producción de nuevas células de
las células madre tisulares. Por ejemplo, después de la hepatectomía
parcial, se producen factores de crecimiento en el hígado que involucran
los receptores en las células supervivientes y activan las vías de
señalización que estimulan la proliferación celular. Pero si la capacidad
proliferativa de las células hepáticas se ve comprometida, como en
algunas formas de hepatitis que causan lesiones celulares, los
hepatocitos pueden regenerarse a partir de células madre intrahepáticas.
Los roles de los factores de crecimiento y las células madre en la
replicación celular y la regeneración de tejidos se discuten con más
detalle en el capítulo 3.

atrofia
La atrofia es una reducción en el tamaño de un órgano o tejido
debido a una disminución en el tamaño y el número de células.
La atrofia puede ser fisiológica o patológica. La atrofia fisiológica es
común durante el desarrollo normal. Algunas estructuras embrionarias,
como el notocordio y el conducto tirogloso, sufren atrofia durante el
desarrollo fetal. La disminución en el tamaño del útero que se produce
poco después del parto es otra forma de atrofia fisiológica.

La atrofia patológica tiene varias causas, y puede ser local o

generalizada. Las causas comunes de atrofia incluyen las siguientes:

• Disminución de la carga de trabajo (atrofia de desuso). Cuando un

hueso fracturado se inmoviliza en un yeso o cuando un paciente está
restringido a un reposo completo en cama, se produce rápidamente
una atrofia muscular esquelética. La disminución inicial en el tamaño
de la célula es reversible una vez que se reanuda la actividad. Con un
desuso más prolongado, las fibras del músculo esquelético disminuyen
en número (debido a la apoptosis), así como en tamaño; la atrofia
muscular puede ir acompañada de un aumento de la resorción ósea, lo
que lleva a la osteoporosis del desuso.

• Pérdida de la inervación (atrofia de la denervación). El

metabolismo normal y la función del músculo esquelético dependen de
su suministro nervioso. El daño a los nervios conduce a la atrofia de
las fibras musculares suministradas por esos nervios (Capeto 27).

• Disminución del suministro de sangre. Una disminución gradual en

el suministro de sangre (isquemia crónica) a un tejido como resultado
del desarrollo lento de la enfermedad oclusiva arterial da como
resultado una atrofia tisular. A finales de la vida adulta, el cerebro
puede sufrir una atrofia progresiva, principalmente debido a la
reducción del suministro de sangre como resultado de la aterosclerosis
(Fi. 2.27 ). Esto se llama atrofia senil.

Figura 2.27
Atrofia. (A) Cerebro normal de un adulto joven. (B) Atrofia del cerebro en un
hombre de 82 años con enfermedad cerebrovascular aterosclerótica, lo que
resulta en una reducción del suministro de sangre. Tenga en cuenta que la
pérdida de sustancia cerebral estrecha el giro y ensancha los surcos. Las
meninges se han quitado de la mitad derecha de cada muestra para revelar la
superficie del cerebro.

• Nutrición inadecuada. La profunda desnutrición proteico-caloría

(marasmus) se asocia con la utilización de las proteínas del músculo
esquelético como fuente de energía después de que se hayan agotado
otras reservas, como las reservas de grasa. Esto da como resultado un
marcado embatiendo el músculo (caquexia; capítulo 9). La caquexia
también se observa en pacientes con enfermedades inflamatorias
crónicas y cáncer. En algunos estados caquécticos, se cree que la
sobreproducción crónica de la citocina inflamatoria TNF es
responsable de la supresión del apetito y la depleción de los lípidos,
que culmina en la atrofia muscular.

• Pérdida de estimulación endocrina. Muchos tejidos sensibles a las

hormonas, como la mama y los órganos reproductivos, dependen de la
estimulación endocrina para un metabolismo y una función normales.
La pérdida de estimulación de estrógenos después de la menopausia
da lugar a atrofia del endometrio, el epitelio vaginal y la mama. Del
mismo modo, las atrofias postradas después de la castración química o
quirúrgica (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer de próstata).

• Presión. La compresión tisular durante cualquier período de tiempo

puede causar atrofia. Un tumor benigno en aumento puede causar
atrofia en los tejidos no implicados que lo rodean. La atrofia en este
entorno es probablemente el resultado de cambios isquémicos
causados por el compromiso del suministro de sangre por la presión
ejercida por la masa en expansión.

Los cambios celulares fundamentales asociados con la atrofia son

similares en todos estos entornos. La respuesta inicial es una
disminución en el tamaño celular y los orgánulos, lo que puede reducir
las necesidades metabólicas de la célula lo suficiente como para permitir
su supervivencia. En el músculo atrófico, las células contienen menos
mitocondrias y miofilamentos y una cantidad reducida de ER en bruto.
Al equilibrar las demandas metabólicas de la célula y los niveles más
bajos de suministro de sangre, nutrición o estimulación trófica, se logra
un nuevo equilibrio. Al principio del proceso, las células y los tejidos
atróficos han disminuido la función, pero la muerte celular es mínima.
Sin embargo, la atrofia causada por la reducción gradual del suministro
de sangre puede progresar hasta el punto en que las células se lesionan
irreversiblemente y mueren, a menudo por apoptosis. La muerte celular
por apoptosis también contribuye a la atrofia de los órganos endocrinos
después de la retirada de la hormona.

Mecanismos de Atrofia
La atrofia es el resultado de una disminución de la síntesis de
proteínas y un aumento de la degradación de las proteínas en
las células. La síntesis de proteínas disminuye debido a la reducción de
las señales tróficas (por ejemplo, las producidas por los receptores de
crecimiento), que mejoran la absorción de nutrientes y aumentan la
traducción del ARNm.

La degradación de las proteínas celulares se produce principalmente

por la vía ubiquitina-proteasoma. La deficiencia y el desuso de
nutrientes pueden activar las ligasas de ubiquitina, que unen el pequeño
péptido ubiquitina a las proteínas celulares y se dirigen a estas proteínas
para su degradación en los proteosomas. También se cree que esta vía es
responsable de la proteólisis acelerada observada en una variedad de
afecciones catabólicas, incluida la caquexia del cáncer. En muchas
situaciones, la atrofia también se acompaña de un aumento de la
autofagia, marcada por la aparición de un mayor número de vacuolas
autofágicas. Algunos de los desechos celulares dentro de las vacuolas
autofágicas pueden resistir la digestión y persistir en el citoplasma como
cuerpos residuales unidos a la membrana. Un ejemplo de cuerpos
residuales son los gránulos de lipofuscina, que se discuten más adelante
en el capítulo. Cuando están presentes en cantidades suficientes,
imparten una decoloración marrón al tejido (atrofia marrón). La
autofagia está asociada con varios tipos de lesiones celulares, como se
discutió anteriormente.

Metaplasia
La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo de
célula diferenciada (epitelial o mesenquimal) se sustituye por
otro tipo de célula. A menudo representa una respuesta adaptativa en
la que un tipo de célula que es sensible a un estrés en particular es
reemplazado por otro tipo de célula que es más capaz de soportar el
entorno adverso.

La metaplasia epitelial más común es de columna a escamosa (Fi. 2.28 ),

como ocurre en las vías respiratorias en respuesta a la irritación crónica.
En el fumador de cigarrillos habitual, las células epiteliales columnares
ciliadas normales de la tráquea y los bronquios a menudo son
reemplazadas por células epiteliales escamosas estratificadas. La
deficiencia de vitamina A (ácido retinoico) también puede inducir
metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio y en la córnea, esta
última con efectos altamente nocivos en la visión (Capítulo 9). Las piedras
en los conductos excretadores de las glándulas salivales, el páncreas o los
conductos biliares, que normalmente están revestidos por el epitelio
columnar secretor, también pueden provocar metaplasia escamosa. En
todos estos casos, el epitelio escamoso estratificado más robusto es capaz
de sobrevivir en circunstancias en las que el epitelio columnar
especializado más frágil podría haber sucumbido. Sin embargo, el
cambio a células escamosas metaplásticas tiene un precio. En el tracto
respiratorio, por ejemplo, aunque el revestimiento epitelial se vuelve más
duradero, se pierden mecanismos importantes de protección contra la
infección (secreción de mucosidad y la acción ciliar del epitelio
columnar). Por lo tanto, la metaplasia epitelial, en la mayoría de las
circunstancias, representa un cambio indeseable. Además, las
influencias que predisponen a la metaplasia, si son persistentes, pueden
iniciar la transformación maligna en el epitelio metaplásico. El
desarrollo del carcinoma de células escamosas en áreas de los pulmones
donde el epitelio columnar normal ha sido reemplazado por epitelio
escamoso es un ejemplo.

Figura 2.28
Metaplasia del epitelio columnar a escamoso. (A) Diagrama esquemático. (B)
Metaplasia del epitelio columnar (izquierda) a epitelio escamoso (derecha) en un
bronquio (como ocurre a menudo con el tabaquismo).

También puede ocurrir metaplasia de tipo escamoso a columnar, como

en el esófago de Barrett, en el que el epitelio escamoso esófago es
reemplazado por células columnares intestinales bajo la influencia del
ácido gástrico con reflujo. Como era de esperar, los cánceres que surgen
en estas áreas son típicamente glandulares (adenocarcinomas) (Capítulo
17).

La metaplasia del tejido conectivo es la formación de cartílago, hueso o

células adiposas (tejidos mesenquimal) en tejidos que normalmente no
contienen estos elementos. Por ejemplo, la formación ósea en el
músculo, denominada miositis osificante, ocurre ocasionalmente
después de una hemorragia intramuscular. Este tipo de metaplasia se ve
menos claramente como una respuesta adaptativa, y puede ser el
resultado de una lesión celular o tisular. A diferencia de la metaplasia
epitelial, este tipo de metaplasia no está asociado con un mayor riesgo de
cáncer.

Mecanismos de la metaplasia
La metaplasia no es el resultado de un cambio en el fenotipo
de un tipo de célula ya diferenciado; más bien, es el resultado
de la reprogramación de las células madre de los tejidos
locales o, alternativamente, de la colonización por parte de
poblaciones celulares diferenciadas de sitios adyacentes. En
cualquier caso, el cambio metaplásico es estimulado por las señales
generadas por las citoquinas, los factores de crecimiento y los
componentes de la matriz extracelular en el entorno de las células. En el
caso de la reprogramación de células madre, estos estímulos externos
promueven la expresión de genes que impulsan a las células hacia una
vía de diferenciación específica. Se observa un vínculo directo entre la
desregulación del factor de transcripción y la metaplasia con la
deficiencia o el exceso de vitamina A (ácido retinoico), lo cual puede
causar metaplasia. El ácido retinoico regula la transcripción de genes
directamente a través de los receptores de retinoideos nucleares (Capítulo
9), lo que puede influir en la diferenciación de los progenitores derivados
de las células madre de los tejidos.

CONCEPTOS CLAVE
Adaptaciones celulares al estrés

• Hipertrofia: aumento del tamaño de las células y los órganos, a

menudo en respuesta al aumento de la carga de trabajo; inducida
por factores de crecimiento producidos en respuesta al estrés
mecánico u otros estímulos; ocurre en tejidos incapaces de
división celular. Puede ser fisiológico (por ejemplo,
agrandamiento del útero durante el embarazo) o patológico (por
ejemplo, agrandamiento del corazón en la hipertensión de la
enfermedad valvular).

• Hiperplasia: aumento del número de células en respuesta a las

hormonas y otros factores de crecimiento; ocurre en tejidos
cuyas células son capaces de dividir o contener abundantes
células madre tisulares. Puede ser fisiológico en respuesta a una
mayor necesidad (por ejemplo, acini en los senos durante la
lactancia) o patológico en respuesta a la secreción inadecuada de
hormonas (por ejemplo, hiperplasia endometrial debido a una
estimulación estrogénica excesiva).

• Atrofia: disminución del tamaño de las células y los órganos,

como resultado de la disminución del suministro o desuso de
nutrientes; asociado con una disminución de la síntesis de
bloques de construcción celulares y un aumento de la
descomposición de los orgánulos celulares por un aumento de la
autofagia

• Metaplasia: cambio en el fenotipo de las células diferenciadas, a

menudo en respuesta a la irritación crónica, que hace que las
células sean más capaces de soportar el estrés; generalmente
inducido por la vía de diferenciación alterada de las células
madre tisulares; puede resultar en funciones reducidas o una
mayor propensión a la transformación maligna

Acumulaciones intracelulares
Una de las manifestaciones de los trastornos metabólicos en las células
es la acumulación intracelular de sustancias que pueden ser inofensivas o
causar más lesiones. Estas acumulaciones pueden estar ubicadas en el
citoplasma, dentro de los orgánulos (típicamente lisosomas) o en el
núcleo, y pueden estar compuestas de sustancias que son sintetizadas
por las células afectadas o que se producen en otro lugar.

Hay cuatro mecanismos principales que conducen a acumulaciones

intracelulares anormales (Fi. 2.29 ):

• Eliminación inadecuada de una sustancia normal secundaria a

defectos en el embalaje y el transporte, como en el cambio de grasa
(estatosis) en el hígado (Capítulo 18)

• Acumulación de una sustancia endógena como resultado de defectos

genéticos o adquiridos en su plegado, embalaje, transporte o
secreción, como con ciertas formas mutadas de α 1 -antitripsina
(Capítulo 15)

• No degradar un metabolito debido a deficiencias enzimáticas

heredadas, típicamente enzimas lisosómicas. Los trastornos
resultantes se llaman enfermedades de almacenamiento lisosomal
(Capítulo 5).

• Deposición y acumulación de una sustancia exógena anormal

cuando la célula no tiene la maquinaria enzimática para degradar la
sustancia ni la capacidad de transportarla a otros sitios. La
acumulación de partículas de carbono o sílice es un ejemplo de este
tipo de alteración (Capítulo 15).

Figura 2.29
Mecanismos de las acumulaciones intracelulares que se discuten en el texto.

En muchos casos, si la sobrecarga se puede controlar o detener, la

acumulación es reversible. En las enfermedades de almacenamiento
hereditario, la acumulación es progresiva y puede causar lesión celular,
lo que en algunos casos conduce a la muerte del tejido y del paciente.

Lípidos
Todas las clases principales de lípidos pueden acumularse en las células:
triglicéridos, ésteres de colesterol/colesterol y fosfolípidos. Los
fosfolípidos son componentes de las figuras de mielina que se
encuentran en las células necróticas. Además, los complejos anormales
de lípidos e hidratos de carbono se acumulan en las enfermedades de
almacenamiento lisosomal (Capítulo 5). Aquí se discuten las
acumulaciones de triglicéridos y colesterol.

Esteatosis (Cambio de grasa)

Los términos esteatosis y cambio graso describen acumulaciones
anormales de triglicéridos dentro de las células
parenquimales. El cambio graso se ve a menudo en el hígado porque
es el principal órgano involucrado en el metabolismo de las grasas (Fi.
2.30, pero también ocurre en el corazón, el músculo y el riñón. Las causas
de la esteatosis incluyen toxinas, desnutrición proteica, diabetes
mellitus, obesidad y anoxia. En las naciones de ingresos más altos, las
causas más comunes de un cambio graso significativo en el hígado
(hígado graso) son el abuso de alcohol y la enfermedad del hígado graso
no alcohólico, que a menudo se asocia con la diabetes y la obesidad. El
hígado graso se discute con más detalle en el capítulo 18.

Figura 2.30
H hígado graso. Detalle de alta potencia del cambio graso del hígado. En la
mayoría de las células, el núcleo bien conservado se aprieta en el borde
desplazado del citoplasma alrededor del vacuolo de grasa.
(Cortesía del Dr. James Crawford, Departamento de Patología, Escuela de
Medicina Hofstra Northwell, NY.)

Colesterol y ésteres de colesterol

El metabolismo celular del colesterol (Capión 5) está estrechamente
regulado de tal manera que la mayoría de las células utilizan el colesterol
para la síntesis de membranas celulares sin acumulación intracelular de
colesterol o ésteres de colesterol. Las acumulaciones manifestadas
histológicamente por las vacuolas intracelulares se observan en varios
procesos patológicos.

• Aterosclerosis. En las placas ateroscleróticas, las células musculares

lisas y los macrófagos dentro de la capa íntima de la aorta y las arterias
grandes están llenos de vacuolas lipídicas, la mayoría de las cuales
contienen colesterol y ésteres de colesterol. Tales células tienen un
aspecto espumoso (células de espuma), y los agregados de ellas en el
interior producen los ateromas cargados de colesterol amarillo
característicos de este trastorno grave. Algunas de estas células
cargadas de grasa pueden romperse, liberando colesterol y ésteres de
colesterol en el espacio extracelular, donde pueden formar cristales.
Algunos forman agujas largas que producen hendiduras distintas en
las secciones del tejido, mientras que otros pequeños cristales son
fagocitados por macrófagos y activan el inflamasoma, lo que
contribuye a la inflamación local. Los mecanismos de acumulación de
colesterol y sus consecuencias patógenas en la aterosclerosis se
discuten en detalle en el capítulo 11.

• Xanthomas. La acumulación intracelular de colesterol dentro de los

macrófagos también es característica de los estados hiperlipidémicos
adquiridos y hereditarios. Los grupos de células espumosas se
encuentran en el tejido conectivo subepitelial de la piel y en los
tendones, produciendo masas tumorales conocidas como xantomas.

• Cholesterolosis. Esto se refiere a las acumulaciones focales de

macrófagos cargados de colesterol en la lámina propia de la vesícula
biliar (Fig. 2.31 ). Se desconoce el mecanismo de acumulación.

Figura 2.31
Cholesterolosis. Macrófagos cargados de colesterol (células de espuma, flecha)
en un foco de colesterolosis de la vesícula biliar.
(Cortesía del Dr. Matthew Yeh, Departamento de Patología, Universidad de
Washington, Seattle, Washington.)

• Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C. Esta enfermedad de

almacenamiento lisosomal es causada por mutaciones que afectan a
una enzima involucrada en el tráfico de colesterol, lo que resulta en la
acumulación de colesterol en múltiples órganos (Capítulo 5).

Proteínas
Las acumulaciones intracelulares de proteínas suelen
aparecer como gotitas redondeadas y eosinofílicas, vacuolas o
agregados en el citoplasma. Por microscopía electrónica, pueden ser
amorfas, fibrilares o cristalinas en apariencia. En algunos trastornos,
como ciertas formas de amiloidosis, las proteínas anormales se depositan
principalmente en los espacios extracelulares (Capítulo 6).

Los excesos de proteínas dentro de las células suficientes para causar una
acumulación morfológicamente visible tienen diversas causas.

• Las gotitas de reabsorción en los túbulos renales proximales se

observan en enfermedades renales asociadas con la pérdida de
proteínas en la orina (proteinuria). En el riñón, pequeñas cantidades
de proteína filtradas a través del glomérulo normalmente son
reabsorbida por la pinococitosis en el túbulo proximal. En los
trastornos con una fuerte fuga de proteínas a través del filtro
glomerular, hay un aumento de la reabsorción de la proteína en las
vesículas, y la proteína aparece como gotas hialinas rosadas dentro del
citoplasma de la célula tubular (Fi. 2.32 ). El proceso es reversible; si la
proteinuria disminuye, las gotitas de proteína se metabolizan y
desaparecen.

Figura 2.32
Gotas de reabsorción de proteínas en el epitelio tubular renal.
(Cortesía del Dr. Helmut Rennke, Departamento de Patología, Brigham and
Women's Hospital, Boston, Mass.)

• Las proteínas que se acumulan pueden ser proteínas secretadas

normales que se producen en cantidades excesivas y se acumulan
dentro de la sala de emergencias, como ocurre en ciertas células
plasmáticas que participan en la síntesis activa de inmunoglobulinas.
La sala de emergencias se disintegra enormemente, produciendo
inclusiones eosinofílicas grandes y homogéneas llamadas cuerpos de
Russell.

• Transporte intracelular defectuoso y secreción de proteínas críticas.

En la deficiencia de α 1 -antitripsina, las mutaciones en la proteína se
ralentizan significativamente, lo que resulta en la acumulación de
intermedios parcialmente plegados, que se agregan en el ER del
hepatocito y no se secretan. La deficiencia resultante de la enzima
circulante donde se necesita en el pulmón causa enfisema (Capítulo 15).
En muchas de estas enfermedades de plegamiento de proteínas, la
patología resulta no solo de la pérdida de la función de las proteínas,
sino también del estrés ER causado por las proteínas mal plegadas,
que inicia la respuesta de la proteína desplegada y culmina en la
muerte celular por apoptosis (discutido anteriormente).

• Acumulación de proteínas citoesqueléticas. Hay varios tipos de

proteínas citoesqueléticas, incluyendo microtúbulos (20 a 25 nm de
diámetro), filamentos de actina delgadas (6 a 8 nm), filamentos de
miosina gruesa (15 nm) y filamentos intermedios (10 nm). Los
filamentos intermedios, que proporcionan un andamio intracelular
flexible que organiza el citoplasma y resiste las fuerzas aplicadas a la
célula, se dividen en cinco clases: filamentos de queratina
(características de las células epiteliales), neurofilamentos (neuronas),
filamentos de desmina (células musculosculos), filamentos de
vimentina Las acumulaciones de filamentos de queratina y
neurofilamentos están asociadas con ciertos tipos de lesiones
celulares. La hialina alcohólica es una inclusión citoplasmática
eosinofílica en las células hepáticas que es característica de la
enfermedad hepática alcohólica y está compuesta predominantemente
de filamentos intermedios de queratina (Capítulo 18). El enredo
neurofibrilar que se encuentra en el cerebro en la enfermedad de
Alzheimer contiene neurofilamentos y otras proteínas (Capítulos 28).

• Agregación de proteínas anormales. Las proteínas anormales o mal

dobladas pueden depositarse en los tejidos e interferir con las
funciones normales. Los depósitos pueden ser intracelulares,
extracelulares o ambos, y los agregados pueden causar directa o
indirectamente los cambios patológicos. Ciertas formas de amiloidosis
(Capítulo 6) entran en esta categoría de enfermedades. Estos trastornos
a veces se llaman proteinopatías o enfermedades de agregación de
proteínas.

Cambio de hialina
El término hialino generalmente se refiere a una alteración
dentro de las células o en el espacio extracelular que da una
apariencia homogénea, vítrea y rosa en las secciones
histológicas de rutina teñidas con H&E. Se usa ampliamente como
un término histológico descriptivo en lugar de un marcador específico
para la lesión celular. Este cambio morfológico es producido por una
variedad de alteraciones y no representa un patrón específico de
acumulación.

Las acumulaciones hialinas intracelulares de proteínas incluyen las

gotas de reabsorción, los cuerpos de Russell y la hialina alcohólica
(descrita anteriormente). El hialino extracelular ha sido más difícil de
analizar. Las fibras de colágeno en las cicatrices viejas pueden parecer
hialinizadas, pero la base bioquímica de este cambio no está clara. En la
hipertensión y la diabetes mellitus de larga data, las paredes de las
arteriolas, especialmente en el riñón, se hialinizan, como resultado de la
extravasada de la proteína plasmática y la deposición de material de la
membrana basal.

Glicógeno
Los depósitos intracelulares excesivos de glucógeno se
observan en pacientes con una anomalía en el metabolismo de
la glucosa o el glucógeno. El glucógeno es una fuente fácilmente
disponible de glucosa almacenada en el citoplasma de las células sanas.
Cualquiera que sea el entorno clínico, las masas de glucógeno aparecen
como vacuolas claras dentro del citoplasma porque el glucógeno se
disuelve en fijadores acuosos; por lo tanto, se identifica más fácilmente
cuando los tejidos se fijan en alcohol absoluto. La tinción con el mejor
carmín o la reacción PAS imparte un color rosa a violeta al glucógeno,
pero también puede teñir los carbohidratos unidos a proteínas. La
digestión de la diástasis de una sección paralela que demuestra la
pérdida de tinción debido a la hidrólisis del glucógeno es, por lo tanto,
una validación importante.

La diabetes mellitus es el mejor ejemplo de un trastorno del metabolismo

de la glucosa. En esta enfermedad, el glucógeno se encuentra en las
células epiteliales tubulares renales, así como dentro de las células
hepáticas, las células β de los islotes de Langerhans dentro del páncreas y
las células del músculo cardíaco.

El glucógeno se acumula dentro de células selectas en un grupo de

trastornos genéticos relacionados que se conocen colectivamente como
enfermedades de almacenamiento de glucógeno, o glicogénosis (Capítulo
5). En estas enfermedades, los defectos enzimáticos en la síntesis o
descomposición del glucógeno resultan en una acumulación masiva,
causando lesiones celulares y muerte celular.

Pigmentos
Los pigmentos son sustancias de color, algunas de las cuales son
componentes normales de las células (por ejemplo, la melanina),
mientras que otras son anormales y se acumulan en las células en
circunstancias especiales. Los pigmentos pueden ser exógenos,
procedentes de fuera del cuerpo, o endógenos, sintetizados dentro del
propio cuerpo.

Pigmentos exógenos
El pigmento exógeno más común es el carbono (polvo de
carbón), un contaminante atmosférico omnipresente en las
zonas urbanas. Cuando se inhala, es recogido por los macrófagos
dentro de los alvéolos y luego transportado a través de los canales
linfáticos a los ganglios linfáticos en la región traqueobronquial. Las
acumulaciones de este pigmento ennegrecen los tejidos de los pulmones
(antracosis) y los ganglios linfáticos involucrados. En los mineros de
carbón, los agregados de polvo de carbono pueden inducir una reacción
fibroblástica o incluso un enfisema, y por lo tanto causar una
enfermedad pulmonar grave conocida como neumoconiosis de los
trabajadores del carbón (Capítulo 15). El tatuaje es una forma de
pigmentación localizada y exógena de la piel. Los pigmentos inoculados
son fagocitados por macrófagos dérmicos, en los que residen durante el
resto de la vida de los embellecidos. Los pigmentos no suelen evocar
ninguna respuesta inflamatoria.

Pigmentos endógenos
La lipofuscina es un pigmento insoluble, también conocido
como lipocromo o pigmento de desgaste. La lipofuscina está
compuesta de polímeros de lípidos y fosfolípidos en complejo con
proteína, lo que sugiere que se deriva a través de la peroxidación lipídica
de lípidos poliinsaturados de las membranas intracelulares. La
lipofuscina no es perjudicial para la célula ni para sus funciones. Su
importancia radica en que es un signo revelador de lesión de los radicales
libres y peroxidación lipídica. El término se deriva del latín (fuscus,
marrón), refiriéndose al lípido marrón. En las secciones de tejido,
aparece como un pigmento citoplasmico amarillo-marrón, finamente
granular, a menudo perinuclear (Fi. 2.33 ). Se ve en células que
experimentan cambios lentos y regresivos y es particularmente
prominente en el hígado y el corazón de pacientes de envejez o pacientes
con desnutrición grave y caquexia cancerosa.

Figura 2.33
Gránulos de lipofuscina en miocitos cardíacos mostrados por (A) microscopía de
luz (depósitos indicados por flecha) y (B) microscopía electrónica (nota la
ubicación perinuclear e intralososómica).

La melanina, derivada del griego ( melas, negro), es un

pigmento endógeno, marrón-negro, que se forma cuando la
enzima tirosinasa cataliza la oxidación de la tirosina a
dihidroxifenilalanina en los melanocitos. Se discute más a fondo
en el capítulo 25. Para fines prácticos, la melanina es el único pigmento
endógeno marrón-negro. El único otro que podría considerarse en esta
categoría es el ácido homogentísico, un pigmento negro que se produce
en pacientes con alcaptonuria, una enfermedad metabólica rara. Aquí el
pigmento se deposita en la piel, el tejido conectivo y el cartílago, y la
pigmentación se conoce como ocronosis.

La hemosiderina, un pigmento de color amarillo dorado a

marrón, granular o cristalino derivado de la hemoglobina, es
una de las principales formas de almacenamiento de hierro. El
metabolismo del hierro y la hemosiderina se consideran en detalle en los
capítulos 14 y 18. El hierro es normalmente transportado por una proteína
de transporte específica llamada transferrina. En las células, se almacena
en asociación con una proteína, la apoferitina, para formar micelas de
ferritina. La ferritina es un componente de la mayoría de los tipos de
células. Cuando hay un exceso local o sistémico de hierro, la ferritina
forma gránulos de hemosiderina, que se ven fácilmente con el
microscopio de luz. El pigmento de hemosiderina representa agregados
de micelas de ferritina. En condiciones normales, se pueden ver
pequeñas cantidades de hemosiderina en los fagocitos mononucleares de
la médula ósea, el bazo y el hígado, que son responsables del reciclaje del
hierro derivado de la hemoglobina durante la descomposición de los
glóbulos rojos de efecto.

Los excesos locales o sistémicos de hierro hacen que la hemosiderina se

acumule dentro de las células. Los excesos locales son el resultado de
hemorragias en los tejidos. El mejor ejemplo de hemosiderosis localizada
es el moretón común. Los glóbulos rojos extravasados en el lugar de la
lesión son fagocitados durante varios días por macrófagos, que
descomponen la hemoglobina y recuperan el hierro. Después de la
extracción del hierro, la fracción heme se convierte primero en
biliverdina ("bilis verde") y luego en bilirrubina ("bilis roja"). En
paralelo, el hierro liberado del hemo se incorpora a la ferritina y,
finalmente, a la hemosiderina. Estas conversiones explican el juego a
menudo dramático de colores que se ve en un moretón curativo, que
normalmente cambia de rojo-azul a verde-azul a amarillo dorado antes
de que se resuelva.

Cuando hay una sobrecarga sistémica de hierro, la hemosiderina puede

depositarse en muchos órganos y tejidos, una condición llamada
hemosiderosis. Las principales causas de la hemosiderosis son (1) el
aumento de la absorción del hierro en la dieta debido a un error
congénito del metabolismo llamado hemocromatosis (Capítulo 18), (2) las
anemias hemlíticas, en las que la lisis excesiva de los glóbulos rojos
conduce a la liberación de cantidades anormales de hierro (Capítulo 14), y
(3)

Calcificación patológica
La calcificación patológica es la deposición tisular anormal de
sales de calcio, junto con cantidades más pequeñas de hierro,
magnesio y otras sales minerales. Hay dos formas de calcificación
patológica. Cuando la deposición se produce localmente en los tejidos
moribundos, se conoce como calcificación distrófica; ocurre a pesar de
los niveles séricos normales de calcio y en ausencia de trastornos en el
metabolismo del calcio. Por el contrario, la deposición de sales de calcio
en tejidos normales se conoce como calcificación metastásica, y casi
siempre resulta de una hipercalcemia secundaria a alguna alteración en
el metabolismo del calcio.

Calcificación distrófica
La calcificación distrófica se encuentra en áreas de necrosis, ya
sean de tipo coagulativo, caseo o licuesivo, y en focos de necrosis
enzimática de la grasa. La calcificación casi siempre está presente en los
ateromas de la aterosclerosis avanzada. También se desarrolla
comúnmente en válvulas cardíacas envejecidas o dañadas, lo que
dificulta aún más su función (Fig. 2.34 ). Cualquiera que sea el lugar de la
deposición, las sales de calcio aparecen macroscópicamente como
gránulos o grupos finos y blancos, a menudo se sienten como depósitos
arenosos. A veces, un ganglio linfático tuberculoso se convierte
virtualmente en piedra.

MORFOLOGÍA

Histológicamente, con la tinción habitual de H&E, las sales de

calcio tienen una apariencia granular basofílica y amorfo, a veces
agrupada. Pueden ser intracelulares, extracelulares o en ambos
lugares. Con el tiempo, el hueso heterotópico puede formarse
en el foco de la calcificación. En ocasiones, las células necróticas
individuales pueden constituir cristales de semillas que se
incrustan por los depósitos minerales. La adquisición progresiva de
capas externas puede crear configuraciones laminadas, llamadas
cuerpos de psammoma debido a su parecido con los granos de
arena. Algunos tipos de cánceres papilares (por ejemplo, la
tiroides) son propensos a desarrollar cuerpos de psammoma. En la
asbestosis, las sales de calcio y hierro se acumulan alrededor de
espículas largas y delgadas de amianto en el pulmón, creando
formas exóticas de mancuernas con cuentas conocidas como
cuerpos de amianto (Capítulo 15).

Figura 2.34
Calcificación distrófica de la válvula aórtica. Vista mirando hacia abajo a la válvula
aórtica sin abrir en un corazón con estenosis aórtica calcífica. Está marcadamente
estrecha (estenosis). Las cúspides semilunares están engrosadas y fibróticas, y
detrás de cada cúspide hay masas irregulares de calcificación distrófica
 acumulada.

Aunque la calcificación distrófica puede ser simplemente un signo

revelador de una lesión celular previa, a menudo es una causa de
disfunción orgánica. Tal es el caso de la enfermedad valvular calcifica y la
aterosclerosis, como queda claro en la discusión posterior de estas
enfermedades (Capítulos 11 y 12). El calcio sérico es normal en la
calcificación distrófica.

Calcificación metastática
La calcificación metastásica puede ocurrir en tejidos normales
siempre que hay hipercalcemia. La hipercalcemia también acentúa
la calcificación distrófica. Hay cuatro causas principales de
hipercalcemia: (1) aumento de la secreción de hormona paratiroidea
(PTH) con posterior reabsorción ósea, como en el hiperparatiroidismo
debido a tumores paratiroides, y secreción ectópica de proteína
relacionada con PTH por tumores malignos (Capítulo 7 ); (2) resorción
del tejido ó D; y (4) insuficiencia renal, que causa retención de fosfato, lo
que conduce a hiperparatiroidismo secundario. Las causas menos
comunes incluyen la intoxicación por aluminio, que ocurre en pacientes
en diálisis renal crónica, y el síndrome de alcohol en la leche, que se debe
a la ingestión excesiva de calcio y antiácidos absorbibles como la leche o
el carbonato de calcio.

La calcificación metastásica puede ocurrir ampliamente en todo el

cuerpo, pero afecta principalmente a los tejidos intersticiales de la
mucosa gástrica, los riñones, los pulmones, las arterias sistémicas y las
venas pulmonares. Aunque su ubicación es bastante diferente, todos
estos tejidos excretan ácido y, por lo tanto, tienen un compartimento
alcalino interno que los predispone a la calcificación metastásica. En
todos estos sitios, las sales de calcio se asemejan morfológicamente a las
descritas en la calcificación distrófica. Por lo tanto, pueden ocurrir como
depósitos amorsos no cristalinos o, en otras ocasiones, como cristales de
hidroxiapatita.

Por lo general, las sales minerales no causan ninguna disfunción clínica,

pero en ocasiones la participación masiva de los pulmones produce
imágenes de rayos X notables y compromiso respiratorio. Los depósitos
masivos en el riñón (nefrocalcinosis) pueden causar con el tiempo daño
renal (Capítulo 20).

CONCEPTOS CLAVE
Deposiciones y calcificaciones intracelulares anormales

Los depósitos anormales de materiales en las células y los tejidos

son el resultado de una ingesta excesiva o un transporte o
catabolismo defectuosos.

• Deposición de lípidos

• Cambio graso: acumulación de triglicéridos libres en las

células, como resultado de una ingesta excesiva o un
transporte defectuoso (a menudo debido a defectos en la
síntesis de proteínas de transporte); manifestación de lesión
celular reversible

• Deposición de colesterol: resultado de un catabolismo

defectuoso y una ingesta excesiva; en macrófagos y células
musculares lisas de las paredes de los vasos en la aterosclerosis

• Deposición de proteínas: proteínas reabsorbida en los túbulos

renales; inmunoglobulinas en las células plasmáticas

• Deposición de glucógeno: en macrófagos de pacientes con

defectos en las enzimas lisosomales que descomponen el
glucógeno (enfermedades por almacenamiento de glucógeno) y
en ciertos trastornos del metabolismo del glucógeno

• Deposición de pigmentos: pigmentos típicamente indigeribles,

como el carbono, la lipofuscina (producto de descomposición de
la peroxidación lipídica) o el hierro (generalmente debido a la
sobrecarga, como en la hemosiderosis)

• Calcificaciones patológicas

• Calcificación distrófica: Deposición de calcio en sitios de

lesión celular y necrosis

• Calcificación metastásica: Deposición de calcio en tejidos

normales, causada por hipercalcemia (generalmente como
consecuencia del exceso de hormona paratiroidea)

Envejecimiento celular
La humanidad ha perseguido la inmortalidad desde tiempos
inmemoriales. Se dice que Toth y Hermes, deidades egipcias y griegas,
descubrieron el elixir de la juventud y se convirtieron en inmortales.
Lamentablemente, Toth y Hermes no se encuentran en ninguna parte,
por lo que el elixir sigue siendo un secreto. Shakespeare probablemente
caracterizó mejor el envejecimiento en su elegante descripción de las
siete edades del hombre. Comienza en el momento de la concepción,
implica la diferenciación y maduración del organismo y sus células, en
algún momento variable en el tiempo conduce a la pérdida progresiva de
la capacidad funcional característica de la senescencia, y termina en la
muerte.

Las personas envejecen porque sus células envejecen. Aunque la

atención pública sobre el proceso de envejecimiento se ha centrado
tradicionalmente en sus manifestaciones cosméticas, el envejecimiento
tiene importantes consecuencias para la salud, ya que la edad es uno de
los factores de riesgo independientes más fuertes para muchas
enfermedades crónicas, como el cáncer, la enfermedad de Alzheimer y
las cardiopatías isquémicas. Tal vez uno de los descubrimientos más
llamativos sobre el envejecimiento celular es que no es simplemente una
consecuencia de que las células "se queden sin vapor", sino que, de
hecho, está regulado por genes que se conservan evolutivamente, desde
la levadura hasta los gusanos y los mamíferos.

El envejecimiento celular es el resultado de una disminución

progresiva de la función y viabilidad celular causada por
anomalías genéticas y la acumulación de daño celular y
molecular debido a los efectos de la exposición a influencias
exógenas (Fi. 2.35 ). Los estudios en sistemas de modelos han
establecido claramente que el envejecimiento está influenciado por un
número limitado de genes, y las anomalías genéticas subyacen a los
síndromes que se asemejan al envejecimiento prematuro en los seres
humanos también. Tales hallazgos sugieren que el envejecimiento está
asociado con alteraciones mecánicas definibles. Se cree que varios
mecanismos, algunos de células intrínsecos y otros inducidos al medio
ambiente, juegan un papel en el envejecimiento.

Figura 2.35
Mecanismos que causan y contrarrestan el envejecimiento celular. El daño al ADN,
la senescencia replicativa y las proteínas disminuida y mal dobladas se encuentran
entre los mecanismos mejor descritos del envejecimiento celular. La detección de
nutrientes, ejemplificada por la restricción calórica, contrarresta el envejecimiento
activando varias vías de señalización y factores de transcripción. IGF, factor de
crecimiento similar a la insulina; ROS, especies reactivas de oxígeno; TOR,
objetivo de la rapamicina.

Daños en el ADN
Una variedad de agentes exógenos (físicos, químicos y biológicos) y
factores endógenos como los ROS amenazan la integridad del ADN
nuclear y mitocondrial. Aunque la mayoría del daño del ADN es
reparado por enzimas de reparación del ADN, algunos persisten y se
acumulan a medida que las células envejecen. Varias líneas de evidencia
apuntan a la importancia de la reparación del ADN en el proceso de
envejecimiento. Los estudios de secuenciación de ADN de próxima
generación han demostrado que la célula madre hematopoyética
promedio sufre 14 nuevas mutaciones al año, y es probable que este daño
acumulado explique por qué, como la mayoría de los cánceres, las
neoplasias malignas hematológicas más comunes son las enfermedades
de las personas mayores. Los pacientes con síndrome de Werner
muestran envejecimiento prematuro, y el producto génico defectuoso es
una helicasa de ADN, una proteína involucrada en la replicación y
reparación del ADN y otras funciones que requieren el desenrollado del
ADN. Un defecto en esta enzima causa una rápida acumulación de daño
cromosómico que puede imitar algunos aspectos de la lesión que
normalmente se acumula durante el envejecimiento celular. La
inestabilidad genética en las células somáticas también es característica
de otros trastornos en los que los pacientes muestran algunas de las
manifestaciones del envejecimiento a una tasa mayor, como el síndrome
de Bloom y la ataxia-telangiectasia, en los que los genes mutados
codifican proteínas involucradas en la reparación de roturas de doble
cadena en el ADN ( Capítulo 7 ).

Senencia celular
Todas las células normales tienen una capacidad limitada de replicación,
y después de un número fijo de divisiones, las células se arrestan en un
estado terminal no dividencia, conocido como senescencia replicativa. El
envejecimiento está asociado con la senescencia replicativa progresiva de
las células. Las células de los niños tienen la capacidad de someterse a
más rondas de replicación que las células de las personas mayores. Se
cree que hay dos mecanismos que subyacen a la senescencia celular:

• desgaste de los telómeros. Un mecanismo de senescencia replicativa

implica el acortamiento progresivo de los telómeros, lo que en última
instancia resulta en la detención del ciclo celular. Los telómeros son
secuencias cortas y repetidas de ADN presentes en los extremos de los
cromosomas lineales que son importantes para garantizar la
replicación completa de los extremos de los cromosomas y para
proteger los extremos de la fusión y la degradación. Cuando las células
somáticas se replican, una pequeña sección del telómero no se duplica
y los telómeros se acortan progresivamente. A medida que los
telómeros se acortan, los extremos de los cromosomas no se pueden
proteger y se ven como ADN roto, lo que indica el arresto del ciclo
celular. La longitud del telómero se mantiene mediante la adición de
nucleótidos mediada por una enzima llamada telomerasa. La
telomerasa es un complejo especializado de ARN y proteína que utiliza
su propio ARN como plantilla para añadir nucleótidos a los extremos
de los cromosomas. La telomerasa se expresa en las células germinales
y está presente en niveles bajos en las células madre, pero está ausente
en la mayoría de los tejidos somáticos (Fi. 2.36 ) Por lo tanto, a medida
que la mayoría de las células somáticas envejecen, sus telómeros se
vuelven más cortos y salen del ciclo celular, lo que resulta en la
incapacidad de generar nuevas células para reemplazar las dañadas.
Por el contrario, en las células cancerosas inmortalizadas, la
telomerasa generalmente se reactiva y la longitud de los telómeros se
estabiliza, lo que permite que las células proliferen indefinidamente.
Esto se discute con más detalle en el capítulo 7. Los vínculos causales
entre la longitud de los telómeros y la senescencia celular se han
establecido en modelos de ratón. Los ratones de ingeniería genética
con telómeros acortados exhiben una vida útil reducida que puede
restablecerse a la normalidad mediante la activación de la telomerasa.
Como se discutió en otros capítulos, el acortamiento de los telómeros
también se asocia con el desarrollo prematuro de enfermedades, como
la fibrosis pulmonar (Capítulo 15) y la anemia aplásica (Capítulo 14).

Figura 2.36
El papel de los telómeros y la telomerasa en la senescencia replicativa de las
células. La longitud del telómero se traza contra el número de divisiones
celulares. En la mayoría de las células somáticas no hay actividad de la
telomerasa, y los telómeros se acortan progresivamente con el aumento de las
divisiones celulares hasta que se detiene el crecimiento o hasta que se produce
la senescencia. Las células germinales y las células madre contienen
telomerasa, pero solo las células germinales tienen niveles suficientes de la
enzima para estabilizar completamente la longitud de los telómeros. En las
células cancerosas, la telomerasa se reactiva a menudo.
(Datos de Holt SE, Shay JW, Wright WE: Refinando la hipótesis de la telomero-
telomerasa del envejecimiento y el cáncer, Nat Biotechnol 14:836, 1996.)

• Activación de genes supresores de tumores. Además del desgaste de

los telómeros, la activación de ciertos genes supresores de tumores, en
particular los codificados por el locus CDKN2A, también parece estar
involucrada en el control de la senescencia replicativa. El locus
CDKN2A codifica dos proteínas supresoras de tumores, expresión de
una de las cuales, conocida como p16 o INK4a, está correlacionada con
la edad cronológica en prácticamente todos los tejidos humanos y de
ratón examinados. Al controlar la progresión de la fase G1 a S durante
el ciclo celular (Capítulo 1), p16 protege a las células de las señales
mitógenas no controladas y empuja a las células a lo largo de la vía de
la senescencia. Esto se discute más a fondo en el capítulo 7.

Homeostasis de proteínas defectuosas

La homeostasis de las proteínas implica dos mecanismos: el
mantenimiento de las proteínas en sus conformaciones correctamente
dobladas (mediadas por los chaperones) y la degradación de las
proteínas mal dobladas, dañadas o innecesarias por el sistema de
autofagia-lesosoma y el sistema de ubiquitina-proteasoma. Hay
evidencia de que tanto el plegado normal como la degradación de las
proteínas mal dobladas se ven afectados con el envejecimiento. Los
ratones mutantes deficientes en acompañantes de la familia de proteínas
de choque térmico envejecen rápidamente y, por el contrario, aquellos
que sobreexpresan tales acompañantes tienen una vida de larga
duración. Existen datos similares sobre el papel de la autofagia y la
degradación proteosómica de las proteínas. De interés, la administración
de rapamicina, que inhibe la vía mTOR (diana molecular de la
rapamicina), aumenta la vida útil de los ratones de mediana edad. La
rapamicina tiene múltiples efectos, incluida la promoción de la autofagia.
La homeostasis anormal de las proteínas puede tener muchos efectos en
la supervivencia, la replicación y las funciones celulares. Además, puede
conducir a la acumulación de proteínas mal dobladas, lo que puede
desencadenar la apoptosis.

Detección de nutrientes desregulada

Por paradójico que parezca, comer menos aumenta la longevidad. La
restricción calórica aumenta la esperanza de vida en todas las especies
eucariotas en las que se ha probado, con resultados alentadores incluso
en primates no humanos y en algunas personas inusualmente
disciplinadas que son la envidia de los demás. Debido a estas
observaciones, ha habido mucho interés en descifrar el papel de la
detección de nutrientes en el envejecimiento. Aunque se entiende de
forma incompleta, hay dos circuitos neurohormonales principales que
regulan el metabolismo.

• Vía de señalización de la insulina y del factor de crecimiento similar

a la insulina 1 (IGF-1). El IGF-1 se produce en muchos tipos de células
en respuesta a la secreción de la hormona del crecimiento por la
glándula pituitaria. El IGF-1, como se indica en su nombre, imita la
señalización intracelular por la insulina y, por lo tanto, informa a las
células de la disponibilidad de glucosa, promoviendo un estado
anabólico, así como el crecimiento y la replicación de las células. La
señalización IGF-1 tiene múltiples objetivos aguas abajo; relevantes
para esta discusión son dos quinasas: AKT y su objetivo aguas abajo,
mTOR, que, como su nombre indica, es inhibido por la rapamicina.

• Sirtuins. Las sirtuinas son una familia de desacetilasas proteicas

dependientes de NAD. Hay al menos siete tipos de sirtuinas en los
mamíferos que se distribuyen en diferentes compartimentos celulares
y tienen funciones no redundantes diseñadas para adaptar las
funciones corporales a diversas tensiones ambientales, incluida la
privación de alimentos y el daño al ADN. Se cree que las sirtuinas
promueven la expresión de varios genes cuyos productos aumentan la
longevidad. Estos incluyen proteínas que inhiben la actividad
metabólica, reducen la apoptosis, estimulan el plegamiento de
proteínas y contrarrestan los efectos nocivos de los radicales libres de
oxígeno. Las sirtuinas también aumentan la sensibilidad a la insulina y
el metabolismo de la glucosa, y pueden ser objetivos para el
tratamiento de la diabetes.

Se cree que la restricción calórica aumenta la longevidad tanto al reducir

la intensidad de señalización de la vía IGF-1 como al aumentar las
sirtuinas. La atenuación de la señalización del IGF-1 conduce a menores
tasas de crecimiento y metabolismo celular y posiblemente a una
reducción del daño celular. Este efecto puede ser imitado por la
rapamicina. Un aumento de las sirtuinas, en particular la sirtuina-6,
cumple una doble función: las sirtuinas (1) contribuyen a las
adaptaciones metabólicas de la restricción calórica y (2) promueven la
integridad genómica activando las enzimas de reparación del ADN a
través de la desacilación. Aunque los efectos antienvejecimiento de las
sirtuinas han sido ampliamente publicitados, queda mucho por saber
antes de que las píldoras activadoas de sirtuina estén disponibles para
aumentar la longevidad. Sin embargo, los amantes optimistas del vino
han estado encantados de escuchar que un componente del vino tinto
puede activar las sirtuinas y, por lo tanto, aumentar la vida útil.

CONCEPTOS CLAVE
Envejecimiento celular

• El envejecimiento celular es el resultado de una combinación de

acumulación de daño celular (por ejemplo, por radicales libres),
reducción de la capacidad de división (senescencia replicativa),
reducción de la capacidad para reparar el ADN dañado y la
homeostasis de proteínas defectuosas.

• Acumulación de daño al ADN: mecanismos de reparación del

ADN defectuosos; por el contrario, la restricción calórica
puede activar la reparación del ADN y ralentizar el
envejecimiento en los organismos modelo

• Senescencia replicativa: Reducción de la capacidad de las

células para dividirse secundaria al acortamiento progresivo de
los extremos cromosómicos (telomeros)

• Homeostasis de proteínas defectuosa: resultante del

deterioro de las funciones de la chaperona y el proteosoma.

• Sistema de detección de nutrientes: la restricción calórica

aumenta la longevidad. Los mediadores pueden reducir la
señalización del IGF-1 y aumentar las sirtuinas.

Las diversas formas de trastornos y adaptaciones celulares descritas en

este capítulo cubren un amplio espectro, que incluye adaptaciones en el
tamaño, el crecimiento y la función de las células; formas reversibles e
irreversibles de lesión celular aguda; muerte celular regulada (por
ejemplo, en la apoptosis); alteraciones patológicas en los orgánulos
celulares; y formas menos ominosas de acumulaciones intracelulares, Se
hace referencia a todas estas alteraciones a lo largo de este libro, porque
todas las lesiones de órganos y, en última instancia, todas las
enfermedades clínicas surgen de trastornos en la estructura y función
celular.

Lecturas sugeridas

Mecanismos de la lesión celular

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enfermedad]
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revisión actualizada de la respuesta de las proteínas desplegadas y la
importancia patógena de la lesión celular causada por las proteínas
mal dobladas]
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Muerte celular
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cinco acertijos. Celda 2019; 177: pp. 1094-1107. [Un artículo de
Perspectivas prospectivas que destaca las principales preguntas sin
respuesta sobre las diferentes vías de muerte celular]
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Necroptosis y piroptosis
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Tonnus W, Meyer C, Paliege A, et. al.: Las características patológicas

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discusión sobre los mecanismos y la importancia de la autofagia]
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autofagia: una perspectiva de la enfermedad. Celda 2019; 176: pp. 11-
42. [Una excelente revisión de la biología celular y la genética de la
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Ver En El Artículo Referencia Cruz

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control de la rotación de proteínas y su papel en la atrofia muscular]
Ver En El Artículo Referencia Cruz

Giroux V, Rustgi AK: Metaplasia: adaptación a la lesión tisular y un

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Ver En El Artículo Referencia Cruz

Nakamura M, Sadoshima J: Mecanismos de hipertrofia cardíaca

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Ver En El Artículo Referencia Cruz

Envejecimiento
Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, et. al.: Las características del
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histórica que sugiere nueve características del envejecimiento y
direcciones para futuras investigaciones]
Ver En El Artículo Referencia Cruz

Marques FC, Volovik Y, Cohen E: El papel del envejecimiento celular y

orgánico en el desarrollo de enfermedades de inicio tardío. Annu Rev
Pathol 2015; 10: pp. 1-23. [Una revisión de las muchas formas en que
el envejecimiento celular contribuye al desarrollo de enfermedades
crónicas]
Ver En El Artículo Referencia Cruz

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