Patologa

Objetivos de la asignatura
El estudio de la naturaleza de la enfermedad siempre ha sido
un tema preocupante para todo el quehacer mdico y la
Patologa se encarga del estudio de todos los mecanismos que
intervienen en los procesos mrbidos que afectan al organismo
para ocasionarle enfermedades.
Desde principios de la humanidad el hombre ha estado
interesado en comprender la naturaleza de la enfermedad.
Desde sus orgenes, sus causas, los cambios orgnicos que son
ocasionados y el estudio de toda la evolucin de la enfermedad
as como la gran cantidad de trastornos producidos en
diferentes niveles del organismo y en los diferentes tipos y
clulas.
El material de patologa ensea al alumno a comprender todos
estos mecanismos de una manera amplia, prctica y sencilla,
sobretodo tomando en cuenta que se trata de patologa bsica
y pensando que los conceptos avanzados deben realizarse en
las clinopatologas de cada especialidad
bibliografa
PATOLOGiA BASICA, KUMAR COTRAN,
ROBBINS. 1995
Salamanca F. (1990) Gentica Clinica 2' ed. Ed
Editorial Panamericana, Mxico, D.F.



Microestructura
Unidad I: Introduccin e historia
Unidad II: Inflamacin y reparacin
Unidad III: Gentica
Unidad IV: Inmunologa
Unidad V: Neoplasas
Unidad VI: Cardiovascular
Unidad I
1. Presentation y objetivos.
2. Historia e Introduccin a la patologa.
3. Causas y mecanismos de lesin
celular
4. Formas y morfologa de la lesin
celular
5. Respuestas subcelulares a la
lesin
6. Acmulos intracelulares
7. Calcificaciones patolgicas
8. Envejecimiento celular

Unidad II
Inflamacin y Reparacin
1.- Inflamacin aguda
2.- Inflamacin crnica
3.- Tipos morfolgicos de inflamacin
4.- Reparacin y regeneracin tisular
5.- Reparacin de primera intensin
6.- Trastornos de la cicatrizacin

Unidad III Gentica
1. Mitosis. meiosis y leyes de Mendel
2. DNA, cromosomas y alelos
3. Trastoraos Mendelianos
4. Patrones de transmisi6n de un solo gen.
- Trastornos autosmicos dominantes
- Trastornos autosmicos recesivos
- Trastornos vinculados al cromosoma X
5. Enfermedades por mutaciones en protenas
Estructurales.

6. Enfermedades por mutaciones en
protenas receptoras.
7. Enfermedades por mutaciones en
protenas Enzimticos
8. Enfermedades por mutaciones en
protenas que regular el crecimiento
celular.
9. Trastornos por herencia multifactorial
10.Trastornos citogenticos


Unidad IV / Inmunologa
1. Origen del sistema inmune
2. Clulas del sistema
3. Antgenos de histocompatibilidad (Z=nes).
4. Mecanismos inmunolgicos de lesin tisular
Hipersensibilidad tipo I.
Hipersensibilidad tipo II
Hipersensibilidad tipo Ill.
Hipersensibilidad tipo IV.


5. Enfermedades Autoinmunitarias
6. Enfermedades por
inmunodeficiencia
7. Amiloidosis

Unidad V / Neoplasias
1. Definiciones y nomenclatura.
2. Caractersticas de las neoplasias
benignas y malignas.
3. Epidemiologa
4. Carcinognesis
5. Biologa del crecimiento de un
tumor.

6. Agentes carcingenos
7. Defensas del husped contra
tumores.
8. Caractersticas clnicas de las
neoplasias

Unidad VI / Cardiovascular
1. Edema
2. Hiperemia y congestin
3. Hemostasia
4. Hemostasia y trombosis
5. Embolia
6. Infarto
7. Choque

Unidad I
2. Historia e
introduccin a la
patologa
Introduccin en
Patologa
Concepto de Patologa
La palabra patologa significa estudio de la
enfermedad y se origina del griego,
especficamente de las races etimolgicas
(pathos), que significa enfermedad y
(loga), que significa estudio o tratado.
Las palabras "patologa" o "patologas" no son
sinnimos de "enfermedad" o
"enfermedades", ya que hacen referencia a
una ciencia, y no al nombre de las
enfermedades.
La patologa es la rama de la medicina encargada
del estudio de las enfermedades en los humanos.
De forma ms especfica, esta disciplina se encarga
del estudio de los cambios estructurales
bioqumicos y funcionales que subyacen a la
enfermedad en clulas, tejidos y rganos. La
patologa utiliza herramientas moleculares,
microbiolgicas, inmunolgicas, genticas y
morfolgicas para tratar de explicar la etiologa y
manifestaciones clnicas (signo y sntoma) que
presentan los pacientes, al tiempo que propone
bases racionales para el tratamiento y profilaxis.
Suele considerarse como el enlace entre las ciencias
bsicas y las ciencias clnicas.
Qu es un proceso
patolgico?
El proceso patolgico est compuesto de cuatro
aspectos principales: etiologa, patogenia,
cambios morfolgicos (alteraciones
morfolgicas) y manifestaciones clnicas
(alteraciones funcionales). La base de este
razonamiento fue introducida por Rudolf
Virchow, el padre de la patologa moderna, en el
siglo XIX quien afirmaba que
Todas las formas de la enfermedad son el resultado
final de las alteraciones moleculares o
estructurales de la clula.
Qu es etiologa?
La etiologa se refiere a las causas de la
enfermedad.
Las causas etiolgicas suelen dividirse en
genticas y adquiridas. En la historia de la
medicina han existido varios modelos acerca
de las causas de la enfermedad, entre los que
destacan los modelos unifactoriales (un solo
agente causal) y los multifactoriales (varias
condiciones favorecen el desarrollo de la
enfermedad).
Qu es la patogena?
La patogenia es la secuencia de
acontecimientos que constituyen la
respuesta de las clulas o los tejidos
ante un agente etiolgico, desde el
estmulo inicial hasta la expresin final
de la enfermedad.
Este aspecto de la patologa suele
considerarse el ms importante ya que
estudia las relaciones entre los agentes
etiolgicos y la fisiologa.
Qu son los cambios
morfologicos?
Los cambios morfolgicos son las
alteraciones estructurales de tejidos
o clulas que caracterizan a una
enfermedad o permiten diagnosticar
un proceso etiolgico. Este tipo de
cambios es el fundamento para la
elaboracin de diagnsticos
patologicos.
Qu son las
manifestaciones
clinicas?
Las manifestaciones clnicas son la
expresin de las alteraciones
genticas, bioqumicas y
estructurales de las clulas y
tejidos y que condicionan su
evolucin.
Quines elaboran
los diagnosticos
patologicos?
Los patlogos pueden ser anatomopatlogos o
patlogos clnicos.
Los anatomopatlogos se dedican al diagnstico
basado en la observacin morfolgica de
lesiones, principalmente a travs de la
microscopa de luz, utilizando diversos tipos de
tinciones.
Los patlogos clnicos se dedican al diagnstico a
travs de los anlisis propios del laboratorio
clnico, e incluye hematologa analtica,
inmunologa diagnstica, microbiologa
diagnstica, bioqumica o qumica clnica,
citogentica y gentica molecular.

3. Causas y mecanismos
de lesin celular
Definiciones
Lesin Celular
La clula tiene una extraordinaria
capacidad de adaptacin, cuando se
sobrepasa esa capacidad de
adaptacin celular surge la lesin
celular que puede ser reversible o
irreversible.
Cuando la clula se encuentra en estrs
fisiolgico o estmulos patolgicos,
puede sufrir adaptacin para lograr un
nuevo estado estacionario y preservar su
viabilidad.
Principales respuestas adaptativas:
atrofa, hipertrofa, hiperplasa y
metaplasa.
Adaptacin clular
Ante diversos estmulos hacia la clula, sta
experimenta cambios que le sirven para adecuarse a la
situacin. Estos cambios son:
Atrofia: disminucin del tamao del rgano por una
deficiente estimulacin (es lo que le ocurre por
ejemplo al cudriceps cuando un paciente est
encamado un largo periodo de tiempo)
Hipertrofia: situacin contraria en la que aumenta el
tamao del rgano por sobreestimulacin. Deriva de
un aumento en el tamao de las clulas que forman
el tejido y no se trata de un aumento de su nmero.
La hipertrofia puede ser fisiolgica (msculos de un
atleta) o patolgica

Hiperplasia: en este caso s aumenta el nmero de
clulas en el rgano, haciendo que aumente su tamao,
tambin puede ser resultado de un proceso fisiolgico
hormonal (aumento del tamao de las mamas durante
la lactancia), fisiolgico compensatorio (cuando se
retira una seccin del hgado) o de un proceso
patolgico (aumento del endometrio por estimulacin
hormonal excesiva derivada de la existencia de un
tumor ovrico).
Metaplasia: cambio de un tejido por otro. Es el
resultado generalmente de una agresin, cabe destacar
la metaplasia de epitelio respiratorio por otro de tipo
malpigiano en las personas fumadoras. El tejido
epitelial cambia para adaptarse a la agresin que
supone el humo. El riesgo de la metaplasia estriba en
que este tejido se hace mucho ms susceptible de
malignizacin

Muerte celular
Cuando la capacidad adaptativa de la
clula se sobrepasa cauda lesin clular
y est es irreversible y finalmente
muere.
2 tipos de muerte clular:
1. Necrosis
2. Apoptosis
1. Necrosis, con mayor frecuencia por
coagulacin, ocurre dspues de la
perdida de sangre o la exposicin a
ciertas toxinas y es caracteriszado por
inflamacin celular, desnaturalizacin de
protenas y rotura de los organelos.
2. Apoptosis, proceso ms regulado,
ocurre en la muerte normal o
programada de una poblacin especfica
en condiciones fisiolgicas, como la
embriognesis, y en varios estados
patolgicos.

Causas de lesin celular
Isquemia e hipoxia
Traumatismo
Sustancias qumicas
Agentes infecciosos o
microbiolgicos
Variaciones trmicas
Radiaciones ionizantes
Agentes inmunitarios
Alteraciones genticas
Desequilibrio Nutricional
acumulo de sustancias
intracelulares
Envejecimiento

Hipoxia
La hipoxia es un estado en la cual
el cuerpo completo (hipoxia
generalizada), o una regin del
cuerpo (hipoxia de tejido), se ve
privado del suministro adecuado
de oxgeno. Causa importante de
muerte y lesin celular.
isquemia y hipoxia
Isquemia es una prdida del riego sanguneo por
obstculo al flujo arterial o reduccin del drenaje
venoso en un tejido.
Aunque la isquemia es la causa mas comn de
hipoxia, la deficiencia de oxgeno tambin puede
ser resultado de la oxigenacin inadecuada de la
sangre, como consecuencia de insuficiencia
cardiorrespiratoria o prdida de la capacidad de
transportar O2 en la sangre, como en la anema o
en la intoxicacin con monxido de carbono (CO),
que produce una monooxihemoglobina carbnica
estable que bloquea el transporte de oxigeno.
Agentes Fsicos
Un traumatismo es una situacin con
dao fsico al cuerpo (temperaturas
extremas, radiacin, choque electrico y
cambios sbitos en la presin
atmosfrica.
Resultados con complicaciones
secundarias tales como shock, paro
respiratorio y muerte.
Sustancias Qumicas y
Frmacos
Un agente qumico puede causar
lesin, como venenos,
contaminantes del aire,
insecticidas, farmacos, monxido
de carbono, asbestos,
tabaquismo, sal, glucosa, etc.


Agentes Infecciosos
Bacterias, Virus, hongos, parasitos,
entre otros.
Agentes inmunitarios
Las reacciones inmunologicas sirve para
defender al cuerpo contra agentes
biolgicos y estas pueden causar lesin
celular como:
Reacciones anafilcticas a una protena
extraa o reacciones a autoantgenos
causantes de varias enfermedadea
autoinmunes.
Alteraciones Genticas
Los defectos genticos producen
cambios patolgicos como las
malformaciones congnitas
relacionadas con sndromes como el
SD o con la sustitucin de
aminocidos en la hemoglobina S de
la anemia drepanoctica.
Desequilibrio Nutricional
La deficiencia nutricional son las
causa principales de la lesin celular,
relacionadas con diabetes miellitus o
sindrome de Pick-wick (obesidad,
somnolencia, hipoventilacin y
eritrocitosis)
Mecanismos de Lesin
Celular
Principios importantes para la mayor parte
de las formas de lesin celular se basan en
los mecanismos y las vias bioqumicas
responsables de la lesin celular
Existen varios mecanismos de lesin celular,
aunque la mayora esta relacionado con un
gran nmero de macromolculas, enzimas y
organelos dentro de las celulas y estn
estrechamente vinculaldos o sa son
interdependientes.
La lesin celular puede ser reversible o
irreversible.
Aqu algunas generalidades para poder
describir mejor los mecanismo de lesin
celular:
1. La respuesta celular frentes a un
estmulo lesivo depende del tipo de
lesin, duracin y gravedad
Dosis bajas de toxinas o isquemia de
duracin breve pueden producir una
lesin celular reversible; a dosis altas de
toxina o intervalos isqumicos
prolongados dan como resultado lesin
irreversible y muerte celular.
2. Consecuencias de estmulo nocivo dependen
del tipo de clula lesionada y de su estado
(hormonal, nutricional, etc.) y de su capacidad
de adaptacin.

Ejem. Que grado de vulnerabilidad tiene una
clula a la prdida del riego y la hipoxia?
Msculo esqueltico estriado de la pierna se
queda sin riego puede tolerar isquemia completa
durante 2 a 3 horas sin sufrir dao irreversible; el
msculo cardiaco muere despus de una
isquemia de solo 20 a 30 min.

3. La lesin celular se produce por diversos
mecanismos bioqumicos que actan sobre
varios componentes celulares esenciales.
Estos mecanismos se describen en forma
individual, ya que los componentes celulares
que con ms frecuencia sufren daos por los
estmulos lesivos son las mitocondrias, las
membranas celulares, la maquinaria de la
sntesis y empaquetamiento de las protenas,
y el DNA de los ncleos.
4. Las alteraciones morfolgicas como las modificaciones
de algn sistema bioqumico esencial (4 importantes):
Los Radicales Libres Derivados del O2 dan lugar a
efectos deletereos sobre la estructura y funcin celular
La Perdida de la Homeostasis del Calcio con el
consecuente incremento de Calcio intracelular (as la
isquemia y ciertas toxinas favorecen la entrada de
calcio a travs de la MP y su liberacin desde el retculo
Endoplasmtico y Mitocondrias). El aumento del Calcio
en el Citosol activa Fosfolipasas (que degradan los
fosfolpidos de membrana), Proteasas (que degradad
las protenas de membranas y del citoesqueleto),
ATPasa (que induce al agotamiento del ATP) y
Endonucleasas (que fragmentan la cromatina)

Deplecin de ATP
Agotamiento del ATP o reduccin de la sntesis de
ATP se asocia con la frecuencia de las lesiones
hipxicas y qumicas. Principales causas de
agotamiento de ATP son una reduccin del aporte
de oxgeno y nutrientes, las lesiones de las
mitocondrias y las acciones de algunas toxinas
(cianuro).
La deplecin de ATP hasta 5-10% de las
concentraciones normales afecta de forma
extensa a muchos sistemas celulares esenciales
como:
La actividad de la boma de sodio dependiente
de energa de la membrana plasmtica (Na+,
K+ -ATPasa) se reduce. Este sistema de
transporte condiciona la entrada y
acumulacin de Na+ en las clulas y la salida
de potasio por difusin. La ganancia neta de
solutos se asocia a un aumentos isoosmtico
de agua, que produce EDEMA CELULAR con
dilatacin del RE.
Se produce alteraciones del metabolismo
celular de la energa. Si el aporte de oxgeno a
las celulas se reduce, como en la isquemia. Se
detine la fosforilacin oxidativa y esto reduce
el ATP celular y aumenta la adenosina
monofosfato. Estos cambios estimulan las
actividades de la fosfofructocinasa y la
fosforilasa, lo que aumenta la velocidad de la
gluclisis anaerobia, que mantiene las fuentes
de energia celulares por la generacin de ATP
a travs del metabolismo de la glucosa a partir
del glucgeno.
Lesin mitocondrial
Las mitocondrias son responsables de aportar
energa en forma de ATP, pero tambien participan
en de forma esencial en las lesiones y la muerte
celular.
Las mitocondrias pueden sifrir lesiones cuando
aumenta el Ca+ citosolico, por las especies
reactivas del O2 y por falta de O2, as que son
sensibles a casi todos los tipos de estimulos lesivos,
incluida la hipoxia y las toxinas.
La lesiones mitocondriales se asocian a 2
consecuencias fundamentales:
1. Las lesiones mito. Forman un canal de alta
conductancia en la membrana mitocondrial (poro
de transicin de la permiebilidad mitocondrial).
La apertura del canal conlleva al fracaso de la
fosforilacin oxidativa con agotamiento progresivo
de ATP, que culimina con la necrosis celular.
2. Las mitocondrias secuentran varas protenas
entre sus membranas interna y externa, activando
la vias de la apoptosis ejem. El citocromo c y
varas protenas que activan de forma indirecta las
enzimas inductoras de la apoptosis, llamadas
caspasas. El aumento de la permebilidad de la
membrana externa libera estas proteinas hacia el
citosol y la muerte celular apoptosis.
Entrada de Ca+ y Prdida de
la Homeostasis del Calcio
El agotamiento de Ca+ protege a la celulas de las
lesiones causadas por diversos estimulos
nocivos y esto indica que los iones calcio con
importantes mediadores de las lesiones
celulares.
El Ca+ se ecuentra tambin en el RE y las
mitocondrias.
Las isquemia y algunas toxinas determinan la
concentracin de Ca+ en el citosol, inicialmente
por liberacin de Ca+ de los depositos
intracelulares y por aumento del flujo a travs
de la membrana plasmtica.
El aumento de Ca+ intracelular provoca lesiones
celulares mediante diversos mecanismos:
El fracaso de la bomda de Ca+ permte la entrada de
Ca+, lo que lesiona numerosos componentes celulares
de la manera siguiente:
La acumulacin de Ca+ en las mitocondrias
condiciona la apertura del poro de transicin de la
permiabilidad mitocondrial y un fallo en la
produccin de ATP.
Cuando el agotamiento de ATP es prolongado o se
agrava, se produce una rotura estructural del aparato
de sntesis de protenas, que determinan una
separacin de los ribosomas del RER y la separacin de
los polisomas, con la consiguiente reduccin de la
sntesis de protenas.
El incremento de calcio en citosol activa a
varias fosfolipasas (dao en la membrana),
proteasas (catabolizan protenas
estructurales y de la membrana), ATP-asas
(aceleran el agotamiento de ATP) y
endonucleasas (fragmentan el material
gentico).
El aumento de las concentraciones
intracellulares de Ca+ inducen la apoptosis,
mediante la activacin directa de las caspasas
y el aumento de la permiabilidad
mitocondrial.
Lesin celular por radicales libres
derivados del oxgeno (estrs oxidativo).
Las lesiones por RL, sobre todo por especies reactivas
del O2, son un importante mecanismo de lesin celular
en muchos procesos patolgicos, sobre todo por
sustancias qumicas o radiacin, las lesiones por
isqumia-reperfusin (inducidas al recuperar el flujo
en un tejido isqumico), el envejecimiento celular y la
destruccin de los Microbios por los fagocitos.
Los radicales libres son sustancias qumicas con un
electrn solitario, sin pareja, en un orbital externo, son
inestables y reaccionan con rapidez con sustacias
inorgnicas y orgnicas.
Las especies reactivas del oxgeno ERO son un tipo de
radicales libres derivados del O2. Las ERO se producen
durante la respiracin mitocondrial y produccin de energa,
pero son degradadas y eliminadas por los sitemas defensivos
celulares.
Cuando la produccin de ERO aumenta y los sistemas de
limpieza son ineficaces se produce ESTRS OXIDATIVO, que
esta relacionado con multiples tipos de procesos patologicos,
incluida la lesin celular, el envejecimiento y algunos
procesos degenerativos como el Alzhmeiner.
ERO se produce tambin en los leucocitos (neutrofilos y
Macrfagos) como mediadores para la destruccin de los
microbios, los tejidos muertos y otras sustancias indesceadas.
Las lesiones causados por compuestos reactivos se suelen
encontrar en reacciones inflamatorias, durante lascuales
reclutan y activan leucocitos.
GENERACION DE RADICALES LIBRES SON
GENERADOS POR DIVERSOS MECANISMOS
CELULARES
La siguiente tabla comenta la generacin y
eliminacin de las ERO y su participacin en la
lesin celular.
Los radicales libres se generan dentro de las
clulas por:
1. Absorcin de energa radiante (luz UV, rayos X),
ejem. Radiacin ionizante puede hidrolizar agua y
convertirla en radicales libres hidroxilos (OH) e
hidrogeno (H).
2. Reacciones de reduccin-oxidacin (redox) que
ocurren en procesos metabolicos normales. Ejem.
Respiracin normal, el O2 se reduce por adicin
de 4 electrones para generar agua. Esta
conversin se cataliza gracias a enzimas oxidativas
del RE, el citosol, las mitocondrias, los
peroxisomas y los lisosomas.
3. El metabolismo enzimtico de sustancias qumicas
exgenas (ejem. Tetracloruro de carbono).
4. Los metales de transicin, como hierro y cobre,
donan o aceptan electrones libres durante las
reacciones intracelulares y catalizan la formacin de
radicales libres como n la reaccin de Fenton
(H2O2 + Fe2 > Fe3 + OH + OH). El hierro libre
intracelular esta en forma frrica (Fe3), se debe
reducir a la forma Ferrosa (Fe2) para participar en la
reaccin de Fenton.
5. El xido ntrico (NO) es un importante mediador
qumico generado por las clulas endoteliales,
macrfagos, neuronas y otros tipos celulares y se
puede comportar como radical libre y tambin
convertirse en un anin peroxinitroto muy reactivo
(ONOO-) y en NO2 y NO3 -22.


Eliminacin de los radicales
libres
Los RL son inestables de forma inherente y tienden a
desaparecer de manera espontanea.
Los mecanismos enzimaticos y no enzimaticos de las
celulas eliminan los RL y reducen de este modo las
lesiones, entre ellos estan:
Los ANTIOXIDANTES, que bloquean la iniciaciin de la
formacin de RL o los inactivan. Ejem. Son la
Vitaminas liposolubles E y A, el acido ascorbico (Vit.
C) y el glutation citosolico.
El HIERRO y COBRE catalizan la formacin de ERO.
Ejem. Estos metales reactivos se mantienen en
niveles minimos mediante su unin a protenas de
almacenamiento y transporte ( transferrina,
ferretina, lactoferrina y ceruloplasmina) para que la
formacin de Ero sea minima.
Una serie de enzimas se comportan como
sistemas de eliminacin de radicales libres y
degradan H2O2 y O2-=anin superoxido. Estas
enzimas son:
1. Catalasa, presente en peroxisomas, que
descomponen H2O2
2. Superxido dismutasas (SOD), presentes en
muchos tipos celulares y que convierten (O2-
) en H2O2. Grupos: SOD de manganeso en las
mitocondrias y SOD de cobre en citosol.
3. La glutatin peroxidasa protege contra las
lesiones al catalizar la degradacin de los RL.
EFECTOS PATOLOGICOS DE LOS RADICALES
LIBRES
3 reacciones involucradas en lesiones celulares
causadas por radicales libres:
1. Peroxidacin de los lipdos de la membrana.
Degradacin de las dobles ligaduras en los
lipdos poliinsaturados. La interaccin lipdo-
radical produce perxidos inestables y reactivos
llevando al sistema bioqumco a una reaccin
autocataltica en cadena.

2. Lesiones en el cido desoxirribonucleico (DNA). Las
reacciones con radicales libres con timina en el DNA
y mitocondrial produce tramos de una sola cadena,
esto daa al DNA que est implicado en la
trasfomacin de clulas malignas.
3. Modificacin oxidativa de las protenas. Los RL
inducen la oxidacin de las cadenas laterales de los
aminocidos, la formacin de enlaces cruzados
entre protenas (puente disulfuro) y la oxidacin del
esqueleto de las protenas. Esta modificacin
proteca determina *lesiones en sitios activos de las
enzimas, *altera la formacin de las prtenas
estructurales y fomentar la degradacin por los
proteosomas de las protenas desplegadas o mal
plegadas, generando caos en toda la clulas.
La produccin de RL intracelulares y sus
efectos nocivos pueden ser
neutralizados por medio de
antioxidantes endgenos o exogenos
(Vitamina E, A, Beta-caroteno y
ceruloplasmina).
DEFECTOS EN LA
PERMEABILIDAD DE LA
MEMBRANA
La mayoria de las lesiones celulares afectan la
permiabilidad de la membrana (salvo en la
apoptosis), tanto que afectan la funcin e
integridad de todas las membranas celulares.
Los mecanismos de la lesin de la membrana
por ejem. En la celulas isqumicas, alteran la
membrana causando un agotamiento de ATP
y la activacin mediada por Ca+ de las
fosfolipasas.
Existen varios mecanismo bioqumicos que
contribuyen a las lesiones de la membrana:
Cuatro Causas de dao en la membrana:
1. Prdida progresiva de los fosfolpidos de la
membrana.
La produccin celular de fosfolipidos se reduce
como consecuencia de un fallo en la funcin
mitocondrial o de hipoxia, ya que ambos
reducen la produccin de ATP y afectan la
actividad enzimatica que dependen de esta
energa. La menor sntesis de fosfolipidos puede
alterar todas las membranas celualres incluso las
mitocondriales.
2. Anomalas del citoesqueleto.
Los filamentos del citoesqueleto sirven como
anclas que conectan la membrana plasmatica
con el interior de la celula. La activacin de las
proteasas por incremento del Ca+citosolico
causa lesiones en elementos del citoesqueleto.
Cuando existe edema celular, estas lesiones
condicionan, en especial celulas miocardiacas,
una separacin entre la membrana celular y el
citoesqueleto, y esto hace que las celulas se
vuelvan susceptibles al estiramiento y la rotura.
3. Especies reactivas del oxgeno.
Las especies reactivas de oxgeno provocan
lesiones en la celulas mediante peroxidacin
lipdica. Estos radicales de O2 aumentan en
los tejidos isqumicos; en particular las
especies de oxgeno txico se producen en
leucocitos polimorfonucleares durante el
reinicio del riego sanguineo.
4. Aumento de la degradacin de los fosfolipdos.
En las lesiones celulares graves se observa un
aumento de la degradacin de los fosfolipidos de
la membrana, posiblemente por la activacin de
las fosfolipasas endgenas, por un aumento de las
concentraciones de Ca+ en el citosol y las
mitocondrias. La degradacin de los fosfolipidos
determina la acumulacin de productos de
degradacin de los lipidos, como cidos grasos
libres no esterificados, acil carnitina y
lisofosfolipidos, que tienen un efecto detergente
sobre la membrana.
Consecuencias de las lesiones de la
membrana
La localizacin mas importante de la
lesin de la membrana durante el
dao celular incluyen la membrana
mitocondrial, plasmatica y membranas
lisosomicas.

Lesiones de las membranas mitocondriales.
Estas condicionan la apertura del poro de
transicin de la permiabilidad mitocondrial, lo
que reduce el ATP y determina la liberacin de
las protenas, que desencadenan la muerte
por apoptosis.
Lesiones de la membrana plasmatica.
Determina la perdida del equilibrio osmtico
con entrada de liquidos e iones a la celula y
perdida del contenido celular. Las celulas
tambien pierden los metabolitos esenciales
para la reconstitucin del ATP y esto agota
ms sus reservas de energa.
Las lesiones de las membranas lisosomicas.
Permiten la salida de las enzimas hacia las
membranas lisosomicas con activacin de las
hidrolasas cidas con el pH intracelular cido
en la clula daada (isquemia). Los lisosomas
contienen ARNasas, ADNasas, proteasas,
fosfatasas, glucosidasas y catepsinas. La
activacin de estas enzimas permite la
digestin enzimatica de las proteinas, ARN,
ADN y glucogeno y la celula muere mediante
necrosis.
Correlaciones Clinico-
patologicas: ejemplos
seleccionados de lesin
celular y necrosis.
En esta seccin se van a describir algunas formas
frecuentes y con importancia clinica de la lesin
celular que culminan de forma tpica en
necrosis, ilistrados por mecanismos y las
secuencias de acontecimientos de la lesin
celular descritas antes.
Lesiones isquemia e hipoxia
Tipo ms frecuente de lesin celular en medicina
clinica.
La HIPOXIA es una reduccin de O2 en el organismo.
La ISQUEMIA es la reduccin de O2 y nutrientes en
la celula sobre todo porque disminuye el flujo
sanguineo por consecuencia de obstucciones
mecanicas en el sistema arterial.
Por estas razones, la isquemia suele provocar
lesiones celulares y tisulares ms rapidas y graves
que la hipoxia no asociada a isquemia.
Mecanismos de las lesiones celulares por
isquemia
Los efectos de estos mecanismos isquemicos
se reflejan por:
Reduccin de la tensin de O2 dentro de la
celula
Peridida de la fosforilacin oxidativa
Disminucin de la produccin de ATP
Reduccin de ATP altera sistemas intracelulares
aumentando el Ca+ libre en el citosol; activa la
bomba de sodio controlada por ATP en la
membrana, el Na se acumula en la clula y el
potasio es trasportado al exterior celular
produciendo tumefaccin aguda de la clula,
que conlleva tambin a un incremento osmtico
debido a la acumulacin de otros metabolitos,
como fosfatos inrganicos, cido lctico y
nuclosidos de purina.

La disminucin de ATP e incremento de AMP
estimulan la enzima fosfofructocinasa, lo que
produce aumento de gluclisis anaerobia,
que mantiene la energa de la clula
generado por ATP a partir del glucgeno.
El incremento de gluclisis produce
acumulacin de cido lctico y de fosfatos
inrganicos que por ende reducen el pH
intracelular.
El siguiente proceso es la separacin de
ribosomas del RER retculo endoplasmatico
rugoso y la disociacin de polisomas en
monosomas, reducciendo la sntesis de
protenas.
En este momento, las mitocondrias suelen
estar edematosas por perdida del control del
volumen de los organulos; el RE sigue
dilatado y toda la celula muestra un edema
con aumento de la concentracin de potasio.
Si se recupera el O2, todos estos transtornos
sern reversibles.
Si la isquemia Persiste produce lesiones
irreversibles y necrosis. Empeora la disfuncin
mitocondrial, hay dao extenso de las
membranas plasmaticas (con figuras de mielina)
y edema de los lisosomas.
Otros efectos son el incremento de la
permeabilidad de la membrana; el citoesqueleto
se dispersa, perdiendo las caractersticas
ultraestructurales como microvellosidades, con
formacin de ampollas sobre la superficie
celular.

Lesion irreversible: presenta vacuolizacin
intensa de las mitocondrias y acumulacin
de sustancia amorfa densa rica en calcio en
la matriz mitocondrial; dao en la
membrana plsmatica e hinchazn de los
lisosomas; flujo masivo de Ca+ hacia el
interior de la clula; prida de protenas,
coenzimas, cidos ribonucleicos,
metabolitos vitales para la recostitucin
del ATP, como los fosfatos intracelulares de
alta energa.
Lesin lisosomica en la membrana da como resultado:
escurrimiento de sus enzimas hacia el citoplasma; las
hidrolasas cidas acitvan el pH reduciendolo en
clulas isqumicas y descomponen componentes
citoplasmaticos y nucleares.
Despus de la muerte celular los componentes de las
clulas son digeridos de manera progresiva por
hidrolasas lisosmicas, acompaado por
escurrimiento diseminado de las enzimas celulares
hacia el espacio extracelular y flujo hacia adentro de
macromolculas extracelulares.
La clula muerta es sustituida por masas fosfolipidas
(figuras de mielina), que son fagocitados por otras
celulas o desdoblados en cidos grasos.

Mecanismos de lesin irreversible
Dos procesos describen la forma de
lesin irreversible:
1. Incapacidad para revertir la disfuncin
mitocondrial (falta de fosforilacin
oxidativa y generacin de ATP), incluso
despus del restablecimiento del riego
sanguineo, de oxigeno o de ambos.
2. Desarrollo de alteraciones profundas en la
funcin de la membrana.

Conclusin
La hipoxia afecta la fosforilacin
oxidativa y la sntesis del suministro de
ATP; el dao a la membrana es
decisivo para el desarrollo de lesin
celular letal y el calcio es un mediador
potencial de las alteraciones
mofolgicas durante la muerte celular.
Lesin Qumica
Las sustancias qumicas inducen lesin celular por
medio de 2 mecanismos indivuduales:
1. Sustancias qumicas que actan directamente,
combinandose con un componente molecular
crtico u organelo celular. Ejem. El
envenenamiento por cloruro de mercurio s
eune a los grupos sulfhidrilo de la membrana
celular y otras protenas, e inhibe el transporte
dependiente de ATP-asa, incrementando la
permieabilidad de la membrana. Agentes
quimioterapeuticos antineoplasicos y
antibioticos inducen dao celular por efecto
citotoxico.
2. Sustancias qumicas txicas no son
intrnsecamente activas desde el puento de vista
biolgico sino que 1ero deben convertirse en
metabolitos txicos reactivos y entonces actan
cobre clulas especificas. Ejem. El tetracloruro
de carbono (CCl4) y acetaminofeno pertenecen a
este tipo de sustacias qumicas txicas, que se
convierten en radicales libres txicos CCl3 en el
hgado, evitando la salida de lipdos de los
hepatocitos, que no pueden sintetizar
apoprotenas que forman complejos con
trigliceridos y por ende facilitan as mismo la
secrecin de lipoprotenas; la consecuencia es el
hgaado graso por intoxicacin de CCl4.

4.Formas y Mofologa
de la Lesin Celular
Todo tipo de estrs e influencia nociva ejerce efectos
a nivel molecular que producen cambios
morfolgicos de adaptacin celular, lesin o muerte y
que varan con la sensibilidad de los mtodos para
detectar dichos cambios. Estas tcnicas histoqumicas
o ultraestructurales permiten observar los cambios
luego de la lesin isqumica, sin embargo puede
costar ms tiempo (dias) observar dichos cambios
con microscopio de luz o examen macroscpico.

En esta seccin se analizarn varas formas de la
lesin celular y sus manifestaciones morfolgicas, de
la manera siguiente:
Patrones de lesin celular aguda reversible
Patrones de muerte celular luego de lesin
irreversible, denominada NECROSIS.
Patron de muerte celular programado o por
suicidio, llamado APOPTOSIS.
Alteraciones subcelulares que ocurren
principalmente como respuesta a un estmulo
daino ms crnico o persistente.
Acumulacin intracelular de algunas sustancias-
lipdos, carbohidratos, protenas- como resultado
de trastornos en el metabolismo celular o
almacenamiento en exceso.
PATRONES DE LESIN CELULAR
AGUDA
LESIONES CELULARES REVERSIBLES
Con el microscopiose reconocen dos patrones de cambios
morfolgicos correlacionadas con lesin reversible: hinchazon
celular y modificaciones en el contenido de grasa.
Hinchazn celular se presenta siempre que la clula no puede
mantener la homeostasis de iones y lquidos. Los cambios en
el contenido de grasa ocurren en la lesin hipxica y en otras
formas de lesin txica o metablica. Se manifiesta por la
aparicin de vacuolas llenas de lquido en el citoplasma ejem.
Hepatocitos y clulas miocrdiacas. Primera manifestacin es
un cambio morfologico dificil de apreciar con Micros. de luz,
lo nico apreciable son vacuolas transparentes en el
citoplasma, que representan segmentos distendidos y
desgarrados de RE. Este patrn tambin es conocido como
cambio hidrpico o degeneracin vacuolar.
Cambios ultraestructurales de lesin celular de lesiones
reversibles son:
1. Alteraciones de membrana plasmtica como ampollas,
borramiento o distorsin de la microvellosidad y
ensanchamiento de las uniones intercelulares.
2. Cambios mitocondriales como la hinchazn y apariccin
de una sustancia densa amorfa rica en fosfolpidos.
3. Dilatacin del RE con desprendimiento de los ribosomas.
4. Alteraciones nucleares con disgregacin de los elementos
granulares y fibrilares.
La TUMEFACCIN TURBIA O VACUOLAR, DEGENERACIN O
CAMBIO HIDROPICO dificil de apreciar en el microscipio de
luz: Se trata de un aumento del volumen y tamao celular
que obedece al ingreso de lquido procedente del medio
extracelular (lo que se traduce en aumento del volumen
citoplasmtico).

NECROSIS
Se refiere auna secuencia de cambios
morfolgicos que siguen a la muerte de una
clula en un tejido y tambin se refiere a las
consecuencias macroscpicas e histolgicas de
la muerte celular cuando ocurre por lesin
exgena irreversible.
La Manifestacin ms comn es la necrosis
coagulativa, caracterizada por tumefaccin
celular, desnaturalizacin de las protenas
citoplsmaticas y fragmentacin de los
organelos celulares.
La necrosis es el producto de dos
procesos concurrentes:
1. Digestin enzimtica de la clula
2. Desnaturalizacin de protenas.
Las enzimas hidrolizantes pueden derivarse de
las propias celulas muertas (digestin conocida
como autlisis) o de los lisosomas de las clulas
inflamatorias invasoras (heterlisis).
Los cambios ultraestructurales por infarto del
miocardio, ejem., son evidentes 20 a 40 min.
Despus de la muerte de las clulas miocrdicas
y las enzimas procedentes del miocardio daado
se pueden detectar en al corriente sanguinea
desde 2 hrs despus de la muerte de las celulas
miocardiacas.
Cuando las enzimas han descompuesto los
organelos, el citoplasma presenta vacuolas y
aspecto apolillado, por ltimo ocurre la
calcificacin de las celulas muertas.
Los cambios en el ncleo asumen 3 patrones,
que se deben ala fragmentacin inespecifica del
DNA.
La basofilia de la cromatina puede atenuarse
(cariolisis) por la actividad de la DNA-sa. Otro
patron en celulas muertas por apoptosis es la
picnosis, caracterizada por arrugamiento del
ncleo e incremento de la basofilia; el DNA se
condensa en una masa slida rugosa.
Un tercer patron, carriorexis, el ncleo picntico
se fragmenta.
Despus de estos cambios iniciales, la masa de
tejido necotisado muestra patrones morfolgicos
segn si predomina el catabolismo enzimtico o
la desnaturalizacin de protenas.
La desnaturalizacin es el patron primario de
desarrollo de la necrosis coagulativa. En caso de
digestin enzimtica dominante el resultado es
necrosis licuefactiva y enn circunstacias
especiales se desarrolla la necrosis caseosa o
necrosis grasa.

FASES de la NECROSIS
Necrobiosis
Necrofanerosis
Necrlisis
Necrobiosis
Comprende el perodo de tiempo que trasncurre
entre el momento en que la clula muere y el
momento en el que aparecen los cambios
morfolgicos tpicos (necrofanerosis).
Usando MO, durante este fase, es muy difcil
observar cambios morfolgicos distintivos, stos no
aparecen sino hasta pasadas 6 u 8 hs., donde quizs
el primer cambio evidentes la tumefaccin celular.
Algunos autores sugieren que usando microscopio de
contraste de fase o el microscopio electrnico
pueden detectarse alteraciones morfolgicas a las 2
hs. de ocurrida la muerte celular.
Necrofanerosis
Comprende los cambios y/o alteraciones
morfolgicas distintivas de la muerte celular,
tanto a nivel nuclear como citoplasmtico.
Cambios Morfolgicos en el Ncleo:
constituyen el signo ms claro y distintivo de
muerte celular.
Al ME: condensacin, fragmentacin y
disolucin nuclear.
Al MO: picnosis, cariorrexis y cariolisis.
Necrlisis
Es el proceso de desintegracin y disolucin
de la clula necrtica, que generalmente es
acompaado por una infiltracin de PMN
(Respuesta Inflamatoria adyacente) y la
remocin del detrito celular por parte de los
macrfagos.

Necrosis coagulativa
Implica presevacin del diseo estructural bsico
en la clula o tejido coagulados. La subsecuente
cidosis creciente desnaturaliza protenas
estructurales y enzimticas, bloquenado as la
protelisis celular.
Principal ejem. Infarto de miocardio, donde la
celulas acidofilas, coaguladas y sin ncleo persisten
varas semanas. Por ultimo las celulas necrosadas
del miocardio son eliminadas por fragmentacin y
fagocitosis gracias a los leucocitos carroeros.
Necrosis licuefactiva
Asociada a infecciones bacterianas
focales o a infecciones micticas, que
estimulan la acumulacin de
leucocitos.
La licuefaccin digiere por completo
las clulas muertas.
Necrosis gangrenosa
No es un patron distintivo de muerte celular,
pero es referente a la necrosis isqumica
coagulativa (frecuentemente de una
extremidad).
Cuando se superpone infecin con un
componente licuefactivo, la lesin se denomina
gangrena hmeda.
Necrosis Caseosa
Observada frecuentemente en focos de
infeccin tuberculosa. El termino caseoso se
deriva del burdo aspecto del queso blanco en el
centro del rea necrosada.
Necrosis grasa
El trmino describe reas focales de destruccin
grasosa que ocurre despues de una lesin pancreatica;
resultado de la liberacin de enzimas pancreaticos
activadas al interior del parenquma adyacente o a la
cavidad peritoneal (pancreatitis aguda).
Las enzimas pancreaticas activadas escapan de las
celulas y conductos acinares, licuan la grasa de las
membranas celulares e hidrolizan los steres
triglicridos contenidos en ellas.
Los cidos grasos liberados se combinan con el Ca+
que producen reas blancas macroscopicamente
visibles (saponificacin de grasas).
Foco de necrosis adiposa con saponificacin en el mesenterio. Las reas de
material depositado con color blanco amarillento representan fomacin de
jabones de calcio en sitios de desorganizacin de lipdos.
APOPTOSIS
APOPTOSIS (griego caida a lo profundo) forma de
muerte celular que se debe diferenciar de la necrosis
por coagulacin. Es una causa de muerte
programada de la clula en varios procesos
fisiolgicos importantes entre ellos:
1. Destruccin programada de la clula durante la
embriognesis, como ocurre en la implantacin,
organognsis e involucin del desarrollo.
2. Involucin fisioilgica dependiente de hormonas,
como el endometrio durante el ciclo mestrual o la
glndula mamaria durante la lactancia despus
del destete o atrofia patolgica como la prostata
despus de la castracin.
3. Prdida de las clulas en
poblaciones proliferantes, como el
epitelio de las criptas intestinales o
la muerte de clulas en tumores.
4. Prdida de clulas T autorreactivas
en el timo, muerte celular de los
linfocitos privados de citocina o
muerte celular inducida por clulas
T citotxicas.
Cambios ultraestructurales secuenciales en la necrosis
coagulativa (izquierda) y en la apoptosis (derecha)
Datos actuales sugieren que la apoptosis tal vez
se centra sobre la sntesis, activacin o ambas
cosas de algunas proteasas citoslicas. Esta
activacin puede ser desencadenada por
diferentes estimulos, incluyendo la eliminacin
de factores de crecimiento, la participacin de
receptores especificos (FAS) o el inicio de vias de
la muerte celular programada durante la
embriognsis. Las proteasa calpain I, una enzima
dependiente de Ca+ (explica el incremento de
ca+ citosolico) y proteasas con homologa para
la enzima conversora de interleucina 1 (Ice).
La activacin de un o ms enzima conduce a una
cascada de activacinn de proteasas, que
culminan en el suicidio de la clula.
Eje. Acumulacin de la endonucleasa da como
resultado la fragmentacin del DNA; los cmabios
en el volumen y la forma de la clula se
atribuyen al desdoblamiento de componentes
del citoesqueleto.
La expresin de genes especificos para la
apoptosis pueden estimular la muerte celular
(gen bax), o tambin pueden bloquear la
apoptosis como el gen bcl-2.
Por ultimo la fagocitosis de
corpsculos apoptticos se facilita por
receptores especificos situados sobre
los macrfagos o celular
parenquimatosas.
5. RESPUESTAS
SUBCELULARES A LA LESION
Ciertos transtornos se acompaan
con alteraciones que afectan slo
organelos subcelulares.
Esta seccin analizara solo las ms
comnes o interesantes de estas
reacciones vistas con anterioridad.
Anomalias citoesqueleticas.
El citoesqueleto consta de microtubulos,
filamentos delgados de actina, filamentos gruesos
de miosina y varias clases de filamentos de
protenas contrctiles no polimerizadas y no
filamentosas. Las anomalias del citoesqueleto se
reflejan por:
1. Defectos de la funcin celular, como
locomacin de la clula y translocacin de
organelos intracelulares.
2. Acumulacin intracelular de material fibrilar
(en algunos casos).
La integridad de los miofilamentos y microtubulos
es necesaria para la migracin de leucocitos y
fagocitosis; las deficiencias funcionales del
citoesqueleto inhiben el moviemiento de leucocitos
hacia el estmulo nocivo (quimiotaxia) o la ingestin
de patgenos.
En ciertos tipos de lesin celular se puede observar
acumulacin de filamentos intermedios. Ejem. El
corpscu-lo de Mallory o hialino alcohlico es una
inclusin eosinofilica intracitoplasmatica, en las
celulas hepticas, muy caracteristico de la
enfermedad heptica por alcoholismo.
Otro Ejem. La red neurofibrilar en el cerebro de
pacientes con alzheimer contiene protenas y
neurofilamentos relacionados con microtubulos,
un reflejo de la alteracin del citoesqueleto
neural.
Catabolismo lisosmico
Lisosomas primarios son organelos
intracelulares unidos a la membrana que
contienen enzimas hidroliticas; se fusionan con
vacuolas unidas a la membrana que contiene
material destinado a la digestin para formar
lisosomas secundarios o fagolisosomas. Los
lisosomas participan en la fragmentacin del
material fagocitado en una de las dos formas:
heterofagia o autofagia.
Heterofagia: materiales procedentes del
ambiente externo se captan por un proceso
llamado endocitosis; la captacin de
partculas de materiales de mayor tamao se
denomina fagocitosis.
La capatacin de macromolculas solubles
ms pequeas se denomina pinocitosis.
La heterofagia es ms evidente en los
fagocitos profesionales, como neutrfilos y
macrfagos y otros tipos de clulas.
Autofagia. Proceso donde organelos y porciones
intracelulares del citosol son separados del
citoplasma hacia el interior de una vacuola
autofgica formada por regiones libres de
ribosomas del RER. Despus est vacuola se
fusiona con lisosomas primarios para formar
una autofaolisosoma.
La autofagia es un fenmeno comn implicado
en la eliminacin de organelos daados o
envejecidos, y en la remodelacin celular
relacionada con diferenciacin de las celulas.
En la autofagia los lisosomas con
desperdicios no digeridos pueden persitir
dentro de las celulas como corpsculos
residuales o pueden ser expulsados.
Granulos de pigmento lipofusiona
representan material no digerible producido
por la peroxidacin de lipdos dentro de las
celulas.
Alteraciones mitocondriales
La disfuncin mitocondrial juega un papel
importante en lesiones agudas y la muerte
celular. En algunas entidades patologicas no
letales, ocurren a veces alteraciones en nmero,
tamao y forma y funcion de la mitocondrias.
Ejem. Hipertrofia celular=incremento de
mitocondrias en la clula; atriofia celular
presenta reduccin del nemro de mitocondrias
en la clula.
Las mitocondrias asumen formas anormales y
agrandadas (megamitocondria) como los
hepatocitos en diferentes deficiencias
nutricionales y en la enfermedad heptica por
alcoholismo.
Por ultimo un tipo de tumor benigno llamado
oncocitoma (en riones, glandulas tiroides,
paratiroides o salivales) se compone por clulas
uniformes repletas de mitocondrias grandes y
abundantes.
Induccin de retculo endoplsmatico liso
El uso excesivo de barbitricos produce
tolerancia creciente y a dosis repetidas causan
sueo de duracin progresivamente breve. Los
pacientes e adaptan a la medicacin debido a la
induccin cada vez mayor (hipertrofia) del REL
en el hepatocito, que metaboliza el farmaco.
Los barbituricos de modifican en el hgado por
demetilacin oxidativa (sistema oxidasa de
funcin mixta P-450).
Las modificaciones enzimticas incrementan la
solubilidad de diferentes compuestos (
esteroides, alcohol, arilhidrocarburos,
insecticidas) y facilitan su excrecin
(destoxificacin).
Los barbituricos estimulan (inducen) la sntesis
de ms enzimas y tambin ms REL.
Pacientes que ingieren fenobarbital para la
epilepsia y quienes incrementan la ingestin de
alcohol pueden terminar con concentraciones
subterapeuticas de la medicacin anticonvulsiva.
Protenas del choque trmico y cinesis de
protenas
Respuesta biologica mejor conservada
filogeneticamente es la induccin de protenas de
estrs en respuesta a estimulos potencialmente
nocivos (denominadas protenas de choque
trmico HSP).
HSP como HSP 60 y 90 funcionan como labores
domesticos intracelulares, incluyendo plegamiento
de protenas, desagregacin y transporte
intracelular (cinesis de protenas).
La molcula ubicuitina HSP de 76 aminocidos
almacena protenas desnaturalizadas
irrecuperables, y constituyen el blanco del
catabolismo citoslico para proteosomas, un
grupo de partculas de proteinasas no
lisosmicas.
6. Acumulacin
intracelular
Generalmente ocurre cuando en la clula se
producen alteraciones en el metabolismo de los
lpidos, protenas y glucgeno, etc. Pero tengamos
tambin presente que para que se produzca la
acumulacin celular deben cumplirse otras
condiciones como por ejemplo:
La llegada de un metabolito en cantidades
excesivas.
Llegada de un producto no metabolizable (ej. en la
enf. de Gaucher, en el sndrome de Hunter)
Sntesis intracelular excesiva de algn producto
(ej. sntesis exagerada de melanina en la
insuficiencia renal)

Los procesos que dan como resultado acumulaciones
intracelulares anormales se pueden dividir en 4 tipos
generales:
1. Una sustancia endgena normal se produce a una tasa o
incrementada, pero la tasa del metabolismo es
inadecuada para eliminarla. Ejem. Acumulacin de grasa
en el hgado.
2. Una sustancia endgena anormal, producto de un gen
mutado, se acumula por defectos en el plegamiento y
transporte de las poteinas y por incapacidad de degradar
las protenas.
3. Una sustancia endgena normal se acumula por defectos,
en general hereditarios, en las enzimas necesarias para el
metabolismo de la sustancia.
4. Una sustancia exgena anormal se deposita y acumula
debido a que la clula no tiene el mecanismo enzimtico
para descomponer la sustancia ni la capacidad para
transportarla a otro sitio.
Se darn ejemplos breves sobre la acumulacin intracelular.

Ejemplos basados en LIPIDOS:
DEGENERACIN, TRANSFORMACIN,
CAMBIO GRASO O ESTEATOSIS: Es la
acumulacin intracitoplasmtica anormal y
excesiva de lpidos (especialmente
triglicridos), apreciada principalmente en
clulas parenquimatosas que participan
activamente o que dependen del
metabolismo de las grasas (Hepatocitos,
Fibras Miocrdicas, Fibras Musculares
Estriadas, Clulas renales, etc.).
Ejemplo 1:
HGADO GRASO : Como sabemos los lpidos llegan al
hgado a partir de: la dieta (como quilomicrones,
partculas de triglicridos, fosfolpidos, etc. Y/o como
cidos grasos libres) o bien a partir del tej. adiposo (como
cidos grasos libres); cualquiera que sea el origen de los
cidos grasos, en el hgado, son esterificados a
triglicridos, convertidos en colesterol, fosfolpidos o
cuerpos cetnicos.
Los hepatocitos, para liberar los triglicridos
intracelulares, deben conformar apoprotenas especficas
(protenas aceptoras de lpidos) que puedan formar
lipoprotenas. Por ende, la acumulacin excesiva de
triglicridos intracelulares origina una acumulacin de
estos, conformando un cambio graso denominado
Hagado Graso o Cambio Graso Heptico.Si el cambio
graso es leve es probable que no produzca cambios
macroscpicos en el Hgado ya que prcticamente no
afecta la funcin celular.
Gnesis del Cambio Graso Heptico
La acumulacin intracelular de triglicridos en el
interior del hepatocito puede ocurrir por :
Excesivo Ingreso de c. Grasos Libres al
Hgado Esto puede ocurrir, por ej., cuando
un individuo est sometido al uso prolongado
de glucocorticoides, los cuales movilizan
lpidos desde el tej. adiposo hacia el hgado.
Mayor Sntesis de Acetato en el Hgado
Esta situacin causa por resultado un
aumento de la sntesis de c. Grasos Libres.
Disminucin de la Oxidacin de c. Grasos
Esto obviamente se traduce en un incremento
en la produccin de c. Grasos Libres.
Mayor Esterificacin de c. Grasos hacia
Triglicridos.

Disminucin de la Sntesis de Apoprotenas
Especficas La produccin de apoprotenas
es necesaria para la conversin de triglicridos
en lipoprotenas (nica manera que tiene el
hgado para excretar lpidos).

Secreccin Deteriorada de Lipoprotenas
desde el Hgado.

Morfologa del Hgado Graso
Caractersticas Macroscpicas:
El hgado aumenta de tamao y de peso (3 - 6
Kg), por lo que la cpsula puede visualizarse
tensa
El rgano se observa brillante, de color
amarillento (como aceitoso)
La consistencia del Hgado es blanda - pastosa
La superficie de corte se ve amarillo - opaco y
aceitosa.

Caractersticas Microscpicas:
Inicialmente aparecen pequeas vesculas grasas en
el citoplasma del hepatocito, localizadas alrededor
del ncleo. Conforme evoluciona el proceso, las
vacuolas se fusionan unas con otras (a tal punto que
pueden ocupar todo el citoplasma) apareciendo
espacios claros (gota de lpido) que van desplazando
el ncleo hacia la periferia de la clula heptica. El
Hepatocito adquiere una morfologa particular que
recuerda al aspecto del adiposito (aspecto en anillo
de sello)
De manera ocasional las cl. vecinas afectadas
pueden romperse y los glbulos de grasa, por lo que
las gotas de grasa coalescen para constituir los
denominados Quistes Grasos (lipodiastemas)

Ejemplo 2
CORAZN GRASO : (Cambio Graso
Miocrdico). Las grasas neutras, con mucha
frecuencia, pueden encontrarse en el msculo
cardaco como pequeas gotitas de grasa.

Hay dos patrones morfolgicos a saber:
1. Esteatosis del Corazn Atigrado = Ocurre
frente a una hipoxia moderada y prolongada;
Anemias Severas. Esto causa depsitos de
grasa intracitoplasmticas que crean en el
miocardio bandas macroscpicas de color
amarillo , que alternan con bandas ms
oscuras de color rojo - parduzco; dando ese
aspecto atigrado. Esto se nota ms a nivel de
los msculos papilares del corazn)
2. Esteatosis Difusa = Ocurre en hipoxias
severas y profundas, Miocarditis (como la
miocarditis diftrica, etc) , intoxicaciones
(como el etilismo crnico). Esto causa
depsitos uniformes de grasas en el
miocrdio. En el caso de la miocarditis
diftrica, el cambio graso sera inducido por
una endotoxina que interfiere con el
metabolismo de la carnitina (cofactor
necesario para la oxidacin de los c. Grasos
de cadena larga)
Tarea equipo
acumulacion intracelular:
En Corazn
Colesterol y steres de colesterol
Protenas (Acumulaciones intracelulares)
Glucogno
Pigmentos (exogenos y endogenos)
Describir las acumulaciones de Colesterol, proteinas,
glucogeno y pigmentos derivadas de la acumulacin
intracelular de lipidos en corazn
RESUMEN Y ANEXOS DE
LESIONES CELULARES
IRREVERSIBLES Y MUERTE
CELULAR
Recordemos que si la agresin frente a la que
debe reaccionar una clula es demasiado
grave o severa; las alteraciones provocadas en
su estructura y funcin conducen a una lesin
irreversible que deriva en la muerte celular, la
cual presenta 2 patrones morfolgicos:
Necrosis y Apoptosis.
Necrosis
Proceso accidental, pasivo que da como resultado
la prdida de la funcin y estructura celular, por
dao irreversible de diferentes causas.
Involucra una serie de cambios morfolgicos
celulares (necrobiosis , necrofanerosis y
necrlisis) producto de la accin degradante y
progresiva de enzimas catalticas (sobre clulas
que sufrieron un stress severo o excesivamente
intenso), razn por la cual generalmente se
acompaa de reaccin inflamatoria circundante.
Es la expresin ms grave de enfermedad a nivel
celular y es el patrn morfolgico ms frecuente de
muerte celular patolgica. Esto por un lado destaca
el carcter patolgico de la necrosis como
manifestacin ms grave de enfermedad a nivel
celular; y por otro lado, resalta que los cambios
morfolgicos que sufre la clula necrosada son
inducidos por la degradacin enzimtica. Las
causas que conllevan a la necrosis son numerosas
(Isquemia, Agentes Microbiolgicos, Agentes
Fsicos la radiacin ionizante, temperaturas
extremas y sustancias qumicas Txicas) e
involucran al azar a un grupo de clulas.
Los procesos que desencadenan la necrosis son :
Tumefaccin
Digestin Enzimtica de la Clula: las enzimas
catalticas pueden derivar de los lisosomas de las
cl. muertas (Autlisis) o de los leucocitos
migrantes (Heterlisis)
Desnaturalizacin de las Protenas
Citoplasmticas
Fragmentacin de los organelos
Ruptura Celular

PICNOSIS Es la disminucin del tamao del
ncleo (retraccin del ncleo), con aumento
de su basofilia (hipercromasia); esto se debe a
que la cromatina (ADN) se condensa en una
masa basfila y slida.

CARIORREXIS Es la fragmentacin del
ncleo en pequeos acumulos de cromatina
condensada.
CARIOLISIS Es la disolucin del ncleo con
reduccin de la basofilia de la cromatina,
hecho que refleja la activacin de la ADNasa
(conforme disminuye el pH de la clula).
Cambios Morfolgicos en el Citoplasma: (son
signos menos claros de necrosis)
Al MO = El citoplasma se ve como una masa
Eosinfila (acidfila) de aspecto homogneo y
opaco; luego sucesivamente sufre vacuolizacin (se
trona muy granuloso) y finalmente calcificacin. La
eosinofilia se debe, por un lado a la
desnaturalizacin de las protenas
intracitoplasmticas y por otro lado a la activacin
de la ARNasa que destruye el ARN citoplasmtico
(normalmente basfilo). La vacuolizacin
sobreviene cuando las enzimas han digerido los
organelos (fragmentacin de los organelos). F
finalmente el citoplasma se torna hipereosinfilo y
anucleado.
Al ME = Tumefaccin RE, Prdida de
Ribosomas, Rotura Lisosomal y Dilatacin
Mitocondrial; pueden verse Figuras de
Mielina. Respecto a la Membrana Plasmtica
esta presenta protruciones o a veces ya se la
ve fragmentada
El edema celular es la primera manifestacin de
casi todas las lesiones celulares y es reversible.
El estudio mucroscpico revela pequeas
vacuolas claras dentro del citoplasma, que
corresponden a segmentos de RE distendidos y
escindidos.
Las celulas muestran un aumento de eosinofilia,
que cada vez ms llamativo al progresar hacia la
necrosis.
Analsis con Microscopio Electronico ME de
clulas necrticas muestra discontinuidades en
la membrana plasmtica y de organelos,
marcada dilatacin de las mitocondrias con
presencia de grandes densidades amorfas,
figuras de mielina intracitoplasmticas, restos
amorfos y agregados de un material
inconsistente que corresponde a las protenas
desnaturalizadas.
Tipos de Necrosis
Coagulativa
Colicuativa
Caseosa
Gomosa
Hemorrgica
Grasa o Citoesteatonecrosis
Fibrinoide

Necrosis Coagulativa
Etiologa: oclusin arterial aguda. Es caracterstica
en muerte celular por hipoxia y ocurre en casi
cualquier tej. (miocardio, hgado, etc.).

Patogenia: escasos lisosomas y desnaturalizacin
enzimtica.

Caractersticas morfologicas N.
Coagulativas
MACROSCOPICAMENTE MICROSCOPICAMENTE
- El tej. se visualiza Plido y
Firme.
- Si la necrosis es extensa,
aunque no corresponda a
un infarto, puede haber
destruccin de la trama
fibrilar (como sucede en las
necrosis masivas del
hgado)
- Las clulas necrticas preservan sus
contornos bsicos y su aspecto
morfolgico (clulas fantasmas)
- La Arquitectura Celular y Tisular
inicialmente son reconocibles
inicialmente (al menos por algunos das).
La desnaturalizacin estructural,
asociadas a la hipereosinofilia del
citoplasma, bloquean la protelisis de la
clula por un tiempo.
La secuencia de eventos que conducen a la
necrosis coagulativa pueden REALIZARSE de la
siguiente manera:
Lesin celular irreversible
Prdida de la permeabilidad selectiva de la MP,
esto impide a la clula mantener el gradiente de
la concentracin de Calcio.
Ingresa Calcio a la clula y se acumula en el
citoplasma.
Se desarrollan los signos de necrofanerosis
La necrlisis se desarrolla lentamente (por el
bloqueo de la protelisis)

Necrosis coagulativa: celulas de rion teidas con
peroxidasa, agrandadas 400X
Necrosis Colicuativa (por licuefaccin)
Etiologa: Se presenta en infecciones bacterianas; y
tras oclusin arterial cerebral. Enfocndonos en
esto ltimo podemos decir que se presenta casi
exclusivamente en el SNC=Sistema Nervioso
Central (con mayor frecuencia en los infartos
cerebrales, siendo ms manifiesta en la Sustancia
Blanca). Por razones poco conocidas, una hipoxia
del SNC provoca una necrosis colicuativa en lugar
de producir una necrosis coagulativa (como sucede
en casi la totalidad de los tej. del organismo).; vale
decir, que la licuefaccin est condicionada por las
caractersticas del tej. comprometido.
Patogenia: (hidrolasas neutroflicas; abundantes
lisosomas, escasez de protenas estructurales
extracelulares como reticulina y colgeno). En
respuesta a una infeccin bacteriana focal,
desencadena una reaccin inflamatoria aguda
donde los leucocitos liberan potentes hidrolasas
que ocasionan una intensa y rpida muerte
celular. En el tej. nervioso necrtico, el pH se
torna cido, lo cual favorece la actividad
enzimtica. Esta acidificacin del medio se debe a
la liberacin de cidos grasos, hecho secundario a
la desintegracin de la mielina (Sust. Blanca).
Hecho similar ocurre en los tej. en los cuales hay
grasas y donde la hidrlisis de triglicridos libera
los cidos grasos que acidifican el pH del medio.
Cualquiera que sea la patognsis, en la
licuefaccin, la digestin enzimtica de la
clula suele dejar un defecto hstico (una
cavidad neoformada) llena de leucocitos
inmigrantes, lo que constituye lo que
denominamos absceso.
Caracteristicas Morfolgicas
MACROSCOPICAMENTE MICROSCPICAMENTE
El foco necrtico da origen a una
cavidad que contiene una masa
viscosa semilquida (a veces
purulenta). En el cerebro, las zonas
de cavitacin comienzan a
producirse despus de 3 semanas
de ocurrido el infarto cerebral.
En las cl. afectadas inicialmente puede visualizarse un
citoplasma acidfilo de caractersticas normales; pero
cuando el proceso va evolucionando se observa una
masa acidfila con detritus celular, gran cantidad de
leucocitos PMN, piocitos, histiocitos o macrfagos. En el
Cerebro los macrfagos (que corresponden a microgla)
aparecen despus de 4 das de ocurrido el infarto
cerebral. Dichas clulas contiene gotitas o grnulos de
grasa (producto de la degradacin de la mielina); por lo
que se los designan como Corpsculos Granulo-
Adiposos. Adems suelen contener Hemosiderina
(producto de la degradacin de la Hb fagocitada).
Infarto cerebral - Macroscpicamente se observa en el extremo
superior izquierdo de la imagen un rea de necrosis licuefactiva.
A medida que este infarto se est reorganizando y
resolviendo, la necrosis licuefactiva conduce a la
resolucin con espacios cavitarios
Esta es una necrosis licuefactiva de cerebro en un paciente que sufri un derrame con una
prdida focal de riego sanguneo a una porcion de cerebro (infarto cerebral). El tipo de infarto
es destacado por la prdida de neuronas y clulas de la neurogla y formacin de zonas
claras (espacios libres de clulas) ubicados en el sector izquierdo-central de esta imagen.
A mayor aumento, la necrosis licuefactiva del cerebro permite observar
algunos macrfagos (corresponden a la microgla) que estn "limpiando" los
restos celulares (clulas barredoras de espuma) y se ubican a la derecha de
la imagen.
Necrosis Caseosa
Etiologa: Es una forma distintiva de necrosis
coagulativa, tpica de focos infecciosos causados por
Micobacterium Tuberculoso.
Patogenia: Reaccin de hipersensibilidad mediada por
clulas (tipo IV). Como sabemos, las lesiones de la TBC
consisten en granulomas tuberculosos; donde en el
centro de los mismos , los macrfagos (cl.
mononucleares) acumulados mueren. En este foco
necrtico constantemente mueren clulas y tambin se
destruye la trama fibrilar (siendo las fibras elsticas las
ms resistentes a esta destruccin).

Caractersticas Morfolgicas
MACROSCOPICAMENTE MICROSCPICAMENTE
- El rea necrtica tiene el aspecto
de queso blanco o mantecoso, de
consistencia blanda, homognea; de
color blanquecino (de all la
denominacin de caseosa).
-Restos granulares amorfos y eosinfilos rodeados
por clulas inflamatorias que conforman un
granuloma.
-Dichas masas amorfas persisten indefinidamente y
el contorno de su estructuras es tan confuso que se
habla de una necrosis desestructurada.
Necrosis caseosa (pulmn-granuloma-clulas
gigantes)
Necrosis caseosa (pulmn-granuloma)
Necrosis Gomosa
Etiologa: Es causada por Treponema Pallidum,
durante la sfilis terciaria
Patogenia: Reaccin de hipersensibilidad
mediada por clulas (tipo IV)
Celulas Tipo IV: Citotxica Hipersensibilidad
retardada (Clula T)

Dermatitis de contacto
Test de Mantoux
Rechazo crnico de rgano trasplantado
Esclerosis mltiple
Clasificacin de Coombs y Gell
Tipo Nombre alternativo
Alteraciones nombradas
frecuentemente
Mediadores
1 Alergia (immediata)
Atopia
Anafilaxia
Asma
IgE
2 Anticuerpo dependiente
Anemia hemoltica
autoinmune
Trombocitopenia
Eritroblastosis fetal
Sndrome de Goodpasture
Miastenia Gravis
IgM o IgG
(Complemento)
3
Enfermedad de complejo
inmune
Enfermedad del suero
Reaccin de Arthus
Lupus eritematoso
sistmico
IgG
(Complemento)
4
Citotxica Hipersensibilidad
retardada
Dermatitis de contacto
Test de Mantoux
Rechazo crnico de rgano
trasplantado
Esclerosis mltiple
Clula T
Caracteristicas Morfolgicas
MACROSCPICAMENTE MICROSCPICAMENTE
El rea necrtica tiene consistencia
firme y gomosa
Masa proteincea amorfa, eosinfila
Miocarditis sifiltica gomosa. El campo microscpico inferior tiene necrosis coagulativa,
con clulas gigantes, linfocitos y bandas de tejido fibroso. Tincin n HE x 180
Necrosis Hemorrgica
Etiologa: obstruccin del drenaje venoso

Patogenia: congestin sangunea masiva y
consiguiente falta de perfusin arterial

Caractersticas Morfolgicas
MACROSCOPICAMENTE MICRPOSCOPICAMENTE
Congestin y Hemorragia Tej. necrtico lleno de eritrocitos extravasados
Infarto hemorrgico del pulmn. Hemorragia y necrosis
del tejido pulmonar. HE (hematoxolina eosina), 32x
Necrosis Grasa o Citoesteatonecrosis
El trmino no denota un patrn especfico de
necrosis, sino que hace referencia a zonas
adiposas focales destruidas como
consecuencia de la liberacin y activacin de
enzimas pancreticas en el propio pncreas,
en el tej. adiposo peripancretico o en la grasa
de la cavidad peritoneal.
Etiologa: Ocurre en la Pancreatitis Aguda; y en menor
proporcin los Traumatismo regionales del Tejido Adiposo.

Patogenia: El proceso comienza cuando desde los acinos y
conductos pancreticos, se liberan enzimas digestivas activadas
hacia el instersticio (espacio extracelular). Las enzimas, al
activarse fuera de las clulas, comienzan a digerir adipositos
vecinos y a las propias clulas pancreticas. La Fosfolipasa y las
Proteasas atacan y licuan la MP de los adipositos; con lo que
se liberan los triglicridos almacenados. La Lipasa pancretica
desdobla los steres de triglicridos, con lo cual se producen
grandes cantidades de cidos grasos libres, que al disminuir el
pH del medio potencian la accin enzimtica. Los c. grasos
libres se combinan con Calcio formando sales insolubles que
precipitan in situ como jabones, acumulndose como
material amorfo y basfilo en la periferia de los adipositos,
dando a simple vista el aspecto de zonas pintadas con tiza.

Caractersticas Morfolgicas
MACROSCOPICAMENTE MICROSCOPICAMENTE
- Los focos necrticos se aprecian
como reas blancas, opacas e
irregulares (con aspecto de tiza)
- Adipocitos necrticos, de contornos borrosos
con depsitos clcicos basfilos, finamente
granulares y reaccin inflamatoria.
Se observa abundante necrosis grasa y ocupacin
difusa del lobulillo por clulas linfoides atpicas.
Necrosis Fibrinoide
El trmino tampoco denota un patrn
especfico de necrosis, sino que sirve para
nombrar a un cuadro distintivo de reaccin
hstica producto de lesiones inmunitarias
sobre las arterias y arteriolas. Se caracteriza
por la acumulacin de masas de fibrina,
inmunoglobulina y otras protenas plasmticas
dentro de las paredes de los vasos afectados.
Etiologa: hipertensin arterial maligna;
vasculitis
Patogenia: Aumento de permeabilidad al
fibringeno; depsito de inmunocomplejos

Caractersticas Morfolgicas
MACROSCOPICAMENTE MICROSCPICAMENTE
Relacionada con la Patologa
Depsito eosinfilo (color rosado) en la pared
vascular afectada.
Enfermedad de Wegener en nia de 8 aos con afectacin pulmonar y renal:
Glomerulonefritis extracapilar con necrosis fibrinoide focal. Lesiones compatibles con
vasculitis C-ANCA (+) (Granulomatosis de Wegener).
Necrosis Gangrenosa
Este trmino se aplica a lesiones que han perdido su
adecuado riego sanguneo como consecuencia de una
infeccin bacteriana secundaria (donde estn
involucrados principalmente grmenes anaerbios o
aerobios; o ambos). Sucede que la hipoxia inicial
provoca una necrosis coagulativa que se ve
modificada por la accin licuefactiva tanto de enzimas
bacterianas como leucocitarias.
Cuando predomina el patrn coagulativo se
denomina Gangrena Seca; mientras que cuando
predomina el patrn Licuefactivo (por invasin
importante de bacterias) se designa como gangrena
hmeda.

Si las clulas necrticas y sus restos no
son destruidos y reabsorbidos
rpidamente por los fagocitos, tienden a
atraer sales de calcio y otros minerales,
que ocasiona la consecuente calcificacin
(fenmeno denominado CALCIFICACIN
DISTRFICA) .
Diferencias entre Gangrena Seca y
Hmeda
Morfologa de la Gangrena Seca Morfologa de la Gangrena Hmeda
La zona afectada adquiere una
coloracin negruzca, pero como no hay
invasin bacteriana significativa, no se
produce licuefaccin (Necrosis
Colicuativa)
El tej. seco, se visualiza reaccin
infalamtoria en el tej. que circunda en
el rea necrtica.
El tej. necrtico es invadido por bacteria
anaerobias o saprofitas o por ambos
tipos; las enzimas bacterianas licuan el
tej.; hecho que se potencia por las
enzimas leucocitarias liberadas. Si los
grmenes producen gas , la gangrena se
designa como GANGRENA GASEOSA.
Necrosis Gangrenosa Seca: los tejidos adoptan un color
negruzco producto de la impregnacin de la hemoglobina
de los glbulos rojos destruidos.
Gangrena de extremidad inferior derecha (pierna y pie). se observa
preferentemente en las extremidades inferiores en sujetos ancianos en especial
diabticos en que la obstruccin arterial deja grandes segmentos sin irrigacin.
Con la necrosis y destruccin tisular adopta color caracterstico.
RESUMEN
APOPTOSIS
Proceso genticamente programado, activo, de
importancia biolgica, opuesto a la mitosis en la
regulacin del crecimiento de los tejidos.
En otras palabras es una muerte celular programada,
fisiolgica o patolgica, que ocurre en los tejidos
lbiles como sangre, epitelios de revestimiento, etc.
A diferencia de la necrosis, la Apoptosis se
caracteriza por ser un proceso activo (con gasto de
energa) cuyo mecanismo se desencadena en el ADN
(intranucleosomal) por activacin gentica y
endonuclear (generalmente a cargo del Gen P53). La
seal celular que la desencadena puede originarse en
la misma clula o como resultado de la interaccin
con otras clulas.

CONTROL y REGULACIN de la
APOPTOSIS
Los genes relacionados con esto son: p53; c-myc y
bcl-2
P53: El aumento de esta protena se asocia a una
detencin del ciclo celular, donde se favorece la
reparacin del ADN daado; que de no ser
posible induce a la eliminacin de la clula.
c-myc: Es un inductor de la Apoptosis, pero
aunque la expresin de este gen se halle
aumentada por si slo no puede desencadenar el
proceso (requiere de la protena P53).

bcl-2: Confiere a la clula una resistencia a la
Apoptosis, promoviendo su supervivencia; as
muchos cientficos responsabilizan a este gen
de favorecer las mutaciones y las
transformaciones neoplsicas.
La secuencia exacta de los eventos que llevan a la
apoptosis an no est completamente desifrada; pero se
piensa que el proceso apoptotico requiere de la activacin
de una endonucleasa endgena calciodependiente; que
origina la fragmentacin del ADN y los cambios
subsecuentes.
Por otro lado cabe resaltar que la clula que esta
muriendo, por medio de este proceso, mantiene un
metabolismo activo (hay sntesis de ARN y de protenas).
Por ello al referirse a la apoptosis se habla de una muerte
celular programada o suicidio celular; y efectivamente,
algunas clulas parecieran programadas a morir en un
determinado momento por ej. como parte de la normal
diferenciacin celular, del normal desarrollo hstico
(regulacin del volumen tisular), del natural recambio
celular de los tej. adultos, de la involucin y atrofia en tej.
hormono - dependientes, en la regresin celular frente a
una hiperplasia, etc.
Cabe resaltar dos mecanismos exogenos que
inducen a la apoptosis por dos vias:
1. Intrinseca (reproducida por la
mitocrondria)
2. extrinseca (desencadenada por
interacciones entre receptor y
ligando).
RESUMEN:
Mecanismos de la
Apoptosis
Caractersticas Bioqumicas de la
Apoptosis
Escisin de protenas
Fragmentacin del ADN
Reconocimiento fagoctico

Cambios Morfolgicos en la Apoptosis
Perdida de las uniones intercelulares
Condensacin del Citoplasma (se torna mas denso y
acidfilo), lo que hace disminuir de tamao a la clula
Condensacin y fragmentacin de la Cromatina (el ncleo
se hace ms basfilo)
Las organelas permanecen inalterables (incluso hasta el
momento de la aparicin de los cuerpos apoptoticos)
Formacin de los Cuerpos Apoptticos
Fagocitosis y Digestin enzimtica de los cuerpos
apoptoticos y limpieza de detritos celulares (son las
clulas vecinas quienes los fagocitan; por lo que no hay
Rta inflamatoria en la Apoptosis)

Caractersticas MO y ME
MO ME (ULTRAESTRUCTURA)
- En los cortes teidos con H-E, las cl.
aparecen como pequeas masa
hipereosinfilas de forma redonda u
oval (encogimiento celular).
- El ncleo celular generalmente se
observa picntico (como una pequea
masa densa hiperbasfila), debido a
la condensacin de la cromatina.
Puede estar dispuesto hacia la
periferia celular.
- Las uniones desmosomas estn desestructuradas;
si la cl. tiene microvellosidades, stas se presentan
muy desorganizadas. La MP presenta contornos
convolutos.
- En el citoplasma se halla condensado, con las
organelos compactados, el RER est agrupado
concntricamente y hay grumos de protenas
ribosomales.
- En etapas avanzada aparecen los CUERPOS
APOPTOTICOS (prolongaciones prominente del
citoplasma).
- El Ncleo picntico, forma una masa granular
compacta (condensacin de la cromatina). En
etapas avanzadas en el ncleo se fragmenta la
cromatina.
CUERPOS APOPTOTICOS: Estos resultan de la
fragmentacin de las prolongaciones
citoplasmticas. Esto generalmente se observa
en clulas que tenan abundante citoplasma,
donde se forman prolongaciones prominetes,
que al separarse forman estos fragmentos o
cuerpos. In vivo, dichos cuerpos son
fagocitados rpidamente por las cl. vecinas. La
fagocitosis y degradacin rpida de los cuerpos
apoptoticos explica que no se estimule la
respuesta inflamatoria por parte de los
macrfagos durante la apoptosis.
DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y
APOPTOSIS
NECROSIS APOPTOSIS
Proceso Pasivo (sin gasto de energa) Activo (con gasto de energa)
Estimulo
Patolgico
. Causado por una noxa.
Fisiolgico y/o Patolgico. Generado por el
gen p53 asociado o no al gen c-myc.

Histologa
Generalmente involucra a
reas tisulares o grandes
grupos celulares.
Hay Tumefaccin celular,
Rotura de Membranas y
Organelas
Involucra a Clulas Aisladas o aun pequeo
grupo de clulas. Hay Condensacin del
citoplasma y de la cromatina + Formacin
de Cuerpos Apoptoticos.
Mec. de
Descomp. del
ADN
Al azar Internucleosomal.
Reaccin
tisular
Inflamatoria
Siempre produce respuesta
inflamatoria. Hay fagocitosis
del detritus celular
No produce respuesta inflamatoria. Hay
Fagocitosis de Cuerpos Apoptoticos.
Significado Biolgico de la Apoptosis
Contribuye a dar forma a los rganos y tejidos durante la
embriognesis (eliminando las clulas que resultan
inservibles).
Favorece la renovacin celular en las mucosas.
Destruye clulas potencialmente dainas para el
organismo (cl. inmunolgicamente autorreactivas, cl.
infectadas, cl. genticamente daadas, etc.)
Favorece la involucin de cl. dependiente de estmulos
hormonales (ej. involucin del endometrio durante el ciclo
menstrual).
Sin embargo la apoptosis pareciera tambin participar en
la atrofia patolgica de rganos parenquimatosos,
secundaria a la obstruccin de sus conductos excretores , y
en algunas enfermedades degenerativas.

APOPTOSIS en SITUACIONES FISIOLGICAS: APOPTOSIS en SITUACIONES PATOLGICAS:
Embriognesis
Involucin hormonodependiente
Poblaciones celulares proliferativas
Muerte celular en husped
Eliminacin de linfocitos
autoreactivos
Citotoxicidad
Estmulos lesivos variados
Enfermedades virales
Atrofia patolgica
Neoplasias
Enfermedades Asociadas al Aumento o
Disminucin de la Apoptosis
Por Disminucin de la Apoptosis Por Aumento de la Apotosis
A.- Canceres:
Linfoma de Hodkin folicular
Carcinoma de mamas o de ovarios
Carcinoma de Prstata
Tumores hormono- dependientes
B.- Enf. Autoinmunes:
Lupus Eritematoso Sistmico (LES)
Glomerulonefritis Autoinmune
C.- Infecciones Virales por :
VHS
Adeno virus (E1-B)
Poxvirus, etc.
A.- SIDA
B.- Enf. Neurodegenerativas:
Alzheimer.
Parkinson.
Esclerosis Lateral Amioatrfica.
C.- Sindr. Mielodisplsicos:
Anemia Aplsica.
D.- Dao Isqumico:
IAM, daos por reperfusin
Apopleja
E.- Cirrosis Alc
CAMBIOS ULTRAESTRUCTURALES EN LESIONES
REVERSIBLES E IRREVERSIBLES
LESIONES REVERSIBLES LESIONES IRREVERSIBLES
Ampollas o dilataciones en la MP
Agregacin de partculas
intramembranosas
Aumento del Vol. Citoplasmtico
Agrandamiento del RE
Distorsin de los Ribosomas
Tumefaccin Mitocondrial, con
pequeas densidades
intramitocondriales
Aglutinacin de la Cromatina Nuclear
(Carilisis)
Signos de lisis de lisosomas
Defectos estructurales serios en la MP
Figuras de Mielina
Aumento del Vol. Citoplasmtico
Lisis del RE
Distorsin de los Ribosomas
Disminucin de la tumefaccin
mitocondrial con grandes densidades
intralumitocondriales
Ncleo pequeo (picntico), a veces se
aprecia Cariorrexis (fragmentado) o
Cariolisis (Destruccin del ncleo)
Signos de lisis de lisosomas.
RESUMEN:
Respuestas
Subcelulares a la
Lesin
Las respuestas subcelulares no solamente se
enfocan en la clula en general, si no tambin
en compartimientos subcelulares como el
reticulo endoplasmatico y el citoesqueleto,
partiendo de organelos celulares.
Las respuestas subcelulares son respuestas
adaptativas y se explicaran solamente los
casos ms comunes e interesantes.

Catabolismo Lisosomal
Los lisosomas primarios son organelas intracelulares
unidas a la membrana que contienen una diversidad de
enzimas hidrolticas,incluyendo fosfatasa acida,
glucuronidasa, sulfatasa, ribonucleasay colagenasa.
Estas enzimas se sintetizan en el retculo endoplsmico
rugoso y despus se empaquetan dentro de vesculas,
en el aparato de Golgi.
Los lisosomas primarios se unen a las vacuolas ligadas
a la membrana, vacuolas que contienen material para
digerir, formando lisosomas secundarios o
fagolisosomas.
Los lisosomas estn implicados en la fragmentacin del
material fago-citado de dos posibles formas:
heterofagia y autofagia.

A) representacin
esquematca de
laheterofaga (izq) y
de la autofaga
(der).
B) microscopia
electronica de un
autofagolisosoma
con mitocondria
degenerada y
material amorfo.
La heterofagia es el proceso de la digestin lisosomal de
materiales ingeridos del ambiente extracelular.
Losmateriales extracelulares son captados por las clulas
mediante el proceso general de endocitosis. La captacin
de partculasde material se conoce como fagocitosis; la
captacin de macromolculas solubles menores se
denomina pinocitosis. Los materiales extracelulares son
introducidos por endocitosis en vacuolas (endosomas o
fagosomas) que, finalmente, se fusionan con los lisosomas
para formar fagolisosomas, donde el material ingerido se
digiere. La heterofagia es ms frecuente en los fagocitos
profesionales, tales como neutrfilos y
macrfagos,aunque tambin puede ocurrir en otros tipos
celulares.
Ejemplos de heterofagocitosis incluyen la captacin y
digestin de bacterias por neutrfilos y la eliminacin de
clulas apoptti-cas por macrfagos

La autofagia se refiere a la digestin lisosomal de
los propios componentes de la clula.En este
proceso, las organelos intracelulares y porciones
del citosol son primeramente secuestradas de
citoplasma en una vacuola autofgica formada
por regiones del retculo endoplsmico rugoso
libres de ribosomas. La vacuola se funde con
lisosomas o elementos de Golgipara formar un
autofagolisosoma. La autofagia es un fenmeno
frecuente implicado en la eliminacin de
organelas daadas durante la lesin celular y en
la remodelacin celularde la diferenciacin, y es
particularmente pronunciada en clulas que
sufren atrofia inducida por privacin de
nutrientes o involucin hormonal.


Puntos importantes
Las enzimas en los lisosomas son capaces de
degradar la mayora de las protenas e hidratos
de carbono. Los grnulos del pigmento
lipofusiona es un material no digerido derivado
de la peroxidacin lpdica intracelular.
Los lisosomas tambin son depositos en los que
las clulas secuestran sustancias anormales que
no pueden metabolizarse completamente.
Ciertos frmacos pueden alterar la funcin
lisosomal y producir enfermedades lisosmicas
adquiridas o inducidas por frmacos
(intrognicas).

Cloroquina eleva el pH interno del lisosoma e
inactiva sus enzimas. Inhibiendo las enzimas
lisosomales, la cloroquina reduce el dao
tisular en las reacciones inflamatorias, medida
por enzimas liberadas por leucocitos, como el
caso de la artritis reumatoide.
Induccin (hipertrofa) del
retculo endoplsmico liso
El RE liso est implicado en el metabolismo de
diversos productos qumicos, y las clulas
expuestas a estos productos muestran hipertrofia
del RE como respuesta de adaptacin que puede
tener consecuencias funcionales importantes. El
uso de barbitrios da lugar a la tolerancia
disminuyendo los efectos del frmaco que con
llevan a incrementar la dosis. Se dice que el
paciente se ha adaptado al frmaco.
Esta adaptacin se debe a un volumen
aumentado (hipertrofia) del RE liso de los
hepatocitos, que metabolizan el frmaco.
Los basbitricos se modifican enn el hgado
mediante una desmetilacin oxidativa, que
impleca al sistema oxidasa P450 de funcin
mixta que se encuentra en el RE liso. Las
modificaciones enzimticas aumentan la
solubilidad de una variedad de compuestos
(alcohol, steroides, eicosanoides y
carcingenos, isecticidas y otro contaminantes
ambientales) y as facilitar su secrecin.
Los productos formados por este metabolismo
oxidativo incluyen formas de oxgeno reactivo
, que produce lesin celular.
El uso prolongado de barbturicos estimula la
sntesis de ms enzimas, de esta forma tiene
mayor capacidad la clula de modificar los
agentes qumicos y adaptarse a su ambiente
alterado.
Las clulas adaptadas a un medicamento tienen
capacidad aumentada para metabolizar otros
compuestos manejados por el sistema.
Si un paciente que toma fenobarbital para la
epilepsa aumenta la ingesta de alcohol puede
tener niveles subteraputicos de la medicacin
anticonvulsivante por la induccin del RE liso en
respuesta al alcohol.
Alteraciones
Mitocondriales
En algunas afecciones patolgicas ocurren
diversas alteraciones en el nmero, tamao y
forma de las mitocondrias. Ejemplo: hipertrofia
y atrofia celulares, existe un aumento y una
disminucin en el nmero de mitocondrias en
las clulas.
Las megamitocondrias se observan en el hgado
de la hepatopata alcohlica y en ciertas
deficiencias nutricionales.
Muchas anomalas mitocondriales son la base
de diversas enfermedades genticas.
Enfermedades hereditarias del msculo
esqueltico, las miopatas mitocondriales, los
defectos en el metabolismo mitocondrial se
asocian con el aumento del nmero de
mitocondrias, que se observan grandes con
crestas anormales y contienen cristaloides.
Ciertos tumorres benignos encontrados en las
glandulas salivales, tiroides, paratiroides y
riones muestran clulas (oncocitos) con
abuntantes mitocondrias agrandadas, dando a
la clula una apriencia cosinoflica.
Anomalas
Citoesquelticas
Las anomalas del citoesqueleto presentan
varios estados patolgicos.
El citoesqueleto consta de microtbulos de
20-25 nm de dimetro, filamentos delgados
de actina de 6-8 nm, filamentos gruesos de
miosina (15 nm) y varas clases de filamentos
intermedios (10 nm).

Las anomalas citoesqueleticas se manifiestan
por:
1. Defectos en la funcin celular, como la
locomocin celular y los movimientos
intracelulares de organelos.
2. Por acumaciones intracelulares de material
fibrilar.

Ejemplos:
Filamentos delgados: compuestos por actina,
miosina y protenas reguladoras asociadas. Son
esenciales para el moviemiento leucocitario y
paraa llevar a cabo la fagocitosis.
Algunos frmacos y toxinas tienen por diana
los filamentos de actina afectando estos
procesos.
La citocalasina B evita la polimerizacin de los
filamentos de actina y la faloidina, una toxina
del hongo Amanita Phaloides, se une a la
actina.
Microtbulos: defectos en la organizacin de los
microtbulos inhiben la mortalidad del esperma,
produciendo esterilidad masculina e inmovilizan
los cilios del epiteliio respiratorio, intefiriendo
con la capacidad del epitelio afectado para
eliminar bacterias inhaladasm dando lugar a una
bronquitis.
Son esenciales para la migracin y fagocitosis de
los leucocitos.
La colchicina se une a la tubulina y evita la
alineacin de los microtubulos.

Filamentos intermedios: proporcionan un
andamiaje intracelular flexible que organiza el
citoplasma y resiste las fuerzas aplicadas a la
clula. Hay 5 clases: filamentos de queratina,
neurofilamentos, filamentos de desmina,
filamentos de vimentina y filamentos gliales.
La acumulacin de filamentos de queratina y
neurofilamentos se asocian con ciertos tipos de
lesin celular.
El cuerpo de mallory o hialina alcohlica, es una
inclusin intracitoplasmtica eosinoflica en los
hepatocitos.
El anillo neurofibrilar en el cerebro en la
enfermedad del alzheimer contiene pritenas
asiciadas a microtubulos y neurofilamentos,
que son reflejo de una rotura dell
citoesqueleto neuronal.
Mutaciones en los genes de filamentos
intermedios producen mltiples trastornos
humanos como miopatas, enfermedades
neurolgicas y dermopatas.
A) higado por abuso de alcohol. Inclusiones hialinas en
la clula del parnquima heptico en el centro como
una red eosinofilica alrededor del ncleo (flecha).
B) hialina alcoholica. Material compuesto de filamentos
intermedios (prequeratina) y una matriz amorfa.
Las prote+inas del citoesqueleto estan
concetadas con muchos receptores celulares
como los receptores linfocitarios para
antgenos que participan en la transduccin
de la seal por receptores. Los defectos entre
receptores y rpotenas del citoesqueleto
afectan muchas respuestas celulares.
El sndrome Wiskott-Aldrich enfermedad
hereditara presenta eccema, anomalias
plaquetarias e inmunodeficiencia ya que la
protena mutada en la enfermedad esta
relacionada con la unipn de receptores
antgenos linfocitarios al citoesqueleto.
RESUMEN:
Acmulos intracelulares
Una de las manifestaciones de los transtornos
metabolicos en las clulas es la acumulacin
intracelular de cantidades anormales de diversas
sustancias como:
1. Constituyente celular normala cumulado en
exceso: agua, lipidosm protenas y
carbohidratos.
2. Sutancias anormales (exogenas) como
minerales, productos infecciosos; (endogenos)
productos desintess o metabolismo anormal.
3. Pigmentos.
Las sustancias se localizan en el citoplasma
dentro de los fagolisosomas o enn el ncleo.
Hay tres tipos de anomalias por acumulacin:
1. Una sustancia endgena normal se produce a
un ritmo normal o aumentado pero el del
metabolismo es inadecuado para eliminarla.
Ejemplo cambio graso en el hgado por
acumulacin intracelular de trigliceridos o la
aparicin de gotitas d protena reabsorbida
en los tubulos renales por un escape
aumentado de protena en los glomerulos.
2. Unas sustancia endgena normal o anormal
acumulada por defectos genticos o adquiridos
en el metabolismo, empaquetamiento,
transporte o secrecin de estas sustancias.
Ejemplo transtornos porducidos por defectos
genticos de enzimas especficas implicadas en
el metabolismo de lpidos y carbohidratos que
son depositados en los lisosomas. Otro ejemplo
la deficiencia en alfa, -antitripsina, donde la
sustancia de un unico aminocido en la enzima
da lugar a defectos en el plegamiento de la
protena y acumulo de la enzima en el RE del
hgado en forma de inclusiones globulares
eosinoflicas.
3. Una sustancia exogena anormal depositada y
acumulada porque la celular no tiene la
maquinaria enzimatica para degradar cierta
sustancia y tampoco para transportarla a ootros
sitios.
Sin importar la causa y el origen del acumulo
intracelular, implica el almacenamiento de algn
producto por las clulas indivuduales. Si el
trastorno es sistmico puede controlarse haienco la
acumulacin reversible. En enfermedades genticas
el almacenamiento es pregresivo que puede
desarrollar una lesin secundaria dando luigar a la
muerte del tejido y del paciente.
Mecanismos de acumulaciones intracelulares:
1. Metabolismo anormal, como en la degeneracin
grasa del hgado
2. Mutaciones que producen alteraciones en le
plegamiento de las protenas y su transporte,
como el dficit de alfa1-antitripsina.
3. Deficiencia de enzimas crticas que evitan la
degradacin de sustratos que se acumulan en
los lisosomas, como en las enfermedades
lisosmicas de almacenamiento
4. Incapacidad de degradar partculas fagocitadas,
como la hemosiderosis y la acumulacin del
pigmento del carbn.
Toda clase lipido pueden acumularse en las
clulas como trigliceridos, colesterol/steres
de colesterol y fosfolipidos.
Se enfocara en las acumulaciones de
trigliceridos y colesterol.
Esteatosis y cambio graso describen los
acumulos anormales de trigliceridos dentro de
las celulas parenquimatosas.
Tiene lugar en el hgado porque aqu se
metabolizan las grasas principalmente.
Causas de la esteatosis: toxinas, malnutricin
proteica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia,
pero el abuso de alcohol es una de las causas
mas frecuentes.
Mecanismos responsables de la acumulacin de
triglicridos en el hgado como lo cido grasos libres
del tejido adiposo o del alimento ingerido
transportados a los hepatocitos. En el hgado se
esterifican trigliceridos que se convierten en colestero
o fosfolipidos o se oxidan en cuerpos cetonicos.
Algunos cidos grasos se sintetizan a partir del acetato.
Para la liberacin de trigliceriso por hepatocitos se
requieren apoprotenas para formar lipoprotenas, que
pueden viajar por el organismo.
Un exceso en la acumulacin de trigliceridos en el
higado resiulta en defectos desde la entrada de cidos
grasos hasta la salida de lipoprotenas. Estos defectos
estn iducidos por alcohol, una hepatotoxina que
altera las funciones mitocondriales y microsomales.
La anoxia inhibe la oxidacin de cidos grasos.
Posibles mecanismos que dan lugar a la acumulacin de trigliceridos en
el higado graso. Los defectos en alguno de los pasos de captacin,
catabolismo o secrecin puede dar lugar a la acumulacin lipidca.
Colesterol y steres de colesterol
El metabolismo celular del colesterol est
estrechamente regulado por clular que
utilizan el colesterol para lasntesis de
membranas cellulares sin acumulacin
intracelular de colesterol o de sus steres.
Procesos patolgicos: Aterosclerosis,
Xantomas, inflamacin y necrosis,
colesterolosis y enfermedad de Niemann-Pick
tipo C.
Aterosclerosis: las placas ateroscleroticas, las
clulas musculares lisas y los macrfagos
contienen vacuolas lidicas formadas por
colesterol y sus steres. Algunas de estas
clulas se rompen, liberando lpidos en el
espacio extracelular como los steres de
colestero que toman una forma cristalina de
agujas largas, produciendo hendiduras
tisulares.
Xantomas: Acumulacin intracelular de
colesterol en los macrfagos esta relacionada
con estados hiperlipidmicos adquuiridos y
hereditarios, se encuentran en tejido
conectivo epitelial de la piel y tendones,
produciendo masas tumorales conocidas
como xantomas.
Protenas
La acumulacin intracelular de protenas se
manifiesta como gotits eosinofilicas
redondeadas, vacuolas o agregados en el
citoplasma. Tiene forma fibrilar o cristalina.
Las protenas anormales se depositan en el
espacio extracelular.
El exceso de protenas dentro de las clulas en
cantidades suficientes para producir
acumulacin tienen diversas causas:
Gotitas de reabsorcin en los tbulos renales
proximales que sen ven en enfermedades
renales asociadas con prdida de protenas en
la orina (proteinuria). Las proteinas filtradas
enn el rion se reabsorben por pinocitosis en
el tbulo proximal formanda gotitas proteicas.
Proceso reversible si la ingesta de protena
disminuye.
Un segundo caso es la sntesis de cantidades
excesivas de protena secretora normal como en
clulas plasmticas relacionadas en la s+intesis
activa de inmunoglobulinas. El RE produce los
cuerpos de Russell.
Otro caso son los defectos en el plegamiento de
protenas, donde las cadenas polipeptidicas en
los ribosomas se conforman en hlice alfa y en
lmina beta afectando su configuracin que
altera la funcin de cada protena producida y su
transporte a los organelos celulares.
Mecanismos por los que el defecto en el
plegamiento proteico puede inducir acumulacin
intracelular o dar lugar a enfermdades son:
1. Defectos en trasnporte intracelular y secrecin
proteica: En la fibrosis quistica la mutacin
restrasa la disociacin de una protena del canal
del cloro, dando llugar a un plegamiento
anormal y perdida de la funcipn o en la
hipercolesterolemia, las mutaciones en los
receptores de lipoproteina de baja densidad
interfieren con el pplegamiento apropiado de las
protenas del receptor.
2. El estrs del RE inducido por protenas no
plegadas y mal plegadas desencadenan varias
respuetsas celulares denominada como
respuesta de protena no plegada. El
reconocieminto de estas proteinas por los
dominios citoplasmaticos aumentan la
produccin de chaperonas y el realentamiento
de la respuesta proteica no plegada dando lugar
a la muerte celular por activacin de caspasas
(caspasa-12). Las protenas mal plegadas
desencadenan la funcin citoprotectora de esta
respuesta remplazandola por la funcin
citotxica pro-apoptotica.
La agragacin de protenas mal plegadas,
porducidas por mutaciones genticas,
envejecimiento o factores ambientales,
reconocen una caracteristca de un nmero de
enfermedades neurodegenerativas como
alzheimer, Huntington y Parkinson.
3. Agregacin de protenas anormales, que
pueden depositarse en tejidos e interfieren
con las funciones normales. Los depositos
pueden ser intracelulares, extacelulares o
ambos y estas pueden producir cambios
patolgicos directa o indirectamente. Ciertas
formas de amiloidosis entran en estas
enfermedades o trasntornos denominados:
proteinopatas o enfermedades por
agregacin de protenas.
Pigmentos
Sustancias coloreadas que constituyen a la
celular de forma normal como la melanina o
de forma anormal y se coleccionan en la clula
en circunstancias especiales.
Los pigmentos pueden ser exogenos o
endgenos.
Pigmentos Exgenos: ms fecuente es el carbn
o polvo de carbn; contaminante aeroe ubicuo en
la vida urbana. Al inhalarlos son captados por los
macrfagos dentro de los alvolos y
transportados por los canales linfaticos hasta el
gangli linfatico regional traqueobronquial.
La acumulacin de este pigmento ennegrecen los
pulmones (antracosis) y los ganglio linfaticos
afectados.
El tatuaje es una forma de pigmentacin exogena
de la piel.
Pigmentos endgenos: Lipofuscina es un pigmento
insoluble, conocido como lipocromo o pigmento de la
vejez. Est compuesta de polmeros de lipidos y
fosfolipidos unidos en complejos con protena derivada
de la peroxidacin lipdica de los lpidos poliinsaturados
de las membranas subcelulares. Se ven en las clulas
con cambiios regresivos lentos como en el hgado,
corazn de pacientes ancianos con malnutricin grave
o caquexia cancerosa.
La melanina es un pigmento endgeno formado
cuando la tirosinasa cataliza la oxidacin de la tirosina
a dihidroxifenialanina en los melanocitos. Y es el nico
pigmento marrn-negro endgeno depositado en la
piel, tejido conectivo y cartilago y la pigmentacin se
conoce como acronosis.
La hemosiderina es un pigmento derivado de
la hemoglobina de color amarillo a marrn,
granular o cristalino, en cuya forma el hierro
se almacena en las clulas. Cuando hay un
exceso local o sistmico de hierro, la ferritina
forma grnulos de hemosiderina que es el
pigmento hemosiderico representado en
agregados de micelas de ferritina.
Subtema 7
7.Calsificacin
patolgica
Depsito anormal en los tejidos de
sales de calcio junto con cantidades
menores de hierro, magnesio y otras
sales minerales.
Existen 2 formas:

1. Depsito local en tejidos daados
denominado calcificacn distrfica.
2. Calcificacin metastcica.
Calsificacin Distrofca: localizada
en zonas de necrosis por
coagulacin, caseosa o por
licuefacin y en focos de necrosis
enzimatca de la grasa.
Se desarrolla en los ateromas de las
aterosclerosis avanzadas, en la
vlvulas cardacas envejecidas o
daadas.
Patognesis de la Calsificacin
distrofca es la formacin de mineral
de fosfato clcio cristalino en forma
de apatita, similar a la hidroxiapatita
del hueso.
Este proceso tiene dos Fases:
iniciacin y propagacin.
Iniciacin: la calcificacin intracelular ocurre en las
mitocondrias de las clulas muertas o moribundas que
acumulan calcio. Los iniciadores son: fosfolpidos localizados
en vesiculas ligadas a la membrana, en el cartilago, y en el
hueso conocidas como celulas matriciales derivadas de
clulas degeneradas o envejecidas. Las etapas de
calcificacin en la membrana son:
1. unin entre ion de calcio con fosfolpidos en la membrana
de la vescula.
2. Fosfatasas asociadas a la membrana generan grupos de
fosfato que se unenn al Ca+.
3. Repeticin de union entre Ca+ y fosfato elevando las
concetraciones locales y produciendo un depsito cerca de
la membrana
4. Cambio estructural en la disposicin de los grupos de Ca+ y
fosfato formando un microcristal para perforar la
membrana y propagarse.
La propagacin en la formacin de cristal
depende de la concentracin de Ca2+ y
PO4 y la presencia de inhibidores y otras
protenas en el espacio extracelular,
como las protenas matriciales del tejido
conectivo.
Calcificacin Metastsica
Ocurre en tejidos normales siempre
que haya hipercalcemia. La
hipercalcemina acenta la
calcificacin distrofca.
Hay 4 causas de la hipercalcemia:

1. Secrecin aumentada de hormona paratiroidea (PTH) con
resorcin sea sugsiguiente, como en el hiperparatiroidismo
debido a tumores paratiroideos y ola secrecin ectpica de
la protena relacionada con la PTH por tumores malignos.
2. Destrucciin del tejido seo en lo tumores primarios de la
mdula sea (mieloma multiple leucemia), metastasis
esqueletica (cancer de mama), recamcio seo acelerado
(enfermdedad de paget) o inmovilizacin.
3. Trastornos relacionados con la vitamina D; sarcoidosis (en la
que los macrfagos activan un precursor de la vit. D, e
hipercalcemia idiopatica de la infancia (sindrome de
williams) por sensibilidad a la vi.t D.
4. Insificiencia Renal producida por la retencin de fosfato,
dando lugar al hiperparatiroidismo secundario. Causas
intoxicacin por aluminio en pacientes en dilisi renal
cronica o el sindrome de leche-alcanilos producida por la
ingestin excesiva de calcio y anticidos absorbibles como la
leche o el carbono clcio.
La calcificacin metastsica afecta a los
tejidos intestinales de la mucosa gstrica,
riones, pulmones, arterias sistmicas y
venas pulmonares.
En todos los sitios las sales de calcio se
aemejan morfologicamente a las
descritas en la calcificacin distrfica.
8. Envejecimiento
Celular
El envejecimiento celular es el resultado de la
declinacin propresiva en la capacidad
proliferativa y la duracin de la vida de las clulas
y de los efectos de la exposicin continuada a
influencias exgenas que dan lugar a la
acumulacin progresiva de dao celular y
molecular.
Con la edad, hay alteraciones fisiolgicas y
estructurales en casi todos los rganos y
sistemas. El envejecimiento en los individuos est
afectado por factores gentcos, la dieta,
condiciones sociales y la aparicin de
enfermedades realcionadas con la edad, como
aterosclerosis, la diabetes y la artritis.
Los Cambios estructurales y bioqumicos afectan
funciones celulares progresivamente como la
fosforilacin oxidativa por las mitocondrias se
reduce, as como la sntesis de cidos nucleicos y
las protenas estructurales y enzimaticas, los
receptores celulares y los factores de
transcripcin.
Las clulas senescentes tienen una capacidad
disminuida para captar nuntrientes y repara el
dao cromosmico.
Las alteraciones morfolgicas en la
clulas envejecidas incluyen ncleos
irregulares y lobulos, mitocondrias
pleomrficas vacuoladas, RE disminuido
y aparato de Golgi distorcionado.
Ejemplo la glucosidacin de la protenas
del cristalino relacionada con la edad
puede subyacer en las cataratas seniles.
La senescencia replicativa muestra que
las clulas tienen ua capacidad limitada
de replicacin desarrollado por el
envejecimiento, dado que las clulas de
los nios sufren ms ciclos de replicacin
que las clulas de los adultos.
Se han propuesto un gran nmero de
teorias, sin embargo el envejecimineto
celular es multifactorial realcionado con
influecia extrinseca y con un programa
molecular intrinseco.
Las teoras implican influencias adversas
exgenas que exceden el potencial
regenerativo de las clulas que son la
causa del envejecimiento.
Un TEORA seran los efectos
progresivos de dao por radicales
libres durante la vida. Radiacin
ionizante, falta de antioxidantes o vit.
E, glutation, etc.
Los radicales libres inducen dao
mitocondrial y de DNA nuclear.



Las teoras intrinsecas se enfocan en
daos celulares progresivos como
consecuencia de propiedades innatas
de las clulas conferidas por
determinada programacin gentica.
Sobre todo estn implicitas
preguntas como:
Cuales son las causas y cuales los efectos de la
senescencia celular. Ejemplo proteinas que
inhiben la pregresin dell ciclo de crecimiento
celular que son rpductos de genes inhibidores
como la cinasda dependiente de la ciclina p21,
sobreexpresadas en las clulas senescentes.
Un mecanismo probable es el que en cada
divisin celular existe una replicacin incompleta
de los extremos de los cromosomas
(acortamiento de los telomeros) que finalmente
da lugar a la detencin del ciclo celular.
Mecanismos de envejecimiento celular. Los factrores genticos y las
agregaciones ambientales se combinan para producir las anomalias
celulares caracteristicas del envejecimiento.