Metabolismo de Fármacos

METABOLISMO

Constituye un proceso de detoxificación por el que

cualquier fármaco o molécula extraña al organismo
(xenobiótico) experimenta diversas transformaciones
químicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua
con el objeto de facilitar su eliminación

Reacciones
metabólicas METABOLITOS
FÁRMACO HIDROSOLUBLES
Tipos de reacciones metabólicas
 Evolución del metabolismo de fármacos como
pioneros del poste de la ciencia

 R.T. Williams – Gran Bretaña

 1942, trabajado en el metabolismo en TNT con respecto a
toxicidad en trabajadores de las municiones; debido a la guerra
él montó a equipos el trabajo sobre el metabolismo de
sulfamidas, del benceno, de la anilina, del acetanilide, del
fenacetin, y del estilbesterol
 Concepto desarrollado de las reacciones de la fase 1 y de la
fase 2.
 La biotransformación implica la oxigenación, la reducción, o
la hidrólisis metabólica; resultado en cambios en la
actividad biológica (creciente o disminuida)
 La segunda fase, conjugación, en casi todos los casos dio
lugar a la desintoxicación.
 Metabolismo de fármacos

Enzimas microsomales Extrahepaticas

(oxidación, conjugación)

Enzimas microsomales Hepaticas

(oxidacion, conjugación)

Enzimas no-microsomales hepáticas

(acetilación, sulfación, GSH,
alcohol/aldehido dehidrogenasa,
hidrólisis, oxi/red)
 Sistema Microsomal Del Hígado
Reacciones Oxidativas: Mediado por Cytocromo P450

 Ejemplos
 Formación de un metabolito polar inactivo
 Fenobarbital
 Formación de un metabolito activo
 Por Diseño: Profármacos de la quimioterapia del purina y
del pirimidina
 Inadvertido: terfenadina - fexofenadina
 Formación de un metabolito tóxico
 Acetaminofen
Procesos metabólicos de FASE I

Oxidaciones microsomales
Son catalizadas por el sistema enzimático denominado
citocromo P450 (CYP450)

El sistema requiere para su funcionamiento:

- La hemoproteína (CYP450)
- La Cit P450 reductasa
- NADPH
- Fosfatidil colina
- Oxígeno molecular

Ecuación general de oxidación:

NADPH + H+ + O2 + fármaco NADP+ + H2O + fármaco oxidado
NADP+ Drug
CYP Fe+3
CYP e-
R-Ase Drug
PC Drug OH
NADPH

CO CYP Fe+3
CO
CYP-Fe+2 CYP Fe+2 Drug OH
Drug hu
Drug
e-
O2
CYP Fe+2 H2O
O2 Drug
2H+

Flujo del electrón en sistema que oxida de los fármacos microsomal

 Cytocrome P450 Isoformas (CYPs) - Una Descripción

 NADPH + H+ + O2 + Fármaco NADP+ + H2O + Fármaco oxidado

 El monóxido de carbono ata al heme reducido de Fe(II) y absorbe

en 450 nm (origen del nombre de familia de la enzima)

 La familia de la enzima del monooxigenasas de CYP es catalizador

importante del fármaco y de oxidaciones compuestas endógenas
en el hígado, riñón, zona de G.I., piel, pulmones

 Las reacciones oxidativas requieren la proteína del heme de CYP,

la reductasa, el NADPH, la fosfatidilcolina y el oxígeno molecular

 CYPs están en retículo endoplasmico liso en la asociación cercana

con reductasa de NADPH-CYP en el cociente 10/1

 La reductasa sirve como la fuente del electrón para el ciclo

oxidativo de la reacción
 Familias CYP
 Trece familias del gen de CYP se han identificado en seres
humanos, y las categorías se basan sobre la homología de la
secuencia de la proteína.

 La mayoría de los fármacos que metabolizan las enzimas está

en familias de CYP 1, 2, y 3.

 CYPs tienen un peso moléculas entre 45-60 kDa.

 Con frecuencia, dos o más enzimas pueden catalizar el mismo

tipo de oxidación, indicando especificidad redundante y
amplia del substrato.
CYP´s mas comunes.

 CYP3A4, es el mas común al metabolismo de muchas drogas;

su presencia desde la zona del ID, responsable de
disponibilidad oral pobre de muchos fármacos. Así también el
CYP3A5.
 CYP1A2, responsable de los efectos secundarios de los
hidrocarburos aromáticos, sustancias tóxicas y cancerígenas.
 CYP2D6, responsable del polimorfismo genético.
 CYP2C9 y CYP2C19, presenta polimorfismo también.
 CYP2E1, Biotranformación de etanol, acetona y anestésicos
volatiles.
CYP Nomenclatura

 Familias (13)- CYP más el número árabe (homología del 40%

de la secuencia del aminoácido, eg. CYP1)

 Subfamilia (22) - homología 40-55% de la secuencia del

aminoácido; ej. CYP1A

 Isoformas (60) - número árabe adicional cuando se ha

identificado más de 1 subfamilia; ej. CYP1A2

 La itálica indica el gen (CYP1A2); fuente regular para la

enzima
Factores CYP

 CYPs humano - variabilidad e importancia en

metabolismo del fármaco
 Isoformas en el metabolismo de fármacos
clínico importantes
 Factores que influencian actividad de CYP
 Fármacos que inhiben CYPs
 Inhibidores no nitrosos de CYP
 Extrahepatico CYPs
 CYPs Hígado
CYP Level Extent of
enzyme (%total) variability
1A2 ~ 13 ~40-fold
1B1 <1
2A6 ~4 ~30 - 100-fold
2B6 <1 ~50-fold
2C ~18 25-100-fold
2D6 Up to 2.5 >1000-fold
2E1 Up to 7 ~20-fold
2F1
2J2
3A4 Up to 28 ~20-fold
2E
4A, 4B

S. Rendic & F.J. DiCarlo, Drug Metab Rev 29:413-80, 2007

Factores que influencian actividad y el nivel de las enzimas de CYP

Nutrition 1A1;1A2;2E1; 3A3; 3A4,5

Smoking 1A1;1A2

Alcohol 2E1
1A1,1A2; 2A6; 2B6; 2C;
Drugs
2D6; 3A3, 3A4,5
1A1,1A2; 2A6; 1B; 2E1;
Environment
3A3, 3A4,5
Genetic 1A; 2A6; 2C9,19; 2D6;
Polymorphism 2E1

El rojo indica las enzimas importantes en metabolismo del fármaco

S. Rendic & F. J. Di Carlo Drug Metab Rev 29: 413-580, 2007
 Participación de las enzimas de CYP en el metabolismo de
algunos fármacos clínico importantes

Participation in
CYP
Drug metabolism Examples of Substrates
Enzyme
(%)
1B1 17-Estradiol
2F1 ~1.3 Ipomeanol
4A Prostaglandins
1A1 2.5 R-Warfarin
2A6 2.5 Cyclophosphamide, Halothane
Zidovudine, AZT
2B6 3.4 Cyclophosphamide,
Testosterone
2E1 4.1 Acetaminophen,
Chlorzoxazone
Dapsone. Halothane
1A2 8.2 Acetaminophen, Caffeine
Phenacetin, (R) –Warfarin

S. Rendic & F.J. Di Carlo, Drug Metab Rev 29:413-580, 2007

 Participación de las enzimas de CYP en el metabolismo de
algunas drogas clínico importantes.

Participation in
CYP
Drug Examples of Substrates
Enzyme
Metabolism(%)
Tolbutamide, Diclofenac
2C8,9 15.8 (S) –Warfarin, Phenytoin
Hexobarbital
Diazepam, Omeprazole
2C18, 19 8.3
(S) –Mephenytoin
Codeine, Debrisoquine
2D6 18.8 Dextromethorphan
“Ecstasy”, Bufuralol, Sparteine
Carbamazepine, Cortisol
Dapsone, Diazepam
3A4,5 34.1 Erythromycin, Midazolam
Nifedipine, Omeprazole
Testosterone

S. Rendic & F.J. Di Carlo, Drug Metab Rev 29:413-580, 2007

Fármacos que inhiben el metabolismo de fármacos
por formación de complejos con CYP´s

Amphetamine Itraconazole
Cimetidine Ketoconazole
Dapsone Methadone
2,5-Dimethoxy-4- Methamphetamine
methylamphetamine Nortriptyline
Diphenylhydramine SKF 525A
Erythromycin Sulfanilamide
Fenfluramine
Modificado de: A. Alvares and W.B. Pratt, Pathways of Drug
Metabolism in Principles of Drug Metabolism (Eds. W.B. Pratt,
P.Taylor) 3rd Edition, 1990
Sustancias no nitrosas que efectúan metabolismo de la
droga formando complejos con CYPs
 Jugo del toronja - inhibidor de CYP 3A4; efectos
altamente variables; componentes desconocidos
 D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol
1998, 46:101-110
 Isosafrol, safrol - CYP1A1, inhibidor CYP1A2;
encontrado en cerveza de la raíz, perfume
 Butoxide piperonyl y alcohol - CYP1A1, inductor
CYP1A2; componente del insecticida
Efecto del jugo toronja en Felodipino Concentration Plasmática

5mg tableta
con jugo

Sin jugo

Cl
Cl

Cl
H Cl
CH 3 O 2 C CO 2 CH 3 3A4
CH 3 O 2 C CO 2 CH 3

CH 3 N CH 3
CH 3 N CH 3
H

Review- D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110

Factores del jugo de toronja

 JT eleva la concentración máxima de la droga del

plasma.

 JT AUC del fármaco t1/2 de la eliminación

metabolito/parenteral causó la reducción del 62% en la
proteína pequeña 3A4 y 3A5 del enterocito del intestino;
el hígado no mientras que (los parametros
farmacocineticos de i.v. sin cambio)

 JT marcado efectuado efectúa ~4 pasado h, requiere el

nuevo efecto de la síntesis de la enzima acumulativo
(hasta 5x Cmax) y altamente variable entre individuos
dependiendo de niveles básicos del intestino delgado
3A4
 CYPs de metabolización situada en los tejidos Extrahepatico

CYP
Tissue
Enzyme
1A1 Lung, kidney, GI tract, skin, placenta, others
1B1 Skin, kidney, prostate, mammary,others
2A6 Lung, nasal membrane, others
2B6 GI tract, lung
2C GI tract (small intestine mucosa) larynx, lung
2D6 GI tract

S. Rendic & F.J. DiCarlo, Drug Metab Rev 29:413-80, 1997

 CYPs de metabolización situada en los tejidos Extrahepaticos (cont’d)

CYP
Tissue
Enzyme
2E1 Lung, placenta, others
2F1 Lung, placenta
2J2 Heart
GI tract, lung, placenta, fetus, uterus,
3A
kidney
4B1 Lung, placenta
4A11 Kidney

S. Rendic & F.J. DiCarlo, Drug Metab Rev 29:413-80, 1997

CYP Biotransformacion

 Las moléculas pequeñas químicamente diversas se

convierten, generalmente a compuestos más
polares que las reacciones incluyen:
 hidroxilación aliphatica, hidroxilación aromatica
 Desalquilación (N-,O-, S-)
 N-oxidación, S-oxidación
 Desaminación
 Deshalogenación
Aliphatic hydroxylation
OH
R CH 2CH 3 R CHCH 3

Examplos: ibuprofeno, pentobarbital

CO 2H CO 2H
HO

ibuprofeno
 O O

HN HN

O N O O N O OH
H H

pentobarbital
 Hidroxilación
Aromatica
R R
non-
enzymatic
or
OH
R OH

O DNA, Pr otein
O toxic
R
R OH
reactions
unstable
arene epoxide
OH
intermediate
HYL1 R OH
epoxide
hydrolase

Examplos: acetanilide, fenitoina, propranolol

substratos endogenos : esteroides hormonas (amino acidos no
aromaticos)
fenitoina
N
N

N N
HYL1 O
N CYP2C8,9 N
HO OH
O O
3,4-dihydro-
H
O H
dihydroxyphentoin

phenytoin

N
N
N
N
O
O

OH
HO

para-hydroxyphenytoin meta-hydroxyphenytoin

El intermedio del epoxido del areno produce productos múltiples

propranolol
H H
N N
O O
OH OH

OH
H
N
O
OH

OH
N (or O, S)-Desalquilación

CH3 + CH3
R N -1e - R N -H+
CH 2 CH2
CH 2 CH2
R R

OH H
CH 2 R N
R N O2 CH2 CH2
CH2 R N + HCHO
CH 2 CH2
CH2
CH 2 R
R
R

N-desmetilación genera el formaldehído

etilmorfina

CH3 H
N N

+ HCHO

O O O OH
O OH

ethylmorphine desmethyl-ethylmorphine

O-desalquilación excesivo favorecido por N-desmetilación

propranolol

H H
N N
O O
OH OH

OH
H
N
O
H OH
N
O H
OH
OH
 6-metiltiopurina

CH3
S SH

N N N N
+ HCHO
N N N N
N-Oxidation

R NH2 R NHOH

R N R R N+ R
R R _
O

Examplos: clorfeniramina, trimetilamina

S-Oxidation

R R
S S O
R2 R2

Examplos: clorpromazina, cimetidina

clorfeniramina

Cl
Cl
N
N
O
N
N

clorpromazina
O
S S

N Cl N Cl
N N
Desaminación
OH
R CHCH3 R C CH3
NH2 NH2

O
R C CH3 + NH3

Examplos: amfetamina, diazepam

amfetamina

NH2 O
+ NH3
 Deshalogenación

RH
C. .
-
R1 R2 R3 C X R1 R2 R3 + Cl R1 R2 R3 CH + R

Examplos: tetracloruro de carbon, halotano, metoxiflurano

CCl 4 CHCl 3 + R . (lipid peroxidation)

Cl CF3 OH
- HBr CF3 Cl
CF3 Br
O O
H
No-CYP Biotransformaciones no microsomales

 Oxidaciones
 Hidrolisis
 Conjugacion (Fase 2 Rxs)
 Reaciones Mayor Conjugación
 Glucuronidación (alta capacidad)
 Sulfatación (baja capacidad)
 Acetilación (variable capacidad)
 Examplos:Procainamida, Isoniazida
 Otras Reaciones de conjugación : O-Metilación, S-
Metilación, Conjugación de Amino Acidos (glicina,
taurina, glutation)
 Muchas conjugaciones por enzimas exhiben
polimorfismo
Oxidaciones no microsomales
 Oxidación de alcoholes y aldehídos

Catalizadas por oxidasas no específicas de la fracción soluble del

homogenizado hepático (alcohol y aldehido deshidrogenasas).

Los alcoholes 2° se oxidan más lentamente que los 1°. Los

productos de oxidación pueden revertir fácilmente

Estas oxidaciones son dependientes del pH

pH: 10
RCH2OH + NADP+ RCOH + NADPH + H+
pH: 7
Etanol
Oxidaciones

H H
FMO3 +
N N -
CH 3 CH 3 O
N N

nicotine nicotine-N-oxide

H H H H
N N FMO3 N N
S S
HN N N C N HN N O N C N

cimetidine cimeditine S-oxide

Reaciones de Hidrólisis
Esteres

O O
R2 + R2 OH
R1 O R1 OH

Ejemplos: aspirina, procaina, clofibrato

CO 2 H CO 2 H
OCOCH 3 OH
 Reaciones de Hidrólisis
Amidas

O O
R2 + R2 NH2
R1 NH R1 OH

Ejemplos: lidocaina

O
N OH
N + NH2
N
H O
Reaciones Conjugación
Glucuronidación
+ CO2H
CO2H OO R
ROH
O OH
O or
OH HO O R 3N OH
OH O P O P O CH2 NH OH
OH O OH ON
O-glucuronide
O UGT

CO2H R
UDP- -D-glucuronic acid +R
ON R
OH
OH
OH
N+-glucuronide

El hígado tiene varios UDP-Gluc-uDP-Gluc-transferases solubles

HO 3

N O
O CH3
N
N CH3
6 N
HO

Morphine Amitriptyline Cotinine

acido Glucuronico conjugación a

fenoles, 3°-aminas, aminas aromaticas
Ejemplos:

HOOC CH3
UDP-glucuronato
N HO N N
HO
OH
NHCH3
desipramina

H HOOC
N CH3 UDP-glucuronato
HO O
HO O
O OH
HO
N CH3
paracetamol H

C6H5
C6H5
HOOC O N C6H5
O N C6H5 N
N UDP-glucuronato HO
HO
OH O
O
fenilbutazona
 Reaciones Conjugación
Sulfatación

O
R OH
R O S OH
NH2
+ O
N N

N N
OH O
OH
H O H O P O S (PAPS, 3’-phosphoadenosine-
O O 5’-phosphosulfate)
H H
HO OH

Ejemplos: etanol, p-hidroxiacetanilida, 3-hidroxicoumarina

 Conjugación con sulfatos

Es menos frecuente que la anterior, pero es importante para

alcoholes, fenoles y aminas (compite con la glucuronización).

El grupo sulfato se transfiere desde el 3’-fosfoadenosil-5’-fosfosulfato (PAPS)

NH2
O O N
N
HO S O P O
N N
O
O OH

HO P OH

OH
PAPS
El primer paso implica la activación del sulfato inorgánico para dar APS
(adenosilfosfosulfato)

ATP + SO42- APS + PPi

H2N N N H2N N N

N O N
O HO S O
NH 2 O NH

Minoxidil Minoxidil-sulfate

La sulfatación puede producir el metabolito activo

Mecanismo
X
R H
NH2
O O N
N
HO S O P O O
N N
O Sulfotransferasa
O OH X S + PAP
R OH
O
O

HO P OH

OH

Ejemplo

OH OH
H H
N CH3 N CH3
HO HO
CH CH
CH3 3 PAPS CH3 3
HO O

salbutamol O S O
OH
 Reaciones Conjugación
Acetilación

O O
Ar NH 2 O Ar N R O
CoA S CH3 CH3
R NH 2 H
+ O O
R OH
Acetyl transferase R N R S
R SH H CH3 CH3

Ejemplos: Procainamida, isoniazida, sulfanilimida, histamina

 Procainamida
O
Unchanged H2 N N
N
in Urine, 59%
H
24% Fast
17% Slow 3%
H O
Unchanged N N
1%
N
in Urine, 85%
O H
NAPA

0.3%

H O H O H
N N H2 N N
N N
O H H
Procainamida
O
H2 N N
N
H
trace metabolite

H O
N N
HO N
H
non-enzymatic

O
O N N
N
H