Biotecnología ambiental ll

Unidad lll

Biotransformación de hidrocarburos
arílicos y carcinogénesis

Isaac Reyes Rojas

Nancy Rodríguez Fonseca
  Una de las principales moléculas
capaces de activar al receptor de
hidrocarburos de arilos (AhR) e
inducir su vía de señalización es el
benzoapireno (b [a] p) . Este
compuesto fue el primer
carcinógeno detectado en el humo
Introducción del tabaco y fue uno de los
carcinógenos más estudiados. Las
principales fuentes de exposición a
b[a]p son, la quema de
combustibles fósiles y el humo de
tabaco. Los efectos carcinogénicos
del b[a]p pueden ser explicados, en
términos generales, por dos
mecanismos: la vía genómica y la
vía no genómica.
Mecanismo de
reacción

Vía metabólica mediante la cual el b[a]p se bioactiva a b[a]pDE, metabolitos altamente reactivos.
  Activación de AhR

Sitios de
reacción

Activación del AhR. El receptor en su forma inactiva (sin un ligando unido) se localiza en el citoplasma celular formando un complejo con un
dímero de la proteína de choque térmico 90 (Hsp90), una proteína de choque térmico con un peso de 23 KDa (P23) y una proteína de interacción
con el AhR parecida a la inmunofilina (AIP), también conocida como XAP2, y una cinasa de tirosina (c-src). Una vez unido su ligando, el complejo
AhR se transloca al núcleo y forma un heterodímero con la proteína ARNT. Este heterodímero es capaz de unirse a los XRE (GCGTGA) y reclutar
coactivadores y así favorecer la transcripción de sus genes blanco como el CYP1A1. Este citocromo metabolizará al b[a]p en intermediarios que
pueden interactuar con el ADN para formar aductos iniciando así un proceso carcinogénico.
  Benzoapireno: El benzo[a]pireno (b[a]p), es
un hidrocarburo aromático policíclico (PAH)
producto de combustiones incompletas de
materia orgánica, es estable en condiciones
normales, se descompone por la acción de la
luz y del aire, reacciona violentamente con
agentes oxidantes, desprendiendo productos
Sustratos tóxicos e irritantes, también se sabe que los
diolepóxidos formados en su
metabolización son los causantes
principalmente de cáncer de pulmón.
 TCDD: Se genera como contaminante a baja
concentración en la fabricación de algunos
compuestos organoclorados aromáticos que
contienen oxígeno como los herbicidas
clorofenóxicos. El TCDD tiene una presión de
vapor muy baja, un elevado punto de fusión,
tiene un alto grado de estabilidad química y
es poco biodegradable, el TCDD tiene mayor
incidencia de cáncer de próstata, glándula
mamaria y testículo
 Enzima Cofactor
Citocromo P450
CYP1A1 NADPH
O2
Epóxido hidrolasa (EH) H2o

Tabla 1.- Enzimas para la fase 1.

Enzima Cofactor

Enzimas y sulfotransferasas (SULT)

UDPglucuronosiltransferasas (UGT)
adenosine 3'5'-diphosphate (PAP)

UDP-ácido glucorónico
cofactores DT-diaforasas o NAD(P) H:quinona O2
participantes oxidorreductasas (NQO),
FMN: flavin mononucleótido
NAD(P)H:menadiona reductasas
(NMO) H2O
Ausencia de necesidad de
epóxido hidrolasas (EH) cofactores
glutatión S-transferasas (GST)
acetil-CoA
N-acetiltransferasas (NAT)

Tabla 2.- enzimas para la fase ll.

  los diolepóxidos
Productos generados reaccionan
con el glutatión
generados y ruta (mediante una glutatión-
de continuación o S-transferasa) y pueden
ser eliminados por orina
vía de eliminación como tioéteres.
Biodegradación de
compuestos
xenobióticos
  FASE I: Estas reacciones producen compuestos que pueden
ser más, igual o menos tóxicos que sus predecesores,
aunque si es frecuente que sean más reactivos, lo que suele
conllevar una mayor capacidad tóxica. Las oxidaciones
incluyen todas las monooxigenasas dependientes del Cit P-
450, las monooxigenasas que contienen nucleótidos de
flavina y otras.
 FASE ll: reacciones de conjugación (glucuronidación,
Biodegradación de sulfonación y conjugación con GSH – con formación de Ac.
Mercaptúrico-), donde los XBs polares, son conjugados con
compuestos sustancias endógenas hidrofílicas (ac. glucurónico, sulfato,
glutatión). Estas reacciones enzimáticas están encaminadas
xenobióticos a aumentar aún más la hidrosolubilidad de sus sustratos y
por lo tanto hacerlos más fácilmente excretables por el
organismo.
 FASE lll: Después de las reacciones de fase II, los conjugados
de xenobióticos pueden sufrir aún más modificaciones. Un
ejemplo muy común es el procesado de los conjugados de
glutatión hasta acetil cisteinil-derivados (ácidos
mercaptúricos). y así actuar para extraer productos de la
fase II hacia el medio extracelular, donde pueden ser
posteriormente metabolizados o excretados.
 Responder las preguntas en quizz

Ejercicio
   Hecht, S. Tobacco carcinogens, their biomarkers and tobacco-induced cancer. Nature Reviews
Cancer (2003).
 Wu, D., Potluri, N., Kim, Y. & Rastinejad, F. Structure and dimerization properties of the aryl
hydrocarbon receptor PAS-A domain. Molecular Cell Biology.
 Denison, M. & Nagy, S. Activation of the aryl hydrocarbon receptor by structurally diverse exogenous
and endogenous chemicals. Annual Review of Pharmacology and Toxicology.
 Enan, E. & Matsumura, F. Evidence for a second pathway in the action mechanism of 2,3,7,8-
tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Significance of Ah-receptor mediated activation of protein
kinase under cell-free conditions. Biochemical Pharmacology.

Referencias  Fujii-Kuriyama, Y. & Mimura, J. Molecular mechanisms of AhR functions in the regulation of
cytochrome P450 genes. Biochemical and Biophysical Research Communications.
 Hankinson, O. The Aril Hydrocarbon Receptor Complex. Annual Review of Pharmacology and
Toxicology. 35: 307-340 (1995).
 Rodgman, A., Smith, C. & Perfetti, T. The composition of cigarette smoke: a retrospective, with
emphasis on polycyclic components. Human and Experimental Toxicology. 19: 573-595 (2000).

• Gómez, G. V. (2016). Mecanismos de acción del receptor de hidrocarburos de arilos en el

metabolismo del benzo[a]pireno y el desarrollo de tumores. Obtenido de
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1405-888X2016000100054