Curso: Farmacología I

Biotransformación
Excreción de fármacos

Clase 6
Profesor: Ramos Jaco Antonio
Fecha: 2019
 Como el ser humano sobrelleva el contacto con los productos
xenobióticos
• En la actualidad, la mayor
parte de los productos
xenobióticos a los que se
encuentra expuesto el ser
humano proviene de la
contaminación ambiental,
los aditivos alimentarios, los
cosméticos, las sustancias
agroquímicas, los alimentos
procesados y los fármacos.
• En general se trata de
sustancias lipófilas que, en
ausencia de metabolismo no
se eliminarían de manera
eficaz y, por tanto, se
acumularían en el organismo
y originarían efectos
adversos.
 DEFINICIÓN
• Proceso de eliminación que conduce a la terminación o
modificación de la actividad biológica de los xenobióticos
(sustancias extrañas al organismo).
• Contribuye a la
conversión de los
compuestos lipófilos en
productos más polares e
hidrosolubles que
pueden ser excretados
con mayor facilidad.

• Por lo general, produce

inactivación, pero en
algunos casos pueden
generarse metabolítos
activos o tóxicos.
 REACCIONES METABÓLICAS
Reacciones de funcionalización

Metabolismo
de la
fenitoina
mediante
citocromo
P450 (CYP) en
fase 1 y
uridindifosfat
o-
glucuronosiltr
ansferasa
(UGT) en fase
2

Reacciones de conjugación
CYP facilita la 4-hidroxilación de la fenitoina para producir 5-(-4-
hidroxifenil)-5-fenilhidantoina (HPPH). El grupo hidroxilo sirve como
sustrato para UGT, que conjuga una molécula de ácido glucuronico
usando UDP-glucuronico acido (UDP-GA) como un cofactor. Esta se
convierte de una molécula muy hidrofóbica a un derivado hidrofílico
más grande que es eliminado por vía biliar
 REACCIONES DE FASE I (Reacciones de
funcionalización)
• La introducción de grupos funcionales (-OH, -C00H, -SH, -O, NH2)
aumentan muy poco la hidrosolubilidad del fármaco, pero puede
alterar de manera sorprendente sus propiedades biológicas.
• Las enzimas que llevan cabo las reacciones de oxidación en esta
fase son:
– CYP (citocromo P-450), Monooxigenasas con flavina e Hidrolasas
de epóxido
• Son efectuadas por sistemas enzimáticos, principalmente en el
retículo endoplasmático liso (R.E.L) (fracción microsomal) del
hígado.
• En menor proporción ocurre en el R.E.L. y citosol de células de
otros órganos (intestino, riñón, pulmón, adrenales, cerebro y
piel).
• Reacciones de oxido-reducción e hidrólisis.
 CITOCROMO P-450 (CYP-450)
• Familia de isoenzimas
localizadas en el REL celular.
• Ubicadas principalmente en
hígado e intestino delgado.
• Presentan grupo prostético :
heme.
• Realizan oxido-reducción e
hidrólisis de sustancias.
• Existen 50 isoenzimas (que
participan en el metabolismo
de productos de la dieta y
xenobióticos, así como en la
síntesis de compuestos
endógenos como esteroides
y el metabolismo de ácidos
biliares (subproductos de la
degradación del colesterol),
15 participan en el
metabolismo de fármacos.
 NOMENCLATURA
• Están denominadas con números y letras:
– CYP: citocromo
– 2: familia
– d: subfamilia
– 6: gen
• En el hombre, se sabe que existen 12 CYP
(familia 1, 2 y 3) (CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6,
2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 y
3A5) que son importantes para el
metabolismo de los productos
xenobióticos.
• Las CYP mas activas para el metabolismo
de fármacos son las subfamilias de Las subfamilias CYP1A, CYP1B, CYP2A,
CYP2C, CYP2D y CYP3A
• CYP3A4 es la que se expresa en mayor CYP2B y CYP2E no participan mayor cosa
abundancia e interviene en el en el metabolismo medicamentoso, pero
metabolismo de casi 50% de los catalizan la activación metabólica de
medicamentos utilizados en clínica.
numerosas protoxinas y procarcinógenos
hasta llegar a sus metabolitos reactivos.
ISOFORMAS DE CIP-450
MECANISMO DE ACCIÓN

Ciclo de la citocromo P-450 en

las oxidaciones de los
fármacos.
(R-H:fármaco original, R-OH:
metabolito oxidado, e- :
electrón)
 Ejemplos de algunos fármacos cuyos metabolítos son activos

Fármaco Metabolito Observaciones

Alprenolol 4-hidroxialprenolol El metabolito presenta una actividad Bloqueante beta

idéntica a la del fármaco original

Metoprolol Hidroximetoprolol El metabolito es 10 veces menos activo y se acumula en

caso de insuficiencia renal. Se requiere una adaptación
posológica.
Propranolol 4-idroxipropranolol La activid. del metab. es idéntica a la del fármaco original.

Amitriptilina Nortriptilina El metabolito es más activo como inhibidor de la captación

de noradrenalina que el fármaco original.

Verapamil Norverapamil La actividad del metabolito es idéntica (antihipert.) a la del

producto inicial.
Encainida O-esmetilencainida El metabolito es el responsable de la actividad
antiarrítmica. A dosis iguales, el efecto es mayor tras
administración oral, que tras administración intravenosa
Lidocaina Monoetilglicinexilidida, Ambos metabolitos son menos activos que el fármaco
Glicinexilidida original y son tóxicos a dosis elevadas
 Pro fármaco
En ciertos casos, el metabolismo, por lo general la hidrólisis
de un enlace de éster o amida, provoca la activación biológica
del fármaco.
Los fármacos inactivos que son metabolizados hasta activarse
se denominan profármacos
– Ejemplo: el antitumoral ciclofosfamida, cuya activación
biológica lo convierte en un derivado electrófilo cito-
aniquilador
– Ejemplo: el enalapril (antihipertensivo). se convierte a su
metabolito activo enalaprilato
– Ejemplo: el omeprazol (antiulceroso) se convierte a
sulfenamida que inhibe a la bomba de protones
 METABOLITOS TOXICOS

Metabolismo del
acetaminofen (Ac)
(PARACETAMOL) a
metabolitos
hepatotóxicos.

(GSH, glutation; GS,

porción de glutation; Ac*
intermediario reactivo
 REACCIONES DE FASE II
• Facilitan la eliminación de los
fármacos y la inactivación de los
metabolitos electrófilos y
potencialmente tóxicos producidos
por la oxidación.
• Producen un metabolito más
hidrosoluble y de mayor peso
molecular, lo que facilita la
eliminación del fármaco del tejido • Reacciones de conjugación con
• Las enzimas de esta fase grupos hidrosolubles (ácido
comprenden: glucurónico, sulfato, acetato,
–Sulfotransferasas (SULT) glicina, metilo) y acetilación.
–Glucoronosiltransferasa de UDP
• Se producen sustancias
(UGT) excretables no tóxicas.
• Se realiza en citoplasma del
–S-transferasas de glutatión (GST)
hepatocito.
–N-acetiltransferasa (NAT)
• Puede ser sobre la molécula
–Metiltransferasa (MT) madre o el metabolito de la fase I.
–etc • Ej: furosemida, paracetamol,
lorazepam.
 METABOLITOS TOXICOS

Activación en fase II de la
isoniacida (INH) a un
metabolito hepatotóxico
REACCIONES METABÓLICAS
REACCIONES METABÓLICAS
 FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS
• Factores farmacológicos.
– Inducción enzimática
– Inhibición enzimática
• Factores fisiológicos
– Especie y raza
– Edad
– Sexo y hormonas
– Factores genéticos y étnicos (farmacogenética)
– Dieta
• Factores patológicos.
– Insuficiencia hepática y renal
– Insuficiencia cardíaca
• Disminución de Flujo sanguíneo hepático (cantidad de fármaco que llega al
hígado por minuto).
– Alteraciones inmunológicas (citocinas inhibidoras enzimáticas)
– Desnutrición (Concentración de fármaco libre) (no unido a proteínas).
– Etc.
 INDUCCION E INHIBICION ENZIMATICA
(Interacciones entre fármacos)
• Sustrato: Compuesto metabolizado por una isoenzima.
• Inductor enzimático: Agente que acelera el metabolismo de un sustrato.
• Inhibidor enzimático: Fármaco que interfiere o compite con la isoenzima.
CYP INDUCTOR INHIBIDOR

TODOS FENOBARBITAL,
FENITOINA
CIPROFLOXACINO, ENOXACINO, RITONAVIR,
CYP1A2 ERITROMICINA, JUGO DE TORONJA,

FLUCONAZOL
CYP2C9/10
FLOUXETINA, FLUVOXAMINA, OMEPRAZOL
CYP2C19
FLUOXETINA, HALOPERIDOL, RITONAVIR,
CYP2D6 PAROXETINA, QUINIDINA

CYP2E1 ISONIACIDA
CYP3A1 ESPIRONOLACTONA
CARBAMAZEPINA, DILTIAZEM, CLARITROMICINA, RITONAVIR, ERITROMICINA,
CYP3A3/4 FLUOXETINA, FLUVOXAMINA, INDINAVIR, KETOCONAZOL,
RIFAMPICINA FLUCONAZOL.
 INDUCCIÓN ENZIMATICA
• Los productos xenobióticos
repercuten en el metabolismo de
los fármacos al activar la
transcripción e inducir la
expresión de los genes que
codifican enzimas
farmacometabolizantes.
• De ésta manera, un compuesto
extraño puede inducir su propio
metabolismo (carbamazepina,
imipenen), al igual que algunos
fármacos.
• Una posible consecuencia de
éste fenómeno es la
concentración plasmática
reducida del fármaco a lo largo
del tratamiento, con la resultante
pérdida de eficacia…
• Existen ligandos y receptores a
traves de los cuales se induce el
metabolismo de los fármacos.
 CONSECUENCIAS DE LA INDUCCION
ENZIMATICA
• Rifampicina:  efecto de
Reducción de efectos (si actividad
paracetamol.
biológica es limitada solo a la
• Fenitoina, fenobarbital, molécula madre)
rifampicina:  efecto de
Incremento de efectos si los
corticoides.
intermediarios producidos son
• Carbamazepina, biológicamente activos.
rifampicina, rifabutina: 
Incremento de toxicidad si los
efecto de las
intermediarios producidos son
benzodiazepinas.
tóxicos y los mecanismos de
• Carbamazepina, acido conjugación no incrementan en
folico, fenobarbital, paralelo.
rifampicina:  efecto de
Interacciones medicamentosas.
fenitoina.
Resistencia. Tolerancia.
• Rifampicina, barbituricos,
carbamazepina:  efecto de
antidiabeticos orales
(sulfonilureas).
 INDUCCIÓN ENZIMATICA
• Un receptor específico cuando es activado por un ligando, puede inducir
la transcripción de un conjunto de genes destinatarios.
• Algunos de éstos son ciertas CYP y transportadores de medicamentos.
Por lo tanto, cualquier fármaco que constituye un ligando para un
receptor que induce CYP y transportadores puede originar interacciones
medicamentosas. Inducción del farmacometabolismo por medio
de la transducción de señales gobernada por
un receptor nuclar
Cuando un fármaco como la atorvastatina
(Ligando) entra a la célula, puede unirse a un
receptor nuclear como el receptor X de
pregnano (PXR). Este, a su vez, forma un
complejo con el receptor X de retinoide (RXR),
se une a los genes destinatarios ascendentes
de DNA, recluta un coactivador (que se une a
la proteína enlazadora TATA, TBP) y activa la
transcripción. Uno de los genes destinatarios
de PXR es CYP3A4, que metaboliza a la
atorvastatina y reduce su concentración
celular. Por lo tanto, la atorvastatina induce su
propio metabolismo. Este fármaco sufre
hidroxilación tanto orto como para
 INHIBICIÓN ENZIMATICA
Si es competitivo la enzima
• Cuando un fármaco  el
se recupera cuando el
clearance hepático de inhibidor es eliminado (4-5
sustancias metabolizadas por t½).
una isoforma enzimática La inhibición de cimetidina a
específica. teofilina se recupera aprox. a
• Responsable de 2 días de la suspensión.
interacciones graves Algún metabolito puede
• Algunos inhiben varias unirse a la enzima en forma
subfamilias: amiodarona permanente, debiendo
sintetizarse más enzima para
• El inhibidor puede o no revertir la inhibición.
inhibir su propio Eritromicina con teofilina: la
metabolismo: eritromicina forma un
– Eritromicina:  CYP3A4 metabolito nitrosoalcano
– Quinidina:  CYP2D6 y es que inhibe al CYP3A4.
metabolizada por
CYP3A4.
 INHIBICIÓN ENZIMATICA

• Ritonavir, nelfinavir, amprenavir:  metabolismo  

diltiazem   efecto.
• Diltiazem:  metabolismo   teofilina   efecto 
 toxicidad.
• Itraconazol, ketoconazol, fluconazol:  metab. 
nifedipino   efecto   tox.
• Eritromicina, claritromicina, isoniazida:  metabolismo
  carbamazepina   efecto   toxicidad.
• Ciprofloxacino, isoniazida, metronidazol: 
metabolismo   fenitoina   efecto  
toxicidad.
 Influencia de la Dieta
Medicamentos cuya administración asociada a zumo
de toronja o pomelo (naringina, furanocoumarínicos)
debe ser monitorizada (inhibidor enzimático)
Otro ejemplo:

Antagonistas del Inmunosupresores La hiperforina componente de la

calcio Ciclosporina
hierba de San Juan (remedio
Felodipino casero para la la depresión) activa
Tacrolimo
Amlodipino PXR (receptor de pregnano). Se
cree que esta activación explica el
Nitrendipino
mayor número de fracasos de los
Antihistamínicos Hipolipemiantes anticonceptivos orales en las
Ebastina Atorvastatina mujeres que toman hierba de San
Terfenadina Lovastatina Juan: el PXR activado induce a
Simvastatina CYP3A4, que metaboliza a los
Benzodiazepinas Otros esteroides de los anticonceptivos
Diazepam Carbamacepina orales
Midazolam Metadona
Triazolam Sildenafilo
 POLIMORFISMO GENETICO
ESTADO FISIOLOGICO: EDAD
En el anciano existe una reducida
capacidad de metabolismo y
eliminación de drogas por:
 reducción del flujo sanguíneo
hepático.
 reducción de la masa
hepática
 Gasto cardíaco reducido e
hipoxia relativa
 Actividad enzimática está
reducida a predominio de las
enzimas de Fase I.
 No se reporta disminución de
glucuronidación ni
acetilación.
POLIMORFISMO GENETICO
Es el principal factor responsable de
las diferencias observadas entre
individuos que reciben los mismos
medicamentos con fines
terapéuticos.
Ejemplo: N- acetilación :
 Es ejemplo de defecto genético
en la biotransformación de
drogas, con transmisión
mediante genes simples
autosómicos mendelianos con
dos alelos mayores en un único
locus.
Origina dos tipos de sujetos:
 acetiladores lentos.
 acetiladores rápidos.
 FACTORES AMBIENTALES

Factores que influencian el metabolismo de

drogas:
 nutricionales y dietéticos
 cambios hormonales (ej: variaciones diurnas de la
velocidad de hidroxilación de las hormonas esteroidales)
 exposición a químicos y/o contaminantes industriales de
variada naturaleza (inducción enzimática)
 drogas sociales
 xenobióticos administrados con propósitos terapéuticos.
 Metabolismo de fármacos y reacciones adversas
• Casi cualquier clase de medicamento puede provocar una reacción
adversa.
• En EEUU, el costo de tales respuestas es de cerca de 100 000
millones de dólares y ocasiona más de 100 000 muertes cada año. Se
calcula que 56% de los fármacos que origina respuestas adversas son
asimilados por las enzimas farmacometabolizantes, principalmente
las CYP, que metabolizan 86% de estos compuestos.
• Puesto que muchas CYP son inducidas e inhibidas por los fármacos,
por ciertos factores alimentarios y por otros elementos del
ambiente, estas enzimas desempeñan un papel importante en casi
todas las reacciones adversas.
• Por consiguiente, ahora es obligatorio conocer la ruta del
metabolismo y las enzimas que participan antes de solicitar la
aprobación de la FDA de un nuevo fármaco.
• Así actualmente es habitual en la industria farmacéutica establece
cuales enzimas participan en el metabolismo de un fármaco
candidato e identificar sus metabolitos para definir su toxicidad
potencial
 Participación del farmacometabolismo en la creación de
fármacos

• Para crear un buen fármaco se necesitan dos

elementos fundamentales: Eficacia y seguridad.
Ambas dependen del metabolismo del fármaco. Es
necesario definir cómo y cuáles enzimas metabolizan
los fármacos nuevos.
• Conocer esto permite pronosticar si el compuesto
origina interacciones con otros fármacos o puede
sufrir variaciones interindividuales pronunciadas en el
metabolismo a causa de algún polimorfismo genético.
 EXCRECIÓN
Involucra la
eliminación (hacia el
exterior) del fármaco
intacto y/o de sus
metabolitos. Las vías
de eliminación son la
renal (compuestos
hidrosolubles y
polares), fecal (no
absorbidos o por
remoción biliar),
pulmonar (polares y
no polares) y otras
como, sudor, lágrimas,
saliva, leche materna,
etc
Las principales vías de administración y eliminación de fármacos
 EXCRECIÓN
 Durante su excreción,
algunos fármacos
ácidos o básicos
pueden interactuar
competitivamente a
nivel del mecanismo
de transporte activo de
la secreción tubular
renal.
 Cambios ocasionados
en el pH urinario
(alcalinización o
acidificación) pueden
alterar, también la
difusión del fármaco
desde o hacia la luz
tubular renal,
dependiendo de cómo
se modifique su grado
de ionización
¡Muchas gracias!