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Vet Clin Small Anim 36 (2006) 975-985

CLÍNICAS VETERINARIAS
MEDICINA DE PEQUEÑOS ANIMALES
S AU N D E R S

El citocromo P450 y su papel en las

interacciones de fármacos veterinarios
Lauren A. Trepanier, DVM, PhD
Department of Medical Sciences, University of Wisconsin-Madison, School of Veterinary
Medicine, 2015 Linden Drive, Madison, WI 53706-1102, USA

DESCRIPCIÓN DE LOS CITOCROMOS P450

Los citocromos P450 (CYP) son enzimas que contienen grupos hem implicados en el metabo-
lismo de fármacos, hormonas y productos químicos ambientales. Estas enzimas ligadas a mem-
brana se expresan en el retículo endoplasmático del hígado, el intestino, el riñón, el cerebro, las
suprarrenales y otros órganos. Hay cientos de CYP reconocidos; las enzimas CYP se caracteri-
zan dentro y entre diferentes especies utilizando una nomenclatura enzimática de familia/sub-
familia/individuo [1]. Por ejemplo, el CYP3A4, un P450 abundante en el hígado humano, es un
miembro de la familia CYP3 y la subfamilia CYP3A, y representa una única enzima (3A4) en
los seres humanos. La ortóloga (enzima comparable) en los perros es la CYP3A12. Las ortólo-
gas entre especies están relacionadas evolutivamente, comparten identidad de aminoácidos y
pueden compartir rangos similares de sustrato. Sin embargo, también puede haber diferencias
inesperadas en la especificidad del sustrato entre enzimas P450 ortólogas entre especies. Esto
tiene implicaciones importantes en los intentos de extrapolar las interacciones conocidas de fár-
macos de pacientes humanos a veterinarios.
Los CYP en los perros no se han caracterizado completamente tal como se ha hecho en las
personas, y se han realizado pocos trabajos en los gatos. Sin embargo, hay un interés reciente
en aprender más sobre las diferencias entre los CYP humanos y los caninos, debido a la utiliza-
ción de perros por parte de las compañías farmacéuticas para las pruebas farmacológicas pre-
clínicas. Se ha identificado la mayoría de las subfamilias CYP en perros, pero las especificida-
des del sustrato (de las que se deriva la información clínica para predecir las interacciones de
fármacos) no están bien establecidas. Los P450 caninos caracterizados hasta la fecha se mues-
tran en la tabla 1, junto con los sustratos conocidos en seres humanos y perros.

MECANISMOS DE LAS INTERACCIONES DE FÁRMACOS

MEDIADOS POR EL CITOCROMO P450
Los CYP producen reacciones de oxidación o de reducción en los xenobióticos; la función glo-
bal de este sistema es la de inactivar productos químicos y volverlos más polares (solubles en
agua) para estimular la excreción renal o biliar. Los CYP pueden convertir los fármacos
en metabolitos inactivos (warfarina, fenitoína), bioactivar profármacos en fármacos activos (co-
deína, tramadol, enalapril) o generar metabolitos tóxicos reactivos (acetaminofeno). Cuando

Dirección electrónica: latrepanier@svm.vetmed.wisc.edu

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976 LAUREN A. TREPANIER

Tabla 1
Sustratos de citocromo P450 humano y canino

Citocromo Citocromo P450 Sustratos caninos

P450 en personas Sustratos humanos en perros conocidos [19]

CYP1A1 Dioxina, otros productos CYP1A Inducido por toxinas

químicos ambientales ambientales (bifenilos
policlorados)
CYP1A2 Cafeína, teofilina Ortólogo canino Fluoroquinolonas (?)
Inhibido por la del CYP1A2 Teofilina (?)
ciprofloxacina Inducido por
omeprazol [4]
CYP2B6 Propofol CYP2B11 Propofol, diazepam
¿Segundo gen? Progesterona,
androstenodiona [72]
Testosterona (16-α-
hidroxilada)
Diclofenaco
Ciclofosfamida
Inducido por
fenobarbital [69,73]
Inhibido por
cloranfenicol
[63,64]
CYP2E1 Etanol, clorzoxazona Ortólogo del Clorzoxazona [74]
Bioactivación de CYP2E
acetaminofeno
Inhibido por la cimetidina
CYP2C9 Fenitoína, fluconazol, CYP2C21 Testosterona
warfarina, glipizida, (16-α-hidroxilada)
flubiprofeno, piroxicam, Diclofenaco
ibuprofeno, celecoxib, Inducción moderada
naproxeno, meloxicam por fenobarbital [73]
Bioactivación de CYP2C41 Sustratos no
ciclofosfamida establecidos
Inhibido por cimetidina,
fluconazol, algunos AINE
CYP2D6 Codeína, tramadol, CYP2C15 Celecoxib,
propranolol y otros dextrometorfano,
bloqueadores β, imipramina,
fenotiazinas, quinidina, metoprolol,
dextrometorfano, propranolol [25]
clorfeniramina, Inhibido por
imipramina, fluoxetina, quinidina [76]
amitriptilina,
clorpromazina,
metoclopramida
Inhibido por quinidina [75]
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CITOCROMO P450 EN INTERACCIONES DE FÁRMACOS 977

Tabla 1
Sustratos de citocromo P450 humano y canino (Cont.)

Citocromo Citocromo P450 Sustratos caninos

P450 en personas Sustratos humanos en perros conocidos [19]

CYP3A4 Ketoconazol, itraconazol, CYP3A12 Eritromicina,

ciclosporina, tacrolimus, CYP3A26 tracrolimus,
eritromicina, ciclosporina,
clindamicina, midazolam,
claritromicina, cisaprida, diazepam,
diazepam, midazolam, nordiazepam,
diltiazem, digoxina, progesterona
quinidina, verapamilo, (6-β-hidroxilada)
aflatoxina, budesonida Inducido por
Inducido por rifampina [77] fenobarbital,
Inhibido por zumo de uvas rifampina [2,3]
(bergamotina), Inhibido por zumo de
ketoconazol, itraconazol uvas (bergamotina)
Inhibido por
ketoconazol,
itraconazol no
evaluado

AINE: antiinflamatorios no esteroideos.

dos fármacos tienen afinidad por el mismo CYP, puede producirse una interacción. Un compo-
nente interactivo puede competir por la misma zona catalítica (inhibición competitiva) o puede
unirse a otra zona de la enzima y alterar la estructura de la proteína, y, por tanto, su capacidad
de unir otros fármacos en la zona activa (inhibición no competitiva). Por otro lado, un inhibidor
puede generar un metabolito reactivo que se una irreversiblemente al CYP y finalice su función
(inhibición basada en mecanismo o suicida).
Los fármacos y otras sustancias químicas también pueden afectar a los CYP a través de la
inducción enzimática. Los inductores de CYP se unen a receptores nucleares específicos, que
después se asocian con elementos de respuesta xenobiótica en las regiones promotoras de genes
CYP específicos. Esto conduce a la activación transcripcional del gen, provocando una síntesis
incrementada de enzima y una actividad global más elevada. Ejemplos de inductores CYP
conocidos en el perro son el fenobarbital, la rifampina y el omeprazol (v. tabla 1) [2-4].

CITOCROMO P450 E INTERACCIONES DE FÁRMACOS

EN LOS SERES HUMANOS
Los citocromos implicados con mayor frecuencia en las interacciones de fármacos en los
seres humanos son CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4. El CYP1A2 metaboliza la teo-
filina, la aminofilina, la teobromina (que se encuentra en el chocolate) y otras metilxantinas
(v. tabla 1). Esta enzima se inhibe con ciprofloxacina [5], lo cual conduce a una eliminación
disminuida de la teofilina [6,7] y a signos clínicos de toxicidad por teofilina en algunos
pacientes humanos tratados al mismo tiempo con ciprofloxacina [8,9]. En el perro, se ha visto
que la enrofloxacina y la marbofloxacina disminuyen la eliminación de la teofilina (tabla 2)
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[10,11], pero aún no existen informes de una interacción clínica entre la teofilina y las fluo-
roquinolonas en los perros.
Los sustratos humanos para el CYP2C9 incluyen la warfarina, la fenitoína, la glipicida,
y muchos agentes antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo el piroxicam, el naproxe-
no, el celecoxib, el meloxicam y el ibuprofeno (v. tabla 1) [12]. Según parece, el naproxeno,
el ibuprofeno y el diclofenaco inhiben la eliminación de warfarina mediada por CYP2C9,
y están asociados con una anticoagulación exagerada (rango internacional normalizado)
en pacientes que también se están tratando con warfarina [12,13]. El fluconazol, otro inhibi-
dor del CYP2C9 [14], provoca una interacción similar con la warfarina, que puede conducir
a hemorragias [15-17].
En el perro, se han identificado dos isoformas de CYP2C: CYP2C21 y CYP2C41 [18]. El
CYP2C21 es el CYP predominante caracterizado hasta la fecha en el hígado canino [3]. Se sabe
que este CYP metaboliza la testosterona y el diclofenaco [19], y está inducido ligeramente por
el fenobarbital [3]. El CYP2C41 sólo está presente en algunos perros [18,20], lo que bien puede
tener implicaciones para los fármacos utilizados clínicamente. Por desgracia, los rangos de sus-
tratos de cada una de estas enzimas aún están poco caracterizados.
Numerosos fármacos clínicamente importantes están metabolizados por el CYP2D6 huma-
no, incluyendo los bloqueadores β (propranolol, timolol, metoprolol), los antiarrítmicos (qui-
nidina, flecainida), los antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, fluoxetina, imipramina), los
antieméticos (clorpromazina, metoclopramida) [21], y los derivados opioides (codeína, dextro-
metrofano, tramadol) (v. tabla 1) [22]. Este rango amplio de sustrato conduce a un número de
interacciones de fármacos clínicamente relevantes. Por ejemplo, la codeína ejerce su efecto a
través de la bioactivación a morfina; esta reacción CYP2D6 está inhibida por la quinidina, lo
cual conduce a una eficacia analgésica disminuida de la codeína con la administración conco-
mitante de quinidina en las personas [23]. La inhibición potente del CYP2D6 por parte de la
quinidina se ha explotado por conveniencia farmacéutica. El dextrometorfano, un supresor tra-
dicional de la tos, se está desarrollando para el tratamiento de las alteraciones del humor y el
dolor neuropático en los seres humanos; para esta aplicación, el dextrometorfano se formula
junto con quinidina, que inhibe el metabolismo del dextrometorfano mediado por el CYP2D6
y prolonga la duración de su acción [24].
El ortólogo canino del CYP2D6 es el CYP2D15. Los fármacos metabolizados por el
CYP2D15 incluyen el propranolol [25], el dextrometorfano [19] y la imipramina [25]. El cele-
coxib es un sustrato del CYP2D15 en los perros, aunque también puede estar implicado otro
CYP [26]. Como ejemplo de la dificultad de extrapolar sustratos de CYP entre especies cruza-
das, en las personas la eliminación del celecoxib está mediada por la familia CYP2C más que
por la CYP2D.
En comparación con otros P450, las vías CYP3A4 humanas median la eliminación del
mayor número de fármacos en las personas (v. tabla 1). Las interacciones de los fármacos son
una causa habitual de toxicidad por sustratos de CYP3A. Así, el ketoconazol es un potente inhi-
bidor del metabolismo del CYP3A4, y ha provocado arritmias cardíacas secundarias al meta-
bolismo alterado de la cisaprida en personas [21,27] y sedación atribuible a concentraciones
plasmáticas de midazolam elevadas [28]. El itraconazol también es un inhibidor del CYP3A4
[29], conduciendo a una exposición sistémica incrementada a la budesonida en las personas
[30]; esta interacción incluso ha conducido a signos clínicos de hiperadrenocorticismo en
pacientes tratados de forma concomitante con itraconazol y budesodina [31]. Los constituyen-
Tabla 2
Presuntas interacciones de fármacos, basados en el citocromo P450 en el perro

Fármaco efector Fármaco afectado Efectos/Mecanismos Fuerza de la evidencia en el perro

Fluoroquinolonas Teofilina Concentraciones séricas de teofilina aumentada Estudios in vivo en perros con
Inhibición de la eliminación de la teofilina (presumiblemente enrofloxacina y marbofloxacina
a través de la inhibición del CYP1A2) [10,11]
Cloranfenicol Fenobarbital, fenitoína, Eliminación de la semivida prolongada y sedación prolongada Estudios in vivo en perros [67,68]
pentobarbital Probable inhibición de CYP2B11 Estudios in vivo en gatos [66]
Propofol Eliminación de la semivida prolongada y recuperación prolongada Estudios in vivo en perros [65]
Probable inhibición de CYP2B11
Ketoconazol Ciclosporina: concentraciones Presumible inhibición de CYP3A y/o contribución de la Estudios in vivo en perros [40]
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aumentadas en sangre total para glucoproteína P Estudios in vivo en gatos [41]

una dosis determinada
Midazolam Eliminación de la semivida prolongada de midazolam Estudios in vivo en perros [37]
Inhibición del CYP3A12
Nifedipina Eliminación disminuida de la nifedipina Estudios in vivo en perros [78]
Cimetidina Verapamilo Eliminación disminuida del verapamilo Estudios in vivo en perros [60]
Teofilina Tendencia a la eliminación de la semivida prolongada Estudios in vivo en perros [61]
y eliminación disminuida
Ciclosporina La cimetidina puede disminuir la absorción de la ciclosporina, Estudios in vivo en perros [59]
CITOCROMO P450 EN INTERACCIONES DE FÁRMACOS

pero la eliminación total no está afectada

Fenobarbital Digoxina Eliminación disminuida de la semivida de la digoxina Estudios in vivo en perros [79,80]
Efectos no significativos con la coadministración crónica
¿Inducción de CYP3A12?
Propranolol Biodisponibilidad de propanolol disminuida y eliminación Estudios in vivo en perros [81]
disminuida de la semivida
Diana del CYP no identificada
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tes del zumo de uva (bergamotina) son inhibidores suicidas potentes del CYP3A4 [32], y
puede conducir a toxicidad en asociación con amlodipina, ciclosporina, diazepam y muchos
otros sustratos del 3A4 [33].
Los sustratos del CYP3A12, el ortólogo del CYP3A en perros, incluyen el midazolam [4],
el diazepam, el nordiazepam y la testosterona [19]. El CYP3A12 en perros está inducido por el
fenobarbital y la rifampina [4,34,35] y está inhibido por el ketoconazol [36,37]. Además, otra
isoforma, el CYP3A26, está presente en perros, que tiene menor actividad para la testosterona
y otros sustratos esteroideos, en comparación con el CYP3A12 [19,38,39]. Las implicaciones
bioquímicas y clínicas de estas dos variantes 3A en el perro aún no se conocen.
La inhibición del CYP3A por parte del ketoconazol se ha explotado clínicamente para pro-
ducir concentraciones más elevadas de ciclosporina en perros tratados por fístulas perianales
[40] y en gatos que reciben ciclosporina después de un trasplante renal [41]. También se ha
visto que el ketoconazol prolonga la semivida de eliminación del midazolam en el perro [37].
Igual que el ketoconazol, el itraconazol es un inhibidor in vivo del CYP3A en los perros, aun-
que los estudios han utilizado dosis elevadas de itraconazol (100 mg/kg) [42]; el potencial de
interacción de los fármacos en las dosis terapéuticas del itraconazol aún está por determinar,
en perros y gatos.
El derivado del zumo de uva, la bergamotina, es un inhibidor potente del CYP3A12 en el
perro [43] y aumenta las concentraciones plasmáticas de ciclosporina [44] y diazepam en perros
in vivo [43]. Si el extracto de uva puede ser clínicamente útil para aumentar las concentracio-
nes plasmáticas de fármacos, como la ciclosporina o el itraconazol, está aún por determinar en
los perros.
La interpretación de las interacciones de los fármacos que parecen afectar al CYP3A es
complicada por el hecho de que muchos sustratos del CYP3A también son sustratos de la glu-
coproteína P. Ésta es una bomba de flujo externo transmembrana que se expresa junto con el
CYP3A4 en el intestino humano y que contribuye a la eliminación de primer paso (y biodispo-
nibilidad disminuida) de algunos fármacos orales. La glucoproteína P también contribuye a la
eliminación de los fármacos en el epitelio biliar, el epitelio de los túbulos renales, el sistema
nervioso central y otros puntos. Los sustratos conocidos de la glucoproteína P incluyen el keto-
conazol, el itraconazol, la eritromicina, el cortisol, la digoxina, el diltiazem, la ciclosporina y el
ondansetrón [45]. Algunos de estos sustratos pueden competir por el flujo externo de los fár-
macos, y conducir a una eliminación disminuida de un segundo componente. Por ejemplo, en
los seres humanos, la interacción bien conocida entre la quinidina y la digoxina puede atribuir-
se no (sólo) a las interacciones del CYP3A4 sino a la inhibición del flujo externo de la digoxi-
na mediado por la glucoproteína P [46]. Ejemplos de sustratos conocidos y probables de la glu-
coproteína P en los perros incluyen la ivermectina, la loperamida, el ondansetrón, la vincristina,
la vinblastina, la digoxina y la doxorubicina [45,47-49]. La toxicidad del sistema nervioso cen-
tral debida a la combinación de ketoconazol e ivermectina se ha observado anecdóticamente en
el perro (Katrina Mealey, DVM, PhD, DACVIM, DACVCP, comunicación personal, 2005). Es
necesario realizar más estudios para caracterizar las interacciones clínicamente significativas de
los fármacos entre los sustratos de la glucoproteína P en perros y gatos.

INHIBIDORES DE MÚLTIPLES CITOCROMOS P450

La cimetidina inhibe numerosos CYP, incluyendo el CYP1A2 [50], el CYP2C9, el CYP2D6 y
el CYP3A4 [51]. La cimetidina disminuye la eliminación del sustrato del CYP1A2, la teofilina
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[52-54], pero este efecto puede ser clínicamente significativo en sólo un grupo de pacientes
humanos [52,55]. La cimetidina también aumenta el riesgo de sangrado por la warfarina [56],
y de hipoglucemia por la glipizida en los seres humanos [57]. Se ha visto que la cimetidina
incluso interactúa con gotas oftálmicas tópicas de timolol utilizadas para tratar el glaucoma, lo
que conduce a un bloqueo β sistémico aumentado (ritmo cardíaco disminuido, tolerancia al
ejercicio disminuida) [58].
En el perro, la cimetidina retrasa la absorción de la ciclosporina, pero no aumenta significa-
tivamente sus concentraciones sanguíneas [59]. La cimetidina reduce la eliminación del vera-
pamilo en el perro [60], y las dosis intravenosas elevadas (300 mg/kg) de cimetidina empeoran
levemente la eliminación de la teofilina [61]. También hay informes anecdóticos de una inter-
acción entre el metronidazol y la cimetidina en los perros (secundaria a toxicidad neurológica
por el metronidazol; observaciones no publicadas del autor), que puede estar mediada por el
CYP, pero necesita más caracterización.

OTRAS INTERACCIONES DE CITOCROMO P450 EN EL PERRO

En el perro, el CYP2B11 cataliza la bioactivación de la ciclofosfamida [62], la biotransforma-
ción de diazepam (junto con el CYP3A12) [19] y la eliminación del propofol (v. tabla 1) [63].
El CYP2B11 está inhibido selectivamente por el cloranfenicol [63,64], lo que es consistente
con el hecho de que este fármaco prolonga mucho los tiempos de recuperación en los perros
anestesiados con propofol (v. tabla 2) [65]. El cloranfenicol también conduce a una semivida de
eliminación prolongada del pentobarbital, el fenobarbital y la fenitoína en el perro (v. tabla 2)
[66-68], probablemente debido a la interacción del CYP2B11. La actividad del CYP2B11 tam-
bién está inducida por el fenobarbital [34,69].

CITOCROMOS P450 EN LOS GATOS

Prácticamente, no se ha realizado ningún estudio para caracterizar los CYP felinos, sus rangos
de sustrato y su potencial para las interacciones con fármacos. Sólo se ha identificado el CYP2E
en el gato [70]; no se han caracterizado ortólogos de CYP2C, CYP2D o CYP3A. Sin embargo,
se sabe que el ketoconazol interactúa con la ciclosporina en el gato como lo hace en las perso-
nas y en los perros, conduciendo a niveles aumentados de ciclosporina, en comparación con la
ciclosporina sola [41]. Esto ocurre presumiblemente a través de una interacción en el ortólogo
felino del CYP3A y/o una interacción de la glucoproteína P, pero no se ha confirmado el meca-
nismo. Sorprendentemente, el fenobarbital no es un inductor del CYP en el gato [71], aunque
las razones para esta diferencia respecto a los perros no se han determinado.

RESUMEN
Hay muchas oportunidades para la investigación clínicamente relevante en el ámbito de las
interacciones de fármacos en pacientes veterinarios. Existe un largo camino que recorrer para
alcanzar el mismo grado de entendimiento de los CPY y las interacciones de fármacos en
pacientes veterinarios que se ha establecido en los pacientes humanos. Por suerte, hay muchas
similitudes de sustrato entre los CYP humanos y caninos que pueden ayudar a establecer pre-
dicciones razonables sobre posibles o probables interacciones en el perro. Aunque el trabajo
comparativo sobre CYP en humanos y caninos está en proceso en muchas empresas farmacéu-
ticas, el trabajo sobre la biotransformación mediada por CYP y las interacciones fármaco-fár-
maco es muy necesario.
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Bibliografía
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