MODULACION DEL DOLOR Y A QUE NIVEL.

Representa los cambios que ocurren en el sistema nervioso en respuesta a un estímulo nociceptivo, el
mismo permite que la señal nociceptiva recibida en el asta dorsal de la medula espinal sea
selectivamente inhibida, de manera que la señal a los centros superiores es modificada.

El sistema de modulación endógena del dolor está conformado por neuronas intermedias dentro de la
capa superficial de la medula espinal y tractos neurales descendentes; los cuales pueden inhibir la
señal del dolor.

Los opioides endógenos y exógenos pueden actuar en los terminales presinápticos de los
nociceptores aferentes primarios vía receptor opioide MU a través de un bloqueo indirecto de los
canales de calcio y apertura de los canales de potasio. La inhibición de la entrada de calcio en los
terminales presinápticos y la salida de potasio resulta hiperpolarización con inhibición de la
liberación de neurotransmisores del dolor, por lo tanto en analgesia.

La activación del sistema neural descendente cortical involucra la liberación de neurotransmisores:

beta endorfinas, encefalinas, dinorfinas. Estos péptidos alivian el dolor incluso en situaciones de
estrés.

SISTEMA MODULADOR DESCENDENTE

La activación del sistema descendente por las endorfinas ocurre a través de receptores específicos:
opioides. Dicho sistema se activa alrededor de la sustancia gris periacueductal del mesencéfalo.
Estas neuronas se proyectan a la formación reticular medular y al locus ceruleus; donde se produce
serotonina y norepinefrina respectivamente. Las fibras descendentes luego se proyectan hasta el
funiculus dorsolateral del asta dorsal de la medula espinal, para la sinapsis con la neurona aferente
primaria.

Las neuronas moduladoras descendentes del dolor tienen las siguientes funciones: Liberan
neurotransmisores en la medula espinal: serotonina, norepinefrina. Activan interneuronas que liberan
opioides en el asta dorsal espinal. La liberación de serotonina y norepinefrina, origina: Inhibición de
la liberación de transmisores del dolor en las señales aferentes nociceptivas. Inhibición del segundo
orden celular en la transmisión del dolor. La administración de opioides da lugar a:
- Activación de los receptores opioides en el mesencéfalo. Activación de los receptores
opioides en las células de segundo orden transmisoras de dolor; previniendo la transmisión
ascendente de la señal del dolor.
- Activación de los receptores opioides en los terminales centrales de las fibras C en la medula
espinal, previniendo la liberación de neurotransmisores del dolor.
- Activación de los receptores opiodes en la periferie para inhibir la activación los
nociceptores e inhibir las células que liberan mediadores inflamatorios.

MEDIADORES DE LA ACTIVACION-SENSIBILIZACION DE LOS RECEPTORES

PERIFÉRICOS:

A nivel periférico, las diferentes noxas o estímulos nociceptivos activan simultáneamente

mecanismos excitatorios e inhibitorios que determinan las características de la señal dolorosa que
alcanza el asta dorsal medular. Los principales mediadores periféricos son:

- Hidrogeniones y Potasio: inducen una despolarización rápida y mantenida de la fibra álgica.

- Serotonina: interviene en la transmisión a distintos niveles y por mecanismos diferentes. A nivel

periférico, la serotonina activa las fibras nociceptivas y a nivel central, participa más en la
modulación inhibitoria del dolor.

- Noradrenalina: en presencia de inflamación periférica, las terminaciones sensoriales expresan

receptores αadrenérgicos y esta sustancia induce una excitación y sensibilización de la fibra
periférica. Sobre la médula y otros centros superiores, la noradrenalina participa en la modulación
inhibitoria del dolor.

- Histamina: interviene en los procesos inflamatorios originando vasodilatación y edema.

- Óxido Nítrico: es un radical libre que actúa como mensajero en la mayoría de sistemas biológicos.
Parece estar implicado en la nocicepción tanto a nivel periférico, como central. A este último nivel,
modula la liberación de diversos neurotransmisores (GABA, serotonina, glutamato) y podría
participar en procesos de plasticidad y sensibilización central. Además, parece que el sistema óxido
nítrico/GMPc parece estar implicado en la analgesia inducida por AINEs, opioides y anestésicos
locales.

- Bradicinina: estimula los nociceptores por un mecanismo calcio dependiente, en el que se activa la
fosfolipasa A2 y se sintetizan prostraglandinas.

- Prostraglandinas y Eicosanoides: no activan directamente los receptores, sino que intervienen en la

sensibilización de los mismos u otros mediadores.

- Citocinas: las interleukinas, el factor de necrosis tumoral o los interferones, son citocinas que
estimulan los nociceptores de forma indirecta, al activar la síntesis y liberación de prostraglandinas.
- Factor de Crecimiento Nervioso: actúa uniéndose a los receptores tipo III de la membrana y una
vez interiorizado, regula la expresión de ciertos genes y estimula la síntesis de sustancia P y CRRP.
- Sustancia P: una vez liberada en las terminaciones periféricas de los nociceptores, roduce
vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar y aumento de la producción y liberación de
mediadores inflamatorios. Además de estos mediadores, a nivel periférico, se han identificado
sistemas inhibitorios que participan en la modulación del proceso nociceptivo. Tiene especial
relevancia el sistema opioide endógeno, que está ampliamente distribuido por el organismo y es
uno de los sistemas modulares más importantes de la nocicepción a nivel periférico. En la periferia,
los receptores opioides están localizados en las fibras sensoriales y simpáticas de diferentes
estructuras y en células inmunes, que posiblemente expresan genes que codifican βendorfinas y
encefalinas.

TRANSMISIÓN Y MODULACIÓN DE LA INFORMACIÓN NOCICEPTIVA EN EL SISTEMA

NERVIOSO CENTRAL:

La información nociceptiva que alcanza la médula espinal sufre, antes de ser transmitida a centros
superiores, una modulación inhibitoria mediante sistemas de control segmentarios (circuitos
intrínsecos espinales) y vías descendentes bulboespinales. Luego, esta información ya procesada,
alcanza centros superiores donde induce respuestas vegetativas, motoras y emocionales, y además se
hace consciente (aparece el dolor). Los centros de modulación supraespinal, están peor
caracterizados y se desconoce mucho a cerca de su funcionamiento inhibitorio.

INTEGRACIÓN DE LOS IMPULSOS NOCICEPTIVOS EN EL ASTA DORSAL DE LA

MEDULA ESPINAL:

Las neuronas sensoriales primarias transfieren la información dolorosa mediante la liberación de

neurotransmisores excitatorios que fundamentalmente son el glutamato y la sustancia P y el CGRP,
que se comportan como neurotransmisores postsinápticos, así como el óxido nítrico y las
prostraglandinas, que son neurotransmisores presinápticos o retrógrados.

TRANSMISION SINAPTICA
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante y más implicado en la transmisión
central de la señal nociceptiva. Actúa como agonista sobre dos tipos de receptores postsinápticos: los
receptores NMDA y AMPA, que se encuentran abundantemente en las neuronas del asta dorsal (40-
75%), especialmente en la sustancia gelatinosa. En condiciones fisiológicas, el glutamato se
comporta como un neurotransmisor excitatorio rápido: actúa sobre los receptores AMPA
desencadenando un potencial postsináptico excitatorio rápido. Este estímulo no es capaz de activar
los canales del receptor NMDA que se mantiene en reposo debido a un bloqueo magnesio
dependiente. En situación patológica, los receptores AMPA y NMDA se reclutan conjuntamente. La
ocupación glutaminérgica del receptor NMDA desencadena un incremento del Ca2+ intracelular y la
activación de una serie de sistemas enzimáticos que producen una despolarización mantenida de la
neurona de segundo orden. Esta situación produce un estado de hiperexcitabilidad neuronal y facilita
el mantenimiento de la transmisión nociceptiva. 11 La sustancia P y el CGRP (neuropéptidos)
desempeñan un papel más complejo en la transmisión. Se consideran neurotransmisores
postsinápticos lentos (despolarización que persiste durante segundos o minutos), potenciando los
efectos excitatorios del glutamato.
SISTEMAS DE CONTROL INHIBITORIO CENTRAL DE LA NOCICEPCION:

En el asta posterior de la médula espinal existen dos sistemas principales de inhibición:

- El mecanismo intrínseco espinal formado por las interneuronas inhibitorias

- Los sistemas descendentes supraespinales que proyecten a las láminas superficiales del asta dorsal
medular. Los transmisores de la regulación inhibitoria se pueden dividir en función de la intensidad
del estímulo: o Inhibición de Estímulos de Alta Intensidad:

- SEROTONINA: las vías descendentes inhibitorias más importantes en el control de la nocicepción

son serotoninérgicas. La serotonina induce una antinocicepción difusa y poco localizada, aunque
dependiendo del tipo de estímulo y del áres estimulada, pueden observarse respuestas excitatorias.
Así pues, los intentos analgésicos con agonistas serotoninérgicos, suelen tener escasa eficacia.

- NORADRENALINA: sus acciones antinociceptivas en el ámbito espinal son mediadas

preferentemente por receptores α-2, y a nivel supraespinal participan tanto receptores α-2 y α-1. -
PEPTIDOS OPIOIDES: la liberación de opioides endógenos activa las vías descendentes
inhibitorias y produce antinocicepciónespinal y supraespinal.

- ACETILCOLINA: la acetilcolina aumenta la latencia de los estímulos dolorosos, acción que

realiza a través de la activación de los receptores muscarínicos o Inhibición de Estímulos de Baja
Intensidad:

- ACIDO γ AMINOBUTIRICO (GABA): actúa sobre receptores postsinápticos GABAa y GABAb,

y produce una hiperpolarización de la membrana que disminuye la liberación de neurotransmisores
excitatorios especialmente el glutamato.

ALFA 1 ANTITRIPSINA
La Alfa 1-antitripsina (AAT / A1AT) o α1-antitripsina (α1AT) es un inhibidor de proteasa sérico
(serpina). Protege a los tejidos de las proteasas presentes principalmente en las células inflamatorias,
en especial la elastasa. Está presente en la sangre humana a 1,5 - 3,5 gramos/litros
ESTRUCTURA.
La A1AT es un inhibidor de proteasa sérico de 52 kDa, y en medicina es considerado el más
prominente, En 1982 se publicó su secuencia completa: está formada por 394 aminoácidos y tres
cadenas laterales carbohidratadas. La proteína está codificada en el extremo distal del brazo largo del
cromosoma. Su tamaño y estructura molecular condiciona su difusión a los tejidos, de manera que su
concentración en el pulmón es el 90% de la concentración plasmática. El centro activo de la
molécula comprende el fragmento situado entre los aminoácidos 358 y 363. La metionina 358 y la
serina 359 son fundamentales para la acción sobre la proteasa diana, siendo la elastasa de neutrófilos
humano su principal blanco.
La AAT, producida por los hepatocitos, es el inhibidor de proteasa más abundante del suero humano
y la principal defensa del pulmón en contra de la elastasa. Circula en concentraciones entre 120 y
220 mg/dl medidas por nefelometría. En condiciones normales, el hígado secreta 34 mg/kg/24 horas,
pudiendo incrementarse entre 3 y 5 veces en procesos inflamatorios, tumorales e infecciosos. Está
distribuida el 40% en el suero y el 60% restante en el espacio extravascular.
La mayoría de las serpinas inactivan enzimas al unirse a ellas de manera covalente, requiriendo
niveles muy altos de ellas para cumplir su función. En la reacción de fase aguda, se requiere una
elevación aún más alta para "limitar" el daño causado por los granulocitos neutrófilos y su enzima
elastasa, la cual degrada la fibra del tejido conectivo elastina.
Como todos los inhibidores de proteasa séricos, la AAT tiene un área característica en su estructura
secundaria incluyendo láminas beta plegadas y alfa hélices. Es en esta área que las mutaciones
pueden llevar a la polimerización y acumulación en el hígado.

FUNCION
Los trastornos de la enzima incluyen la deficiencia de alfa-1 antitripsina, un trastorno hereditario en
el cual la carencia de alfa 1-antitripsina lleva a una degradación tisular durante la inflamación. Esto
causa enfisema pulmonar y lleva a la cirrosis hepática en casos severos.
Una notable forma de Inhibidor de proteasa (IP), llamada IPPittsburgh, funciona como una
antitrombina (una serpina o inhibidor de proteasa sérico relacionado), debido a una mutación en la
(Met358Arg). También está asociado a:

• Tumores hepáticos;
• Ictericia obstructiva;
• Hipertensión portal.

GENETICA
El gen está localizado en el brazo largo del decimocuarto cromosoma (Genome14q32.1) y tiene una
longitud de 12,2 kb. Está formado por 7 exones (IA, IB, IC, II, III, IV, V) siendo la región
responsable de la codificación la que se encuentra entre los exones II-V, con el centro activo de la
metionina 358 que codifica el exon V. El alelo deficitario más importante de la AAT (alelo Z) tiene
un único haplotipo.
Han sido descriptas más de 80 versiones diferentes de α1-antitripsina en varias poblaciones. Los
europeos noroccidentales tienen el más alto riesgo de llevar una forma alterada de A1AT.

ANALISIS
Como la electroforesis proteica es poco precisa, la A1AT es analizada por electroenfoque (análisis
de enfoque isoeléctrico), donde la proteína es pasada por un gradiente de pH.
La A1AT normal es denominada "M", ya que es neutral y no corre muy lejos. Las otras variantes son
menos funcionales, y son denominadas A-L y N-Z, dependiendo de donde corren en el área proximal
o distal de la banda M. La presencia de bandas desviadas en el electroenfoque puede significar la
presencia de deficiencia de alfa 1-antitripsina.
Como cada persona tiene dos copias del gen de A1AT, un individuo heterocigota (que tiene dos
copias diferentes del gen), tendrá dos bandas diferentes mostradas en el electroenfoque.
En los resultados del examen de sangre, los resultados del electroenfoque son mostrados como
IPMM, donde IP significa inhibidor de proteasa y "MM" es el patrón de bandas de ese paciente.
Los niveles de alfa 1-antitripsina dependen del fenotipo, ya que las formas alteradas son excretadas
de forma poco eficiente por el hígado y se polimerizan en el retículo endoplásmico:
• IPMM: 100% (normal)
• IPMS: 80%
• IPSS: 60%
• IPMZ: 60%
• IPSZ: 40%
• IPZZ: 10-15% (deficiencia de alfa 1-antitripsina severa)
Los alelos no-M son todos productos de mutaciones de la variante M "normal" (WT o forma
salvaje).

• IPZ es causado por una mutación glutamato a lisina en la posición 342.

• IPS es causado por una mutación glutamato a valina en la posición 264.
• Han sido descriptas otras formas más raras; en total, hay más de 80 variantes.

FISIOPATOLOGIA

Los bajos niveles de AAT en sangre ocurren porque el hígado no puede liberar la AAT defectuosa a
la rapidez normal. En un porcentaje pequeño de los afectados, la acumulación de la AAT ocasiona
daño grave al hígado. El defecto genético con déficit de la alfa-1 antitripsina altera la configuración
de la molécula de AAT e impide su liberación por los hepatocitos. Como resultado, los niveles
séricos de AAT están disminuidos, conduciendo a bajas concentraciones en el alvéolo pulmonar,
donde la molécula de AAT normalmente sirve como protección como antiproteasa. Como
consecuencia del exceso de proteasas las paredes alveolares son destruidas y causa enfisema. Tipos
de dolor

La clasificación del dolor la podemos hacer atendiendo a su duración, patogenia, localización, curso,
intensidad, factores pronóstico de control del dolor y, finalmente, según la farmacología.

A. Según su duración

Agudo: Limitado en el tiempo, con escaso componente psicológico. Ejemplos lo constituyen la

perforación de víscera hueca, el dolor neuropático y el dolor musculoesquelético en relación a
fracturas patológicas.

Crónico: Ilimitado en su duración, se acompaña de componente psicológico. Es el dolor típico del

paciente con cáncer.

B. Según su patogenia

Neuropático: Está producido por estímulo directo del sistema nervioso central o por lesión de vías
nerviosas periféricas. Se describe como punzante, quemante, acompañado de parestesias y
disestesias, hiperalgesia, hiperestesia y alodinia. Son ejemplos de dolor neuropático la plexopatía
braquial o lumbo-sacra post-irradiación, la neuropatía periférica post-quimioterapia y/o
postradioterapia y la compresión medular.
 Nocioceptivo: Este tipo de dolor es el más frecuente y se divide en somático y visceral que
detallaremos a continuación.

Psicógeno: Interviene el ambiente psico-social que rodea al individuo. Es típico la necesidad de un

aumento constante de las dosis de analgésicos con escasa eficacia.

C. Según la localización

Somático: Se produce por la excitación anormal de nocioceptores somáticos superficiales o

profundos (piel, musculoesquelético, vasos, etc). Es un dolor localizado, punzante y que se irradia
siguiendo trayectos nerviosos. El más frecuente es el dolor óseo producido por metástasis óseas. El
tratamiento debe incluir un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

Visceral: Se produce por la excitación anormal de nocioceptores viscerales. Este dolor se localiza
mal, es continuo y profundo. Asimismo puede irradiarse a zonas alejadas al lugar donde se originó.
Frecuentemente se acompaña de síntomas neurovegetativos. Son ejemplos de dolor visceral los
dolores de tipo cólico, metástasis hepáticas y cáncer pancreático. Este dolor responde bien al
tratamiento con opioides.

D. Según el curso

Continuo: Persistente a lo largo del día y no desaparece.

Irruptivo: Exacerbación transitoria del dolor en pacientes bien controlados con dolor de fondo
estable. El dolor incidental es un subtipo del dolor irruptivo inducido por el movimiento o alguna
acción voluntaria del paciente.

E. Según la intensidad

Leve: Puede realizar actividades habituales.

Moderado: Interfiere con las actividades habituales. Precisa tratamiento con opioides menores.
Severo: Interfiere con el descanso. Precisa opioides mayores.

F. Según factores pronósticos de control del dolor

El dolor difícil (o complejo) es el que no responde a la estrategia analgésica habitual (escala

analgésica de la OMS). El Edmonton Staging System pronostica el dolor de difícil control G.
Según la farmacología:

Responde bien a los opiáceos: dolores viscerales y somáticos.

 Parcialmente sensible a los opiáceos: dolor óseo (además son útiles los AINE) y el dolor por
compresión de nervios periféricos (es conveniente asociar un esteroide).

Escasamente sensible a opiáceos: dolor por espasmo de la musculatura estriada y el dolor por
infiltración-destrucción de nervios periféricos (responde a antidepresivos o anticonvulsionantes).