C A P Í T U L O
Fármacos usados en
el tratamiento de
enfermedades
gastrointestinales
Kenneth R. McQuaid, MD
CASO DE ESTUDIO
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Una mujer de 21 años acude a consulta con sus padres, interesa-
da en conocer las opciones terapéuticas para ser tratada por en-
fermedad de Crohn. La paciente fue diagnosticada con esta do-
lencia 2 años atrás, y su padecimiento involucra el íleon terminal
y el colon proximal, según lo confirmado mediante colonoscopia
y radiografía del intestino delgado. Inicialmente recibió trata-
miento con mesalamina y budesonida con buena respuesta, pe-
ro en los últimos 2 meses ha tenido una recaída de sus síntomas.
Está experimentando fatiga, calambres, dolores abdominales y
diarrea no hemorrágica hasta 10 veces al día, y ha tenido una
pérdida de peso de 15 lb.
INTRODUCCIÓN
Muchos de los grupos de fármacos analizados en otras partes de
este libro tienen aplicaciones importantes en el tratamiento de en-
fermedades del tracto gastrointestinal y otros órganos. Otros gru-
pos se usan casi exclusivamente por sus efectos sobre el intestino;
estos se discuten en las páginas que siguen, de acuerdo con sus
usos terapéuticos.
◼ FÁRMACOS UTILIZADOS
EN ENFERMEDADES
ÁCIDO-PÉPTICAS
Las enfermedades ácido-pépticas incluyen reflujo gastroesofágico,
úlcera péptica (gástrica y duodenal), y lesión de la mucosa relacio-
nada con el estrés. En todas estas condiciones, las erosiones o ulce-
raciones de la mucosa surgen cuando los efectos cáusticos de los
factores agresivos (ácido, pepsina, bilis) sobrepasan los factores de-
fensivos de la mucosa gastrointestinal (secreción de moco y bicar-
62
La joven no tiene otra historia médica o quirúrgica significa-
tiva. Sus medicamentos actuales son 2.4 g/d de mesalamina y 9
mg/d de budesonida. Luce delgada y cansada. El examen abdo-
minal revela sensibilidad sin protección en el cuadrante inferior
derecho; no hay masas palpables. En el examen perianal no se
encuentra sensibilidad, fisura o fístula. Sus datos de laboratorio
son consistentes para anemia y proteína C reactiva elevada.
¿Cuáles son las opciones para el control inmediato de sus sínto-
mas y enfermedad? ¿Cuáles son las opciones de gestión a largo
plazo?
bonato, prostaglandinas, flujo sanguíneo y procesos de restitución
y regeneración después de una lesión celular). Más de 90% de las
úlceras pépticas son causadas por una infección con la bacteria He-
licobacter pylori o por el uso de medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos (NSAID). Los medicamentos utilizados en el trata-
miento de los trastornos ácido-pépticos se pueden dividir en dos
clases: agentes que reducen la acidez intragástrica y agentes que
promueven la defensa de la mucosa.
AGENTES QUE REDUCEN LA ACIDEZ
INTRAGÁSTRICA
FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN ÁCIDA
La célula parietal contiene receptores para gastrina (CCK-B), hista-
mina (H2) y acetilcolina (muscarínico, M3) (figura 62-1). Cuando la
acetilcolina (de los nervios posganglionares vagales) y la gastrina (li-
berada en la sangre desde las células G antrales) se unen a los recep-
tores celulares parietales, causan un aumento en el calcio citosólico,
1088    SECCIÓN X Temas especiales

Antro del estómago Fondo del estómago

Nervio vago Vaso sanguíneo fúndico

preganglionar

+ Gastrina

G/CCK-B-R
Nervio vago +
preganglionar M3-R

Histamina
Célula
ECL
Vaso sanguíneo antral

ACh Histamina

+ + + Gastrina

+
ACh-R M3-R H2-R G/CCK-B-R
GRP-R –
Gastrina
–
Célula parietal
Somatostatina-R Somatostatina

H+/K+
Célula G Célula D

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ATPase
+ K+ K+

+ H+ H+ H+ H+
Péptidos de la dieta Ácido luminal H+ H+
Ácido luminal
Lumen del antro Lumen del fondo

FIGURA 62-1 Modelo esquemático para el control fisiológico de la secreción de iones de hidrógeno (ácido) por las células
parietales de las glándulas fúndicas gástricas. Para secretar ácido (H+) las células parietales son estimuladas por la gastrina (que actúa
sobre el receptor de gastrina/CCK-B), la acetilcolina (receptor M3) y la histamina (receptor H2). La bomba de protones H+/K+-ATPasa
secreta ácido a través de la membrana canalicular de la célula parietal hacia el lumen gástrico. La gastrina es secretada por las células
G antrales hacia los vasos sanguíneos en respuesta a los péptidos intraluminales de la dieta. Dentro del cuerpo gástrico, la gastrina
pasa desde los vasos sanguíneos al tejido submucoso de las glándulas fúndicas, donde se une a los receptores de gastrina-CCK-B en
las células parietales y las células de tipo enterocromafinas (ECL). El nervio vago estimula las neuronas posganglionares del sistema
nervioso entérico para liberar acetilcolina (ACh), la cual se une a los receptores M3 en las células parietales y las células ECL. La
estimulación de las células ECL por la gastrina (receptor CCK-B) o la acetilcolina (receptor M3) estimula la liberación de histamina.
Dentro del antro gástrico, la estimulación vagal de las neuronas entéricas posganglionares mejora la liberación de gastrina de forma
directa mediante la estimulación de las células G antrales (a través del péptido liberador de gastrina, GRP, gastrin-releasing peptide), y
de forma indirecta mediante la inhibición de la secreción de somatostatina de las células D antrales. Eventualmente, la secreción ácida
debe apagarse. Las células D antrales se estimulan para liberar somatostatina por el aumento de la concentración intraluminal de H+ y
por la CCK que se libera en el torrente sanguíneo por las células duodenales I en respuesta a proteínas y grasas (no se muestra). La
unión de la somatostatina a receptores sobre células G antrales adyacentes inhibe la posterior liberación de gastrina. ATPasa, bomba
de protones H+/K+-ATPasa; CCK, colecistoquinina; M3-R, receptores muscarínicos.

que a su vez activa las proteínas quinasas que estimulan la secreción
ácida de un H+/K+-ATPasa (la bomba de protones) en la superficie
canalicular. En las proximidades de las células parietales se encuen-
tran células endocrinas intestinales llamadas células de tipo entero-
cromafinas (ECL, enterochromaffin-like cells). Las células ECL tam-
bién tienen receptores para la gastrina y la acetilcolina que estimulan
la liberación de histamina. La histamina se une al receptor H2 en la
célula parietal, lo que resulta en la activación de la adenilil ciclasa,
que aumenta la adenosina monofosfato cíclica intracelular (cAMP,
cyclic adenosine monophosphate) y activa las proteínas quinasas que
estimulan la secreción ácida por la H+/K+-ATPasa. En humanos, se
cree que el efecto principal de la gastrina sobre la secreción de áci-
do está mediado indirectamente a través de la liberación de histami-
na desde las células ECL, más que a través de la estimulación direc-
ta de células parietales. Por el contrario, la acetilcolina proporciona
una potente estimulación directa de células parietales.
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1089

ANTIÁCIDOS neutralización. Debido a que las sales de magnesio no absorbidas

Los antiácidos se han utilizado durante siglos en el tratamiento de
pacientes con dispepsia y trastornos ácido-pépticos. Fueron la ba-
se del tratamiento para los trastornos ácido-pépticos hasta la llega-
da de los antagonistas del receptor H2 y los inhibidores de la bom-
ba de protones (PPI, proton-pump inhibitors). Siguen siendo utilizados
comúnmente por los pacientes como remedios sin receta para el tra-
tamiento de la acidez estomacal intermitente y la dispepsia.
Los antiácidos son bases débiles que reaccionan con el ácido
clorhídrico gástrico para formar una sal y agua. Su principal meca-
nismo de acción es la reducción de la acidez intragástrica. Después
de una comida, se secretan aproximadamente 45 mEq/h de ácido
clorhídrico. Una dosis única de 156 mEq de antiácido administrada
1 hora después de una comida neutraliza de manera eficaz el ácido
gástrico durante 2 horas. Sin embargo, la capacidad de neutraliza-
ción del ácido es muy variable entre diferentes formulaciones pa-
tentadas de antiácidos, dependiendo de su velocidad de disolución
(tableta frente a líquido), solubilidad en agua, velocidad de reac-
ción con el ácido y tasa de vaciamiento gástrico.
El bicarbonato de sodio (p. ej., soda gaseosa, Alka Seltzer) reac-
ciona rápidamente con el ácido clorhídrico (HCl) para producir
dióxido de carbono y cloruro de sodio. La formación de dióxido de
carbono produce distensión gástrica y eructos. El álcali que no re-
acciona se absorbe fácilmente y puede causar alcalosis metabólica
cuando se administra en dosis altas o en pacientes con insuficien-
cia renal. La absorción de cloruro sódico puede exacerbar la reten-
pueden causar diarrea osmótica, y las sales de aluminio, estreñi-
miento, estos agentes comúnmente se administran juntos en for-
mulaciones patentadas (por ejemplo, Gelusil, Maalox, Mylanta) pa-
ra minimizar el impacto en la función intestinal. Tanto el magnesio
como el aluminio son absorbidos y excretados por los riñones. Por
lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal no deben tomar estos
agentes a largo plazo.
Todos los antiácidos pueden afectar la absorción de otros medi-
camentos al unirse al fármaco (reduciendo su absorción), o al au-
mentar el pH intragástrico de modo que la disolución o solubilidad
del fármaco (especialmente los medicamentos débilmente básicos
o ácidos) se modifique. Por lo tanto, los antiácidos no deben admi-
nistrarse dentro de las 2 horas posteriores a la administración de
tetraciclinas, fluoroquinolonas, itraconazol y hierro.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2
Desde su introducción en la década de los 70, hasta principios de
la década de los 90, los antagonistas de los receptores H2 (común-
mente conocidos como bloqueadores H2) fueron los medicamentos
recetados con mayor frecuencia en el mundo (véase “Usos clíni-
cos”). Con el reconocimiento del papel del H. pylori en la enferme-
dad ulcerosa (que puede tratarse con una terapia antibacteriana
apropiada), y con el advenimiento de los PPI, la prescripción de
bloqueadores H2 ha disminuido de forma notable.
Química y farmacocinética

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ción de líquidos en pacientes con insuficiencia cardiaca, hiperten-
sión e insuficiencia renal. El carbonato de calcio (por ejemplo, Tums,
Os-Cal) es menos soluble y reacciona más lentamente que el bicarbo-
nato de sodio con HCl para formar dióxido de carbono y cloruro de
calcio (CaCl2). Al igual que el bicarbonato de sodio, el carbonato
de calcio puede causar eructos o alcalosis metabólica. El carbona-
to de calcio se usa para otras indicaciones además de sus propieda-
des antiácidas (véase el capítulo 42). Las dosis excesivas tanto de bi-
carbonato de sodio como de carbonato de calcio con productos
lácteos que contienen calcio pueden conducir a hipercalcemia, insu-
ficiencia renal y alcalosis metabólica (síndrome de leche alcalina).
Las formulaciones que contienen hidróxido de magnesio o hi-
dróxido de aluminio reaccionan lentamente con el HCl para for-
mar cloruro de magnesio o cloruro de aluminio y agua. Debido a
que no se genera gas, no se producen eructos. La alcalosis metabó-
lica también es poco común debido a la eficacia de la reacción de
Cuatro antagonistas H2 se encuentran en uso clínico: la cimetidina,
la ranitidina, la famotidina y la nizatidina. Los cuatro agentes se ab-
sorben rápidamente en el intestino. Cimetidina, ranitidina y famo-
tidina experimentan un metabolismo hepático de primer paso
que trae como resultado una biodisponibilidad de 50% aproxima-
damente. Nizatidina tiene poco metabolismo de primer paso. Los
promedios de vida en suero de los cuatro agentes varían desde 1.1
a 4 horas; sin embargo, la duración de la acción depende de la do-
sis administrada (cuadro 62-1). Los antagonistas H2 se eliminan
mediante una combinación de metabolismo hepático, filtración
glomerular y secreción tubular renal. Se requiere reducción de la
dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (y po-
siblemente con insuficiencia hepática grave). En los ancianos hay
una disminución de hasta 50% en la eliminación del fármaco, así
como una reducción significativa en el volumen de distribución.

CUADRO 62-1 Comparaciones clínicas de los bloqueadores del receptor H2

Dosis para lograr Dosis habitual para Dosis habitual para la Dosis habitual para la
Potencia >50% de inhibición de úlcera aguda duodenal enfermedad de reflujo prevención del sangrado
Fármaco relativa ácido durante 10 horas o úlcera gástrica gastroesofágico relacionado con el estrés

Cimetidina 1 400-800 mg 800 mg antes de dormir 800 mg bid 50 mg/h en infusión conti-
o 400 mg bid nua
Ranitidina 4-10 150 mg 300 mg antes de domir 150 mg bid 6.25 mg/h en infusión con-
o 150 mg bid tinua o 50 mg IV cada 6-8
h
Nizatidina 4-10 150 mg 300 mg antes de dormir 150 mg bid No disponible
o 150 mg bid
Famotidina 20-50 20 mg 40 mg antes de dormir 20 mg bid 20 mg IV cada 12 h
o 20 mg bid

bid, dos veces al día.

1090    SECCIÓN X Temas especiales

CH3 CH2
S CH2
HN N lado por las comidas es menor. Las dosis prescritas recomendadas
Farmacodinámica
Los antagonistas H2 muestran inhibición competitiva en el recep-
tor H2 de la célula parietal y suprimen la secreción ácida basal y es-
timulada por la comida (figura 62-2) de una manera lineal, depen-
diente de la dosis. Son altamente selectivos y no afectan a los
receptores H1 o H3 (véase el capítulo 16). El volumen de secreción
gástrica y la concentración de pepsina también se reducen.
Los antagonistas H2 reducen la secreción ácida estimulada por
la histamina, así como por la gastrina y los agentes colinomiméti-
cos, a través de dos mecanismos. En primer lugar, la histamina li-
berada desde las células ECL por la gastrina o por la estimulación
vagal es bloqueada para unirse al receptor H2 de la célula parietal.
En segundo lugar, la estimulación directa de la célula parietal por
la gastrina o la acetilcolina tiene un efecto reducido sobre la secre-
ción ácida en presencia del bloqueo del receptor H2.
Las potencias de los cuatro antagonistas del receptor H2 varían
en un rango de 50 veces (cuadro 62-1). Sin embargo, cuando se ad-
ministran en las dosis recetadas habitualmente todas inhiben entre
60-70% de la secreción ácida total de 24 horas. Los antagonistas H2
son especialmente efectivos para inhibir la secreción ácida noctur-
na (que depende en gran medida de la histamina), pero tienen un
CH2 NH C NH CH3 histamina). Por lo tanto, el pH intragástrico nocturno y en ayunas
se eleva a 4-5, pero el impacto sobre el perfil de pH diurno estimu-
HC C N
mantienen una inhibición de ácido superior a 50% durante 10 ho-
Cimetidina ras; por lo tanto, estos fármacos comúnmente se administran dos
veces al día. En dosis disponibles en formulaciones de venta libre,
la duración de la inhibición ácida es de 6-10 horas.
Usos clínicos
Los antagonistas del receptor H2 continúan siendo prescritos, pero
los PPI (véase a continuación) se prescriben más comúnmente que
los antagonistas H2 para la mayoría de las indicaciones clínicas. Las
preparaciones sin receta de los antagonistas H2 son muy utilizadas
por el público.
1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gas-
troesophageal reflux disease): Los pacientes con acidez o
con dispepsia poco frecuentes (menos de tres veces por semana)
pueden tomar antiácidos o antagonistas H2 intermitentes. Debi-
do a que los antiácidos proporcionan una neutralización ácida
rápida, garantizan un alivio más rápido de los síntomas que los
antagonistas H2. Sin embargo, el efecto de los antiácidos es de
corta duración (1-2 horas) en comparación con los antagonistas
de H2 (6-10 horas). Los antagonistas H2 pueden tomarse profilác-
ticamente antes de las comidas para reducir la probabilidad de
acidez estomacal. La acidez estomacal frecuente se trata mejor
con antagonistas H2 dos veces al día (cuadro 62-1) o con PPI. En

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impacto modesto sobre la secreción ácida estimulada por las comi- pacientes con esofagitis erosiva (aproximadamente 50% de los
das (que es activada por la gastrina y la acetilcolina, así como por la pacientes con GERD), los antagonistas H2 producen curación en
no

o
rz

a n
yu

er ció
ue

na
sa

fé

lig ola
De

Ce
Ca

Té
Al

C
Acidez promedio por hora (mmol litro −1)

90

80 Ácido (control)

70

60

50

40

30
Bloque H2
20

10 PPI

0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600 0800 horas
Hora del día

FIGURA 62-2 Promedio del pretratamiento de acidez intragástrica de veinticuatro horas (rojo), y después de un mes de
tratamiento con ranitidina, 150 mg dos veces al día (azul, bloque H2), y con omeprazol, 20 mg una vez al día (verde, PPI). Téngase en
cuenta que los antagonistas de los receptores H2 tienen un marcado efecto sobre la secreción ácida nocturna, pero sólo un efecto
modesto sobre la secreción estimulada por las comidas. Los inhibidores de la bomba de protones (PPI) suprimen notablemente la
secreción ácida nocturna y la estimulada por las comidas (datos de Lanzon-Miller S et al.: Twenty-four-hour intragastric acidity and plasma gastrin
concentration before and during treatment with either ranitidine or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1987;1:239).
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1091
menos de 50% de los pacientes; por lo tanto, se prefieren los PPI
debido a su superior inhibición del ácido.
2. Enfermedad por úlcera péptica: Los PPI han reemplaza-
do en gran medida a los antagonistas H2 en el tratamiento de la
enfermedad ulcerosa péptica aguda. Sin embargo, los antagonis-
tas H2 todavía se usan. La supresión del ácido nocturno por los
antagonistas H2 proporciona una cicatrización eficaz de la úlce-
ra en la mayoría de los pacientes con úlceras gástricas y duode-
nales no complicadas. Por lo tanto, todos los agentes se pueden
administrar una vez al día a la hora de acostarse, lo que resulta
en tasas de curación de úlceras >80-90% después de 6-8 semanas
de tratamiento. Para pacientes con úlceras causadas por ácido
acetilsalicílico u otros NSAID, estos medicamentos deben des-
continuarse. Si el NSAID debe seguir empleándose por razones
clínicas a pesar de la ulceración activa, es necesario administrar
un PPI en lugar de un antagonista H2 para promover de manera
más confiable la curación de la úlcera. Para los pacientes con úl-
ceras pépticas agudas causadas por H. pylori, los antagonistas H2
ya no juegan un papel terapéutico significativo. El H. pylori debe
tratarse con un ciclo de tratamiento de 10 a 14 días que incluya
un PPI y dos o tres antibióticos (véase a continuación).
3. Dispepsia no ulcerosa: Los antagonistas H2 se usan co-
múnmente como agentes de venta libre, y como agentes por pres-
cripción para el tratamiento de la dispepsia intermitente no cau-
sada por la úlcera péptica. Sin embargo, el beneficio comparado
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con el placebo nunca se ha demostrado de forma convincente.
4. Prevención del sangrado por gastritis relacionada
con el estrés: La hemorragia clínicamente importante de las
erosiones o las úlceras del tracto gastrointestinal superior ocurre
en 1-5% de los pacientes críticos como resultado de problemas en
los mecanismos de defensa de la mucosa causados por mala per-
fusión. Aunque la mayoría de los pacientes críticos tienen secre-
ción de ácido normal o disminuida, numerosos estudios han de-
mostrado que los agentes que aumentan el pH intragástrico
(antagonistas H2 o PPI) reducen la incidencia de sangrado clíni-
camente significativa y deben administrarse a pacientes con alto
riesgo de hemorragia gastrointestinal. Sin embargo, el agente
óptimo es incierto. Para pacientes que no pueden recibir medi-
camentos enterales, se pueden administrar por vía intravenosa
antagonistas H2 o PPI. En general, se prefieren las infusiones
continuas de antagonistas H2 antes que las infusiones en bolo, ya
que aquellas logran una elevación sostenida más consistente del
pH intragástrico.
Efectos adversos
Los antagonistas H2 son fármacos extremadamente seguros. Los
efectos adversos ocurren en menos de 3% de los pacientes e inclu-
yen diarrea, dolor de cabeza, fatiga, mialgias y estreñimiento. Al-
gunos estudios sugieren que los antagonistas H2 intravenosos (o
PPI) pueden aumentar el riesgo de neumonía nosocomial en pa-
cientes críticamente enfermos.
Pueden ocurrir cambios en el estado mental (confusión, aluci-
naciones, agitación) con la administración intravenosa de antago-
nistas H2, especialmente en pacientes en la unidad de cuidados in-
tensivos que son ancianos o que padecen disfunción renal o
hepática. Estos eventos pueden ser más comunes con cimetidina.
Los cambios en el estado mental rara vez ocurren en pacientes am-
bulatorios.
La cimetidina inhibe la unión de la dihidrotestosterona a los re-
ceptores de andrógenos, inhibe el metabolismo del estradiol y au-
menta los niveles séricos de prolactina. Cuando se usa a largo pla-
zo o en dosis altas, puede causar ginecomastia o impotencia en los
hombres, y galactorrea en las mujeres. Estos efectos son específicos
de la cimetidina y no ocurren con los otros antagonistas de H2.
Aunque no se conocen efectos dañinos en el feto, los antagonis-
tas H2 atraviesan la placenta, por lo tanto, no deben administrarse
a mujeres embarazadas a menos que sea absolutamente necesario.
Los antagonistas H2 se secretan en la leche materna, razón por la
cual pueden afectar a los lactantes.
Los antagonistas H2 raramente pueden causar discrasias san-
guíneas. El bloqueo de los receptores H2 cardiacos puede provocar
bradicardia, pero esto rara vez tiene importancia clínica. La infu-
sión intravenosa rápida también es causante de bradicardia e hipo-
tensión a través del bloqueo de los receptores H2 cardiacos; por lo
tanto, las infusiones intravenosas deben administrarse durante 30
minutos. Los antagonistas H2 rara vez causan anormalidades rever-
sibles en la química del hígado.
Interacciones con otros medicamentos
La cimetidina interfiere con varias vías importantes del metabolis-
mo farmacológico hepático del citocromo P450, incluidas las catali-
zadas por CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 (véase el capítulo
4). Por lo tanto, los promedios de vida de los fármacos metaboliza-
dos por estas vías pueden prolongarse. La ranitidina se une 4-10 ve-
ces menos ávidamente que la cimetidina al citocromo P450. La inter-
acción insignificante de CYP ocurre con nizatidina y famotidina.
Los antagonistas H2 compiten con la creatinina y con ciertos
fármacos (p. ej., procainamida) por la secreción tubular renal. To-
dos estos agentes, excepto famotidina, inhiben el metabolismo gás-
trico de primer paso del etanol, especialmente en las mujeres. Aun-
que se debate la importancia de esto, una mayor biodisponibilidad
de etanol podría conducir a un aumento de los niveles de etanol en
la sangre.
INHIBIDORES DE LA BOMBA
DE PROTONES (PPI)
Desde su introducción a finales de la década de los 80, estos efica-
ces agentes inhibidores de ácido han asumido el rol principal para
el tratamiento de los trastornos ácido-pépticos. Los PPI se encuen-
tran actualmente entre las drogas más recetadas en todo el mundo.
Química y farmacocinética
Seis PPI están disponibles para uso clínico: omeprazol, esomepra-
zol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. Todos
son benzimidazoles sustituidos que se parecen a los antagonistas
H2 en la estructura (figura 62-3), pero tienen un mecanismo de ac-
ción completamente diferente. Omeprazol y lansoprazol son mez-
clas racémicas de isómeros R y S. Esomeprazol es el isómero S de
omeprazol, y dexlansoprazol es el isómero R de lansoprazol. Todos
están disponibles en formulaciones orales. Esomeprazol y panto-
prazol también están disponibles en formulaciones intravenosas
(cuadro 62-2).
Los PPI se administran como profármacos inactivos. Para prote-
ger el profármaco lábil a los ácidos de la destrucción rápida dentro
del lumen gástrico, los productos orales se formulan para su libera-
ción retardada como cápsulas o tabletas con recubrimiento entéri-
co resistentes a los ácidos. Después de pasar a través del estómago
hacia el lumen intestinal alcalino, los recubrimientos entéricos se
1092    SECCIÓN X Temas especiales

OCH3 OCH3

CH3 CH3 OCH3

N OCH3 N OCF2H

N CH2 S N CH2 S

O N O N

H H

Omeprazol Pantoprazol

O CH2 CF3

CH3 N N
H
CH2 S
N
CH2 CH2 N
CH2 S O
N
CH3 O CH2 O CH3 Na
O N

Lansoprazol Rabeprazol

FIGURA 62-3 Estructura molecular de los inhibidores de la bomba de protones: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, y la sal
sódica de rabeprazol. Omeprazol y esomeprazol tienen la misma estructura química (véase texto).

disuelven y el profármaco se absorbe. Para niños o pacientes con to de Henderson-Hasselbalch (véase el capítulo 1). Allí, experi-

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disfagia o sondas para alimentación enteral, las formulaciones de
cápsulas (pero no las tabletas) pueden abrirse y los microgránulos
mezclarse con jugo de manzana o naranja, o con alimentos blandos
(p. ej., puré de manzana). Esomeprazol, omeprazol y pantoprazol
también están disponibles como suspensiones orales. Lansoprazol
puede encontrarse como una formulación de tableta que se desin-
tegra en la boca, y rabeprazol como una formulación que se puede
rociar sobre los alimentos. Omeprazol también está disponible co-
mo una formulación en polvo (cápsula o paquete) que contiene bi-
carbonato de sodio (1100-1680 mg de NaHCO3; 304-460 mg de so-
dio) para proteger el fármaco desnudo (sin recubrimiento entérico)
de la degradación ácida. Cuando se administra con el estómago va-
cío por vía oral o tubo entérico, esta suspensión de “liberación in-
mediata” da como resultado una absorción rápida de omeprazol
(Tmáx < 30 minutos) y el inicio de la inhibición de los ácidos.
Los PPI son bases débiles lipófilas (pKa 4-5), y después de la ab-
sorción intestinal se difunden fácilmente a través de las membranas
lipídicas en compartimentos acidificados (p. ej., el canalículo de las
células parietales). El profármaco se protona rápidamente dentro
del canalículo y se concentra más de 1 000 veces por atrapamien-
menta rápidamente una conversión molecular a la forma activa, un
catión de sulfenamida tiofílica reactivo, que forma un enlace disul-
furo covalente con la H+/K+-ATPasa, inactivando irreversiblemente
la enzima.
La farmacocinética de los PPI disponibles se muestra en el cua-
dro 62-2. El omeprazol de liberación inmediata tiene un inicio de
inhibición ácida más rápido que otras formulaciones orales. Aun-
que las diferencias en los perfiles farmacocinéticos pueden afectar
la velocidad de inicio y la duración de la inhibición ácida en los pri-
meros días de la terapia, tienen poca importancia clínica con la ad-
ministración diaria continua. La biodisponibilidad de todos los
agentes se reduce aproximadamente en 50% por los alimentos; por
lo tanto, los medicamentos deben administrarse con el estómago
vacío. En ayunas, sólo 10% de las bombas de protones secretan áci-
do activamente y son susceptibles a la inhibición. Los PPI deben
administrarse aproximadamente 1 hora antes de una comida (ge-
neralmente el desayuno), de modo que la concentración sérica
máxima coincida con la actividad máxima de la secreción de la
bomba de protones. Los fármacos tienen un corto promedio de vi-
da en suero: aproximadamente 1.5 horas, pero la inhibición de áci-

CUADRO 62-2 Farmacocinética de los inhibidores de la bomba de protones

Fármaco pKa Biodisponibilidad (%) t1/2 (h) Tmáx (h) Dosis habitual para úlcera péptica o GERD

Omeprazol 4 40-65 0.5-1.0 1-3 20-40 mg qd

Esomeprazol 4 >80 1.5 1.6 20-40 mg qd
Lansoprazol 4 >80 1.0-2.0 1.7 30 mg qd
Dexlansoprazol 4 NA 1.0-2.0 5.0 30-60 mg qd
Pantoprazol 3.9 77 1.0-1.9 2.5-4.0 40 mg qd
Rabeprazol 5 52 1.0-2.0 3.1 20 mg qd

GERD, Enfermedad de reflujo gastroesofágico (gastroesophageal reflux disease); NA, Dato no disponible (data not available).
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1093
do dura hasta 24 horas debido a la inactivación irreversible de la
bomba de protones. Se requieren al menos 18 horas para la síntesis
de nuevas moléculas de la bomba H+/K+-ATPasa. Debido a que no
todas las bombas de protones se inactivan con la primera dosis de
medicamento, se requieren hasta 3-4 días de medicación diaria an-
tes de que se alcance el potencial de inhibición ácida total. De ma-
nera similar, después de suspender el medicamento, la secreción
ácida completa tarda de 3 a 4 días en regresar.
Los PPI se someten a un rápido metabolismo hepático sistémi-
co de primer paso y tienen una eliminación renal insignificante. La
reducción de la dosis no es necesaria para pacientes con insuficien-
cia renal o enfermedad hepática de leve a moderada, pero se debe
considerar en pacientes con insuficiencia hepática grave. Aunque
existen otras bombas de protones en el cuerpo, la H+/K+-ATPasa
parece existir sólo en la célula parietal y es distinta estructural y
funcionalmente de otras enzimas transportadoras de H+.
Las formulaciones intravenosas de esomeprazol y pantoprazol
tienen características similares a las de los medicamentos orales.
Cuando se administran a un paciente en ayunas, desactivan las
bombas de ácido que secretan activamente, pero no tienen efecto
sobre las bombas en vesículas quiescentes y no secretoras. Debido
a que el promedio de vida de una inyección única de la formulación
intravenosa es corta, la secreción ácida regresa varias horas más
tarde a medida que las bombas se mueven desde las tubulovesícu-
las a la superficie canalicular. Por lo tanto, para proporcionar inhi-
bición máxima durante las primeras 24-48 horas de tratamiento,
las formulaciones intravenosas se deben administrar como una in-
LibrosMedicina.org
fusión continua, o como inyecciones en bolo repetidas. La dosis óp-
tima de PPI por vía intravenosa para lograr el bloqueo máximo en
pacientes en ayunas aún no está establecida.
Desde una perspectiva farmacocinética, los PPI son fármacos
ideales: tienen un corto promedio de vida en suero, se concentran
y activan cerca de su sitio de acción, y tienen un efecto de larga du-
ración.
Farmacodinámica
A diferencia de los antagonistas de H2, los PPI inhiben la secreción
ácida tanto en ayunas como estimulada por la comida, porque blo-
quean la vía común final de secreción de ácido, la bomba de proto-
nes. En dosis estándar, los PPI inhiben entre 90-98% de la secre-
ción ácida de 24 horas (figura 62-2). Cuando se administran en
dosis equivalentes, los diferentes agentes muestran poca diferencia
en la eficacia clínica. En un estudio cruzado de pacientes que reci-
bieron terapia a largo plazo con cinco PPI, el pH intragástrico pro-
medio de 24 horas varió de 3.3 (pantoprazol, 40 mg) a 4.0 (esome-
prazol, 40 mg), y el número promedio de horas que el pH fue más
alto que 4 varió de 10.1 (pantoprazol, 40 mg) a 14.0 (esomeprazol,
40 mg). Aunque el dexlansoprazol tiene una formulación de libera-
ción retardada que da como resultado un Tmáx más largo y un AUC
mayor que otros PPI, parece comparable a otros agentes en la capa-
cidad de suprimir la secreción ácida. Esto se debe a que la supre-
sión del ácido es más dependiente de la inactivación irreversible de
la bomba de protones que la farmacocinética de diferentes agentes.
Usos clínicos
1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico: Los PPI son
los agentes más eficaces para el tratamiento de la enfermedad por
reflujo erosivo, las complicaciones esofágicas de la enfermedad
por reflujo (estenosis péptica o esófago de Barrett) y las manifesta-
ciones extraesofágicas de la enfermedad por reflujo. La adminis-
tración una vez al día proporciona un alivio efectivo de los sínto-
mas y la curación de los tejidos en 85-90% de los pacientes; hasta
15% de los pacientes requieren dosificación dos veces al día.
Los síntomas de GERD se repiten en más de 80% de los pacien-
tes dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción de un PPI.
Para los pacientes con esofagitis erosiva o complicaciones esofági-
cas, generalmente se necesita una terapia de mantenimiento diaria
a largo plazo, con una dosis completa o media dosis de un PPI. Mu-
chos pacientes con GERD no erosiva pueden tratarse con éxito con
ciclos intermitentes de PPI o antagonistas H2 tomados según sea
necesario (“a pedido”) para los síntomas recurrentes.
En la práctica clínica actual, muchos pacientes con GERD sinto-
mática son tratados empíricamente con medicamentos sin endos-
copia previa, es decir, sin conocimiento de si el paciente tiene en-
fermedad de reflujo erosivo o no erosivo. El tratamiento empírico
con PPI proporciona alivio sintomático sostenido en 70-80% de los
pacientes, en comparación con 50-60% tratados con antagonistas
H2. Debido a las recientes reducciones de costos, los PPI se utilizan
cada vez más como terapia de primera línea para pacientes con
GERD sintomática. Sin embargo, debido a preocupaciones de se-
guridad recientes, se debe considerar el tratamiento empírico ini-
cial con un antagonista H2.
La supresión sostenida del ácido mediante un PPI dos veces al
día durante al menos 3 meses se usa para tratar las complicaciones
extraesofágicas de la enfermedad por reflujo (asma, tos crónica, la-
ringitis y dolor torácico no cardiaco).
2. Enfermedad de la úlcera péptica: En comparación con
los antagonistas H2, los PPI proporcionan un alivio más rápido
de los síntomas y una cicatrización más rápida de las lesiones
por úlceras duodenales y, en menor medida, por úlceras gástri-
cas. Todos los inhibidores de la bomba curan más de 90% de las
úlceras duodenales en 4 semanas, y un porcentaje similar de úl-
ceras gástricas en 6-8 semanas.
a. Úlceras asociadas a H. pylori: Para las úlceras asociadas
a H. pylori, existen dos objetivos terapéuticos: curar la úlcera y
erradicar el organismo. Los regímenes más efectivos para la erra-
dicación del H. pylori son combinaciones de dos antibióticos y
un PPI. Los PPI proponen la erradicación de H. pylori a través de
varios mecanismos: propiedades antimicrobianas directas (me-
nores) y, al aumentar la disminución del pH intragástrico, las
concentraciones inhibitorias mínimas de antibióticos contra H.
pylori. Hasta hace poco, el régimen de tratamiento más reco-
mendado consistía en un régimen de 14 días de “terapia triple”:
un PPI dos veces al día; claritromicina, 500 mg dos veces al día;
y amoxicilina, 1 g dos veces al día, o metronidazol, 500 mg dos
veces al día. Debido a las crecientes fallas de tratamiento atribui-
bles a la resistencia creciente a la claritromicina, ahora se reco-
mienda la “terapia cuádruple” como tratamiento de primera lí-
nea para pacientes que probablemente tengan resistencia a la
claritromicina debido a exposición previa, o por residir en regio-
nes con alta resistencia a la claritromicina. Actualmente se reco-
miendan dos regímenes de tratamiento de 14 días. Cada uno in-
cluye un PPI dos veces al día con: (a) 524 mg de subsalicilato de
bismuto, 500 mg de metronidazol y 500 mg de tetraciclina, todos
administrados cuatro veces al día; o (b) 1 g de amoxicilina, 500 mg
de claritromicina y 500 mg de metronidazol, todos administrados
dos veces al día. Después de la finalización de la terapia con anti-
bióticos, el PPI debe continuarse una vez al día durante un total
de 4-6 semanas para asegurar la curación completa de la úlcera.
1094    SECCIÓN X Temas especiales
b. Úlceras asociadas con NSAID: Para pacientes con úlce-
ras causadas por el ácido acetil salicílico u otros NSAID, los an-
tagonistas H2 o los PPI proporcionan una cicatrización rápida de
la úlcera, siempre que se suspenda el NSAID; sin embargo, el
uso continuado perjudica la cicatrización de la úlcera. En pacien-
tes con úlceras inducidas por NSAID que requieren tratamiento
continuo con este tipo de fármacos, el tratamiento con un PPI
promueve de manera más confiable la curación de la úlcera.
La ulceración péptica asintomática se desarrolla en 10-20% de
las personas que toman NSAID frecuentes y las complicaciones re-
lacionadas con la úlcera (hemorragia, perforación) se desarrollan
en 1-2% de las personas por año. Los PPI tomados una vez al día
son efectivos para reducir la incidencia de úlceras y complicaciones
ulcerosas en pacientes que toman ácido acetil salicílico u otros
NSAID.
c. Prevención de resangrado por úlceras pépticas: En
pacientes con hemorragia digestiva aguda debido a úlceras pép-
ticas, aumenta el riesgo de resangrado por úlceras que tienen un
vaso visible o un coágulo adherente. El resangrado de este sub-
conjunto de lesiones de alto riesgo se reduce significativamente
con algún PPI administrado durante 3-5 días como tratamiento
oral a dosis altas (p. ej., 40 mg de omeprazol por vía oral dos ve-
ces al día) o como una infusión intravenosa continua. Se cree
que un pH intragástrico superior a 6 puede mejorar la coagula-
ción y la agregación plaquetaria. Se desconoce la dosis óptima
necesaria de PPI por vía intravenosa para lograr y mantener es-
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te nivel de inhibición ácida casi completa; sin embargo, la admi-
nistración inicial en bolo de esomeprazol o pantoprazol (80 mg)
seguido de una infusión constante (8 mg/h) es comúnmente re-
comendada.
3. Dispepsia no ulcerosa: Los PPI tienen una eficacia mo-
derada para el tratamiento de la dispepsia no ulcerosa, y benefi-
cian entre 10-20% más de pacientes que el placebo. A pesar de
su uso para esta indicación, la superioridad de los antagonistas
H2, o incluso del placebo, no se ha demostrado de manera con-
cluyente.
4. Prevención del sangrado de la mucosa relacionado
con el estrés: Como se describió anteriormente (véase “Anta-
gonistas de los receptores H2”), se pueden administrar PPI (por
vía oral, por sonda nasogástrica, o por infusión intravenosa) pa-
ra reducir el riesgo de sangrado de la mucosa clínicamente signi-
ficativo relacionado con el estrés en pacientes enfermos críticos.
El único PPI aprobado por la Administración de Drogas y Ali-
mentos de Estados Unidos (FDA, US Food and Drug Administra-
tion) para esta indicación es una formulación oral de liberación
inmediata de omeprazol, que se administra por sonda nasogás-
trica dos veces al día el primer día, y luego una vez al día. Aun-
que no está aprobado por la FDA para esta indicación, también
se pueden usar otras formulaciones de PPI en suspensión (eso-
meprazol, omeprazol, pantoprazol). Para pacientes con tubos
nasoentéricos, las suspensiones de PPI pueden preferirse a los
antagonistas H2 o PPI intravenosos debido a la eficacia compara-
ble, menor costo y facilidad de administración.
Para pacientes sin tubo nasoentérico, o con íleo significativo, se
prefieren los antagonistas H2 intravenosos a los PPI por vía intrave-
nosa debido a su eficacia comprobada. Aunque los PPI se utilizan
cada vez más, no hay ensayos controlados que demuestren su efi-
cacia o su dosificación óptima.
5. Gastrinoma y otras condiciones hipersecretoras: Los
pacientes con gastrinomas aislados se tratan mejor con resección
quirúrgica. En pacientes con gastrinomas metastásicos o irrese-
cables, la hipersecreción ácida masiva produce ulceración pépti-
ca, esofagitis erosiva y malabsorción. Con los PPI, se puede lo-
grar una excelente supresión del ácido en todos los pacientes. La
dosificación se ajusta para reducir la producción de ácido basal a
menos de 5-10 mEq/h. Las dosis típicas de omeprazol son 60-120
mg/d.
Efectos adversos
1. Generales: Aunque se considera que los PPI son extremada-
mente seguros, se han planteado varias preocupaciones recien-
tes al respecto. Al igual que con la mayoría de los medicamentos,
los PPI deben prescribirse en la dosis efectiva más baja y sopesar
cuidadosamente los riesgos contra los beneficios de su uso a lar-
go plazo. La diarrea, el dolor de cabeza y el dolor abdominal se
informan en 1-5% de los pacientes, aunque la frecuencia de es-
tos eventos aumenta sólo levemente en comparación con el pla-
cebo. En grandes estudios observacionales, los PPI se han asocia-
do con un mayor riesgo de nefritis intersticial aguda y enfermedad
renal crónica, en comparación con quienes no los usan, o usan
antagonistas de los receptores H2. No se ha determinado un me-
canismo por el cual podría ocurrir un daño renal. Algunos estu-
dios epidemiológicos también han detectado un mayor riesgo de
demencia en los usuarios de PPI a largo plazo, aunque no se ha
establecido la causalidad. Los PPI no son teratogénicos en mode-
los animales; sin embargo, aún no se determina si son seguros
durante el embarazo en humanos.
2. Nutrición: El ácido es importante para liberar vitamina B12
de los alimentos. Se produce una reducción menor en la absor-
ción de cianocobalamina por vía oral durante la inhibición de la
bomba de protones, lo que puede conducir a niveles de vitami-
na B12 por debajo de lo normal con una terapia prolongada. El
ácido también promueve la absorción de minerales unidos a los
alimentos (hierro no hemo, sales de calcio insolubles, magne-
sio). Los metaanálisis de cohortes, y los estudios de casos y con-
troles, han detectado un aumento modesto en el riesgo de frac-
tura de cadera en pacientes que toman PPI a largo plazo.
Aunque no se ha demostrado una relación causal, los PPI pue-
den reducir la absorción de calcio o inhibir la función de los os-
teoclastos. Todos los PPI llevan una advertencia obligatoria de la
FDA sobre un posible aumento del riesgo de fracturas de cade-
ra, columna vertebral y muñeca. Los pacientes que requieren
PPI a largo plazo, especialmente aquellos con factores de riesgo
para la osteoporosis, deben controlar la densidad ósea y recibir
suplementos de calcio. Se han notificado casos de hipomagnese-
mia grave y potencialmente mortal con hipocalcemia secundaria
debida a PPI, posiblemente a causa de una menor absorción in-
testinal.
3. Infecciones respiratorias y entéricas: El ácido gástri-
co es una barrera importante para la colonización e infección
del estómago y el intestino por las bacterias ingeridas. Se de-
tectan aumentos en las concentraciones bacterianas gástricas
en pacientes que toman PPI, lo cual reviste un significado clí-
nico desconocido. Algunos estudios informaron un aumento
en el riesgo tanto de infecciones respiratorias adquiridas en la
comunidad como de neumonía nosocomial en pacientes que
toman PPI.
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1095
Existe un riesgo dos o tres veces mayor de infección por Clostri-
dium difficile adquirida en el hospital y en la comunidad en pacientes
que toman PPI. También existe un pequeño aumento en el riesgo de
otras infecciones entéricas (p. ej., Salmonella, Shigella, Escherichia co-
li, Campylobacter), que deben considerarse especialmente cuando se
viaja a países subdesarrollados.
4. Problemas potenciales debido al aumento de los
niveles séricos de gastrina: Los niveles de gastrina están re-
gulados por la acidez intragástrica. La supresión de ácido altera
la inhibición de la retroalimentación normal, de manera que los
niveles medios de gastrina sérica aumentan de 1.5 a 2 veces en
pacientes que toman PPI. Si bien los niveles de gastrina perma-
necen dentro de los límites normales en la mayoría de los pacien-
tes, superan los 500 pg/mL (normal, <100 pg/mL) en 3% de ellos.
Al suspender el medicamento, los niveles se normalizan en 4 se-
manas. El aumento de los niveles de gastrina sérica estimula la
hiperplasia de las células ECL y parietales, lo que puede causar
hipersecreción ácida de rebote transitoria, con dispepsia o ardor
de estómago, después de la interrupción del fármaco, que dismi-
nuye dentro de 2-4 semanas después de que la gastrina y la se-
creción de ácido se normalicen. En las ratas hembras a las que se
les administró PPI durante periodos prolongados, la hipergastri-
nemia causó tumores carcinoides gástricos que se desarrollaron
en áreas de hiperplasia ECL. Aunque los humanos que toman
PPI durante mucho tiempo también pueden presentar hiperpla-
sia ECL, no se ha documentado la formación de tumores carci-
LibrosMedicina.org
noides. En la actualidad, no se recomienda el control de rutina
de los niveles de gastrina sérica en pacientes que reciben terapia
prolongada con PPI.
5. Otros problemas potenciales debido a la disminu-
ción de la acidez gástrica: Entre los pacientes infectados
con H. pylori, la supresión ácida a largo plazo provoca un au-
mento de la inflamación crónica en el cuerpo gástrico y una dis-
minución de la inflamación en el antro. Se han planteado pre-
ocupaciones sobre el aumento de la inflamación gástrica y su
incidencia en la aceleración de la atrofia de la glándula gástrica
(gastritis atrófica) y la metaplasia intestinal, factores de riesgo
conocidos para el adenocarcinoma gástrico. Un Comité Consul-
tivo Gastrointestinal especial de la FDA (FDA, Gastrointestinal
Advisory Committee) concluyó que no hay evidencia de que la te-
rapia prolongada con PPI produzca el tipo de gastritis atrófica
(gastritis atrófica multifocal) o metaplasia intestinal que se aso-
cia con un mayor riesgo de adenocarcinoma. Las pruebas de ru-
tina para H. pylori no se recomiendan en pacientes que requie-
ren terapia a largo plazo con PPI, la cual está asociada con el
desarrollo de pequeños pólipos gástricos fúndicos-glandulares
benignos en un reducido número de pacientes, que pueden
desaparecer tras suspender el medicamento y tienen una signi-
ficación clínica incierta.
Interacciones con otros medicamentos
La disminución de la acidez gástrica puede alterar la absorción de
fármacos cuya acidez intragástrica afecta la biodisponibilidad del
mismo, por ejemplo, el ketoconazol, el itraconazol, la digoxina y el
atazanavir. Todos los PPI se metabolizan mediante citocromos he-
páticos P450, que incluyen CYP2C19 y CYP3A4. Debido al corto
promedio de vida de los PPI las interacciones medicamentosas clí-
nicamente significativas son poco comunes. El omeprazol puede
inhibir el metabolismo del clopidogrel, la warfarina, el diazepam y
la fenitoína. El esomeprazol también puede disminuir el metabolis-
mo del diazepam. El lansoprazol puede mejorar la eliminación de
la teofilina. El rabeprazol y el pantoprazol no tienen interacciones
medicamentosas significativas.
La FDA ha emitido una advertencia sobre una interacción ad-
versa potencialmente importante entre el clopidogrel y los PPI. El
clopidogrel es un profármaco que requiere activación por la isoen-
zima hepática P450 CYP2C19, que también está involucrada en di-
versos grados en el metabolismo de los PPI (especialmente el ome-
prazol, el esomeprazol, el lansoprazol y el dexlansoprazol). Por lo
tanto, los PPI podrían reducir la activación del clopidogrel (y su ac-
ción antiplaquetaria) en algunos pacientes. Varios estudios retros-
pectivos extensos han informado una mayor incidencia de eventos
cardiovasculares graves en pacientes que toman clopidogrel y un
PPI. Por el contrario, tres ensayos aleatorizados prospectivos más
pequeños no han detectado un aumento del riesgo. Cuando se
prescriben PPI a pacientes que toman clopidogrel, se pueden pre-
ferir los fármacos con una inhibición mínima de CYP2C19 (panto-
prazol o rabeprazol).
AGENTES PROTECTORES DE
LA MUCOSA
La mucosa gastroduodenal ha desarrollado una serie de mecanis-
mos de defensa para protegerse contra los efectos nocivos del áci-
do y la pepsina. Tanto el moco como las uniones epiteliales de cé-
lula a célula restringen la difusión de ácido y pepsina. La secreción
de bicarbonato epitelial establece un gradiente de pH dentro de la
capa mucosa en la que el pH oscila entre 7 en la superficie de la
mucosa y 1-2 en el lumen gástrico. El flujo sanguíneo transporta bi-
carbonato y nutrientes vitales a las células de la superficie. Las
áreas de epitelio lesionado se reparan rápidamente por restitución,
un proceso en el cual la migración de células desde el cuello de la
glándula sella pequeñas erosiones para restablecer el epitelio. Las
prostaglandinas mucosas parecen ser importantes para estimular
la secreción de moco y bicarbonato, y el flujo sanguíneo de la mu-
cosa. Un buen número de agentes que potencian estos mecanismos
de defensa de la mucosa están disponibles para la prevención y el
tratamiento de los trastornos ácido-pépticos.
SUCRALFATO
Química y farmacocinética
El sucralfato es una sal de sacarosa complejizada con hidróxido de
aluminio sulfatado. En agua o soluciones ácidas forma una pasta
viscosa y tenaz que se une selectivamente a úlceras o erosiones has-
ta por 6 horas. El sucralfato tiene una solubilidad limitada, descom-
poniéndose en sulfato de sacarosa (fuertemente cargado negativa-
mente) y una sal de aluminio. Menos de 3% de la droga intacta y el
aluminio se absorben del tracto intestinal; el resto se excreta en las
heces.
Farmacodinámica
Se ha atribuido una variedad de efectos beneficiosos al sucralfato,
pero el mecanismo preciso de acción no está claro. Se cree que el
sulfato de sacarosa con carga negativa se une a las proteínas con
carga positiva en la base de las úlceras o de la erosión, formando
una barrera física que restringe el daño cáustico adicional y estimu-
la la secreción de prostaglandina y bicarbonato en la mucosa.
1096    SECCIÓN X Temas especiales
Usos clínicos
El sucralfato se administra en una dosis de 1 g cuatro veces al día
con el estómago vacío (al menos 1 hora antes de las comidas). En la
actualidad, sus usos clínicos son limitados. El sucralfato (adminis-
trado como suspensión a través de una sonda nasogástrica) reduce
la incidencia de sangrado gastrointestinal superior clínicamente
significativa en pacientes críticamente enfermos, hospitalizados en
la unidad de cuidados intensivos, aunque es ligeramente menos
efectiva que los antagonistas H2 intravenosos. El sucralfato todavía
es utilizado por muchos clínicos para la prevención del sangrado
relacionado con el estrés debido a la preocupación de que las tera-
pias inhibitorias del ácido (antiácidos, antagonistas H2 y PPI) pue-
den aumentar el riesgo de neumonía nosocomial.
Efectos adversos
Debido a que no se absorbe, el sucralfato está virtualmente despro-
visto de efectos adversos sistémicos. Se presenta estreñimiento en
2% de los pacientes a causa de la sal de aluminio. Asimismo, dada
la absorción de una pequeña cantidad de aluminio, no debe usarse
durante periodos prolongados en pacientes con insuficiencia renal.
Interacciones con otros medicamentos
El sucralfato se puede unir a otros medicamentos, lo que afecta su
absorción.
ANÁLOGOS DE LA PROSTAGLANDINA
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Química y farmacocinética
La mucosa gastrointestinal humana sintetiza varias prostaglandi-
nas (véase el capítulo 18); las principales son las prostaglandinas E
y F. El misoprostol, un análogo de metilo de PGE1, ha sido aproba-
do para enfermedades gastrointestinales. Después de la adminis-
tración oral, se absorbe de forma rápida y se metaboliza a un ácido
libre metabólicamente activo. El promedio de vida en suero es infe-
rior a 30 minutos; por lo tanto, debe administrarse 3-4 veces al día.
Se excreta en la orina; sin embargo, la reducción de la dosis no es
necesaria en pacientes con insuficiencia renal.
El misoprostol tiene propiedades tanto inhibidoras del ácido co-
mo de protección de la mucosa. Se cree que estimula la secreción
de moco y bicarbonato, y mejora el flujo sanguíneo de la mucosa.
El misoprostol puede reducir la incidencia de úlceras inducidas por
NSAID a menos de 3% y la incidencia de complicaciones ulcerosas
en 50%. Está aprobado para la prevención de úlceras inducidas por
NSAID en pacientes de alto riesgo; sin embargo, el misoprostol
nunca ha logrado un uso generalizado debido a su alto perfil de
efectos adversos y la necesidad de múltiples dosis diarias.
COMPUESTOS DE BISMUTO
Química y farmacocinética
Existen dos compuestos de bismuto disponibles: subsalicilato de
bismuto, una formulación sin receta que contiene bismuto y salici-
lato, y subcitrato de bismuto potasio. En Estados Unidos, el subci-
trato de bismuto está disponible sólo como prescripción de un pro-
ducto combinado que también contiene metronidazol y tetraciclina
para el tratamiento de H. pylori. El subsalicilato de bismuto sufre
una disociación rápida dentro del estómago, lo que permite la ab-
sorción del salicilato. Más de 99% del bismuto aparece en las heces.
Aunque es mínimo (<1%), el bismuto se absorbe; se almacena en
muchos tejidos y tiene una excreción renal lenta. El salicilato (co-
mo el ácido acetilsalicílico) se absorbe fácilmente y se excreta en la
orina.
Farmacodinámica
Los mecanismos precisos de acción del bismuto son desconocidos.
El bismuto recubre úlceras y erosiones, creando una capa protecto-
ra contra el ácido y la pepsina. También puede estimular la secre-
ción de prostaglandina, moco y bicarbonato. El subsalicilato de bis-
muto reduce la frecuencia y liquidez de las deposiciones en la
diarrea infecciosa aguda, debido a la inhibición por el salicilato de
la prostaglandina intestinal y la secreción de cloruro. El bismuto
tiene efectos antimicrobianos directos y se une a las enterotoxinas,
lo que explica su beneficio en la prevención y el tratamiento de la
diarrea del viajero. Los compuestos de bismuto tienen actividad
antimicrobiana directa contra H. pylori.
Usos clínicos
A pesar de la falta de ensayos comparativos, los compuestos de bis-
muto que no requieren receta (p. ej., Pepto-Bismol, Kaopectate) son
ampliamente utilizados por los pacientes para el tratamiento ines-
pecífico de la dispepsia y la diarrea aguda. El subsalicilato de bis-
muto también se usa para la prevención de la diarrea del viajero (30
mL o dos tabletas cuatro veces al día).
Los compuestos de bismuto se usan en regímenes de cuatro me-
dicamentos para la erradicación de la infección por H. pylori (véase
el análisis anterior sobre las úlceras asociadas a H. pylori). Un régi-
men consiste en un PPI dos veces al día, combinado con subsalici-
lato de bismuto (dos tabletas, de 262 mg cada una), tetraciclina
(250-500 mg) y metronidazol (500 mg) cuatro veces al día durante
10-14 días. Otro régimen consiste en un PPI dos veces al día combi-
nado con tres cápsulas de una formulación de combinación previa
(cada cápsula contiene 140 mg de subcitrato de bismuto, 125 mg de
metronidazol y 125 mg de tetraciclina) tomada cuatro veces al día
durante 10-14 días.
Efectos adversos
Todas las formulaciones de bismuto tienen excelentes perfiles de
seguridad. El bismuto causa ennegrecimiento inofensivo de las he-
ces, que puede confundirse con hemorragia gastrointestinal. Las
formulaciones líquidas pueden causar un oscurecimiento inofensi-
vo de la lengua. Los agentes de bismuto deben usarse solamente
por periodos cortos y deben evitarse en pacientes con insuficiencia
renal. El uso prolongado de algunos compuestos de bismuto puede
raramente conducir a la intoxicación con este elemento químico, lo
que resulta en encefalopatía (ataxia, dolores de cabeza, confusión,
convulsiones). Sin embargo, dicha toxicidad no se informa con
subsalicilato de bismuto o citrato de bismuto. Las altas dosis de
subsalicilato de bismuto pueden conducir a intoxicación con salici-
lato.
◼ FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA
MOTILIDAD GASTROINTESTINAL
Los fármacos que pueden estimular selectivamente la función mo-
tora del intestino (agentes procinéticos) tienen una utilidad clínica
potencial significativa. Los agentes que aumentan las presiones del
esfínter esofágico inferior pueden ser útiles para la GERD. Los me-
dicamentos que mejoran el vaciamiento gástrico sirven para la gas-
troparesia y la demora en el consumo gástrico posquirúrgico. Los
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1097
Al CNS
Neurona ENS
ACh, CGRP
5HT4R
IPAN de la + con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide) y
submucosa
Raíz dorsal
o nervio
Tegaserod
craneal aferente
5HT3R 5HTIPR
5HT
–
Alosetron
EC
Lumen
intestinal
Presión,
otros estímulos
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FIGURA 62-4 La liberación de serotonina (5-HT) por las
células enterocromafinas (EC) de la distensión intestinal estimula
las neuronas primarias aferentes intrínsecas de la submucosa
(IPAN) a través de los receptores 5-HT1P y las neuronas aferentes
primarias extrínsecas a través de los receptores 5-HT3 (5-HT1PR,
5-HT3R). Los IPAN submucosos activan las neuronas entéricas
responsables de la actividad peristáltica y del reflejo secretor. La
estimulación de los receptores 5-HT4 (5-HT4R) en los terminales
presinápticos de los IPAN mejora la liberación de acetilcolina
(ACh) y del péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP), promoviendo la actividad refleja. CNS, sistema nervioso
central; ENS, sistema nervioso entérico (datos Gershon MD: Serotonin
and its implication for the management of irritable bowel syndrome. Rev
Gastroenterol Dis 2003;3[Suppl 2]:S25).
agentes que estimulan el intestino delgado pueden mostrar benefi-
cios para el íleo postoperatorio o la pseudoobstrucción intestinal
crónica. Finalmente, los agentes que mejoran el tránsito colónico
son importantes en el tratamiento del estreñimiento. Desafortuna-
damente, sólo un número limitado de agentes en este grupo están
disponibles para uso clínico en este momento.
Fisiología del sistema nervioso entérico
El sistema nervioso entérico (véase también el capítulo 6) está com-
puesto por redes interconectadas de células ganglionares y fibras
nerviosas, localizadas principalmente en la submucosa (plexo sub-
mucoso) y entre las capas musculares circular y longitudinal (plexo
mientérico). Estas redes dan lugar a fibras nerviosas que se conec-
tan con la mucosa y el músculo. Aunque los nervios simpático y pa-
rasimpático extrínsecos se proyectan hacia los plexos submucoso y
mientérico, el sistema nervioso entérico puede regular indepen-
dientemente la motilidad y la secreción gastrointestinal. Las neuro-
nas aferentes primarias extrínsecas se proyectan a través del gan-
glio de la raíz dorsal o el nervio vago hacia el sistema nervioso
central (figura 62-4). La liberación de serotonina (5-HT) desde las
células enterocromafinas (EC, enterochromaffin cells) de la mucosa
intestinal estimula los receptores 5-HT3 en los nervios aferentes ex-
trínsecos, estimulando las náuseas, los vómitos o el dolor abdomi-
nal. La serotonina también estimula los receptores 5-HT1P submu-
cosos de los nervios aferentes primarios intrínsecos (IPAN, intrinsic
primary afferent nerves), los cuales contienen el péptido relacionado
la acetilcolina, y se proyectan hacia las interneuronas del plexo
mientérico. Los receptores 5-HT4 en las terminales presinápticas
de los IPAN parecen mejorar la liberación de CGRP o de acetilcoli-
na. Las interneuronas mientéricas son importantes para controlar
el reflejo peristáltico, promoviendo la liberación de mediadores ex-
citatorios de forma proximal y mediadores inhibidores de forma
distal. La motilina puede estimular las neuronas excitadoras o las
células musculares directamente. La dopamina actúa como un neu-
rotransmisor inhibitorio en el tracto gastrointestinal, disminuyen-
do la intensidad de las contracciones gástricas y esofágicas.
Aunque hay al menos 14 subtipos de receptores de serotonina,
el desarrollo de fármacos 5-HT para aplicaciones gastrointestinales
se ha centrado hasta la fecha en los antagonistas del receptor 5-HT3
y en los agonistas del receptor 5-HT4. Estos agentes —que tienen
efectos sobre la motilidad gastrointestinal y la sensación aferente
visceral—, se analizan en “Fármacos utilizados para el tratamiento
del síndrome de intestino irritable y agentes antieméticos”. Otros
fármacos que actúan sobre los receptores 5-HT se analizan en los
capítulos 16, 29 y 30.
AGENTES COLINOMIMÉTICOS
Los agonistas colinomiméticos, como el betanecol, estimulan los
receptores M3 muscarínicos en las células musculares y en las si-
napsis del plexo mientérico (véase el capítulo 7). El betanecol se
usó en el pasado para el tratamiento de la GERD y la gastroparesia.
Debido a los múltiples efectos colinérgicos y al advenimiento de
agentes menos tóxicos, actualmente apenas se usa. La neostigmina
inhibidora de la acetilcolinesterasa puede mejorar el vaciamiento
gástrico, del intestino delgado y del colon. La neostigmina intrave-
nosa se utiliza para el tratamiento de pacientes hospitalizados con
distensión aguda del intestino grueso (conocida como pseudoobs-
trucción colónica aguda o síndrome de Ogilvie). La administración
de 2 mg trae como resultado una rápida evacuación colónica de fla-
tos y heces en la mayoría de los pacientes. Los efectos colinérgicos
incluyen salivación excesiva, náuseas, vómitos, diarrea y bradicar-
dia.
METOCLOPRAMIDA Y DOMPERIDONA
Metoclopramida y domperidona son antagonistas del receptor D2
de la dopamina. Dentro del tracto gastrointestinal, la activación de
los receptores de dopamina inhibe la estimulación del músculo liso
colinérgico; se cree que el bloqueo de este efecto es el principal me-
canismo de acción procinético de estos agentes, los cuales aumen-
tan la amplitud peristáltica esofágica, elevan la presión del esfínter
esofágico inferior y mejoran el vaciado gástrico, pero no tienen
efecto sobre el intestino delgado o la motilidad colónica. Metoclo-
pramida y domperidona también bloquean a los receptores de do-
pamina D2 en la zona de activación del quimiorreceptor de la mé-
dula (área postrema), lo que resulta en una potente acción
antiemética y contra las náuseas.
1098    SECCIÓN X Temas especiales
Usos clínicos
1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico: La metoclo-
pramida está disponible para uso clínico en Estados Unidos; la
domperidona, en muchos otros países. Estos agentes a veces se
utilizan en el tratamiento de la GERD sintomática, pero no son
efectivos en pacientes con esofagitis erosiva. Debido a la efica-
cia y a la seguridad superiores de los agentes antisecretores en
el tratamiento de la pirosis, los agentes procinéticos se usan
principalmente en combinación con agentes antisecretores en
pacientes que padecen regurgitación o acidez estomacal refrac-
taria.
2. Vaciamiento gástrico alterado: Estos agentes se usan
ampliamente en el tratamiento de sujetos con retraso en el vacia-
miento gástrico debido a trastornos posquirúrgicos (vagotomía,
antrectomía) y gastroparesia diabética. A veces la metocloprami-
da se administra en pacientes hospitalizados con el fin de pro-
mover el avance de los tubos de alimentación nasoentéricos des-
de el estómago hacia el duodeno.
3. Dispepsia no ulcerosa: Estos agentes conducen a la me-
joría sintomática en un pequeño número de pacientes con dis-
pepsia crónica.
4. Prevención de vómitos: Debido a su potente acción anti-
emética, metoclopramida y domperidona se utilizan en la pre-
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vención y el tratamiento de la emesis.
5. Estimulación posparto de la lactancia: En ocasiones
se recomienda domperidona para promover la lactancia pospar-
to (véase también “Efectos adversos”).
Efectos adversos
Los efectos adversos más comunes de metoclopramida involu-
cran al sistema nervioso central. Inquietud, somnolencia, insom-
nio, ansiedad y agitación ocurren en 10-20% de los pacientes, es-
pecialmente ancianos. Los efectos extrapiramidales (distonías,
acatisia, características parkinsonianas) debido al bloqueo central
del receptor de dopamina ocurren de forma aguda en 25% de los
pacientes que reciben dosis altas, y en 5% de aquellos con terapia
a largo plazo. La discinesia tardía, a veces irreversible, se ha desa-
rrollado en individuos tratados durante un periodo prolongado
con metoclopramida. Por esta razón se debe evitar el uso a largo
plazo, a menos que sea absolutamente necesario, especialmente
en los ancianos. Los niveles elevados de prolactina (causados por
la metoclopramida y la domperidona) pueden causar galactorrea,
ginecomastia, impotencia y trastornos menstruales.
Domperidona es muy bien tolerada debido a que no cruza la ba-
rrera hematoencefálica en un grado significativo; los efectos neu-
ropsiquiátricos y extrapiramidales son raros.
MACRÓLIDOS
Los antibióticos macrólidos, como eritromicina, estimulan directa-
mente a los receptores de motilina en el músculo liso gastrointesti-
nal y promueven la aparición de un complejo motor migratorio. La
eritromicina intravenosa (3 mg/kg) es beneficiosa en algunos pa-
cientes con gastroparesia; sin embargo, la tolerancia se desarrolla
rápidamente. Se puede usar en pacientes con hemorragia gastroin-
testinal superior aguda para promover el vaciamiento gástrico de la
sangre antes de la endoscopia.
◼ LAXANTES
La abrumadora mayoría de las personas no necesita laxantes; sin
embargo, se autoprescriben por gran parte de la población. Para la
mayoría de las personas, el estreñimiento intermitente se puede
prevenir mejor con una dieta alta en fibra, una ingestión adecuada
de líquidos, ejercicio regular y atender al llamado de las necesida-
des naturales. Los pacientes que no responden a los cambios en la
dieta o a suplementos con fibra deben someterse a una evaluación
médica antes de iniciar un tratamiento laxante a largo plazo. Los
laxantes se pueden clasificar por su mecanismo de acción princi-
pal, pero muchos trabajan a través de más de un mecanismo.
LAXANTES FORMADORES DE MASA
Los laxantes formadores de masa no son digeribles, son coloides
hidrófilos que absorben agua y forman un gel voluminoso y emo-
liente que distiende el colon y promueve el peristaltismo. Las pre-
paraciones comunes incluyen productos vegetales naturales (psy-
llium, metilcelulosa) y fibras sintéticas (policarbofilo). La digestión
bacteriana de las fibras vegetales dentro del colon puede provocar
un aumento de la hinchazón y los flatos.
AGENTES LUBRICANTES DE LAS HECES
(SUAVIZADORES)
Estos agentes suavizan el material de las heces, permitiendo que el
agua y los lípidos penetren. Se pueden administrar por vía oral o
rectal. Los agentes comunes incluyen docusato (por vía oral o me-
diante enema) y supositorios de glicerina. En pacientes hospitali-
zados, el docusato se receta comúnmente para prevenir el estreñi-
miento y minimizar el esfuerzo. El aceite mineral es transparente y
viscoso pues lubrica la materia fecal y retarda la absorción de agua
de las heces. Se usa para prevenir y tratar la impactación fecal en
niños pequeños y adultos debilitados. No es apetecible, pero pue-
de mezclarse con jugos. La aspiración puede resultar en una neu-
monitis lipídica severa. El uso a largo plazo puede perjudicar la ab-
sorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K).
LAXANTES OSMÓTICOS
El colon no puede concentrar ni diluir el fluido fecal: el agua fecal
es isotónica en todo el colon. Los laxantes osmóticos son compues-
tos solubles, pero no absorbibles, que dan como resultado un au-
mento en la fluidez de las heces debido a un aumento obligado en
el líquido fecal.
Azúcares o sales no absorbibles
Estos agentes se pueden usar para el tratamiento del estreñimiento
agudo o para la prevención del estreñimiento crónico. El hidróxido
de magnesio (leche de magnesia) es un laxante osmótico de uso co-
mún. No debe usarse durante periodos prolongados en pacientes
con insuficiencia renal debido al riesgo de hipermagnesemia. El
sorbitol y la lactulosa son azúcares no absorbibles que se pueden
usar para prevenir o tratar el estreñimiento crónico. Estos azúcares
son metabolizados por bacterias colónicas, produciendo flatos y
calambres severos.
Las dosis altas de agentes osmóticamente activos producen
una rápida evacuación intestinal (purgación) en 1-3 horas. El rápi-
do movimiento del agua hacia el intestino delgado distal y el colon
conduce a un alto volumen de heces líquidas, seguido de evacua-
ción intestinal. Hay varios purgantes disponibles que pueden
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1099
usarse para el tratamiento del estreñimiento agudo o para limpiar
el intestino antes de los procedimientos médicos (p. ej., la colonos-
copia). Éstos incluyen citrato de magnesio, solución de sulfato y
una combinación patentada de óxido de magnesio, picosulfato de
sodio y citrato (Prepopik). Al tomar estos purgantes, es muy im-
portante que los pacientes mantengan una hidratación adecuada
tomando líquidos orales en aumento para compensar la pérdida
de líquido fecal. El fosfato de sodio también está disponible, por
prescripción, como formulación de tableta, pero se utiliza con po-
ca frecuencia debido al riesgo de hiperfosfatemia, hipocalcemia,
hipernatremia e hipocaliemia. Aunque estas anormalidades elec-
trolíticas son clínicamente insignificantes en la mayoría de los pa-
cientes, pueden conducir a arritmias cardiacas o a insuficiencia re-
nal aguda debido a la deposición tubular de fosfato de calcio
(nefrocalcinosis). Las preparaciones de fosfato sódico no deben
usarse en pacientes frágiles, o de edad avanzada, que tienen insu-
ficiencia renal, con una enfermedad cardiaca importante, o que no
pueden mantener una hidratación adecuada durante la prepara-
ción intestinal.
Polietilenglicol equilibrado
Las soluciones para lavados que contienen polietilenglicol (PEG,
polyethylene glycol) se usan comúnmente para la limpieza colónica
completa antes de los procedimientos endoscópicos gastrointesti-
nales. Estas soluciones equilibradas e isotónicas contienen un azú-
car osmóticamente activo (PEG), inerte, no absorbible, con sulfato
de sodio, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio y cloruro de pota-
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sio. La solución está diseñada para que no ocurran cambios intra-
vasculares significativos de líquidos o electrolitos. Por lo tanto, son
seguros para todos los pacientes. Para una limpieza intestinal ópti-
ma, se deben ingerir 1-2 L de solución de forma rápida (entre 1-2
horas) la noche antes del procedimiento, y de nuevo entre 4-6 ho-
ras antes del procedimiento. Para el tratamiento o la prevención
del estreñimiento crónico, pueden mezclarse dosis más pequeñas
de PEG en polvo con agua o jugos (17 g/8 oz) e ingerirse diariamen-
te. A diferencia del sorbitol o la lactulosa, el PEG no produce ca-
lambres o flatos significativos.
LAXANTES ESTIMULANTES
Los laxantes estimulantes (catárticos) inducen movimientos intes-
tinales a través de varios mecanismos poco conocidos. Éstos inclu-
yen estimulación directa del sistema nervioso entérico así como
electrolitos colónicos y secreción de fluidos. Existe la preocupación
de que el uso a largo plazo de laxantes catárticos puede crear de-
pendencia y destruir el plexo mientérico, lo que trae como resulta-
do atonía y dilatación del colon. Una investigación más reciente su-
giere, sin embargo, que el uso a largo plazo de estos agentes
probablemente sea seguro en la mayoría de los pacientes. Los la-
xantes catárticos pueden ser necesarios a largo plazo, especialmen-
te en pacientes con problemas neurológicos y en aquellos que se
encuentran encamados en centros de cuidados a largo plazo.
Derivados de la antraquinona
El áloe, la senna y la cáscara se producen naturalmente en las plan-
tas. Estos laxantes son poco absorbidos y después de la hidrólisis
en el colon producen una evacuación intestinal entre 6-12 horas
cuando se administran por vía oral, y al cabo de las 2 horas cuando
se administran por vía rectal. El uso crónico conduce a una pig-
mentación característica marrón del colon conocida como melano-
sis coli. Existe cierta preocupación de que estos agentes puedan ser
carcinógenos, pero los estudios epidemiológicos no sugieren una
relación con el cáncer colorrectal.
Derivados de difenilmetano
Bisacodilo está disponible en tabletas y supositorios para el trata-
miento del estreñimiento agudo y crónico. También se usa junto
con soluciones de PEG para la limpieza del colon antes de la colo-
noscopia. Este fármaco induce un movimiento intestinal dentro
de las 6-10 horas cuando se administra por vía oral, y dentro de
30-60 minutos cuando se aplica por vía rectal. Tiene una absor-
ción sistémica mínima y parece ser seguro para uso agudo y a lar-
go plazo.
ACTIVADORES DE LA SECRECIÓN
DE CLORURO
Lubiprostona es un derivado del ácido prostanoico cuyo uso está
autorizado para el estreñimiento crónico y para el síndrome del in-
testino irritable (IBS, irritable bowel syndrome) con estreñimiento
predominante. Actúa estimulando el canal de cloruro tipo 2 (ClC-
2, type 2 chloride channel) en el intestino delgado. Esto aumenta la
secreción de líquidos ricos en cloruro en el intestino, lo que estimu-
la la motilidad intestinal y acorta el tiempo de tránsito intestinal.
Más de 50% de los pacientes experimenta un movimiento intesti-
nal dentro de las 24 horas tras haber tomado una dosis. Una toma
de 24 mcg por vía oral dos veces al día es la recomendada para el
tratamiento del estreñimiento crónico. No parece haber pérdida de
eficacia con la terapia a largo plazo. Después de suspender el me-
dicamento, el estreñimiento puede regresar a la gravedad previa al
tratamiento. Lubiprostona tiene una absorción sistémica mínima,
pero se designa con categoría C para el embarazo, debido a la ma-
yor pérdida fetal en conejillos de Indias. Lubiprostona puede cau-
sar náuseas en hasta 30% de los pacientes debido al retraso en el
vaciamiento gástrico.
Linaclotida y plecanatida son péptidos de aminoácidos cortos
que se absorben mínimamente y que estimulan la secreción de clo-
ruro intestinal a través de un mecanismo diferente, al unirse y al ac-
tivar la guanilato ciclasa C en la superficie del lumen. Esto condu-
ce a un aumento intracelular y extracelular del monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP, cyclic guanosine monophosphate) con la ac-
tivación del regulador de conductancia transmembrana de la fibro-
sis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regula-
tor), seguido de una secreción rica en cloruro y la aceleración del
tránsito intestinal. Ambos agentes están aprobados para el trata-
miento del estreñimiento crónico (linaclotida 145 mcg por vía oral
una vez al día y plecanatida 3 mg por vía oral una vez al día); Lina-
clotida también está aprobada para el tratamiento del síndrome del
intestino irritable con estreñimiento (290 mcg por vía oral una vez
al día). Estos agentes generan un aumento promedio de 1-2 depo-
siciones por semana, que generalmente ocurre dentro de la prime-
ra semana de tratamiento. Tras la interrupción del medicamento,
la frecuencia del movimiento intestinal vuelve a la normalidad al
cabo de una semana. El efecto secundario más común es la diarrea,
que ocurre en hasta 20% de los pacientes, y la diarrea severa en 2%.
Estos medicamentos tienen absorción insignificante a dosis están-
dar. Ambos fármacos están contraindicados en pacientes pediátri-
cos debido a los informes de una mayor mortalidad en ratones jó-
venes por deshidratación. (Crofelemer es una molécula pequeña
con el efecto opuesto: es un inhibidor del canal CFTR y reciente-
mente ha sido aprobado para el tratamiento de la diarrea inducida
por el VIH).
1100    SECCIÓN X Temas especiales
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE OPIOIDES
La terapia aguda y crónica con opiáceos puede causar estreñimien-
to al disminuir la motilidad intestinal, lo que trae como resultado un
tiempo de transición prolongado y una mayor absorción de agua fe-
cal (véase capítulo 31). El uso de opioides después de una cirugía
para el tratamiento del dolor, así como de los opioides endógenos,
también puede prolongar la duración del íleo posoperatorio. Estos
efectos son mediados principalmente a través de receptores mu(μ)-
opioides intestinales. Dos antagonistas selectivos del receptor
μ-opioide están disponibles comercialmente: bromuro de metilnal-
trexona y alvimopan. Debido a que estos agentes no atraviesan fá-
cilmente la barrera hematoencefálica, inhiben los receptores
μ-opioides periféricos sin afectar los efectos analgésicos dentro del
sistema nervioso central. La metilnaltrexona está aprobada para el
tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes
que reciben cuidados paliativos para enfermedades avanzadas que
han tenido una respuesta inadecuada a otros agentes. Se administra
como una inyección subcutánea (0.15 mg/kg) cada 2 días. Alvimo-
pan está aprobado para uso a pequeño plazo con el fin de acortar el
periodo de íleo posoperatorio en pacientes hospitalizados que han
sido sometidos a resección del intestino delgado o grueso. Alvimo-
pan (cápsulas de 12 mg) se administra por vía oral dentro de las 5
horas previas a la cirugía, y dos veces al día después de la cirugía
hasta que se haya recuperado la función intestinal, pero no durante
más de 7 días. Debido a la posible toxicidad cardiovascular, el uso
de alvimopan está actualmente restringido a corto plazo y sólo en
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pacientes hospitalizados.
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE SEROTONINA
5-HT4
La estimulación de los receptores 5-HT4 en el terminal presinápti-
co de los nervios aferentes primarios de la submucosa intrínseca
mejora la liberación de sus neurotransmisores, incluido el péptido
relacionado con el gen de calcitonina, que estimula las neuronas
entéricas de segundo orden para promover el reflejo peristáltico
(figura 62-4). Estas neuronas entéricas estimulan la contracción in-
testinal proximal (a través de la acetilcolina y la sustancia P) y la re-
lajación intestinal distal (a través del óxido nítrico y del péptido in-
testinal vasoactivo).
Tegaserod es un agonista parcial de la serotonina 5-HT4, que
tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT4, pero sin una unión
apreciable a los receptores 5-HT3 o a la dopamina. Este medica-
mento fue aprobado para el tratamiento de pacientes con estreñi-
miento crónico e IBS con estreñimiento predominante. Desde en-
tonces ha sido retirado. Prucaloprida es un agonista de 5-HT4 de
alta afinidad que está disponible en Europa (pero no en Estados
Unidos) para el tratamiento del estreñimiento crónico en mujeres.
A diferencia de cisaprida y tegaserod, no parece tener afinidades
significativas para los canales hERG K+ o los receptores 5-HT1B. En
tres ensayos clínicos de 12 semanas con pacientes con estreñimien-
to crónico grave, se produjo un aumento significativo de las depo-
siciones en comparación con placebo. La eficacia y seguridad a lar-
go plazo de este agente requieren un estudio adicional.
◼ AGENTES ANTIDIARREICOS
Los agentes antidiarreicos se pueden usar de forma segura en pa-
cientes con diarrea aguda de leve a moderada. Sin embargo, estos
agentes no deben usarse en sujetos con diarrea sanguinolenta, fie-
bre alta o toxicidad sistémica, debido al riesgo de empeorar la con-
dición subyacente. Deben suspenderse en pacientes cuya diarrea
empeora a pesar del tratamiento. Los antidiarreicos también se
usan para controlar la diarrea crónica causada por condiciones ta-
les como IBS o enfermedad inflamatoria intestinal (IBD).
AGONISTAS OPIOIDES
Como se señaló anteriormente, los opioides tienen significativos
efectos de estreñimiento (véase capítulo 31). Aumentan la actividad
de segmentación fásica colónica a través de la inhibición de los ner-
vios colinérgicos presinápticos en los plexos submucoso y mientéri-
co, y conducen a un mayor tiempo de tránsito colónico y absorción
de agua fecal. También disminuyen los movimientos colónicos ma-
sivos y el reflejo gastrocólico. Aunque todos los opioides tienen ac-
ción antidiarreica, sus efectos sobre el sistema nervioso central y su
potencial adictivo limitan la utilidad de la mayoría de ellos.
Loperamida es un agonista opioide de venta libre que no cruza
la barrera hematoencefálica y no tiene propiedades analgésicas ni
potencial adictivo. No se ha informado tolerancia tras su uso a largo
plazo. Por lo general, se administra en dosis de 2 mg de una a cua-
tro veces al día. El difenoxilato es un agonista opioide por prescrip-
ción, que no tiene propiedades analgésicas en tomas estándar; sin
embargo, las dosis más altas tienen efectos sobre el sistema nervio-
so central, y su uso prolongado puede conducir a dependencia de
opioides. Casi siempre, las preparaciones comerciales contienen pe-
queñas cantidades de atropina para desalentar la sobredosis (2.5 mg
de difenoxilato con 0.025 mg de atropina). Las propiedades antico-
linérgicas de atropina pueden contribuir a la acción antidiarreica.
La eluxadolina es un agonista opioide por prescripción con alta
afinidad por el receptor mu (así como baja afinidad por el receptor
delta). Cuando se toma por vía oral, eluxadolina se une a los recep-
tores opioides del intestino, lo que resulta en un tránsito colónico
más lento y una mayor absorción de líquido fecal. La eluxadolina
está aprobada para el tratamiento de pacientes con IBS con diarrea
predominante, a una dosis de 75-100 mg dos veces al día. En dos
ensayos aleatorios controlados con placebo, 100 mg de eluxadolina
dos veces al día produjeron una mejoría significativa para el dolor
abdominal y la diarrea en 30% de los pacientes, en comparación de
16% con placebo. El estreñimiento puede ocurrir en 8% de los pa-
cientes. Aproximadamente 1% de los pacientes puede experimen-
tar espasmo del esfínter de Oddi (por lo general, dentro de la pri-
mera semana de tratamiento), lo que produce dolor abdominal,
pancreatitis y/o enzimas pancreáticas o hepáticas elevadas. Eluxa-
dolina no debe usarse en pacientes con antecedentes de pancreati-
tis, alcoholismo o enfermedad conocida del esfínter de Oddi. Se re-
comienda precaución en individuos con colecistectomía previa, en
quienes existe hasta 5% de riesgo de complicaciones debido al es-
pasmo del esfínter de Oddi. Se recomienda el uso de 75 mg de elu-
xadolina dos veces al día en pacientes con colecistectomía previa,
enfermedad hepática de leve a moderada, o efectos secundarios
con la dosis más alta.
COMPUESTOS COLOIDALES DE BISMUTO
Consulte la sección titulada “Agentes protectores de la mucosa” en
el texto anterior.
RESINAS DE UNIÓN A SALES BILIARES
Las sales biliares conjugadas normalmente se absorben en el íleon
terminal. La enfermedad del íleon terminal (p. ej., enfermedad de
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1101
Crohn) o la resección quirúrgica, provocan malabsorción de sales
biliares, lo que puede causar diarrea secretoria del colon. La coles-
tiramina, el colestipol o el colesevelam, resinas que se unen a sales
biliares, pueden disminuir la diarrea causada por el exceso de áci-
dos biliares fecales (véase capítulo 35). Estos productos vienen en
una variedad de formulaciones de polvo y píldoras, que se pueden
tomar de una a tres veces al día antes de las comidas. Los efectos
adversos incluyen hinchazón, flatulencia, estreñimiento e impacta-
ción fecal. En pacientes con reservas disminuidas de ácidos biliares
circulantes, la eliminación adicional de los ácidos biliares puede
conducir a una exacerbación de la malabsorción de grasas. La co-
lestiramina y el colestipol se unen a varios medicamentos y redu-
cen su absorción; por lo tanto, no deben administrarse dentro de
las 2 horas posteriores a la ingestión de esos fármacos. El coleseve-
lam no parece tener efectos significativos sobre la absorción de
otros medicamentos.
OCTREÓTIDO
La somatostatina es un péptido de 14 aminoácidos que se libera en
el tracto gastrointestinal y el páncreas a partir de células paracri-
nas, células D y nervios entéricos, así como del hipotálamo (véase
el capítulo 37). La somatostatina es un péptido regulador clave que
tiene muchos efectos fisiológicos:
1. Inhibe la secreción de numerosas hormonas y transmisores, in-
cluyendo gastrina, colecistoquinina, glucagón, hormona de cre-
cimiento, insulina, secretina, polipéptido pancreático, péptido
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intestinal vasoactivo y 5-HT.
2. Reduce la secreción de líquido intestinal y la secreción pancreá-
tica.
3. Reduce la motilidad gastrointestinal e inhibe la contracción de
la vesícula biliar.
4. Reduce el flujo sanguíneo portal y esplácnico.
5. Inhibe la secreción de algunas hormonas de la pituitaria ante-
rior.
La utilidad clínica de somatostatina está limitada por su corto
promedio de vida en la circulación (3 minutos) cuando se adminis-
tra por inyección intravenosa. El octreótido es un octapéptido sin-
tético con acciones similares a la somatostatina. Cuando se admi-
nistra por vía intravenosa, tiene un promedio de vida en suero de
1.5 horas. También se puede administrar mediante inyección sub-
cutánea, lo que da como resultado una acción que dura entre 6 a 12
horas. Una formulación de acción más larga está disponible para
inyección intramuscular de depósito una vez al mes.
Usos clínicos
1. Inhibición de los efectos de tumores endocrinos: Dos
tumores neuroendocrinos gastrointestinales (carcinoide, VIPo-
ma) causan diarrea secretora y síntomas sistémicos, como enro-
jecimiento y sibilancias. Para los pacientes con tumores sintomá-
ticos avanzados que no pueden eliminarse completamente
mediante cirugía, el octreótido disminuye la diarrea secretora y
los síntomas sistémicos a través de la inhibición de la secreción
hormonal, y puede retrasar la progresión del tumor.
2. Otras causas de diarrea: El octreótido inhibe la secre-
ción intestinal y tiene efectos relacionados con la dosis en la mo-
tilidad intestinal. En dosis bajas (50 mcg por vía subcutánea) es-
timula la motilidad, mientras que a dosis más altas (por ejemplo,
100-250 mcg por vía subcutánea) inhibe la motilidad. El octreó-
tido es eficaz en dosis más altas para el tratamiento de la diarrea
debido a la vagotomía o al síndrome de vaciamiento, así como
para la diarrea causada por síndrome del intestino corto o por si-
da. El octreótido se ha usado en dosis bajas (50 mcg por vía sub-
cutánea) para estimular la motilidad del intestino delgado en pa-
cientes con sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado
o por pseudoobstrucción intestinal secundaria a esclerodermia.
3. Otros usos: Debido a que inhibe la secreción pancreática, el
octreótido puede ser valioso en pacientes con fístula pancreáti-
ca; su papel en el tratamiento de los tumores hipofisarios (p. ej.,
acromegalia) se analiza en el capítulo 37. A veces, el octreótido
se usa en el sangrado gastrointestinal (véase a continuación).
Efectos adversos
La alteración de la secreción pancreática puede causar esteatorrea,
lo que puede conducir a una deficiencia de vitaminas liposolubles.
Las alteraciones en la motilidad gastrointestinal causan náuseas,
dolor abdominal, flatulencia y diarrea. Debido a la inhibición de la
contractilidad de la vesícula biliar y a las alteraciones en la absor-
ción de grasa, el uso a largo plazo de octreótido puede causar for-
mación de sedimentos o cálculos biliares en más de 50% de los pa-
cientes, lo que rara vez trae como resultado la aparición de
colecistitis aguda. Debido a que el octreótido altera el equilibrio en-
tre la insulina, el glucagón y la hormona del crecimiento, puede
producirse hiperglucemia o, con menor frecuencia, hipoglucemia
(generalmente leve). El tratamiento prolongado con octreótido
puede ocasionar hipotiroidismo. Este fármaco también puede cau-
sar bradicardia.
◼ FÁRMACOS UTILIZADOS EN EL
TRATAMIENTO DEL SÍNDROME
INTESTINAL IRRITABLE
El IBS es un trastorno idiopático crónico y recurrente, caracteriza-
do por molestias abdominales (dolor, hinchazón, distensión o ca-
lambres), en asociación con alteraciones en los hábitos intestinales
(diarrea, estreñimiento o ambos). Con episodios de dolor abdomi-
nal o incomodidad, los pacientes notan un cambio en la frecuencia
o consistencia de sus movimientos intestinales.
Las terapias farmacológicas para el IBS están dirigidas a aliviar
el dolor abdominal y las molestias, así como a mejorar la función
intestinal. Para los pacientes con diarrea predominante, los agen-
tes antidiarreicos, especialmente loperamida, son útiles para redu-
cir la frecuencia de las deposiciones y la urgencia fecal. Para los su-
jetos con estreñimiento predominante, los suplementos de fibra
pueden conducir a un ablandamiento de las heces y a una reduc-
ción del esfuerzo; sin embargo, el aumento en la producción de gas
puede agravar la hinchazón y el malestar abdominal. En conse-
cuencia, los laxantes osmóticos, especialmente la leche de magne-
sia, se usan comúnmente para ablandar las heces y promover una
mayor frecuencia de las deposiciones.
Para el dolor abdominal crónico, las dosis bajas de antidepresi-
vos tricíclicos (p. ej., amitriptilina o desipramina, 10-50 mg/día) pa-
recen ser útiles (véase capítulo 30). Con estas dosis, dichos agentes
no tienen efecto sobre el estado de ánimo, pero pueden alterar el
procesamiento central de la información aferente visceral. Las pro-
piedades anticolinérgicas de estos agentes también pueden tener
efectos sobre la motilidad y la secreción gastrointestinales, redu-
ciendo la frecuencia y liquidez de las deposiciones. Finalmente, los
1102    SECCIÓN X Temas especiales

antidepresivos tricíclicos pueden alterar los receptores de los neu-
rotransmisores entéricos, como la serotonina, que afectan la sensa-
ción aferente visceral.
Existen otros agentes disponibles que están específicamente des-
tinados al tratamiento del IBS.
ANTIESPASMÓDICOS (ANTICOLINÉRGICOS)
Algunos agentes son promovidos como capaces de aliviar el dolor
abdominal o la incomodidad mediante acciones antiespasmódicas.
Sin embargo, no se ha encontrado que el espasmo del intestino del-
gado o grueso sea una causa importante de síntomas en pacientes
con IBS. Los antiespasmódicos funcionan principalmente a través
de acciones anticolinérgicas. Los medicamentos de uso común en
esta clase incluyen diciclomina e hiosciamina (véase capítulo 8).
Estos fármacos inhiben a los receptores colinérgicos muscarínicos
en el plexo entérico y en el músculo liso. La eficacia de los anties-
pasmódicos para el alivio de los síntomas abdominales nunca se ha
demostrado convincentemente. En dosis bajas, tienen efectos autó-
nomos mínimos. Sin embargo, a dosis más altas exhiben efectos
anticolinérgicos adicionales significativos, que incluyen sequedad
de la boca, alteraciones visuales, retención urinaria y estreñimien-
to. Por estas razones, los antiespasmódicos se usan con poca fre-
cuencia.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
DE SEROTONINA 5-HT3
Los receptores 5-HT3 en el tracto gastrointestinal activan la sensa-
ción de dolor posterior visceral a través de neuronas sensoriales ex-
trínsecas desde el intestino hasta la médula espinal y el sistema
nervioso central. La inhibición de los receptores 5-HT3 gastrointes-
tinales aferentes puede reducir la sensación aferente visceral desa-
gradable, que incluye náuseas, hinchazón y dolor. El bloqueo de los
receptores 5-HT3 centrales también reduce la respuesta central a la
estimulación aferente visceral. Además, el bloqueo de los recepto-
res 5-HT3 en los terminales de las neuronas colinérgicas entéricas
inhibe la motilidad colónica, especialmente en el colon izquierdo,
lo que aumenta el tiempo total de tránsito colónico.
El alosetrón es un antagonista 5-HT3 que ha sido aprobado pa-
ra el tratamiento de pacientes con IBS grave con diarrea (figura
62-5). Se han aprobado otros cuatro antagonistas de 5-HT3 (on-
dansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón) para la pre-
vención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos (véase “Anti-
eméticos”); sin embargo, su eficacia en el tratamiento del IBS no
ha sido determinada. Las diferencias entre estos antagonistas
5-HT3 que determinan sus efectos farmacodinámicos no han sido
bien estudiadas.

LibrosMedicina.org
N
CH2
N
NH2
HO CH3
N

NH CH3

Serotonina Ondansetrón

O NH N CH3

NH
NH N
N
CH3 NH
N CH3
CH3

NH Granisetrón

Tegaserod O

O
CH3
O
N
NH O H
N
N
N
CH3 H
Alosetrón Dolasetrón

FIGURA 62-5 Estructura química de serotonina; de los antagonistas 5-HT3 ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y alosetrón; y del
tegaserod, agonista parcial 5-HT4.
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1103
Farmacocinética y farmacodinámica
El alosetrón es un antagonista altamente potente y selectivo del re-
ceptor 5-HT3. Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal
con una biodisponibilidad entre 50-60% y con un promedio de vi-
da en plasma de 1.5 horas, aunque la duración de su efecto es mu-
cho más prolongada. Sufre un metabolismo hepático extenso del
citocromo P450, con excreción renal de la mayoría de los metaboli-
tos. El alosetrón se une con mayor afinidad y se disocia más lenta-
mente de los receptores 5-HT3 que otros antagonistas 5-HT3, lo que
puede explicar la larga duración de su acción.
Usos clínicos
El alosetrón está aprobado para el tratamiento de mujeres con IBS
grave, en quienes la diarrea es el síntoma predominante (“IBS con
diarrea predominante”). Su eficacia en hombres no ha sido estable-
cida. En una dosis de 1 mg una o dos veces al día, reduce el dolor
abdominal bajo relacionado con IBS, calambres, urgencia y dia-
rrea. Aproximadamente 50-60% de los pacientes informa un alivio
adecuado del dolor y la incomodidad con alosetrón, en compara-
ción con 30-40% de los pacientes tratados con placebo. También
conduce a una reducción en el número medio de defecaciones por
día y a una mejora en la consistencia de las heces. El alosetrón no
se ha evaluado para el tratamiento de otras causas de diarrea.
Eventos adversos
En contraste con el excelente perfil de seguridad de otros antago-
LibrosMedicina.org
nistas del receptor 5-HT3, alosetrón se asocia con toxicidad gas-
trointestinal, rara pero grave. El estreñimiento ocurre en hasta 30%
de los pacientes con IBS con diarrea predominante, quienes re-
quieren la interrupción del medicamento en 10%. Se han produci-
do complicaciones graves de estreñimiento que requieren hospita-
lización o cirugía en 1 de cada 1 000 pacientes. Se han reportado
episodios de colitis isquémica, algunos mortales, en hasta 3 por ca-
da 1 000 pacientes. Dada la gravedad de estos eventos adversos, el
alosetrón está restringido a las mujeres con IBS grave con predomi-
nancia de diarrea que no han respondido a las terapias convencio-
nales, y que han sido educadas sobre los riesgos y beneficios relati-
vos.
Interacciones con otros medicamentos
A pesar de ser metabolizado por varias enzimas CYP, el alosetrón
no parece tener interacciones clínicamente significativas con otros
fármacos.
ACTIVADORES DEL CANAL DE CLORURO
Como se discutió anteriormente, lubiprostona derivada del ácido
prostanoico que estimula el canal de cloruro tipo 2 (ClC-2) en el in-
testino delgado. Lubiprostona está aprobada para el tratamiento de
mujeres con IBS con estreñimiento predominante. Su eficacia para
los hombres con IBS no está demostrada. La dosis aprobada para
IBS es de 8 mcg dos veces al día (en comparación con 24 mcg dos
veces al día para el estreñimiento crónico). En ensayos clínicos, lu-
biprostona produjo un modesto beneficio clínico, sólo 8% más de
pacientes que con placebo. Lubiprostona figura en la categoría C
para el embarazo, y debe evitarse en mujeres que están en edad
fértil.
También se discutió anteriormente la linaclotida, un agonista
de guanilil ciclasa-C, que conduce a la activación del CFTR en el in-
testino delgado con la estimulación de secreción intestinal rica en
cloruro. Está aprobada para el tratamiento de adultos con IBS con
estreñimiento a una dosis de 290 mcg una vez al día (en compara-
ción con 145 mcg una vez al día para el estreñimiento crónico). En
ensayos clínicos, hasta 25% más de pacientes tratados con linaclo-
tida que con placebo demostraron una mejoría clínica significativa.
La linaclotida se encuentra en la categoría C para el embarazo y es-
tá contraindicada para pacientes pediátricos.
Debido a su alto costo y a la falta de información sobre su segu-
ridad y eficacia a largo plazo, el papel de estos agentes en el trata-
miento del IBS con estreñimiento es incierto. Ninguno de los agen-
tes ha sido comparado con otros laxantes menos costosos (p. ej.,
leche de magnesia).
◼ AGENTES ANTIEMÉTICOS
La náusea y el vómito pueden ser manifestaciones de una amplia
variedad de afecciones, como efectos adversos de medicamentos;
trastornos o infecciones sistémicas; embarazo; disfunción vestibu-
lar; infección del sistema nervioso central o aumento de la presión;
peritonitis; trastornos hepatobiliares; radiación o quimioterapia; y
obstrucción gastrointestinal, dismotilidad o infecciones.
FISIOPATOLOGÍA
El “centro de vómito” del tallo cerebral es una región neuronal dé-
bilmente organizada dentro de la formación reticular medular late-
ral que coordina el complejo acto del vómito a través de interaccio-
nes con los pares craneales VIII y X y redes neuronales en el núcleo
del tracto solitario que controlan la respiración, la salivación y los
centros vasomotores. Se han identificado altas concentraciones de
M1 muscarínico, histamina H1, neuroquinina 1 (NK1) y receptores
de serotonina 5-HT3 en el centro del vómito (figura 62-6).
Hay cuatro fuentes importantes de entrada aferente al centro de
vómito:
1. La “zona de activación del quimiorreceptor”, o área postrema,
se encuentra en el extremo caudal del cuarto ventrículo. Esto
está fuera de la barrera hematoencefálica y es accesible a estí-
mulos emetógenos en la sangre o en el fluido cerebroespinal.
La zona de activación de quimiorreceptores es rica en recepto-
res de dopamina D2 y en receptores de opioides, y posiblemen-
te en receptores de serotonina 5-HT3 y NK1.
2. El sistema vestibular es importante en la señalización del vómi-
to, mediante el nervio craneal VIII. Es rico en receptores mus-
carínicos M1 e histamina H1.
3. Los nervios vagales y espinales aferentes del tracto gastroin-
testinal son ricos en receptores 5-HT3. La irritación de la muco-
sa gastrointestinal debida a quimioterapia, radioterapia, disten-
sión o gastroenteritis infecciosa aguda, conduce a la liberación
de serotonina en la mucosa y a la activación de estos receptores
que estimulan la entrada aferente vagal al centro de vómitos y
a la zona de activación del quimiorreceptor.
4. El sistema nervioso central juega un papel importante en el vó-
mito debido a trastornos psiquiátricos, estrés, y en vómitos an-
ticipatorios previos a la quimioterapia contra el cáncer.
La identificación de los diferentes neurotransmisores implica-
dos en la emesis ha permitido el desarrollo de un grupo diverso de
agentes antieméticos que tienen afinidad por diversos receptores. A
menudo se utilizan combinaciones de agentes antieméticos con di-
ferentes mecanismos de acción, especialmente en pacientes con
vómito debido a agentes quimioterapéuticos.
1104    SECCIÓN X Temas especiales
Sistema nervioso central
Corteza
Tálamo
Hipotálamo
Meninges
Cuarto ventrículo
Tracto gastrointestinal y corazón
er
N
vio
crane IX o X
al
Médula oblonga
Mecanorreceptores
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Quimiorreceptores
Receptor 5-HT3
Actividad aferente
parasimpática y motora
FIGURA 62-6 Vías neurológicas involucradas en la patogénesis de náuseas y vómitos (véase el texto). (Adaptada con permiso de
Krakauer EL et al: Case records of the Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 2005;352:817. Copyright copy; 2005 Massachusetts Medical Society.
Reimpreso con permiso de la Massachusetts Medical Society.)
ANTAGONISTAS DE SEROTONINA 5-HT3
Farmacocinética y farmacodinámica
Los antagonistas selectivos del receptor 5-HT3 tienen potentes
propiedades antieméticas que están mediadas, en parte, por el
bloqueo central del receptor 5-HT3 en el centro del vómito y en la
zona desencadenante quimiorreceptora, pero principalmente a tra-
vés del bloqueo de los receptores 5-HT3 periféricos en los nervios
vagales intestinales extrínsecos y espinal aferentes. La acción an-
tiemética de estos agentes se limita a la emesis atribuible a la es-
timulación vagal (p. ej., posoperatoria) y a la quimioterapia; otros
estímulos eméticos como el mareo por movimiento son mal con-
trolados.
Cuatro agentes están disponibles en Estados Unidos: ondanse-
trón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón (tropisetrón está dis-
ponible fuera de Estados Unidos). Los primeros tres agentes (ondan-
setrón, granisetrón y dolasetrón, figura 62-5) tienen un promedio
de vida en suero de 4-9 horas, y se pueden administrar una vez al
día por vía oral o intravenosa. Los tres medicamentos tienen una
eficacia y tolerancia similares cuando se administran a dosis equi-
potentes. Palonosetrón es un agente intravenoso más reciente que
tiene una mayor afinidad por el receptor 5-HT3 y un largo prome-
dio de vida en suero que alcanza las 40 horas. Los cuatro medica-
mentos experimentan metabolismo hepático extenso y se eliminan
por excreción renal y hepática. Sin embargo, no se requiere reduc-
Sistema vestibular
¿Receptor H1?
Receptor M1
Zona de activación del quimiorreceptor
(área postrema)
Quimiorreceptores
Receptor D2
¿Receptor NK1?
(Receptor 5-HT3)
Zona de activación
del quimiorreceptor
Centro de vómitos
(núcleo del tracto solitario)
Receptor H1
Centro
Receptor M1
de vómitos ¿Receptor NK1?
(Receptor 5-HT3)
ción de la dosis en pacientes geriátricos o en aquellos con insufi-
ciencia renal. Para los sujetos con insuficiencia hepática se puede
requerir una reducción de la dosis con ondansetrón.
Los antagonistas del receptor 5-HT3 no inhiben la dopamina o
los receptores muscarínicos. Tampoco tienen efectos sobre la mo-
tilidad esofágica o gástrica, pero pueden ralentizar el tránsito coló-
nico.
Usos clínicos
1. Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia:
Los antagonistas de los receptores 5-HT3 son los agentes princi-
pales para la prevención de la náusea y la emesis inducidas por
la quimioterapia aguda. Cuando se usan solos, estos medicamen-
tos tienen poca o ninguna eficacia para la prevención de náuseas
y vómitos retardados (es decir, que ocurren >24 horas después de
la quimioterapia). Los fármacos son más efectivos cuando se ad-
ministran en una sola dosis mediante inyección intravenosa 30
minutos antes de la administración de la quimioterapia en las si-
guientes dosis: ondansetrón, 8 mg; granisetrón, 1 mg; dolase-
trón, 100 mg; o palonosetrón, 0.25 mg. Una sola dosis oral admi-
nistrada 1 hora antes de la quimioterapia puede ser igualmente
efectiva en los siguientes regímenes: ondansetrón 8 mg dos ve-
ces al día o 24 mg una vez; granisetrón, 2 mg; dolasetrón, 100
mg. Aunque los antagonistas de los receptores 5-HT3 son efica-
ces como agentes únicos para la prevención de náuseas y vómi-
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1105
tos inducidos por la quimioterapia, su eficacia se ve reforzada
por la terapia de combinación con un corticosteroide (dexameta-
sona), un antagonista del receptor NK1, y un antagonista de la
dopamina D2 (antipsicóticos; véase a continuación).
2. Náuseas y vómitos posoperatorios o tras la radia-
ción: Los antagonistas de los receptores de 5-HT3 se usan para
prevenir o tratar las náuseas y los vómitos posoperatorios. Debi-
do a los efectos adversos y al aumento de las restricciones sobre
el uso de otros agentes antieméticos, los antagonistas del recep-
tor 5-HT3 se usan cada vez más para esta indicación. También
son efectivos en la prevención y en el tratamiento de las náuseas
y los vómitos en pacientes sometidos a radioterapia en todo el
cuerpo o el abdomen.
Efectos adversos
Los antagonistas del receptor 5-HT3 son agentes bien tolerados con
excelentes perfiles de seguridad. Los efectos adversos notificados
con mayor frecuencia son dolor de cabeza, mareos y estreñimien-
to. Los cuatro agentes causan una prolongación pequeña, pero es-
tadísticamente significativa, del intervalo QT, pero esto es más pro-
nunciado con dolasetrón. Aunque las arritmias cardiacas no se han
relacionado con dolasetrón, no se debe administrar a pacientes con
QT prolongado, o junto a otros medicamentos que puedan prolon-
gar el intervalo QT (véase capítulo 14). Se ha informado síndrome
serotoninérgico en pacientes que toman antagonistas del receptor
5-HT3 en combinación con otros fármacos serotoninérgicos (inhi-
LibrosMedicina.org
bidores selectivos de la recaptación de serotonina [SSRIs] e inhibi-
dores de la recaptación de serotonina-norepinefrina [SNRIs], véase
capítulo 30).
Interacciones con otros medicamentos
No se han informado interacciones medicamentosas significativas
con antagonistas del receptor 5-HT3. Los cuatro agentes experi-
mentan algo de metabolismo por el sistema del citocromo P450 he-
pático, pero no parecen afectar el metabolismo de otros medica-
mentos. Sin embargo, otros fármacos pueden reducir la depuración
hepática de los antagonistas del receptor 5-HT3, alterando su pro-
medio de vida.
CORTICOSTEROIDES
Los corticosteroides (dexametasona, metilprednisolona) tienen
propiedades antieméticas, pero la base de estos efectos es descono-
cida. La farmacología de esta clase de medicamentos se analiza en
el capítulo 39. Estos agentes parecen mejorar la eficacia de los an-
tagonistas del receptor 5-HT3 para la prevención de náuseas y vó-
mitos agudos y retardados en pacientes que reciben regímenes de
quimioterapia entre moderados y altamente emetógenos. Aunque
se han utilizado varios corticosteroides, comúnmente se adminis-
tran 8-20 mg de dexametasona por vía intravenosa antes de la qui-
mioterapia, seguidos de 8 mg/día por vía oral durante 2-4 días.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR
DE NEUROQUININA
Los antagonistas del receptor de neuroquinina 1 (NK1, neurokinin
1) tienen propiedades antieméticas que están mediadas a través del
bloqueo central en el área postrema. El aprepitant, el netupitant y
el rolapitant (todas formulaciones orales) son antagonistas del re-
ceptor NK1 altamente selectivos que cruzan la barrera hematoen-
cefálica y ocupan los receptores NK1 del cerebro. No tienen afini-
dad por los receptores de serotonina, dopamina o corticosteroides.
Netupitant (300 mg) está disponible sólo como un producto de
combinación con palonosetrón (0.5 mg). Fosaprepitant es una for-
mulación intravenosa que al cabo de los 30 minutos posteriores a la
infusión se convierte en aprepitant.
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de aprepitant es de 65% y el promedio de
vida media en suero es de 12 horas. Netupitant y rolapitant tienen
promedios más largos de vida (90 y 180 horas, respectivamente), lo
que permite una administración de dosis única. Los tres agentes
son metabolizados por el hígado, principalmente por la vía
CYP3A4.
Usos clínicos
Los antagonistas del receptor NK1 se usan en combinación con
antagonistas del receptor 5-HT3 y con corticosteroides para la
prevención de náuseas y vómitos agudos y retardados a partir de
regímenes quimioterapéuticos altamente emetógenos. La terapia
combinada con un antagonista del receptor NK1, un antagonista
del receptor 5-HT3 y dexametasona previene la emesis aguda en
80-90% de los pacientes, en comparación con menos de 70% de los
tratados sin un antagonista NK1. La prevención de la emesis retra-
sada ocurre en más de 70% de los pacientes que reciben terapia
combinada frente a 30-50% de los tratados sin un antagonista de
NK1. Los antagonistas orales del receptor NK1 se pueden adminis-
trar de la siguiente manera: 125 mg de aprepitant administrados 1
hora antes de la quimioterapia, seguidos de 80 mg/día de aprepi-
tant oral durante 2 días después de la quimioterapia; 180 mg de ro-
lapitant; o 300 mg de netupitant/0.5 mg de palonosetrón adminis-
trados como dosis única 1-2 horas antes de la quimioterapia. Para
los individuos que no pueden tolerar la terapia oral, se pueden ad-
ministrar 115 mg de fosaprepitant por vía intravenosa como una
sola dosis intravenosa 1 hora antes de la quimioterapia. La adición
de 10 mg del agente antipsicótico olanzapina en los días 1-4 redu-
ce aún más la incidencia de náuseas y vómitos agudos y retardados
con regímenes quimioterapéuticos altamente emetógenos en un
15-30%.
Efectos adversos e interacciones con
otros fármacos
Los antagonistas del receptor NK1 son bien tolerados, con una ba-
ja incidencia de fatiga y mareos. Los fármacos son metabolizados
por CYP3A4 y pueden inhibir el metabolismo de otros fármacos
metabolizados por la vía CYP3A4. Varios agentes quimioterapéuti-
cos son metabolizados por CYP3A4, incluyendo docetaxel, paclita-
xel, etopósido, irinotecán, imatinib, vinblastina y vincristina. Los
fármacos que inhiben el metabolismo de CYP3A4 pueden elevar
significativamente los niveles plasmáticos de aprepitant (p. ej., ke-
toconazol, ciprofloxacina, claritromicina, nefazodona, ritonavir,
nelfinavir, verapamilo y quinidina). Aprepitant disminuye la pro-
porción internacional normalizada (INR) en pacientes que toman
warfarina.
AGENTES ANTIPSICÓTICOS (FENOTIAZINAS,
BUTIROFENONAS, Y TIENOBENZODIAZEPINAS)
Se pueden usar varias clases de agentes antipsicóticos por sus pro-
piedades antieméticas y sedantes (véase capítulo 29). Las propieda-
1106    SECCIÓN X Temas especiales
des antieméticas de las fenotiazinas están mediadas por la inhibi-
ción de dopamina y los receptores muscarínicos. Las propiedades
sedantes se deben a su actividad antihistamínica. Los agentes más
comúnmente usados como antieméticos son proclorperazina, pro-
metazina y tietilperazina. Las propiedades antieméticas de olanza-
pina (una tienobenzodiazepina) pueden ser atribuibles a la inhibi-
ción de la dopamina D2, de la serotonina 5-HT1c y de los receptores
de 5-HT3.
Las butirofenonas antipsicóticas también poseen propiedades
antieméticas debido a su bloqueo dopaminérgico central (véase ca-
pítulo 29). El principal agente utilizado es droperidol, que puede
administrarse por inyección intramuscular o intravenosa. En dosis
antieméticas, droperidol es extremadamente sedante. Anterior-
mente fue ampliamente utilizado para náuseas y vómitos posope-
ratorios; junto con opiáceos y benzodiazepinas para la sedación en
procedimientos quirúrgicos y endoscópicos, para neuroleptoanal-
gesia y para la inducción y mantenimiento de la anestesia general.
Pueden ocurrir efectos extrapiramidales e hipotensión. Droperidol
puede prolongar el intervalo QT, rara vez resulta en episodios fata-
les de taquicardia ventricular incluyendo torsades de pointes. Por lo
tanto, droperidol no debe usarse en pacientes con prolongación de
QT y debe usarse sólo en individuos que no han respondido ade-
cuadamente a agentes alternativos.
BENZAMIDAS SUSTITUIDAS
Las benzamidas sustituidas incluyen metoclopramida (analizada
LibrosMedicina.org
previamente) y trimetobenzamida. Se cree que su mecanismo pri-
mario de acción antiemética es el bloqueo de los receptores de do-
pamina. La trimetobenzamida también tiene una débil actividad
antihistamínica. Para la prevención y el tratamiento de náusea y
vómito, metoclopramida puede administrarse en una dosis relati-
vamente alta de 10-20 mg por vía oral o intravenosa cada 6 horas.
La dosis habitual de trimetobenzamida es de 300 mg por vía oral o
200 mg por inyección intramuscular. Los principales efectos adver-
sos de estos antagonistas dopaminérgicos centrales son extrapira-
midales: inquietud, distonías y síntomas parkinsonianos.
ANTIHISTAMÍNICOS H1 Y FÁRMACOS
ANTICOLINÉRGICOS
La farmacología de los agentes anticolinérgicos se analiza en el ca-
pítulo 8, y la de los antihistamínicos H1 en el capítulo 16. Como
agentes únicos, estos fármacos tienen una débil actividad antiemé-
tica, aunque son particularmente útiles para la prevención o el tra-
tamiento de las náuseas por movimiento. Su uso puede estar limi-
tado por mareos, sedación, confusión, sequedad de boca, cicloplejía
y retención urinaria. Difenhidramina, y una de sus sales, dimenhi-
drinato, son antagonistas de la histamina H1 de primera genera-
ción que también tienen importantes propiedades anticolinérgi-
cas. Debido a sus propiedades sedantes, difenhidramina se usa
comúnmente junto con otros antieméticos para el tratamiento de la
emesis debida a quimioterapia. Meclizina es un agente antihista-
mínico H1 con propiedades anticolinérgicas mínimas que también
causa menos sedación. Se utiliza para la prevención de las náuseas
por movimiento y en el tratamiento del vértigo debido a disfunción
del laberinto.
La hioscina (escopolamina), un antagonista prototípico del re-
ceptor muscarínico, es uno de los mejores agentes para la preven-
ción de las náuseas por movimiento. Sin embargo, tiene una inci-
dencia muy alta de efectos anticolinérgicos cuando se administra
por vía oral o parenteral. Hioscina es mejor tolerada en parche
transdérmico. Su superioridad con respecto a dimenhidrinato no
ha sido probada.
BENZODIAZEPINAS
Las benzodiazepinas, como lorazepam o diazepam, se usan antes
del inicio de la quimioterapia para reducir las náuseas o los vómi-
tos anticipatorios causados por la ansiedad. La farmacología de es-
tos agentes se expone en el capítulo 22.
CANNABINOIDES
El dronabinol es Δ9-tetrahidrocannabinol (THC, tetrahydrocannabi-
nol), el principal químico psicoactivo de la marihuana (véase capí-
tulo 32). Después de su ingestión oral, el fármaco se absorbe casi
por completo, pero se metaboliza significativamente en el primer
paso hepático. Sus metabolitos se excretan lentamente durante
días o semanas en las heces y en la orina. Al igual que la marihua-
na cruda, el dronabinol es un agente psicoactivo que se usa en me-
dicina como estimulante del apetito y como antiemético, pero los
mecanismos para estos efectos no se comprenden. Debido a la dis-
ponibilidad de agentes más efectivos, dronabinol se usa actual-
mente de manera poco común para la prevención de náuseas y vó-
mitos inducidos por la quimioterapia. La terapia de combinación
con fenotiazinas proporciona una acción sinérgica antiemética y
parece atenuar los efectos adversos de ambos agentes. Dronabinol
generalmente se administra en una dosis de 5 mg/m2 justo antes de
la quimioterapia y cada 2-4 horas, según sea necesario. Los efectos
adversos incluyen euforia, disforia, sedación, alucinaciones, seque-
dad de boca y aumento del apetito. Tiene algunos efectos autonó-
micos que pueden provocar taquicardia, inyección conjuntiva e
hipotensión ortostática. Dronabinol no tiene interacciones medica-
mentosas significativas, pero puede potenciar los efectos clínicos
de otros agentes psicoactivos.
Nabilona es un análogo de THC estrechamente relacionado,
que ha estado disponible en otros países y que actualmente está
aprobado para su uso en Estados Unidos.
◼ FÁRMACOS USADOS PARA
EL TRATAMIENTO DE LA
ENFERMEDAD INTESTINAL
INFLAMATORIA (IBD)
La IBD comprende dos trastornos distintos: la colitis ulcerosa y la
enfermedad de Crohn. La etiología y la patogénesis de estos tras-
tornos siguen siendo desconocidas. Por esta razón, el tratamiento
farmacológico de los trastornos inflamatorios del intestino a menu-
do implica medicamentos que pertenecen a diferentes clases tera-
péuticas y tienen mecanismos distintos, pero no específicos, de ac-
ción antiinflamatoria. Los fármacos utilizados en la IBD se eligen
en función de la gravedad de la enfermedad, la capacidad de res-
puesta y la toxicidad del fármaco (figura 62-7).
AMINOSALICILATOS
Química y formulaciones
Los medicamentos que contienen ácido 5-aminosalicílico (5-ASA,
5-aminosalicylic acid) se han utilizado con éxito durante décadas en
el tratamiento de las IBDS (figura 62-8). El 5-ASA difiere del ácido
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1107

Gravedad de la Receptividad a salicílico sólo por la adición de un grupo amino en la posición 5

enfermedad Terapia la terapia (meta). Se cree que los aminosalicilatos funcionan tópicamente (no
Cirugía
sistémicamente) en áreas de la mucosa gastrointestinal enferma.
Natalizumab Hasta 80% del 5-ASA acuoso no formulado se absorbe del intestino
Grave Ciclosporina Refractaria delgado, y no alcanza el intestino delgado distal o el colon en can-
Antagonistas de TNF
Corticosteroides intravenosos tidades apreciables. Para superar la rápida absorción del 5-ASA
desde el intestino delgado proximal, se han diseñado varias formu-
Antagonistas de TNF laciones para administrar este compuesto a varios segmentos dista-
Corticosteroides orales
Moderada
Metotrexato
les del intestino delgado o del colon. Estos incluyen sulfasalazina,
Azatioprina/6-mercaptopurina olsalazina, balsalazida y varias formas de mesalamina.
Budesonida (ileítis)
Corticosteroides tópicos (proctitis) 1. Compuestos azo: Sulfasalazina, balsalazida y olsalazina
Leve Antibióticos Sensible contienen 5-ASA unido por un enlace azo (N=N) a un compues-
5-aminosalicilatos
to inerte o a otra molécula de 5-ASA (figura 62-8). En la sulfasa-
lazina, el 5-ASA está unido a sulfapiridina; en la balsalazida, el
FIGURA 62-7 Acercamiento piramidal terapéutico a las 5-ASA está unido a 4-aminobenzoil-β-alanina; y en la olsalazina
enfermedades inflamatorias del intestino. La elección del se unen dos moléculas de 5-ASA. La estructura azo reduce mar-
tratamiento se basa tanto en la gravedad de la enfermedad cadamente la absorción del fármaco original del intestino delga-
como en la capacidad de respuesta a la terapia. Los agentes en do. En el íleon terminal y el colon, las bacterias residentes rom-
la parte inferior de la pirámide son menos eficaces, pero pen el enlace azo mediante una enzima azoreductasa, liberando
conllevan un menor riesgo de efectos adversos graves. Los el 5-ASA activo. En consecuencia, altas concentraciones del fár-
medicamentos se pueden usar solos o en varias combinaciones. maco se vuelven disponibles en el íleon terminal o en el colon.
Los pacientes con enfermedad leve pueden tratarse con
5-aminosalicilatos (con colitis ulcerosa o colitis de Crohn), 2. Compuestos de mesalamina: Se han diseñado otras for-
corticosteroides tópicos (colitis ulcerosa), antibióticos (colitis de mulaciones patentadas que empaquetan el 5-ASA en varias for-
Crohn o enfermedad perianal de Crohn) o budesonida (ileítis mas para administrarlo en diferentes segmentos del intestino
de Crohn). Los pacientes con enfermedad moderada o aquellos delgado o grueso. Estas formulaciones de 5-ASA se conocen ge-

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que fracasan con el tratamiento inicial para la enfermedad leve
pueden tratarse con corticosteroides orales para promover la
remisión de la enfermedad; inmunomoduladores (azatioprina,
mercaptopurina, metotrexato) para promover o mantener la
remisión de la enfermedad; o anticuerpos anti-TNF. Los
individuos con enfermedad moderada que fracasan con otras
terapias, o con enfermedad grave, pueden requerir
corticosteroides intravenosos, anticuerpos anti-TNF o cirugía.
Natalizumab está reservado para sujetos con enfermedad de
Crohn grave que tienen inmunomoduladores fallidos y
antagonistas de TNF. Ciclosporina se usa principalmente en
pacientes con colitis ulcerosa grave que han suspendido un ciclo
de corticosteroides intravenosos. TNF, factor de necrosis
tumoral.
néricamente como mesalamina. Pentasa es una formulación de
mesalamina que contiene microgránulos de liberación controla-
da que liberan 5-ASA en todo el intestino delgado (figura 62-9).
Asacol y Apriso contienen 5-ASA recubierto por una resina sen-
sible al pH que se disuelve cuando este alcanza un valor entre
6-7 (el pH del íleon distal y el colon proximal). Lialda también
usa una resina dependiente del pH que encierra un núcleo mul-
timatriz. Al disolverse la resina sensible al pH en el colon, el
agua penetra lentamente en su núcleo hidrófilo y lipófilo, lo que
conduce a una liberación lenta de mesalamina en todo el colon.
El 5-ASA también puede administrarse en altas concentraciones
al recto y al colon sigmoide por medio de formulaciones de ene-
ma (Rowasa) o supositorios (Canasa).

COONa NaCOO COONa COOH

O
NaOOCCH2CH2NH C N=N OH HO N=N OH NHSO2 N=N OH
N

Balsalazida sódica Olsalazina Sulfasalazina

COOH

NH2 OH
NHSO2 NH2
N
Ácido 5-aminosalicílico (5-ASA)
Mesalamina Sulfapiridina

COOH

CH2CONH OH

Ácido 5-acetilaminosalicílico
(Ac-5-ASA)

FIGURA 62-8 Estructuras químicas y metabolismo de los aminosalicilatos. Los compuestos azo (balsalazida, olsalazina,
sulfasalazina) se convierten por azoreductasa bacteriana en ácido 5-aminosalicílico (mesalamina), que es la parte activa desde el punto
de vista terapéutico.
1108    SECCIÓN X Temas especiales
Estómago Intestino delgado
Yeyuno Íleon
Cápsulas de liberación de 5-ASA retardada (Pentasa)
Liberación de 5-ASA dependiente del pH (Asacol, Lialda)
FIGURA 62-9 Sitios de liberación de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) de diferentes formulaciones en los intestinos delgado y
grueso.
Farmacocinética y farmacodinámica
Aunque el 5-ASA no formulado se absorbe fácilmente en el intesti-
no delgado, la absorción de 5-ASA desde el colon es extremada-
mente baja. Por el contrario, aproximadamente 20-30% del 5-ASA
de las formulaciones actuales de mesalamina oral se absorbe sisté-
micamente en el intestino delgado. El 5-ASA absorbido se somete
a una N-acetilación en el epitelio intestinal y en el hígado a un me-
tabolito que no posee actividad antiinflamatoria significativa. El
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metabolito acetilado es excretado por los riñones.
De los compuestos azo, 10% de sulfasalazina y menos de 1% de
balsalazida se absorben como compuestos nativos. Después de la de-
gradación de azoreductasa de sulfasalazina, más de 85% de la mo-
lécula portadora sulfapiridina se absorbe del colon. La sulfapiridi-
na sufre metabolismo hepático (incluida la acetilación) seguido de
excreción renal. Por el contrario, después de la degradación de azo-
reductasa de balsalazida, más de 70% del péptido transportador
se recupera intacto en las heces y sólo se produce una pequeña
cantidad de absorción sistémica.
No hay certeza sobre el mecanismo de acción de 5-ASA. La ac-
ción principal del salicilato y otros NSAID se debe al bloqueo de la
síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la ciclooxi-
genasa. Sin embargo, los aminosalicilatos tienen efectos variables
sobre la producción de prostaglandinas. Se cree que el 5-ASA mo-
dula los mediadores inflamatorios derivados tanto de la ciclooxi-
genasa como de las vías de la lipooxigenasa. Otros posibles meca-
nismos de acción de los fármacos 5-ASA se relacionan con su
capacidad para interferir con la producción de citoquinas inflama-
torias. El 5-ASA inhibe la actividad del factor nuclear-κB (NF-κB,
nuclear factor-κB), un factor de transcripción importante para las cito-
quinas proinflamatorias. El 5-ASA también puede inhibir las fun-
ciones de las células asesinas naturales, los linfocitos de la mucosa
y los macrófagos, y puede eliminar los metabolitos reactivos del
oxígeno.
Usos clínicos
Los fármacos 5-ASA inducen y mantienen la remisión en la colitis
ulcerosa y se consideran los agentes de primera línea para el trata-
miento de la colitis ulcerosa activa de leve a moderada. No se ha
demostrado su eficacia en la enfermedad de Crohn, aunque mu-
chos médicos usan agentes 5-ASA como terapia de primera línea
para la enfermedad leve a moderada que afecta el colon o el íleon
distal.
Colon
Proximal Distal Recto
Sulfasalazina
Balsalazida
5-ASA vía enema (Rowasa)
Supositorio con 5-ASA (Canasa)
La efectividad de la terapia con 5-ASA depende, en parte, de al-
canzar una alta concentración de fármaco en el sitio de la enferme-
dad activa. Por lo tanto, los supositorios o enemas de 5-ASA son
útiles en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn
confinada al recto (proctitis) o al colon distal (proctosigmoiditis).
En pacientes con colitis ulcerosa o colitis de Crohn que se extiende
hasta el colon proximal, son útiles tanto los compuestos azo como
las formulaciones de mesalamina. Para el tratamiento de la enfer-
medad de Crohn que afecta al intestino delgado, los compuestos de
mesalamina que liberan 5-ASA en el intestino delgado tienen una
ventaja teórica sobre los compuestos azo.
Efectos adversos
La sulfasalazina tiene una alta incidencia de efectos adversos, la
mayoría de los cuales son atribuibles a los efectos sistémicos de
la molécula de sulfapiridina. Los acetiladores lentos de sulfapiri-
dina tienen efectos adversos más frecuentes y más graves que los
acetiladores rápidos. Hasta 40% de los pacientes no pueden tole-
rar dosis terapéuticas de sulfasalazina. Los problemas más comu-
nes están relacionados con la dosis e incluyen náuseas, malestar
gastrointestinal, dolores de cabeza, artralgias, mialgias, supresión
de la médula ósea y malestar general. La hipersensibilidad a la sul-
fapiridina (o, raramente, al 5-ASA) puede provocar fiebre, derma-
titis exfoliativa, pancreatitis, neumonitis, anemia hemolítica, peri-
carditis o hepatitis. La sulfasalazina también se ha asociado con
oligospermia, que se revierte al suspender el medicamento. Sulfa-
salazina dificulta la absorción y el procesamiento del folato; por lo
tanto, se recomienda la administración de suplementos dietéticos
con 1 mg/d de ácido fólico.
En contraste con sulfasalazina, otras formulaciones de aminosa-
licilato son bien toleradas. En la mayoría de los ensayos clínicos, la
frecuencia de los efectos adversos del medicamento es similar a la
de los pacientes tratados con placebo. Por razones poco claras, en
10% de los pacientes olsalazina puede estimular una diarrea secre-
tora, que no debe confundirse con la IBD activa. Pueden ocurrir re-
acciones de hipersensibilidad raras con todos los aminosalicilatos,
pero son mucho menos comunes que con sulfasalazina. Estudios
cuidadosos han documentado cambios sutiles indicativos de daño
tubular renal en pacientes que reciben altas dosis de aminosalicila-
tos. Se informa de casos raros de nefritis intersticial, particular-
mente en asociación con altas dosis de formulaciones de mesalami-
na; esto puede atribuirse a los niveles séricos de 5-ASA más altos
alcanzados con estos fármacos. Sulfasalazina y otros aminosalicila-
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1109
tos rara vez provocan un empeoramiento de la colitis, que puede
malinterpretarse como colitis refractaria.
GLUCOCORTICOIDES
Farmacocinética y farmacodinámica
En la práctica gastrointestinal, la prednisona y la prednisolona son
los glucocorticoides orales más comúnmente usados. Estos medi-
camentos tienen una duración intermedia de actividad biológica,
lo que permite administrarlos una vez al día.
Los enemas, la espuma o los supositorios de hidrocortisona se
utilizan para maximizar los efectos sobre el tejido colónico y mini-
mizar la absorción sistémica a través del tratamiento tópico de la
IBD activa en el recto y en el colon sigmoide. La absorción de hi-
drocortisona se reduce con la administración rectal, aunque aún
así se absorbe 15-30% de la dosis administrada.
Budesonida es un potente análogo sintético de la prednisolona
que tiene una alta afinidad por el receptor de glucocorticoides, pe-
ro está sujeta a un metabolismo hepático de primer paso rápido (en
parte por CYP3A4), lo que resulta en una baja biodisponibilidad
oral. Están disponibles dos formulaciones orales de budesonida de
liberación retardada controladas por pH, que liberan el fármaco en
el íleon distal y en el colon (pH >5.5, Entocort), o en el colon (pH >7,
uceris), donde es absorbido. La biodisponibilidad de las cápsulas de
budesonida de liberación controlada es aproximadamente de 10%.
Al igual que en otros tejidos, los glucocorticoides inhiben la
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producción de citoquinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral
[TNF, tumor necrosis factor]-α, interleuquina [IL, interleukin]-1) y
quimioquinas (IL-8); reducen la expresión de moléculas de adhe-
sión a celulas inflamatorias; e inhiben la transcripción génica de
óxido nítrico sintasa, fosfolipasa A2, ciclooxigenasa-2, y NF-κB.
Usos clínicos
Los glucocorticoides se usan comúnmente en el tratamiento de pa-
cientes con IBD activa de moderada a grave. La enfermedad activa
se trata comúnmente con una dosis oral inicial de 40-60 mg/d de
prednisona o prednisolona. No se ha demostrado que las dosis más
altas sean más eficaces, pero sí tienen efectos adversos significati-
vamente mayores. Una vez que el paciente responde a la terapia
inicial (por lo general al cabo de 1 a 2 semanas), la dosis se reduce
para minimizar el desarrollo de efectos adversos. En pacientes gra-
vemente enfermos, los medicamentos se administran generalmen-
te por vía intravenosa.
Para el tratamiento de la IBD que involucra el recto o el colon
sigmoide, se prefieren los glucocorticoides administrados por vía
rectal debido a su menor absorción sistémica.
Las formulaciones de budesonida oral de liberación controlada
(9 mg/d), descritas anteriormente, se usan en el tratamiento de la
enfermedad de Crohn, de leve a moderada, que involucra el íleon
y el colon proximal (Entocort) y la colitis ulcerosa (uceris). Estos
son ligeramente menos eficaces que la prednisolona en el logro de
la remisión clínica, pero tienen efectos sistémicos significativamen-
te menos adversos.
Los corticosteroides no son útiles para mantener la remisión de
la enfermedad. Para este fin se deben usar otros medicamentos, co-
mo aminosalicilatos o inmunosupresores.
Efectos adversos
Las formulaciones de budesonida oral de liberación controlada son
metabolizadas extensamente en el hígado por CYP3A4. Los inhibi-
dores potentes de CYP3A4 pueden aumentar varias veces los nive-
les plasmáticos de budesonida, lo que aumenta la probabilidad de
efectos adversos. Los efectos adversos generales de los glucocorti-
coides se analizan en el capítulo 39.
ANÁLOGOS DE LA PURINA: AZATIOPRINA
Y 6-MERCAPTOPURINA
Farmacocinética y farmacodinámica
La azatioprina y la 6-mercaptopurina (6-MP) son antimetabolitos
de la purina que tienen propiedades inmunosupresoras (véanse
los capítulos 54 y 55).
La biodisponibilidad de azatioprina (80%) es superior a la de
6-MP (50%). Después de la absorción, la azatioprina se convierte
rápidamente mediante un proceso no enzimático en 6-MP. La
6-mercaptopurina posteriormente se somete a una biotransforma-
ción compleja a través de enzimas catabólicas competidoras (xanti-
na oxidasa y tiopurina metiltransferasa) que producen metabolitos
inactivos y vías anabólicas que generan nucleótidos de tioguanina
activos. Azatioprina y 6-MP tienen un promedio de vida en suero
de menos de 2 horas; sin embargo, los nucleótidos de 6-tioguanina
activos se concentran en las células dando como resultado un pro-
medio de vida de días. La cinética prolongada de los nucleótidos de
6-tioguanina produce una demora promedio de 17 semanas antes
del inicio de los beneficios terapéuticos de azatioprina oral o 6-MP,
en pacientes con IBD.
Usos clínicos
Azatioprina y 6-MP son agentes importantes en la inducción y en
el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa y la enferme-
dad de Crohn. Aunque la dosis óptima es incierta, la mayoría de los
pacientes con actividad normal de tiopurina-S-metiltransferasa
(TPMT, thiopurine-S-methyltransferase) (véase a continuación) se tra-
tan con 1-1.5 mg/kg/d de 6-MP, o con 2-2.5 mg/kg/d de azatiopri-
na. Después de 3-6 meses de tratamiento, 50-60% de los pacientes
con enfermedad activa logran la remisión. Estos agentes ayudan a
mantener la remisión en hasta 80% de los pacientes. Entre aquellos
que dependen del tratamiento con glucocorticoides a largo plazo
para controlar la enfermedad activa, los análogos de la purina per-
miten la reducción de la dosis o la eliminación de esteroides en la
mayoría.
Efectos adversos
Las toxicidades relacionadas con la dosis de azatioprina o de 6-MP
incluyen náusea, vómito, depresión de la médula ósea (que condu-
ce a leucopenia, macrocitosis, anemia o trombocitopenia) y toxici-
dad hepática. Se requiere un control rutinario de laboratorio, con
hemograma completo y pruebas de función hepática en todos los
pacientes. La leucopenia o las elevaciones en la química hepática
generalmente responden a la reducción de la dosis del medicamen-
to. La leucopenia grave puede predisponer a infecciones oportu-
nistas; la leucopenia puede responder a la terapia con factor esti-
mulante de granulocitos. El catabolismo de 6-MP por TPMT es
bajo, 11%, y está ausente en 0.3% de la población, lo que conduce a
una mayor producción de metabolitos activos de 6-tioguanina y a
un mayor riesgo de depresión de la médula ósea. Los niveles de
TPMT se pueden medir antes de iniciar la terapia. Estos medica-
mentos no deben administrarse a pacientes sin actividad TPMT, y
deben iniciarse en dosis más bajas en pacientes con actividad inter-
media. Las reacciones de hipersensibilidad a la azatioprina o a la
1110    SECCIÓN X Temas especiales
6-MP ocurren en 5% de los pacientes. Éstas incluyen fiebre, erup-
ción cutánea, pancreatitis, diarrea y hepatitis.
Al igual que con los receptores de trasplantes que reciben tera-
pia con 6-MP o azatioprina a largo plazo, parece haber un mayor
riesgo de linfoma entre los pacientes con IBD, algunos de los cua-
les pueden estar relacionados con la infección por el virus de
Epstein-Barr. Ambos medicamentos también están asociados con
un mayor riesgo de cánceres de piel no melanoma. Estos fármacos
cruzan la placenta; sin embargo, hay muchos informes de preven-
ciones exitosas en mujeres que toman estos agentes, y el riesgo de
teratogenicidad parece ser pequeño.
Interacciones con otros medicamentos
Alopurinol reduce notablemente el catabolismo del óxido de xanti-
na de los análogos de la purina, lo que aumenta potencialmente los
nucleótidos de 6-tioguanina activos que pueden conducir a una
leucopenia grave. Alopurinol no debe administrarse a pacientes
que toman 6-MP o azatioprina, excepto en situaciones controladas
cuidadosamente.
METOTREXATO
Farmacocinética y farmacodinámica
Metotrexato es otro antimetabolito que tiene efectos beneficiosos
para varias enfermedades inflamatorias crónicas, incluida la enfer-
medad de Crohn y la artritis reumatoide (véase capítulo 36) y el
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cáncer (véase capítulo 54). El metotrexato puede administrarse por
vía oral, subcutánea o intramuscular. Su biodisponibilidad oral in-
formada es de 50-90% en las dosis utilizadas para las enfermedades
inflamatorias crónicas. El metotrexato intramuscular y el subcutá-
neo muestran una biodisponibilidad casi completa.
Su principal mecanismo de acción es la inhibición de la dihidro-
folato reductasa, una enzima importante en la producción de timidi-
na y purinas. En las altas dosis utilizadas para la quimioterapia, me-
totrexato inhibe la proliferación celular. Sin embargo, en dosis bajas
utilizadas para el tratamiento de la IBD (12-25 mg/sem), los efectos
antiproliferativos pueden no ser evidentes. El metotrexato puede
interferir con las acciones inflamatorias de IL-1, también puede es-
timular una mayor liberación de adenosina, un autacoide antiinfla-
matorio endógeno. Asimismo, también puede estimular la apoptosis
y la muerte de los linfocitos T activados.
Usos clínicos
Metotrexato se usa para inducir y mantener la remisión en pacien-
tes con enfermedad de Crohn. Su eficacia en la colitis ulcerosa es
incierta. Para inducir la remisión, los pacientes se tratan con 15-25
mg de metotrexato una vez a la semana mediante inyección subcu-
tánea. Si se alcanza una respuesta satisfactoria dentro de 8 a 12 se-
manas, la dosis se reduce a 15 mg/sem.
Efectos adversos
Con dosis más altas, metotrexato puede causar depresión de la mé-
dula ósea, anemia megaloblástica, alopecia y mucositis. Con las do-
sis utilizadas en el tratamiento de la IBD, estos eventos son poco
comunes, pero si ocurren justifican la reducción de la dosis. La su-
plementación con folato reduce el riesgo de estos eventos sin afec-
tar la acción antiinflamatoria.
En pacientes con psoriasis tratados con metotrexato es común
el daño hepático; sin embargo, entre los pacientes con IBD y artri-
tis reumatoide, el riesgo es significativamente menor. La insufi-
ciencia renal puede aumentar el riesgo de acumulación hepática y
toxicidad.
TERAPIA ANTITUMORAL DEL FACTOR
DE NECROSIS
Farmacocinética y farmacodinámica
En la IBD, especialmente en la enfermedad de Crohn, existe una
desregulación de la respuesta de las células T auxiliares tipo 1 (TH1,
helper T cell type 1) y de las células T reguladoras (Tregs, regulatory
T cells). Una de las principales citoquinas proinflamatorias en la
IBD es el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor). El
TNF es producido por el sistema inmune innato (p. ej., células den-
dríticas, macrófagos), el sistema inmune adaptativo (especialmen-
te las células TH1) y las células no inmunes (fibroblastos, células del
músculo liso). El TNF existe en dos formas biológicamente activas:
el TNF soluble y el TNF unido a la membrana. La actividad biológi-
ca del TNF soluble y unido a la membrana está mediada por la
unión a receptores de TNF (TNFR, TNF receptors) que están presen-
tes en algunas células (especialmente células TH1, células inmunes
innatas y fibroblastos). La unión de TNF a TNFR inicialmente acti-
va componentes que incluyen NF-κB, que estimulan la transcrip-
ción, el crecimiento y la expansión. Las acciones biológicas atribui-
das a la activación de TNFR incluyen liberación de citoquinas
proinflamatorias de macrófagos, activación y proliferación de célu-
las T, producción de colágeno de fibroblastos, regulación positiva
de moléculas de adhesión endotelial responsables de la migración
de leucocitos, y estimulación de reactivos de fase aguda hepática.
La activación de TNFR puede conducir más tarde a apoptosis
(muerte celular programada) de células activadas.
Cuatro anticuerpos monoclonales contra el TNF humano es-
tán aprobados para el tratamiento de la IBD: infliximab, adalimu-
mab, golimumab y certolizumab (cuadro 62-3). Infliximab, adali-
mumab y golimumab son anticuerpos de la subclase IgG1.
Certolizumab es un anticuerpo recombinante que contiene un
fragmento Fab que es conjugado con polietilenglicol (PEG, po-
lyethylene glycol), pero carece de una porción Fc. La porción Fab
de infliximab es un anticuerpo quimérico de ratón-humano, pero
adalimumab, certolizumab y golimumab son completamente hu-
manos. Infliximab se administra como una infusión intravenosa.
A dosis terapéuticas de 5-10 mg/kg, el promedio de vida de infli-
ximab es de aproximadamente 8-10 días, lo que resulta en la des-
aparición de anticuerpos en plasma durante 8-12 semanas. Adali-
mumab, golimumab y certolizumab se administran por inyección
subcutánea; sus promedios de vida alcanzan las 2 semanas apro-
ximadamente.
Los cuatro agentes se unen al TNF soluble y unido a membrana
con alta afinidad, evitando que la citoquina se una a sus receptores.
La unión de los tres anticuerpos al TNF unido a la membrana tam-
bién causa la señalización inversa que suprime la liberación de ci-
toquinas. Cuando infliximab, adalimumab o golimumab se unen al
TNF unido a la membrana, la porción Fc de la región IgG1 humana
promueve la apoptosis mediada por anticuerpos, la activación del
complemento, y la citotoxicidad celular de linfocitos T y macrófa-
gos activados. Certolizumab, sin una porción Fc, carece de estas
propiedades.
Usos clínicos
Infliximab, adalimumab y certolizumab están aprobados para el
tratamiento agudo y crónico de pacientes con enfermedad de Cro-
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1111

CUADRO 62-3 Anticuerpos anti-TNF utilizados en la enfermedad inflamatoria intestinal

Infliximab Adalimumab Certolizumab Golimumab

Clase Anticuerpo monoclonal Anticuerpo monoclonal Anticuerpo monoclonal Anticuerpo monoclonal

% humano 75% 100% 95% 100%
Estructura IgG1 IgG1 Fragmento de Fab unido IgG1
a PEG (carece de la por-
ción Fc)
Vía de administración Intravenosa Subcutánea Subcutánea Subcutánea
Promedio de vida 8-10 días 10-20 días 14 días 14 días
Neutraliza al TNF soluble Sí Sí Sí Sí
Neutraliza el TNF unido a Sí Sí Sí Sí
la membrana
Induce la apoptosis de Sí Sí No Sí
las células que expresan
el TNF unido a la mem-
brana
Citotoxicidad mediada Sí Sí No Sí
por el complemento de
células que expresan
TNF unido a membrana
Dosis de inducción 5 mg/kg en las sema- 160 mg, 80 mg y 40 mg 400 mg en las semanas 200 mg, 100 mg en las
nas 0, 2 y 6 en las semanas 0, 2 y 4 0, 2 y 4 semanas 0, 2
Dosis de mantenimiento 5 mg/kg cada 8 sema- 40 mg cada 2 semanas 400 mg cada 4 semanas 100 mg cada 4 semanas

LibrosMedicina.org
nas

TNF, Factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor).

hn, de moderada a grave, que han tenido una respuesta inadecuada
a las terapias convencionales. Infliximab, adalimumab y golimumab
están aprobados para el tratamiento agudo y crónico de la colitis ul-
cerosa de moderada a grave. Con la terapia de inducción, estos agen-
tes aprobados conducen a una mejoría sintomática en 60%, y a remi-
sión de la enfermedad en 30% de los pacientes con enfermedad de
Crohn de moderada a grave, incluidos aquellos que han dependido
de glucocorticoides o que no han respondido a 6-MP o metotrexato.
El tiempo promedio que transcurre hasta la respuesta clínica es de 2
semanas. La terapia de inducción generalmente se administra de la
siguiente manera: 5 mg/kg de infliximab por infusión intravenosa a
las 0, 2 y 6 semanas; 160 mg de adalimumab (en dosis divididas) ini-
cialmente, y 80 mg de inyección subcutánea a las 2 semanas; y 400
mg de certolizumab en inyección subcutánea a las 0, 2 y 4 semanas.
Los pacientes que responden pueden recibir tratamiento de mante-
nimiento crónico de la siguiente manera: 5 mg/kg de infliximab por
infusión intravenosa cada 8 semanas; 40 mg de adalimumab por in-
yección subcutánea cada 2 semanas; 400 mg de certolizumab por
inyección subcutánea cada 4 semanas. Con la terapia crónica pro-
gramada regularmente, la respuesta clínica se mantiene en más
de 60% de los pacientes, y la remisión de la enfermedad en 40%.
Sin embargo, un tercio de los pacientes finalmente pierde la
respuesta a pesar de dosis más altas o inyecciones más frecuentes.
La pérdida de respuesta en muchos pacientes puede deberse al
desarrollo de anticuerpos contra el anticuerpo TNF o por otros
mecanismos.
Infliximab está aprobado para el tratamiento de pacientes con
colitis ulcerosa de moderada a grave, que han tenido una respues-
ta inadecuada a mesalamina o a corticosteroides. Después de la te-
rapia de inducción de 5-10 mg/semana a las 0, 2 y 6 semanas, 70%
de los sujetos tienen una respuesta clínica y un tercio alcanza la re-
misión. Con infusiones de mantenimiento continuo cada 8 sema-
nas, aproximadamente 50% de los pacientes tienen una respuesta
clínica continuada. Adalimumab y golimumab también están
aprobados para el tratamiento de la colitis ulcerosa de moderada a
grave, pero parecen ser menos efectivos que infliximab por vía in-
travenosa. Después del tratamiento de inducción, menos de 55%
de los pacientes tienen una respuesta clínica, y menos de 20% lo-
gran la remisión. La razón por la cual las formulaciones subcutá-
neas anti-TNF son menos efectivas que infliximab intravenoso es
incierta.
Efectos adversos
Los eventos adversos graves ocurren en hasta 6% de los pacientes
con terapia antiTNF. El efecto adverso más importante de estos me-
dicamentos es la infección debida a la supresión de la respuesta in-
flamatoria TH1. Esto puede conducir a infecciones graves, como
sepsis bacteriana, tuberculosis, organismos fúngicos invasivos, re-
activación de hepatitis B, listeriosis y otras infecciones oportunis-
tas. Ha ocurrido también reactivación de tuberculosis latente, con
diseminación. Antes de administrar la terapia antiTNF, todos los
pacientes deben someterse a exámenes cutáneos de tuberculina o
a ensayos de liberación de interferón gamma. La terapia profilácti-
ca para la tuberculosis está garantizada para los pacientes con re-
sultados positivos antes de comenzar la terapia antiTNF. Las infec-
ciones más comunes, pero generalmente menos graves, incluyen
infecciones de las vías respiratorias superiores (sinusitis, bronqui-
tis y neumonía) y celulitis. El riesgo de infecciones graves aumenta
notablemente en pacientes que toman corticosteroides concomi-
tantes.
1112    SECCIÓN X Temas especiales
Los anticuerpos contra el anticuerpo (ATA, antibodies to the an-
tibody) pueden desarrollarse con los cuatro agentes. Estos anticuer-
pos pueden atenuar o eliminar la respuesta clínica y aumentar la
probabilidad de desarrollar reacciones agudas o retardadas contra
la infusión o inyección. La formación de anticuerpos es mucho más
probable en pacientes que reciben terapia episódica antiTNF que
en quienes reciben inyecciones regulares programadas. En indivi-
duos con tratamiento crónico de mantenimiento, la prevalencia de
ATA con infliximab es de 10%, con certolizumab de 8%, y de 3%
con adalimumab o golimumab. El desarrollo de anticuerpos tam-
bién es menos probable en sujetos que reciben terapia concomitan-
te con inmunomoduladores (es decir, 6-MP o metotrexato). El tra-
tamiento concomitante con agentes antiTNF e inmunomoduladores
puede aumentar el riesgo de linfoma.
Las infusiones intravenosas de infliximab producen reacciones
agudas adversas contra la infusión en hasta 10% de los pacientes,
pero sólo se requiere la interrupción de la infusión por reacciones
graves en menos de 2%. Las reacciones contra la infusión son más
frecuentes con la segunda infusión, o con las posteriores, que con
la primera. Las primeras reacciones leves incluyen fiebre, dolor de
cabeza, mareos, urticaria o síntomas cardiopulmonares leves que
abarcan dolor en el pecho, disnea o inestabilidad hemodinámica.
Las reacciones a infusiones posteriores pueden reducirse con la ad-
ministración profiláctica de paracetamol, difenhidramina o corti-
costeroides. Las reacciones agudas severas incluyen hipotensión
significativa, dificultad para respirar, espasmos musculares y mo-
lestias en el pecho; tales reacciones pueden requerir tratamiento
LibrosMedicina.org
con oxígeno, epinefrina y corticosteroides.
Una reacción retrasada tipo enfermedad del suero puede ocu-
rrir 1-2 semanas después de la terapia antiTNF en 1% de los pacien-
tes. Estas reacciones consisten en mialgia, artralgia, opresión en la
mandíbula, fiebre, erupción cutánea, urticaria y edema, y general-
mente requieren la interrupción del agente. Los anticuerpos anti-
nucleares positivos y el DNA antidoble cadena se desarrollan en
un pequeño número de pacientes. El desarrollo de un síndrome si-
milar al lupus es raro, y se resuelve después de la interrupción del
medicamento.
Los efectos adversos raros, pero graves, de todos los agentes an-
tiTNF también incluyen reacciones hepáticas severas que condu-
cen a insuficiencia hepática aguda, trastornos desmielinizantes, re-
acciones hematológicas y fallo cardiaco congestivo nuevo, o
empeorado en pacientes con enfermedad cardiaca subyacente. Los
agentes antiTNF pueden causar una variedad de erupciones cutá-
neas psoriáticas, que generalmente se resuelven después de la inte-
rrupción del tratamiento.
El linfoma parece aumentar en pacientes con IBD no tratada.
Los agentes antiTNF pueden aumentar aún más el riesgo de lin-
foma en esta población, aunque el riesgo relativo es incierto. Se
ha observado un aumento en el número de casos de linfoma de
células T hepatoesplénico, una enfermedad rara pero general-
mente mortal, en niños y adultos jóvenes, los cuales han recibido
virtualmente terapia combinada con inmunomoduladores, agen-
tes antiTNF o corticosteroides. Los agentes antiTNF también pue-
den estar asociados con un mayor riesgo de cáncer de piel no me-
lanoma.
TERAPIA ANTIINTEGRINA
Las integrinas son una familia de moléculas de adhesión sobre la
superficie de los leucocitos que pueden interactuar con otra clase
de moléculas de adhesión en la superficie del endotelio vascular
conocidas como selectinas, lo que permite que los leucocitos circu-
lantes se adhieran al endotelio vascular y posteriormente se mue-
van a través de la pared del vaso hacia el tejido. Las integrinas con-
sisten en heterodímeros que contienen dos subunidades, alfa y
beta. Dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra las integrinas
están disponibles para el tratamiento de la enfermedad inflamato-
ria intestinal: natalizumab y vedolizumab. Ambos se administran
por vía intravenosa. Natalizumab es un anticuerpo monoclonal
IgG4 humanizado, dirigido sólo contra la subunidad α4; por lo tan-
to, bloquea varias integrinas en las células inflamatorias circulan-
tes y evita la unión a las moléculas de adhesión vascular y la poste-
rior migración a los tejidos circundantes, incluidos el intestino y el
sistema nervioso central. Desafortunadamente, los pacientes trata-
dos con natalizumab pueden desarrollar leucoencefalopatía multi-
focal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy),
debido a la reactivación por el sistema nervioso central de un polio-
mavirus humano (virus JC), que está presente de forma latente en
más de 80% de los adultos. Los pacientes que son positivos para an-
ticuerpos contra el virus JC tienen un riesgo promedio de padecer
PML de 3.9 por cada 1 000 pacientes; sin embargo, el riesgo au-
menta marcadamente en los tratados durante más de 24 meses o
que reciben otros inmunosupresores.
Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal con actividad dirigi-
da específicamente contra la integrina α4/β7, que bloquea así la in-
teracción de los leucocitos con las moléculas de adhesión de las cé-
lulas endoteliales vasculares intestinales. Debido a que el tráfico de
linfocitos al cerebro no está afectado, se cree que el riesgo de reac-
tivación del virus JC y la PML es extremadamente bajo. Con el ad-
venimiento de vedolizumab, natalizumab casi nunca se usa para
el tratamiento de la IBD. Vedolizumab se utiliza cada vez más como
tratamiento de segunda línea para pacientes con colitis ulcerosa
moderada a grave, o con enfermedad de Crohn, que no pueden to-
mar agentes antiTNF debido a efectos secundarios, falta de eficacia
o pérdida de la respuesta. Después de la terapia de inducción intra-
venosa de 300 mg a las 0, 2 y 6 semanas, los pacientes con respues-
ta clínica reciben tratamiento de mantenimiento intravenoso cada 8
semanas. Vedolizumab parece tener una incidencia muy baja de
efectos secundarios graves; se pueden desarrollar anticuerpos neu-
tralizantes en 2-10% de los pacientes.
◼ SUPLEMENTOS DE ENZIMAS
PANCREÁTICAS
La insuficiencia pancreática exocrina es causada con mayor fre-
cuencia por fibrosis quística, pancreatitis crónica o resección pan-
creática. Cuando la secreción de las enzimas pancreáticas cae por
debajo de 10% de lo normal, la digestión de las grasas y las proteí-
nas se deteriora y puede provocar esteatorrea, azorrea, malabsor-
ción de vitaminas y pérdida de peso. Los suplementos de enzimas
pancreáticas que contienen una mezcla de amilasa, lipasa y protea-
sas, son la base del tratamiento para la insuficiencia de la enzima
pancreática. Los dos tipos principales de preparaciones en uso son
pancreatina y pancrelipasa. La pancreatina es un alcohol derivado
de extracto de páncreas de cerdo con concentraciones relativamen-
te bajas de lipasa y enzimas proteolíticas, mientras que la pancreli-
pasa es una preparación enriquecida. Con base en el peso, pancre-
lipasa tiene aproximadamente 12 veces la actividad lipolítica y más
de 4 veces la actividad proteolítica de pancreatina. En consecuen-
cia, la pancreatina ya no se encuentra en uso clínico común. Aquí
sólo analizaremos la pancrelipasa.
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1113
La pancrelipasa está disponible en todo el mundo, tanto en pre-
paraciones con recubrimiento entérico como sin recubrimiento en-
térico. Las formulaciones están disponibles en tamaños que con-
tienen cantidades variables de lipasa, amilasa y proteasa. Sin
embargo, las listas de contenido de enzimas hechas por los fabri-
cantes no siempre reflejan la verdadera actividad enzimática. Las
enzimas de la pancrelipasa son inactivadas rápida y permanente-
mente por los ácidos gástricos. El Viokace es una tableta sin cubier-
ta entérica que se debe administrar de forma concomitante con la
terapia de supresión de ácido (PPI o antagonista H2) para reducir la
destrucción mediada por ácido dentro del estómago. Las formula-
ciones con recubrimiento entérico se usan con más frecuencia por-
que no requieren terapia de supresión de ácido concomitante. En
la actualidad, están aprobadas cinco formulaciones de liberación
retardada con recubrimiento entérico (creon, pancreaze, zenpep,
ultresa y pertyze).
Las preparaciones de pancrelipasa se administran con cada co-
mida y merienda. La actividad de la enzima se puede enumerar en
unidades internacionales (IU, international units) o unidades USP.
Una IU equivale a 2-3 unidades USP. La dosificación debe individua-
lizarse según la edad y el peso del paciente, el grado de insuficiencia
pancreática y la cantidad de ingesta de grasa en la dieta. La terapia
se inicia a una dosis que proporciona 60 000-90 000 unidades de
USP (20 000-30 000 IU) de actividad de lipasa en el periodo prandial
y posprandial, un nivel que es suficiente para reducir la esteatorrea
a un nivel clínicamente insignificante en la mayoría de los casos. La
respuesta subóptima a las formulaciones con recubrimiento entéri-
LibrosMedicina.org
co puede deberse a la mala mezcla de los gránulos con los alimentos,
o a la lenta disolución y liberación de las enzimas. El aumento gra-
dual de la dosis, el cambio a una formulación diferente, o la adición
de terapia de supresión ácida, pueden mejorar la respuesta. Para pa-
cientes con tubos de alimentación, las microesferas se pueden mez-
clar con alimentación enteral antes de la administración.
Los suplementos de enzimas pancreáticas son bien tolerados.
Las cápsulas se deben tragar, no masticar, porque las enzimas pan-
creáticas pueden causar mucositis orofaríngea; las dosis excesivas
pueden causar diarrea y dolor abdominal. El alto contenido de pu-
rina de los extractos pancreáticos puede conducir a hiperuricosuria
y cálculos renales. Se informó de varios casos de estenosis de colon
en pacientes con fibrosis quística que recibieron altas dosis de pan-
crelipasa con alta actividad de lipasa. Desde entonces, estas formu-
laciones de dosis altas han salido del mercado.
◼ ANÁLOGO DEL PÉPTIDO 2
SIMILAR AL GLUCAGÓN PARA
EL SÍNDROME DE INTESTINO
CORTO
La resección quirúrgica extensa, o la enfermedad del intestino del-
gado, pueden provocar síndrome del intestino corto con malabsor-
ción de nutrientes y líquidos. Los pacientes con menos de 200 cm
de intestino delgado (con o sin resección de colon) generalmente
dependen del soporte nutricional parenteral parcial o completo pa-
ra mantener la hidratación y la nutrición. La teduglutida es un aná-
logo del péptido 2 similar al glucagón que se une a las neuronas en-
téricas y a las células endocrinas, estimulando la liberación de
varias hormonas tróficas (incluyendo al factor de crecimiento simi-
lar a la insulina) que estimulan el crecimiento epitelial de la muco-
sa y mejoran la absorción de líquidos. En ensayos clínicos, 54% de
los pacientes tratados con teduglutida (0.05 mg/kg una vez al día
mediante inyección subcutánea) redujeron su necesidad de sopor-
te parenteral al menos 1 día/semana, en comparación con 23% tra-
tados con placebo. Teduglutida puede asociarse con un mayor ries-
go de neoplasia, incluidos los pólipos colorrectales.
◼ AGENTES ÁCIDOS BILIARES
Ursodiol (ácido ursodesoxicólico [ursodeoxycholic acid]) es un ácido
biliar natural que representa menos de 5% de la reserva de sal biliar
circulante en los humanos, y un porcentaje mucho más alto en los
osos. Después de la administración oral, se absorbe, se conjuga en
el hígado con glicina o taurina, y se excreta en la bilis. El ursodiol
conjugado experimenta una recirculación enterohepática extensa.
El promedio de vida en suero es de aproximadamente 100 horas.
Con una administración diaria a largo plazo, ursodiol constituye
30-50% del conjunto de ácidos biliares circulantes. Una pequeña
cantidad de ursodiol no conjugado, no absorbido, o no conjugado,
pasa al colon, donde lo mismo se excreta que se deshidroxila por
acción de las bacterias del colon a ácido litocólico, una sustancia
con potencial toxicidad hepática.
Farmacodinámica
La solubilidad del colesterol en la bilis está determinada por las
proporciones relativas de ácidos biliares, lecitina y colesterol. Aun-
que la terapia con ursodiol amplificado expande el conjunto de áci-
dos biliares, este no parece ser el principal mecanismo de acción
para la disolución de cálculos biliares. Ursodiol disminuye el conte-
nido de colesterol de la bilis al reducir la secreción de colesterol he-
pático. El ursodiol también parece estabilizar las membranas cana-
liculares de los hepatocitos, posiblemente a través de una reducción
en la concentración de otros ácidos biliares endógenos, o median-
te la inhibición de la destrucción de los hepatocitos mediada por el
sistema inmune.
Uso clínico
El ursodiol se usa para la disolución de pequeños cálculos biliares
de colesterol en pacientes con enfermedad sintomática de la vesí-
cula biliar que rechazan la colecistectomía, o que son candidatos
quirúrgicos pobres. En una dosis de 10 mg/kg/d por vía oral duran-
te 12-24 meses, la disolución ocurre en hasta 50% de los pacientes
con cálculos biliares pequeños no calcificados (<5-10 mm). Tam-
bién es eficaz para la prevención de cálculos biliares en pacientes
obesos sometidos a una terapia de pérdida de peso rápida.
Ursodiol es también el agente de primera línea utilizado para el
tratamiento de la cirrosis biliar primaria temprana (PBC, primary
biliary cirrhosis). Como ácido biliar no tóxico, se cree que ursodiol
reduce la lesión hepática mediante el reemplazo de ácidos biliares
endógenos más tóxicos y mediante efectos antiinflamatorios. A
una dosis de 13-15 mg/kg/d, ursodiol mejora las anomalías bioquí-
micas hepáticas, ralentiza la tasa de progresión clínica e histológi-
ca, reduce la necesidad de trasplante de hígado y mejora la super-
vivencia a largo plazo. Aproximadamente 35% de los pacientes con
PBC no responden al ursodiol.
Efectos adversos
El ursodiol está prácticamente libre de efectos adversos graves. La
diarrea inducida por sales biliares es poco común. A diferencia de
su predecesor, quenodesoxicolato, ursodiol no se ha asociado con
hepatotoxicidad.
1114    SECCIÓN X Temas especiales
El ácido obeticólico es un derivado sintético del quenodesoxico-
lato, ácido biliar de origen natural. Al igual que ursodiol, es un ácido
biliar no tóxico y se cree que reduce la lesión hepática al disminuir
las concentraciones hepáticas de ácidos biliares endógenos más tóxi-
cos. También es un ligando para el receptor nuclear farnesoide X,
que modula la inflamación hepática, la fibrosis, la gluconeogénesis,
la síntesis de lípidos y la sensibilidad a la insulina. El ácido obeticóli-
co se aprobó recientemente para el tratamiento de PBC en una dosis
de 5-10 mg/d por vía oral, en combinación con el ursodiol, para pa-
cientes que han tenido una respuesta inadecuada a la monoterapia
con ursodiol. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, de 12 meses, casi 50% de los pacientes tratados con terapia
combinada tuvo una respuesta clínica en comparación con 10% tra-
tado sólo con ursodiol. El ácido obeticólico causa prurito severo en
hasta 25% de pacientes (especialmente en la dosis de 10 mg), provo-
cando la descontinuación en hasta 10% de los pacientes.
◼ FÁRMACOS USADOS PARA
TRATAR LA HEMORRAGIA
VARICOSA
La hipertensión portal ocurre más comúnmente como consecuen-
cia de una enfermedad hepática crónica. La hipertensión portal es
causada por un aumento del flujo sanguíneo dentro del sistema ve-
noso portal y por una mayor resistencia al flujo portal dentro del
hígado. El flujo sanguíneo esplácnico aumenta en pacientes con ci-
LibrosMedicina.org
rrosis debido a la baja resistencia arterial que es mediada por un
aumento de los vasodilatadores circulantes y por una disminución
de la sensibilidad vascular a los vasoconstrictores. La resistencia
vascular intrahepática aumenta en la cirrosis debido a la fibrosis fi-
jada dentro de los espacios de Disse y las venas hepáticas, así como
a la vasoconstricción reversible de las vénulas y de los senos para-
nasales. Entre las consecuencias de la hipertensión portal se en-
cuentran ascitis, encefalopatía hepática y desarrollo de colaterales
portosistémicas, especialmente várices gástricas o esofágicas. Las
várices pueden romperse, lo que conduce a una hemorragia gas-
trointestinal superior masiva.
Hay varios medicamentos disponibles que reducen las presio-
nes portales; los cuales pueden usarse a corto plazo para el trata-
miento de la hemorragia varicosa activa o a largo plazo para redu-
cir el riesgo de hemorragia.
SOMATOSTATINA Y OCTREÓTIDO
La farmacología de la octreótida se discutió anteriormente en
“Agentes antidiarreicos”. En pacientes con cirrosis e hipertensión
portal, la somatostatina intravenosa (250 mcg/h) o el octreótido (50
mcg/h) reducen el flujo sanguíneo portal y las presiones varicosas;
por otra parte, su mecanismo de acción es poco conocido. No pare-
cen inducir la contracción directa del músculo liso vascular. Su ac-
tividad puede estar mediada por la inhibición de la liberación de
glucagón y otros péptidos intestinales que alteran el flujo sanguí-
neo mesentérico. Aunque los datos de los ensayos clínicos son con-
tradictorios, estos agentes probablemente sean efectivos para pro-
mover la hemostasia inicial a partir de várices esofágicas sangrantes.
Por lo general, se administran durante 3-5 días.
VASOPRESINA Y TERLIPRESINA
Vasopresina (hormona antidiurética) es una hormona polipeptídi-
ca secretada por el hipotálamo y almacenada en la hipófisis poste-
rior. Su farmacología se discute en los capítulos 17 y 37. Aunque su
función fisiológica primaria es mantener la osmolalidad sérica,
también es un potente vasoconstrictor arterial. Cuando se adminis-
tra por vía intravenosa mediante infusión continua, vasopresina
causa vasoconstricción arterial esplácnica que conduce a una per-
fusión esplácnica reducida y a presiones venosas portal reducidas.
Antes del advenimiento del octreótido, vasopresina se usaba co-
múnmente para tratar la hemorragia aguda por várices. Sin embar-
go, debido a su alto perfil de efectos adversos, ya no se usa para es-
te propósito. Por el contrario, para pacientes con hemorragia
digestiva aguda por ectasias vasculares del intestino delgado o del
intestino grueso, o por diverticulosis, la vasopresina puede infun-
dirse —para promover vasoespasmo— en una de las ramas de la ar-
teria mesentérica superior o inferior a través de un catéter coloca-
do angiográficamente. Cuando se emplea vasopresina sistémica
los efectos adversos son comunes. La vasoconstricción sistémica y
periférica puede provocar hipertensión, isquemia, infarto del mio-
cardio o infarto mesentérico. Estos efectos pueden reducirse me-
diante la administración concomitante de nitroglicerina, que pue-
de disminuir aún más la presión venosa portal (reduciendo la
resistencia vascular portohepática) y también el vasoespasmo vas-
cular coronario y periférico causado por la vasopresina. Otros efec-
tos adversos comunes son náuseas, calambres abdominales y dia-
rrea (debido a la hiperactividad intestinal). Además, los efectos
antidiuréticos de la vasopresina promueven la retención de agua li-
bre, lo que puede provocar hiponatremia, retención de líquidos y
edema pulmonar.
Terlipresina es un análogo de la vasopresina que parece tener
una eficacia similar a ésta, pero con menos efectos adversos. Aun-
que terlipresina está disponible en otros países, su uso nunca ha si-
do aprobado en Estados Unidos.
FÁRMACOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES
BETA
La farmacología de los agentes bloqueadores de los receptores β se
discute en el capítulo 10. Los antagonistas de los receptores beta re-
ducen la presión venosa portal al disminuir el flujo venoso portal.
Esto se debe a una disminución del gasto cardiaco (bloqueo β1) y a
la vasoconstricción esplácnica (bloqueo β2) causada por el efecto
sin oposición de las catecolaminas sistémicas en los receptores α.
Por lo tanto, los β-bloqueadores no selectivos, como propranolol y
nadolol, son más efectivos que los bloqueadores β1 selectivos en la
reducción de la presión portal. Entre los pacientes con cirrosis y vá-
rices esofágicas que no han tenido previamente un episodio de he-
morragia varicosa, la incidencia de hemorragia entre los tratados
con betabloqueadores no selectivos es de 15%, en comparación con
25% en los grupos de control. Entre los pacientes con antecedentes
de hemorragia varicosa, la probabilidad de hemorragia recurrente
es de 80% en 2 años. Los β-bloqueadores no selectivos reducen sig-
nificativamente la tasa de hemorragia recurrente, aunque no se ha
demostrado una reducción de la mortalidad.
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1115

RESUMEN Fármacos utilizados principalmente para afecciones gastrointestinales

Farmacocinética,
Subclase, fármaco Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas toxicidades, interacciones
FÁRMACOS UTILIZADOS EN ENFERMEDADES ÁCIDO-PÉPTICAS
• Inhibidores de la Bloqueo irreversible de la Reducción de larga duración Úlcera péptica, Promedio de vida mucho más
bomba de bomba H+/K+-ATPasa en de la secreción ácida enfermedad por reflujo corto que la duración de la
protones (IBP), p. células parietales activas estimulada y de la secreción gastroesofágico, gastritis acción • baja toxicidad • la
ej., omeprazol, del estómago ácida nocturna erosiva reducción del ácido del
lansoprazol estómago puede reducir la
absorción de algunos fármacos
y aumentar la de otros
• Bloqueadores del receptor H2, p. ej., cimetidina: reducción efectiva del ácido nocturno, pero menos efectiva contra la secreción estimulada; muy
seguro, disponible sin receta (OTC, over the counter). Cimetidina, pero no otros bloqueadores H2, es un agente antiandrogénico débil y un potente
inhibidor de la enzima CYP.
• Sucralfato: se polimeriza en el sitio del daño tisular (base de la úlcera) y protege contra daños mayores, muy insoluble sin efectos sistémicos, debe
administrarse cuatro veces al día.
• Antiácidos: medicamentos OTC populares para el alivio sintomático de la acidez estomacal; no tan útiles como los PPI y los bloqueadores H2 en
enfermedades pépticas.
FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA MOTILIDAD
• Metoclopramida Bloqueador del receptor D2 Aumenta el vaciado gástrico y Paresia gástrica (por Síntomas parkinsonianos
• elimina la inhibición de las la motilidad intestinal ejemplo, en la diabetes) debido al bloqueo de los
neuronas de acetilcolina en • antiemético (véase más receptores D2 del sistema
el sistema nervioso entérico abajo) nervioso central (CNS, central
nervous system)
• Domperidona: similar a metoclopramida, pero menor efecto sobre el CNS; no disponible en Estados Unidos.

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• Colinomiméticos: la neostigmina a menudo se utiliza para la pseudoobstrucción del colon en pacientes hospitalizados.
• Macrólidos: eritromicina es útil en la gastroparesia diabética, pero se desarrolla tolerancia.
LAXANTES
• Hidróxido de Los agentes osmóticos Usualmente causa la Estreñimiento simple; El magnesio puede ser
magnesio, otras aumentan el contenido de evacuación dentro de las 4-6 preparación intestinal absorbido y causar toxicidad
sales no agua en las heces h, esto puede ocurrir antes si para endoscopia ante insuficiencia renal
absorbibles y se emplean grandes dosis (especialmente soluciones
azúcares de polietilenglicol [PEG,
polyethylene glycol])

• Laxantes formadores de masa: metilcelulosa, psyllium, etcétera: aumentan el volumen del contenido del colon, estimulan la evacuación.
• Estimulantes: senna, cáscara; estimulan la actividad; pueden causar calambres.
• Lubricantes de heces: Docusato, aceite mineral; lubricar las heces, facilitar el paso.
• Activadores del canal de cloruro: lubiprostona, derivado del ácido prostanoico, estimula la secreción de cloruro en el intestino, aumentando el
contenido de líquido; linaclotida, agonista de la guanilil ciclasa-C, estimula la secreción de cloruro por CFTR.
• Antagonistas del receptor opioide: Alvimopan, metilnaltrexona; bloquea los receptores μ-opioides intestinales, pero no ingresa al CNS, por tanto
mantiene la analgesia.

FÁRMACOS ANTIDIARREICOS
• Loperamida Activa receptores Ralentiza la motilidad en el Diarrea inespecífica no Calambres leves, pero poca o
μ-opioides en el sistema intestino con efectos infecciosa nula toxicidad para el CNS
nervioso entérico insignificantes en el CNS

• Difenoxilato: similar a loperamida, pero dosis altas pueden causar efectos opioides en el CNS y toxicidad.
• Compuestos coloidales de bismuto: subsalicilato y sales de citrato disponibles. Las preparaciones OTC son populares y tienen algún valor contra la
diarrea del viajero debido a la absorción de toxinas.
• Caolín + pectina: compuestos adsorbentes disponibles sin receta médica en algunos países.
FÁRMACOS PARA EL SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE
• Alosetrón Antagonista 5-HT3 de alta Reduce la actividad de la Aprobado para el IBS Estreñimiento poco común,
potencia y duración de la musculatura lisa en el grave con diarrea pero grave • colitis isquémica
unión intestino predominante en mujeres • infarto

• Anticolinérgicos: acción no selectiva sobre la actividad intestinal, generalmente asociada con toxicidad antimuscarínica típica.
• Activador del canal de cloruro: lubiprostona (véase arriba); útil en el IBS con estreñimiento predominante en mujeres; linaclotida (véase arriba): útil en
adultos con IBS con estreñimiento predominante.

(continúa)
1116    SECCIÓN X Temas especiales

RESUMEN Fármacos utilizados principalmente para afecciones gastrointestinales

(continuación)
Farmacocinética,
Subclase, fármaco Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas toxicidades, interacciones
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
• Ondansetrón, Bloqueo de 5-HT3 en el Extremadamente eficaz en la Agentes de primera línea Usualmente se administra por
otros antagonistas intestino y el CNS con una prevención de náuseas y en la quimioterapia contra vía intravenosa, pero oralmente
5-HT3 duración de unión más vómitos inducidos por el cáncer; también es útil activo en la profilaxis • 4-9
corta que alosetrón quimioterapia y para la emesis horas de duración de la acción
posoperatorios posoperatoria • muy baja toxicidad, pero
puede ralentizar el tránsito
colónico
• Aprepitant • Bloqueador del receptor Interfiere con el reflejo del Eficaz para reducir la Suministrado por vía oral
NK1 en el CNS vómito • no tiene efecto emesis, tanto temprana • fosaprepitant IV disponible
sobre 5-HT, sobre la como retardada, en la • fatiga, mareo, diarrea
dopamina o sobre los quimioterapia contra el • interacciones CYP
receptores de esteroides cáncer
• Corticosteroides: mecanismo desconocido, pero útiles en cócteles antieméticos IV.
• Antimuscarínicos (escopolamina): efectivos en la emesis debida al mareo por movimiento; no en otros tipos.
• Antihistamínicos: eficacia moderada en el mareo por movimiento y la emesis inducida por la quimioterapia.
• Fenotiazinas: actúan principalmente a través del bloqueo de D2 y receptores muscarínicos.
• Cannabinoides: dronabinol está disponible para usarse en náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, pero se asocia con los efectos de la
marihuana en el CNS.
FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (IBD, INFLAMMATORY BOWEL DISEASE)
• 5-aminosalicilatos, • Mecanismo incierto Acción terapéutica tópica • la Enfermedad de Crohn Sulfasalazina causa toxicidad

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por ejemplo, • puede ser inhibición de
mesalamina en mediadores inflamatorios
muchas eicosanoides
formulaciones
• Sulfasalazina
• Análogos de Mecanismo incierto • puede
purina y promover la apoptosis de
antimetabolitos, células inmunes • meto-
por ejemplo, trexato bloquea la dihidro-
6-mercaptopurina, folato reductasa
metotrexato
• Anticuerpos anti- Se unen al factor de
TNF, p. ej., necrosis tumoral y evitan
infliximab, otros que se fije a sus receptores
• Corticosteroides: efecto antiinflamatorio generalizado; véase capítulo 39.
SUPLEMENTOS PANCREÁTICOS
• Pancrelipasa Reemplazo de enzimas de
extractos pancreáticos
animales
• Pancreatina: extractos pancreáticos similares, pero con potencia mucho menor; raramente usado.
TERAPIA DE ÁCIDO BILIAR PARA CÁLCULOS BILIARES Y CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
• Ursodiol Reduce la secreción de
colesterol en la bilis y la
concentración de sales
biliares de hepatocitos
endógenos
• Ácido obeticólico Se une al receptor
farnesoide X nuclear de los
hepatocitos
absorción sistémica puede
causar toxicidad
Supresión generalizada de
procesos inmunes
Supresión de varios aspectos
de la función inmunitaria,
especialmente linfocitos TH1
Mejora la digestión de grasas,
proteínas y carbohidratos en
la dieta
Disuelve cálculos biliares •
reduce la inflamación
hepática y la fibrosis
Reduce la inflamación
hepática y la fibrosis
leve a moderadamente
grave, y colitis ulcerosa
Enfermedad de Crohn
moderadamente grave a
grave, y colitis ulcerosa
Infliximab: enfermedad de
Crohn moderadamente
grave a grave y colitis
ulcerosa • otros
aprobados para la
enfermedad de Crohn
Insuficiencia pancreática
debida a fibrosis quística,
pancreatitis,
pancreatectomía
Cálculos biliares en
pacientes que rechazan o
no son elegibles para
cirugía • cirrosis biliar
primaria temprana
Tratamiento de la cirrosis
biliar primaria en
pacientes con respuesta
inadecuada a ursodiol
por sulfonamida y puede causar
malestar gastrointestinal,
mialgias, artralgias,
mielosupresión • otros
aminosalicilatos mucho menos
tóxicos
Malestar gastrointestinal,
mucositis • mielosupresión • los
análogos de purina pueden
causar hepatotoxicidad, pero es
raro con metotrexato en las
bajas dosis utilizadas
Reacciones a la infusión
• reactivación de la tuberculosis
latente • mayor riesgo de
infecciones fúngicas y
bacterianas sistémicas
peligrosas
Ingeridos con cada comida
• puede aumentar la incidencia
de gota
Puede causar diarrea
Prurito grave
 CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1117

Farmacocinética,
Subclase, fármaco Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas toxicidades, interacciones

FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR LA HEMORRAGIA VARICOSA

• Octreótido Análogo de la Puede alterar el flujo Pacientes con várices Reducción de la actividad
somatostatina • mecanismo sanguíneo portal y las hemorrágicas o en alto pancreática endocrina y
incierto presiones varicosas riesgo de repetir exocrina • otras anomalías
sangramiento endocrinas • malestar
gastrointestinal

• Betabloqueadores: reducen el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo esplácnico; véase el capítulo 10.

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
ANTIÁCIDOS OTROS AGENTES PARA LA MOTILIDAD Y AGENTES ANTIEMÉTICOS
Gel de hidróxido de aluminio* Genérico, AlternaGEL, otros Aprepitant Emend
Carbonato de calcio* Genérico, Tums, otros Dronabinol Generic, Marinol
Combinación de hidróxido de Genérico, Maalox, Mylanta, Fosaprepitant Emend, Emend IV
aluminio y preparaciones de Gaviscon, Gelusil, otros
Metoclopramida Genérico, Reglan, otros
hidróxido de magnesio*
Nabilona Cesamet
BLOQUEADORES DE RECEPTORES DE HISTAMINA H 2
Netupitant/Palonosetrón Akynzeo
Cimetidina Genérico, Tagamet, Tagamet HB*
Famotidina Genérico, Pepcid, Pepcid AC,* Proclorperazina Genérico, Compazine

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Pepcid Complete* Prometazina Genérico, Phenergan, otros
Nizatidina Genérico, Axid, Axid AR* Rolapitant Varubi
Ranitidina Genérico, Zantac, Zantac 75* Escopolamina Transderm Scop
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS SELECCIONADOS Trimetobenzamida Genérico, Tigan, otros
Atropina Genérico FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS SELECCIONADOS QUE
Tintura de alcaloides de belladona Genérico SE UTILIZAN EN LA ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL
(VEA TAMBIÉN EL CAPÍTULO 55)
Diciclomina Genérico, Bentyl, otros
Adalimumab Humira
Glicopirrolato Genérico, Robinul
Balsalazida Colazal
Hiosciamina Anaspaz, Levsin, otros
Budesonida Entocort, Uceris
Escopolamina Genérico, Transderm Scop
Certolizumab Cimzia
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Golimumab Symponi
Esomeprazol magnesio Nexium*
Hidrocortisona Cortenema, Cortifoam, Proctofoam–
Esomeprazol estroncio
HC
Omeprazol Genérico, Prilosec, Prilosec OTC*
Infliximab Remicade
Omeprazol-bicarbonato de sodio Zegerid
Mesalamina 5-ASA
Lansoprazol Genérico, Prevacid*
Oral: Asacol
Dexlansoprazol Dexilant
Rectal: Rowasa, Canasa
Pantoprazol Genérico, Protonix
Metilprednisolona Medrol Enpack
Rabeprazol Genérico, Aciphex
Olsalazina Dipentum
AGENTES PROTECTORES DE LA MUCOSA
Sulfasalazina Genérico, Azulfidine
Sucralfato Genérico, Carafate
Vedolizumab Entyvio
ENZIMAS DIGESTIVAS
FÁRMACOS ANTIDIARREICOS SELECCIONADOS
Pancrelipasa Creon, Pancrease, Zenpep, Pertyze,
Ultresa Subsalicilato de bismuto* Pepto-Bismol, otros
FÁRMACOS PARA TRASTORNOS DE LA MOTILIDAD Y Difenoxina Motofen
ANTIEMÉTICOS SELECCIONADOS Difenoxilato Genérico, Lomotil, otros
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT 3 Eluxadolina Viberzi
Alosetrón Lotronex Loperamida* Genérico, Imodium
Dolasetrón Anzemet LAXANTES FORMADORES DE MASA*
Granisetrón Genérico, Kytril Metilcelulosa Genérico, Citrucel
Ondansetrón Genérico, Zofran Psyllium Genérico, Serutan, Metamucil,
Palonosetrón Aloxi otros

* Formulaciones que no requieren receta (over-the-counter formulations). (continúa)