PATOLOGÍA CUTÁNEA

Histología normal

En la porción más apical del corte se observa a la epidermis, compuesto por

un estrato córneo (con queratina), un estrato lamelar (las células presentan
gránulos denominados lamelares), un estrato espinoso y finalmente uno
basal. Debajo de la epidermis, se encuentra la dermis que contiene tejido
conectivo abundante en colágeno y fibras elásticas. En el centro, se observa
un folículo piloso rodeado por glándulas sebáceas.

Esquema de la epidermis Unidad pilosebácea: se

observa un folículo piloso
rodeado por glándulas
sudoríparas y sebáceas →
producen el material
sebáceo que lubrica el
pelo y piel previniendo la
sequedad. La excesiva
producción sebácea
afecta a algunos
adolescentes,
predisponiendo al acné.
 Definiciones macroscópicas Definiciones microscópicas
Mácula/placa: lesión plana circunscrita que se distingue de la piel que la rodea por Hiperqueratosis: engrosamiento del estrato córneo asociado a una anomalía
el color. Las máculas tienen un diámetro menor o igual a 5 mm y las placas, mayor. cualitativa de la queratina.
Pápula/nódulo: lesión elevada en forma de cúpula o la parte superior plana, las Paraqueratosis: queratinización con retención de los núcleos en el estrato córneo.
pápulas tienen 5 mm o menos, mientras que los nódulos tienen más de 5 mm Es normal en mucosas.
Placa: lesión elevada con parte superior plana, habitualmente mayor a 5mm Hipergranulosis: hiperplasia del estrato granuloso, por lo general debido a un
(puede deberse a la unión de pápulas) frotado intenso.
Pústula: lesión elevada definida llena de pus Acantosis: hiperplasia epidérmica difusa
Escama: excrecencia en forma de lámina seca y corneal; habitualmente resultado Papilomatosis: elevación de la superficie causada por hiperplasia y aumento de
de una cornificación imperfecta tamaño de las papilas dérmicas contiguas
Vesícula/ampolla: lesión elevada llena de líquido de 5mm o menos (vesícula) o Disqueratosis: queratinización anómala y prematura dentro de las células por
mayor (ampolla, aunque este término se utiliza de manera indistinta para ambas). debajo del estrato granuloso.
Habón: lesión elevada, transitoria y pruriginosa con blanqueado variable y eritema Vacuolización: formación de vacuolas dentro o junto a las células; a menudo se
como resultado del edema dérmico. refiere a la zona de la membrana basal.

Lesiones pigmentadas
Vitiligo. Se presenta como áreas irregulares de hipopigmentación cutánea. Esta es una forma
localizada de hipopigmentación (contrasta con la forma difusa, conocida como albinismo
oculocutáneo). Muchos casos son idiopáticos, pero a veces puede asociarse a una
enfermedad sistémica.

➔ A. Clínica del vitíligo. Zonas bien demarcadas de hipopigmentación por depleción de

melanocitos, nótese las pequeñas máculas pigmentadas dentro de las lesiones de
vitíligo.
➔ B. inmunohistoquímica para proteína S-100 que tiñe positivo a los melanocitos
ubicados en el estrato basal de la epidermis; nótese cómo en la región afectada
estas células se ven disminuidas o directamente ausentes

Pecas. Representan una pigmentación excesiva que ocurre en personas con piel clara, particularmente pelirrojas. Aparecen en la infancia y su extensión está relacionada
con la exposición al sol. No hay riesgo de malignización.
Lentigo senil. Manchas que se presentan en zonas de piel expuesta al sol de sujetos añosos. Cerca de
un 90% de los caucásicos mayores de 70 las tienen. Pueden ser de 0.1 a 1 cm de diámetro y
frecuentemente son múltiples. En el MO se observan a las papilas elongadas y de aspecto tortuoso o
en forma de maza. Hay un incremento de melanocitos en la capa basal de la epidermis y se
encuentran melanófagos en la dermis superior.

Tatuaje. El pigmento es transferido a la dermis mediante una aguja, por lo tanto, cabe la posibilidad
de desarrollar una infección. El tatuaje a lo largo del tiempo tiende a perder tamaño e intensidad en el
color. En los preparados de microscopía se observa el pigmento negruzco en la dermis. Su remoción
puede ser dificultosa, que emplea laser para vaporizar los gránulos de pigmento.

Nevo melanocítico. Conocidos coloquialmente como lunares, son neoplasias benignas frecuentes.
Hay numerosos subtipos que se distinguen por sus características clínicas e histológicos.
Lentigo senil
– Patogenia, por mutaciones adquiridas que llevan a la activación constitutiva de enzimas inmediatamente distales a RAS, vía
con una actividad transformadora importante. Sin embargo, en la mayoría de los casos la activación de dicha vía produce solo un período limitado de proliferación
que se sigue de una detención permanente del crecimiento → el fenómeno de “senescencia inducida por oncogenes” explica la poca frecuencia con la que estas
lesiones se malignizan, consiste en una detención permanente del crecimiento mediada por la acumulación de p16/INK4a, potente inhibidor de varias quinasas
dependientes de la ciclina. Esta respuesta protectora desaparece en el melanoma y en sus lesiones precursoras.
– Morfología. Sobre los nevos melanocíticos adquiridos: son máculas relativamente planas o pápulas elevadas pequeñas de marrón claro a oscuro y uniformemente
pigmentadas con bordes redondeados bien definidos. Se cree que los nevos melanocíticos progresan a través de una serie de cambios morfológicos con el tiempo:
o Nevos de la unión, son las lesiones más jóvenes, que consisten en agregados o nidos de células redondas que crecen a lo largo de la unión
dermoepidérmica. Los núcleos de las células névicas son uniformes con contorno redondeado, nucleolos llamativos y muestran escasa actividad mitótica o
ninguna. A diferencia del melanoma, no se observa atipía significativa ni inflamación
o Nevos compuestos, las células névicas crecen en la dermis subyacente en forma de nidos o cordones de células.
o Nevos intradérmicos, sólo se observan nidos dérmicos. En la clínica este tipo de lesiones se observan más elevados que los nevos de unión
 El crecimiento progresivo de las células del nevo a partir de la unión dermoepidérmica hacia la dermis subyacente se acompaña de cambios morfológicos que se
consideran un reflejo de la senescencia inducida por oncogenes → mientras que las células superficiales del nevo son más grandes, tienden a producir melanina y a
crecer en nidos, las células más profundas son menores, producen poco o nada de pigmento y aparecen como células en cordones aislados. En la extensión más profunda
de las lesiones, estas células adquieren un contorno fusiforme y crecen en fascículos imitando al tejido neural (=neurotización). Estos cambios son útiles para distinguir
los nevos benignos de los melanomas, que carecen de tales características

Variante de nevo Características macro Características citológicas Relevancia clínica

Nevo congénito Dérmico profundo y a veces de crecimiento subcutáneo
alrededor de anejos, haces neurovasculares y paredes
de vasos sanguíneos.
Nevo azul Infiltración dérmica no anidada asociada a menudo a
fibrosis
Nevo de célula Crecimiento fascicular
fusiforme y
epitelioide
Nevo con halo Área central pigmentada rodeada por una zona más
clara; pueden ser planos o ligeramente sobreelevados,
palidos u oscuros. La mayoría son lesiones pequeñas,
bien circunscriptas que raramente muestran cambios a
lo largo del tiempo.
Nevo displásico Nidos intraepidérmicos coalescentes
Idéntico a nevos adquiridos
ordinarios
Con alta concentración de células
dendríticas, y células névicas muy
pigmentadas
Células grandes y rellenas con
citoplasma rosado azulado, son
células fusiformes.
Idénticas a nevos adquiridos
ordinarios
Atipia citológica
Se presentan en el nacimiento y aquellas
variantes grandes tendrán mayor riesgo de
melanoma.
Nódulo negro azulado que se puede confundir
en la clínica con un melanoma
Frecuente en niños: forman nódulos rosado
rojizos. Puede confundirse en la clínica con un
hemangioma.
Respuesta inmunitaria del anfitrión contra
células del nevo y melanocitos alrededor.
Posible marcador o precursor del melanoma.

Nevo displásico. pueden ser precursores directos del melanoma, y cuando son
múltiples son un marcador de un mayor riesgo de melanoma.

– Patogenia. El desarrollo de los nevos displásicos y su progresión hacia el

melanoma probablemente se debe a la adquisición escalonada de mutaciones
o cambios epigénicos; al igual que los nevos melanocíticos típicos, poseen
mutaciones activadoras de la vía RAS, pero a menudo los sujetos que los
padecen poseen mutaciones heredadas con pérdida de función de CDKN2A,
que codifica para proteínas como p16/INK4a, o bien mutaciones en los genes
que codifican para las cinasas dependientes de ciclinas (CDK4) que las
convierten resistentes a la inhibición por p16/INK4a → no se podrá en marcha
el fenómeno de “senescencia por oncogenes”
 – Morfología. Son más grandes (>5mm) que los adquiridos y pueden ser cientos en aquellos pacientes con Síndrome del nevo displásico (trastorno autosómico
dominante en el que se hereda una tendencia a sufrir múltiples nevos displásicos y melanomas). Son máculas planas ligeramente elevadas con una superficie
“rugosa” o lesiones en forma de diana con un centro elevado más oscuro y una periferia plana e irregular → entonces se reconocen por su tamaño, su variabilidad
en la pigmentación y sus bordes irregulares. A diferencia de los lunares ordinarios, surgen en superficies corporales expuestas y no expuestas al sol. Desde el punto
de vista microscópico, los nevos displásicos afectan a la epidermis y dermis, y muestran atipia arquitectural y citológica. Por otro lado, los nevos epidérmicos
pueden aumentar de tamaño, a menudo fusionándose entre sí; como parte de este proceso, las células del nevo aisladas comienzan a sustituir a la capa de células
basales normales a lo largo de la unión dermoepidérmica, produciendo una hiperplasia lentiginosa. La atipia citológica se observa como el aumento del tamaño
nuclear, contornos nucleares irregulares y a menudo angulados e hipercromáticos. Las alteraciones asociadas en la dermis superficial son: infiltrados linfocíticos,
incontinencia de melanina (liberada por los melanocitos y fagocitada por los macrófagos) y fibrosis lineal, que rodea las crestas epidérmicas interpapilares.
El diagnóstico se basa en esta constelación de características, en lugar de un solo hallazgo aislado.

Hiperplasia melanocítica atipica. Denominación histológica del estadio intermedio entre un nevo benigno y un melanoma maligno. Se observa un incremento de
melanocitos -algunos con atipía- en la unión dermoepidpermica. Una condición hereditaria en la que ocurren dichas lesiones es el Síndrome de nevus displásico.

Melanoma. Neoplasia relativamente frecuente que no es mortal si es tratada en estadios tempranos. Es frecuente encontrarlo en piel, pero también es posible su hallazgo
en mucosa oral, anogenital, esofágica, meninges y ojo. En patología se lo conoce como el “gran simulador”, dada su variabilidad histológica en cuanto a su celularidad y
forma de infiltración, muchas veces es necesario realizar técnicas de inmunohistoquímica para llegar al diagnóstico correcto (HMB-45, Melan-A y S100).

– Patogenia. Si bien el 10-15% de los melanomas se heredan como rasgo autosómico dominante con penetrancia variable, la mayoría de los melanomas son
esporádicos y se asocian con el daño producido por la RUV, secundaria a la exposición al sol → es por esto que, los melanomas tienden a ubicarse en regiones
corporales expuestas al sol, los sujetos con piel clara tienen un mayor riesgo que aquellos de piel oscura al igual que aquellos que por entidades de transmisión
vertical presentan una disminución de la producción de melanina en la piel. Las mutaciones que más frecuentemente se asocian al desarrollo de melanomas son:
• De pérdida de función de los genes que controlan el ciclo celular. Es el caso del 40% de los pacientes con melanoma familiar autosómico dominante, donde
el locus CDKN2A se encuentra mutado, y las tres proteínas supresoras tumorales que codificaba (p15/INK4b, p16/INK4a, p14/ARF), se pierden.
➔ P16/INK4a inhibe la CDK4 y CDK6, favoreciendo el bloqueo de las células en la fase G1 del ciclo celular.
➔ P14/ARF realza la actividad de p53 al inhibir MDM2, una oncoproteína que estimula la degradación de p53.
• De ganancia de función en genes involucrados en las vías de crecimiento celular. Los aumentos aberrantes producidos en las vías RAS y PI3K/AKT
promueven el crecimiento y la sobrevida celulares.
• Activación de la telomerasa. Mutaciones que favorecen su sobreexpresión colaboran con la inmortalidad celular.
– Morfología. Los melanomas muestran variaciones llamativas en el color (matices negros, marrones, rojos, azul oscuro y grises), irregularidad en el mismo (zonas de
hipopigmentación, a veces por la regresión focal del tumor), bordes irregulares (en comparación con los bordes redondeados, lisos y uniformes de los nevos
melanocíticos).
Para conocer la progresión del melanoma, es importante tener presentes el concepto de:
a. Crecimiento radial, describe la propagación horizontal del melanoma dentro de la dermis superficial. Durante esta primera fase, las células tumorales parecen
incapaces de metastatizar. Se dividen en varias clases clínico-patológicas:
 • Lentigo maligno, se presenta como una lesión poco activa en • Extensión superficial, el tipo más frecuente que afecta a piel
la cara de los hombres mayores y que puede permanecer en expuesta al sol
la fase de crecimiento radial por varias décadas. • Lentiginoso acro/mucoso, no tiene relación con la exposición
al sol.
b. Crecimiento vertical, le sigue al radial tras un período variable, y consiste en la invasión por parte de las células tumorales de las capas dérmicas profundas en
forma de masa expansiva. Esta fase viene precedida,a menudo, por la aparición de un nódulo y se correlaciona con la aparición de un subclón tumoral con
potencial metastásico. A diferencia de los nevos melanocíticos, en el melanoma no ocurre la “neurotización” de la porción invasiva profunda. La probabilidad de
metástasis se correlaciona con la profundidad de la invasión, dicha profundidad es la distancia comprendida entre la capa granulosa superficial de la epidermis
a las células tumorales intradérmicas más profundas → espesor de Breslow. Los niveles de Clark denotan la profundidad del melanoma:
• Clark I: intraepidérmico • Clark IV: penetra en la dermis reticular
• Clark II: peetra la dermis papilar • Clark V: penetra el tejido celular subcutáneo
• Clark: llena la dermis papilar
Las células del melanoma son considerablemente más grandes que los melanocitos normales o las células encontradas en los nevos melanocíticos, tienen
núcleos grandes con contornos irregulares, cromatina dispuesta en la periferia de la membrana nuclear y nucléolos rojos prominentes (eosinófilos).
En base a las características antes mencionadas,se reconocen 4 formas histológicas del melanoma:

Extensivo superficial

Lentigo de Hutchinson

Lentiginoso acral

Nodular
 – Factores pronósticos. Una vez extirpado el melanoma, se consideran varias características clínico-patológicas para calcular la probabilidad de una diseminación
metastásica y su pronóstico: Los determinantes de un pronóstico más favorable son la escasa profundidad del
• Profunidad del tumor= espesor de Breslow tumor, ninguna o pocas mitosis (<1 por mm2), una respuesta importante de
• Número de mitosis linfocitos infiltrados, la falta de regresión y de úlceras.
• Signos de regresión del tumor (debido a la rta inmune del hospedador)
También es posible obtener información pronóstica adicional realizando una
• Ulceración de la epidermis situada por encima biopsia de un ganglio centinela. La afectación microscópica de un ganglio
• Presencia y nro de linfocitos infiltrados en el tumor centinela, por más pequeño que sea el melanoma, confiere un peor pronóstico. El
• El sexo grado de afectación y el número total de GL afectados se correlaciona bastante
• La localización con la supervivencia global.
– Características clínicas. Los signos de alarma más importantes, son los ABCDE del melanoma: 1) la Asimetría, 2)los Bordes irregulares, 3)el Color variado, 4) el
Diámetro aumentado, 5) la Evolución o cambios en el tiempo, especialmente si es rápida. Como los melanomas avanzados metastatizan a menudo, son cruciales su
reconocimiento temprano y extirpación completa. Si bien suele ser asintomático, puede acompañarse de prurito o dolor. Los signos clínicos más frecuentes son los
cambios de color, tamaño o forma de una lesión pigmentada.
En la biopsia, la tinción argéntica Fontana-Masson permite demostrar el pigmento melánico finamentegranular en el citoplasma de las células del melanoma,
también se observará positividad con HMB-45, Melan-A y S100. Otras opción es la ME, donde puede distinguirse un melanoma al identificar premelanosomas como
estructuras ovales con un patrón en barras tenues vs melanosomas, que figuran como gránulos oblongos, oscuros.

Tumores epiteliales benignos

Queratosis seborreica: tumores epidérmicos frecuentes, tienden a aparecer en sujetos de mediana edad o mayores. Aparecen como placas redondas, planas y en forma de
moneda que puede variar en diámetro. Está pigmentada de forma uniforme de marrón claro/oscuro. En el MO se observa claramente el límite entre la neoplasia y el resto
de la epidermis adyacente; se componen de láminas de células pequeñas que se parecen a las células basales de la epidermis normal → estas preentan un grado de
pigmentación variable por queratina, responsables del color marrón. Hay una producción exuberante de queratina en la superficie, lo que origina pequeños quistes llenos
de queratina (quistes córneos) e invaginaciones de queratina (quistes por invaginación). Presentan focos de diferenciación escamosa arremolinados.

Queratoacantoma: en el examen físico se observa como un nódulo simétrico con un centro prominente de queratina. En el MO se aprecia la acumulación de células
escamosas grandes junto con islas de queratina eosinofílica.

Tumores anexiales Estructura madura Características histológicas Importancia clínica

Tricoepitelioma Folículo piloso Proliferación de células basaloides que forma estructuras
tricofoliculoma primitivas que recuerdan a los folículos pilosos.
Adenoma sebáceo Glándula sebácea El adenoma sebáceo muestra una proliferación lobular de
Epitelioma sebáceo sebocitos con aumento de células basaloides periféricas y
de sebocitos más maduros en la porción central,
Cuando son múltiples es factible la
herencia dominante
Asociación con malignidad interna

Siringocistoadenoma papilífero Glándula apócrina
Siringoma Glándula ecrina
caracterizada por un citoplasma espumoso o lleno de
burbujas debido al contenido de vesículas lipídicas.
Muestra una diferenciación ductal con secreción por
decapitación; el patrón de crecimiento infiltrante es un
signo de malignidad por más que se encuentre
diferenciado.
Lesiones con diferenciación écrina, los ductos écrinos
están delimitados por una cutícula eosinofílica
Puede desarrollarse en hamartomas
cutáneo-anexiales mixos de la cara y
cuero cabelludo, denominado nevo
sebáceo.
Puede ser confunido en la clínica con
carcinoma de células basales.

Lesiones preneoplásicas y tumores malignos

Queratosis actínica. aparecen por lo general en la piel dañada por el sol y presenta hiperqueratosis. El daño actínico se manifiesta por una colección de fibras colágenas
anormales -con degeneración basofílica- en la dermis superior. El resultado es el aumento de las arrugas de la piel y un aumento de riesgo para cáncer cutáneo,
principalmente en las personas de piel clara. En casos de daño solar más extenso puede haber inflamación. El daño actínico es acumulativo y no reversible.

Carcinoma epidermoide. Se pueden localizar en las zonas de piel expuesta a la radiación solar; la piel adyacente puede mostrar queratosis actínica (cambios actínicos
preneoplásicos por el daño de la epidermis provocados por el sol). Estas lesiones típicamente crecen e invaden lentamente a lo largo del tiempo. Además de la exposición
solar, otros factores de riesgo son carcinógenos como el alquitrán, úlceras crónicas, cicatrices de quemaduras, arsénico y radiación, etc. → en estos casos, el paciente
presentaba antecedentes de exposición solar y otros carcinógenos. Al MO se observa a las células neoplásicas extendiéndose hasta la dermis, presentan pleomorfismo y
escasa queratinización + intenso infiltrado inflamatorio; éstas células presentan abundante citoplasma eosinófilo y queratinización, los bordes celulares prominentes están
unidos por desmososmas y figuras mitóticas.

Carcinoma escamoso invasor.

Carcinoma basocelular. En la clínica se presenta con un borde rosado, nacarado y un centro ulcerado; la mayoría se ubica en cabeza y cuello de adultos con antecedentes
de prolongada exposición solar; también puede presentarse como un nódulo perlado con telangiectasias (compuesto por múltiples nidos de células basales dentro de la
dermis). Es probablemente la neoplasia de piel más frecuente. Es de crecimiento lento y progresivo, pudiendo llegar a tener gran tamaño e invadir tejidos vecinos, pero
virtualmente nunca da MTT. Puede crecer como una gran masa nodular. Será importante su detección y remoción quirúrgica precoz, sino ésta última podría volverse
dificultosa. Al MO las células neoplásicas son basófilas, oblongas y con escaso citoplasma, semejando a las de la capa basal de la epidermis normal; se disponen en nidos o
trabéculas que infiltran la dermis subyacente. El nido típico tiene una disposiciónd e empalizada periférica, con un estroma interpuesto con variable infiltrado inflamatorio.
La epidermis puede presentar ulceración. Algunas varuantes presentan metaplasia escamosa y queratinización, debiendo diferenciarse del carcinoma epidermoide. Son
tumores que pueden ser multifocales, son de crecimiento lento pero progresivo.

↑Las diapos de pato tenían esta info, voy a desarrollar sobre estas patologías en base al Robbins al final del resumen.
Lesiones nodulares y maculo-papulares
Hemangioma. Lunar o mancha rojiza pequeña, redondeada, sobeelevada, compuesto por espacios vasculares pequeños, que varían en forma y tamaño y se encuentran
revestidos por células endoteliales planas. Estas lesiones pueden cambiar lentamente a lo largo del tiempo, y en general ya se encontraban presentes desde mucho tiempo
antes.

• Hemangioma capilar, espacios vasculares pequeños o colapsados con estroma de teijdo conectivo laxo interpuesto que puede contener arteriolas o vénulas.
• Hemangioma cavernoso, espacios vasculares dilatados, grandes que se pueden extender al tejido adiposo subyacente.

Granuloma piogénico. Lesión semejante al hemangioma, pero que puede desaparecer en semanas o meses, a diferencia del hemangioma que persiste por años sin cambiar
su morfología. La irritación o inflamación local pueden provocar formación de un nódulo de tejido de granulación con capilares prominentes, rodeados por infiltrado
inflamatorio.

Sarcoma de Kaposi. Frecuente en pacientes SIDA, por lo que ante estas lesiones se debe descartar infección HIV. Las lesiones comienzan como placas o parches pequeños,
rojizos o rojo purpúricos. A lo largo del tiempo se tornan nodulares, de mayor tamaño y más numeorsas. Histológicamente se observan espacios vasculares irregulares
revestidas por células fusiformes (lesión del SK), y a un mayor aumento se sobervan células fusiformes pleomórficas que revisten las hendiduras vasculares. También se
aprecian áreas hemorrágicas dentro de la neoplasia. En un paciente HIV-SIDA, el SK tiene una alta probabilidad de comprometer órganos viscerales como el pulmón y el
tracto gastrointestinal.

Neurofibromatosis. Condición autosómica dominante con dos variantes, NF1 y NF2, que se caracterizan por tumores del SNP y SNC. La NF1 es más frecuente (1/3000
habitantes), y se caracteriza por neurofibromas de los nervios periféricos, gliomas del nervio óptico, nódulos pigmentados en el iris (nódulos de Lisch) y máculas cutáneas
hiperpigmentadas (manchas café con leche) → cuando hay 6 o más manchas de este tipo de > 1,5 cm de diámetro, es probable que al paciente tenga NF; es frecuente su
localización en los troncos de los nervios periféricos.

– Micro. La piel suprayacente a un neurofibroma puede mostrar hiperpigmentación, pero la lesión se encuentra en la dermis. EL neurofirboma consiste en haces de
células fusiformes con colágeno interpuesto. A mayor aumento se observan células elongadas del neurofibroma con núcleos obongos, pequeños, oscuros. Esta
lesión es benigna, no obstante las personas con NF tienen un riesgo aumentado a largo plazo de desarrollo de tumores malignos: neurofibrosarcomas,
schwannomas malignos, gliomas.

Dermatofibroma. Es una proliferación benigna compuesta por fibroblastos y colágeno. Pueden presentarse como nódulos únicos o múltiples, de pequeño tamaño (pocos
mm) en las extremidades de personas adultas. La epidermis puede presentar hiperqueratosis e hiperpigmentación, tomando un color marrón rojizo. A mayor aumento, los
fibroblastos y haces colágenos adoptan un patrón verticilado. Su crecimiento es lento.

Queloide. Gran masa nodular; es un sobrecrecimiento de tejido dérmico cicatrizal que se forma meses después de la injuria. En la superficie de corte se observa abundante
tejido colágeno denso formando una masa de aspecto tumoral. Se tratan con cirugía plástica y corticoides pero suelen recurrir.

Fibroma blando. Presentan aspecto papular o pedunculado y suelen aparecer en cuello, tronco o extremidades. Se encuentran recubiertos por piel y centralmente
muestran un sobrecrecimiento de tejido conectivo laxo desde la dermis reticular.

Xantelasma. Placa amarillenta constituida por una colección focal de lípidos en la piel. Estas lesiones puedne aparecer en personas con hiperlipidemia.
Queratosis seborreica. Lesión común en adultos añosos. Se presenta en cara, cuello y tronco superior. En el examen físico se ven como placas de superficie rugosa,
amarronadas. El tamaño varía entre pocos mm a varios cm. La lesión amarronada puede extenerse levemente sobre la epidermis circundante. Aumenta de tamaño
lentamente, pero nunca se malignizan.

– Micro. Presenta un epitelio escamoso que se extiende por encima de la epidermis adyacente; también hay presencia de hiperqueratosis, acantosis y papilomatosis,
y “quistes córneos”.

Dermatosis Inflamatorias agudas

Urticaria. Trastorno frecuente de la piel caracterizado por una degranulación localizada de mastocitos y la
hiperpermeabilidad microvascular dérmica resultante → esta caombinación se traduce en la formación de placas
edematosas pruriginosas, denominadas habones. Suele producirse entre los 20 y 40 años, pero todos los grupos de edad
pueden padecerla.

– Evolución. Las lesiones aparecen y desaparecen en cuestión de horas (por lo general, menos de 24 hs), y los
episodios pueden durar días o persistir durante meses. Los lugares de aparición de estas erupciones puede ser
cualquier zona expuesta a presión, como el tronoco, zona distal de las extremidades y los pabellones auriculares.
Episodios persistentes de urticaria deben ser considerados como indicio de una enfermedad subyacente (enf
vasculares del colágeno, linfoma de Hodgkin) aunque en la mayoría de los casos no se identifica.
– Patogenia. La urticaria es el resultado de la liberación de mediadores vasoactivos localizada, esto podría ocurrir
mediante 3 mecanismos posibles:
➔ Dependiente de IgE y mastocito. Es el mecanismo más frecuente. La urticaria sigue a la exposición a
múltiples antígenos posibles (pólen, alimentos, fármacos, veneos de insectos) y es un ejemplode una
reacción de hipersensibilidad inmediata (tipo I), desencadenada por la unión de los antígenos a anticuerpos
IgE unidos a los mastocitos a través de los receptores Fc.
➔ Dependiente de IgE e independiente del mastocito. Se debe a sustancias que estimulan directamente la
degranulación del mastocito, como los opiáceos, atb, curare y medios de contraste radiográficos.
➔ Independiente de IgE y mastocito. Estas formas de urticaria son desencadenadas por factores locales que incrementan la permeabilidad vascular, tal es el
caso de algunos fcos como AAS, aunque se desconoce su mecanismo de acción. Una segunda forma es el edema angioneurótico herediario, donde una
deficiencia hereditaria del inhibidor de C1 da lugar a una activación excesiva de los primeros componentes del C’.
– Morfología. Las lesiones macro varían desde pápulas pequeñas pruriginosas a placas edematosas grandes; las lesiones individuales pueden coalescer. Sus
características micro son más sútiles: suele haber un infiltrado perivenular superficial escaso conformado por células mononucleares y unos pocos LPMN; los haces
de colágeno presentan espacios entre sí mayores a los de la dermis, resultado del edema. Los vasos linfáticos superficiales están dilatados producto de la mayor
absorción del líquido del edema. No se registran cambios en la epidermis.

Dermatitis eccematosa aguda. La palabra “eccema” del griego significa “hervir”, y resulta una descripción del aspecto de esta dermatosis. Basado en los factores
iniciadores, la dermatitis eccematosa puede subdividirse en 5 categorías: (1) dermatitis de contacto alérgica, (2) dermatitis atópica, (3) dermatitis eccematosa relacionada
con fármacos, (4) dermatitis eccematosa fotosensible, y (5) dermatitis irritante primaria. El tratamiento implica la búsqueda de las sustancias causales que puedan ser
retiradas del ambiente + corticoides topicos → por más que sea un tto paliativo, son útiles para interrumpir las exacerbaciones
agudas del eccema, que puede autoperpetuarse si no se controla.

– Patogenia. Se debe a mecanismos de hipersensibilidad de tipo IV (mediada por linfocitos T) → ej dermatitis

desencadenada por antígenos de contacto: las sustancias químicas reactivas introducidas en la superficie epidérmica
modifican las proteínas propias, actuando como "haptenos”, y estas proteínas se convierten en neoantígenos. Estos
neoantígenos son captados y procesados por las células de Lancerhans, que migran hacia los GL y los presentan a los
TCD4 naive, que evolucionan a linfocitos T efectores y de memoria. Ante una reexposición al antígeno, los LT de
memoria migran a los lugares de la piel donde se encuentra el antígeno, allí liberan citocinas y quimiocinas que
reclutan numerosas células inflamatorias características del eccema. Este proceso se produce en 24 hs y es responsable
del eritema y prurito iniciales en la fase espongiótica aguda.
– Morfología. Todos los tipos de dermatitis eccematosa se caracterizan por lesiones papulovesiculares rojas, con
exudado o costra, que de persistir, dan lugar a una acantosis reactiva y una hiperqueratosis que produce placas
descamativas elevadas (ej exposición al urishol de la hiedra o el roble venenoso → forman placas exudativas,
edematosas y pruriginosas que contienen a menudo ampollas pequeñas y grandes, que tienden a la sobreinfección
bacteriana -impetiginización-). Con el tiempo, las lesiones persistentes se hacen menos húmedas (no exudan ni forman
vesículas), y se hacen progresivamente hiperqueratósicas y acantósicas. La dermatitis espongiótica se usa como
sinónimo histológico de las dermatitis eccemtosas agudas→ esto se debe al edema presente en la epidermis, lo que
separa los queratinocitos, particularmente en el estrato esponoso; el estiramiento mecánico de los desmosomas y de las membranas celulares por la progresiva
acumulación de líqiudo IC puede dar lugar a la formación de vesículas intraepidérmicas (Recordar: en la urticaria la epidermis se encontraba indemne). Durante las
primeras fases de la dermatisi hay infiltrado linfocítico superficial y perivascular asociado a un edema dérmico y una degranulación de mastocitos; el patrón y
composición de este infiltrado puede indicar la causa subyacente. Por ejemplo, un
infiltrado linfocítico + eosinófilos alrededor de los vasos dérmicos profundos y
superficiales se ven en las dermatitis por fcos; en la dermatitis resultado del contacto
con antígenos tiende a producir una reacción inflamatoria mononuclear que afecta
ppalmente la capa dérmica superficial.
– Síntomas. Hay picazón intensa, ampollas que supuran y forman costras
rodeadas por piel enrojecida/inflamada. La erupción cutánea en menores de 2 años
empieza en las mejillas, codos o rodillas, mientras que en los adultos la erupción
compromete con más frecuencia las superficies flexoras de las rodillas y los codos.
Hay áreas de la piel en carne viva (excoriación) debido al rascado. El paciente
también puede presentar pus y sangrado del oído.
→Estudios en el desarrollo del eccema. A. al eccema dérmico y a la infiltración perivascular
por células inflamatorias inciales les siguen a las 24-48 hs (B) una espongiosis epidérmica y
la formación de microvesículas. C. aparece una descamación anómala, incluida la
paraqueratosis, junto con una acantosis progresiva (D) y una hiperqueratosis (E), a medida
que la lesión se hace crónica.
Eritema multiforme. Es una reacción de hipersensibilidad autolimitada frente a ciertas infecciones y fcos.

– Epidemiología. Afecta a sujetos de cualquier edad y se asocia a los siguientes trastornos: (1) infecciones por HSV-
1/2, micoplasma, histoplasma, coccidoidomicosis, tifus y lepra, (2) exposición a sulfamidas, penicilina, barbitúricos,
salicilatos, difenilhidantoína y antipalúdicos,(3) carcinomas y linfomas, y (4) enfermedades del colágeno vascular
(LES, dermatomiositis, panaerteritis nudosa).
– Patogenia. Se caracteriza por una lesión del queratinocito mediada por TCD8 citotóxicos que se alojan en la piel.
Los TCD8 citotóxicos son más abudantes en el centro de la lesión, mientras que los TCD4 colaboradores y las células
de Langerhans están en la periferia. Se desconocen los antígenos epidérmicos reconocidos por los linfocitos
infiltrantes.
– Morfología. En el exámen físico el paciente presenta diversos tipos de lesiones (=multiforme), incluidas máculas,
pápulas, vesículas, ampollas y lesiones en diana. Las lesiones pueden mostras diversas distribuciones:
➔ Extensión limitada, puede presentarse como una afectación simétrica de las extremidades
➔ Síndrome de Stevens-Jhonson. Forma febril asociada a una afectación extensa de la piel que se observa de
manera más frecuente (pero no exclusiva) en niños. En este caso las lesiones no afectan solamente la piel,
sino también los labios, mucosa oral, la conjuntiva, la uretra y las zonas genitales y perianales. La infección
secundaria de las zonas puede provocar una septicemia peligrosa para la vida.
➔ Necrólisis epidérmica tóxica, se produce una necrosis difusa y un desprendimiento de las superficies
cutáneas y mucosas. Produce un cuadro clínico parecido al que se observa en pacientes con quemaduras
extensas.

En el examen histológico las lesiones “en diana” muestran un infiltrado linfocítico perivascular superficial asociado a un edema dérmico y a la acumulación de linfocitos a lo
largo de la unión dermoepidérmica, donde se asocian a queratinocitos degenerados y necrosados → patrón denominado dermatitis de interfase. Eventualmente los
linfocitos migrarán hacia la epidermis. Se producen zonas delimitadas y confluentes de necrosis epidpermica con la formación concomitante de ampollas. La descamación
epidérmica produce erosiones superficiales.

Dermatitis inflamatorias crónicas

Psoriasis. Es una dermatosis inflamatoria crónica que parece tener una base autoinmunitaria → aproximadamente el 15% de los pacientes con psoriasis tiene una artritis
asociada = artritis psoriásica, que puede ser leve o producir deformidades acentiadas que se parecen a los cambios articulares de las artritis reumatoide; puede afectar
cualquier articulación del cuerpo y ser simétrica o afectar solo un lado.

– Patogenia. Se debe a la interacción entre factores génicos y ambientales. Hay una fuerte asociación con determinados alelos del locus del HLA que predisponen a la
psoriasis. Aunque no se conocen del todo los antígenos responsables, parece ser que las poblaciones sensibilizadas de Th1 y Th17 + TCD8 citotóxicos entran en la
piel y se acumulan en la epidermis. Estos LT crean un microambiente anómalo al estimular la secreción de citoquinas y factores de crecimiento que inducen la
proliferación del queratinocito, originando así las lesiones características. La interacción entre los LT infiltrados, las células dendríticas y los queratinocitos originan
una “sopa” de citoquinas dominada por los Th1 y Th17 → IL-12, IFN-ϒ, TNF e IL-17 (la importancia de estos factores se manifiesta en la rta clínica excelente del
 paciente ante el tto con fármacos que bloquean la funcion del TNF). Las lesiones pediátricas pueden inducirse
en sujetos predispuestos mediante un traumatismo local (fenómeno de Koebner), probablemente porque el
traumatismo pone en movimiento una rta inflamatoria local que se autoperpetúa.
– Morfología. La presentación de estas lesiones tiene una distribución frecuente en codos, rodillas, cuero
cabelludo, zonas lumbosacras, pliegues interglúteos y el glande del pene. La lesión típica es una placa de color
salmón-rosado bien delimitada, cubierta por escamas blanquecinas plateadas poco adherentes. Se producen
cambios ungueales en el 30% de los casos de psoriasis, que consisten en un cambio de color amarillo marrón,
con hoyuelos, depresiones, separación de la placa ungueal del lecho subyacente (onicólisis), engrosamiento y
desmenuzamiento.
Histológicamente, las lesiones presentan una mayor proliferación de las células epidérmicas (acantosis) con
alargamiento regular hacia debajo de las crestas interpapilares (aspecto “en tubos de ensayo o rejilla”). Se
identifican figuras mitóticas por encima del estrato basal; el estrato granuloso está adelgazado o falta y se
observa una escama paraqueratósica extensa por encima. De las placas psoriásicas es típico el adelgazamiento
de la epidermis suprayacente a las papilas dérmicas (placas suprapapilares) y los vasos sanguíneos dilatados y
tortuosos dentro de estas papilas → estos cambios dan lugar a una proximidad anómala de los vasos dentro de
las papilas dérmicas a la escama paraqueratósica suprayacente, y es responsable del fenómeno clínico
característico de los múltiples pequeños puntos hemorrágicos que aparecen cuando la escama se separa de la
placa (signo Auspitz). Los LPMN forman pequeños agregados dentro de los fogos ligeramente espongiformes
de la epidermis superficial (pústulas espongiformes) y dentro del estrato córneo paraqueratósico
(microabscesos de Munro).

Dermatitis seborreica. Es más frecuente que la psoriasis, afectando al 5% de la población general. Es clásica la afectación de regiones corporales con elevada densidad de
glándulas sebáceas, como el cuero cabelludo, frente, conducto auditivo externo, zona retroauricular, pliegues nasolabiales y la zona preesternal.

– Patogenia. Se desconoce la etiología precisa de la dermatitis seborreica. Si bien hay algunas condiciones donde el aumento de la producción de de sebo se
correlaciona con una mayor incidencia de dermatitis seborreica (ej enfermedad de Parkinson), hay otros trastornos donde no resulta ser una asociación tan lineal
(por ejemplo, acné vulgar). Otros estudios señalan una relación con la colonización de la piel por ciertas especies de hongos del género Malassezia, pero no hay
pruebas definitivas de una relación causal, ídem con pacientes HIV+.
– Morfología. Se presentan como máculas y pápulas sobre una base eritematosa amarillenta, a menudo grasienta, habitualmente asociadas a una descamación y
formación de costra extensa. La caspa es la expresión clínica más frecuente de dermatitis seborreica del cuero cabelludo. Histológicamente las lesiones comparten
algunas características con la dermatitis espongiótica y la psoriasis: las primeras lesiones son más espongióticas, mientras que las tardías, más acantósicas. Es tipica
la frecuencia de paraqueratosis que contienen LPMN y suero en los orificios de los folículos pilosos (labios foliculares). Existe infiltrado perivascular superficial,
constituido por LPMN y linfocitos.
Liquen plano. Las “pápulas y placas planas, poligonales, púrpuras y pruriginosas” son las “seis p” del trabalenguas
delliquen plano, un trastorno de piel y de las mucosas. Es habitualmente autolimitado, y lo más frecuente es que se
resuelva de forma espontánea 1-2 años; la resolución suele dejar un residuo de hiperpigmentación postinflamatoria.
Sin embargo, las lesiones orales pueden persistir durante años. Se ha observado que el carcinoma epidermoide
aparece en lesiones mucosas y paramucosas crónicas del liquen plano → ejemplo de carcinogenia en el marco de un
proceso inflamatorio crónico. Como en la psoriasis, se puede searrollar el fenómeno de Koebner.

– Patogenia. Desconocida. Es probable que la expresión de antígenos alterados en las células basales o en la
unión dermoepidérmica desencaden una rta mediada por TCD8 citotóxicos.
– Morfología.
o Macro: son pápulas pruriginosas, violáceas y con la parte superior plana que pueden unirse de forma
focal para formar placas. Estas pápulas están subrayadas por puntos o líneas blancas llamadas estrías
de Wickham, que se crean en zonas de hipergranulosis. Las lesiones son habitualmente múltiples y se
distribuyen de forma simétrica, particularmente en extremidades y a menudo en codos y muñecas; el
glande es otro lugar frecuente. El 70% de los casos cursan con lesiones orales en forma de zonas
blancas, reticuladas o retiformes que afectan la mucosa.
o Micro: se caracteriza por un infiltrado denso y continuo de linfocitos a lo largo de la unión
dermoepidérmica, un ejemplo típico de dermatitis de interfase. Los linfocitos se asocian de forma
íntima a los queratinocitos basales, que muestran degeneración y necrosis y se parecen a células más
maduras del estrato espinoso (escamatización). Como consecuencia del infiltrado linfocítico
destructivo, la interfase dermoepidérmica toma un contorno angulado en zigzag/”dientes de sierra”. Se
observan las células basales necrosadas como cuerpos coloides o de Civatte incluidas en la dermis
papilar inflamada → características del liquen plano, pero es posible encontrarlos en cualquier dermatitis crónica que implique la necrosis de las células
basales. Muestra cambios con la cronicidad: hiperplasia epidérmica, engrosamiento de la capa de células granulares (hipergranulosis) y del estrato córneo
(hiperqueratosis).

Lupus Eritematoso. En el examen físico se ven placas que manifiestan

una epidermis adelgazada y atrófica, áreas donde los vasos de la
dermis aparece tortuosos y dilatados y una hipopigmentación central
rodeada por una hiperpigmentación periférica. Nótese en la imagen
las áreas de caída de cabello debido al compromiso del folículo.
Histológicamente se observa un infiltrado linfocitario en la dermis
superficial y profunda, junto con una pronunciada atrofia de la
epidermis e hiperqueratosis.

Depósitos de inmunoglobulinas (IgG) y complemento

en la unión dermoepidérmica → permiten Dx de LES
 Infecciones
Verrugas. Trastornos proliferativos escamosos causados por el virus del papiloma humano. Son lesiones frecuentes de niños y adolescentes. La transmisión se produce
habitualmente por el contacto directo entre sujetos o la autoinoculación. Las verrugas son generalmente autolimitadas, y regresan espontáneamente en un plazo de 6
meses- 2 años.

– Patogenia. Las variantes clínicas de las verrugas se asocian a

A. Múltiples pápulas con superficies rugosas de empedrado. Lesiones con aumento bajo (B) y alto
(C) que muestran una hiperplasia epidérmica papilomatosa y alteraciones citopáticas, incluidos la
palidez nuclear y los gránulos de queratohialina prominentes. D. Hibridación in situ que muestra
ADN de HPV dentro de las células epidérmicas.
diferentes subtipos de HPV → verrugas anogenitales suelen deberse a
HPV tipos 8 y 11, el tipo 16 se asocia al carcinoma in situ de los
genitales y a la papulosis bowenoide (lesiones genitales en adultos
jóvenes con el aspecto histológico de un carcinoma in situ pero que
remiten de forma espontánea). Las variantes asociadas a un mayor
riesgo de cáncer (como los subtipos 6, 8, 16 y 18) producen las
proteínas E6 que anulan la función de la p53. La tipificación del virus
puede realizarse mediante hibridación in situ o una PCR.
– Morfología. La clasificación de las verrugas se basa en su
aspecto y localización:
o Verruga vulgar, es el tipo más frecuente. Aparecen en
cualqueir lugar, pero principalmente en manos (superficies dorsales y
zonas periungueales) donde aparecen como pápulas grisáceas
blanquecinas a marrones, de planas a convexas, de 0,1 a 1cm con una
superficie rugosa en forma de empedrado.
o Verruga plana, es frecuente en la cara o en la superficie
dorsal de las manos. Son pápulas ligeramente elevadas, planas, lisas y
marrones que suelen ser menores que la verruga vulgar.
o Verruga palmar/plantar, aparecen en palmas y plantas,
respectivamente. Las lesiones descamativas y rugosas pueden
alcanzar 1-2cm de diámetro, juntarse y confundirse con un callo.
o Condiloma acuminado (verruga venérea), se produce en el pene,
genitales femeninos, uretra, zona perianal y recto. Aparecen como
masas blandas partas en forma de coliflor, que en ocasiones alcanza
muchos cm de diámetro.

Las características histológicas comunes a las verrugas son la hiperplasia epidérmica que se denomina hiperplasia epidérmica verrugosa o papilomatosa, la
vacuolización citoplasmática (coilocitosis) que afecta a las capas más superficiales de la epidermis o que produce halos de palidez alrededor de los núcleos
infectados. Al MET aprecian numerosos viriones en dentro de los núcleos; también se observan gránulos de queratohialina y agregados citoplasmáticos de
 queratina eosinófilos dentados como resultado de los efectos citopáticos del virus. Estas últimas no son alteraciones tan prominentes, por lo que su dx se basa
´principalmente en la arquitectura papilar hiperplásica, que contiene zonas en forma de cuña de coilocitosis.

Se observa hiperplasia epitelial con hiperqueratosis y papilomatosis, el sustrato A mayor aumento se observan núcleos con cambios coilocíticos: vacuolización
histopatológico de la apariencia verrugosa, rugosa. La capa granular es nuclear con gránulos basófilos grandes en las células epidérmicas, indicando el
prominente. origen viral de estas lesiones.

Molusco contagioso. Enfermedad vírica autolimitada frecuente de la piel causada por un poxvirus.La
infección se propaga habitualmente mediante el contacto directo, principalmente entre niños y
adultos jóvenes.

– Morfología.
o Macro: pueden aparecer múltiples lesiones en piel y mucosas, principalmente en
tronco y zona anogenital. Las lesiones individuales son pápulas umbilicadas firmes, a
menudo pruriginosas de rosadas a color piel, con un diámetro de 0,2-0,4 cm. En
pocos casos se ven formas “gigantes” que miden hasta 2 cm. Su umbilicación central
puede segregar un material similar a la cuajada → al MO muestra cuerpos del
molusco, dx.
o Micro: se ve una hiperplasia epidérmica verrugosa en forma de copa. La estructura
diagnóstica es el cuerpo del molusco, que aparece como una inclusión
 citoplasmática homogénea elipsoide en las células del estrato granuloso y del estrato córneo. En HyE se ven
eosinófilas en el estrato granuloso de colo azulado púrpura, y adquieren un tono azul pálido en el estrato córneo
rojo. Hay numerosos viriones dentro de los cuerpos del molusco.

Se observan inclusiones acidófilas ovoides, grandes en las células epidérmicas → “cuerpos

del molusco” causado por el Poxvirus que se disemina por contacto directo. Estas lesiones
involucionan espontáneamente luego de un par de meses.

Impétigo. Infección bacteriana superficial frecuente, muy contagioso. La infección afecta habitualmente a la piel expuesta, particularmente cara y manos. Hay dos formas:
impétigo contagioso e impétigo ampolloso, que difieren entre sí por el tamaño de las pústulas. Aunque antes el impétigo contagioso se debía unicamente a los
estreptococos β hemolíticos del grupo A y el ampollar a Staphylococcus aureus, actualmente ambos se deben a este último microorganismo.

– Patogenia. Las bacterias inducen una rta inmunitaria innata que causa la lesión epidérmica, conduce a un exudado seroso local y a la formación de una costra de
escamas. La formación de la ampolla en estos casos se relaciona con una toxina que escinde de forma específica la desmogleína 1, proteína responsable de la
adhesión celular en las capas epidérmicas superiores. Como casi no hay afectación de la dermis, una vez eliminada la bacteria, las lesiones curan sin cicatriz.
– Morfología. Se presenta como una mácula eritematosa, pero pueden superponerse con rapidez múltiples pústulas pequeñas. A medida que las pústulas se rompen,
se forman erupciones superficiales cubiertas de suero seco, que le da el aspecto de costras color miel; de no removerse la costra, se forman nuevas lesiones en la
periferia, pudiendo producir un daño epidérmico extenso. En los niños suele verse la forma ampollosa. Microscópicamente se observan LPMN acumulados debajo
del estrato córneo, que a menudo produce una pústula subcorneal que contiene proteínas séricas e inflamatorias. La ruptura de las pústulas libera suero, LPMN,
restos celulares que se acumulan y secan hasta formar la costra característica.

Herpes. La infección por herpes simplex produce infecciones

vesiculares con disolución de la unión dermo-epidérmica. Se
observan células con multinucleación e inclusiones intranucleares
con aspecto de vidrio esmerilado típicas de la infección por
Herpes simplex.

Infección por HSV-1 que produce lesiones vesiculares con disolución de

la unión dermoepidérmica. Se observan células con multinucleación
(flecha larga) e inclusiones intranucleares con aspecto de vidrio
esmerilado (flecha corta), típicas de este tipo de infecciones.
Lepra. Es el resultado de la infección por M.
leprae. Este agente es pobremente transmisible
y se necesitan años de contacto estrecho con
una persona infectada para adquirir lepra. Es
aún endémica en áreas tropicales de países no
desarrollados. Dependiendo de la rta
inmunitaria montada, los pacientes infectados
pueden desarrollar una forma tuberculoide
(adecuada) o lepromatosa (insuficiente). En la
dermis se observan granulomas pobremente
definidos con aspecto “borderline” en las
formas tuberculoide y lepromatosa. Este
granuloma se ve alrededor de un nervio
periférico en la dermis. El bacilo de la lepra crece mejor por debajo de la temperatura corporal, es por eso que infectará preferencialmente la piel más fría y los nervios
periféricos. En cara, extremidades y tronco se observan lesiones maculares hipopigmentadas con disminución de la sensibilidad, pudiendo ser lesiones nodulares
desfigurantes en el caso de la lepra lepromatosa.

Modificación de Fite de la técnica para BAAR revela los bacilos

delgados, cortos, de coloración rojiza (M. leprae), así como algunos
grupos de microorganismos en macrófagos. En la forma
tuberculoide, es difícil encontrar M. leprae, mientras que en la
lepromatosa aparecen numerosos BAAR dentro de los macrófagos.
Se observa la forma “borderline” con algunos microorganismos y
células epitelioides. Se puede controlar la lepra con drogas. Hay una
pobre rta inflamatoria enfocada hacia los BAAR ubicados en los
macrófagos en la dermis, típico de la forma lepromatosa.

Mucormicosis. La infección suele seguirse de una lesión por quemadura. La lesión presenta hifas anchas no tabicadas de Mucorales.

Tiñas. Producidas por los dermatofitos, hongos queratinofílicos que por lo tanto se limitan al estrato córneo de la epidermis. Producen diversas lesiones con distribuciones
características:

– Tiña capitis, producida habitualmente en niños y solo en pocas ocasiones – Tiña barbae, afecta la zona de la barba en hombres adultos; es
en lactantes/adultos. Es una dermatofitosis del cuero cabelludo relativamente infrecuente.
caracterizada por placas asintomáticas de piel, a menudo sin pelo – Tiña del cuerpo, infección que afecta a personas de todas las edades, pero
asociadas a un eritema leve, costras y descamación. particularmente a niños. Los factores predisponentes son el calor y la
 humedad excesiva, la exposición a animales infectados y la dermatofitosis – Tiña del pie = pie de atleta, afecta al 30-40% de la población en algún
crónica de pies/uñas. El tipo más frecuente es una placa ligeramente momento de su vida. Aparecen eritema y descamación difusos, a menudo
eritematosa redonda y en expansión con un borde descamativo elevado. en los pliegues interdigitales. La mayor parte de la reacción inflamatoria
– Tiña crural, se produce en la zona inguinal de los hombres obesos durante se deberá a la sobreinfección bacteriana y no se relaciona directamente
la estación cálida. El calor, la fricción y la maceración predisponen a su con la dermatofitosis primaria. Ka infección de las uñas se denomina
desarrollo. La infección aparece primero habitualmente en la cara interna onicomicosis, que se traduce en un cambio de color, engrosamiento y
y superior de los muslos con forma de placas húmedas y rojas con bordes deformación de la placa ungueal.
descamativos elevados.
- Morfología. Las características de las lesiones varían según las propiedades del microorganismo, la respuesta del anfitrión y la sobreinfección bacteriana. Los hongos
teñirán positivos con la tinción de ácido peryódico-Schiff; el cultivo del material raspado en estas zonas permite habitualmente la identificación del agente causal.

Pediculosis. Causada por los vulgarmente llamados “piojos” (Pediculus humanus Capitis) son insectis que viven sobre el cuero cabelludo y cabellos del ser humano. En su
adultez, estos insectos miden 1-2mm. Tienen 6 patas que terminan en pequeñas garras, tórax, abdomen y poseen una cabeza pequeña con un aparato bucal preparado
para la punción y succión ulterior de sangre. Estos parásitos pasan del estado de ninfa o larca a piojo adulto en 3 semanas. Su promedio de sobrevida esde 30 días y durante
ese tiempo cada hembra es capaz de poner 200 huevos o liendres. El síntoma más frecuente de esta parsitosis es la picazón en la nuca y detrás de las orejas, que se debe a
que la picazón del parásito se acompaña con la inyección de una toxina en la piel.

Escabiosis. O sarna, es una enfermedad contagiosa de la piel ocasionada por el parásito Sarcoptes scabei. De distribución mundial, se disemina por contacto directo de
individuos infectados, y menos frecuentemente por compartir vestimenta o ropa de cama. A veces se infectan familias enteras. Los parásitos forman túneles (con “forma de
lápiz”) dentro de la piel donde depositan sus huevos, que maduran en 21 días. El sarpullido hormigueante es una respuesta alérgica al parásito. En los bebés difunden
generan lesiones como granos en el tronco, o ampollas pequeñas en palmas y plantas. En niños pequeños aparecen granos en la cabeza, cuello, hombros, palmas y plantas.
En niños mayores, los granos aparecen en manos, muñecas y abdomen.

Púrpura fulminante. Con extensa trombosis vascular dérmica seguida de gangrena periférica, puede ser
causada por sepsis (frecuentemente por estreptococos), coagulopatía (CID o deficiencia de proteína C o
S) o tratamiento con warfarínicos. Se observa extensa necrosis e inflamación cutánea.

Oniquia. Infección periungular (paraoniquia), extendida a lo largo del dedo produciendo tumefacción y
eritema, dando un cuadro de celulitis. Son frecuentemente infecciones bacterianas. El estreptococo es
causa frecuente de celulitis debido a que elabora estreptoquinasas que permiten la diseminación
bacteriana a través de los tejidos blandos.

Púrpura fulminante
Enfermedades ampollares
Una ampolla es una cavidad unilocular (no tabicada) con contenido líquido que presenta un díametro mayor a 0.5 cm. Los mecanismos involucrados en su formación
pueden ser 3: despegameinto subcórneo, despegamiento dermoepidérmico o acantólisis.

A. CONGÉNITAS
– Pénfigo crónico familiar benigno o enfermedad
de Hailey-Hailey
– Epidermiolisis ampollar
B. ADQUIRIDAS
– Inmunológicas
▪ Pénfigos
▪ Penfigoide ampollar
A. Subcorneal B. Suprabasal C. Subepidérmica ▪ Dermatitis herpetiforme (Enfermedad de
Dhuring)
Representación esquemática de diferentes tipos de ampollas. A. En las ampollas subcorneales, el estrato ▪ Penfigoide cicatrizal (dermatitis ampollar
córneo forma el techo de la ampolla (como en el pénfigo foliáceo). B. En una ampolla suprabasal, una mucosinequiante y atrofiante)
porción de la epidermis (incluido el estrato córneo) forma el techo (pénfigo vulgar). C. en la ampolla ▪ Penfigoide gestationis
subepidérmica, toda la epidermis se separa de la dermis (pénfigo ampolloso)
– Multifactorial
▪ Eritema polimorfo
– Ampollas de causa externa
Pénfigo. Trastorno ampolloso causado por autoanticuerpos que dan lugar a la disolución de las
uniones intercelulares dentro de la epidermis y el epitelio mucinoso. La mayoria de los sujetos que lo ▪ Agentes fisicoquímicos
▪ traumas
padecen tienen entre 40-70 años, y afecta hombres y mujeres por igual. Si bien suele ser benigno, en
– Ampollas de causa interna
casos extremos puede resultar mortal sin tto. Hay múltiples variantes:
▪ farmacodermias
a) Pénfigo vulgar, de las formas más comunes, afecta mucosas y la piel, especialmente el cuero – Origen infeccioso
cabelludo, cara, axilas, ingles, tronco y puntos de presión. Puede manifestarse como úlceras ▪ Impétigo
orales que persisten durante meses antes de que empiece la afectación cutánea. Las ▪ Sífilis del recién nacido
lesiones primarias son vesiculas superficiales y ampollas que se rompen fácilmente, dejando – Enfermedades metabólicas
erosiones superficiales que se cubren de suero seco y costras. ▪ Porfiria cutánea tardía
b) Pénfigo vegetante, forma infrecuente que no presenta ampollas sino unas placas vegetantes ▪ diabetes
verrugosas húmedas tachonadas de pústulas en la ingle, axilas y flexuras.
c) Pénfigo foliáceo, una forma más benigna endémica en Brasil (foga selvagem), que se
produce de forma esporádica en otras regiones geográficas. Los lugares más frecuentes para las lesiones son el cuero cabelludo, cara, tórax y espalda, siendo más
infrecuente la afectación de las mucosas. Las ampollas son tan superficiales que se presentan como zonas de eritema y costras → representan erosiones
superficiales en las zonas en que antes se rompieron ampollas.
d) Pénfigo eritematoso, se considera una forma localizada y menos grave del pénfigo foliaceo que puede afectar de forma selectiva la región malar de la cara, de
manera análoga al LES.
e) Pénfigo paraneoplásico, se produce asociado a varios tumores malignos, como el linfoma no hodgkiniano.
– Patogenia. Todas las formas de pénfigo son
enfermedades autoinmunitarias causadas
por autoanticuerpos IgG contra las
desmogleínas que rompen las uniones
intercelulares y dan lugar a la formación de
ampollas. Mediante IFD, las lesiones
muestran un patrón reticular característico
de depósitos intercelulares de IgG. Los
anticuerpos causan estas lesiones de forma
directa al romper la función adherente
intercelular, aunque también lo puede hacer
de manera indirecta al activar proteasas
intercelulares. Si bien la IgG se observa
habitualmente a todos los niveles del
epitelio en el pénfigo vulgar, tiende a ser
más superficial en el pénfigo foliáceo → la
distribución de las desmogleínas 1 y 3 en la
dermis y la presencia de autoanticuerois
frente a una o ambas proteínas explican la
localización de las ampollas. El pénfigo paraneoplásico surge en el marco de neoplasias linfocíticas donde se producen autoanticuerpos que reconocen las
desmogleínas y otras proteínas implicadas en la adhesión celular
– Morfología. El denominador común de todas las formas de pénfigo es la acantólisis, la disolución de los puentes ientrcelulares que conectan las células escamosas
entre sí. Las células acantólicas se separan una de las otras, pierden su forma poliédrica y se vuelven redondas. En elpénfigo vulgar y vegetante (en este caso
también hay hiperplasia epidérmica), la acantólisis afecta selectivamente a las células situadas inmediatamente por encima de la capa de células basales, por lo que
la ampolla acantolítica es inmediatamente suprabasal, dejando una única capa de células basales intactas que forman la base de la ampolla y que se describe
como una “fila de lápidas”. Por el contrario, en el pénfigo foliáceo las ampollas se encuentran en la epidermis superficial a nivel del estrato granuloso. Una
infiltración superficial dérmica por linfocitos, macrófagos y eosinófilos acompala a cada tipo de pénfigo.
 En el corte HyE se observa una acantólisis suprabasal que da origen a una ampolla
intraepidérmica en la que hay células epidérmicas acantolíticas. En la imagen con IFD de las IgG
en la epidermis se observa el depósito a lo largo de las membranas plasmáticas de los
queratinocitos respetando un patrón reticular en forma de red de pesca.

Pénfigo foliáceo. A. las ampollas superficiales

(subcorneales) son mucho menos erosivas que las
vistas en el pénfigo vulgar. B. Se observa separación
subcorneal del epitelio.
Penfigoide ampolloso. Suele afectar a sujetos mayores en caras internas de los muslos, superficies flexoras de los antebrazos, axilas, ingle y región inferior del abdomen;
además,un 15% de los sujetos que lo padecen desarrollan lesiones orales tras la aparición de las lesiones cutáneas. Algunos pacientes pueden presentar placas urticariales
asociadas a prurito intenso.

– Patogenia. Se debe a la producción de autoanticuerpos que reconocen proteínas

constitutivas de los hemidesmosomas (BPAG2), que unen a los queratinocitos basales a
la membrana basal → el depósito de anticuerpos se produce de una manera lineal
continua a lo largo de la unión dermoepidérmica. Estos autoanticuerpos patogénicos
también activan al C’, lo que conduce al reclutamiento de LPMN y eosinófilos, la
inflamación y rotura de las uniones epidérmicas.
– Morfología. Son ampollas tensas llenas de líquido transparente que afectan a una piel
eritematosa o de aspecto normal. Suelen medir menos de 2cm y no se rompen
fácilmente a diferencia de las ampollas producidas en el pénfigo; curan sin ciatriz a
menos que se desarrolle una sobreinfección. El penfigoide puede ser distinguido del
pénfigo en base al reconocimiento de ampollas subepidérmicas no acantolíticas. Las
lesiones tempranas muestran un infiltrado perivascular superficial y aveces profundo de
linfocitos, un número variable de eosinófilos/LPMN y edema dérmico superficial. Los
eosinófilos muestran degranulación y se localizan típicamente por debajo de la capa de
células basales epidérmicas.

Dermatitis herpetiforme. Trastorno infrecuente caracterizado por uritcaria y vesículas agrupadas. Afecta
principalmente a hombres de 30-40 años; en algunos casos se asocia a la enfermedad celíaca y resuelve
ante la dieta libre de gluten. Las placas y vesículas son sumamente pruriginosas.

– Patogenia. Los autoanticuerpos reaccionan de forma cruzada con la reticulina, un componente de

las fibrillas de anclaje que fijan la membrana basal a la dermis superficial. La lesión e inflamación
resultantes producen una ampolla subepidérmica. En algunas personas con dermatitis
herpetiforme y celiaquía se cree que ambos trastornos responden ante una dieta sin gluten →el
IgA que reconoce el gluten de la dieta presentaría reacción crizada con la reticulina.
– Morfología. Son lesiones bilaterales, simétricas y agrupadas que afectan principalmente
superficies extensoras, codos, rodillas, la parte superiore de la espalda y nalgas. La fibrina y los
LPMN se acumulan de manera selectiva en las puntas de las papilas dérmicas, formando pequeños
microabscesos; las células basales que se sitúan por encima de estos microabscesos muestra una
vacuolización y una separación dermoepidérmica focal, que finalmente terminan coalesciendo Por IFI se observa el depósito lineal del C’ a lo largo de la unión
dermoepidérmica en el penfingoide ampolloso.
 para formar una verdadera ampolla subepidérmica. Por IFD pueden verde depósitos granulares de IgA discontinuos que se localizan selectivamente en las puntas
de las papilas dérmicas.

Dermatitis herpetiforme. Las

lesiones consisten en ampollas
eritematosas intactas y
erosionadas que se agrupan a
menudo. Como se observa en
la segunda imagen, es
característico el depósito de IgA
en las puntas de las papilas
dérmicas.

Manifestaciones de enfermedades sistémicas

Enfermedad injerto vs huésped (GVHD). Rash fino, diseminado que se debe a GVHD en un paciente con trasplane de MO. Se observa la apariencia amarillenta de la piel
debido a la hiperrubilinemia (ictericia) producto de la intensa lisis celular. El aspecto histológico revela infiltrado linfocitario, y a nivel de la unión dermo epidérmica, pérdida
de la membrana basal. Se observa la degeneración acidófila de los queratinocitos.

Esclerodermia. Se observan ulceraciones superficiales en los ángulos de la boca (queilosis), resultado de deficiencia vitamínima secundaria a la malabsorción producida por
el compromiso gastrointestinal.

Telangiectasias. Son pequeñas arborizaciones de los vasos superficiales, que pueden aparecer en personas añosas y no tienen un mayor siginificado patológico más allá del
cosmético. Pueden ser el resultado de una enfermedad sistémica como el síndrome de CREST, o la esclerodermia.

Eritema nudoso y eritema indurado. La paniculitis es la reacción inflamatoria del tejido adiposo subcutáneo, que puede afectar de forma preferente a los lobulillos de grasa
o al tejido conectivo que separa a los lobulillos. Suele comprometer los MMII. La inflamación del TCS tiene dos presentaciones posibles:

a. Eritema nudoso, se presenta como placas y nódulos eritematosos sumamente dolorosos a la presión y mal definidos. Su aparición se asocia a infecciones,
administración de fármacos, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal y a ciertas neoplasias magilnas, pero muchas veces no es posible identificar la etiología.
Se cree que se debe a una reacción de hipersensibilidad tardía a antígenos microbianos o farmacológicos, pero en muchos casos se lo ha asociado al depósito de
inmunocomplejos, y en otros la patogenia permanece desconocida. En el curso de las semanas las lesiones se aplanan y parecen hematomas, sin dejar cicatrices,
 mientras que aparecen nuevas lesiones. Dx: habitualmente es necesaria una biopsia de una cuña de tejido profunda para obtener abundante TCS y establecer el dx
histológico.
– Morfología. Histológicamente, las lesiones tempranas se caracterizan por tejidos de TC ensanchados por el edema, exudación de fibrina e infiltración de
LPMN; después la infiltración por linfocitos, histiocitos, células gigantes multinucleadas y eosinófilos ocasionales lleva a una fibrosis septal. No hay
vasculitis.
b. Eritema indurado, es un tipo infrecuente de paniculitis que afecta principalmente a adolescentes y mujeres posmenopáusicas. Aunque se desconoce la causa, se la
considera una vasculitis primaria de los vasos profundos que irrigan los lóbulos grasos del TCS → la reducción vascular asociada lleva a una necrosis e inflamación
grasa. Se presenta como un nódulo eritematoso y ligeramente doloroso que habitualmente se ulcera.
– Morfología. El lobulillo graso se ve afectado por inflamación granulomatosa y zonas de necrosis caseosa; las lesiones tempranas muestran una vasculitis
necrosante que afecta arterias de mediano y pequeño en la dermis profunda y TCS.

Necrosis gangrenosa- Sme Raynaud. La punta de los dedos presenta coloración oscura y hay áreas purpúreas de necrosis gangrenosa inicial como consecuencia del
vasoespasmo severo por fenómeno de Raynaud en un paciente con una enfermedad autoinmune subyacente.

Purpura. Extravasación de glóbulos rojos. Las áreas de púrpura son de menor tamaño que las petequias. Aparecen en casos de trombocitopenia o por déficit funcionales de
las plaquetas.

Dermatitis ocre- dermatitis por estasis. Años de IC produce un edema crónico y estasis de sangre venosa con extravasación de hematíes y presencia de macrófagos con
hemosiderina en su interior, lo cual da a la piel una coloración ocre, amarronada. Como complicación puede producirse la ulceración de la zona.

Calcifixis. Complicación grave pero infrecuente de la IRC (insuficiencia renal crónica, creo), en la cual las arterias de pequeño calibre de la piel y tejidos blandos se calcifican,
provocando isquemia y necrosis que predismone a las infecciones. Microscópicamente la calcifixis se caracteriza por la calcificáción de las pequeñas arterias. El
hiperparatiroidismo secundario como consecuencia de la IRC puede estar presente, y la paratiroidectomía puede ser de utilidad.

(Desarrollo sobre tumores epidérmicos premalignos y malignos)

Carcinoma epidermoide. Es el segundo tumor más frecuente que surge en zonas expuestas al sol en personas mayores, superado sólo por el carcinoma basocelular. Tienen
una mayor incidencia en hombres que en las mujeres. Se suelen descubrir mientras son pequeños y extirpables. Menos del 5% de estos tumores metastatizan a los GL
regionales, sino que suelen invadir en profundidad y afectar al TCS.

– Patogenia. La causa más importante de carcino epidermoide es el daño del ADN inducido por
la exposición a la luz UV, por lo que la incidencia del tumor es proporcional al grado de
exposición al sol a lo largo de la vida; una segunda asociación es la inmunodepresión crónica
(individuo con una viligancia tumoral disminuida + células más propuestas a la infección por
microorganismos -como el HPV- oncógenos). Otros factores de riesgo asociados son:
sustancias cancerígenas industriales, úlceras crónicas, osteomielitis supurativa, cicatrices
antiguas de quemaduras, ingestión de arsenicales, radiación ionizante, tabaco y el mascado de
areca.
Caso de la xerodermia pigmentaria: se ve en sujetos con
mutaciones heredadas de los genes de la vía de reparación de
la escisión de los nucleótidos, necesaria para la reparación de
los dímeros de pirimidina; cuando esta vía es defectuosa,
entran en juego vías de reparación que tienden al error, lo que
lleva a la acumulación rápida de mutaciones y a la carcinogenia.
final.
 Como todas las formas de cáncer, la transofrmación maligna implica múltiples mutaciones, pero se cree que dentro de las iniciales se encuentra la del gen
codificante para la p53 → cuando se pierden las funciones protectoras de esta proteína, es más probable que el daño del ADN inducido por la luz UV se “repare”
por mecanismos que tienden al error, lo que da origen a mutaciones que se transmiten a otras células hijas (ej aumento de la señalización de RAS y reducción de las
señales Notch).
– Morfología. Aquellos carcinomas que no han invadido la membrana basal aparecen como placas rojas y descamativas, bien definidas. Las lesiones más avanzadas e
invasivas son nodulares, producen una cantidad variable de queratina (se aprecia a simple vistaa modo de escama hiperqueratósica) y pueden ulcerarse. A
diferencia de la queratosis actínica, en los carcinomas in situ las células con núcleos atípicos (aumentados e hipercromáticos) afectan todos los niveles de la
epidermis. En su forma invasiva el grado de diferenciación de las células es muy variable, yendo desde tumores compuestos por células poligonales dispuestas en
lóbulos ordenados y con abundantes focos extensos de queratinización, a neoplasias que constan de células muy anaplásicas que exhiben solo una queratinización
unicelular abortiva (disqueratosis) → pueden estar tan poco diferenciados estos últimos, que sea necesario una inmunohistoquímica para la queratina y confirmar
el dx.
Carcinoma epidermoide
infiltrante. A. las lesiones suelen
ser nodulares y ulceradas, como
se ve en este caso. B.
Histológicamente se aprecia un
epitelio escamoso atípico
(pleomorfismo y escasa
queratinización) que ha roto la
membrana basal e invade la
dermis. C. Las células invasoras a
mayor aumento muestran núcleos
aumentados de tamaño, con
contornos angulados y nucléolos
prominentes

Carcinoma basocelular. Tumor cutáneo con carácter invasivo local especial que se asocia a mutaciones que activan la vía de transmisión de Shh. Es el carcinoma de carácter
invasivo más frecuente; son tumores de crecimiento lento que pocas veces metastatizan. La mayoría puede ser detectada en fase temprana y se curan mediante la
extirpación local. Aparecen en lugares expuestos al sol en adultos mayores con la piel hiperpigmentada. Como en el caso anterior, la incidencia de este trastorno aumenta
en el marco de la inmunodepresión crónica, exposición al sol y trastornos de reparación del ADN.
– Patogenia. Como ya se comentó previamente, la mayoría de los carcinomas basocelulares tienen mutaciones que llevan a una falta de control de las vía Shh
(nociones básicas de la vía shh: en estado basal PTCH se encuentra asociado a SMO, pero ante la unión de Shh a su receptor PTCH, SMO se disocia y activa al factor
de transcripción GLI que promueve la expresión de genes involucrados en la proliferación y supervivencia celular). En el caso de los carcinomas basocelulares
esporádicos, se cree que el daño inducido por la radiación UV implica la pérdida de función de PTCH/ mutaciones con ganacia de función de SMO, que lleva una
división celular aumentada→ carcinoma. DATAZO: ocurre algo similar en el síndrome del carcinoma basocelular nevoideo, entidad autosómica dominante
caracterizada por la aparición de múltiples carcinomas basocelulares antes de los 20 años, acompañado de otros tumores (especialmente meduloblastomas y
fibromas ováricos) + ciertas anomalías del desarrollo. Básicamente por una mutación con pérdida de función en uno de los alelos que codifica para PTCH heredada,
y una segunda mutación en el alelo WT adquirida de manera aleatoria o por exposición a mutágenos.
– Morfología.
o Macro. Se observan como pápulas perladas que contienen vasos sanguíneos subepidérmicos muy dilatados (telangiectasias). La denominación de “úlceras
roedoras” se reserva para aquellas lesiones avanzadas que fueron descuidadas/de una malignidad anómala, que se invaden agresivamente el hueso y senos
faciales. Otra presentación posible del carcinoma basocelular es la placa eritematosa, en ocasiones pigmentada que puede simular formas tempranas de un
melanoma.
o Micro. Las células tumorales se parecen a las células basales normales de la epidermis. Se observan dos patrones: crecimientos multifocales que se originan
en la epidermis y a veces se extienden a lo largo de varios centímetros cuadrados o más de superficie cutánea, y lesiones nodulares, que crecen en
profundidad hacia la dermis en forma de cordones e islotes de células variablemente basófilas con núcleos hipercromáticos, embebidos en una matriz
mucinosa y rodeada de fibroblastos y linfocitos. Aquellas células de la periferia de los islotes tumorales tienden a disponerse de forma radial con sus ejes
largos paralelos (en empalizada). En algunos cortes se ve al estroma retrayéndose del carcinoma, hecho que ayuda a diferenciar un carcinoma basocelular
de ciertos tumores de anejos (donde también hay proliferación de células basaloides).

En la primera imagen se observan las lesiones

macroscópicas como nódulos perlados y
telangiectasicos. En la seungda imagen se
aprecia su composición: nidos de células
basaloides que tienen una disposición en
empalizada periférica y un estroma fibroso
interpuesto con variable infiltrado
inflamatorio. Las células tumorales son
basófilas, oblongas y con escaso citoplasma,
semejando a las de la capa basal de la
epidermis normal.
 PATOLOGÍA ÓSEA
Defectos genéticos
Osteogénesis imperfecta. Trastorno con diversidad fenotípica causado por deficiencias en la síntesis del colágeno tipo I. Es el trastorno hereditario del TC más frecuente.
Habitualmente está causada por mutaciones autosómicas dominantes en los genes que codifican para las cadenas α1 y α2 del colágeno tipo I, e implican un ensamblado
defectuoso de los polipéptidos del colágeno de orden superior. La anomalía fundamental será la escasez de hueso, que provoca una fragilidad ósea extrema, así como:

• Escleróticas azules, el déficit de colágeno hace que sean traslúcidas y se vea parcialmente la coroides subyacente.
• Pérdida auditiva debida anomalías en los huesos del oído medio e interno
• Alteraciones dentales (dientes pequeños, deformados y de color azul-amarillo) por la deficiencia de dentina.

Puede dividirse en 4 tipos clínicos de diversa gravedad, que dependerá básicamente de la localización de la mutación → mutaciones que disminuyen la síntesis de colágeno
cualitativamente normal se asocian a anomalías mas leves, mientras que aquellas que impiden la organización de fibras de triple hélice son las más graves (es el caso del
tipo 2). En este ultimo caso, la fragilidad ósea es extrema y el paciente presenta múltiples fracturas en la etapa prenatal.

Osteopetrosis. También denominada enfermedad del hueso de mármol y enfermedad de Albers-Schönberg, es un grupo de trastornos genéticos infrecuentes
caracterizadas por una disminución en la resorción y esclerosis óseas simétrica difusa por alteración de la formación o de la función de los osteoclastos. La falta de
remodelación ósea se traduce en un aumento de la fragilidad, por más que sean más densos.

– Patogenia. Las mutaciones interfieren en el proceso de acidificación de la cavidad de resorción osteoclástica, necesaria para la disolución de la hidroxiapatita cálcica
en el interior de la matriz. Un ejemplo podría ser una mutación con pérdida de función la bomba de protones o de la anhidrasa carbónica (CA2), que recordemos
era capaz de liberar CO2 y H+ a partir de H2CO3; la ausencia de una CA2 funcional impide a los osteoclastos acidificar la cavidad de resorción y solubilizar la
hidroxiapatita (también impide la acidificación de la orina).
– Morfología. Los huesos carecen de cavidad medular y los extremos de los huesos largos son bulbosos (deformidad en matraz de Erlenmeyer). Los agujeros
intervertebrales son pequeños y comprimen la raíces nerviosas. El hueso depositado no se remodela y suele tener una estructura reticular. El número de
osteoclastos puede ser normal, alto o bajo, según el defecto genético subyacente.
– Clínica. La osteoporosis infantil grave es autosómica recesiva y generalmente es evidente en la etapa prenatal o poco después de nacer, son frecuentes las
fracturas, anemia e hidrocefalia que producen una elevada mortalidad posparto. Aquellos que sobreviven a la etapa de lactancia tienen defectos en los pares
craneales e infecciones a repetición → leucopenia por aplasia de la MO, por más que la hematopoyesis extramedular sea extensa. La forma autosómica dominante
leve podría no dx hasta la adolescencia, donde se descubre en las rx por fracturas repetidas.
– Tto. Trasplante de células madres hematopoyéticas → recordar que los osteoclastos proceden de precursores hematopoyéticos, por lo que los osteoclastos
donantes podrán corregir muchas de las anomalías óseas.

Trastornos asociados con el déficit de vitamina D/PTH

La principal función de la vitamina D liposoluble es el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas de calcio y fósforo normales. La principal fuente de vitamina D es
su síntesis endógena en la piel mediante la conversión fotoquímica por la radiación UV solar/artificial del precursor 7-deshidrocolesterol en colecalciferol (vit D3) o a partir
de su ingesta en pescados, verduras, cereales. El colecalciferol se une a una α-globulina plasmática,
y alcanza el hígado, donde la 25-hidroxilasa la convierte a 25-OH-D. A su vez, la 1α hidroxilasa
presente en el riñón convierte la 25-OH-D circulante en 1,25(OH)2D → esta última es la forma
metabólicamente más activa. A lo largo de esta ruta metabólica, hay 3 mecanismos regulatorios:

a. La hipocalcemia estimula la secreción de PTH, que a su vez activa a la 1α hidroxilasa

b. La hipofosfatemia activa directamente la 1α hidroxilasa renal, y por lo tanto aumenta la
producción de 1,25(OH)2D
c. Los niveles aumentados de 1,25(OH)2D disminuyen retroactivamente la síntesis de este
metabolito al inhibir la acción de la 1α hidroxilasa.

La vitamina D actúa uniéndose a un receptor nuclear de alta afinidad, que a su vez se une a
secuencias reguladoras de ADN e induce la transcripción de genes diana específicos. Esto se
traducirá en la estimulación de la absorción intestinal de calcio, un aumento en la reabsorción renal
de calcio a nivel de los túbulos distales colabora con la PTH en la regulación del calcio sanguíneo,
pues estimula la presentación de RANKL en la superficie osteoblástica que a su vez favorece la
activación osteoclástica y resorción ósea subsiguiente → aumenta los niveles de Ca2+. Estados de
deficiencia tienden a causar hipocalcemia, lo que aumenta la secreción de PTH que (1) promueve la
síntesis de 1,25(OH)2D, (2) moviliza calcio del hueso, (3) disminuye la excreción renal de calcio y (4)
aumenta la excreción renal de fosfato.

Raquitismo y osteomalacia. Ambas son manifestaciones de una deficiencia o de una alteración en

el metabolismo de la vitamina D. El defecto fundamental es una deficiencia de mineralización y la
consiguiente acumulación de matriz sin mineralizar (vs osteoporosis, donde el contenido mineral
del hueso es normal, pero la masa ósea total es escasa). Raquitismo → el trastorno ocurre en la
infancia, e interfiere con el depósito de hueso en los cartílagos de crecimiento. Esto dará lugar a:

– Crecimiento excesivo del cartílago epifisario

– Persistencia de masas de cartílago distorsionadas
– Depósito de matriz osteoide sobre restos cartilaginosos mal mineralizados
– Desestructuración del reemplazamiento ordenado de cartílago por matriz osteoide.
– Deformación esquelética debida al crecimiento desordenado del hueso endocondral. Los cambios esqueléticos dependen de la intensidad del proceso raquítico y de
su duración: en lactantes se produce un abombamiento frontal y turricefalia, el crecimiento cartilaginoso excesivo en la unión costocondral produce el rosario
raquítico + tórax en quilla, debido al esternón que sobresale; en niños deambulantes, la enfermedad afecta a los huesos largos, columna vertebral y pelvis,
causando una curvatura de las piernas y lordosis lumbar.

Osteomalacia → equivalente en el adulto, produce un exceso de osteoide y debilitamiento del hueso, lo que hace más susceptible, lo que lo hace más susceptible a la
fractura. Una insuficiencia persistente de la mineralización en adultos lleva a una pérdida de la masa esquelética (osteopenia), difícil de diferenciar de la osteoporosis.
Hiperparatiroidismo. El resultado neto de las acciones de la PTH es un aumento del calcio sérico, que en condiciones normales inhibiría la secreción
de PTH. Sin embargo, en condiciones anómalas la concentración de PTH puede ser excesiva o inapropiada por secreción paratiroidea autónoma
(hiperparatiroidismo primario) o por una nefropatía subyacente (hiperparatiroidismo secundario). De todas formas, el hiperparatiroidismo produce
cambios óseos sustanciales relacionados con una actividad osteoclástica incesante. Debe tenerse en cuenta, que en los casos del hiperparatiroidismo
secundario, las alteraciones renales también contribuyen a la aparición de la enfermedad ósea. Tal es el caso de la insuficiencia renal crónica, donde
el déficit de 1α hidroxilasa determina una síntesis inadecuada de 1,25(OH)2D, que a la larga altera la absorción intestinal de calcio + condiciona una
hiperfosfatemia, una acidosis metabólica y el depósito de aluminio en el hueso.

– Morfología. Son 3 las anomalías óseas vistas en el hiperparatiroidismo primario sin tto:
o Osteoporosis: si bien es generalizada, es más intensa en las falanges, vértebras y fémur proximal. La actividad osteoclástica
aumentada se ve de manera más prominente en el hueso cortical, pero también afecta al hueso medular, pudiendo crear túneles y
disecar centralmente al hueso = osteítis disecante. Los espacios de la médula ósea alrededor de las superficies afectadas se
sustituyen por tejido fibrovascular. En la Rx se observa como una disminución en la densidad ósea u osteoporosis.
o Tumor pardo: se denomina así a la masa de tejido reactivo formada tras el ingreso de macrófagos y la penetración de tejido fibroso
de reparación a las múltiples microfracturas con hemorragias subsiguientes. El color pardo es consecuencia de las vascularización,
hemorragia y depósito de hemosiderina; es relativamente frecuente que estas lesiones presenten degeneración quística.
o Osteítis fibrosa quística generalizada: signo de hiperparatiroidismo grave, está dado por la combinación de aumento de actividad de
las células óseas, fibrosis peritrabecular y tumores pardos quísticos. También se la conoce como enfermedad de von Recklinghausen
del hueso. Es poco frecuente topares con este signo, dado que el hiperparatiroidismo suele detectarse y tratarse en estadios
tempranos. Ejemplo de osteítis fibrosa
La corrección del hiperparatiroidismo permite la remisión o la desaparición total de los cambios óseos. quística. Se observa deformidad
ósea con numerosos quistes y
tumores partos

→Tumor parto del HPT. El aumento de la

actividad osteoclástica produce una resorción
ósea irregular con microfracturas y
hemorragias. El centro del tumor pardo
contiene osteoclastos y células
mononucleares, fibroblastos y hemorragia
focal. La hemosiderina da el color marrón-ocre
a la macroscopía. Actualmente son lesiones
infrecuentes dado que el hiperparatiroidismo
se trata antes de que logren desarrollarse.
Tumores óseos
La escasa frecuencia de los tumores óseos primarios y la necesidad de realizar un tratamiento quirúrgico en este tipo de cánceres hacen a este grupo de trastornos
especialmente problemáticos. Aunque no sean muy frecuentes, los sarcomas óseos son mortales en el 50% de los pacientes. La mayoría de las neoplasias óseas aparecen
durante las primeras décadas de vida, principalmente en los huesos largos de las extremidades. → La aparición en ciertos grupos de edad y en localizaciones anatómicas
concretas proporcionan indicios diagnósticos importantes sobre los tipos específicos de tumores. Pueden manifestarse de múltiples maneras: producen dolor, aparecen
masas de crecimiento lento, fracturas patológicas y en el caso de las lesiones benignas, es más frecuente que su diagnóstico sea resultado de un descubrimiento fortuito
asintomático. Las radiografías resultan muy útiles para reducir las posibilidades diagnósticas de este tipo de lesiones, pues no sólo muestran una anomalía ósea sino que
también permiten determinar su localización extensión. De todas formas, en casi todos los casos es necesaria una biopsia para establecer un diagnóstico definitivo.

Cuando es posible, los tumores se clasifican según la célula normal o la matriz que producen; aquellas que no tienen un equivalente de tejido normal se agrupan según sus
características clínico-patológicas. Los tumores benignos son mucho más frecuentes que los malignos, y aparecen con mayor frecuencia en las tres primeras décadas de la
vida, mientras que en adultos mayores es más probable que sea un tumor malignos. Con excepción de las neoplasias originadas en las células hematopoyéticas (mieloma,
linfoma, leucemia), el osteosarcoma es el cáncer primario más frecuente del hueso, seguido por el condrosarcoma y el sarcoma de Ewing. Las agresiones que producen
inflamación y una lesión crónica (infartos óseos, osteomielitis crónica, la enfermedad de Paget, la radioterapia y las prótesis metálicas) aumentan el riesgo de neoplasia
ósea, probablemente porque la proliferación asociada a la reparación y a la inflamación crean un entorno más que favorable para el desarrollo de transformaciones
malignas.

TUMORES FORMADORES DE HUESO

Todos los tumores de este tipo producen osteoide sin mineralizar o hueso reticular mineralizado.

Osteoma osteoide y osteoblastoma. Son tumores benignos productores de hueso con características histológicas idénticas, pero que difieren en tamaño, lugar de origen y
síntomas. Es infrecuente su transformación maligna

Osteoma osteoide Osteoblastoma

– Son por definición menores de 2cm de diámetro.
– Suelen afectar a hombres jóvenes en la adolescencia o de 30 años aprox
– Suelen localizarse en huesos de extremidades: el 50% se encuentran en el fémur o la
tibia; normalmente en la cortical y menos frecuentemente en la cavidad medular.
– Produce dolor nocturno intenso que mejora con la administración de AAS y otros AINES
→ el dolor podría deberse a la producción de PGE2 por los osteoblastos proliferantes.
– Una cubierta gruesa de hueso cortical reactivo podría ser el único hallazgo radiológico.
– TTO: ablación por radiofrecuencia
– Mide más de 2cm de diámetro.
– Afecta con más frecuencia la región posterior de las vértebras
(láminas y pedículos).
– El dolor no mejora con la administración de AAS
– No suele producir una reacción ósea considerable
– TTO: legrado o extirpación en bloque
– DX diferencial osteosarcoma: es de tamaño relativamente
pequeño, tiene límites bien definidos y osteoblastos con
características benignas.
 Son masas redondas/ovaladas de tejido pardo granular. Están bien delimitados y contienen trabéculas de hueso reticular interconectadas de manera aleatoria con un
revestimiento prominente de una sola capa de osteoblastos. El estroma que rodea la neoplasia está formado por TC Laxo que contiene numerosos capilares dilatados y
congestivos. El osteoma osteoide provoca la formación de abundante cantidad de hueso reactivo que rodea la lesión, dejando al tumor (denominado nido) dentro de él;
se observa en la rx como una radiotransparencia redonda pequeña que puede estar mineralizada en el centro.

→Osteoma osteoide. En la 1ra imagen se observan

trabéculas de hueso reticular interconectadas de
manera aleatoria revestidas por osteoblastos
prominentes; los espacios intertrabeculares contienen
TC laxo vascularizado. En la segunda imagen se ve la
radiografía de una pieza de resección con un osteoma
osteoide intracortical; la radiotrasparencia redonda con
mineralización central representa la lesión y está
rodeada de abundante hueso reactivo que ha
provocado un engrosamiento cortical.

Osteosarcoma. Es un tumor maligno donde las células cancerosas producen matriz osteoide o hueso mineralizado. Es el tumor
primario más frecuente del hueso (salvo por el mieloma y linfoma), representando el 20% de los cánceres óseos primarios. A veces
el primer síntoma es una fractura aguda del hueso. En las Rx suelen presentarse como una masa mixta lítica y blástica, grande y
destructiva con bordes infiltrantes; con frecuencia el tumor rompe la cortical y los extremos levantados del periostio = triangulo de
Codman, indicio de un tumor agresivo y característico de esta patología, pero no patognomónico.

– Epidemiología. Tiene una distribución bimodal por edad → el 75% de los casos afectan a personas menores de 20 años y el
segundo pico de incidencia afecta a adultos mayores (que presentan condiciones predisponentes, como una Enfermedad de
Paget, infartos óseos y radioterapia previa). Afecta más a los hombres y por lo general aparecen en la región metafisaria de
los huesos largos de las extremidades y casi el 50% se localiza en la rodilla (fémur distal/tibia proximal).
– Patogenia. Aproximadamente el 70% de los osteosarcomas tienen anomalías genéticas adquiridas, alteraciones
cromosómicas numéricas y estructurales. Por lo general presentan mutaciones en genes supresores tumorales (RB, TP53,
INK4a) y en oncogenes conocidos (MDM2 y CDK4). Dado que los osteosarcomas tienen incidencia máxima alrededor del
brote de crecimiento de la adolescencia y se suelen ubicar en la región del cartílago de crecimiento donde los huesos crecen
más rápido, se cree que la intensa proliferación puede predisponer a la aparición de mutaciones que lleven al desarrollo de
un osteosarcoma.
– Morfología. Existen varios tipos de osteosarcomas que se agrupan según: Osteosarcoma femoral distal con abundante formación de hueso que se extiende
a las partes blandas. El periostio está levantado del hueso, deposita una cubierta
triangular proximal de hueso reactivo denominada triángulo de Codman.
 a. Lugar de origen: intramedular, intracortical o superficial d. Características histológicas: osteoblástico, condroblástico,
b. Grado histológico: bajo o alto. fibroblástico, telangiectásico, células gigantes y células pequeñas.
c. Primario (el hueso subyacente es normal) o secundario a
trastornos preexistentes (tumores benignos, enfermedad de
Paget, infartos óseos, radioterapia previa).
El tipo más frecuente aparece en la metáfisis de huesos largos y es primario, intramedular, osteoblástico y de alto grado. MACRO: son tumores voluminosos
granulares, de color gris-blanco que a menudo contienen zonas de hemorragia y degeneración quística. Destruyen con frecuencia las corticales circundantes, así
como la cavidad medular a tal punto que infiltran y sustituyen la médula ósea. Es infrecuente que atraviesen la lámina epifisaria o ingresen a la articulación.
MICRO: el tamaño y forma de las células del tumor son muy diversos, pero suelen tener núcleos hipercromáticos grandes; es frecuente encontrar células
gigantes tumorales y mitosis anómalas. La invasión vascular es llamativa y en algunos casos la necrosis puede ser extensa. La formación de hueso por las células
tumorales es diagnóstica; además de hueso, las células neoplásicas pueden producir cartílago o tejido fibroso. Cuando abunda el cartílago neoplásico maligno el
tumor se denomina osteosarcoma condroblástico.

– Evolución clínica. El enfoque de tto es multimodal, por lo que comprende quimioterapia de inducción (se presupone que todos lo pacientes tienen metástasis a la
hora del diagnóstico) seguida de tratamiento quirúrgico. En pacientes sin metástasis patentes la tasa de supervivencia a los 5 años es del 60-70%; en aquellos con
metástasis, recidiva o un osteosarcoma secundario, el pronóstico sigue siendo muy malo (< 20% de supervivencia a los 5 años). Estas neoplasias suelen diseminar a
los pulmones por vía hematógena → al momento del dx, 10-20% de los pacientes tienen metástasis pulmonares detectables.
 Osteosarcoma del extremo proximal de la tibia. El tumor de
color pardo-blanco ocupa la mayor parte de la cavidad medular
de la metáfisis y diáfisis proximal. Ha infiltrado a través de la
cortical, levantado el periostio y formado masas de partes
blandas a ambos lados del hueso.

→En la primera imagen histológica es posible ver un marcado

pleomorfismo celular con elementos fusiformes, en el centro
una célula con mayor tamaño con agrandamiento nuclear.
Presencia de islotes de hueso reactivo.

En la segunda imagen se aprecian elementos fusocelulares

(flecha naranja) de un osteosarcoma, con producción de
osteoide (flecha negra) eosinófilo. La producción de osteoide
por un sarcoma es diagnóstica de osteosarcoma

TUMORES FORMADORES DE CARTÍLAGO

Se caracterizan por la formación de cartílago hialino o mixoide. Al igual que la mayoría de los tumores óseos, los tumores benignos son mucho más frecuentes que los
malignos.

Osteocondroma. Tumor benigno con una cubierta de cartílago que está unido al hueso subyacente por un pedículo óseo. Es el tumor óseo benigno más frecuente, y
alrededor del 85% son solitarios (vs síndrome de exostosis hereditaria múltiple, entidad autosómica dominante). Son masas de crecimiento lento, que pueden producir
dolor si comprimen un nervio o si se fractura el pedículo. En la exostosis hereditaria múltiple, los huesos subyacentes pueden estar arqueados y acortados como reflejo de
un trastorno asociado del crecimiento epifisario.

– Epidemiología. Se diagnostican normalmente al final de la etapa adulta de manera fortuita, afecta tres veces más a los hombres que las mujeres. Aparecen sólo en
huesos de origen endocondral y se localizan en la metáfisis, próximo al cartílago de crecimiento de los huesos tubulares largos, más que nada en la rodilla.
Ocasionalmente se ubican en la pelvis, escápula y costillas.
– Patogenia. En el caso hereditario, se detectaron mutaciones en la línea germinal con pérdida de función de los genes EXT1 y EXT2, mientras que en los casos
esporádicos también suele haber un knock down de estos genes. EXT1/2 codifican para enzimas involucradas en la síntesis de GAGs → su disminución/alteración
puede impedir la difusión normal del factor Ihh, un regulador local del crecimiento del cartílago, alterándose así la diferenciación de los condrocitos y la formación
ósea local.
 – Morfología. Son sésiles o pediculados y su tamaño oscila entre 1-20 cm. La cubierta está formada por cartílago hialino benigno de grosor variable. El cartílago
muestra un crecimiento desorganizado y sufre osificación endocondral → la cortical del pedículo se fusiona con la del hueso en el que se asienta, por lo que la
cavidad medular del osteocondroma está en continuidad con el hueso subyacente.
– Evolución clínica. Los osteocondromas dejan de crecer en el momento del cierre del cartílago de crecimiento. Los tumores sintomáticos se curan mediante
extirpación simple. Pocas veces evoluciona la forma adquirida a un condrosarcoma; sería más frecuente (5-20%) en el caso de la exostosis hereditaria múltiple.

Condromas. Son tumores benignos que surgen en huesos de origen endocondral. Pueden surgir en el interior de la cavidad medular (encondromas)
o en la superficie del hueso (condromas yuxtacorticales). Los encondromas son los tumores de cartílago intraóseos más frecuentes y se suelen
diagnosticar en personas de 20-50 años. La gran mayoría son asintomáticos, por los que se descubren de manera accidental; ocasionalmente
pueden ser dolorosos y producir y una fractura patológica. En las Rx se observan como lesiones radiotransparentes circunscritas con calcificaciones
centrales irregulares, un borde esclerótico y una cortical intacta. La enfermedad de Ollier y el síndrome de Maffuci son trastornos no hereditarios
caracterizados por numerosos encondromas.

– Patogenia. Se observa que los tumores (tanto en las formas heredadas como adquiridas) son mosaicos para mutaciones de los genes IDH1 e
IDH2 en los condrocitos → esto podría explicarse gracias a las consecuencias funcionales de dichas mutaciones: estas harían que las
proteínas codificadas, son isoformas de la enzima isotrato DH, adquieran una actividad enzimática nueva que conduce a la síntesis de 2-
hidroxiglutarato, un “oncometabolito” que interfiere con la regulación de la metilación del ADN. De esta forma, el 2-hidroxiglutarato
producido por un subgrupo de células con mutaciones en la IDH en los encondromas, difunde a las células adyacentes con alelos de IDH
WT, causando así cambios epigenéticos que inducen a la transformación.
– Morfología. Suelen ser menores de 3 cm, de color gris azul y translúcidos. Están formados por nódulos bien delimitados de cartílago hialino
que contienen condrocitos de características citológicas/morfológicas benignas. La porción periférica de los nódulos puede presentar una
osificación endocondral y el centro puede calcificarse e infartarse.
Encondroma en la falange proximal. El nódulo de
cartílago radiotrasparente con calcificación central
adelgaza, pero no penetra en la cortical
 – Evolución clínica. Su potencial de crecimiento es limitado. El tratamiento suele consistir en observación o legrado. Es infrecuente que un condroma solitario sufra
una transformación sarcomatosa, pero aquellos asociados a una encondromatosis lo hacen con más frecuencia (si es un sme de Maffuci, también hay mayor riesgo
de carcinomas ováricos y gliomas cerebrales).

Condrosarcoma. Tumores malignos que producen cartílago. Se clasifican histológicamente en:

a. Convencional (produce cartílago hialino). A su vez se subclasifican en presentan núcleos redondos con nucléolos pequeños VS tumores de
centrales (intramedular) y periféricos (yuxtacortical). Los tumores grado 3 con una alta celularidad, polimorfismo extremo, células gigantes
centrales convencionales suponen alrededor del 90% de los tumorales anómalas y mitosis.
condrosarcomas. MACRO: son tumores voluminosos formados por b. De células claras, contiene capas de condrocitos neoplásicos malignos
nódulos de cartílago traslúcido gris-blanco brillante con una matriz grandes con abundante citoplasma claro, numerosas células de tipo
mixoide. Es habitual la presencia de calcificaciones punteadas, y la osteoclasto y formación de hueso reactivo en el interior, que a menudo
necrosis central puede formar espacios quísticos. El tumor se disemina a puede confundir con un osteosarcoma.
través de la cortical al músculo o grasa circundante. MICRO: el cartílago c. Desdiferenciado, condrosarcoma de grado bajo con un segundo
infiltra la cavidad medular y rodea las trabéculas óseas preexistentes. componente de grado alto que no produce cartílago.
Presentan diversos grados de celularidad, atipia citológica y actividad d. Mesenquimatoso, formado por islotes de cartílago hialino bien
mitótica, en base a los cuales se les asigna el grado 1 a 3 → tumores de diferenciado rodeados de capas de células redondas pequeñas (imita un
grado 1 tienen una celularidad relativamente baja y los condrocitos sarcoma de Ewing).
– Epidemiología. Las personas con condrosarcomas tienen habitualmente 40 años o más, aunque la variante de celulas claras y la mesenquimatosa afecta a personas
más jóvenes de 20 o 30 años. La incidencia en hombres es el doble respecto a las mujeres. Suelen localizarse en el esqueleto axial, especialmente en la pelvis, el
hombro y costillas (VS encondroma benigno que suele afectar la región distal de las extremidades)→ la variante de células claras es una excepción, dado que se
originan en las epífisis de los huesos largos. “En general, los tumores cartilaginosos periféricos (en dedos) son benignos y los que se asientan en el esqueleto axial
son malignos”
– Etiopatogenia. Aproximadamente el 15% de los condrosarcomas convencionales son secundarios a un encondroma u osteocondroma preexistente. Tanto en los
condrosarcomas que aparecen en el síndrome de ostecondromatosis múltiple como los esporádicos suelen presentar mutaciones en IDH1 e IDH2.
– Evolución clínica. Son masas dolorosas que aumentan de tamaño progresivamente. Hay una correlación directa entre el grado y la conducta biológica del tumor →
los condrosarcomas de grado 1 no suelen producir metástasis, mientras que un 70% de los tumores de grado 3 se diseminan por vía hematógena, principalmente a
los pulmones. TTO: extirpación quirúrgica amplia + quimioterapia en los condrosarcomas desdiferenciados y mesenquimatosos dado que su evolución clínica es
más agresiva. La mayoría de los condrosarcomas convencionales son tumores de grado 1 con tasas de supervivencia del 80-90% a los 5 años, frente al 43% en el
caso del grado 3.
 Condrosarcoma. A. Nódulos de cartílago hialino y mixoide que penetran en la cavidad medular crecen a través El tejido tumoral es reconocible como cartílago; se observan
de la cortical y forman una masa de parte blande relativamente bien delimitada. B. Condrocitos anaplásicos en condrocitos en espacios claros, pero no hay un patrón
una matriz de cartílago hialino, organizados irregularmente, al azar. ordenado. Abajo se observa invasión y destrucción ósea

TUMORES DE ORIGEN DESCONOCIDO

Tumores de la familia del sarcoma de Ewing. El tumor de Ewing es un tumor óseo maligno caracterizado por
células redondas primitivas sin una diferenciación clara; se lo agrupa junto con el tumor neuroectodérmico
primitivo (PNET) bajo la categoría de tumores de la familia del sarcoma de Ewing (TFSE), basándose en
características clínicas, morfológicas, bioquímicas y moleculares compartidas. Son masas dolorosas que
aumentan de tamaño y la región afectada suele presentar dolor a la palpación, aumento de temperatura y
tumefacción + ocasionalmente signos sistémicos que imitan una infección: fiebre, anemia, leucocitosis. En
las Rx se presentan como un tumor lítico destructivo con bordes infiltrantes y extensión a partes blandas
adyacentes; la reacción perióstica característica produce capas de hueso reactivo depositado en formas de
capas de cebolla.

En el preparado se aprecia una masa tumoral irregular,
amarronada-rojiza que atraviesa la cortical de la diáfisis de
un hueso largo.
– Epidemiología. Los tumores de la TFSE representan el 6-10% de los tumores óseos malignos
primarios y siguen al osteosarcoma como segundo grupo más frecuente de sarcomas óseos en la infancia. De
todos los sarcomas, los TFSE son los que tiene una media de edad más baja en su presentación → el 80% de
los pacientes son menores de 20. La incidencia es ligeramente más alta en niños que en niñas, sobre todo
caucásicos. Estos tumores suelen ubicarse en la diáfisis de huesos largos, como el fémur y en los huesos
planos de la pelvis.
 – Patogenia. En este tipo de tumores es frecuente encontrar translocaciones que alteran el marco de
lectura del gen EWS, pero aún se desconoce cómo contribuye a la transformación las proteínas
resultantes. Del mismo modo, todavía no se han identificado la célula origen, pero se piensa que
podrían ser las células madre mesenquimatosas (muy específico por suerte, muchas gracias) y las
células neuroectodérmicas primitivas.
– Morfología. Surgen en la cavidad medular, pero invaden la cortical, el periostio y partes blandas.
MACRO: es blando, de color pardo-blanco y a menudo contiene zonas de hemorragia y necrosis.
MICRO: está formado por capas de células redondas pequeñas uniformes ligeramente más grandes y
cohesionadas que los linfocitos; tienen escaso citoplasma que podría verse más claro debido a su
alto contenido de glucógeno. La presencia de rosetas de Homer-Weight (grupos redondos de células
con un espacio fibrilar central) indica mayor grado de diferenciación neuroectodérmica. Puede
aparecer una llamativa necrosis geográfica y, para la densa celularidad que contiene, este tumor
suele tener relativamente pocas mitosis.
– Evolución clínica. Los TFSE son neoplasias malignas agresivas que se tratan mediante quimioterapia Sarcoma de Ewing formado por capas de células redondas
de inducción seguida de extirpación quirúrgica con o sin radioterapia. Un factor pronóstico pequeñas con un citoplasma claro escaso.
importante es el grado de necrosis causado por la quimioterapia.

Tumor de células gigantes. Denominado así porque en la histología predominan las células gigantes multinucleadas de tipo osteoclasto, por lo que también son
reconocidos como osteoclastoma. Es una neoplasia benigna infrecuente, pero localmente agresiva. Por lo general afecta a personas de 20-50 años. Se originan en la epífisis,
pero pueden extenderse a la metáfisis; suelen ubicarse en la rodilla (fémur distal o tibia proximal), pero bien podrían afectar cualquier hueso. Los síntomas presentados
pueden ser similares a los de una artritis dada su cercanía a las articulaciones, pero también pueden originar
fracturas patológicas.

– Patogenia. Las células neoplásicas de este tumor son precursoras primitivas del osteoblasto, pero
representan una minoría dentro del tumor, pues la mayoría de las células presentes son osteoclastos no
neoplásicos y sus precursores → las células neoplásicas expresan una concentración elevada y desregulada
de RANKL, por lo que el resultado será una resorción de matriz ósea localizada, pero muy destructiva por
osteoclastos reactivos.
– Morfología. MACRO: son masas grandes, de color pardo-rojizo que a menudo presentan
degeneración quística. MICRO: el tumor está formado por capas de células mononucleares ovales uniformes
y numerosas células gigantes de tipo osteoclasto con 100 núcleos o más. La necrosis y actividad mitótica
pueden ser prominentes. Por más que haya hueso reactivo sobre la periferia del tumor, las células tumorales
no sintetizan hueso ni cartílago.
– Evolución clínica. Se tratan con legrado, pero la tasa de recidiva local es del 40-60%. Hasta el
4%metastatizan a los pulmones, pero a veces sufren remisión espontánea y casi nunca son mortales. El
denosumab (como inhibidor de RANKL) es un fármaco a tener en cuenta dentro del tto.
 METÁSTASIS
Son la forma más frecuente de cáncer óseo. Las vías de diseminación son: (1) extensión directa, (2) diseminación linfática o hematógena, y (3) siembra intervertebral (a
través del plexo venoso de Batson). En adultos, más del 75% de las metástasis óseas tienen su origen en un cáncer de próstata, mama, riñón y pulmón; mientras tanto, en
los niños las metástasis óseas se originan a partir de un neuroblastoma, tumor de Wilms, osteosarcoma, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcoma.

– Presentación. Son generalmente multifocales y afecan al esqueleto de la cabeza y el tronco (columna vertebral, pelvis, costillas, cráneo y esternón) → la médula
roja en estas regiones (abunda en capilares y la circulación es muy lenta) facilita la implantación y crecimiento de las células tumorales. La imagen radiográfica de
las metástasis puede ser lítica (destrucción de hueso), blástica (formación de hueso) o mixta (lítica y blástica) → las interacciones entre las células tumorales y las
células del hueso nativo son las responsables de los cambios observados en la matriz ósea. Por ejemplo, en el caso de las lesiones líticas, la resorción ósea es
producto de la secreción de prostaglandinas, citoquinas y PTHrP por las células tumorales, que aumentan la expresión de RANKL en los osteoblastos y en las células
estromales, estimulando así la actividad osteoclástica. Al mismo tiempo, la proliferación de las células tumorales se verá favorecido por la liberación de factores de
crecimiento unidos a la matriz durante la resorción. En el caso de las metástasis escleróticas, las células tumorales secretan factores que promueven la actividad
osteoblástica. Los carcinomas renales tienden a ser osteolíticos, mientras que los adenocarcinomas prostáticos tienden a ser osteoblásticos.
– Evolución clínica. La presencia de metástasis óseas implica un mal pronóstico, pues manifiesta una diseminación extensa del cáncer. Las medidas terapéuticas se
orientan a mejorar los síntomas y evitar una diseminación original; para ello se opta por una quimioterapia sistémica, radioterapia localizada y bifosfonatos.

Rx de columna
vertebral con
metástasis
osteoblásticas de
adenocarcinoma de
próstata.

Rx de tórax donde se aprecia una metástasis osteolítica en un paciente con carcinoma mamario. En el corte
histológico se observa una metástasis con foco de origen en un carcinoma ductal infiltrante, que se
encuentra ocupando la cavidad medular ósea; hay presencia de neohueso reactivo con osteoide rosado
pálido.
Tumores hematopoyéticos
Mieloma múltiple. Neoplasia de células plasmáticas caracterizada por el compromiso esquelético multifocal. La células de origen es menos diferenciada que la célula
plasmática y expresa antígenos asociados con mielomonocitos (CD33), megacariocitos (Gp IIb/IIIa) y células eritroides (glicoforina). Constituye un 10-15% de las neoplasias
hematopoyéticas y causan un 1% de la mortalidad por cáncer. Es más frecuente en pacientes varones de edad media/avanzada.

– Patogenia. La proliferación de las células plasmáticas en la médula ósea tiene 3 consecuencias principales:
o Infiltración del hueso → producen destrucción ósea, que se puede manifestar en fracturas patológicas, dolor crónico, hipercalcemia.
o Producción excesiva de inmunoglobulinas → responsable de la proteinuria de Bence Jones, riñón de mieloma, amiloidosis, y sme de hiperviscosidad.
o Supresión de la inmunidad humoral → infecciones recurrentes: neumonía y pielonefritis recurrentes.
– Diagnóstico.

CRITERIOS CRITERIOS MAYORES CRITERIOS MENORES

DURIE-SALMON • Plasmocitoma de biopsia tisular • Celularidad plasmática en médula ósea de 10-30%
• Celularidad plasmática en médula ósea > 30% • Pico monoclonal inferior al considerado como criterio
• Pico monoclonal sérico superior a 3,5g/dl si es IgG, 2 gl/dl su es mayor
IgA o una proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g/día • Lesiones osteolíticas radiológicas
• Disminución de inmunoglobulinas normales
Se considera diagnóstico de mieloma cuando: se reúnen los dos primeros criterios mayores con dos menores, sólo se presenta el último
criterio mayor, hay varios criterios menores
CRITERIOS DE • Se exige la presencia de más de 10% de células plasmáticas en médula ósea o más de uno de los siguientes hallazgos:
KYLE – Componente M en suero IgG > 3g/dl, IgA > 2g/dl
– Cadenas ligeras en orina > 1g/día
– Lesiones osteolíticas.

Linfoma.

Enfermedad de Hodgkin. Comprende un grupo de neoplasias linfoides que difieren de los No Hodgkin en su localización, diseminación y frecuencia de presentación
extraganglionar. El LH surge en un único ganglio o cadena ganglionar y se disemina primero hacia los tejidos linfoides contiguos anatómicamente. Se caracteriza por la
presencia de unas células gigantes neoplásicas denominadas células de Reed-Sternberg→ liberan factores que inducen la acumulación de linfocitos, macrófagos y
granulocitos reactivos que suponen más del 90% de la celularidad tumoral. La media de edad en el momento diagnóstico es de 32; constituye uno de los cánceres más
frecuentes de los adultos jóvenes y adolescentes, pero también aparece en ancianos.

Lesiones óseas seudotumorales

Quiste óseo aneurismático (QOA). Es un tumor caracterizado por espacios quísticos compartimentados que contienen sangre. En las radiografías el QOA aparece como una
lesión excéntrica expansiva con límites nítidos que suelen ser completamente líticas y estar rodeadas por hueso reactivo en la periferia.
a. El QOA primario afecta a todos los grupos de edad, pero normalmente en la columna vertebral, la compresión de los nervios podría llevar a daño
aparece durante las dos primeras décadas de vida y en ambos sexos; se neurológico. Las fracturas patológicas son infrecuentes.
localiza con mayor frecuencia en la metáfisis de los huesos largos y en los b. El QOA secundario puede asociarse a distintas neoplasias primarias,
elementos posteriores de la columna vertebral. Los signos y síntomas más principalmente el tumor de células gigantes y condroblastoma.
frecuentes son dolor y tumefacción, y en el caso de una lesión establecida
– Patogenia. En los casos de QOA primario se cree que se debe a una mutación con ganancia de función de
USP6, una proteasa que regula la actividad del factor de transcripción NF-kB y que consecuentemente
también aumenta su actividad → mayor expresión de genes de metaloproteasas de MEC que producen
una resorción quística del hueso. En el QOA secundario no hay afectación del gen USP6, sino que se piensa
que deben haberse alterado mecanismos epigenéticos.
– Morfología. La lesión está formada por varios espacios quísticos que contienen sangre, separados por
tabiques delgados de color pardo-blanquecino; los tabiques están compuestos por fibroblastos uniformes
redondos, células gigantes multinucleadas de tipo osteoclasto y hueso reticular reactivo. En la histología
se ve un hueso tapizado por osteoblastos, y por lo general el osteoide se deposita siguiendo los contornos
fibrosos. Aproximadamente de estos tumores presentan una matriz densamente calcificada inusual,
denominada “hueso azul”. La necrosis es infrecuente.
– Evolución clínica. El tto es quirúrgico mediante legrado y en determinadas circunstancias se aplica la
resección en bloque. La tasa de recidivas es baja. Puede darse una remisión espontánea tras una remoción
incompleta.

↑En la radiografía se aprecia una lesión que semeja

Quiste óseo aneurismático una dilatación aneurismática del hueso afectado,
con un espacio quístico que usualmente en la metáfisis de un hueso largo o en el
contiene sangre rodeado por cuerpo vertebral.
una pared fibrosa con
En el preparado macro, una lesión quística
fibroblastos proliferantes, hueso
aneurismática del cúbito.
reticular reactivo y células
gigantes de tipo osteoclasto
Defecto fibroso metafisario. Son muy frecuentes y están
presentes en el 30-50% de los niños menores de 2 años.
Suelen ser de localización excéntrica en la metáfisis distal
del fémur y proximal de la tibia, y casi la mitad son
bilaterales o múltiples. Suelen ser pequeños, de 0,5 cm de
diámetro (aquellos que alcanzan los 5-6 cm de diámetro se
denominan fibromas no osificantes, que se detectan en la
adolescencia o adultez).

– Morfología. Produce lesiones radiotrasparentes de

contornos nítidos y con eje mayor paralelo a la cortical
y un reborde fino de esclerosis. Son lesiones celulares
de color gris a pardo-amarillento, que contienen
fibroblastos y macrófagos. Los fibroblastos Patrón estoriforme creado por células fusiformes benignas con
citológicamente uniformes están dispuestos con un células gigantes de tipo osteoclasto dispersas, característico de
patrón estoriforme=arremolinado, y los macrófagos un defecto fibroso cortical/fibroma no osificante.
pueden adoptar la forma de células gigantes
multinucleadas o de células espumosas. Es frecuente la presencia de hemosiderina.
Fibroma no osificante en la metáfisis tibial
– Evolución clínica. Por lo general son asintomáticos, por lo que su hallazgo suele ser fortuito y no se suele requerir de distal que produce una radiotrasparencia
una biopsia para un dx. La mayoría de estas lesiones tiene un potencial de crecimiento limitado, y desaparecen de lobulada rodeada por un borde
modo espontáneo en varios años, siendo remplazados por hueso cortical normal; aquellas pocas que aumentan de esclerótico.
tamaño progresivo pueden generar fracturas patológicas o hacer necesaria una biopsia para descartar otro tipo de
tumores.

Displasia fibrosa. Tumor benigno que se ha relacionado con una detención localizada del desarrollo
→ están presentes todos los componentes del hueso normal, pero no se diferencian en estructuras
maduras. Las lesiones tienen varios patrones clínicos:

a. Monostótica: afecta un solo hueso.

b. Poliostótica: afecta varios huesos.
c. Síndrome de Mazabraud: displasia fibrosa (habitualmente poliostótica) y mixomas de partes
blandas.
d. Síndrome de McCune-Albright: enfermedad poliostótica asociada a manchas cutáneas color
café con leche y anomalías endócrinas, sobre todo pubertad precoz.

Displasia fibrosa de una costilla, le lesión consiste

en una masa expansiva fusiforme de color gris-blanco.
– Patogenia. Se debe a una mutación somática de ganancia de función durante el desarrollo en el gen GNAS1
→ una proteína G2 activa de manera constitutiva que estimula la proliferación. La extensión del fenotipo
dependerá de: (1) la fase embrionaria en la que se adquiere la mutación y (2) el destino evolutivo de las
célula portadora de la mutación.

→Displasia fibrosa con trabéculas curvas de

hueso reticular sin un revestimiento
osteoblástico visible sobre un fondo de tejido
fibroso.

Granuloma eosinófilo. También conocida como “histiocitosis de Langerhans unifocal y mutifocal unisistémica”, y se
caracteriza por proliferaciones de células de Langerhans mezcladas con números variables de eosinófilos, linfocitos, células
plasmáticas y LPMN. Normalmente surgen dentro de las cavidades medulares del hueso, principalmente en la bóveda craneal,
costillas y fémur; con menor frecuencia, surgen lesiones unisistémicas con una histología idéntica en piel, pulmones o
estómago. Las lesiones unifocales afectan al sistema óseo en niños mayores o en adultos; pueden ser lesiones asintomáticas o
causar dolor, sensibilidad al tacto, y en algunos casos, fracturas patológicas. La enfermedad multifocal unisistémica suele
afectar a niños pequeños, que acuden con múltiples masas óseas erosivas que ocasionalmente se extienden hacia el tejido
blando adyacente.

Histiocitosis de células de Langerhans. A. células de Langerhans

con núcleos plegados o con surcos y citoplasma moderadamente
abundante y pálido, mezclados con algunos eosinófilos. B. MET que
muestra gránulos de Birbeck a modo de bastones con periodicidad
característica y un extremo terminal dilatado.
 PATOLOGÍA ARTICULAR
ARTICULACIONES

Las articulaciones permiten el movimiento y dan estabilidad mecánica, se clasifican en sólidas (sinartrosis)→ dan integridad estructural y permiten movilidad mínima y con
cavidad (sinoviales)→ permiten una gran amplitud de movimiento. Las membranas sinoviales presentan sinoviocitos A (macrófagos especializados en la actividad fagocítica)
y sinoviocitos B (similares a los fibroblastos que sintetizan ácido hialurónico y proteínas); el revestimiento sinovial carece de una membrana basal, lo que le permite un
intercambio más fluido entre la sangre y el líquido sinovial. El cartílago hialino carece de irrigación sanguínea, así como drenaje linfático e inervación; está formado por agua
(70%), colágeno tipo II (10%), proteoglucanos (8%) y condrocitos.

Las enfermedades que destruyen el cartílago articular lo hacen mediante la activación de enzimas catabólicas y disminución de la producción de inhibidores → la liberación
de IL-1 y TNF desencadena un proceso de degradación, estos provienen de los condrocitos, sinoviocitos y células inflamatorios.

Artrosis. Sinónimo de osteoartritis o enfermedad degenerativa articular, es el tipo más frecuente de enfermedad articular y
una de las 10 condiciones invalidantes en los países desarrollados. Se caracteriza por la degeneración del cartílago articular,
lo que provoca un fracaso estructural y funcional de las articulaciones sinoviales. Si bien el término implica una entidad
inflamatoria, el infiltrado inflamatorio es muy leve. Se la considera una enfermedad del cartílago en individuos con
susceptibilidad genética. En la mayoría de los casos aparece de manera insidiosa, sin una causa aparente, como un
fenómeno ligado al envejecimiento (osteoartritis idiopática o primaria) → el compromiso suele ser oligoarticular, aunque
bien podría ser generalizada. En un 5% de los casos, la osteoartritis puede aparecer en individuos jóvenes con alguna
condición predisponente, tal como injurias articulares, deformidad congénita o enfermedades sistémicas: DBT, ocronosis,
hemocromatosis u obesidad mórbida (osteoartritis secundaria) → el compromiso suele ser de una o varias articulaciones
predispuestas.

– Patogenia. Los mecanismos que conducen a una osteoartritis son complejos y no totalmente conocidos, pero se
sabe que los condrocitos son los más afectados y que se desarrolla en varias fases:
1. Injuria de los condrocitos, que puede estar relacionada con el envejecimiento, factores genéticos y
bioquímicos.
2. Osteoartritis temprana, los condrocitos proliferan y secretan mediadores inflamatorios, colágeno,
proteoglicanos y proteasas que actúan remodelando la MEC cartilaginosa e inician cambios inflamatorios
secundarios en la membrana sinovial y en el hueso subcondral.
3. Osteoartritis tardía, la injuria repetida y la inflamación crónica lleva a la pérdida de condrocitos y de
cartílago, así como a cambios extensos del hueso subcondral.
– Morfología. MICRO: En las primeras fases de la artrosis los condrocitos proliferan formando conglomerados y en
simultáneo aumenta el contenido de agua en la matriz y disminuye el de
A. Demostración histológica de la fibrilación característica del cartílago articular. B.
proteoglucanos. Las fibras de colágeno tipo II que normalmente están dispuestas de
Superficie articular esclerótica con hueso subcondral expuesto (1), quiste
manera horizontal en la zona superficial se escinden, formando fisuras y hendiduras subcondral (2) y cartílago articular residual (3).
 en la superficie articular. A largo plazo, los condrocitos mueren y se deprenden porciones de espesor total del cartílago. Los
fragmentos de cartílago y hueso subcondral desprendidos permanecen en la articulación, formando cuerpos libres (Ratones
articulares). La lámina de hueso subcondral expuesta se convierte en la nueva superficie articular → la fricción con la superficie
articular opuesta pule al hueso expuesto, dándole un aspecto de marfil pulido (osteoesclerosis). Son frecuentes las fracturas
pequeñas del hueso articular; el defecto creado por la fractura permite el desplazamiento del líquido sinovial a regiones
subcondrales → se forman quistes con pared fibrosa. La sinovial presenta usualmente un grado mínimo de congestión y fibrosis,
puede contener células inflamatorias dispersas. MACRO:
1. el desgaste del cartílago articular en los dedos de la mano puede producir dolor, hinchazón y con el tiempo formación de
brotes óseos. Si estos se forman en las articulaciones interfalángicas distales se les llaman nódulos de Heberden, pero si
aparecen en las articulaciones del centro de los dedos, se les llama nódulos de Bouchard. Los primeros aparecen con
mayor frecuencia en las mujeres.
2. Osteoartritis vertebral. Se observan excrecencias del lado izquierdo de la columna, correspondientes con una osteoartritis
degenerativa. También hay un grado menor de escoliosis
– Evolución clínica. La artrosis es una enfermedad gradual → en el caso de una artrosis primaria, los pacientes suelen permanecer
asintomáticos hasta los 50 años. En el caso de un paciente joven con manifestaciones claras de artrosis, se debe buscar una causa
subyacente. Los síntomas característicos son el dolor sordo y profundo que empeora con el uso, rigidez matutina, crepitación y
disminución de la amplitud del movimiento. Por lo general afecta a una sola articulación o a pocas articulaciones; las más
frecuentes son la rodilla, vertebras lumbares y cervicales bajas, la articulación interfalángicas proximales y distales de los dedos, la articulación carpometacarpiana
del pulgar y la primera articulación tarsometatarsiana. Con el paso del tiempo puede producir deformidad articular, pero a diferencia de la AR no produce
anquilosis.

Artritis reumatoide. Enfermedad inflamatoria crónica de origen autoinmune de curso lento e invariablemente progresivo, poliorgánica que compromete primordialmente
las diartrodias en forma simétrica con remisiones y exacerbaciones y cuyas manifestaciones clínicas varían desde formas muy leves a otras muy intensas, destructivas y
mutilantes. La incidencia aumenta en la segunda a cuarta décadas de vida y es tres veces más frecuente en la mujer que en el hombre. También son más propensos a
desarrollar una AR pacientes con anticuerpos HLA-DR4 y HLA-DR1 (presentes en caucásicos y asiáticos). Se afectan primero las articulaciones pequeñas de las manos:
falanges y muñecas, así como los tobillos.

– Patogenia.
o Inmunidad celular. Los linfocitos TCD4 pueden iniciar la rta autoinmune en la AR mediante la reacción con un artritrógeno, probablemente uno microbiano
o autoantígeno. Los linfocitos T producen citoquinas que estimulan a otras células inflamatorias para causar lesión tisular, como IFN, IL-7, TNF, IL-1 Y RANKL
→ promueven la secreción de proteasas que destruyen el cartílago hialino y la resorción ósea.
o Inmunidad humoral. La sinovial de la AR contiene centros germinales con folículos secundarios y numerosas células plasmáticas que producen anticuerpos,
algunos dirigidos contra autoantígenos; muchos de estos anticuerpos están dirigidos contra los péptidos citrulinados (CCP). En la AR se depositan complejos
inmunes en las articulaciones que contienen fibrinógeno citrulinado, colágeno de tipo II, vimentina → anticuerpos contra estos péptidos son marcadores
diagnósticos y pueden estar implicados en la lesión articular. Además, cerca del 80% de los pacientes tienen anticuerpos séricos IgM o IgA que se unen a
porciones Fc de su propia IgG= anticuerpos conocidos como FACTOR REUMATOIDE (tener presente que no es un marcador específico o sensible de AR).
 Se desconoce el artritrógeno inicial que desencadena la AR mediante la activación de los linfocitos T o B. Los CCP se producen durante la inflamación, por lo que
agresiones como infecciones o el tabaquismo pueden promover la citrulinación de autoproteínas → se crean nuevos epítopos contra los cuales se generan
reacciones autoinmunes.

– Morfología

PRIMERA FASE: INFLAMACIÓN SINOVIAL Y SEGUNDA FASE: PROLIFERACIÓN O TERCERA FASE: FIBROSIS Y
PERISINOVIAL DESARROLLO DE PANNUS ANQUILOSIS
ARTICULACIONES -Hay edema del estroma sinovial que se evidencia -Si la inflamación persiste se desarrolla tejido En ella se produce la deformación e
como eminencias o proyecciones vellosas hacia la de granulación exuberante, denominado inmovilidad articular. El tejido de
cavidad (hipertrofia vellosa). pannus → se extiende sobre la superficie granulación se convierte en tejido
-Las células sinoviales proliferan, se produce una gran articular y se acompaña de vascularización del fibroso en la cápsula, tendones y
infiltración de células inflamatorias: linfocitos que se cartílago. El daño del cartílago y los tejidos tejido periarticular inflamados, lo que
organizan comofolículos linfáticos (cuerpos de Allison- vecinos se debe a dos mecanismos: se traduce en una importante
Ghormley), plasmocitos, monocitos y macrófagos. 1. Desarrollo de tejido de granulación junto a deformación de la articulación. La
-Exudado fibrinoso en la superficie sinovial. La fibrina proliferación de células sinoviales con desaparición del cartílago articular y
puede convertirse en material granular. El líquido destrucción directa del cartílago articular. fibrosis del espacio articular conducen
sinovial contiene leucocitos y complejos inmunes. 2. Liberación de enzimas lisosomales capaces a la inmovilización
-Daño de pequeños vasos, que se observa como de fragmentar proteoglicanos y fibras articular=ANQUILOSIS.
tumefacción endotelial, engrosamiento de la pared, colágenas. Por su parte, la liberación de PGE2
infiltración leucocitaria, trombosis y hemorragias por los sinoviocitos juega un papel clave en la
perivasculares. resorción ósea.
-Microfocos de necrosis.
PIEL En aquellos con formas más graves de AR es común encontrar lesiones cutáneas como es el caso de los nódulos subcutáneos reumatoides. Estos
se localizan en regiones de la piel sometidas a presión, como la región cubital del antebrazo, los codos, el occipucio y la región lumbosacra; con
menor frecuencia pueden localizarse en los pulmones, el bazo, pericardio, y otras vísceras. Son firmes, redondos e indoloros a la palpación, se
encuentran el tejido subcutáneo. Histológicamente se presentan como granulomas necrosantes con una zona central de necrosis fibrinoide
rodeada de un halo prominente de macrófagos activados y numerosos linfocitos y células plasmáticas.
VASOS Personas con una enfermedad erosiva avanzada, nódulos reumatoides y títulos altos de FR tienen riesgo de presentar vasculitis → la vasculitis
SANGUÍNEOS necrosante aguda afecta arterias de calibre pequeño y grande. Puede afectar a la pleura, pericardio o pulmón, pudiendo evolucionar hacia
procesos fibrosantes crónicos. En el caso de los pequeños vasos, podría ser responsable de púrpura, úlceras isquémicas cutáneas, neuropatía
periférica, escleritis, conjuntivitis y uveítis.

– Evolución clínica. En la mayoría de los pacientes el inicio de la AR es lento y gradual, con malestar general, cansancio y dolor osteomuscular generalizado. El tipo de
afectación articular varía, aunque por lo general es simétrico y afecta a las grandes articulaciones pequeñas antes que las grandes. Los síntomas comienzan
normalmente en las manos (articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas
proximales) y en los pies, seguidos por las muñecas, codos y rodillas. Las
articulaciones afectadas están tumefactas, calientes, dolorosas y rígidas, sobre
todo a la mañana o después de inactividad. El paciente típico presenta un
aumento de tamaño progresivo de las articulaciones, disminución de la amplitud
de movimiento que evoluciona a una anquilosis completa y sufre los mayores
daños durante los primeros 4-5 años.
La AR se asocia a inflamación de los tendones, ligamentos y a veces de los
músculos adyacentes, que produce la característica desviación cubital y flexión-
hiperextensión de los dedos (descrito como la “deformidad en cuello de cisne o
deformidad en ojal”). También pueden formarse quistes sinoviales grandes,
como el quiste de Baker en la región posterior de la rodilla → es producto del
aumento de la presión intraarticular que lleva a una herniación de la sinovial. El
resultado final es una articulación que carece de estabilidad y una amplitud de
movimiento escasa o nula. Los signos Rx distintivos son: derrames articulares,
osteopenia yuxtaarticular, erosiones y pinzamiento del estacio articular y
pérdida de cartílago articular. Las complicaciones a largo plazo son la
A poco aumento es posible ver una hipertrofia sinovial notable con formación de
amiloidosis sistémica y la infección por microorganismos oportunistas en
vellosidades. A mayor aumento se observa el tejido sinovial que contiene un
pacientes que siguen un tto a largo plazo con antagonistas del TNF o con otros conglomerado linfático denso.
fcos inmunodepresores.
– Diagnóstico. Ante la presencia de afectación multiorgánica
debe distinguirse una AR de otros tipos de artritis crónica (LES,
esclerodermia, enfermedad de Lyme). El diagnóstico de la AR se
base en:
1. Hallazgos radiográficos característicos
2. Líquido sinovial turbio, pero estéril, con poca viscosidad,
formación defectuosa del coágulo de mucina y LPMN con
inclusiones
3. Combinación de FR con anti-CCP (recordar que no es muy
sensible o específico).
– Tratamiento. Dirigido a disminuir el dolor y la inflamación, así
como ralentizar o detener la destrucción articular. El tto
farmacológico consiste en la administración de corticoesteroides,
fcos modificadores del curso de la enfermedad como el
Comparativa de las características morfológicas de la artritis reumatoide y la artrosis metotrexato o antagonistas TNF.
Artritis idiopática juvenil. Es un grupo heterogéneo de enfermedades de causa desconocida caracterizada por una artritis que aparece antes de los 16 años y persiste al
menos 6 semanas. En comparación con la AR:

1. Es más frecuente la oligoartritis

2. Es más frecuente la enfermedad sistémica
3. Se afectan con más frecuencia las articulaciones grandes antes que las pequeñas
4. No suele haber nódulos reumatoides ni FR
5. Es frecuente la seropositividad de anticuerpos antinucleares (ANA).

Al igual que en la AR, la patogenia se desconoce, pero se la asocia a cierta predisposición genética, y que el daño podría estar mediado por TCD4 y mediadores como la IL-1,
IL-7, TNF e IFN. Su pronóstico a largo plazo es diverso: aunque muchas personas afectadas pueden tener una enfermedad crónica, sólo el 10% presenta una incapacidad
funcional importante.

Espondiloartropatías seronegativas. Conjunto heterogéneo de trastornos caracterizados por: (1) cambios patológicos de las inserciones ligamentosas en vez de en la
sinovial, (2) afectación de las articulaciones sacroilíacas, con o sin afectación de otras articulaciones, (3) ausencia de FR, (4) asociación a HLA-B27. Las manifestaciones
tienen una patogenia autoinmunitaria y se desencadena por la rta de LT dirigida contra un antígeno indefinido, probablemente infeccioso, que puede producir una reacción
cruzada con moléculas del sistema osteomuscular. Dentro de este grupo se encuentra:

➔ Espondilits anquilosante. Destruye el cartílago articular y produce una anquilosis ósea, sobre todo de las articulaciones sacroilíacas y apofisarias (entre
tuberosidades y apófisis). Los síntomas comienzan a los 20-30 años en forma de lumbago y pérdida de movilidad vertebral. Las articulaciones periféricas estarán
afectadas en 1/3 de los casos. Alrededor del 90% de pacientes son HLA-B27 positivos.
➔ Artritis reactiva. Se caracteriza por la tríada de artritis, uretritis/cervicitis no gonocócica y conjuntivitis. Los afectados suelen ser hombres de 20-40 años, y más del
80% son HLA-B27 positivos; también afecta a personas HIV+. La enfermedad está causada por una reacción autoinmunitaria iniciada por la infección previa del
sistema genitourinario (Chlamydia) o del tubo digestivo (Shigella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter).
Los síntomas artríticos aparecen varias semanas después del episodio causal de uretritis o diarrea. Los primeros síntomas suelen ser rigidez articular y lumbalgo;
afecta más frecuentemente tobillos, rodillas, pies de manera asimétrica. Aquellos con una enfermedad crónica grave tienen una afectación de la columna vertebral
indistinguible de la espondilitis anquilosante. La afectación extraarticular se manifiesta por balanitis inflamatoria, conjuntivitis, arritmias cardíacas e insuficiencia
aórtica. Los episodios de la artritis aparecen y desaparecen durante varias semanas a 6 semanas. Casi el 50% presentan una artritis de repetición, tendinitis y dolor
lumbosacro.
➔ Artritis asociada a enteritis. La artritis asociada a enteritis es causada por una infección digestiva por Yersinia, Salmonella, Shigella o Campylobacter. Se cree que es
más que nada por la rta inflamatoria desencadenada por las lipopolisacaridasas de su membrana externa. La artritis aparece de manera brusca y tiende a afectar
rodillas y tobillos. A diferencia de la artritis reactiva, dura 1 año aproximadamente y luego desaparece.
➔ Artritis psoriásica. Artropatía inflamatoria crónica asociada a la psoriasis que afecta a articulaciones, ligamentos y tendones periféricos y centrales. Los síntomas
aparecen entre los 30-50 años de edad, en el 10% de aquellos que padecen psoriasis (en simultáneo o después del inicio de la enfermedad cutánea). Es una artritis
periférica que afecta manos y pies principalmente, aunque también puede haber compromiso de las articulaciones sacroilíacas. A diferencia de la AR, las
articulaciones de la mano comprometidas son las articulaciones interfalángicas distales → produce una deformidad característica de “lápiz en copa”. La
predisposición genética y relacionada con los alelos HLA-B27 y HLA-Cw6.
Artritis infecciosa. La artritis infecciosa es una emergencia dado que puede producir destrucción articular rápida y llevar a deformidades permanentes.

➔ Artritis supurativa. Las infecciones bacterianas que producen una artritis supurativa aguda entran habitualmente en las articulaciones desde focos distantes
mediante diseminación hematógena. En los menores de 2 años predomina la artritis por H. Influenzae, mientras que en niños mayores y adultos el microorganismo
más frecuente es S. aureus; al final de la adolescencia y en la etapa del adulto joven prevalece el gonococo también. Los pacientes con drepanocitosis son
propensos a una artritis por Salmonella a cualquier edad. Estas infecciones afectan por igual a personas de ambos sexos, salvo por la artritis gonocócica, más
frecuente en mujeres sexualmente activas. Otros factores predisponentes son las inmunodeficiencias, enfermedades debilitantes, traumatismos articulares, artritis
crónica de cualquier causa y el uso de drogas IV.
– Presentación. Inicio brusco del dolor y tumefacción en una articulación con disminución en la amplitud de movimiento; hay hallazgos sistémicos, como
fiebre, leucocitosis y velocidad de sedimentación elevada. En el caso de una artritis gonocócica, la infección afecta sólo una articulación (rodilla, cadera,
hombro, codo, muñeca o articulación esternoclavicular) y los síntomas son más subagudos. En el caso de aquellos que consumen drogas por IV, son las
articulaciones troncales las más afectadas.
– Diagnóstico. Artrocentesis con liquido purulento donde puede identificarse el microorganismo causal. El tratamiento antibiótico es empírico, no se esperan
a los resultados de la artrocentesis.
➔ Artritis por micobacterias. Infección monoarticular progresiva crónica causada por M. tuberculosas. El inicio es lento y produce un dolor progresivo gradual, con o
sin manifestaciones sistémicas. La siembra de micobacterias provoca la formación de granulomas confluentes con necrosis caseosa central. Suele afectar
articulaciones de carga, especialmente caderas, rodillas y tobillos, en orden decreciente de frecuencia.
➔ Artritis de Lyme. Causada por la infección por la espiroqueta Borrelia burgdorferi, que se transmite por garrapatas del ciervo. En su forma típica, afecta de manera
progresiva varios sistemas de órganos. Varios días/semanas tras la infección cutánea inicial se produce la diseminación del microorganismo a otras estructuras,
como las articulaciones → el 60/80% de aquellos infectados que no reciben tto desarrollan una artritis durante la fase final.
– Presentación. Se afectan grandes articulaciones, como las rodillas, hombros, codos y tobillos, en orden decreciente de frecuencia. Por lo general afecta a
una o dos articulaciones en cada brote, y los brotes duran de varias semanas a meses, desplazándose a otras articulaciones.
– Morfología. La sinovial infectada presenta una sinovitis crónica caracterizada por hiperplasia de los sinoviocitos, depósito de fibrina, infiltrados
mononucleares y engrosamiento en capas de cebolla de las paredes arteriales. En los casos graves, las características morfológicas serán muy similares a la
AR.
➔ Artritis vírica. Causada por alfavirus, parvovirus B19, rubéola, VEB, VHB, VHC. Los síntomas articulares pueden estar causadas por infección directa de la articulación
o por una reacción inmunomediada. Las personas HIV+ pueden presentar diversas enfermedades reumáticas, como artritis reactiva, psoriásica y séptica.

ARTRITIS POR CRISTALES

Los cristales endógenos patógenos son urato monosódico (gota), pirofosfato cálcico dihidratado (seudogota) y fosfato cálcico básico. También pueden producir artropatías
algunos cristales exógenos. En ambos casos la enfermedad es causada porque los cristales desencadenan una cascada de citoquinas que destruye el cartílago.

Gota. Se caracteriza por crisis transitorias de artritis aguda causadas por la cristalización del urato monosódico dentro y alrededor de las articulaciones. Puede ser primaria
o secundaria, pero en ambas existe hiperuricemia. En el caso de la forma primaria (90% de los casos) la gota es la manifestación principal de la enfermedad y la causa es
desconocida; en la forma secundaria (10%), la concentración de ácido úrico aumenta por una enfermedad subyacente conocida que habitualmente domina el cuadro
clínico.
– Patogenia. La hiperuricemia ([urato]plasmática> 6,8 mg/dl) es necesaria pero no suficiente para la aparición de la gota → esto puede ser producto de:
1. Aumento en su producción. El ácido úrico es el producto final del catabolismo de las purinas, por lo que un aumento en la síntesis de ácido úrico refleja
habitualmente una alteración en el metabolismo de las purinas que, dicho sea de paso, pueden sintetizarse de novo o bien reciclarse a partir de bases
purínicas libres procedentes de los alimentos.
2. Disminución en su excreción. En el riñón se filtra el ácido úrico que después es reabsorbido casi por completo en el túbulo proximal, la nefrona distal luego
excreta una fracción pequeña de lo reabsorbido.

Entonces la hiperuricemia podría deberse a un aumento en su producción o por una disminución en su excreción. La mayoría de las gota primaria está causada
por un aumento de la biosíntesis de ácido úrico por motivos desconocidos, mientras que en algunos pocos
se debe a alteraciones identificables de las enzimas involucradas en su metabolismo → deficiencia
parcial/ausencia total de la HGPRT (enzima clave en la recuperación de purinas). La gota secundaria podría
darse en los casos de un aumento de producción (lisis celular rápida en el tto con quimioterapia para la
leucemia) o disminución de su excreción (insuficiencia renal crónica),

En la gota, la inflamación es desencadenada por la precipitación de cristales de urato monosódico (UMS)

en las articulaciones, que estimula la producción de citoquinas que reclutan leucocitos → los macrófagos
fagocitan el UMS que gatilla la producción de citoquinas proinflamatorias, a su vez el UMS puede activar el
C’ } en conjunto desencadena mecanismos que favorecen la inflamación y atracción de más leucocitos a la
articulación, con el consecuente daño de la misma. Estas cascadas desencadenan una artritis agudas, que
por lo general remite en días o semanas. La solubilidad del UMS en una articulación está regulada por la
temperatura y composición química del líquido: el líquido sinovial es peor disolvente que el plasma, y las
bajas temperaturas articulares favorecen la precipitación de los cristales.

La conversión de una hiperuricemia asintomática a una artritis gotosa puede verse favorecida por:

• Edad y duración de la hiperuricemia. La gota suele aparecer tras 20-30 años de hiperuricemia.
• Predisposición genética
• Alcoholismo
• Obesidad
• Tiacidas, que disminuyen la excreción de urato.
• Gota saturnina (intoxicación por plomo)
– Morfología. Los tofos son el signo patognomónico de la gota; están formados por cúmulos de grandes B. Tofo gotoso: un conglomerado de cristales de
cristales de urato rodeados de una intensa reacción inflamatoria de células gigantes de cuerpo extraño. urato disueltos está rodeado de fibroblastos
Pueden formarse en cartílago articular, ligamenos, tendones, bolsas sinoviales, y menos frecuentemente en reactivos, células inflamatorias mononucleares y
partes blandas o en riñones. La artritis aguda se caracteriza por un infiltrado denso de LPMN que penetran la células gigantes. C. Los cristales de urato tienen
sinovial; los cristales de UMS suelen encontrarse en el citoplasma de los LPMNs, que se ven largos, finos, con forma de aguja y birrefringencia negativa con luz
polarizada.
 forma de aguja y birrefringencia negativa. La sinovial se encuentra edematosa y congestiva, con células inflamatorias en su interior. Cuando el episodio de
cristalización remite y los cristales vuelven a ser solubles, la crisis aguda cede.
La artritis tofácea crónica es consecuencia de la precipitación repetida de cristales de urato durante las crisis agudas. El UMS se incrusta en la superficie articular y
forma depósitos visibles en la sinovial → la sinovial se vuelve hiperplásica, fibrosa y engrosada por las células inflamatorias, forma un paño que destruye el cartílago
subyacente y causa erosiones yuxtaarticulares. En casos graves, se produce una anquilosis fibrosa/ósea. La nefropatía gotosa refiere a las complicaciones renales
causadas por cristales de UMS/tofos, como nefrolitiasis por ácido úrico o pielonefritis.
– Evolución clínica. Es más frecuente en hombres mayores de 30 años; la obesidad, síndrome metabólico, consumo elevado de alcohol e insuficiencia renal son los
principales factores predisponentes. Se identifican 4 etapas clínicas:
1. Hiperuricemia asintomática. Aparece en la pubertad en el hombre, y alrededor de la menopausia en la mujer.
2. Artritis aguda. Aparece después de varios años con inicio brusco del dolor articular asociado a hiperemia y aumento de la temperatura localizado; los
síntomas generalizados son infrecuentes. La mayoría de las primeras crisis son monoarticulares y el 50% se localiza en la primera articulación
metatarsofalángica. A largo plazo, alrededor de las 90% personas afectadas padecen crisis agudas en las siguientes regiones: empeine, tobillos, talones,
rodillas, muñecas, dedos de las manos y codos. Sin tto la crisis gotosa puede durar horas o semanas, pero revierte completamente de modo gradual.
3. Período intercrítico asintomático. En ausencia de tratamiento, las crisis tienden a repetirse cada vez con mayor frecuencia.
4. Gota tofácea crónica. Aparece 12 años aproximadamente después de la crisis aguda inicial y de la aparición de una artritis tofácea crónica. En las Rx es
posible ver una erosión ósea yuxtaarticular característica y una disminución del espacio articular. Eventualmente se alcanza una enfermedad incapacitante
grave.

Seudogota. Afecta a personas mayores de 50 años y su prevalencia aumenta con la edad, que llega al 30-60% en las personas mayores de 85. Afecta por igual a ambos
sexos. Puede ser esporádica (idiopática), hereditaria o secundaria. En el caso de la secundaria, se asocia a daño articular previo, hiperparatiroidismo, hemocromatosis,
hipomagnesemia, hipotiroidismo, ocronosis y diabetes.

– Patogenia. Se desconoce el mecanismo por el cual se forman los cristales, pero al igual que en la gota, la inflamación se produce en primer lugar por la fagocitosis
de los cristales por los macrófagos.
– Morfología. Los cristales se depositan en el cartílago articular, los meniscos y los discos intervertebrales, y cuando los depósitos aumentan su tamaño pueden
romperse y pasar a la articulación. Allí forman depósitos calcáreos friables de color blanco. La inflamación, si está presente, suele ser menos intensa que la gota.
– Evolución clínica. Por lo general es asintomática, sin embargo, puede producir artritis aguda, subaguda o crónica pasible de ser confundida comuna artrosis o una
AR. La afectación articular puede durar días a semanas y ser monoarticular o poliarticular. Frecuentemente se afectan las rodillas, muñecas, codos, hombros y
tobillos (ordenados de mayor a menor frecuencia). A largo plazo, el 50% desarrolla daños articulares considerables.

Ganglión. Es un quiste pequeño (1-1,5cm) que casi siempre se ubica en una cápsula articular o vaina tendinosa. Su formación se debe a una degeneración quística o mixoide
del tejido conjuntivo, por lo que la pared del quiste no posee revestimiento celular. El líquido contenidos en su interior es de una composición similar a la del líquido
sinovial.

Tumor de células gigantes tenosinovial. Término empleado para denominar a un conjunto de neoplasias relacionadas entre sí que aparecen en el revestimiento sinovial de
las articulaciones, vainas tendinosas y bolsas sinoviales. Tiende dos formas de presentación, una difusa y otra localizada. Mientras el tipo difuso tiende a afectar
articulaciones grandes, el tipo localizado es habitualmente un nódulo solitario unido a una vaina tendinosa, por lo general de la mano. Ambas variantes se diagnostican
entre los 20-50 años, y afectan a ambos sexos por igual.

– Morfología. Estos tumores son de color rojo-marrón a naranja-amarillo. En las variantes difusas, la sinovial articular lisa se convierte en un revestimiento
enmarañado con pliegues de color rojo-marrón, proyecciones digitiformes y nódulos; mientras tanto, las formas localizadas están bien delimitados. En el corte
histológico se reconocen las células neoplásicas como poligonales, de tamaño intermedio y parecido a los sinoviocitos. En la variante difusa se diseminan por la
superficie e infiltran el tejido subsinovial, mientras que en la forma nodular, las células crecen en un conglomerado sólido que puede estar unido a la sinovial por un
pedículo.
– Características clínicas. El tumor de células gigantes tenosinovial difuso se localiza en la rodilla el 80% de los casos, seguida en frecuencia por las articulaciones de la
cadera, el tobillo y la calcaneocuboidea. Las personas afectadas presentan dolor, bloqueo y tumefacción recurrente de manera parecida a aun artritis
monoarticular. La progresión del tumor disminuye la amplitud de movimiento de la articulación. Los tumores agresivos erosionan los huesos y partes blandas
próximos, por lo que pueden confundirse con otras neoplasias. Por el contrario, la variante localizada es una masa indolora de crecimiento lento y solitaria que
afecta a las vainas tendinosas de las muñecas y dedos de las manos. Es la neoplasia mesenquimatosa más frecuente de la mano. La resección quirúrgica es el tto
elegido tanto para la variante difusa como la localizada.
La distinción entre ambas enfermedades pulmonares crónicas difusas no infecciosas se basa en las pruebas de función pulmonar.

ENFERMEDADES PULMONARES OBSTRUCTIVAS

Se caracterizan por el aumento de la resistencia al flujo aéreo como consecuencia de la obstrucción parcial o completa a cualquier nivel desde la tráquea y los bronquios
principales hasta los terminales y respiratorios. Las pruebas de función pulmonar revelan un descenso de las tasas de flujo aéreo durante la espiración forzadas, expresado
en el volumen espiratorio máximo en el 1er segundo de la espiración forzada (FEV1) dividido por la capacidad vital forzada (CVF) → el cociente normal es de 0,7, y cifras
inferiores son indicativas de una obstrucción en las vías respiratorias.

Las enfermedades pulmonares obstructivas más frecuentes son el enfisema, la bronquitis crónica, el asma y las bronquiectasias, cada una con sus propias características
clínicas y anatomopatológicas. El enfisema y la bronquitis crónica se agrupan en el ámbito clínico bajo la denominación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), ya que la mayoría de los pacientes presentan características de ambas entidades por haber fumado. Si bien el asma se distingue de estas dos últimas por la
presencia de un broncoespasmo reversible, algunos pacientes pueden desarrollar un componente reversible y viceversa con el EPOC.

La EPOC es un importante problema de salud pública. Existe una fuerte asociación ente el consumo intenso de cigarrillos y el enfisema, siendo las mujeres y los
afroamericanos los más propensos a desarrollar la enfermedad; otros factores de riesgo son los contaminantes ambientales y laborales, la hiperrespuesta de las vías
respiratorias y los polimorfismos genéticos.

Enfisema. Se caracteriza por el aumento de tamaño irreversible de los espacios aéreos distales al bronquiolo terminal, acompañado de la destrucción de sus paredes sin
fibrosis evidente. El enfisema se clasifica en función de los segmentos de unidades respiratorias afectadas, de los mencionados a continuación, sólo los dos primeros
provocan una obstrucción del flujo aéreo clínicamente significativa.

1. Enfisema centroacinar (centrolobulillar). Es el enfisema más frecuente y representa el 95% de los casos clínicamente significativos. Se ve afectado la parte central o
proximal de los ácinos, formada por bronquíolos respiratorios, mientras que los alvéolos distales se encuentran conservados; por lo tanto, existen espacios aéreos
enfisematosos y normales dentro del mismo acino y del mismo lobulillo. Es frecuente encontrar afectados aquellos lóbulos superiores. Versiones graves pueden
también comprometer al acino distal, lo que dificulta la distinción del enfisema panacinar. Se presenta en grandes fumadores, a menudo asociada a bronquitis
crónica (EPOC).
2. Enfisema panacinar (panlobulillar). Los acinos están aumentados de tamaño uniformemente desde el nivel del bronquíolo respiratorio hasta los alvéolos terminales
ciegos. Al contrario que el enfisema centroacinar, el panacinar tiende a encontrarse en las zonas inferiores y en los bordes anteriores del pulmón, habitualmente es
más intenso en las bases. Este tipo de enfisema se asocia al déficit de α1- antitripsina.
3. Enfisema acinar distal (paraseptal). Se afecta predominantemente la parte distal, mientras que porción proximal se encuentra preservada. El enfisema es más
llamativo en zonas adyacentes a la pleura, seguidas de los tabiques de tejido conectivo del lobulillo y los márgenes de los lobulillos. Se presenta adcyavente a zonas
de fibrosis, cicatrización o atelectasias y normalmente es más intenso en la mitad superior de los pulmones. Los signos característicos son espacios aéreos continuos
y aumentados de tamaño (0.5 -2 cm de diámetro) que forman en ocasiones estructuras similares a quistes. Este tipo de enfisema subyace a muchos casos de
neumotórax espontáneo en jóvenes.
4. Aumento del espacio aéreo con fibrosis (enfisema irregular). Hay una afectación irregular del acino, que se asocia casi invariablemente a cicatrización. En la mayoría
de los casos se presenta en focos pequeños y carece de significación clínica.
 – Patogenia. La inhalación del humo de cigarrillo y otras partículas tóxicas provoca daños e inflamación que derivan en la destrucción del parénquima (enfisema). Los
factores involucrados en el desarrollo del enfisema son:
i. Mediadores de la inflamación y leucocitos→ la liberación de enfisema pulmonar, que se complica por el tabaquismo. Si bien es
mediadores proinflamatorios por las células epiteliales y una condición sumamente rara, más del 80% de las personas que
macrófagos residentes atraen a células inflamatorias circulantes, la padecen desarrollan enfisema panacinar sintomático, que se
amplifican el proceso inflamatorio e introducen modificaciones presenta en edades más tempranas y con mayor gravedad si el
estructurales sujeto fuma.
ii. Desequilibrio proteasa-antiproteasa→ la cantidad de proteasas iii. Estrés oxidativo → las sustancias que contiene el humo del
liberadas en el proceso inflamatorio no se acompaña de un tabaco, el daño alveolar y las células inflamatorias producen
aumento en la secreción de antiproteasas protectoras de la MEC, oxidantes que aumentan el daño tisular y la inflamación.
esto puede tener una base genética. pacientes con déficits iv. Infección→ las infecciones víricas y bacterianas pueden exacerbar
hereditarios de la antiproteasa anti α1-antitripsina (inhibidor de la inflamación y la bronquitis crónicas.
la elastasa) tienen una tendencia muy elevada a desarrollar
En condiciones normales, las vías respiratorias pequeñas se mantienen abiertas gracias a la retracción elástica del parénquima pulmonar, y la pérdida de tejido
elástico en las paredes de los alvéolos que rodean los bronquíolos respiratorios reduce la tracción radial, favoreciendo el colapso de los bronquiolos respiratorios
durante la espiración → obstrucción funcional. Además, la obstrucción se debe a: la hiperplasia de las células caliciformes, con moco que obstruye la luz, infiltrados
inflamatorios en las paredes bronquiales, engrosamiento de la pared bronquiolar debido a la hipertrofia del músculo liso y la fibrosis peribronquial. Juntas, estas
modificaciones estrechan la luz bronquiolar y contribuyen a la obstrucción de las vías respiratorias.
– Morfología. MACRO: en estados avanzados se ven pulmones voluminosos que a menudo cubren el corazón y lo ocultan. En general, 2/3 superiores de los pulmones
presentan la afectación más grave. Las burbujas o bullas apicales grandes son más características del enfisema irregular secundario a cicatrización y del enfisema
acinar distal. Al corte pueden verse con facilidad los alvéolos agrandados. MICRO: los alvéolos anormalmente grandes están separados por tabiques finos con
fibrosis centroacinar solo focal. Hay pérdida de los alvéolos en la pared externa de las vías respiratorias pequeñas. Los poros de Kohn son tan grandes que los
tabiques parecen estar flotando o protruyendo sobre los espacios alveolares y muestran forma de “palillo de tambor”. La superficie del lecho capilar disminuye a
medida que se destruyen las paredes alveolares. Con la enfermedad avanzada se encuentran espacios aéreos más grandes y anómalos que deforman al parénquima
adyacente.
– Evolución clínica. Los síntomas no aparecen hasta que se daña 1/3 del parénquima pulmonar funcionante. La disnea aparece primero y avanza de manera insidiosa.
En algunos pacientes, la tos o sibilancias son el motivo de consulta, y el cuadro se confunde fácilmente con el asma. La pérdida de peso es frecuente y es tan grave
que puede hacer sospechar de un cáncer. Clásicamente se piensa en enfisema ante un paciente con tórax en barril y disnea, con espiración prolongada que se
sienta hacia adelante con una postura encorvada + el deterioro del flujo aéreo espiratorio, la clave del diagnóstico. En casos graves, la HTP generada puede
impactar sobre la función cardíaca del VD, que se asocia a un mal pronóstico.
La mayoría de las muertes en pacientes con enfisema se debe a: 1) enfermedad de las arterias coronarias, 2) insuficiencia respiratoria, 3) IC derecha o 4) colapso
masivo de los pulmones por neumotórax. Tto: abandono de tabaquismo, oxigenoterapia, broncodilatadores de acción prolongada con corticoides, fisioterapia y
trasplante de pulmón.

Bronquitis crónica. Se define en la clínica como tos persistente con producción de esputo durante el menos 3 meses en 2 años consecutivos, en ausencia de cualquier otra
causa identificable. Es frecuente en fumadores habituales y en personas que respiran el aire contaminado de las ciudades, es uno de los extremos en el espectro de la
EPOC, con el enfisema en el otro extremo. Cuando la bronquitis crónica persiste durante años, puede acelerar el deterioro de la función pulmonar, provoca corazón
pulmonar e insuficiencia cardíaca o provoca metaplasia y displasias atípicas del epitelio respiratorio, proporcionando un terreno propicio para la transformación maligna.

– Patogenia. El factor principal de la génesis de la bronquitis es la inhalación de sustancias nocivas o irritantes (tabaco, sílice, polvo de cereales o algodón). El humo de
los cigarrillos predispone a al bronquitis crónica de varias formas: no sólo daña las células que recubren las vías respiratorias provocando inflamación crónica, sino
que también interfieren en la acción ciliar del epitelio respiratorio, impidiendo la eliminación del moco y aumentando el riesgo de la infección. Factores
involucrados:
i. Hipersecreción de moco en las vías respiratorias grandes, asociado a la hipertrofia de las glándulas submucosas de la de tráquea y bronquios. Con el tiempo
también se observa un aumento de las células caliciformes en las vías respiratorias pequeñas, con la consiguiente producción excesiva de moco, que
contribuye a la obstrucción de las vías respiratorias. Se cree que ambas contingencias forman parte de una misma respuesta protectora ante el humo del
tabaco/otros contaminantes.
ii. Inflamación. Los inhaladores que inducen bronquitis crónica provocan un daño celular que causa respuestas inflamatorias agudas y crónicas; la inflamación
de larga evolución y la fibrosis que lo acompaña también puede provocar la obstrucción de las vías respiratorias. Esta característica es parecida a la descrita
al hablar de enfisema y es un denominador común de la EPOC.
iii. Infección. No inicia la bronquitis crónica, pero puede ser importante en su mantenimiento y ser fundamental en las exacerbaciones agudas.
– Morfología. MACRO: hay hiperemia, tumefacción y edema de las mucosas, acompañados con frecuencia por secreciones mucinosas o mucopurulentas excesivas;
ocasionalmente, los bronquios se encuentran llenos de cilindros de pus. MICRO: las características principales son la inflamación crónica leve de las vías
respiratorias y aumento de las glándulas secretoras de moco en la tráquea y bronquios; aunque la cifra de células caliciformes aumenta ligeramente, el cambio
más importante es la hiperplasia de las glándulas mucosas. Este incremento puede evaluarse mediante el índice de Reid→ relación del grosor de la capa mucosa
de glándulas y el grosor de la pared que separa el epitelio del cartílago, que normalmente es de 0,4 y que aumenta de manera proporcional a la gravedad del
cuadro. El epitelio bronquial puede mostrar metaplasia y displasia escamosas. Hay un estrechamiento considerable de los bronquíolos, y en casos graves,
obliteración de la luz debido a la fibrosis (bronquiolitis obliterante).
– Características clínicas. El síntoma cardinal de la bronquitis crónica es una tos productiva persistente con esputo escaso. Por muchos años no hay ningún otro
deterioro funcional respiratorio, pero finalmente desarrolla disnea de esfuerzo. Con el paso del tiempo (y el hábito de fumar), pueden aparecer otros síntomas del
EPOC, como la hipercapnia, la hipoxemia y una ligera cianosis. La bronquitis crónica de larga evolución conduce a cor pulmonale e insuficiencia cardíaca + muerte
por infecciones agudas superpuestas.

Asma. Trastorno crónico de las vías respiratorias de conducción habitualmente causado por una reacción inmune y caracterizado por una broncoconstricción episódica
importante debida al aumento de la sensibilidad de las vías respiratorias ante diversos estímulos, inflamación de las paredes bronquiales y aumento de la secreción de
moco. La enfermedad se manifiesta como episodios repetidos de sibilancias, sensación de falta de aire, opresión torácica y tos, particularmente a la noche y/o a primera
hora de la mañana. Estos síntomas se asocian con broncoconstricción extensa pero de grado variable, y limitación del flujo aéreo reversible, de manera espontánea o con
tratamiento. Normalmente, estos pacientes tienen una historia prolongada de asma, donde entre episodios de crisis los pacientes se encuentran asintomáticos.

El asma puede ser clasificado como atópica (indicios de sensibilización a un alérgeno y activación inmunitaria, a menudo en pacientes con rinitis alérgica) o no atópica (sin
signos de sensibilización al alérgeno); pero también puede clasificarse de acuerdo con los agentes o acontecimientos que desencadenan la broncoconstricción, pudiendo
ser entonces un asma estacional, inducida por el ejercicio, mecadimentosa y ocupacional.
Asma atópica Es el tipo más frecuente de asma y un ejemplo clásico de reacción de hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I). La enfermedad comienza
habitualmente en la infancia ante la exposición a alérgenos ambientales como el polvo, polen, cucarachas, pelaje de animales y alimentos. Ante
la prueba cutánea frente a estos alérgenos se crea una reacción con habones y eritema cutáneo; pero el asma atópica también puede ser
diagnosticada a partir del dosaje de títulos elevados de IgE sérica total o de anticuerpos IgE específicos contra el alérgeno.
Asma no atópica Los pacientes que padecen este tipo de asma no presentan signos de sensibilización al alérgeno, y los resultados de las pruebas cutáneas son
habitualmente negativos. Las infecciones respiratorias víricas son desencadenantes frecuentes. En algunos casos las crisis pueden ser
desencadenadas por contaminantes aéreos inhalables (humo de tabaco, dióxido de azufre, ozono y dióxido de nitrógeno), así como por
acontecimientos aparentemente inocuos, como la exposición al frío o el ejercicio.
Asma medicamentosa Es el caso del asma sensible al AAS, sumamente infrecuente que se presenta en pacientes con rinitis de repetición y pólipos nasales. Estas
personas son sumamente sensibles al AAS y AINES, y presentan no sólo crisis de asma, sino también urticaria. Esto se debería a la inhibición de
la COX por el AAS, que determina un descenso rápido de la PGE2, sustancia inhibidora de mediadores proinflamatorios como los leucotrienos,
factores esenciales en el asma inducida por AAS.
Asma ocupacional Esta forma de asma puede desencadenarse por humos, polvos orgánicos y químicos, gases u otros productos químicos. Para inducir las crisis, se
necesitan solo cantidades ínfimas de los productos químicos. Los mecanismos implicados varían: reacciones de tipo I, liberación directa de
sustancias broncoconstrictoras y rtas de hipersensibilidad de origen desconocido.

– Patogenia. La inflamación de las vías respiratorias ocupa el eje central de la fisiopatología de la enfermedad y provoca la disfunción de las vías respiratorias, en
parte por la liberación de mediadores proinflamatorios potentes y en parte mediante la remodelación de la pared de las vías respiratorias. La secreción local de
factores de crecimiento aumenta a medida que se agrava la enfermedad, de manera que se induce la hipertrofia de las glándulas mucosas, la proliferación del
músculo liso, la angiogenia, la fibrosis y la proliferación nerviosa. La interacción entre respuesta inmunitaria, la predisposición genética y los factores ambientales
determinan el subtipo de asma, su respuesta al tratamiento y la evolución natural:
o Una anomalía fundamental en el asma es una respuesta Th2 exagerada frente a antígenos ambientales que serían inocuos en condiciones normales. La
desgranulación masiva de mastocitos que esta respuesta Th2 implica + la secreción de IL-5 (activa eosinófilos)/IL-13 (estimula la secreción glandular de
moco)/IL-4 (favorece la síntesis de IgE), determinan en conjunto una reacción temprana: broncoconstricción, aumento de la producción de moco y aumento
de la permeabilidad vascular. En cambio, la reacción tardía está dominada por el reclutamiento de eosinófilos, linfocitos T y LPMN.
o Susceptibilidad genética. La susceptibilidad al asma atópica es multigénica y se asocia a menudo a una incidencia aumentada de otros trastornos alérgicos,
como la rinitis alérgica y eccema.
o Factores ambientales. “teoría de la higiene” la escasa exposición en la infancia a posibles alérgenos aumentaría el riesgo de padecer alergias más adelante.
Por otro lado, las infecciones no son causas en sí mismas del asma ni la desencadenan, pero niños que hayan tenido infecciones víricas de las vías
respiratorias bajas (rinovirus o VSR) presentan un riesgo entre 10 y 30 veces mayor de desarrollar asma persistente y/o grave.

Con el tiempo, crisis repetidas de exposición al alérgeno y de reacciones inmunitarias dan lugar a cambios estructurales en la pared bronquial, lo que se conoce
como “remodelación de las vías respiratorias”.

– Morfología. MACRO: en pacientes graves son pulmones distendidos por la hiperinsuflación, con pequeñas áreas de atelectasias. El hallazgo macroscópico más
llamativo es la oclusión de los bronquis y bronquíolos por tapones de moco firmes y espeso que a menudo contiene epitelio desprendido. Otro hallazgo
característico, pero en las muestras de esputo o de BAL, son las espirales Curschmann → consecuencia de la extrusión de los tapones de moco desde los conductos
 glandulares o los bronquiolos. MICRO: hay abundantes eosinófilos y cristales de Charcot-Leyden, formados por una proteína eosinófila denominada galectina 10.
Luego se encuentran los hallazgos histológicos característicos del asma, conocidos colectivamente como “remodelación delas vías respiratorias”:
o Engrosamiento de la pared de las vías respiratorias
o Fibrosis de la membrana sub basal (por el depósito de colágeno tipo I y III)
o Aumento de la vascularización
o Aumento del tamaño de las glándulas submucosas y del número de células caliciformes en las vías respiratorias
o Hipertrofia/Hiperplasia del músculo de la pared bronquial.

Aunque el asma agudo pueda deberse a la broncoconstricción muscular y la producción de moco, a largo plazo, la remodelación de las vías respiratorias también
contribuirá a la obstrucción crónica irreversible de las vías respiratorias.

– Evolución clínica. La crisis asmática aguda clásica puede durar varias horas; en su forma más grave, el estado asmático, el paroxismo persiste durante días e incluso
semanas, provocando en ocasiones una obstrucción al flujo aéreo tan importante que se produce cianosis intensa o muerte. El diagnóstico se basa en:
demostración del aumento de la obstrucción al flujo aéreo, dificultad espiratoria, eosinofilia en sangre periférica, espirales de Cruschmann y cristales de Charcot-
Leyden en esputo. Hasta el 50% del asma infantil remite en la adolescencia, pero solo para regresar en la edad adulta en un número importante de pacientes.

Bronquiectasias. Son un trastorno donde la destrucción del músculo liso y del tejido elástico por infecciones crónicas necrosantes provoca dilatación permanente de los
bronquios y bronquíolos. Son infrecuentes, pero podrían llegar a asociarse a:

• Afecciones congénitas o hereditarias. Como la fibrosis quística,
inmunodeficiencias, síndrome de discinesia ciliar primaria y el síndrome
de Kartagener.
• Infecciones. Como la neumonía necrosante causada por bacterias, virus u
hongos.
• Obstrucción bronquial. Debida a tumor, cuerpos extraños o impactación
→ la bronquiectasia se localiza en el segmento pulmonar obstruido.
• Otras afecciones. Como la AR, LES, EPOC, trasplantes, etc.
• ¼ de los casos son idiopático

– Patogenia. La obstrucción e infección son los principales componentes asociados con las bronquiectasias. Después de la obstrucción bronquial se produce la
alteración de los mecanismos normales de limpieza, provocándose la acumulación de secreciones en la zona distal a la obstrucción con infección e inflamación
secundarias; por otro lado, las infecciones graves de los bronquios provocan inflamación, necrosis, fibrosis y finalmente dilatación de las vías respiratorias.
– Morfología. MACRO: Las bronquiectasias afectan habitualmente a los lóbulos inferiores de manera bilateral y son más intensas en los bronquios y bronquíolos
distales. Cuando los tumores o la aspiración de cuerpos extraños provocan bronquiectasias, la afectación puede limitarse a un solo segmento pulmonar. Al corte se
observan a los bronquios y bronquíolos tan dilatados, que se los puede seguir hasta las superficies pleurales (normalmente se las puede seguir a simple vista a una
distancia menor de 2-3cm de las superficies pleurales); también pueden verse a los bronquios como quistes llenos de secreciones mucopurulentas. MICRO: los
hallazgos dependerán de la actividad/cronicidad de la enfermedad →en los cuadros más floridos, se aprecia un exudado inflamatorio intenso agudo y crónico en el
intersticio pulmonar, asociado a descamación del epitelio de recubrimiento, e incluso seudoestratificación de las células cilíndricas o metaplasia escamosa. En
algunos casos, la necrosis destruye las paredes bronquiolares y forma abscesos pulmonares. En casos más crónicos, habrá fibrosis de los tabiques.
En la mayoría de los casos, podrán encontrarse múltiples bacterias, y en los casos de aspergilosis broncopulmonar alérgica, hifas dentro del contenido
mucoinflamatorio.
 – Evolución clínica. Las bronquiectasias provocan tos intensa y persistente, expectoración fétida, en ocasiones con esputo sanguinolento, disnea y ortopnea en casos
graves e incluso hemoptisis, que puede ser masiva. Los síntomas son a menudo espisódicos y se precipitan en caso de infecciones de vías respiratorias altas. Los
paroxismos de tos son particularmente frecuentes a la mañana (el cambio de posición hace que el pus y las secreciones drenen hacia los bronquios. La insuficiencia
respiratoria obstructiva puede provocar disnea y cianosis intensas. Gracias al tratamiento, sus complicaciones son infrecuentes.

ENFERMEDADES INTERSTICIALES DIFUSAS CRÓNICAS (RESTRICTIVAS)

En estas enfermedades, las pruebas de función pulmonar registran un descenso proporcional tanto de la capacidad vital como del FEV1, por lo que el cociente entre ambos
se mantiene normal. Los trastornos restrictivos se presentan en dos situaciones generales: (1) enfermedades intersticiales e infiltrantes crónicas y (2) trastornos de la pared
torácica (poliomielitis, obesidad, enfermedades pleurales y cifoescoliosis), estas ultimas no serán discutidas ahora. Las enfermedades pulmonares intersticiales crónicas son
un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan predominantemente por inflamación y fibrosis del intersticio pulmonar.

En general, los cambios funcionales clínicos y pulmonares son los de una enfermedad pulmonar restrictiva: son pacientes con disnea, taquipnea, crepitantes
teleinspiratorios y posible cianosis, sin sibilancias u otros signos de obstrucción de las vías respiratorias + HTP → cor pulmonale, eventualmente. En el examen funcional
respiratorio se registra reducción de la capacidad de difusión, del volumen y distensibilidad pulmonares. En la radiografía se observan lesiones bilaterales que adoptan la
forma de nódulos pequeños, líneas irregulares o sombras en vidrio esmerilado, que corresponde a las áreas de fibrosis intersticial. Si bien todas las entidades del grupo
pueden distinguirse entre sí inicialmente, las formas avanzadas son difíciles de diferenciar porque todas provocan cicatrices y destrucción macroscópica del pulmón, que a
menudo se conoce como pulmón terminal o en panal de abejas.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Es un síndrome clínico-patológico definido por fibrosis intersticial » Fibrosante
pulmonar progresiva e insuficiencia respiratoria. El patrón histológico de la FPI se conoce como – Fibrosis pulmonar idiopática
neumonía intersticial habitual (NIH), que a menudo se diagnostica por su aspecto característico en la TC – Neumonía intersticial inespecífica
→ el patrón de NIH también puede verse en enfermedades del TC, neumonía crónica por – Neumonía en organización criptógena
hipersensibilidad y asbestosis, por lo que deberán realizarse DX diferenciales. – Asociada a enfermedades del TC
– Neumoconiosis
– Patogenia. La fibrosis afecta a personas con predisposición genética que tienden a sufrir una – Reacciones medicamentosas
reparación aberrante de las lesiones repetidas que sufre la célula epitelial alveolar como – Neumonitis por radiación
consecuencia de exposiciones ambientales (TBQ, exposición ocupacional a humos de metales y » Granulomatosa
polvos de madera). También se sabe que debe haber alguna relación con la edad del paciente, – Sarcoidosis
dado que la FPI es una enfermedad de personas mayores que rara vez aparece antes de los 50 – Neumonitis por hipersensibilidad
años. » Eosinófila
» Relacionada con TBQ
Se desconoce cómo el daño de la célula epitelial alveolar se traduce en fibrosis intersticial: un
– Neumonía intersticial descamativa
modelo propone que las células epiteliales dañadas son el origen de factores profibrogénicos
– Enfermedad pulmonar asoc a bronquiolitis
como el TGF-β, mientras que otro modelo (no son mutuamente excluyentes ambos modelos) » Otras
propone que las células inmunitarias innatas y adaptativas producen estos factores como parte – Histiocitiosis de células de Langerhans
de la respuesta del anfitrión al daño. – Proteinosis alveolar pulmonar
– Neumonía intersticial linfoide
 – Morfología. MACRO: las superficies pleurales del pulmón muestran un aspecto empedrado como consecuencia de la retracción de las cicatrices que siguen los
tabiques interlobulillares. La superficie de corte muestra zonas de fibrosis, gomosas, firmes y blancas, preferentemente en los lóbulos inferiores, las regiones
subpleurales y siguiendo los tabiques interlobulillares. MICRO: la característica es la fibrosis intersticial parcheada: las primeras lesiones contienen una proliferación
exuberante de fibroblastos (focos fibroblásticos), que con el tiempo pasan a ser áreas de más colágeno y menos células; es bastante frecuente la presencia de
lesiones precoces y tardías en simultáneo. La fibrosis densa provoca destrucción de la arquitectura alveolar y la formación de espacios quísticos recubiertos por
neumonocitos de tipo II, hiperplásicos o por epitelio bronquiolar = FIBROSIS EN PANAL DE ABEJA. En el interior de la zona fibrótica puede reconocerse zonas de
inflamación leve con infiltrado linfocitario, así como focos de metaplasia escamosa e hiperplasia del músculo liso + modificaciones resultantes de la HTP (fibrosis de
la íntima y engrosamiento de la media).
– Evolución clínica. Comienza de forma insidiosa, con aumento gradual de la disnea de esfuerzo y tos seca. La mayoría de los pacientes tienen 55-75 años en el
momento de la presentación. La hipoxemia, la cianosis y los dedos en palillos de tambor aparecen en etapas avanzadas. La media de edad de supervivencia tras el
diagnóstico es de 3 años y el trasplante de pulmón es el único tratamiento definitivo.

Neumonía intersticial inespecífica. Es el caso de los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial difusa en cuyas biopsias de pulmón no se observa las características de
cualquiera del resto de las enfermedades intersticiales conocidas. Es importante su diagnóstico y reconocimiento, dado que estos pacientes tienen un pronóstico mucho
peor que el resto. La neumonía intersticial inespecífica puede ser idiopática o puede asociarse a una enfermedad del TC.

– Morfología. MICRO: presenta un patrón celular → inflamación intersticial crónica leve o moderada que contiene linfocitos y células plasmáticas, con distribución
uniforme; o patrón fibrosante → hay lesiones fibróticas intersticiales difusas o parcheadas, todas en un mismo estadio de evolución (a diferencia de la neumonía
intersticial típica). No hay focos fibroblásticos, panal de abeja, membranas hialinas ni granulomas.
– Evolución clínica. Los pacientes se presentan con tos y disnea de varios meses de duración. Suelen ser mujeres no fumadoras de 60 años. En la tomografía es
frecuente el hallazgo de opacidades reticulares bilaterales y simétricas que predominan en los lóbulos inferiores. Las personas que presentan el patrón celular son
algo más jóvenes que las que presentan el fibrosante, y tienen mejor pronóstico.

Neumonía en organización criptógena. Es sinónimo de neumonía en organización con bronquiolitis obliterante, pero se prefiere la primera denominación para evitar
confusiones. Los pacientes acuden con tos y disnea, y presentan en las Rx zonas parcheadas subpleurales o peribronquiales de consolidación del espacio aéreo.

– Etiopatogenia. La fibrosis se desarrolla principalmente como respuesta a infecciones o a la lesión inflamatoria de los pulmones, por lo que entre las causas más
frecuentes se encuentran la neumonía vírica o bacteriana, toxinas inhaladas, fármacos, enfermedades del TC y enfermedades de injerto vs anfitrión en trasplantes
de MO. En estos pacientes el pronóstico dependerá de la causa subyacente.
– Morfología. MICRO: se caracteriza por la presencia de tapones polipoideos de tejido conectivo laxo organizado (cuerpos de Masson) dentro de los conductos
alveolares, alvéolos y bronquíolos. El tejido conectivo tiene la misma antigüedad en todas las zonas y la estructura del pulmón es normal (no hay fibrosis intersticial
ni pulmón en panal de abeja).
– Evolución clínica. Algunos pacientes se recuperan de manera espontánea, pero la mayoría necesita de un tratamiento con corticoides por 6 meses o más para que
su recuperación sea completa.

Afectación pulmonar en enfermedades autoinmunes. Enfermedades como LES, AR, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia) y la dermatomiositis-polimiositis,
pueden afectar al pulmón en el curso de su evolución. Y la afectación pulmonar puede adoptar diversos patrones histológicos, siendo los más frecuentes la neumonía
intersticial inespecífica, la neumonía intersticial típica, la esclerosis vascular, la neumonía en organización y la bronquiolitis.
 1. Artritis reumatoide. La afectación se presenta en el 30-40% de los pacientes como: pleuritis crónica, con o sin derrame, neumonitis intersticial difusa con fibrosis,
nódulos reumatoideos intrapulmonares, bronquiolitis folicular, hipertensión pulmonar.
2. Esclerosis sistémica: se presenta como fibrosis intersticial difusa donde el patrón inespecífico es más frecuente que el típico, y afectación pleural.
3. LES: infiltrados parenquimatosos parcheados transitorios y en ocasiones, neumonitis lúpica grave, así como pleuritis y derrame pleural.

Neumoconiosis. Describe la reacción de un pulmón no neoplásico ante la inhalación de polvos minerales encontrados en algunos entornos laborales + humos y vapores
químicos. Su desarrollo dependerá de (1) la cantidad de polvo retenida en vías respiratorias → determinado por la concentración del polvo en el ambiente, duración de
exposición y efectividad de los mecanismos de limpieza –pasible de ser alterado por tbq-, (2) forma, tamaño y flotabilidad de partículas → las más peligrosas miden de 1-
5μm, ya que pueden llegar a vías respi más distales, (3) la solubilidad y reactividad fisicoquímica de la partícula → si es pequeña y alta solubilidad puede producir daño
pulmonar rápida = lesión pulmonar aguda; mientras que aquellas más grandes y menos solubles podrán persistir en el parénquima pulmonar durante años, desarrollando
neumoconiosis fibrosante colágena; por otro lado, al ser fagocitadas algunas partículas activarán directamente el inflamosoma o bien llegar a ganglio linfático, iniciando la
rta inmune (4) los posibles efectos añadidos de otros irritantes. En la mayoría de los casos, las partículas estimulan células inmunitarias innatas residentes en los pulmones,
lo que provoca las distintas enfermedades identificadas dentro del espectro de la neumoconiosis.
• Neumoconiosis por carbón
Enfermedad pulmonar causada por inhalación de partículas de carbón y otras formas mixtas de polvo. La antracosis es la lesión pulmonar más inocua producida por
el carbón en estos casos: el carbón tras ser inhalado es captado por los macrófagos alveolares, y luego se acumula en el TC siguiendo a los linfáticos. Ahora bien, la
neumoconiosis simple por carbón se caracteriza por: máculas y nódulos de carbón, ambos consisten en macrófagos cargados de carbón acumulados, sólo que los
nódulos también poseen fibras de colágeno. Aunque las lesiones están distribuidas de manera difusa, la afectación es más intensa en los lóbulos superiores y en zonas
adyacentes a los bronquíolos respiratorios (donde se acumula el carbón inicialmente); con el tiempo se produce una dilatación de los alvéolos adyacentes, formando un
enfisema centrolobulillar. En la neumoconiosis complicada por carbón se caracteriza por múltiples cicatrices intensamente ennegrecidas, que al MO se observan como
colágeno denso y pigmento, con el centro de la lesión necrótico como consecuencia de la isquemia local.
Clínica. Por lo general su evolución es benigna y sólo provoca un pequeño descenso de la función pulmonar dado que la mayoría desarrolla formas leves de la
neumoconiosis complicada, y sólo en el 10% de los casos se desarrolla una fibrosis masiva progresiva que aumenta la disfunción pulmonar e HT pulmonar.
• Silicosis
Enfermedad pulmonar frecuente causada por la inhalación de dióxido de silicona cristalino proinflamatorio (sílice), que tras décadas de exposición se manifiesta
como una neumoconiosis fibrosante nodular progresiva. Suele afectar a aquellos trabajadores de reparación, rehabilitación o demolición de estructuras de hormigón.
Tras la inhalación, los cristales de sílice son fagocitados por los macrófagos donde activan el inflamosoma → producción de IL-1 e IL-18. Entonces, en sus primeros
estadios la silicosis se caracteriza por nódulos discretos diminutos, pero conforme avanza, éstos se terminan uniendo y formando cicatrices duras de colágeno. Estas
lesiones fibróticas también pueden extenderse hacia los ganglios linfáticos donde se observa una calcificación en cáscara de huevo= calcio que rodea una zona no
calcificada. Si la enfermedad sigue progresando, la expansión y coalescencia de las lesiones podrán producir una fibrosis masiva progresiva. Una característica
histológica patognómica: zona central de fibras de colágeno arremolinadas con una zona periférica de macrófagos cargados de polvo.
Clínica. Las pruebas de función pulmonar son normales/afectación moderada al principio, la disnea sólo se manifestará en casos de fibrosis masiva. La enfermedad
sigue aún cuando el paciente ya no está expuesto. Se asocia a un aumento de la susceptibilidad a la tuberculosis, probablemente porque aquellos macrófagos cargados
de sílice serán incapaces de contener a mycobacterium en granulomas.
• Neumoconiosis por amianto
El amianto es una familia de proinflamatorios que se asocian a fibrosis pulmonar, carcinoma y mesotelioma entre otros. Su capacidad para producir enfermedad
depende de su concentración, tamaño, forma y solubilidad. Dentro de las dos formas geométricas posibles, el anfíbolo es el que presenta una mayor patogenicidad por
sus propiedades aerodinámicas y su solubilidad, que les permite llegar a las zonas más profundas de los pulmones donde pueden penetrar las células epiteliales y llegar
 al intersticio. Es una sustancia fibrinogénica así como iniciadora/promotora de tumores → no sólo induce la producción de EROs -genotóxicas-, sino que las fibras de
amianto adsorben los cancerígenos del humo del tabaco (hay un notable efecto sinérgico, puesto que el tabaquismo a su vez interfiere con la actividad mucociliar
normal de vías respiratorias, favoreciendo la instalación del amianto en el pulmón). Al igual que con el sílice, una vez fagocitados por los macrófagos, las fibras de
amianto activan el inflamosoma y estimulan la liberación de factores proinflamatorios y mediadores fibrinogénicos; el depósito a largo plazo de las fibras y la liberación
persistente de los mediadores provocan en última instancia inflamación pulmonar intersticial generalizada y fibrosis intersticial.
La asbestosis se caracteriza por fibrosis pulmonar intersticial difusa, distinguible como tal únicamente por los cuerpos de amianto → bastones fusiformes de color
marrón/dorado con un centro translucido, consisten en fibras de amianto recubiertas con material proteináceo que contiene hierro que aparecen cuando los
macrófagos intentan fagocitarlas. Comienza como fibrosis alrededor de los bronquíolos respiratorios y conductos alveolares, luego se va extendiendo y afecta a sacos
alveolares adyacentes; el tejido fibroso distorsiona la histoarquitectura pulmonar crea espacios alveolares aumentados de tamaño, rodeados por paredes fibrosas
gruesas, adoptando así un patrón morfológico de panal de abejas. A diferencia del resto de las neumoconiosis, la asbestosis comienza en los lóbulos inferiores y
subpleurales, los lóbulos superior y medio se afectarán conforme avance la enfermedad. Las placas pleurales constituyen la manifestación más frecuente en la
exposición al amianto, y consisten en placas de colágeno denso, a menudo calcificadas que se desarrollan en las caras anterior y posterolateral de la pleuraparietal y
sobre las cúpulas del diafragma. La fibrosis compromete a los vasos pulmonares, generando HT pulmonar.
Clínica. Frecuentes 20-30 años tras la primera manifestación, con la disnea como el 1er signo. La enfermedad puede mantenerse sin cambios o puede evolucionar hacia
una insuficiencia respiratoria, IC derecha y muerte. Las placas pleurales suelen ser asintomáticas y se detectan rx como densidades circunscritas.

Enfermedades pulmonares de origen medicamentoso.

• Fármacos citotóxicos utilizados contra el cáncer (bleomicina), provocan daño pulmonar primario y fibrosis porque producen toxicidad directa y estimulan la entrada
de células inflamatorias a los alvéolos.
• Amiodarona, un antiarrítmico. Se concentra preferentemente en pulmón y provoca una neumonitis importante en el 5-15% de los pacientes que la reciben.
• Inhibidores de la ECA, inducen tos.
• Abuso de sustancias ilegales, producen a menudo infecciones pulmonares.

Enfermedades pulmonares inducidas por radiación. Es una complicación de la radioterapia de los tumores torácicos. Con mayor frecuencia afecta al pulmón situado dentro
del campo de radiación y se presenta en formas tanto agudas como crónicas. Neumonitis aguda por radiación: se presenta 1-6 meses después de la radiación en el 3-44%
de los pacientes, dependiendo de la dosis y edad; se manifiesta como fiebre, disnea, derrame pleural e infiltración que corresponde a la zona de irradiación → pueden
resolver ante el tto con corticoides. Neumonitis crónica por radiación: es consecuencia de la evolución del cuadro agudo (aunque a veces puede aparecer sin síntomas
pulmonares previos), es consecuencia de la reparación de las células epiteliales y endoteliales dañadas; los cambios morfológicos se corresponden con daño alveolar difuso,
con atipia importante en las células de tipo II y fibroblastos hiperplásicos.

Sarcoidosis. Es una enfermedad granulomatosa sistémica de origen desconocido que puede afectar múltiples tejidos y órganos → puede adoptar múltiples patrones
morfológicos, pero la linfadenopatía hiliar bilateral y la afectación pulmonar se ven en el 90% de los casos. Hay que tener en cuenta que infecciones micobacterianas y
micóticas, así como la beriliosis producen granulomas no caseificantes, deben tenerse en cuenta para el dx diferencial.

– Epidemiología. Suele presentarse en mujeres menores de 40 años, pero puede afectar a todos los grupos etarios. La enfermedad es poco frecuente en personas del
sudeste asiático.
– Patogenia. Si bien su etiología es desconocida, se trata de una enfermedad debida a la alteración de la regulación inmunitaria en personas genéticamente
predispuestas. Se desconoce si también participan en la patogenia la exposición a algún agente ambiental o infeccioso.
 – Morfología. Independientemente del órgano o tejido afectado, éste contiene granulomas no necrosantes bien formados, compuestos por agregados de macrófagos
epitelioides densamente agrupados, a menudo con células gigantes; la necrosis central es poco frecuente. Dentro de las células gigantes del 60% de los granulomas,
hay cuerpos de Schaumann (concreciones laminadas compuestas de calcio y proteínas) y cuerpos asteroides (inclusiones estrelladas) → son característicos pero no
patognomónicos, dado que también pueden encontrarse en otras enfermedades granulomatosas, como TBC. Si la enfermedad se cronifica, los granulomas pueden
quedar rodeados por unos márgenes fibrosos o ser remplazados por cicatrices fibrosas hialinas.
o PULMÓN. Macroscópicamente no hay alteraciones demostrables, aunque la coalescencia de los granulomas en estados avanzados produce pequeños
nódulos de 1-2cm de tamaño palpables y visibles como consolidaciones no caseificantes y no cavitadas. Las lesiones se distribuyen siguiendo los linfáticos
que rodean los bronquios y los vasos sanguíneos, aunque también se observan lesiones alveolares y afectación pleural. Hay una marcada tendencia a que
las lesiones del pulmón cicatricen, por lo que a menudo hay grados variables de fibrosis e hialinización. Los GL se ven afectados en casi todos los casos,
particularmente los hiliares y mediastínicos. Los ganglios están típicamente aumentados de tamaño, bien delimitados y a veces calcificados.
o BAZO. Se ve afectado en el 75% de los pacientes, pero se encuentra aumentado en el 25%. Ocasionalmente los gránulos pueden confluir para formar
nódulos pequeños que son visibles macroscópicamente.
o HÍGADO. Su afectación es menos frecuente que la del bazo; puede estar moderadamente aumentado de tamaño y contiene granulomas dispersos,
principalmente en las tríadas portales. La biopsia con aguja puede ser diagnóstica.
o MÉDULA ÓSEA. Afectada el 20% de los casos. Las lesiones óseas producidas visibles en las rx son las de falanges de manos y pies, donde se observan
pequeñas áreas circunscritas de resorción ósea y un ensanchamiento de la diáfisis y formación de hueso nuevo en la superficie externa.
o LESIONES CUTÁNEAS. Presentes en el 25% de los pacientes, adoptan diversos aspectos: nódulos subcutáneos definidos, placas eritematosas focales
ligeramente sobreelevadas o lesiones planas enrojecidas y descamativas, similares al LES. Las lesiones también pueden aparecer en mucosas oral, laríngeas
y de vías respiratorias.
o AFECTACIÓN OCULAR. Se ve en 25% de los casos, adopta la forma de iritis o iridociclitis uni o bilateral. Después pueden aparecer opacidades corneales,
glaucoma y pérdida total de la visión. La sarcoidosis bilateral de la parótida, submaxilares y linguales es la afectación uveopartídea conocida como Síndrome
de Mikulicz.
o AFECTACIÓN MUSCULAR. Se diagnostica pocas veces ya que puede ser asintomática. La debilidad muscular, el dolor, la sensibilidad y el cansancio hacen
pensar en una miositis sarcoide oculta.
– Evolución clínica. Puede descubrirse de forma accidental, sin embargo, la mayoría de los pacientes solicitan atención médica por anomalías respiratorias o por la
aparición de signos y síntomas generales. La sarcoidosis sigue una evolución impredecible, de todas formas, el 65-70% de los pacientes afectados se recuperan con
manifestaciones residuales mínimas o nulas; el 20% pierde permanentemente parte de la función pulmonar o de la visión, y el 10-15% restante fallece por el daño
cardíaco, del SNC o por fibrosis pulmonar progresiva → cor pulmonale.

Neumonitis por hipersensibilidad. Este término describe un espectro de trastornos pulmonares de mecanismo inmunitario, predominantemente intersticiales, causados
por la exposición intensa, a menudo prolongada, a antígenos orgánicos inhalados. Las personas afectadas tienen una sensibilidad anómala o una reactividad potenciada al
antígeno causante que, a diferencia del asma, afecta principalmente a las paredes alveolares. Es importante diagnosticar estas enfermedades al comienzo de su evolución,
ya que tienden a evolucionar a una enfermedad pulmonar fibrótica grave, que puede evitarse si se retira el agente medioambiental. Se describen muchos síndromes,
dependiendo de la ocupación o de la exposición del sujeto (pulmón de granjero -aspiración de heno-, pulmón de criador de palomas, pulmón del aire acondicionado -
inhalación de bacterias termófilas que se acumulan en reservorios de agua caliente-).

– Morfología. Los cambios histológicos se centran típicamente en bronquiolos y entre ellos:

 1. Neumonitis intersticial, con presencia de linfocitos, células plasmáticas y macrófagos.
2. Granulomas caseificantes en 2/3 de los pacientes
3. Fibrosis intersticial con focos fibroblásticos, en panal de abeja y bronquiolitis obliterante
– Características clínicas. Los síntomas aparecen entre 4-6 hs después de la exposición y pueden durar 12 hs o varios días y reaparecen con la reexposición; si la
exposición es continua y prolongada, aparece una forma crónica de la enfermedad que conduce a insuficiencia respiratoria progresiva, disnea, cianosis y a una
disminución de la capacidad funcional total y de la distensibilidad pulmonar. En la RX se observan infiltrados intersticiales micronodulares y las pruebas de función
pulmonar muestran un trastorno restrictivo agudo.

Eosinofilia pulmonar. Entidades clínico-patológicas caracterizadas por la infiltración de eosinófilos. Se reconocen 3 categorías:

a. Neumonía eosinófila aguda con insuficiencia respiratoria. Enfermedad aguda de etiología desconocida. Es de inicio rápido, con fiebre, disnea e insuficiencia
respiratoria hipoxémica. La Rx muestra infiltrados difusos y el BAAL contiene más de un 25% de eosinófilos
b. Eosinofilia secundaria. Se presenta en varias infecciones parasitarias, micóticas, bacterianas, neumonías por hipersensibilidad y en alergias a fármacos.
c. Neumonía eosinófila crónica idiopática. Caracterizada por áreas focales de consolidación celular de la sustancia pulmonar distribuidas principalmente en los campos
pulmonares periféricos. Es prominente la presencia de agregados linfocitarios y eosinófilos dentro de las paredes septales y los espacios alveolares. Los pacientes
tienen tos, fiebre, sudores nocturnos, disnea y pérdida de peso.

Neumonía intersticial descamativa. Se caracterizapor colecciones de macrófagos en los espacios aéreos en un fumador o exfumador. Morfología: el hallazgo más llamativo
es la acumulación de un gran número de macrófagos con citoplasmaabundante que contiene un pigmento marrón (macrófagos del fumador) en los espacios aéreos;
algunos de los macrófagos contienen cuerpos laminares (Formados por surfactante) dentro de las vacuolas fagocíticas. Los tabiques alveolares están engrosados por un
infiltrado inflamatorio escaso de linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos ocasionales; los mismos están revestidos por neumonocitos cúbicos aumentados de tamaño.
Suele haber enfisema.

– Clínica. Se presenta a los 40-50 años. Los síntomas de presentación incluyen disnea y tos seca de inicio insidioso durante semanas o meses, asociadas a menuo a
deformidad en palillos de tambor de los dedos. Estos pacientes responen muy bien al tto con corticoides y al abandono del tabaquismo.

Enfermedad pulmonar intersticial asociada a bronquiolitis. Se caracteriza por inflamación crónica y fibrosis peribronquiolar; es una lesión frecuente en fumadores.
Morfología: los bronquiolos respiratorios, conductos alveolares y los espacios peribronquiolares contienen agregados de macrófagos con pigmento marron (macrófagos de
fumador); se aprecia un infiltrado parcheado submucoso y peribronquiolar de linfocitos e histiocitos. La neumonía intersticial descamativa también se puede ver en
diferentes partes del mismo pulmón.

– Clínica. Los síntomas son leves e incluyen disnea y tos de inicio gradual en pcaientes que son normalmente fumadores de 40-50 años, con exposiciones medias de
más de 30 paquetes por año de consumo de cigarrillos. El abandono del tabquismo mejora el cuadro.

Histiocitosis de células de Langerhans pulmonar. Enfermedad poco frecuente que se caracteriza por colecciones focales de células de Langerhans. A medida que estas
lesiones evolucionan, se produce cicatrización, provocando destrucción de las vías respiratorias y dañando los alvéolos, con la consiguiente aparición de espacios quísticos
irregulares. Las células de Langerhans son CD1, S100 y CD207 +, además poseen gránulos de Birbeck. Más del 95% de los pacientes afectados son adultos fumadores
relativamente jóvenes que mejoran cuando dejan de fumar, lo que indica que a veces las lesiones son un proceso inflamatorio reactivo.
Proteinosis alveolar pulmonar. Enfermedad poco frecuente que se relaciona con los defectos del factor estimulante de colonias de los granulocitos-macrófagos (GM-CSF) o
con disfunción de los macrófagos pulmonares, que causna la cumulación del surfactante en los espacios intaalveolares y bronquiolares. En la RX se reconocen opacidades
pulmonares asimétricas bilaterales de aspecto parcheado. La enfermedad se caracteriza por un precipitado granular homogéneo en el interior de los alvéolos, que contiene
proteínas del surfactante. Su presencia genera una consolidación focal o confluente de zonas extensas en los pulmones, con una reacción inflamatoria mínima (aumenta el
peso y tamaño del pulmón).

– Etiopatogenia. Puede deberse a mecanismos autoinmunes, secundarios a trastornos hematopoyéticos, inmunodeficiencias, intolerancias a la proteína lisinúrica y
silicosis aguda, o bien puede ser hereditaria.
– Clínica. La mayoría de los pacientes adultos acuden con tos y esputo abundante que con frecuencia, contiene material gelatinoso. Algunos pacientes tienen
síntomas con años de evolución, con riesgo de disnea progresiva, cianosis e insuficiencia respiratoria, pero otros siguen una evolución con curso benigno. El lavado
pulmonar total es el tratamiento de referencia, y es beneficioso independientemente de la causa subyacente.

Actualmente el cáncer de pulmón es el más diagnosticado en el mundo, y la primera causa de mortalidad por cáncer en todo el mundo; su preponderancia se debe a los
efectos cancerígenos del humo de los cigarrillos. El cáncer de pulmón es más frecuente entre los 40-70 años, con una incidencia máxima a los 50-60 años, sólo el 2%
aparece antes de los 40. Se clasifica en tumores de células pequeñas (microcíticos) o no pequeños (no microcíticos), formado este segundo grupo por los carcinomas
epidermoides y adenocarcinomas.

– Etiología y patogenia. La mayoría de los cánceres de pulmón se asocian al humo de los cigarrillos, pero hay otros factores que también influyen en su desarrollo:
▪ Tabaquismo. El 80% de los casos de cáncer de pulmón se
presentan en fumadores activos o que han dejado de fumar
recientemente; de hecho, hay una correlación prácticamente
lineal entre frecuencia de cáncer de pulmón y los paquetes-año
de tabaquismo. De todas formas, la exposición al humo de
cigarrillo no evoluciona invariablemente a un cáncer, hecho que,
parcialmente podría explicarse al azar, parte a polimorfismos
implicados en el metabolismo de sustancias procarcinógenas
como lo es el tabaco, que pueden hacer más o menos
susceptibles al individuo → ej. Polimorfismos del sistema P-450
tienen una gran capacidad de activar los procarcinógenos del
humo de cigarrillos, y los fumadores de esa variante genética son
más propensos a desarrollar un cáncer de pulmón. La exposición
pasiva al humo también aumenta las probabilidades de padecer
cáncer de pulmón.
Hay cambios histológicos correlacionados que sigue la ruta hacia
la transformación neoplásica y que también tienen un correlato
directo con la intensidad de exposición al TBQ; los cambios más
conocidos refieren a la evolución hacia el carcinoma
epidermoide: comienzan con la aparición de una hiperplasia de
células basales de aspecto bastante inocuo y de metaplasia
escamosa, y evoluciona hasta una displasia escamosa y el
carcinoma in situ, el último estadio hasta el carcinoma invasivo.
▪ Riesgos industriales. La exposición a determinados agentes
industriales (Amianto, arsénico, cromo, uranio, níquel, cloruro de
vinilo y gas mostaza) también aumenta el riesgo de cáncer de
pulmón. La radiación ionizante también puede ser cancerígena.
 ▪ Contaminación atmosférica. Se desconoce si es que por sí sola puede causar irritación, inflamación y reparación, constituyendo
aumenta el riesgo de cáncer de pulmón, pero es probable que se así el proceso inflamatorio crónico un entorno propicio para el
sume al riesgo en fumadores activos/pasivos → la exposición desarrollo de neoplasias.
crónica a las partículas contenidas en la niebla tóxica (smog) ▪ Genética molecular.

– Clasificación. La clasificación de un tumor es importante para mantener la homogeneidad en los tratamientos y porque sienta la base de los estudios
epidemiológicos y biológicos. Aunque se describen diversas variantes histológicas, las cuatro categorías principales son:
a. Adenocarcinomas (38%)
b. Carcinomas epidermoide (20%)
c. Carcinoma de células pequeñas (14%)
d. Carcinoma de células grandes (3%).
e. Lesiones precursoras (preinvasivas): displasia escamosa y carcinoma in situ, hiperplasia adenomatosa atípica, adenocarcinoma in situ, hiperplasia idiopática
difusa de células neuroendocrinas pulmonares. Cabe recordar que el término precursor no implica que la progresión al cáncer sea inevitable. Actualmente, no
es posible distinguir entre las pesiones precursoras que evolucionan y las que se mantienen localizadas o involucionan.

Pueden verse patrones histológicos mixtos. Los carcinomas de pulmón pueden surgir en toda la zona periférica del pulmón (más a menudo, adenocarcinomas) o en la zona
central/hiliar (más a menudo, los carcinomas epidermoides), en ocasiones asociados a lesiones precursoras reconocibles.

Perfil genético Lesiones precursoras Morfología Diseminación

Se caracteriza por Hiperplasia adenomatosa atípica. Es
mutaciones con una lesión pequeña (≤5 mm) que se
ganancia de caracteriza por neumocitos displásicos
función oncógenas que revisten las paredes alveolares que
que afectan los son ligeramente fibróticas. Puede ser
componentes de simple o múltiple, y puede encontrarse
las vías de en un territorio pulmonar adyacente a
señalización del un tumor invasivo o alejado de él.
receptor del factor Adenocarcinoma in situ. Es una lesión ≤
de crecimiento. 3cm y que está compuesta
enteramente por células displásicas
que crecen siguiendo los tabiques
Adenocarcinoma
Es un tumor epitelial maligno invasor con diferenciación
glandular o producción de mucina por las células
tumorales. Presentan distintos patrones de crecimiento:
acinar, lepídico, papilar, micropapilar y el sólido, con
formación de mucina. En comparación con lo carcinomas
epidermoides, tienden a situarse en la periferia de las vías
aéreas y ser pequeñas. MICRO: su grado de diferenciación
puede variar → desde tumores bien diferenciados con
elementos glandulares evidentes hasta lesiones papilares
semejantes a otros carcinomas pailares a masas sólidas con
glándulas y células productoras de mucina.
En la periferia del tumor se encuentran a
menudo un patrón de diseminación lepídico en
el cual las células “reptan” siguiendo los
tabiques alveolares de aspecto normal. Dos
subtipos de adenocarcinomas presentan
distintos patrones de
crecimiento/diseminación:
Adenocarcinomas microinvasivos. Son
tumores ≤ 3cm, con un componente invasivo
pequeño (≤ 5mm) asociado a cicatrización y
patrón de crecimiento lepídico.
Adenocarcinomas mucinosos. Tienden a

alveolares preexistentes. Las células diseminarse por vía aérea, dando lugar a
muestran una displasia mayor que la tumores satélite. Pueden presentarse como un
hiperplasia adenomatosa atípica, y nódulo solitario o múltiples nódulos, o como
pueden ser mucinoso (células con una consolidación tumoral de un lóbulo
mucina en su interior) o no. completo simulando una neumonía lobar.
 Se asocia Es relativamente frecuente que los El tejido neoplásico es blanco-grisáceo y muestra una Tras el carcinoma invasivo, aparece un
principalmente a la carcinomas epidermoides vengan consistencia firme o dura; pueden verse áreas focales de carcinoma epidermoide invasivo que puede
exposición al humo precedidos de una metaplasia hemorragia o necrosis, dando lugar a un aspecto moteado seguir varias rutas: (1) crecer exofíticamente
de cigarrillos, y escamosa o displasia en el epitelio blanco-amarillo, aunque en ocasiones los focos necróticos hacia la luz bronquial, produciendo una masa
presenta varias bronquial, que después se transforma dan origen a cavitaciones. MICRO: el carcinoma intraluminal hasta llegar al punto de producir
Carcinoma epidermoide

aberraciones en carcinoma in situ, una fase que epidermoide se caracteriza por la presencia de atelectasias distales; (2) penetra en la pared
genéticas, muchas puede durar varios años (las células queratinización (se ven perlas escamosas o células aisladas del bronquio y se infiltra siguiendo el tejido
de las cuales son anormales pueden detectarse en los con un citoplasma denso e intensamente eosinófilo) y/o peribronquial, hacia la carina o el mediastino
deleciones frotis citológicos o en los líquidos de puentes intercelulares → en tumores bien diferenciados es adyacente; y (3) crece siguiendo un frente
cromosómicas que lavado/cepillado bronquial, pero fácil distinguirlo, pero son focales en los tumores poco amplio para producir una masa
comprometen loci resulta indetectable en radiografías). diferenciados. Pueden verse metaplasia escamosa, intraparenquimatosa a modo de coliflor que
supresores displasia epitelial y focos de carcinoma franco in situ en el empuja el tejido pulmonar.
tumorales epitelio bronquial adyacente a la masa tumoral.

Comparte muchas No se conocen Formado por células pequeñas, con citoplasma escaso, MTT rápido
características con bordes mal definidos, cromatina nuclear finamente
el carcinoma granulada y nucléolos ausentes o poco llamativos. Las
epidermoide, como células son redondas, ovaladas o fusiformes, con
son las amoldamiento nuclear llamativo. El recuento de mitosis es
aberraciones con alto, y las células crecen en cúmulos que no muestran
pérdida de función organización glandular ni escamosa. La necrosis es
Carcinoma de células pequeñas

de los genes frecuente y extensa. También es frecuente ver la tinción

supresores basófila de las paredes vasculares debido a la incrustación
tumorales y su del ADN procedente de las células tumorales necróticas
fuerte asociación (efecto Azzopardi). Por otro lado, la aparición de los
con el tabaquismo. gránulos neurosecretores (vistos al MET), la expresión de
Es un tumor muy marcadores neuroendicrinos (cromogranina, sinaptofisina
agresivo. y CD57) así como la capacidad de algunos tumores de
segregar hormonas (ej hormona paratiriodea) indican que
este tumor se origina de células progenitoras
neuroendocrinas presentes en el epitelio de revestimiento
bronquial. IHQ: BCL2 +.

- - Las células presentan núcleos grandes, nucléolos MTT rápido

prominentes y una cantidad moderada de citoplasma. Su
Carcinoma
de células

diagnóstico es de exclusión, ya que no expresa ninguno de

grandes.

los marcadores asociados al adenocarcinoma (TTF-1 y

napsina A), ni al carcinoma epidermoide (p63 y p40)
Cualquiera de los tipos de carcinoma puede extenderse sobre la superficie pleural y después invadir la
cavidad pleural o pericardio. En la mayoría de los casos pueden encontrarse metástasis en los ganglios
bronquiales, traqueales y mediastínicos; la frecuencia de afectación ganglionar varía en función del patrón
histológico, pero supera como media el 50%. La diseminación a distancia del carcinoma de pulmón se
produce por las vías linfática y hematógena. Estos tumores se extienden precozmente por el cuerpo, excepto
el carcinoma epidermoide, que metastatiza fuera del tórax de manera tardía. Las MTT pueden ser la primera
manifestación de una lesión pulmonar oculta subyacente. No hay ningún órgano o tejido que quede
preservado de estas lesiones, pero sí afectan principalmente a las glándulas suprarrenales, hígado, cerebro y
hueso.

Los carcinomas de pulmón tienen efectos locales que pueden causar varios cambios, al punto de que la
obstrucción parcial puede causar un enfisema focal intenso, mientras que la obstrucción total puede
provocar atelectasias. El deterioro del drenaje de las vías respiratorias es una causa frecuente de bronquitis
supurativa o ulcerosa grave o de bronquiectasias. Los abscesos pulmonares atraen la atención sobre un
carcinoma que aún permanece silente. Por su parte, la compresión o invasión de la vena cava superior
provoca un sme mediastínico → congestión venosa y edema de la cabeza y los brazos. La extensión hacia los
sacos pericárdicos o pleurales puede provocar pericarditis o pleuritis con derrames importantes.

– Evolución clínica. El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más insidiosas y agresivas.
Típicamente se descubre en pacientes de 50 años o mayores que refieren síntomas de varios meses
de evolución. Los principales síntomas son: tos (75%), pérdida de peso (40%), dolor torácico (40%) y
disnea (20%). No es infrecuente tampoco que el tumor se descubra por su diseminación secundaria
cuando se estudia una neoplasia primaria o MTT evidente en otro lugar. Pronóstico: el pronóstico es
malo en el carcinoma del pulmón → la supervivencia global a los 5 años sólo el 16%. La supervivencia
a los 5 años alcanza los 52% cuando la enfermedad está localizada, del 22% cuando hay MTT
regionales y solo el 4% cuando hay MTT a distancia. En general, el adenocarcinoma y el carcinoma
epidermoide tienden a mantenerse localizados durante más tiempo y su pronóstico es algo mejor
que el de los cánceres indiferenciados, que normalmente están avanzados para cuando se los
diagnostica.
– Síndromes paraneoplásico. Cualquier tipo histológico de tumor puede producir ocasionalmente
hormonas (ADH, ACTH, hormona paratiroidea, calcitonina, gonadotropinas y serotonina), pero los
tumores que producen ACTH y ADH son preodminantemente los carcinomas de células pequeñas, y
los que producen hipercalcemia son principalmente los carcinomas epidermoide. Otras
manifestaciones: síndrome de miastenia de Eaton-Lambert, sindrome de Trousseau, neuropatía
periférica, acantosis nigricans, reacciones leucemoides, osteoartropatía.

Estadificación del cáncer de pulmón

Proliferaciones y tumores neuroendocrinos. Mientras que prácticamente todas las hiperplasias de células neuroendócrinas pulmonares son secundarias a fibrosis y/o
inflamación de las vías respiratorias, un trastorno menos frecuente es la hiperplasia de las células neuroendocrinas pulmonares idiopática difusa, que parece ser el
precursor para el desarrollo de tumorlets múltiples y carcinoides típicos/Atípicos.

Las neoplasias de células neuroendocrinas del pulmón comprenden los tumorlets benignos, nidos hiperplásicos pequeños y sin significación patológica de células
neuroendócrinas en áreas de cicatrización o inflamación crónica, los carcinoides y los carcinomasde células pequeñas muy agresivos, y los carcinomas neuroendocrinos de
células grandes de pulmón. Los tumores carcinoides se clasifican por separado dado que su incidencia, características clínicas, epidemiológicas, histológicas y moleculares
difieren significativamente de los carcinomas con signos de diferenciación neuroendócrina.

➔ Tumores carcinoides. Muy poco frecuentes, se suelen presentar en pacientes de 40 años en ambos sexos, de los cuales el 20-40% es fumador. Son tumores
epiteliales malignos de bajo grado que se clasifican como carcinoides típicos y atípicos.
– Morfología. Pueden surgir centralmente o ser periféricos. MACRO: los tumores centrales crecen a modo de masas digitiformes o polipoideas esféricas que
se proyectan habitualmente hacia la luz del bronquio, que están revestidas por una mucosa intacta. Pocas veces superan los 3-4cm de diámetro. La mayoría
está confinada a los bronquios principales, pero otros atraviesan la pared bronquial para abrirse en abanico hacia el tejido peribronquial (lesión en ojal). Los
tumores periféricos son sólidos y nodulares. MICRO: el tumor está formado por estructuras celulares organoides, trabeculares, en empalizada, en cinta o en
roseta, separadas por un estroma fibrovascular delicado. Las células son bastante normales, con núcleos redondos y una cantidad moderada de citoplasma
eosinófilo. Los carcinoides típicos → menos de 2 mitosos x10 campos de aumento VS carcinoides atípicos → 2-10 mitosis x10 campos de aumento, así com
también presentan células con mayor pleomorfismo, nucléolos más prominentes, un patrón de crecimiento desorganizado y probablemente invasión de los
linfáticos. Al MET se observan gránulos de secreción neuroendócrina, y con IHQ da positivo para serotonina, enolasa neuronal específica, bombesina,
calcitonina, etc.
– Clínca. Las manifestacioens clinicas de los carcinoides bronquiales se relacionan con su crecimiento intraluminal, MTT y la capacidad de algunas lesiones
para ocasionar sustancias vasoactivas → tos persistente, hemoptisis, deterioro del drenaje de las vías respiratorias con infecciones secundarias,
bronquiectasias, enfisema y atelectasias. Las lesiones funcionantes son capaces de producir en el el 10% de los casos un síndrome carcinoide clásico: crisis
intermitentes de diarrea, sofocos y cianosis.
En líneas generales, la mayoría de los carcinoides bronquiales no tienen actividad secretora y no MTT a localizaciones a distancia, sino que siguen una
evolución relativamente benigna por períodos prolongados, por lo que son susceptibles de resección. En esos casos la tasa de supervivencia a los 5 años es
del 95%, mientras que para los carcinoides atípicos del 70%, 30% para el carcinoide neuroendócrino de células grandes y 5% para el de células pequeñas.

Tumores metastásicos. El tumor es el sitio más frecuente de las neoplasias metastásicas. Tanto carcinomas como sarcomas de cualquier parte del cuerpo pueden
extenderse hacia los pulmones vía linfática, hematógena o por contiguidad. El patrón de crecimiento MTT en los pulmones es muy variable, pero en la mayoría de los casos
aparecen nódulos delimitados (lesiones en bola de cañón) dispersos por todos los lóbulos,pero principalmente en la periferia. Otros patrones son el nódulo solitario, el
patrón intrabronquial o pleural, la consolidación neumónica, y los patrones combinados.
Las infecciones de vías respiratorias constituyen el principal motivo de consulta ambulatoria. En la mayoría de los casos se trata de infecciones de vías respiratorias altas
causados por virus, mientras que las infecciones pulmonares bacterianas, víricas, micóticas y por micoplasmas son responsables de buena parte de la morbilidad. La
neumonía puede definirse como cualquier infección del parénquima pulmonar. Algunos principios generales sobre la neumonía:

» La pérdida de los mecanismos de defensa locales de las vías respiratorias constituye un importante factor de riesgo para el desarrollo de infecciones. Tales pueden
ser: pérdida o supresión del reflejo de la tos, lesión del aparato mucociliar, acumulación de secreciones, interferencia en la acción fagocítica o bactericida de los
macrófagos, congestión y edema de pulmón, etc.
» Los defectos de la inmunidad innata y la inmunodeficiencia humoral aumentan la incidencia de infecciones bacterianas piógenas, mientras que los defectos
inmunitarios de la inmunidad celular favorece el desarrollo de infecciones por microorganismos intracelulares (mycobacterias, P. jirovecii, HSV, etc.)
» Aunque la puerta de entrada de la mayoría de las neumonías bacterianas es el tracto respiratorio, puede producirse por diseminación hematógena hacia los
pulmones desde otros órganos.
» Muchas de las infecciones bacterianas del pulmón son una sobreinfección de una neumonía viral.
» Muchos pacientes que tienen enfermedades crónicas adquieren una neumonóa terminal durante su hospitalización.

NEUMONÍAS EXTRAHOSPITALARIAS

Se trata de infecciones pulmonares que afectana individuos inmunocompetentes en un entorno normal (fuera del hospital). Puede ser bacteriana o viral, pero para
determinar la etiología la rx no constituye un método con suficiente sensibilidad; en cambio se puede dosar la PCR y la procalcitonina -ambos reactantes de fase aguda-,
que se encuentran significativamente más elevadas durante la infección bacteriana que las víricas. La infección bacteriana suele presentarse después de una infección
vírica de las vías respiratorias altas y la invasión bacteriana del parénquima pulmonar hace que los alvéolos se llenen de un exudado inflamatorio, lo que provoca
consolidación del tejido pulmonar. Factores de riesgo: edades extremas, enfermedados crónicas (ICC, EPOC, DBT), inmunodeficiencias congénitas o adquiridas y
disminución o ausencia de la función esplénica.

– Agentes etiológicos.
o Streptococcus pneumoniae o Klebsiella pneumoniae
o H. Influenzae o Pseudomonas aeruginosa
o Moraxella catarrhalis o Legionella pneumophila
o Staphylococcus aureus o Mycoplasma pneumoniae
– Morfología. La neumonía bacteriana sigue dos patrones de distribución anatómica: la bronconeumonía lobulillar (consolidación parcheada del pulmón) y
neumonía lobular (consolidación de gran parte/todo el lóbulo). Sin embargo, desde el punto de vista clínico lo más importante es identificar el agente causante y
determinar la extensión de la enfermedad. En la neumonía lobar se han descrito 4 estadios de respuesta inflamatoria: 1) la congestión, el pulmón se ve pesado,
pastoso y rojo, hay ingurgitación vascular, líquido inraalveolar con escasos LPMN y a veces, abundantes bacterrias; 2) hepatización roja, micro →hay un exudado
masico confluente en el que los LPMN, los eritrocitos y la fibrina llenan los espacios alveolares, macro → el lóbulo se ve rojo, firme y sin aire, similar al corte de un
hígado; 3) hepatización gris, producida por la desintegración progresiva de eritrocitos y percistencia de un exudado fibrinoso supurativo, que genera la coloración
 gris-parda; y, 4) resolución, el exudado contenido en los espacios alveolares se degrada mediante digestión enzimática para producir restos granulares semilíquidos
que se reabsorben o son ingeridos por los macrófagos, expectorados y organizados por los fibroblastos. Si la consolidación se extiende a la superficie pulmonar
puede desatarse una reacción pleural fibrinosa que puede resolver de manera similar, pero más frecuentemente se organiza formando un engrosamiento fibroso o
adherencias permanentes. En la bronconeumonía se observan áreas consoludadas de inflamación aguda supurativa. Histológicamente las lesiones constan de un
exudado con abundantes LPMN que llena los bronquios, bronquíolos y espacios alveolares adyacentes.
– Evolución clínica. Los principales síntomas consisten en fiebre de inicio brusco, escalosfríos con temblores y tos productiva con esputo mucopurulento e incluso
hemoptisis. Cuando hay pleuritis se acompaña de dolor pleurítico y roce pleural por fricción. En RX se observa a la neumonía lobar como un lóbulo entero
radioopaco mientras que en la bronconeumonía se distinguen zonas focales de opacidad. Las complicaciones de la neumonía son: 1)destrucción y necrosis del
tejido, lo que provoca la formación de un absceso; 2) diseminación de la infección a la cavidad pleural, formando una reacción fibrinosa supurativa intrapleural
conocida como empiema, y 3) diseminación bacteriémbica hacia las válvulas cardíacas (endocarditis), pericardio, cerebro (meningitis), articulaciones (artritis
supurativa) y bazo. Para su tratamiento resulta clave la identificación del microorganismo y la determinación de su sensibilidad a los ATB.

Las infecciones víricas más frecuentes se deben al firus de la gripe, VSR, metapneumovirus, adenovirus, rinovirus, virus de la rubéola y varicela. Cualquiera de ellos puede
causar una mera infección de las vías respiratorias altas (Resfriado común), o una infección más grave de las vías respiratorias bajas. Los factores que favorecen esta
diseminación de la infección son: edades extremas, malnutrición, alcoholismo y enfermedades debilitantes subyacentes. Pese a las diferencias ultraestructurales de todos
los agentes etiológicos virales responsables de las infecciones respiratorias, las manifestaciones anatomopatológicas son esencialmente las mismas, por lo que se sospecha
que el principal mecanismo patogénico debe ser inmunomediado.

– Agentes etiológicos
o Influenzae A/B o Coronavirus
o Rinovirus o Metapneumovirus
o Virus sincicial respiratorio
– Morfología.
a. Vías respiratorias altas: su infección se caracteriza por hiperemia y tumefacción de la mucosa, infiltrado linfomonocítico y plasmocítico y producción
excesiva de las secreciones de moco. La mucosa tumoefacta y el exudado viscoso pueden taponar los canales nasales, senos y trompas de Eustaquio,
provocando una infección bacteriana secundaria. En niños es frecuente la amigdalitis por infección viral.
b. Vías respiratorias bajas: el deterioro de la función broncociliar fomenta la sobreinfección bacteriana, con supuración más intensa. El taponamiento de las
vías respiratorias pequeñas puede dar lugar a atelectasias pulmonares focales. La afectación pulmonar puede ser parcheada o afectar lóbulos enteros. La
característica predominante es una reacción inflamatoria intersticial que afecta las paredes alveolares → los tabiques alveolares están engrosados,
edematosos y contienen infiltrado inflamatorio mononuclear de linfocitos, macrófagos y a veces, células plasmáticas. Los alvéolos pueden estar libres de
exudado, pero en muchos pacientes hay material proteináceo intraalveolar y exudado celular. La sobreinfección bacteriana modifica este cuadro: se genera
bronquitis ulceroso, bronquiolitis y neumonía bacteriana.
– Evolución clínica. En muchos casos está enmascarada la infección como gripes o resfriados de pecho, de manera que la tos puede estar presente o no, y las
principales manifestaciones pueden consistir en solo fiebre, cefalea, dolores musculares y en las piernas. Las infecciones víricas suelen ser leves y resuelven
espontáneamente sin dejar secuelas duraderas.
 NEUMONÍA NOSOCOMIAL

Las neumonías de esta indole se definen como infecciones pulmonares adquiridas durante la estancia hospitalaria. Son habituales en pacientes que presentan una
enfermedad subyacente grave, inmunodepresión, tratamiento ATB prolongado o dispositivos de acceso invasivos (Catéteres IV, sondas, ventilación mecánica). Los
microorganismos más frecuentemente aislados son: S. aureus, S. pneumoniae, Enterobacterias y Pseudomonas.

Neumonía por aspiración. Se produce en pacientes muy debilitados o que aspiran contenido gástrico mientras están inconscientes → son pacientes con anomalías en los
reflejos nauseoso y deglutorio, que predisponen a la aspiración. Este tipo de neumonía es a menudo encrosante, sigue una evolución clínica fulminante y a menudo causa la
muerte. En los casos en el que el paciente sobreviva, el absceso de pulmón es una complicación frecuente.

Absceso pulmonar. Describe un proceso supurativo local que produce necrosis en el tejido pulmonar.

– Etiopatogenia. Aunque cualquier patógeno podría producir un absceso en las circunstancias adecuadas, los microorganismos aislados con más frecuencia son los
estreptococos aerobios y anaerobios, S. aureus y bacterias gramm negativas. Los microorganismos responsables alcanzan las vías respiratorias por los siguientes
mecanismos:
▪ Aspiración de material infeccioso
▪ Antecedentes de infección pulmonar
▪ Embolia séptica
▪ Neoplasia
▪ Otros: penetración traumática directa, diseminación a través de infecciones en órganos/estructuras adyacentes, etc.
– Morfología. La alteración histológica fundamental de todos los abscesos es la destrucción supurativa del parénquima pulmonar dentro de la zona central de
cavitación. Afectan cualquier zona del pulmón y pueden ser únicos o múltiples. Si se deben a la aspiración, es más frecuente encontrarlos de manera única en el
lado derecho (recordar que el bronqui principal derecho sigue una trayectoria más vertical); si se desarrolla por una neumonía, bronquiectasias o émbolos sépticos
es posible que sean múltiples y estén dispersos a lo largo de todo el parénquima pulmonar.
– Evolución clínica. Las manifestaciones de los abscesos pulmonares son muy similares a las bronquiectasias y se caracterizan principalmente por tos, fiebre y
cantidades abundantes de esputo purulento o sanguinolento de mal olor; también es frecuente encontrar fiebre, dolor torácico y pérdida de peso. El diagnóstico
solo se sospecha a raíz de los signos clínicos y se confirma con Rx + siempre que se descubra un absceso en personas mayores se debe descartar un carcinoma
subyacente, que se encontrará en el 15% de los casos. Con el tto los abscesos suelen resolver dejando cicatrices. Las complicaciones concisten en extensión de la
infección a la cavidad pleural, hemorragia, desarrollo de abscesos cerebrales o meningitis por émbolos sépticos y pocas veces, amiloidosis (AA).

Las Miocardiopatías son un conjunto heterogéneo de enfermedades
del miocardio asociadas a la disfunción mecánica y/o eléctrica que
habitualmente (aunque no de modo invariable) presentan hipertrofia
o dilatación ventricular inapropiadas, y se deben a numerosas causas,
a menudo genéticas. Las miocardiopatías pueden quedar confinadas
al corazón o formar parte de trastornos sistémicos generalizados, con
frecuencia causantes de muerte de origen cardiovascular o
discapacidad progresiva relacionada con insuficiencia cardíaca. Las
miocardiopatías pueden manifestarse como una insuficiencia del
rendimiento del miocardio, que puede ser mecánica (IC) o culminar
en arritmias potencialmente mortales
Miocardiopatía dilatada (MCD). Se caracteriza morfológica y funcionalmente por dilatación cardíaca progresiva y disfunción contráctil sistólica, generalmente con
hipertrofia concomitante.
Las miocardiopatías pueden ser primarias (son enfermedades genéticas o adquiridas del
miocardio) o secundarias (hay una afectación miocárdica como consecuencia de un trastorno
sistémico o multiorgánico). Se clasifican las miocardiopatías en 3 patrones patológicos:
• Miocardiopatía dilatada
• Miocardiopatía hipertrófica
• Miocardiopatía reactiva
De estos tres patrones principales, el de la miocardiopatía dilatada es el más común (90% de los
casos) y el de la miocardiopatía restrictiva el menos frecuente. Dentro de cada uno hay un
espectro de nivel de gravedad clínica, y en ciertos casos, las características clínicas se solapan
entre grupos. Además, cada uno de los patrones puede ser inducido por una causa identificable
específica o ser idiopático.

– Patogenia. En el momento del diagnóstico, es característico que la MCD haya progresado a su fase terminal en la que el corazón está dilatado y con mala
contractilidad. En estos casos, pese al examen más exhaustivo, resulta imposible dar con un diagnóstico etiológico. Se reconocen como factores que llevan a la
MCD:
o Influencias genéticas. La MCD es familiar en el 30-50% de los la miocardiopatía alcohólica de la MCD debida a otras causas.
casos al encontrarse mutaciones en más de 20 genes que También tienen un efecto cardiotóxico ciertos quimioterápicos o
codifican proteínas del citoesqueleto, sarcolema y envoltura la intoxicación por cobalto.
nuclear; en particular, las mutaciones del gen que codifica para la o Parto. Puede registrarse en la última fase del embarazo o hasta
titina, puede ser responsable del 20% de los casos de MCD. En las algunos meses después del embarazo la miocardiopatía periparto
formas genéticas de MCD, el principal patrón es el de herencia → podría deberse a HTA asociada al embarazo, sobrecarga de
autosómica dominante, mientras que la ligada al X, la autosómica volumen, carencia nutricional, trastornos metabólicos o una
recesiva y la mitocondrial son menos relevantes. reacción inmune. Otras líneas de investigación proponen que la
o Miocarditis. La detección de “huellas genéticas” de Coxsackie B y base de la MCD es un desequilibrio angiogénico microvascular en
otros virus en el miocardio de pacientes con MCD indica la el miocardio, causante de una lesión isquémica funcional.
posible función etiológica de la miocarditis vírica. o Sobrecarga de hierro. Puede deberse a una hemocromatosis
o Alcohol y otras toxinas. El consumo abusivo de alcohol tiene una hereditaria o a transfusiones múltiples. La MCD es la
sólida correlación con el desarrollo de MCD, aumentando la manifestación más frecuente de este exceso de hierro.
probabilidad de que la toxicidad por etanol o un trastorno o Estrés suprafisiológico. Es el caso de la taquicardia persistente,
nutricional secundario sean la base de la lesión miocárdica → hipertiroidismo o fetos de gestantes insulino-dependientes. En
recordar, no hay un patrón morfológico que permita distinguir a particular, el exceso de catecolaminas provoca necrosis multifocal
 en las bandas de contracción miocárdica, que eventualmente contráctil del VI tras un estrés psicológico extremo. En estos casos
lleva a la MCD → pacientes con feocromocitomas, consumo de las punta ventricular es la más afectada y se observa un
cocaína o de vasopresores como dopamina; pero este “efecto “abombamiento apical”. El mecanismo de cardiotoxicidad por
catecolamínico” también se registra en situaciones de catecolaminas es incierto, pero puede estar relacionado con la
estimulación autónoma intensa, como en las lesiones toxicidad directa sobre los miocitos por sobrecarga de calcio o
inracraneales o máxima tensión emocional → miocardiopatía de bien con vasoconstricción focal en la macro y microcirculación
takotsubo, es una entidad caracterizada por una disfunción coronaria por el aumento de la FC.
– Morfología. MACRO: el corazón suele estar aumentado de tamaño, ser pesado y flácido, por dilatación de todas sus cavidades. Los trombos murales son habituales
y son potencial fuente de tromboembolias. No hay alteraciones valvulares primarias, pero si puede ocurrir como producto de las distención de las cavidades
cardíacas se produzca una insuficiencia mitral/triscuspídea. Las arterias coronarias se encuentran libres de estenosis significativas. MICRO: las anomalías
histológicas son inespecíficas y no suelen apuntar hacia una etiología concreta. La mayorías de las células están hipertrofiadas, con núcleos grandes junto con
algunas células estiradas e irregulares. Hay fibrosis intersticial y endocárdica de grado variable + pequeñas cicatrices subendocárdicas que pueden remplazar células
o grupos celulares aislados (probablemente debido a un evento isquémico previo, producto de un desequilibrio inducido por hipertrofia entre la perfusión y
demanda)
La gravedad de las alteraciones morfológicas en ocasiones no corresponde al grado de disfunción o al pronóstico del paciente.
– Características clínicas. Puede registrarse a cualquier edad, pero es más frecuente en personas de 20-50 años. Se presenta con signos y síntomas progresivos de una
IC de desarrollo lento, como disnea, fatigabilidad fácil y escasa capacidad de ejercicio. En su fase terminal la fracción de eyección suele ser inferior al 25% (los
valores normales son de 50-65%). Son comunes la insuficiencia mitral secundaria, ritmos cardíacos anómalos y tromboembolismos. Si bien la mortalidad es alta (10-
15%), algunos pacientes gravemente afectados responden bien a la farmacoterapia.

Miocardiopatía ventricular derecha arritmogénica (MCVDA). Enfermedad hereditaria del miocardio que causa insuficiencia ventricular derecha, trastornos del ritmo
(principalmente taquicardia o fibrilación ventriculares) y muerte súbita.

– Etiología. Su forma clásica presenta un patrón de herencia autosómica dominante, con penetrancia variable. La enfermedad se atribuye a insuficientes proteínas de
adhesión celular en los desmosomas que unen a los miocitos cardíacos adyacentes. El síndrome de Naxos es un trastorno caracterizado por MCVDA e
hiperqueratosis de las superficies cutáneas palmares y plantares, específicamente asociadas a mutaciones en el gen que codifica la proteína placoglobina, asociada
a los desmosomas.
– Morfología. La pared ventricular derecha está adelgazada de forma pronunciada debido a la pérdida de miocitos, acompañada de infiltración grasa y fibrosis
extensas. Aunque ocasionalmente hay inflamación miocárdica, la MCVDA no se considera una miocardiopatía inflamatoria.

Miocardiopatía hipertrófica (MCH). Es un trastorno genético frecuente, clínicamente heterogéneo y caracterizado por hipertrofia miocárdica, escasa distensibilidad del
miocardio ventricular izquierdo, que determina un llenado diastólico anómalo y obstrucción del flujo de salida ventricular intermitente (1/3 de los casos). Es la principal
causa de hipertrofia ventricular izquierda no explicada por otras razones clínicas o patológicas. El corazón presenta paredes engrosadas, aumento del peso e
hipercontracción; la MCH provoca disfunción diastólica, mientras que la función sistólica suele preservarse. “Presencia de hipertrofia miocárdica en ausencia de stress
hemodinámico que justifique el grado de hipertrofia”.
 – En la mayoría de los casos, el patrón de transmisión es autosómico dominante de penetrancia variable por mutaciones en cualquiera de los múltiples genes que
codifican proteínas sarcoméricas. El pronóstico de la MCH varía dentro de amplios márgenes y presenta una estrecha correlación con las mutaciones especificas.
Aunque está claro que estas anomalías genéticas son esenciales para la etiología de la MCH, la secuencia de episodios que va de las mutaciones al desarrollo de la
enfermedad aún es poco conocida.
– Morfología. MACRO: la característica esencial de la MCH es la hipertrofia miocárdica masiva, generalmente sin dilatación ventricular; el patrón clásico comprende
engrosamiento desproporcionado del tabique interventricular en relación con la pared libre ventricular izquierda (en relación 3:1), que se denomina hipertrofia
septal asimétrica (sin embargo, en un 10% de los casos, la hipertrofia es concéntrica y simétrica). Aunque en ocasiones la hipertrofia afecta a todo el tabique, suele
ser más frecuente en la región subaórtica + engrosamiento de la valva mitral anterior → la valva contacta con el tabique durante la sístole ventricular, lo que
implica una obstrucción funcional del infundíbulo ventricular izquierdo. MICRO: los rasgos histológicos más importantes son la hipertrofia miocítica masiva,
desorganización y disposición aleatoria de los haces de miocitos y de los miocitos aislados, así como de los elementos contráctiles de los sarcómeros
(desorganización miofibrilar), y fibrosis intersticial y sustitutiva.
– Características clínicas. La anomalía central en la MCH es la reducción del VS por alteración del llenado diastólico. La disminución del tamaño de la cavidad y de la
distensibilidad del VI que implica la hipertrofia. Además, el 25% de los afectados presentan una obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo.
La disminución del VM explica junto con la presión pulmonar aumentada, la disnea. A la auscultación se percibe un soplo de eyección sistólico áspero causado por
obstrucción del infundíbulo con la valva anterior del mitral. Además, el aumento en el grosor de la pared ventricular favorece la aparición de eventos isquémicos,
aún en ausencia de enfermedad arterial coronaria concomitante. Sus principales complicaciones serán la fibrilación auricular, la formación de trombos murales
inductores de embolización y posible accidente cerebrovascular, IC no tratable, arritmias ventriculares y muerte súbita → la MCH es una de las causas más
habituales de muerte súbita no explicada por otras etiologías en deportistas jóvenes.

Miocardiopatía restrictiva (MCR). Se caracteriza por disminución primaria de la distensibilidad ventricular, con la consiguiente insuficiencia del llenado ventricular durante
la diástole. Dado que la función contráctil (sistólica) del VI no se afecta, las alteraciones funcionales podrían sugerir una pericarditis constrictiva o la MCH. Las MCR
primarias incluyen a la fibrosis endomiocárdica, endocarditis de Loeffler y la MCR idiopática (no es infiltrativa y sólo se detecta fibrosis intersticial); las MCR secundarias son
más frecuentes y pueden clasificarse en no infiltrativas (cardiopatía carcinoide, toxicidad por antraciclina), infiltrativas (amiloidosis, sarcoidosis) o enfermedades de
depósito (hemocromatosis, glucogenosis) → en las enfermedades intersticiales el infiltrado ocurre entre los miocitos y en las de depósito, el mismo se presenta
intracelularmente.

Miocarditis. Representan un diverso grupo de entidades patológicas en las que los microorganismos infecciosos y/o proceso inflamatorio primario causan lesión del
miocardio. Debe distinguirse de otras entidades, como el IAM, donde la inflamación miocárdica es secundaria a otras etiologías.

– Patogenia. La infección puede ser viral (Cosxackie A y B, CMV, HIV), que dependiendo del patógeno y del anfitrión son potenciales agentes de lesión miocárdica, sea
por efecto citopático directo o por la aparición de una respuesta inmunitaria destructiva. Otros agentes no víricos, sería la infección por el protozoo T. Cruzi, causal
de la enfermedad de Chagas, endémica en nuestro país, y que produce manifestaciones cardíacas de manera aguda (10% de los infectados) o bien de manera
crónica, como una miocarditis inmunomediada que evoluciona a la insuficiencia cardíaca en un plazo de 10-20 años. Otros agentes son: T. spiralis, Toxoplasmosis,
difteria,etc. También debe considerarse la miocarditis por causas no infecciosas, tal es el caso de los trastornos inmunomediados (miocarditis por hipersensibilidad)
o idiopáticos.
– Morfología. MACRO: el corazón aparece dilatado o normal, a veces se aprecia cierta hipertrofia en función de la duración de la enfermedad, peor en estadios
avanzados el miocardio ventricular está flácido y a menudo moteado con focos claros o diminutas lesiones hemorrágicas. MICRO: la miocarditis activa se caracteriza
 por presencia de infiltrado inflamatorio intersticial asociado a necrosis miocítica focal. El más frecuente es un infiltrado difuso mononuclear linfocítico. Si el paciente
sobreviene la fase aguda de la miocarditis, las lesiones inflamatorias remiten sin dejar cambios residuales, o cicatrizan por fibrosis progresiva.
La miocarditis por hipersensibilidad presenta infiltrados intersticiales, principalmente perivasculares, compuestos por linfocitos, macrófagos y una elevada
proporción de eosinófilos. Una forma morfológicamente diferenciada de miocarditis, llamada miocarditis de células gigantes se caracteriza por infiltrado celular
inflamatorio generalizado que contiene células gigantes multinucleadas entremezclados con linfocitos, eosinófilos, células plasmáticas y macrófagos. Hay necrosis
focal o extensiva. Esta constituye el extremo más fulminante del espectro de la enfermedad y es de mal pronóstico.
La miocarditis por Chagas es características, pues se observa parasitación de miofibrillas dispersas junto a un infiltrado inflamatorio de LPMN, linfocitos, macrófagos
y ocasionalmente eosinófilos.
– Características clínicas. El espectro clínico es amplio: en un extremo, una recuperación completa sin secuelas, y en otro, la aparición de insuficiencia cardíaca o
arritmias y ocasionalmente muerte súbita. Las características clínicas de la miocarditis se asemejan a veces a las del IM agudo. Los pacientes pueden desarrollar
miocardiopatía dilatada como complicación tardía de la miocarditis.

Amiloidosis. Es consecuencia de la acumulación extracelular de fibrillas proteínicas propensas a formar laminas β plegadas. En el caso de la amiloidosis cardíaca, puede
deberse a una amiloidosis sistémica (por mieloma o amiloide asociado a inflamación) o limitarse al corazón, en especial en ancianos (amiloidosis cardíaca senil) → estos
casos suelen verse en personas >70 años y presenta un mejor pronóstico que la amiloidosis sistémica. Los depósitos de amiloide cardíaco seniles están compuestos en
buena parte por transtiretina, proteína normalmente sintetizada en el hígado que transporta retinol y tiroxina. La amiloidosis auricular aislada se produce por el depósito
de PNA, pero su significación clínica es incierta.

– Morfología. El corazón presenta una consistencia variable, de normal a firme y elástica. Las cámaras suelen mostrar unas dimensiones normales, aunque a veces
están dilatadas y presentan paredes engrosadas. Histológicamente es posible hallar depósitos eosinófilos hialinos de amiloide en el intersticio, el tejido de
conducción, las válvulas, el endocardio, el pericardio y pequeñas arterias intramurales. Otros depósitos se evidencian por la tinción como rojo Congo. Las arterias y
arteriolas intramurales pueden tener en sus paredes el amiloide suficiente para comprimir y ocluir luces, con la consiguiente isquemia miocárdica.
– Evolución clínica. Frecuentemente produce una miocardiopatía restrictiva, aunque también puede ser asintomática, manifestarse en forma de dilatación o arritmias
o simular una enfermedad isquémica o valvular. Las diversas presentaciones dependerán de la localización predominante de los depósitos (intersticio, sistema de
conducción, vasculatura o válvulas)

Los trastornos más importantes del pericardio provocan acumulación de líquido, inflamación, constricción fibrosa o una combinación de ellas, generalmente en asociación a
otras patologías cardíacas o sistémicas. La enfermedad pericárdica aislada es infrecuente.

Derrame pericárdico y hemopericardio. Normalmente el saco pericárdico contiene menos de 50 ml de líquido acuoso, translúcido, de color pajizo; en diferentes
situaciones, el pericardio parietal puede distenderse por un líquido seroso (derrame pericárdico), por sangre (hemopericardio) o por pus (pericarditis purulenta). Cuando la
hipertrofia cardíaca o la acumulación del líquido ocurren de forma paulatina, el pericardio tiene tiempo para dilatarse → es posible un largo acopio de líquido en el saco
pericárdico que llega a ser de 500 ml sin interferencia de la función cardíaca. De hecho, la única manifestación del derrame termina siendo el angradamiento globular de la
sombra cardíaca en la Rx. En cambio, acumulaciones de líquido menores, pero súbitas, pueden generar una compresión clínicamente devastadora de las aurículas con
paredes finas, las venas cavas o los propios ventrículos → el llenado cardíaco se restringe: taponamiento cardíaco.
Pericarditis. La inflamación pericárdica es secundaria a diversos trastornos cardíacos, torácicos o sistémicos, MTT o técnicas quirúrgicas cardíacas. La pericarditis primaria es
poco habitual y casi siempre tiene un origen viral. La mayoría de las pericarditis son agudas, aunque algunas como la TBC u hongos, producen reacciones crónicas.

– Pericarditis serosa: suele estar originada por enfermedades inflamatorias no infecciosas, como la FR, LES y esclerodermia, así como por tumores y uremia. Una
infección de los tejidos contiguos también puede ocasionar suficiente irritación de la serosa pericárdica parietal como para producir un derrame seroso estéril que
evolucione a pericarditis serofibrinosa. Los tumores pueden provocar una pericarditis serosa por invasión linfática o extensión contigua directa al pericardio.
Histológicamente, la pericarditis serosa provoca un infiltrado inflamatorio leve en la grasa epipericárdica, integrado por linfocitos. La organización en adherencias
fibrosas es inusual.
– Pericarditis fibrinosas y serofibrinosas: son los tipos más frecuentes de pericarditis, y están compuestas por líquido seroso entremezclado en proporción variable
con exudado fibrinoso. Entre sus causas se encuentran el IM agudo, sme postinfarto de Dressler (rta autoinmune generada días o semanas después del IAM),
uremia, radiación torácica, FR, LES, y traumatismos.
o Morfología. La superficie del pericardio está seca, con una fina rugosidad granular vs la serofibrinosa, donde hay un proceso inflamatorio más intenso que
induce la acumulación de grandes cantidades de un líquido turbio, de color amarillo-pardo, que contiene leucocitos, eritrocitos y fibrina. Como en todos los
exudados inflamatorios, la fibrina puede lisarse, con resolución del exudado o bien puede organizarse.
o Clínica. Los síntomas clásicos son el dolor (agudo, pleurítico y dependiente de la posición) y fiebre. Un roce pericárdico es el hallazgo clínico más llamativo;
sin embargo, muchas veces la acumulación de líquido en la cavidad puede atenuarlo.
– Pericarditis supurativa: es reflejo de una infección activa causada por invasión microbiana del espacio pericárdico (por extensión directa de infecciones próximas,
diseminación sanguínea, extensión linfática, introducción directa durante una cardiotomía). El exudado puede oscilar entre líquido turbio acuoso y pus franco, con
volúmenes de 400-500 ml. Las superficies serosas están enrojecidas, granulares y revestidas de exudado. La resolución completa es infrecuente, y la organización
por cicatrización es el desenlace habitual. Los hallazgos clínicos son similares a los de la serofibrinosa, aunque la infección ocasiona síntomas sistémicos más
evidentes (picos de fiebre y escalofríos).
– Pericarditis hemorrágica: presenta un exudado compuesto por sangre mezclada con derrame fibrinoso o supurativo; suele deberse a la extensión de una neoplasia
maligna al espacio pericárdico. También ocurre en infecciones bacterianas, pacientes con diátesis hemorrágica subyacente y en TBC.
– Pericarditis caseosa: hasta que no se demuestre lo contrario, causada por TBC. En casos infrecuentes infecciones fúngicas pueden dar reacciones parecidas. La
afectación pericárdica se produce por diseminación directa desde los focos tuberculosos en los ganglios traqueobronquiales. Este tipo de pericarditis es un
antecedente común de la pericarditis constrictiva crónica, fibrocálcica e incapacitante.
– Pericarditis crónica. En ocasiones, la organización del exudado genera engrosamientos fibrosos de las membranas serosas similares a placas o adherencias finas y
muy frágiles que rara vez afectan la función cardíaca VS una fibrosis en forma de adherencias fibrilares semejantes a una falla que obstruye por completo el saco
pericárdico; de todas formas, rara vez esta pericarditis adhesiva repercute sobre la función cardíaca. La mediastinopericarditis adhesiva que sigue a una pericarditis
infecciosa, cirugía cardíaca o radiación del mediastino determina un saco pericárdico obstruido, adherencia de su cara externa a las estructuras adyacentes

Se produce cuando el corazón es incapaz de bombear sangre con una velocidad suficiencia para satisfacer las demandas metabólicas de los tejidos o cuando sólo puede
hacerlo con altas presiones de llenado. Pero antes de llegar a esta situación de falla, cuando la sobrecarga del corazón aumenta o la función cardíaca se ve comprometida,
diversos mecanismos fisiológicos mantienen la presión arterial y la perfusión de los órganos: mecanismo de Frank-Starling→ el aumento de los volúmenes de llenado dilata
al corazón y por consiguiente, mejora la formación de enlaces cruzados de actina-miosina qu mejoran la contractilidad, hipertrofia cardíaca→ ya sea concéntrica o
excéntrica, se debe a cambios moleculares, celulares y estructurales generados en respuesta a la lesión y condiciones de sobrecarga= remodelación ventricular, activación
de los sistemas neurohumorales para aumentar la función cardíaca y/o regular las presiones de llenado (SNAs , SRAA).
Hipertrofia fisiológica. Es aquella inducida por el
ejercicio regular intenso: si se trata de un ejercicio
aeróbico se asocia a una hipertrofia por sobrecarga de
volumen acompañada de aumentos de la densidad
capilar y de disminuciones de la FC y TA. En los casos del
ejercicio estático, se el corazón se hipertrofia por
sobrecarga de presión y parece más probable que se
asocie a efectos perjudiciales.
El incremento sostenido del trabajo mecánico por sobrecarga de presión o volumen, o las señales
tróficas (mediadas por receptores β-adrenérgicos) hacen que los miocitos se hipertrofien, que de
manera acumulativa produce un aumento del tamaño y peso del corazón. El patrón de la
hipertrofia refleja la naturaleza del estímulo:
a. Hipertrofia por sobrecarga de presión, los nuevos sarcómeros sintetizados se disponen en
para lelo a lo largo del eje principal de la fibra, expandiendo el área transversal de los
miocitos y causando incremento concéntrico del grosor de la pared.
b. Hipertrofia por sobrecarga de volumen, los nuevos sarcómeros se disponen en serie entre
los sarcómeros existentes, lo que genera dilatación ventricular.
Es destacable que la hipertrofia de los miocitos no va acompañada de un aumento proporcional
en los números de capilares, por lo que el aporte de oxígeno y nutrientes al corazón hipertrofiado
es menor que el del corazón normal. Además, la hipertrofia suele acompañarse de fibrosis
intersticial. A nivel funcional, la hipertrofia cardíaca se asocia a un aumento de las demandas
metabólicas por el aumento de masa, la FC y la contractilidad, que todas ellas aumentan el
consumo de O2 cardíaco → el corazón hipertrofiado es vulnerable a la descompensación
relacionada con isquemia, que puede evolucionar a IC. Es así como los cambios moleculares y
celulares que inicialmente contribuyen a mantener la función cardíaca pueden por sí mismos
contribuir a la IC debido a:
- Metabolismo miocárdico anómalo
- Alteraciones del manejo IC de calcio
- Apoptosis de los miocitos
- Reprogramación de la expresión génica
Independientemente de la causa, la ICC se caracteriza por grados variables de disminución del
gasto cardíaco y perfusión tisular (insuficiencia anterógrada), así como por acumulación de la
sangre en el sistema de capacitancias venosa (insuficiencia retrógrada
 A. INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA.
Suele deberse a cardiopatía isquémica, HTA, valvulopatía aórtica o mitral y miocardiopatías primarias. Los efectos clínicos-morfológicos de la ICC izquierda son
consecuencia de la congestión pasiva en la circulación pulmonar, de la estasis de la sangre en las cavidades del lado izquierdo, o de la perfusión inadecuada de los
tejidos situados en sentido anterógrado, con la consiguiente disfunción orgánica. Se puede clasificar en:
- Insuficiencia sistólica, definida por una Fey disminuida. Por lo general se debe a trastornos que dañan o alteran la función contráctil del VI
- Insuficiencia diastólica, el VI está anormalmente rígido y no se relaja durante la diástole, por lo que la función cardíaca se puede mantener con relativa
normalidad en el reposo, pero no es capaz de incrementar su gasto cardíaco en respuesta a elevaciones de las demandas metabólicas de los tejidos periféricos
(durante el ejercicio).

Manifestaciones de la IC izquierda
CORAZÓN MACRO: los hallazgos dependerán del proceso patológico subyacente, de manera que el espectro de manifestaciones varía desde IAM hasta estenosis
o insuficiencia valvular, o afectación miocárdica intrínseca. Pero, en líneas generales, el VI suele estar hipertrofiado. MICRO: son inespecíficas →
hipertrofia de los miocitos y grados variables de fibrosis intersticial. El deterioro de la función ventricular izquierda puede llegar a inducir una
dilatación secundaria de la AI, con aumento del riesgo de FA.
Cuando se desarrolla FA, la IC tiende a empeorar ya que el volumen de fin de diástole disminuye debido a la pérdida de la “patada auricular”.
RETRÓGRADAS Suelen ser las manifestaciones iniciales y sutiles, que avanzan en gravedad de forma progresiva → al principio la disnea se presenta sólo durante el
ejercicio, pero a medida que la IC progresa, el empeoramiento del edema se manifiesta como ortopnea o disnea paroxística nocturna, y disnea de
reposo. La congestión pulmonar y el edema hacen que los pulmones sean pesados y muestran un aspecto edematoso húmedo. MICRO:
- Edema perivascular e intersticial, responsables de las características líneas B y C de Kerley observadas en las Rx de estos pacientes
- Expansión edematosa progresiva de los tabiques alveolares
- Acumulación de líquido de edema en los espacios alveolares
- Células de la IC→ son macrófagos cargados de hemosiderina en los espacios alveolares resultado de la fagocitosis de los GR que se
extravasaron a la luz alveolar debido al edema.
Los derrames pleurales se producen por aumento de la presión capilar pleural y la consiguiente transudación de líquido hacia las cavidades pleurales
ANTERÓGRADAS Riñón. La disminución del gasto cardíaco hace que la perfusión renal también baje, lo que dispara la actividad del SRAA como mencanismo de
compensación para corregir la hipotensión percibida a nivel renal. Esto aumenta la retención de sal y de líquidos, que exacerba el edema pulmonar.
En caso de no poder mantener los niveles adecuados de perfusión renal, se desarrolla insuficiencia pre renal.
SNC. En la IC muy avanzada, la hipoperfusión cerebral ocasiona una encefalopatía hipóxica → irritabilidad, pérdida de capacidad de concentración y
agitación, que puede evolucionar a estupor y coma, con lesión cerebral isquémica.

B. INSUFICIENCIA VENTRICULAR DERECHA

Generalmente se desarrolla por la IC izquierda, ya que cualquier aumento de la presión en el lecho vascular pulmonar implica una sobrecarga para el VD. Su
aparición aislada es infrecuente y suele aparecer en casos de HTP, TEP o alteraciones que generan vasoconstricción pulmonar. En casos extremos, el abombamiento
del tabique interventricular hacia la cámara izquierda puede resultar en una disfunción ventricular izquierda.
Manifestaciones de la IC derecha
 CORAZÓN Al igual que en la IC izquierda, la morfología depende de la causa subyacente. Ocasionalmente se encuentran anomalías estructurales en
las válvulas cardíacas (responsables de la IC), pero como por lo general la IC derecha se debe a una afección pulmonar, en la mayoría de los
casos se encuentra hipertrofia y dilatación de las cámaras derechas.
RETRÓGRADAS Hígado y sistema porta. La congestión de los vasos hepáticos y portales puede inducir cambios patológicos en hígado , bazo y tubo
digestivo. El hígado suele desarrollar hepatomegalia congestiva → MACRO: se observa un hígado en nuez moscada por la hipoxia en torno
a las venas centrolobulillares; eventualmente puede desarrollar cirrosis (cirrosis cardíaca). La hipertensión venosa portal también causa
hipertrofia del bazo, con secuestro de plaquetas → esplenomegalia congestiva.
Tejidos subcutáneos. Se observan edemas en las periferia y partes declives del cuerpo, sobretodo en los tobillos y región pretibial
(marcador característico de la IC derecha). En pacientes postrados es frecuente el edema presacro. Asimismo, se puede encontrar un
edema masivo generalizado= anasarca.
Espacios pleural, pericárdico y peritoneal. La congestión venosa sistémica a veces lleva a la acumulación de líquido en los espacios pleural,
pericárdico o peritoneal.
SNC. La congestión venosa y la hipoxia del SNC producen trastornos de la función mental similares a los de la IC izquierda por perfusión
sistémica deficiente.
ANTERÓGRADAS Por lo general la IC derecha se debe a una IC izquierda.

La isquemia miocárdica puede ser comprendida como el desequilibrio entre la irrigación del miocardio y la demanda cardíaca de sangre oxigenada; pero la isquemia no sólo
limita la oxigenación, sino que también reduce la disponibilidad de nutrientes y la eliminación de residuos metabólicos. La cardiopatía isquémica se presenta como uno o
más de los siguientes síndromes clínicos: infarto de miocardio (IM), angina de pecho, cardiopatía isquémica crónica con IC, y muerte súbita cardíaca (MSC). La CI es la
principal causa de muerte en los países desarrollados a pesar de los esfuerzos actuales enfocados en la prevención (modificar factores de riesgo) y los avances diagnósticos
y terapéuticos.

- Patogenia. La principal causa de los síndromes de CI es la perfusión coronaria insuficiente en relación con la demanda miocárdica; en la mayoría de los casos
(90%) se debe al estrechamiento aterosclerótico progresivo crónico de las arterias coronarias epicárdicas y a niveles variables de cambios en la placa,
trombososis y vasoespasmo.
Oclusión vascular crónica. Las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis coronaria suelen deberse al estrechamiento progresivo de la luz o a la
erosión/rotura aguda de la placa con trombosis, todas las cuales afectan el flujo sanguíneo. Una lesión que obstruya el 75% de la luz coronaria se encuentra en
el umbral de la isquemia sintomática precipitada por el ejercicio -la vasodilatación arterial coronaria compensatoria ya no resulta suficiente para satisfacer los
incrementos de la demanda miocárdica-, mientras que la obstrucción del 90% del área transversal de la luz puede generar un flujo sanguíneo coronario
inadecuado aún en reposo. La isquemia miocárdica progresiva inducida por oclusiones de desarrollo lento estimula la formación de vasos colaterales, lo que a
veces protege de la isquemia miocárdica y el infarto y mitiga los efectos de las estenosis agudas.
Cambios agudos de placa. Los síndromes coronarios agudos (angina inestable, IAM, muerte súbita) comienzan de forma característica con una conversión
impredecible y brusca de una placa aterosclerótica estable en una lesión aterotrombótica inestable, potencialmente mortal por rotura, erosión superdicial,
ulceración, fisura o hemorragia profunda. En la mayoría de los casos, los cambios de placa precipitan la formación de un trombo superpuesto que obstruye
parcial/completamente la arteria.
 Entonces, la isquemia miocárdica podría presentarse como: angina estable (por el desequilibrio entre demanda y oferta de O2 que aparecen a niveles fijos de
esfuerzo, no se asocia a un cambio agudo de placa, sino que es más bien propio de una oclusión crónica), angina inestable (provocada por una rotura de placa
que genera reducciones importantes del flujo coronario, infarto de miocardio (a menudo consecuencia de un cambio agudo de placa, que provoca una brusca
oclusión trombótica con ulterior necrosis miocárdica), o muerte súbita cardíaca (puede ser provocada por isquemia miocárdica regional, causante de una
arritmia ventricular mortal).

Angina de pecho. Se caracteriza por ataques paroxísticos y habitualmente repetidos de molestia subesternal o precordial, causados por isquemia miocárdica transitoria
(15’’-15’), insuficiente para provocar necrosis de los miocitos. Es probable que el dolor se deba a la liberación inducida por isquemia de adenosina, bradicinina y otras
moléculas que estimulan los nervios aferentes simpáticos y vagales. Es importante remarcar que no todos los episodios isquémicos son percibidos por los pacientes, y de
hecho, la isquemia silente es particularmente frecuente en la población geriátrica y diabéticos. Hay 3 patrones de angina de pecho:

i. Angina estable. Es causada por desequilibrios en la perfusión coronaria -debido a la aterosclerosis coronaria estenosante crónica-, en relación con la demanda del
miocardio. Suele aliviarse con el reposo o la administración de vasodilatadores (NTG).
ii. Angina inestable o progresiva. Refiere al patrón de angina o molestia torácica de frecuencia creciente, prolongada (>20’) o intensa, secrita como dolor manifiesto,
precipitado por niveles progresivamente menores de actividad física o que se presenta incluso en reposo. En la mayoría de los casos, se debe a la rotura de una
placa con trombosis parcial superpuesta y posiblemente, embolización o vasoespasmo. Alrededor de la mitad de los pacientes afectados presentan evidencia de
necrosis miocárdica.
iii. Angina variante de Prinzmetal. Forma infrecuente de isquemia miocárdica causada por espasmo arterial coronario. Los ataques anginosos no están relacionados
con la actividad física, la FC o la TA. Suele responder de inmediato a los vasodilatadores.

Infarto de miocardio. Es la muerte del miocardio por una isquemia grave prolongada. Casi el 10% de los IAM afectan a personas de <40 años, y el 45% se produce en < de
65 años; no obstante, su incidencia aumenta de manera progresiva con la edad.

- Patogenia. En la mayoría de los IM, suele darse la siguiente secuencia: una placa ateromatosa de una arteria coronaria sufre un cambio agudo → las placas se
adhieren al contenido de la placa accidentada, se activan y se agregan, formando microtrombos → vasoespasmo liberado por plaquetas → se activa la vía de la
coagulación, incorporándose al trombo → en minutos, el trombo puede expandirse hasta ocluir por completo la luz vascular. Sin embargo, en el 10% de los
casos, el IAM transmural tiene lugar en ausencia de la aterotrombosis típica, y la disminución del flujo sanguíneo coronario puede explicarse gracias al
vasoespasmo (en asociación con agregación plaquetaria o al consumo de cocaína/efedrina), émbolos, vasculitis, anomalías hematológicas, depósito de amiloide
en las paredes vasculares, disección vascular, hipertrofia significativa, shock, etc.
Respuesta miocárdica. La obstrucción arterial coronaria reduce el flujo sanguíneo a una región
del miocardio, provoca isquemia, rápida disfunción del miocardio, y en ultima instancia, con
afectación vascular prolongada, muerte de los miocitos.
1- Suspensión del metabolismo aeróbico → producción inadecuada de ATP y acumulación
de metabolitos potencialmente nocivos, como el ácido láctico
2- Disminución de la contractilidad debido a la dependencia del miocardio del oxígeno y
nutrientes.
3- Relajación miofibrilar, disminución del glucógeno, edema celular y mitocondrial. Son manifestaciones reversibles si se reperfunde el tejido afectado
4- Daño irreversible → causado por una isquemia grave (<10% del flujo sanguíneo) durante 20-30’. Este retraso en el inicio de la lesión miocárdica
permanente sirve de base para un dx rápido de IAM, a fin de permitir una intervención coronaria precoz y establecer la reperfusión y la recuperación de
la mayor cantidad de miocardio que sea posible. El primer rasgo detectable de necrosis miocítica es la pérdida de integridad de la membrana, que
permite a las moléculas IC alcanzar el EC y la circulación → constituye la base de las pruebas sanguíneas para troponinas, Mb y CK-MB. Debido a que la
perfusión del miocardio va desde el epicardio al endocardio, la isquemia es más prolongada en el subendocardio, por lo que la lesión irreversible de los
miocitos isquémicos se produce primero en la zona subendocárdica; con una isquemia más prolongada, un frente de onda de muerte celular se desplaza
por el miocardio para englobar progresivamente la mayor parte del grosor transmural. La necrosis afecta aproximadamente a la mitad del espesor del
miocardio a las 2-3 hs del comienzo de la isquemia, y suele ser transmural a las 6hs (12 hs si la vasculatura colateral está bien desarrollada).
La localización, el tamaño y los rasgos morfológicos específicos del IAM dependerán de: la localización, la gravedad y la velocidad de desarrollo de las
obstrucciones coronarias, el tamaño del lecho vascular perfundido por los vasos coronarios obstruidos, la duración de la oclusión, las necesidades
metabólicas del miocardio, el alcance de los vasos colaterales, la presencia, localización y gravedad del espasmo coronario, etc.
Patrones de infarto. La distribución de la necrosis se correlaciona con la localización y la causa de la perfusión reducida:
▪ Infarto transmural, aquellos
causados por la oclusión de un vaso
epicárdico suelen ser transmurales,
es decir que la necrosis se produce
prácticamente a lo largo de todo el
grosor de la pared ventricular en la
distribución coronaria afectada.
▪ Infarto subendocárdico, suele afectar
al 1/3 interno de la pared ventricular,
y puede producirse por rotura de la
placa seguida de un trombo
coronario que se lisa antes de que la
necrosis se extienda a todo el
espesor de la pared. En los infartos
por hipotensión global, la lesión
suele ser circunferencial y
subendocárdica, en vez de limitarse a
la distribución de una única arteria
coronaria mayor.
 ▪ Microinfarto multifocal, patrón común
cuando el trastorno subyacente afecta a
los vasos intramurales menores, ej
microembolización, vasculitis o espasmo
vascular
- Morfología. El aspecto macro- y microscópico de un
infarto depende de la duración de la supervivencia del
paciente. Las áreas lesionadas sufren una secuencia
progresiva de cambios morfológicos que implican
necrosis coagulativa isquémica típica, seguida de
inflamación y reparación.

Modificación del infarto mediante reperfusión. El objetivo de la reperfusión

es preservar el músculo cardíaco expuesto a riesgo y limitar las dimensiones
del infarto. El pronóstico del paciente empeora rapidamente a medida que el
infarto se extiende, y la reperfusión no sólo mejora la superviencia a largo y
corto plazo, sino que repercute en la función del miocardio a corto y largo
plazo → la reperfusión es el objetivo principal en el tratamiento de los
pacientes con IAM. Los infartos reperfundidos suelen ser hemorágicos, ya que
la vasculatura resulta dañana durante la isquemia y se produce hemorragia
una vez establecido el flujo sanguíneo. Al MO, se distinguen bandas de
contracción → franjas IC intensamente eosinófilas constituidas por
sarcómeros compactados que se forman como consecuencia del exceso de
contracción de los sarcómeros una vez reinstaurada la perfusión, pues las
membranas dañadas son mucho más permeables al calcio presente en
plasma. “la reperfusión no sólo preserva células lesionadas de manera
reversible, sino que también altera la morfología de aquellas dañadas
mortalmente.”
 ➔ Lesión por reperfusión. Término que engloba diferentes formas de lesión que pueden
desarrollarse después del restablecimiento del flujo en un miocardio vulnerable, isquémico pero
no irreversiblemente dañado. Las lesiones pueden deberse al estrés oxidativo, la sobrecarga de
calcio o las células inflamatorias reclutadas después de la reperfusión.
- Clínica. El IAM puede ser diagnosticado en virtud de los síntomas clínicos y mediante pruebas analíticas
destinadas a la detección de proteínas miocárdicas en plasma e identificación de cambios característicos
en el ECG. Signos-síntomas: dolor torácico prolongado (>30’) descrito como constritivo y opresivo,
asociado a un pulso rápido y débil, sudoración profusa, náuseas y vómitos (por estimulación vagal).
Laboratorio: las moléculas más utiles son las troponinas T e I (TnTc y TnIc) y la fracción MB de la creatin
quiasa (CK-MB), aunque los marcadores más sensibles y específicos del daño miocárdico son las
troponinas.
- Consecuencias y complicaciones del IAM:
o Disfunción contráctil
o Arritmias. Generadas por la “irritabilidad miocárdica” o alteraciones de la conducción secundarias
al IAM.
o Rotura miocárdica, se dan en los casos de infarto transmural. Es más frecuente en los 2-4 días
posteriores al IAM, cuando la necrosis coagulativa, la infiltración de LPMN y la lisis del TC
miocárdico han debilitado considerablemente el miocarido infartado.
o Aneurisma ventricular, se forman en la porción de tejido cicatrizado. Dentro de las complicaciones que pueden originar, se encuentran: trombos
murales, arritmias e IC.
o Pericarditis, por la inflamación que subyace al pericardio con cada infarto.
o Expansión del infarto
o Trombo mural, la estasis y la inflamación endocárdica podrían promover la trombosis mural, y potencialmente la tromboembolia.
o Disfunción/rotura del músculo papilar, generando así una insuficiencia mital o tricuspíde.
o Remodelación ventricular, dada por la hipertrofia del miocardio sano adyacente a la lesión, que en un principio es beneficiosa desde el punto de vista
hemodinámico. No obstante, este efecto adaptativo puede exacerbar la isquemia y deprimen la función cardíaca. También modifican la geometría
ventricular y aumenta la rigidez del ventrículo → por eso se administran IECA a estos pacientes.

Cardiopatía isquémica crónica. El término se emplea para describir una IC progresiva desarrollada como consecuencia de una lesión isquémica miocárdica acumulada y/o
respuestas compensatorias inadecuadas. Suele aparecer tran un IAM y se debe a la descompensación funcional del miocardio no infartado hipertrofiado. Los corazones de
los pacientes con CI crónica presentan cardiomegalia con hipertrofia y dilatación del VI; suelen apreciarse cicatrices aisladas correspondientes a infartos cicatrizados.

Muerte súbita cardíaca. Se la define como una muerte imprevista por causas cardíacas, sin síntomas o con síntomas que aparecen en un plazo de 1-24hs.
Lamentablemente, la muerte súbita es a menudo la primera manifestación de la cardiopatía isquémica. El mecanismo causante suele ser una arritmia mortal (no
necesariamente secundaria a un infarto, de hecho en la mayoría de los pacientes que lograron ser revividos, no se registraron aumentos en las enzimas cardíacas).
Probablemente las arritmias sean consecuencia de la irritabilidad eléctrica del miocardio ante la isquemia crónica.
La estenosis es la incapacidad de una válvula de abrirse por completo, lo que impide el flujo anterógrado; mientras que la insuficiencia es consecuencia de la imposibilidad
de una válvula de cerrarse del todo, favoreciendo el flujo anterógrado. Tales anomalías se pueden presentar de forma aislada o simultánea. Las consecuencias clínicas de la
disfunción valvular varían dependiendo de la válvula implicada, el grado de afectación, la evolución temporal del desarrollo inicial de la enfermedad y la tasa y calidad de los
mecanismos compensatorios. La insuficiencia o la estenosis a menudo producen cambios secundarios, proximales o distales a la válvula afectada, sobre todo en el
miocardio. Las anomalías valvulares pueden ser congénitas o adquiridas; del segundo grupo las más frecuentes son:

- Estenosis aórtica: calcificación y esclerosis de válvulas anatómicamente normales o congénitamente bicúspides.

- Insuficiencia aórtica: dilatación de la aorta ascendente, a menudo secundaria a hipertensión y/o envejecimiento
- Estenosis mitral: cardiopatía reumática.
- Insuficiencia mitral: degeneración mixomatosa (prolapso de la mitral).

Degeneración valvular cálcica. La estenosis aórtica cálcica, la más común de todas las anomalías valvulares tiene una prevalencia del 2% y aumenta a medida que la
población envejece: suele ser objeto de atención clínica en sujetos de 70-90 años, mientras que la calcificación de válvulas congénitamente bicúspides lo son un par de
décadas antes.

- Patogenia. Es probable que la calcificación se deba a la lesión crónica repetida inducida por hiperlipidemia, hipertensión, inflamación y otros factores similares a
los implicados en la aterosclerosis, aunque no son exactamente los mismos.
- Morfología. MACRO: se distinguen masas cálcicas a modo de montículos presentes en las cúspides aórticas. MICRO: la arquitectura de las capas de la valva se
encuentra preservada, y los puntos de calcificación se ubican en los puntos máximos de flexión de las cúspides: cerca de los bodes de unión. La inflamación es
variable. A diferencia de la estenosis reumática y congénita, no es habitual la fusión de comisuras.
- Clínica. La sobrecarga de presión representada por el aumento en la resistencia de la válvula aórtica induce la hipertrofia concéntrica en el VI; el miocardio
hipertrofiado tiende a la isquemia, por lo que el paciente puede manifestar episodios anginosos. Con el tiempo, puede producirse una IC o un síncope. El
tratamiento requiere de la sustitución quirúrgica de la válvula.

Prolapso de la válvula mitral. Afecta al 2-3% de los adultos, con una distribución entre mujeres y hombres de 7:1.

- Patogenia. La base etiológica de las alteraciones que llevan al prolapso valvular es desconocida en la mayoría de los casos, pero en ocasiones poco frecuentes,
es posible identificar a trastornos hereditarios como el síndrome de Marfan como el responsable de la debilidad del anillo de TC que hace de soporte valvular.
- Morfología. MACRO: la alteración característica es el abombamiento intercordal de las valvas mitral de las valvas mitrales o de parte de estas, las valvas
afectadas están aumentadas de tamaño y son redundantes, gruesas y de aspecto elástico, y las cuerdas tendinosas asociadas pueden estar adelgazadas,
alargadas o incluso rotas. MICRO: la alteración histológica esencial en el tejido es el engrosamiento de la capa esponjosa, con depósito de material mucoide=
degeneración mixomatosa, y atenuación de la capa fibrosa colágena de la válvula.
- Clínica. La mayoría de las personas son asintomáticas, por lo que el trastorno suele ser un descubrimiento accidental. Sin embargo, un 3% desarrollan una de las
4 siguientes complicaciones:
o Endocarditis infecciosa o ACV u otros infartos sistémicos por embolia de trombos
o Insuficiencia mitral originados en la valva.
 o Arritmias

La cirugía de reparación o sustitución valvular se efectúa en pacientes sintomáticos o expuestos a riesgo de complicaciones significativas.

Fiebre y cardiopatía reumática. La fiebre reumática (FR) es una enfermedad inflamatoria multisistémica aguda, mediada inmunológicamente, que suele presentarse pocas
semanas después de un episodio de faringitis por estreptococos de grupo A. La carditis reumática aguda es una manifestación común de la FR activa que a veces evoluciona
a cardiopatía reumática (CR) crónica, presentándose en forma de anomalías valvulares → la CR es prácticamente la única causa de estenosis mitral.

- Patogenia. La FR se debe a la respuesta inmune frente a los antígenos estreptocócicos del grupo A, que presentan reactividad cruzada con las proteínas de los
tejidos del paciente. La unión de anticuerpos a autoantígenos cardíacos activa el complemento y recluta células portadoras de receptores Fc; la producción de
citoquinas por los LT estimulados genera activación de macrófagos y daño tisular.
Morfología
FIEBRE Las lesiones distintivas presentes en el corazón son los cuerpos de Aschoff → focos de LT, ocasionales células plasmáticas y macrófagos activados gruesos denominados
REUMÁTICA células de Anitschkow (patognomónico de FR, son macrófagos con citoplasma abundante y núcleos centrales en los que la cromatina se condensa en una banda central
AGUDA ondulante). En el curso de la FR aguda es posible observar inflamación difusa y cuerpos de Aschoff en cualquiera de las 3 capas del corazón, lo que da lugar a pericarditis,
miocarditis o endocarditis (pancarditis).
La inflamación del endocardio y válvulas provoca necrosis fibrinoide en las valvas y cuerdas tendinosas; sobre estos focos necróticos y a lo largo de las líneas de cierre, se
forman pequeñas vegetaciones (1-2mm), llamadas verrugas. A su vez, las lesiones subendocárdicas provocan engrosamientos irregulares llamados placas de MacCallum,
habitualmente en la AI.
CARDIOPATÍA En la enfermedad crónica, la válvula mitral casi siempre se ve implicada, viéndose afectada de manera aislada en 2/3 de los casos de CR, y junto con la válvula aórtica en el
REUMÁTICA 1/3 restante. Los cambios anatómicos cardinales en la válvula mitral son:
CRÓNICA - Engrosamiento de valvas
- Fusión y acortamiento de comisuras → la formación de puentes fibrosos a través de las comisuras valvulares produce una estenosis “en boca de pez” o en
“ojal”.
- Engrosamiento y fusión de cuerdas tendinosas
Cuando la estenosis mitral se acentúa, la AI se dilata progresivamente, favoreciendo la formación de trombos murales y la generación de arritmias. MICRO: las válvulas
exhiben una inflamación aguda en organización, con neovascularización postinflamatoria y fibrosis transmural; rara vez se encuentran cuerpos de Aschoff.

Criterios diagnósticos de Jones

- Clínica. El diagnóstico se establece con la evidencia de infección precedente por
MAYORES MENORES
estreptococo del grupo A, con presencia de 2 o más criterios mayores, o 1 criterio
- Poliartritis migratoria de - Fiebre
mayor con 2 menores. La FR aguda aparece de manera característica de 10 días a las grandes - Artralgias
6 semanas después de una infección estreptocócica del grupo A en el 3% de los articulaciones - FR previa
pacientes -de forma más frecuente en niños de 5-15 años-. La manifestaciones - Eritema marginado - Carditis reumática previa
clínicas predominantes son la carditis y la artritis, siendo esta última más habitual - Nódulos subcutáneos - VSG o PCR elevadas
en adultos que en niños → la artritis afecta a las articulaciones grandes, que se - Carditis - Intervalo PR alargado
- Corea de Syndeham
vuelven dolorosas e inflamadas una tras otra durante días y, a continuación los
EVIDENCIA DE INFECCIÓN ESTREPTOCÓCICA PREVIA
síntomas suelen remitir de forma espontánea sin secuelas; la carditis se manifiesta - Títulos de ASLO u otros ac anti estreptococo
a través de los roces pericárdicos, taquicardias y arritmias. “Tras un ataque inicial, - Cultivo del exudado faríngeo positivo
se produce un incremento de la vulnerabilidad ante la reactivación de la - Escarlatina reciente
 enfermedad con las posteriores infecciones faríngeas, siendo probable que aparezcan las mismas manifestaciones con cada ataque repetido” El daño valvular
es acumulativo → las manifestaciones clínicas aparecen años/décadas después del episodio inicial de FR, y dependen de las válvulas implicadas (soplos,
hipertrofia, dilatación del corazón, IC, arritmias).

↑Fiebre reumática-Cardiopatía reumática. (De izquierda a derecha) 1- Valvulitis mitral reumática aguda superpuesta a una cardiopatía reumática. Hay pequeñas vegetaciones
visibles a lo largo de la línea de cierre de la valva. Los episodios anteriores de valvulitis causaron engrosamiento fibroso y fusión de las cuerdas tendinosas. 2- Estenosis mitral
con engrosamiento fibroso difuso, distorsión de las valvas y fusión de las comisuras (flechas). 3- Aspecto microscópico de un cuerpo de Aschoff en la fiebre reumática aguda →
el miocardio presenta un nódulo circunscrito de células inflamatorias mononucleares entremezcladas con necrosis asociada. Hay grandes macrófagos con nucléolos evidentes y
cromatina condensada en forma de oruga.
Endocarditis infecciosa (EI). Es una infección microbiana de las válvulas cardíacas del endocardio mural que produce la formación de vegetaciones compuestas por residuos
y organismos trombóticos, a menudo asociados a destrucción de los tejidos cardíacos subyacentes; la mayoría de las infecciones son bacterianas. La EI se ha subdividido
clínicamente en formas agudas y subagudas; la subdivisión se relaciona con la gravedad y la evolución de la enfermedad, determinadas en buena parte por la virulencia del
microorganismo infectante y la eventual patología cardíaca subyacente.

• EI aguda, suele ser causada por la infección de una válvula cardíaca previamente normal, por un agente sumamente virulento: S. aureus. Éste genera con
rapidez lesiones necrosantes y destructivas, y son difíciles de curar solamente con ATB.
• EI subaguda, se caracteriza por ser producida por organismos menos virulentos (S. viridans), causantes de infecciones graduales de válvulas deformadas,
con menor destrucción global. En estos casos, la enfermedad se prolonga durante semanas o meses y la curación se consigue con ATB.
- Patogenia. Aunque los microorganismos pueden afectar válvulas normales, las anomalías cardíacas suelen aumentar el riesgo de EI → la cardiopatía reumática
con cicatrización valvular ha sido históricamente el principal trastorno predisponente. Los principales factores que predisponen a la endocarditis son aquellos
que inducen diseminación de microorganismos al torrente circulatorio, como las intervenciones dentales o quirúrgicas, una aguja contaminada en el caso de
adictos a drogas iv, o discontinuidades epiteliales en la cavidad bucal, intestino o piel.
o S. viridans, presente en la cavidad oral, es responsable en el 50-60% de las infecciones de válvulas nativas, pero previamente lesionadas/con anomalías.
 o S. aureus, más virulento y pertenece a la microbiota de la piel. Pueden infectar válvulas sanas o
deformadas y son responsables del 20-30% de todas las EI. Es el principal agente causal en
consumidores de droga por vía intravenosa
o S. epidermidis, grupo HACEK, bacilos gramm negativos, hongos.
- Morfología. MACRO: las vegetaciones en las válvulas cardíacas son el marcador distintivo de la EI → son
lesiones friables, voluminosas y potencialmente destructibles que contienen fibrina, células inflamatorias
y bacterias u otros microorganismos. Las vegetaciones son aisladas o múltiples y afectan a veces a más de
una válvula. Como tienden a embolizar fragmentos de las vegetaciones que contienen microorganismos,
se pueden desarrollar abscesos en puntos lejanos que originan infartos sépticos. MICRO: las vegetaciones
de la EI subaguda presentan tejido de granulación en su base, y con el tiempo se puede desarrollar
fibrosis, calcificación e infiltrado inflamatorio crónico.
- Clínica. La EI aguda tiene un inicio tempestuoso, con rápido desarrollo de fiebre, escalofríos y astenia. En
el 90% de los pacientes con una EI izquierda se detectan soplos. El diagnóstico de EI del clínico se ve
asistido por la presencia de los criterios dx de Duke. Por lo general las complicaciones de la EI se inician en
las primeras semanas desde el comienzo de las manifestaciones e incluyen depósito del complejos
inmunes a nivel glomerular → glomerulonefritis.

Vegetaciones no infectadas.

a. Endocarditis trombótica no bacteriana (ETNB), se caracteriza por la formación de pequeños trombos estériles
en las valvas de las válvulas cardíacas. Las lesiones presentan un tamaño de 1-5 mm, de forma aislada o
múltiples, a lo largo de la línea de cierra de las válvulas; histológicamente están compuestas por trombos
estériles unidos de forma laxa a la válvula subyacente. No son invasivas y no generan reacciones
inflamatorias, ahora bien, dado que son posible fuente de émbolos, es posible que generen infartos en SNC,
corazón y otros lugares.
b. Endocarditis por LES (enfermedad de Libman-Sacks). Las lesiones son vegetaciones pequeñas (1-4mm)
aisladas o múltiples, estériles, de color rosado y con aspecto verrugoso. Se ubican bajo la superficie de las válvulas AV, en el endocardio valvular, en las cuerdas o en
el endocardio mural de aurículas y ventrículos. Desde el punto de vista histológico, las vegetaciones constan de un material eosinófilo fibrinoso, finamente granular
que contiene restos celulares.
Los tumores primarios del corazón son infrecuentes, pero los tumores metastásicos cardíacos se presentan en el 5% de las personas que fallecen por cáncer.

Tumores cardíacos primarios. Los más comunes, en orden descendente son los mixomas, fibromas, lipomas, fibroelastomas papilares, rabdomiomas y angiosarcomas;
nótese que los 5 más habituales son todos benignos, y conjuntamente constituyen el 80-90% de los tumores primarios.

➔ Mixoma. Son neoplasias benignas que se cree proceden de células
mesenquimatosas pluripotenciales. Aunque se desconoce la
carcinogénesis en los episodios esporádicos, en los síndromes
familiares asociados a mixomas suelen reconocerse mutaciones
activadoras de la proteínas Gs. Alrededor del 90% de los mixomas se
desarrollan en las aurículas, con una relación izquierda:derecha de
4:1. Los tumores suelen ser aislados, y ocasionalmente múltiples; la
localización en fosa oval es la más común. Morfología. MACRO:
pueden ser masas duras globulares moteadas con hemorragia o
lesiones blandas, papilares o vellosas, de aspecto gelatinoso. Suelen
ser pediculados. MICRO: están compuestos por células mixomatosas
estrelladas o globulares, incluidas en una abundante MEC
mucopolisacárida ácida. Son características unas estructuras similares
a vasos/glándulas. Suele haber hemorragia e inflamación
mononuclear. Clínica. Las manifestaciones están relacionadas con la
obstrucción valvular por el desplazamiento del extremo distal del
pedículo, la embolización o los síntomas inespecíficos. La resección
quirúrgica suele ser curativa.
➔ Lipoma. Son tumores benignos localizados, bien circunscritos,
compuestas por células grasas maduras que se desarrollan en el
subendocardio, el subepicardio o el miocardio. Pueden ser
asintomáticos o pueden producir arritmias. Se localizan por lo general
en VI, AD o tabique interauricular.
 ➔ Fibroelastoma papilar. Son lesiones similares a las anémonas marinas. a esclerosis tuberosa (mutaciones en los genes supresores tumorales
Pueden embolizar y ser de relevancia clínica. Se suelen localizar en las TSC1 y 2). Morfología. MACRO: son masas miocárdicas grises-
válvulas (>80%), principalmente en la superficie ventricular de las blanquecinas que pueden ser pequeñas o alcanzar varios cm; suelen
semilunares y en la superficie auricular de las AV. Cada lesión mide 1- ser múltiples y afectan principalmente a los ventrículos protruyendo
2cm y consta de un agregado de proyecciones vellosas, que al MO sobre la luz. MICRO: están formados por miocitos muy aumentados
parecen recubiertas por endotelio que rodea un eje de tejido de tamaño, con formas insólitas. El procesamiento histológico de la
conectivo mixoide, con abundante MEC de mucopolisacáridos y fibras muestra suele dañar a los miocitos, otorgándoles un aspecto de
elásticas. “células en araña” ya que se observan delgadas tiras que se extienden
➔ Rabdomioma. Son los tumores cardíacos más frecuentes en la edad desde el núcleo.
pediátrica, y se suelen identificar en los primeros años de vida por la ➔ Sarcoma. No se distingue morfológicamente de sus equivalentes en
obstrucción de un orificio valvular o una cavidad cardíaca. El 50% se otras localizaciones.
debe a mutaciones esporádicas, mientras que la otra mitad se asocia
Tumores cardíacos secundarios. Los tumores metastásicos más frecuentes en afectar al corazón son los carcinomas de pulmón y mama, melanomas, leucemias y linfomas.
Los síntomas clínicos se suelen asociar a MTT pericárdica → derrames pericárdicos sintomáticos o efecto de masa que limita el llenado diastólico. Sin embargo, las MTT
cardíacas suelen ser silentes o presentar rasgos inespecíficos (disminución en la contractilidad y/o distensibilidad).

Término empleado para designar la inflamación de las paredes vasculares. Con independencia de los hallazgos atribuibles a los tejidos afectados, las manifestaciones
clínicas más habituales son signos y síntomas inespecíficos: fiebre, mialgias, artralgias y malestar general. Se reconocen 20 formas principales de vasculitis, y las
clasificaciones intentan agruparlas en función del diámetro de los vasos, el rol de los inmunocomplejos en su patogénesis, la formación de granulomas, la especificidad para
los diversos órganos o la demografía afectada.

Los dos mecanismos patógenos comunes en la vasculitis

son la inflamación inmunomediada y la invasión directa
de las paredes vasculares por patógenos infecciosos; pero
además, cabe recordar que las infecciones también
pueden provocar de manera indirecta vasculitis no
infecciosas al generar una respuesta inmune de
reactividad cruzada. Resulta clave distinguir en cada
paciente si se trata de una vasculitis inmunomediada o
llevada a cabo por mecanismos infecciosos → el tto
inmunosupresor será efectivo si se trata de una vasculitis
autoinmune, pero contraproducente en el caso de la
vasculitis infecciosa.
Mecanismos patogénicos de las vasculitis no infecciosas:

• Depósito de inmunocomplejos. Se observa en trastornos inmunitarios sistémicos, como el LES, asociados a producción y formación de IC. También se asocia a la
administración de determinados fármacos (que actúan como haptenos que desencadenan la formación de autoanticuerpos) y a infecciones (los anticuerpos contra
constituyentes microbianos pueden formar inmunocomplejos que al circular se depositan en las lesiones vasculares)
• Anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). Son un heterogéneo grupo de autoanticuerpos dirigidos contra los componentes de los gránulos primarios de
los LPMN, lisosomas de los monocitos y las células endoteliales. Los ANCA resultan útiles como marcadores diagnósticos: sus títulos reflejan gravedad clínica y su
elevación tras períodos de latencia es indicación de recidiva. Anteriormente se los subdividía en ANCA-p (sus antígenos eran perinucleares) y ANCA-c (antígenos
diana citoplasmáticos, pero actualmente se los clasifica en virtud de su especificidad antigénica:
- Antiproteinasa 3 (ANCA-PR3, denominado previamente ANCA-c). La PR3 es un componente de los gránulos azurófilos de los LPMN que comparte homología
con numerosos péptidos microbianos (explicaría una reacción cruzada).
- Antimieloperoxidasa (ANCA-MPO, anteriormente ANCA-p).

Un posible mecanismo de las vasculitis por ANCA: fármacos o antígenos microbianos con reactividad cruzada inducen la formación de ANCA en un anfitrión
predispuesto → la infección, exposición a endotoxinas o estímulo inflamatorio inducen en los LPMN y otros tipos celulares la expresión de PR3 y MPO en superficie
→ los ANCA reaccionan contra estas células causando lesión directa o activándolas (caso de los LPMN) → los LPMN activados por ANCA provocan lesión celular y
liberan el contenido de los gránulos y EROs. Dado que los autoanticuerpos ANCA son dirigidos contra componentes celulares y no forman IC circulantes, es
característico que las lesiones vasculares no contengan anticuerpos ni C’ detectables.

• Anticuerpos contra las células endoteliales

• Linfocitos T autorreactivos
Arteritis de células gigantes (temporal). Es la vasculitis más frecuente en pacientes
de edad avanzada; se trata de un trastorno inflamatorio crónico de las arterias,
desde grandes a pequeñas que afecta sobre todo a las arterias craneales
(especialmente a las temporales), aunque también a las vertebrales y
oftálmicas→en este caso, su afectación puede generar de manera abrupta una
ceguera permanente, por lo que esta arteritis es una urgencia médica que requiere
detección y tto inmediatos.

- Patogenia. Linfocitos T reactivos contra una serie de antígenos de la pared

vascular, que favorece la posterior producción de citoquinas proinflamatorias.
Su origen autoinmune se ve constatado por la característica respuesta
granulomatosa, su asociación con ciertos haplotipos de clase II del PH y la
respuesta terapéutica a los corticoides.
- Morfología. Los segmentos afectados desarrollan engrosamiento de la íntima
(a veces trombosis), que reduce el diámetro luminal. Las lesiones clásicas
presentan granulomatosis en la lámina elástica interna, que produce su
fragmentación. Se observa un infiltrado de linfocitos con predominio de TCD4 y
macrófagos; los granulomas y células gigantes pueden ser escasos o estar
ausentes. Las lesiones se distribuyen de manera focal a lo largo del vaso, por lo
que es posible encontrar segmentos intercalados de arteria normal entre
lesiones. La fase de curación se caracteriza por atenuación y cicatrización de la
media con engrosamiento de la íntima, típicamente con fragmentación de A. Tinción con H-E de una muestra de arteria temporal que muestra células gigantes en la
tejido elástico residual y fibrosis de la adventicia. lámina elástica interna degenerada en la arteritis activa (flecha). B. Tinción para tejido
- Clínica. Es infrecuente antes de los 50 años. Los síntomas suelen ser difusos e elástico que muestra la destrucción focal de la lámina elástica interna (flecha) y el
inespecíficos: fiebre, fatiga, pérdida de peso; o bien pueden manifestarse como engrosamiento de la íntima (EI), característicos de la arteritis evolucionada o cicatrizada
dolor facial o cefalea, más intensa a lo largo de la arteria temporal superficial,
que a veces es dolorosa a la palpación. Los síntomas oculares (compromiso de la a. oftálmica) aparecen de forma brusca en el 50% de los pacientes. El diagnóstico
requiere de la biopsia y confirmación histológica de por los menos 1 cm, dado que puede ser muy focalizada + biopsia negativa que no descarta dx. El tto es con
corticoides.
 Arteritis de Takayasu. Es una vasculitis granulomatosa de las arterias medianas y grandes caracterizada por
molestias oculares y por un significativo debilitamiento del pulso en las extremidades superiores. Se manifiesta
como un engrosamiento fibroso transmural de la aorta, principalmente del cayado aórtico y grandes vasos, con
estenosis luminal importante. Comparte numerosas características clínicas e histológicas con la vasculitis de
células gigantes, pero su principal diferenciación se establece en vase a la demografía afectada: en personas de
más de 50 años el diagnóstico es aortitis de células gigantes, y en menores, aortitis de Takayasu.

- Morfología. Afecta clásicamente al cayado aórtico y en 1/3 de los pacientes también lo hace al resto de la
aorta. La a. pulmonar, renal y coronarias pueden verse afectadas de forma similar. Se observa un engrosamiento
irregular de la pared vascular, con hiperplasia de la íntima. Los cambios histológicos oscilan de infiltrados
mononucleares en la adventicia, con presencia de manguitos perivasculares en los vasa vasorum, a inflamación
mononuclear intensa de la mdia o a inflamación granulomatosa con abundantes células gigantes → resulta
indistinguible de la arteritis de células gigantes. A medida que la inflamación progresa, en las tres capas de la
apred vascular se produce cicatrización colágena, con infiltrados crónicos entremezclados. Ocasionalmente la
afectación de la raíz aórtica podrá generar insuficiencia valvular de la sigmoides.
- Clínica. Los síntomas iniciales son inespecíficos, pero conforme progresa la enfermedad, los síntomas
vasculares aparecen hasta dominar el cuadro clínico → disminución de la presión arterial y debilida de los pulsos
carotídeos y de MMSS, trastornos oculares (hemorragia retiniana o ceguera) y alteraciones neurológicas. El
estrechamiento de la a. renal produce HTA, en las coronarias puede llevar a un IAm, y en la pulmonar HTP. La
evolución de la enfermedad es variable.
B. corte transversal de la carótida derecha donde se observa
engrosamiento de la íntima y fibrosis de la adventicia con mínima luz
residual. C. Corte H-E donde se aprecia destrucción y fibrosis de la media
arterial asociada a infiltrados mononucleares y células gigantes.

Panarteritis nudosa (PAN). Es una vasculitis sistémica de arterias de tamaño pequeño e intermedio que afecta de manera característica a vasos renales y viscerales pero no
a la circulación pulmonar. El 30% de los pacientes con PAN tienen una hepatitis B crónica y depósitos de IC de Hbs Ag en los vasos afectados, lo que indica etiología mediada
por IC en este subgrupo; en los casos restantes, la causa se desconoce.

- Morfología. Se caracteriza por inflamación necrosante transmural segmentaria de las arterias de tamaño pequeño o intermedio → vasos renales, corazón, hígado y
tubo digestivo, en orden descendente de frecuencia. Las lesiones suelen afectar sólo una parte de la circunferencia del vaso, preferentemente los puntos de
ramificación. El proceso inflamatorio debilida la pared arterial por lo que a menudo es causal de aneurismas o rotura. MICRO: durante la fase aguda hay inflamación
trasnmural de la pared aretrial con infiltrado mixto de LPMN, eosinófilos y céulas mononucleares acompañadp de necrosis fibrinoide. Posteriorimente, el infiltrado
inflamatorio es reemplazado por engrosamiento fibroso de la pared vascular, que se puede extender hasta la adventicia. Es característico que todas las etapas de la
actividad coexistan en diferentes vasos o incluso uno solo, lo que es indicativo de lesiones en curso y recidivantes.
 - Clínica. Es una enfermedad característica de jóvenes y adultos, pero también afecta a la población pediátrica y geriátrica. Sus manifestaciones clínicas derivan de la
siquemia y el ifnarto de los tejidos afectados. Su evolución suele ser episódica y remitente, con prolongados intervalos libes de síntomas. Entre los primeros signos
de enfermedad se cuenta el deterioro de la perfusión, con úlceras, infartos, atrofia siquémica o hemorragias. Una presentación clásica de PAN suele incluir una
combinación de HTA acelerada por afectación de la a. renal, dolor abdominal y heces sanguinolentas por lesiones vasculares digestivas, mialgias difusas y neuritis
periféricas por afectación de nervios motores. La afectación renal suele ser la principal causa de mortalidad, por lo que debe ser tratada con inmunodepresores.
Tienen buena respuesta al tratamiento.

Enfermedad de Kawasaki. Patología febril aguda, en general autolimitada, de la lactancia y la infancia (el 80% de los pacienes tienen 4 años o menos). Se asocia a arteritis
de vasos grandes o medianos, incluso pequeños. Su relevancia clínica depende de la predilección por la afectación de la a. coronaria, que lleva a la formación de aneurismas
que se rompen o trombosan y provocan IAM. Es la principal causa de cardiopatía adquirida en niños.

- Patogenia. Es desconocida, pero se sabe que el daño vascular es mediaod por LT y monocitos/macrófagos activados.
- Morfología. Se asemeja a PAN → hay infiltrado inflamatorio transmural denso, pero la necrosis fibrinoide no suele estar tan presente. La vasculitis aguda suele
remitir de manera espontánea o en respuesta al tratamiento, aunque es posible que se forme un aneurisma por leisón de la pared. Las lesiones cucatruzadas
pueden suponer un engrosamiento obstructivo de la íntima. Los cambios patológios ajenos al aparato cardiovascular rara vez son significativos.
- Clínica. Suele presentarse con eritema y formación de ampollas en conjuntiva y boca, edema en manos y pies, eritema de las palmas de las manos y plantas de los
pies, examentema descamativo e hipertrofia de los GL cervicales (por esto también se la llama síndrome de los ganglios linfáticos mucocutáneos). 20% de los
pacientes desarrollan secuelas cardiovasculares que desembocan en rotura o trombosis, IAM y muerte súbita. Si se detecta de manera precoz, el tratamiento con Ig
intravenosa y AAS reduce drásticamente el riesgo de enfermedad arterial coronaria sintomática.

Polivasculitis microscópica. Es una vasculitis necrosante que generalmente afecta a los capilares, así como arteriolas y vénulas. Dx difernecial PAN: todas las lesiones de la
polivasculitis microscópica muestran la misma antigüedad en un paciente determinado y su distibución es más amplia. Pueden afectarse piel, mucosas, pulmones, encéfalo,
corazón, tubo digestivo, riñones y músculo. La glomerulonefritis necrosante (90% de los casos) y la capilaritis pulmonar son particularmente frecuentes.

- Patogenia. En algunos casos se desarrolla como respuesta frente a fármacos, microorganismos, proteínas heterólogas o tumorales; dicha respuesta puede dar lugar
al depósito de IC o desencadenar respuestas inmunes secundarias que sean patógenas. La mayoría de los casos se asocian a ANCA-MPO. El reclutamiento y
activación de LPMN en los lechos vasculares afectados son los probables responsables de las manifestaciones de la enfermedad.
- Morfología. Se caracteriza por segmentos de necrosis fibrinoide de la media y por lesiones necrosantes transmurales focales, no hay inflamación granulomatosa.
Las lesiones se asemejan a las de PAN, aunque es característico que no afecten arterias de gran y mediano calibre, por lo que los infartos son infrecuentes. En
ciertas áreas solo se observan LPMN infiltrantes, muchos de los cuales sufren apoptosis, lo que da lugar a la denominación de vasculitis leucocitoclástica.
- Clínica. Dependiento del lecho vascular implicado, los principales rasgos clínicos comprenden hemoptisis, hematuria y proteinuria, dolor o hemorragia intestinales,
dolor o debilidad muscular y púrpura cutánea palpable. Salvo cuando se desarrolla afectación renal o cerebral generalizada, la inmunodepresión induce remisión y
mejora la supervivencia a largo plazo.

Síndrome de Churg-Strauss. Es una vasculitis necrosante de vasos pequeños asociada a asma, rinitis alérgica, infiltrados pulmonares, hipereosinofilia periférica y
granulomas necrosantes extravasculares; es sumamente infrecuente. Las lesiones vasculares suelen asemejarse a las de la PAN o plivasculitis microscópica, aunque también
van acompañadas de manera característica por granulomas y eosinófilos. En la mitad de los pacientes afectados se registran ANCA, que se especula deben estar
involucrados con la patogenia. Puede ser consecuencia de la hiperreactividad ante un estímulo alérgico.
 - Presentación. Es una enfermedad multisistémica con afectación cutánea (púrpura palpable), hemorragia digestiva y enfermedad renal (en forma de
glomeruloesclerosis focal y segmentaria); la afectación miocárdica (60% de los casos) genera miocardiopatías y se asocia a la presencia de infiltrados eosinófilos.

Granulomatosis de Wegener o granulomatosis con polivasculitis. Es una vasculitis necrosante caracterizada por la tríada: (1) granulomas necrosantes de las vías
respiratorias altas, bajas o ambas, (2) vasculitis necrosante o granulomatosa que afecta a vasos de tamaño pequeño o mediano, más patentes en pulmones y vías
respiratorias altas, y (3) glomerulonefritis focal, necrosante a menudo en forma de semilunas, Las formas limitadas de esta enfermedad se restringen a las vías respiratorias,
mientas que la forma generalizada afecta a ojos, piel y otros órganos.

- Patogenia. Probablemente sea una forma de hipersensibilidad mediada por LT ante los microorganismos y otros agentes ambientales inhalados, normalmente
inocuos → teoría avalada por la presencia de granulomas y una buena rta al tto inmunosupresor. Los ANCA-PR3 están presentes en la mayoría de los casos, y son
un buen marcador de actividad patológica, así como indicadores de recidivas tras el tto.
- Morfología.
o Lesiones en vías respiratorias: oscilan desde una sinusitis inflamatoria con granulomas mucosos hasta lesiones ulcerativas de nariz, paladar o faringe,
bordeadas por granulomas con patrones geográficos de necrosis central y vasculitis concomitante. Múltiples granulomas pueden confluir para producir
nódulos visibles a la Rx, que en ocasiones también se cavitan. En la fase tardía, hay afectación granulomatosa necrosante extensa del parénquima, y la
hemorragia alveolar es a menudo significativa.
o Lesiones renales, en etapas tempranas, los glomérulos muestran solo necrosis focal con trombosis de asas capilares aisladas (glomerulonefritis necrosante
focal y segmentaria), mientras que las lesiones más avanzadas se caracterizan por necrosis difusa con proliferación exuberante de células, que da lugar a la
formación de semilunas (glomerulonefritis con semilunas).
- Clínica. Los hombres se ven afectados mas frecuentemente, a una edad promedio de 40 años. Los rasgos clásicos comprenden neumonitis persistente con
infiltrados nodulares y cavitarios, sinusitis crónica, úlceras mucosas en la nasofaringe e indicios de enfermedad renal. De no tratarse, la enfermedad suele ser
mortal a corto plazo, con un 80% de mortalidad al año.
 ADENOMAS HIPOFISARIOS e HIPERPITUITARISMO

La causa más frecuente de hiperpituitarismo es un adenoma en el lóbulo anterior; estos tumores se

clasifican según las hormonas producidas por las células neoplásicas, identificable por medio de tinciones
IGQ. Puede ser funcionantes (los excesos hormonales que producen se traducen en una manifestación
clínica) o no funcionantes (sin manifestaciones clínicas de exceso hormonal). Se denominan micro o macro Las manifestaciones de los trastornos hipofisarios se
adenoma si su diámetro es menor o mayor a 1 cm, respectivamente. relacionan con exceso o deficiencia de hormonas
hipofisarias o con efectos de masa:
- Epidemiología. Los adenomas hipofisarios suelen aparecer en adultos, con una incidencia máxima
entre los 35 y 60 años. La prevalencia de los adenomas hipofisarios en la población es del 14%, 1. Hiperpituitarismo: provocada por una secreción
aunque la gran mayoría de las lesiones son microadenomas clínicamente silentes (“incidentalomas excesiva de hormonas tróficas.
hipofisarios”). 2. Hipopituitarismo: provocado por deficiencia de
- Anomalías genéticas asociadas a los adenomas hipofisarios: hormonas tróficas.
▪ Alrededor del 40% de los adenomas de células somatótropas son portadores de mutaciones 3. Efectos de masa locales: los cambios más
GNAS (codifica para la subunidad alfa de la proteína Gs) que anulan la actividad GTPasa, tempranos por el efecto de masa son las
dando lugar a una activación constitutiva de la proteína Gs, generación persistente de AMPc anomalías radiológicas de la silla turca
y proliferación celular descontrolada. Estas mutaciones también pueden encontrarse en (expansión selar, erosión ósea y rotura del
adenomas corticótropos, pero no así en los tirótropos, lactótropos y gonadótropos porque diafragma selar). Dada su cercanía al quiasma
sus hormonas de liberación hipotalámicas respectivas no actúan a través de vías óptico, originan anomalías en el campo visual
dependientes de AMPc. lateral. Además, al igual que cualquier masa
▪ La gran mayoría de los adenomas hipofisarios son de naturaleza esporádica, y el 5% de los expansiva intracraneal, pueden generar signos y
casos se desarrollan por un defecto genético. síntomas de presión intracraneal: cefalea,
▪ Las anomalías moleculares asociadas a una conducta agresivas son las anomalías en las náuseas y vómitos.
proteínas del punto de control del ciclo celular.
- Morfología. Adenoma hipofisario típico: es una lesión blanda y bien delimitada; en el caso de los
microadenomas las lesiones suelen limitarse a la silla turca, pero de ser más grandes, se extienden a través del diafragma selar al interior de la región supraselar
donde comprimen el quiasma óptico y estructuras adyacentes, como las raíces de nervios craneales → los macroadenomas tienden a ser invasivos y a presentar
focos de hemorragia y necrosis. Histológicamente, contienen células poligonales uniformes dispuestas en láminas o cordones, con actividad mitótica escasa; se
distinguen de la histología normal por su monomorfismo celular y la ausencia de entramado consistente de reticulina.
Adenomas atípicos: presenta la actividad mitótica y expresión de p53 nuclear aumentadas, que se correlacionan con mutaciones de TP53. Son tumores más
propensos a tener una evolución agresiva en cuando a la invasividad y recidivas.

1
 - Evolución clínica. Los signos y síntomas de los adenomas hipofisarios consisten en anomalías endócrinas y en efectos de la masa. Estos últimos pueden estar
presentes en cualquier tipo de adenoma hipofisario, y consisten en: anomalías radiológicas en la silla turca, anomalías en el campo visual, signos y síntomas de
hipertensión intracraneal y, en ocasiones hipopituitarismo.

Adenoma lactótropo. Es el tipo más frecuente de adenoma hipofisario hiperfuncionante y representa el 30% de todos los casos de diagnóstico clínico. Estas lesiones
pueden ser microadenomas pequeños o tumores expansivos grandes asociados a un efecto de masa pronunciado.

- Morfología. La mayoría de los adenomas se conocen como adenomas lactótropos con granulación dispersa, dada la localización yuxtanuclear del factor de
transcripción PIT-1, y con menor frecuencia se encuentran los adenomas lactótropos densamente granulados, acidófilos que se caracterizan por la localización
difusa de PIT-1 citoplasmático. La prolactina en los gránulos de secreción se detecta por IHQ. Suelen presentar calcificación distrófica. La secreción de prolactina por
estos adenomas suele ser efectiva y proporcional al tamaño de la masa tumoral.
- Evolución clínica. El aumento en la concentración de PRL en sangre produce amenorrea, galactorrea, disminución de la libido y esterilidad. El diagnóstico es más
sencillo en mujeres de 20-40 años, principalmente por la sensibilidad de la menstruación a la hiperprolactinemia → casi el 25% de las pacientes con amenorrea
presenta un prolactinoma. Caso contrario los hombres y mujeres posmenopáusicas, donde las manifestaciones hormonales son menos aparentes, lo que permite
un dx tardío y desarrollo de un tumor con un tamaño considerable.
Debe tenerse en cuenta que la hiperprolactinemia puede tener otras causas además del prolactinoma: fisiológicas (durante el embarazo o la lactancia, ante la
estimulación del pezón) y patológicas (hiperplasia lactótropa causada por disminución del control inhibitorio de la dopamina sobre la secreción de PRL → daño de
las neuronas dopaminérgicas del hipotálamo, daños en tallo hipofisario o fármacos que bloquean los receptores de dopamina en las células lactóforas). Por todo
esto, una elevación leve de PRL en una persona con un adenoma hipofisario no indica necesariamente que sea un tumor productor de PRL.

Adenoma somatótropo. Son el segundo tipo más común de adenoma hipofisario funcionante, y provoca gigantismo en niños, acromegalia en adulto. Estos adenomas
pueden ser bastante grandes al momento del diagnóstico porque las manifestaciones del exceso de GH suelen ser poco llamativas.

- Morfología. Histológicamente estos adenomas se clasifican en subtipo de granulación abundante (células monomorfas y acidófilas con una reactividad
citoplasmática intensa a la GH en IHQ) y escasa (células cromófobas con pleomorfismo nuclear y citológico pronunciado, y tinción débil localizada para GH). Los
adenomas bihormonales mamosomatótropos que sintetizan GH y PRL se diagnostican más fácilmente, e histológicamente son muy similares a los adenomas
secretores de PRL, sólo que en la IHQ son positivos tanto para PRL como GH.
- Evolución clínica. Una concentración elevada persistente de GH estimula la producción de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) a nivel hepático, que
causa muchas de las manifestaciones clínicas:
a. Gigantismo →producido cuando el adenoma somatótropo aparece durante la infancia, antes del cierre de la epífisis. Se caracteriza por aumento
generalizado del tamaño corporal con brazos y piernas desproporcionadamente largos.
b. Acromegalia → producido cuando el adenoma somatótropo aparece en la adultez. En este trastorno, el crecimiento es más pronunciado en la piel y partes
blandas (glánfula tiroides, corazón, hígado y suprarrenales), así como en los huesos de la cara, manos y pies. Puede aumentar la densidad ósea en la
columna y en las caderas.
c. El aumento de GH también se relaciona con diversas alteraciones: disfunción gonadal, DM, debilidad muscular generalizada, HTA, artrosis, ICC y aumento
del cáncer digestivo.
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 - Diagnóstico. Se basa en la identificación de una concentración sérica elevada de GH e IGF-1. El adenoma puede removerse quirúrgicamente o tratarse
farmacológicamente con la administración de somatostatina (inhibe la secreción hipofisaria de GH) o antagonistas del receptor de GH. Cuando se logra el control de
la concentración de GH, el crecimiento tisular excesivo y los síntomas relacionados remiten de modo gradual y las alteraciones metabólicas mejoran.

Adenomas corticótropos. El exceso de producción de ACTH produce hipersecreción suprarrenal de cortisol y desarrollo de hipercortisolismo (síndrome de Cushing).

- Morfología. Suelen ser microadenomas al momento del diagnóstico. Suelen ser basófilos (granulación abundante) y en ocasiones cromófobos (granulación escasa),
pero ambas variantes tiñen PAS+ por la presencia de hidratos de carbono en la POMC, molécula precursora de la ACTH.
- Evolución clínica. El síndrome de Cushing puede tener otras causas además de hipercortisolismo por adenoma hipofisario. Síndrome de Nelson: los pacientes con
síndrome de Cushing presentan un adenoma hipofisario grande tras la extirpación de las glándulas suprarrenales, que se debe a una pérdida del efecto inhibidor de
los corticoides suprarrenales sobre un microadenoma corticótropo previo; estos pacientes no presentan hipercortisolismo porque ya no presentan glándulas
suprarrenales, sino que predominan en la clínica los efectos de masa por el tumor hipofisario. Además puede haber hiperpigmentación debido al efecto estimulante
de la molécula precursora de la ACTH sobre los melanocitos.

Adenomas gonadótropos. Son difíciles de detectar dado que secretan hormonas de manera ineficiente y variable, y los productos secretores no suelen producir un
síndrome clínico detectable (no funcionantes). Estos adenomas se suelen diagnosticar en hombres y mujeres de mediana edad gracias a su gran tamaño, responsable de
síntomas neurológicos. También puede haber deficiencias de la LH, que en el hombre produce una disminución de la libido y produce amenorrea en la mujer en edad
reproductiva. Las células neoplásicas son IHQ + a la subunidad α de gonadotropina, y la subunidad β específica de la LSH y FSH; a su vez, suelen expresar SF-1 y GATA-2.

Adenomas tirótropos. Sumamente infrecuentes, representan el 1% de todos los adenomas hipofisarios. Son causa infrecuente del hipertiroidismo.

Adenomas hipofisarios no funcionantes. Son un grupo heterogéneo que representa el 25-30% de todos los tumores hipofisarios; es posible determinar su estirpe mediante
la tinción IHQ para hormonas o detección de factores de transcripción específicos. En el pasado se denominaban variantes inactivas o adenomas de células nulas. Estas
lesiones suelen producir síntomas por efecto de masa que pueden comprometer la hipófisis anterior residual hasta producir hipopituitarismo, que puede desarrollarse de
manera gradual o repentina.

Carcinomas hipofisarios. Son < 1% de todos los tumores hipofisarios; la presencia de MTT craneovertebrales o sistémicas es una condición imprescindible del carcinoma
hipofisario. La mayoría de ellos son funcionantes que producen con más frecuencia PRL y ACTH.

HIPOTITUITARISMO

El término refiere a una disminución de la secreción de hormonas hipofisarias como consecuencia de enfermedades del hipotálamo e hipófisis. La hipofunción de la
hipófisis anterior aparece cuando se pierde el 75% del parénquima. Si bien son múltiples sus causas, debe pensarse en una patología hipotalámica cuando hay
hipopituitarismo asociado a diabetes insípida. Sus causas:

• Tumores y otras lesiones con efecto de masa

• Lesión cerebral traumática y hemorragia subaracnoidea
• Cirugía o radiación hipofisaria
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 • Apoplejía hipofisaria: producida por una hemorragia brusca en la hipófisis, a menudo en el seno de un adenoma hipofisario. La combinación de los efectos de masa
por la hemorragia y el hipopituitarismo que hace la apoplejía hipofisaria sea una urgencia neuroquirúrgica.
• Necrosis isquémica y síndrome de Sheehan: es la forma más frecuente de necrosis isquémica de la hipófisis anterior con repercusión clínica. Durante el embarazo se
produce un aumento fisiológico de la adenohipófisis, pero no se acompaña de un aumento del suministro sanguíneo, por lo que se produce una hipoxia relativa; un
descenso adicional del suministro sanguíneo por una hemorragia obstétrica o shock circulatorio pueden precipitar un infarto del lóbulo anterior. La necrosis
isquémica de la adenohipófisis también puede deberse a: CID, anemia falciforme, hipertensión intracraneal, lesión traumática y shock de cualquier tipo.
• Síndrome de silla turca vacía: puede ser producido por cualquier tratamiento o trastorno que destruye parte o toda la hipófisis, como es el caso de la cirugía o
radiación. Hay dos tipos (1) el primario, hay un defecto en el diafragma de la silla que permite la hernia de la aracnoides y del LCR en la silla, con aumento del
tamaño de esta y compresión de la hipófisis y (2) el secundario, en el que una masa a modo de adenoma hipofisario aumenta el tamaño de la silla y después se
extirpa mediante cirugía o sufre un infarto, con pérdida de función hipofisaria.
• Lesiones hipotalámicas: que pueden incidir sobre la secreción de ADH y provocan DBT insípida. Las lesiones hipotalámicas que suelen producir hipopituitarismo son
tumores y lesiones malignas que han metastatizado hasta esta región (cáncer de mama y pulmón).
• Trastornos inflamatorios e infecciosos: como la sarcoidosis, meningitis tuberculosa.

TUMORES SUPRASELARES HIPOTALÁMICOS

Las neoplasias en esta localización pueden causar hipo o hiperfunción de la hipófisis anterior, DBT insípida o combinaciones de estas manifestaciones. Los Tumores más
frecuentes son los gliomas y los craneofaringiomas. Se observa una incidencia bifásica con un pico en la infancia (5-15 años) y un segundo pico en adultos > 65 años; los
pacientes suelen acudir al médico por cefalea o trastornos visuales, mientras que los niños pueden presentar retraso de crecimiento por hipofunción hipofisaria y
deficiencia de GH.

- Patogenia. Probablemente se deban a anomalías en la vía de transmisión de señales WNT, como mutaciones activadoras del gen que codifica para la catenina.
- Morfología. Los craneofaringiomas tienen un tamaño promedio de 3-4cm, pueden ser sólidos y estar encapsulados aunque con más frecuencia son quísticos y a
veces multiloculados. Dada su localización, a menudo invaden el quiasma óptico o los nervios craneales. Hay dos variantes histológicas:
➔ Craneofaringioma adamantinomatoso, más frecuente en la infancia. Contiene nidos o cordones de epitelio escamoso estratificado inmersos en una retícula
esponjosa; la “disposición en empalizada” del epitelio escamoso es frecuente en la periferia. La formación de queratina laminar compacta es un rasgo
diagnóstico de este tumor y la calcificación distrófica un hallazgo frecuente. Los quistes presentes a menudo contienen un líquido parto-amarillento rico en
colesterol. Estos tumores emiten proyecciones digitiformes de epitelio hacia el cerebro adyacente, donde producen una reacción glial intensa.
➔ Craneofaringioma papilar, más frecuentes en adultos. Contienen laminas y papilas sólidas tapizadas de epitelio escamoso bien diferenciado. A diferencia de la
ota variante, no suelen presentar queratina ni calicificaciones; su epitelio escamoso no se encuentra organizado a modo de empalizada periférica ni una reticula
esponjosa.
- Evolución clínica. Estos pacientes sufren pocas recidivas y tienen una tasa de supervivencia global muy buena. Los tumores más grandes tienen una mayor
invasividad, pero ello no influye en su pronóstico. Su transformación maligna es excepcional.

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Las neoplasias endócrinas pancreáticas son infrecuentes en comparación con los tumores de páncreas exocrino y suponen tan solo el 2% de todas las neoplasias
pancreáticas. Estos tumores pueden ser únicos o múltiples, benignos o malignos. A menudo elaboran hormonas pancreáticas, aunque algunas no son funcionantes. Los
criterios de malignidad inequívocos son la MTT, la invasión vascular y la infiltración; el estado funcional del tumor influye en algo en el pronóstico dado que el 90% de los
tumores productores de insulina son benignos. Los tres síndromes clínicos más frecuentes y distintivos asociados a neoplasias endócrinas pancreáticas son:

(1) Hiperinsulinismo (insulinoma). Tumores de células β pancreáticas; es el tipo más frecuente de neoplasia endócrina y produce suficiente insulina para producir
hipoglucemia con repercusión clínica. El cuadro clínico característico está dominado por episodios hipoglucémicos que se producen con una glucemia < 50 mg/dl →
confusión, estupor y pérdida de conocimiento. Los episodios son precipitados por el ayuno, el ejercicio y mejoran de inmediato con la alimentación o
administración parenteral de glucosa.
- Morfología. Se localizan con más frecuencia en el interior del páncreas como tumores solitarios y benignos → suelen ser nódulos pequeños y encapsulados,
pálidos a rojo-marrón. Histológicamente se los reconoce por ser muy similares a islotes gigantes con conservación de los cordones regulares de células
monótonas y de su orientación respecto a la vasculatura. La acumulación de amiloide es un rasgo distintivo de muchos insulinomas. Recordar que los
carcinomas no siempre tienen anaplasia y también pueden estar capsuladas.
- Características clínicas. Pese a la hiperinsulinemia, la hipoglucemia es leve en el 80% de los casos y en muchos otros no se producen síntomas clínicos. Los
hallazgos de laboratorio característicos son la concentración elevada de insulina circulante y un índice de insulina/glucosa alto. La extirpación quirúrgica del
tumor suele corregir inmediatamente la hipoglucemia.
(2) Hipergastrinemia y síndrome de Zollinger-Ellinson , la hipersecreción de gastrina suele estar causada por gastrinomas que se localizan con la misma frecuencia en el
duodeno, partes blandas peripancreáticas y en el páncreas (triángulo del gastrinoma). Es propia de este cuadro la asociación entre lesiones de las células de los
islotes del páncreas, hipersecreción ácida gástrica y ulceración péptica grave, presentes en el 90-95% de los pacientes.
- Morfología. Más de la mitad de los gastrinomas han metastatizado o son localmente invasivos para el momento del diagnóstico. Aproximadamente el 25%
de los gastrinomas se asocian con otros tumores endócrinos, formando el síndrome MEN-1 (en estos casos, los gastrinomas suelen ser múltiples, mientras
que los esporádicos son solitarios). Histológicamente son benignos y rara vez se encuentran anaplasias.
- Clínica. La hipergastrinemia provoca una secreción ácida gástrica extrema que a su vez produce ulceración péptica; las úlceras gástricas y duodenales suelen
ser múltiples y si bien son idénticas al resto de las úlceras, son resistentes al tratamiento que se suele emplear. Además pueden encontrarse lesiones en
sitios inusuales, como el yeyuno → en presencia de úlceras yeyunales resistentes al tratamiento, se debe pensar en el síndrome de Zollinger-Ellison. Más
del 50% presenta diarrea, del cual el 30% lo tiene como síntoma inicial. La resección total de la neoplasia, cuando es posible, elimina el síndrome. Los
pacientes con MTT hepática tiene una reducción considerable en la esperanza de vida.
(3) Síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM), ver más adelante.

Tumores de células α (glaucagonomas). Se asocian a un aumento de la concentración sérica de glucagón y a un síndrome que incluye DM leve, erupción cutánea
característica (eritema maligno necrolítico) y anemia. Son más frecuentes en mujeres pre y posmenopáusicas y se caracterizan por concentraciones anormalmente altas de
glucagón en sangre.

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 HIPERTIROIDISMO HIPOTIROIDISMO PATOLOGÍA NO NEOPLÁSICA AUTOINMUNE
Frecuentes Deficiencia del parénquima Congénitas Con hipofunción
- Enfermedad de Graves - Por cirugía o radiación - Quiste tirogloso - Tiroiditis de Hashimoto
- Bocio o hiperplasia tóxica - Mixedema - Tiroides lingual-intratorácica Con hiperfunción
multinodular - Agenesia Adquiridas - Enfermedad de Graves
- Adenoma tóxico - Hipoplasia - Tiroiditis infecciosas:
Infrecuentes Con bocio bacteriana, micótica
- Tiroiditis aguda/subaguda - Hashimoto (histoplasmosis en HIV+), viral
- Carcinoma tiroideo - Déficit de iodo (CMV), leishmania
hiperfuncionante - Trastornos supratiroideos: - Tiroiditis subaguda De Quervain
- Adenoma hipofisario (TSH) hipoputuitarismo hipotalámico
- Estruma ovárico

HIPOTIROIDISMO. Trastorno causado por una alteración estructural o funcional que interfiere en la producción de la hormona tiroidea. Su prevalencia aumenta con la edad
y es casi 10 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Al igual que el hipertiroidismo, se divide en primario y secundario dependiendo de si está causado por una
anomalía tiroidea instrínseca o por una enfermedad hipofisaria o hipotalámica. El hipotiroidismo primario supone la amplia mayoría de los casos y puede ser:

➔ Congénito. Por lo general, es causado por una deficiencia endémica de yodo en la dieta. Otras formas menos frecuentes se deben a defectos en alguno de los
pasos de la síntesis de hormonas tiroideas o agenesia/hipoplasia tiroidea.
➔ Autoinmunitario. Es la causa más frecuente de hipotiroidismo en las regiones del mundo con suficiente cantidad de yodo. La inmensa mayoría de los casos se
corresponden con la tiroiditis de Hashimoto, donde se desarrollan autoanticuerpos antimicrosómicos, antiTPO y antitiroglobulina.
➔ Yatrógeno, causado por ablación quirúrgica, por radiación o fármacos .

Tiroiditis de Hashimoto. Enfermedad autoinmune que produce destrucción de la glándula tiroidea e insuficiencia tiroidea gradual y progresiva. Es la causa más frecuente de
hipotiroidismo en zonas del mundo con una concentración de yodo suficiente. Es más prevalente en mujeres de 45-65 años; también puede afectar en la infancia y es una
causa principal de bocio no endémico en este período.

- Patogenia. Se debe a una alteración de la tolerancia inmune a los autoantígenos tiroideos → se ve reflejado en la presencia de Ac anti-tiroglobulina y anti-
tiroperoxidasa en la mayoría de estos pacientes; al igual que el resto de las entidades autoinmunes, hay un fuerte componente genético en el desarrollo de la
enfermedad. La inducción de la autoinmunidad tiroidea se acompaña de una eliminación progresiva de las células epiteliales tiroideas por apoptosis y sustitución
del parénquima tiroideo por la infiltración de células mononucleares y fibrosis.
- Morfología. La tiroides presenta un aumento de tamaño difuso (a veces puede ser localizado) y la cápsula intacta, de manera que la separación entre la glándula y
los tejidos adyacentes es nítida. Al corte, la superficie es pálida de color amarillo, firme y ligeramente nodular. MICRO: hay extensa infiltración inflamatoria
mononuclear, con linfocitos, células plasmáticas y centros germinales desarrollados. Los folículos tiroideos se ven atrofiados y tapizados por células epiteliales con
6
 un citoplasma eosinófilo granular =CÉLULAS DE HURTHLE → respuesta folicular metaplásica del epitelio folicular cúbico bajo normal. En la tiroiditis de Hashimoto
clásica hay un aumento del tejido conjuntivo intersticial. Biopsia con aguja fina: se observan células de Hurtle y una población linfocítica heterogénea, característico
de esta patología.
- Evolución clínica. Se manifiesta como aumento indoloro de la tiroides junto con cierto grado de hipotiroidismo en mujeres de mediana edad. Por lo general, el
hipotiroidismo aparece de manera gradual, aunque en algunos pacientes puede darse una tirotoxicosis transitoria, causada por la rotura de los folículos tiroideos
con liberación secundaria de T4 y T3 libres, con la consecuente disminución de la THS (“tirotoxicosis”). Cuando se establece el hipotiroidismo, la disminución de T4 y
T3 producen un aumento compensador de la THS. En estos pacientes hay una mayor predisposición a desarrollar otras enfermedades autoinmunes endócrinas (DBT
I) y no endócrinas, así como linfomas B de zona marginal extraganglionar en la glándula tiroidea.

Tiroiditis De Quervain o tiroiditis granulomatosa. Es mucho menos frecuente que la tiroiditis de Hashimoto; se observa en mujeres de 40-50 años.

- Patogenia. Se cree que está desencadenada por una infección viral (hay asociación epidemiología con brotes de Coxsackie, parotiditis, sarampión, adenovirus, etc.)
→ la infección vírica produce daño tiroideo y libera antígenos virales o tiroideos que estimulan LT citotóxicos y dañan las células foliculares tiroideas. A diferencia de
las entidades autoinmunes, como se debe a la infección viral, la respuesta inmune no se autoperpetúa, sino que se limita al finalizar la infección viral.
- Morfología. MACRO: la glándula se ve aumentada de tamaño uni- o bilateralmente, con la cápsula intacta. Al corte las zonas afectadas son firmes y de color blanco-
amarillento. MICRO: los cambios histológicos son irregulares, y dependen del estadio de enfermedad → al principio de la fase inflamatoria activa, hay folículos
dispersos alterados, reemplazados por LPMN que forman microabscesos; más adelante hay agregados de linfocitos, macrófagos activados y células plasmáticas
asociadas a folículos tiroideos dañados y colapsados. Hay células gigantes multinucleadas que engloban lagunas o fragmentos de coloide, de ahí su denominación
como tiroiditis granulomatosa.
- Evolución clínica. Es la causa más frecuente de dolor tiroideo. La inflamación tiroidea y el hipertiroidismo son transitorios, y habitualmente remiten en 2-6 semanas,
incluso sin tratamiento. Casi todos los pacientes cursan con concentraciones elevadas de T3 y T4 y bajas de TSH. A diferencia de la enfermedad de Graves y otros
estados hipertiroideos, la captación de yodo radiactivo es baja. Tras la recuperación, se vuelve a la función tiroidea normal.

Tiroiditis de Reidel. Trastorno infrecuente caracterizado por fibrosis extensa que afecta a la tiroides y estructuras cervicales contiguas → la presencia de una masa fija y
dura tiroidea simula clínicamente un carcinoma de tiroides. Puede asociarse a fibrosis idiopática en otras partes del cuerpo, y parece ser la manifestación de la enfermedad
autoinmunitaria sistémica relacionada con IgG4.

Bocio. Refiere al aumento del tamaño de la tiroides, causado por un deterioro en la síntesis de la hormona tiroidea, resultante con más frecuencia por deficiencia dietética
de yodo → ante la caída de las hormonas tiroideas se produce un aumento compensador de TSH, causal de hipertrofia e hiperplasia de las células foliculares tiroideas, y en
última instancia de toda la glándula. El aumento compensador de la masa tiroidea corrige la deficiencia hormonal y garantiza un estado metabólico eutiroideo en la mayoría
de las personas. El aumento del tamaño en la tiroides es proporcional al grado y duración de la deficiencia de la T4/T3. Hay dos tipos de bocio:

7
a. Bocio no tóxico difuso (simple). Se produce un aumento en tamaño de toda la glándula, sin formación de nódulos. Se emplea el término de bocio coloideo porque
los folículos aumentados de tamaño contienen coloide.
- Bocio endémico, ocurre en áreas geográficas donde la tierra, agua en mujeres y tiene una incidencia máxima en la pubertad- inicio
y alimentos suplementarios contienen bajas concentraciones de de la edad adulta. Podría deberse al consumo de sustancias que
yodo interfieran con la captación tiroidea, pero en la mayoría de los
- Bocio esporádico, se define como el agrandamiento de la casos, su etiología es desconocida.
glándula tiroidea en un sujeto eutiroideo que vive en un área en
la que no hay carencia de yodo. Es notoriamente más frecuente
- Morfología. En la evolución del bocio no tóxico difuso hay dos fases: (1) fase hiperplásica, hay un
aumento difuso y simétrico de la glándula, los folículos están tapizados con células cilíndricas
apiñadas que pueden llegar a formar proyecciones similares a las de Graves, la acumulación no es
uniforme en toda la glándulas; y (2) fase de involución coloidea (aumenta el yodo en la dieta o
disminuye la demanda de T4), el epitelio folicular estimulado involuciona y origina una glándula
aumentada de tamaño con abundante coloide, por lo tanto, en períodos de involución el epitelio
folicular se observa plano o cúbico, con abundante coloide.
- Evolución clínica. La mayoría de los pacientes mantienen un estado eutiroideo, por lo que las
manifestaciones clínicas suelen depender de los efectos de masa por aumento de tamaño de la
glándula. Aunque los niveles de T4/T3 estén normales, los de TSH se encontrarán elevados.
b. Bocio multinodular. Casi todos los bocios simples de larga evolución se convierten en bocios multinodulares.
El bocio multinodular produce el aumento de tamaño más extenso de la tiroides y se confunde con una
neoplasia con más frecuencia que cualquier otro trastorno tiroideo. Se cree que el bocio multinodular
aparece por la diferencia de respuestas de las células foliculares a estímulos externos como las hormonas
tróficas → por diferencias intrínsecas e inherentes a las células, algunas de ellas podrían tener ventajas en la
proliferación -por ejemplo, mutaciones activadoras en los genes que codifican para las proteínas
involucradas en la vía de señalización de la estimulación por TSH- que den origen a clones de células
proliferantes. Esto último puede dar lugar a un nódulo cuyo crecimiento continuo es autónomo. En
consonancia con este concepto, en el bocio multinodular coexiste nódulos policlonales y monoclonales, y es
probable que los monoclonales hayan surgido por la adquisición de una anomalía genética que favorece el
crecimiento.
- Morfología. MACRO: la glándula está aumentada de tamaño, multilobulada y asimétrica → su
A. pieza macroscópica de bocio multinodular que
crecimiento es imprevisible, por lo que puede haber compresión de las estructuras de la línea muestra una glándula con nódulos dispersos, zonas de
media (tráquea, esófago), mientras que en otros pacientes el bocio crece por detrás del esternón fibrosis y cambios quísticos. B Corte HyE de un nódulo
y clavículas, lo que se denomina bocio intratorácico/bajo. Al corte se observan nódulos hiperplásico con compresión del parénquima tiroideo
irregulares con un volumen variable de coloide gelatinoso marrón; las lesiones antiguas tienen residual y ausencia de una cápsula prominente.
8
 zonas de hemorragia, fibrosis, calcificación y cambios quísticos (la hiperplasia folicular irregular genera sobrecarga física con rotura de folículos y de vasos,
seguida de hemorragia y fibrosis). MICRO: se aprecian folículos con abundante coloide tapizados por epitelio aplanado inactivo y zonas de hiperplasia
folicular acompañadas de cambios degenerativos relacionados con el estrés físico. A diferencia de las neoplasias foliculares, no hay una cápsula prominente
entre nódulos hiperplásicos y hay parénquima tiroideo residual comprimido.
- Clínica. Los signos clínicos predominantes son los causados por el efecto de masa (obstrucción de la vía respiratoria, disfagia y sme de la vena cava superior,
entre otros síntomas causadis por la compresión de vasos grandes del cuello). La mayoría de los pacientes son eutiroideos o tienen un hipertiroidismo
subclínico (sólo tienen TSH baja). En el 10% de los casos, aparece el síndrome de Plummer → aparición de un nódulo autónomo en un bocio de larga
evolución que produce hipertiroidismo (bocio multinodular tóxico). La incidencia de cáncer en el bocio multinodular de larga evolución es <5%, pero no
nula, por lo que se debe estar atento a los cambios de tamaño bruscos o a la aparición de síntomas por efecto de masa (ej ronquera).
Los nódulos prominentes pueden aparecer como solitarios y simular una neoplasia tiroidea. Una gammagrafía con radioyodo registra una captación
irregular de yodo, compatible con una afectación difusa del parénquima y una mezcla de nódulos hiperplásicos y en involución. La PAAF es útil y a menudo
permite hacer la distinción de una neoplasia tiroidea.

Enfermedad de Graves. Es la causa más frecuente de hipertiroidismo endógeno; tiene una incidencia máxima entre los 20-40 años, y afecta hasta 10 veces más a mujeres
que hombres.

- Patogenia. Se trata de un trastorno autoinmune caracterizado por la producción de autoanticuerpos

contra numerosas proteínas tiroideas, pero principalmente contra el receptor de TSH:
inmunoglobulina estimulante del tiroides (TSI). La TSI se une a los receptores de TSH y simula sus
efectos, incrementando así la liberación de T3/T4. La autoinmunidad también está involucrada en la
aparición de la oftalmopatía infiltrante: el exoftalmos se asocia al aumento de volumen del TC
retroorbitario y de los mm extraoculares por la infiltración de células mononucleares con predominio
LT, inflamación con edema y tumefacción de los mm extraoculares, acumulación de GAGs e
infiltración de adipocitos. Aparentemente los fibrocitos y preadipocitos ortbitarios presentan
receptores de TSH, que estimulan la reacción autoinmune y los TCD4 que arriban promueven la
proliferación de fibroblastos y la síntesis de proteínas de la MEC, dando lugar a una infiltración
progresiva del espacio retroorbitario.
- Morfología. MACRO: aumento simétrico del tamaño por hipertrofia e hiperplasia difusa de las células
Se observan repliegues prominentes con epitelio
epiteliales foliculares; al corte, el parénquima tiene un aspecto carnoso blando. MICRO: las células
hiperplásico; también se aprecian vacuolas claras en
foliculares son altas y más concentradas de lo habitual, lo que provoca la formación de papilas
el coloide adyacente al epitelio que refleja el
pequeñas que se proyectan a la luz folicular e invaden el coloide (DX DIFERENCIAL CON CARCINOMA aumento de la actividad para producir hormonas
PAPILAR: estas papilas carecen de un eje fibrovascular) denominadas “formaciones pseudopapilares”. tiroideas. No se aprecian los cambios nucleares
Hay infiltrados linfoides, con predominio de LT, LB y plasmocitos en el intersticio; los centros patognomónicos del carcinoma papilar
germinales son numerosos.

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 - Evolución clínica. Los hallazgos clínicos guardan relación con la tirotoxicosis así como cambios propios de la enfermedad: hiperplasia difusa de la tiroides,
oftalmopatía y dermopatía. Estos pacientes tienen mayor riesgo de padecer otras enfermedades auotinmunes (LES, anemia perniciosa, DBT I, enfermedad
de Addison). Los hallazgos más frecuentes de laboratorio son: ↑ T3 y T4, y ↓TSH. En la gammagrafía con yodo radiactivo se observa una captación
aumentada y difusa.

NEOPLASIAS DE LA TIROIDES
El nódulo tiroideo solitario es una tumefacción delimitada palpable dentro de una glándula tiroidea normal. Son 4 veces más frecuentes en la mujer que en el hombre, y su incidencia
aumenta con la edad. La posibilidad de una neoplasia maligna es una preocupación seria en pacientes con nódulos tiroideos, sin embargo, la inmensa mayoría corresponden a lesiones no
neoplásicas localizadas o a neoplasias benignas -adenoma folicular-. De hecho, la proporción neoplasia benigna/maligna es de casi 10:1. Varios criterios clínicos aportan información sobre
la naturaleza de un nódulo tiroideo determinado:

• Los nódulos solitarios tienen más probabilidad de ser neoplásicos que los múltiples
• Los nódulos en pacientes jóvenes tienen mpas probabilidad de ser neoplásicos que en pacientes mayores
• Los nódulos en el hombre tienen más probabilidad de ser neoplásicos que en la mujer
• El antecedente de radioterpaia en la región de la cabeza/cuello aumenta el riesgo de incidencia de cáncer de tiroides
• Los nódulos funcionantes que captan yodo radiactivo en los estudios de imagen (=nódulos calientes) tienen más probabilidad de ser benignos que malignos.

En última instancia, la evaluación morfológica del nódulo mediante PAAF y resección quirúrgica es la que aporta información concluyente sobre su naturaleza.

Adenoma. Suele ser una masa solitaria bien delimitada derivada del epitelio folicular, por lo que se denomina adenomas foliculares. Por lo general no son precursores del
carcinoma. Aunque una amplia mayoría de los adenomas no son funcionantes, un pequeño subgrupo produce hormonas tiroideas y causa una tirotoxicosis con repercusión
clínica → la producción hormonal en los adenomas tóxicos es independiente de la estimulación por TSH.

- Patogenia. Se debe a mutaciones somáticas activadores de la vía de señalización del receptor de TSH → permiten a la célula folicular secretar homonra
tiroidea con independencia de la estimulación por TSH = “autonomía tiroidea”. Esto produce síntomas de hipertiroidismo y un nódulo caliente funcional en
la gammagrafía.
- Morfología. MACRO: es una lesión encapsulada, esférica y sólida bien delimitada del resto del parénquima tiroideo por una cápsula intacta bien definida
(hace al dx diferencial del bocio multinodular); su tamaño medio es de 3cm, aunque algunos pueden sobrepasar los 10cm. Son frecuentes las zonas de
hemorragia, fibrosis, calcificación y cambios quísticos similares a los del bocio multinodular. MICRO: las células neoplásicas muestran poca variación en el
tamaño, forma y morfología nuclear, y las formas mitóticas son infrecuentes; en ocasiones, las células neoplasicas tienen un citoplasma granular eosinófilo
– célula de Hurtle o cambio oxífilo-. La característica de todos los adenomas foliculares es la presencia de una cápsula bien formada e intacta alrededor del
tumor → la evaluación minuciosa de la integridad de la cápsula permite distinguir adenoma folicular del carcinoma folicular y del bocio multinodular.
- Clínica. La mayoría se manifiesta como masas indoloras unilaterales que se descubren durante una exploración física; las masas más grandes puedne
generar síntomas locales, como dificultad para tragar. Por lo general, en la gammagrafía figuran como nódulos “fríos” ya que su captación de yodo
radiactivo es menor que la del parénquima circundante, sin embargo, hasta el 10% de los nódulos fríos son malignos, por lo que su hallazgo no es sinónimo

10
 de benignidad. Otras técnicas empleadas para explorar la sospecha de adenomas son la ecografía y la PAAF, sin embargo, el diagnóstico definitivo sólo es
posible tras un análisis histológico de la integridad de la cápsula. Los adenomas foliculares tienen un pronóstico excelente sin recidivas ni MTT.

Carcinoma. Hay un predominio femenino en pacientes que presentan carcinoma tiroideo al principio o a la mitad de la vida adulta, por el contrario, cuando el cáncer
aparece en la infancia o en una etapa avanzada de la vida la proporción hombre:mujer está igualada. Los subtipos principales de carcinoma tiroideo son: carcinoma papilar
(>85%)> carcinoa folicular (5-15%) > carcinoma indiferenciado (<5%) > carcinoma medular (5%). Los tumores donde se forman estructuras reconocibles de la tiroides son
considerados como diferenciados (papila y folículo), en tanto que el resto son considerados indiferenciados (el anaplásico y medular), esto tiene implicancias importantes
en la estadificación y pronóstico:

- En los tumores diferenciados, un tumor M1 (metástasis a distancia) en pacientes jóvenes es considerado EII y nunca EIV
- En los tumores anaplásicos, independientemente del TMN, se los considera E IV
- En el grupo diferenciado el factor ponóstico más importante es la edad, más allá de la histología. Es por eso que a este grupo de ácientes se los divide en
menores y mayores de 45 años → el pronóstico es excelente en menores, y algo desfavorable en los segundos.

Carcinoma papilar Carcinoma folicular Carcinoma anaplásico Carcinoma medular

- Son los más frecuentes (85%)
- Aparecen a cualquier edad, con más frecuencia
entre 25-50 años
-Tienen una fuerte asociación con la exposición
Características
Representan el 5-15% de los cánceres Son tumores indiferenciados del Es una neoplasia neuroendocrina
tiroideos primarios, aunque son más epitelio folicular tiroideo que derivada de las células parafoliculares o
frecuentes en zonas con deficiencia representa < 5% de los tumores células C de la tiroides. Los carcinomas
dietética de yodo, donde suponen el tiroideos. Son agresivos, con una celulares secretan calcitonina→ La

previa a radiación ionizante.
La mayoría presenta mutaciones con ganancia de
función que afectana genes que codifican las
tiroquias quiasas receptores RET o NTRK1, o en BRAF
(codifica para un componente de transmisión de
señales en la vía MAPK) → la presencia d
emutaciones BRAF se correlaciona con factores
pronósticos adversos, como MTT o la extensión
extratiroidea.
Patogenia
25-40% de los cánceres tiroideos. Son
más comunes en mujeres (3:1), y
suelen aparecer en edades más
avanzadas que el carcinoma papilar,
con una incidencia máxima entre los
40-60 años (promedio: 50 años).
Se asocian a mutaciones adquiridas
que activan RAS o el brazo PI-3K/AKT
de la vía de señalización de la tirosina
quinasa receptora
mortalidad próxima al 100%. Suele
afectar a pacientes de 65 años.Es más
frecuente en mujeres que en varones.
Estos tumores agresivos y mortales
pueden surgir de modo espontáneo o
con más frecuencia, ser una
“desdiferenciación” de un carcinoma
folicular o papilar bien diferenciado.
Las alteraciones moleculares son las
observadas en los carcinomas bien
diferenciados (RAS o PIK3CA), pero
concentración de calcitonina es útil para
el dx y seguimiento postoperatorio. El
70% es esporádico y el resto aparecen
asociados a un sme MEN-2ª/2B. Los
tumores asociados al sme MEN afectan a
personas jóvenes y pueden surgir incluso
en la infancia, mientras que los
esporádicos aparecen a los 50-60 años
Aparecen en la neoplasia endócrina
múltiple tipo 2 (NEM-2) y se asocian a
mutaciones en la línea germinal en el
protoncoogén de RET con activación
cosntitutiva del receptor. Las mutaciones
de RET en casi la mitad de los cánceres
medulares esporádicos.

otros cambios como la inactivación de

la TP53 o mutaciones inactivadoras d
ela β catenina están limitados a los
carcinomas anaplásicos y puede ser
11
 que contribuyan en su conducta
agresiva.

1-Pueden tener papilas ramificadas con tallo
fibrovascular cubierto por una o varias capas de
células epiteliales cúbicas (con variación en el grado
de displasia según subtipo)
2-Los núcleos tienen cromatina dispersa que
produce un aspecto óptico claro o vacío, descrito
como “vidrio esmerilado” o “núcleos con ojo de la
huérfana Annie”.  PATOGNOMÓNICO. También se
pueden apreciar pseudoinclusiones nucleares (son
protrusiones del citoplasma).
3-Cuerpos de psamoma: cuerpos con calcificación
concéntrica en el eje de las papilas, que suele ser
bastante distintivo del carcinoma papilar
4- Son frecuentes los focos de invasión linfática por
el tumor: la ½ de los pacientes presentan MTT en
los GL cervicales adyacentes.
Variantes histológicas
- Variante folicular:presenta los núcleos
carcterísticos del carcinoma papilar, pero su
arquitectura es casi completamente folicular. Puede
estar encapsulada (pronóstico favorable) o mal
circunscrita y ser infiltrante (requiere de tto
agresivo).
-Variante de células altas: se presenta como células
cilíndricas altas con citoplasma muy eosinófilo que
tapizan las estructuras papilares. Son tumores que
suelen afectar a personas mayores y tienen una
mayor tendencia a la invasión vascular, extensión
extratiroidea y MTT cervicales/a distancia.
-Variante esclerosante difusa: variante infrecuente
Morfología
MACRO: son nódulos únicos que
pueden estar circunscritos o ser
ampliamente infiltrantes; las primeras
pueden ser difíciles de distinguir de los
adenomas. Al corte son
grises/amarillo/translúcidos por la
presencia de folículos llenos de
coloide. Pueden presentar cambios
degenerativos, como fibrosis central y
focos de calcificación
MICRO: contienen células uniformes
que forman folículos pequeños con
coloide, similares a la histología
normal; en otros pacientes la
diferenciación folicular es menos
aparente y pueden encontrarse nidos
o láminas de células sin coloides.
Independientemente del patrón
histológico, los núcleos carecen de las
características típicas del carcinoma
papilar y no hay cuerpos de psamoma;
y aunque las caract nucleares ayudan
en el dx diferencial entre neoplasias
foliculares y papilares, no hay una
diferencia citológica clara que distinga
los adenomas foliculares de los
carcinomas foliculares mínimamente
invasivos → el dx requiere de
muestras y un análisis minucioso de la
interfase tumor-cápsula de la tiroides.
En algunos casos predominan las
MICRO: neoplasias conformadas por
células muy anaplásicas con
morfología variable → (1) células
gigantes pleomorfas, (2) células
fusiformes con aspecto sarcomatoso y
(3) células fusiformes y gigantes
mixtas.
MARCADORES: epiteliales como
citoqueratina +, pero no suelen
expresar marcadores de diferenciación
tiroidea como la tiroglobulina.
MACRO: los esporádicos (70-80%) son
nódulos únicos, mientras que aquellos
asociados al sme NEM suelen ser
múltiples y bilaterales; los más grandes
tienen a menudo zonas de necrosis y
hemorragia, y pueden extenderse a
través de la cápsula tiroidea.
MICRO: se aprecian células fusiformes
poligonales que pueden formar nidos,
trabéculas e incluso folículos. Los
depósitos amiloides acelulares, derivados
de polipéptidos de calcitonina están
presentes en el estroma de muchos
tumores. Una de las características de
estos tumores es la hiperplasia de las
células C multicéntrica en el parénquima
tiroideo colindante, un signo que suele
estar ausente en las lesiones esporádicas
y se cree la lesión precursora en los casos
familiares.

que afecta a personas jóvenes y niños. El tumor células con citoplasma eosinófilo
tiene un patrón de crecimiento papilar prominente granular abundante =CÉLULA DE
entremezclado con zonas sólidas que contienen HURTLE, EN LA VARIANTE
nidos de metaplasia escamosa. Hay fibrosis extensa ONCOCÍTICA DEL CARCINOMA

12
 y difusa, a menudo acompañado de inffiltrado
linfocítico.
-Microcarinoma papilar: carcinoma papilar inferior a
1cm de tamaño. Suelen ser hallazgos accidentales
durante cirugías. Pueden ser precursoras de
carcinomas papilares típicos.
Por lo general se presentan como nódulos tiroideos
asintomáticos, pero la 1ra manifestación también
podría ser la presencia de una masa en un GL
cervical. A la exploración física se muestran como
nódulos únicos que se desplazan libremente durante
la deglución y son indistinguibles de los nódulos
benignos; no obstante, síntomas como la ronquera,
disfagia tos o disnea indican un estadio avanzado.
Los carcinomas papilares son masas frías en la
gammagrafía, y por medio de la PAAF es posible
reconocer las características nucleares
patognomónicas del carcinoma papilar.
Pronóstico: excelente, con una supervivencia a los
10 años superior al 95%.
Clínica
FOLICULAR. El dx es mucho más obvio
cuando hay invasión amplia.
A diferencia de los cánceres papilares,
la diseminación linfática es infrecuente
en los cánceres foliculares.
Crecen como nódulos indoloros, en la
gammagrafía aparecen como nódulos
fríos (aunque algunos de ellos son
funcionantes y aparecen como
calientes). Tienen poca tendencia a la
invasión linfática, por lo que los GL no
suelen estar afectados, aunque la
diseminación vascular es frecuente
con MTT a hueso, pulmón, hígado, etc.
Pronóstico: depende del grado de
invasión y el estadio en el momento de
dx. Por lo general, es bueno.
El tto consiste en la tiroidectomía total
Se manifiestan como una masa cervical
voluminosa que aumenta rápidamente
de tamaño. En la mayoría de los casos,
se lo dx cuando el tumor se extendió
más allá de la cápsula tiroidea o ha
MTT. Son frecuentes los síntomas por
compresión tiroidea (disnea, disfagia,
ronquera y tos).
-Es irresecable en >50% de los casos
por su extensión local o por la
aparición de MTT a distancia.
Pronóstico: la mayoría de los pacientes
fallece dentro del año del dx y la
sobrevida media es de 3-4 meses.
Los casos esporádicos llegan al médico
como una masa en el cuello asociada a
disfagia o ronquera, algunas veces por los
síntomas paraneoplásicos. Es destacable
la escasa relevancia de la hipocalcemia a
pesar de las elevadas concentraciones de
calcitonina.
Los pacientes con síndromes familiares
llegan a la consulta por síntomas
localizados en la tiroides o por las
neoplasias endócrinas en otros órganos.
Los carcinomas del MEN-2B suelen ser
más agresivos que los esporádicos y
MEN-2ª.
MARCADORES: antígeno

carcinoembrionario, útil en la evaluación

preqx de la carga tumoral y en tumores
negativos para calcitonina.

ALGORITMO DE EVALUACIÓN DE UN NÓDULO TIRODEO CLÍNICAMENTE DETECTABLE. Los nódulos tiroideos (NT) son
una patología frecuente, y la incidencia del CA tiroideo en un bocio o un nódulo tiroideo es del 5%. El NT constituye la
mayor causa de realización de PAAF, siendo éste el mejor método para detectar lesiones neoplásicas. La pAAF reduce
el número de cirugías diagnósticas un 60-85%.

• En caso de una fuerte sospecha clínica de cáncer recomienda la cirugía, sin importar los resultados de la
biopsia por punción-aspiración.
• Antes niveles bajos de TSH, debe efectuarse una centellografía de tiroides, ya que un nódulo funcionante casi
invariablemente descarta cáncer
• En caso de una punción-aspiración no dx, la repetición de la misma provee una muestra satisfactoria en el
50% de los casos

13
 • Si la ecografía revela nódulos adicionales de más de 1 cm de diámetro, puede realizarse la punción
aspiración en otro nódulo, además del clínicamente detectable.

Anexo: imágnes de lesiones neoplásicas de tiroides

 Carcinoma papilar. A.
Pieza macro con estructuras
papilares evidentes. B. Se
aprecian las papilas bien
formadas. C a mayor aumento
se aprecian los núcleos de
aspecto vacío característicos

→Carcinoma
folicular. Se
observan células
bastante
regulares + nidos
o láminas de
células sin
coloide. Además,
los núcleos
carecen de los
cambios típicos
del carcinoma
→Adenoma. En la pieza macroscópica se puede
papilar
ver una delgada capa blanquecina; se debe hacer
un dx diferencial con un carcinoma folicular bien ↑Carcinoma medular. Hay acumulación abundante de
diferenciado. En el corte histológico se observan amiloide, visible en la imagen como material EC
folículos tiroideos normales -neoplasia bien homogéneo derivado de las moléculas de calcitonina
diferenciada-, pero con mayor variabilidad en el secretadas por las células neoplásicas
tamaño en comparación con una tiroides normal.

14
HIPERPARATIROIDISMO. Es causado por niveles elevados de la PTH y puede ser:

(a) primario → por la sobreproducción autónoma de la PTH por la hiperplasia del tejido paratiroideo o la presencia de un adenoma. Es uno de los trastornos
endócrinos más frecuentes y una causa importante de hipercalcemia. Más frecuentemente se debe a la presencia de adenomas (85-95%) → “la causa más
frecuente de hiperparatiroidismo 1° es un adenoma paratiroideo solitario esporádico”, seguida por la hiperplasia primaria, y carcinoma paratiroideo (1%). Es una
enfermedad del adulto más frecuente en la mujer que el hombre (proporción 4:1); la mayoría de los pacientes son mayores de 50 años.
- Patogenia. Hay 2 defectos moleculares involucrados en el desarrollo de adenomas esporádicos:
i.
ii. Inversiones del gen de la ciclina D1 que induce la sobreexpresión de la ciclina, un importante regulador del ciclo celular.
iii. Mutaciones MEN-1, un gen supresor de tumores.
- Morfología.

Tiroides Adenomas MACRO: son casi siempre solitarios y pueden estar muy próximos a la glándula o en una zona ectópica (mediastino). Las glándulas no
afectadas suelen tener un tamaño normal o algo más pequeñas por la elevada concentración de calcio sérico. MICRO: los adenomas
están formados por células poligonales uniformes con núcleos centrales pequeños; a lo largo de su borde a menudo se reconoce un
reborde de tejido paratiroideo no neoplásico comprimido, separado por una cápsula fibrosa. Las formas mitóticas son infrecuentes
Hiperplasia Puede ser esporádica o un componente del síndrome MEN. Aunque suelen estar afectadas las 4 glándulas, suele haber una asimetría
1° en el grado de compromiso, con conservación aparente de 1 o 2 glándulas. MICRO: el patrón más frecuente es la hiperplasia de células
principales difusa o multinodular; con menos frecuencia hay abundancia de células claras (“hiperplasia de células claras”)
Carcinomas Tienden a invadir tejidos adyacentes en el cuello, dificultando su remoción qx. MACRO: aumentan el tamaño de la glándula y están
paratiroideos formados por masas irregulares blanco-grisáceas. MICRO: las células suelen ser uniformes y similares a las normales, organizadas de
forma nodular o trabecular. La masa suele estar rodeada por una cápsula fibrosa densa. Su dx por medios citológicos no es fiable, los
únicos criterios fiables son la invasión de tejidos adyacentes y la MTT.
Sistema El hiperparatiroidismo 1° no tratado tiene 3 manifestaciones a nivel esquelético:
esquelético 1- Osteoporosis: causa pérdida de masa ósea con afectación preferencial de falanges, vértebras y fémur proximal. La mayor actividad
osteoclástica promovida por los altos niveles de PTH afecta de forma más grave al hueso cortical que al medular.
2- Tumores pardos: la pérdida de hueso predispone a las microfracturas y hemorragias 2°, que provoca el flujo de entrada a macrófagos y
crecimiento hacia el interior de tejido fibroso de reparación → TUMOR PARDO. El color se debe a la hemorragia + vascularización + depósito
de hemosiderina.
3- Osteítis fibrosa quística: infrecuente ya que la enfermedad se suele detectar antes
Vías urinarias La hipercalcemia favorece la formación de cálculos urinarios, así como la calcificación del intersticio y de los túbulos renales.
- Clínica. La presentación puede ser la de:

15
 i. Hiperparatiroidismo asintomático, donde se arriba al diagnóstico gracias a los hallazgos de laboratorio accidentalmente. De hecho, el
hiperparatiroidismo 1° es la principal causa de hipercalcemia Causas de hipercalcemia
asintomática. En estos casos, la concentración sérica de PTH es [PTH] alta [PTH] baja
desproporcionadamente alta para la concentración sérica de calcio, -Hiperparatiroidismo: -Hipercalcemia del cáncer: por la secreción de
mientras que en la hipercalcemia por enfermedades no primario (adenoma > péptido relacionado con PTH (PTHrP), o por la MTT
paratiroideas la concentración de PTH es baja/prácticamente hiperplasia), secundario ósea y la consiguiente resorción ósea inducida por
-Hipercalcemia citoquinas. De hecho, la neoplasia maligna es el
indetectable. A saber, muchas de las manifestaciones clínicas no se
hipocalciúrica familiar desencadenante más común de la hipercalcemia
aprecian en la clínica actualmente, ya que primero se detecta la sintomática del adulto.
hipercalcemia en una etapa temprana de la enfermedad. -Intoxicación por vitamina D
ii. Hiperparatiroidismo sintomático, los signos y síntomas -Inmovilización
desarrollados reflejan el aumento de la PTH y la calcemia. La -Diuréticos tiazídicos
constelación de síntomas comprende: enfermedad ósea y dolor .Enfermedad granulomatosa (sarcoidosis)
óseo (por fracturas secundarias a debilidad ósea), nefrolitiasis, trastornos digestivos (estreñimiento, náuseas, úlcera péptica, pancreatitis y cálculos
biliares), alteraciones del SNC (obnubilación, depresión, convulsiones), anomalías neuromusculares (debilidad y cansancio), calcificación de válvulas
mitral o aórtica.
(b) secundario → hipersecreción compensadora de PTH en respuesta a una hipocalcemia prolongada, que a su vez provoca una hiperactividad compensadora de las
glándulas paratiroideas, como en la IRC, déficit de ingesta de calcio, esteatorrea y deficiencia de vitamina D.
- Morfología. Las glándulas son hiperplásicas. MICRO: hay una mayor proporción de células principales o células con citoplasma claro más abundante
(denominadas células claras), con distribución difusa o multinodular.
- Clínica. Dentro de las manifestaciones clínicas predomina la IRC causal, ya que el hiperparatiroidismo 2° por sí solo suele ser menos grave y prolongado que
el 1°, por lo que las manifestaciones óseas tienden a ser más leves. Ahora bien, la calcificación vascular asociada puede provocar en ocasiones un daño
isquémico sustancias (calcifilaxia). Los pacientes suelen responder bien al tratamiento con suplementos dietéticos de vitamina D así como quelantes de
fósforo.

HIPOPARATIROIDISMO.

• Provocado por cirugía, se desarrolla tras la extirpación inadvertida de • Autosómico dominante, causado por mutaciones que potencian la
todas las glándulas paratiroides durante una tiroidectomía. función del gen del receptor sensible al calcio → la sensibilidad
• Autoinmunitario, se asocia a candidiasis mucocutánea crónica e aumentada a los niveles de calcio inhiben la secreción de PTH.
insuficiencia suprarrenal 1° en un síndrome denominado “sme • Aislado familiar
poliendócrino autoinmunitario tipo 1 (APS)”, causado por mutaciones en • Ausencia congénita, como en el sme Di George.
el gen AIRE.
Las manifestaciones clínicas del hipoparatiroidismo están relacionadas con el grado y la duración de la hipocalcemia.

16
 - Irritabilidad neuromuscular: los síntomas van desde parestesias peribucales o de la región distal de las
PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO
extremidades con espasmos, al laringoespasmo potencialmente mortal y convulsiones generalizadas. Las
pruebas diagnósticas más sencillas del examen físico son el signo de Chovstek (percusión del nervio facial) y Trastorno causado por la resistencia de
Trousseau (espasmos carpianos producidos tras ocluir la circulación del antebrazo con el manguito del los órganos diana a la acción de la PTH.
estetoscopio) En estos casos las concentraciones de
- Cambios de estado mental: inestabilidad emocional, ansiedad, depresión, estado confusional, alucinaciones PTH son altas, con hipocalcemia e
y psicosis. hiperfosfatemia.
- Manifestaciones intracraneales: por calcificación de los ganglios basales, trastornos del movimiento
parkinsonianos e hipertensión intracraneal. Asociación paradójica lo sé, pero podría deberse a que la formación de complejos de fósforo-calcio favorece su
depósito tisular.
- Enfermedad ocular: por calcificación del cristalino, con formación de cataratas.
- Manifestaciones cardiovasculares: como prolongación del QT.
- Anomalías dentales

HIPERFUNCIÓN CORTICOSUPRARRENAL

a. Hipercortisolismo (síndrome de Cushing). Su origen puede ser exógeno (por la administración

de cortioides exógenos), o endógeno y las causas endógenas a su vez pueden subdividirse en
ACTH dependientes e independientes.
- Morfología. Las lesiones principales se encuentran a nivel hipofisario y de las glándulas
suprarrenales-
HIPÓFISIS: la alteración más frecuente es el cambio hialino de Crooke → el citoplasma
granular basófilo normal de las células productoras de CTH se torna más homogéneo y
pálido, por la acumulación de filamentos intermedios de queratina en el citoplasma.
GLÁNDULAS SUPRARRENALES. Según la causa del hipercortisolismo, se podrá advertir
una de las siguientes anomalías:

17
 1- Atrofia cortical. En los casos de Cushing por Patogenia del sme de Cushing por causas endógenas
administración de GC exógenos, se apreciará una ACTH dependiente ACTH independiente
atrofia cortical bilateral debido a la falta de -Adenomas hipofisarios: más frecuente La condición bioquímica característica de estos casos es el
estímulo por ACTH (los GC deprimen el eje) en mujeres de 20-30 años. En la mayoría aumento de los niveles de cortisol en sangre con una baja
de los casos se trata de un microadenoma [ACTH].
2- Hiperplasia difusa. Es el caso de los pacientes con
productor de ACTH, y menos -Las neoplasias suprarrenales primarias como el adenoma
hipercortisolismo ACTH dependiente. frecuentemente por hiperplasia de células suprarrenal (10%) y el carcinoma suprarrenal (5%) son las
3- Hiperplasia macronodular/micronodular. En el caso corticótropas. Las glándulas suprarrenales causas subyacentes más frecuentes de síndrome de Cushing
de la macronodular, la corteza se ve sustituida casi se presentan con un grado variable de independiente de ACTH. Los carcinomas corticales tienden a
por completo por nódulos prominentes < 3cm que hiperplasia cortical nodular causada por producir un hipercortisolismo más intenso que los
las altas concentraciones de ACTH. adenomas o la hiperplasia. En la neoplasia unilateral, la cx
contienen una mezcla de células pobres y ricas en
-Secreción ectópica de ACTH: en muchos suprarrenal no afectada se atrofia por la supresión de la
lípidos. La hiperplasia micronodular está formada pacientes, el tumor responsable es un secreción de ACTH.
por nódulos oscuros de 1-3mm y zonas carcinoma microcítico pulmonar. Al igual -Hiperplasia macronodular, la producción de cortisol está
interpuestas atróficas. que en la variante hipofisaria, las regulada por sustancias distintas de la ACTH (péptido
4- Adenoma o carcinoma. Tanto las lesiones benignas glándulas suprarrenales presentan inhibidor gástrico, LH, ADH), ya que por cierto motivo, sus
como malignas son más frecuentes en mujeres de hiperplasia cortical bilateral, pero el receptores están sobreexpresados en las células
rápido deterioro de los pacientes con este corticosuprarrenales.
40-50 años. Los adenomas son tumores amarillos tipo de cánceres impide a menudo que se -Síndrome McCune-Albright, producida por una mutación
rodeados por una cápsula, que al MO están desarrolle el aumento de tamaño activadora de la proteína Gs, que causa la hiperplasia al
formados por células similares a las de la zona glandular. aumentar los niveles de AMPc
fasciculada normal; por el contrario, los carcinomas se presentan como masas más grandes, no capsuladas y con las características anaplásicas del
cáncer. En los tumores funcionantes, la cx suprarrenal adyacente y la de la glándulas suprarrenal contraria son atróficas por la supresión de la ACTH
endógena por la elevada concentración de cortisol.
- Clínica. La aparición del cuadro clínico característico es insidiosa: acumulación central de tejido adiposo, cara de luna llena y joroba de búfalo, atrofia de las
fibras musculares tipo 2 → disminución de la masa muscular y debilidad proximal en extremidas, inducen hiperglucemia, glucosuria y polidipsia, sus efectos
catabólicos producen pérdida de colágeno y resorción ósea → la piel es fina y frágil y presenta equimosis con facilidad, la cicatrización de las heridas es
inadecuada y desarrollan estrías violáceas en abdomen, aparición de trastornos mentales (cambios de ánimo, depresión, psicosis), hirsutismo y trastornos
menstruales.
b. Hiperaldosteronismo primario. Se debe a una producción autónoma excesiva de aldosterona que suprime al SRAA, por lo que disminuye la actividad de la renina
plasmática. La HTA es la manifestación más frecuente, causada por alguno de los siguientes mecanismos:
a. Hiperaldosteronismo idiopático bilateral, es la causa más deben a un adenoma solitario =síndrome de Conn, más frecuente
frecuente de hiperaldosteronismo 1° (60% de los casos). Los en adultos de edad media y en mujeres), o con menos frecuencia,
pacientes que la padecen suelen ser mayores y con una TA más un carcinoma.
ligera que aquellos con neoplasias suprarrenales. c. Hiperaldosteronismo corregible con glucocorticoides, poco
b. Neoplasia corticosuprarrenal, puede ser un adenoma productor frecuente. Se debe a que la ACTH promueve la síntesis de
de aldosterona (35% de los casos de hiperaldosteronismo se aldosterona.
18
 - Morfología. Adenomas: son lesiones casi siempre bien delimitadas, pequeñas y solitarias que a menudo están escondidas dentro de la glándula y no
producen un aumento de tamaño visible; al MO se aprecian células uniformes en tamaño y forma, ocasionalmente hay un ligero pleomorfismo nuclear y
celular. Como el adenoma produce aldosterona, no hay supresión del eje H-H-Suprarrenal, por lo que la corteza suprarrenal adyacente y la de la glándula
contraria no están afectadas. Hiperplasia idiopática bilateral: la hiperplasia es difusa y focal, con forma de cuña, extendiéndose desde la periferia hasta el
centro de la glándula. El aumento de tamaño puede ser escaso.
- Clínica. La consecuencia clínica más importante es la HTA y sus consecuencias a largo plazo, así como la hipopotasemia (manifestaciones neuromusculares
→ debilidad, parestesias, trastornos visuales y tetania).
c. Síndromes adrenogenitales. A diferencia de los andrógenos gonadales, la ACTH regula la formación suprarrenal de andrógenos, por lo tanto el exceso de secreción
puede deberse a un síndrome “puro” o a un componente de la enfermedad de Cushing. Las causas suprarrenales de exceso de andrógenos son las neoplasias
corticosuprarrenales y un grupo de trastornos denominados hiperplasia suprarrenal congénita → se debe a diversas metabolopatías hereditarias autosómicas
recesivas -como por ejemplo la deficiencia de 21 hidroxilasa-, caracterizadas por la deficiencia o la ausencia total de una enzima concreta implicada en la biosíntesis
de esteroides corticales, más que nada el cortisol. Los precursores de esteroides asociados a la fase defectuosa de la vía son encausados a otras vías, causando el
aumento de la producción de andrógenos suprarrenales; al mismo tiempo, el déficit de cortisol promueve la secreción de ACTH que promueve la hiperplasia
suprarrenal. Pueden describirse 3 síndromes:
a. Síndrome con pérdida de sal. Por deficiencia de la 21 hidroxilasa, pérdida de sal, pero por la baja concentración de corticoides, no
tanto la síntesis de mineralocorticoides como de glucocorticoides logan inhibir la liberación de ACTH → la concentración de
están impedidas. Se manifiesta poco después de nacer -en la vida andrógenos aumenta y provoca virilización progesiva.
intrauterina son los riñones maternos los encargados del balance c. Virilización suprarrenal tardía o no clásica. Hay una deficiencia
hidroelectrolítico-, como pérdida de sal, hiponatremia e parcial de la 21 hidroxilasa, responsable del inicio tardío. Los
hiperpotasemia, que provocan acidosis, hipotensión, shock pacientes pueden estar casi completamente asintomáticos, o
cardiovascular y posiblemente la muerte. En el caso de neonatos manifestar signos leves como hirsutismo o irregularidades
46,XX se observan genitales ambiguos. menstruales.
b. Síndrome adrenogenital virilizante simple. Estos pacientes
generan suficientes mineralocorticoides para evitar una crisis por
- Clínica. Las características clínicas de estos trastornos dependen de la deficiencia enzimática específica y consisten en anomalías relacionadas con el exceso
de andrógenos, con o sin deficiencia de aldosterona y de glucocorticoides. Según la naturaleza y la magnitud del defecto enzimático, son síntomas clínicos
pueden aparecer en el período neonatal, al final de la infancia o con menos frecuencia, en la etapa adulta. En líneas generales, los síntomas más comunes
son los relacionados con los efectos virilizantes del aumento de andrógenos (masculinización en mujeres y pubertad precoz en hombres) y en ciertos casos,
pérdida de sal e hipotensión.

19
INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL. Puede estar causada por una enfermedad suprarrenal primaria (hiposuprarrenalismo 1°) o por un descenso de la estimulación de
las suprarrenales por deficiencia de ACTH (hiposuprarrenalismo 2°).

a. Insuficiencia aguda 1° (crisis suprarrenal). Puede aparecer en 3 situaciones: (1) superpuesta a una *SÍNDROME WATERHOUSE-FRIDERICHSEN
insuficiencia crónica por el aumento repentino de la demanda de corticoides en situaciones de estrés,
sin capacidad de respuesta, (2) ante la retirada rápida de glucocortioides exógenos, o (3) como Infección bacteriana grave (generalmente
consecuencia de una hemorragia masiva suprarrenal así como en el síndrome de Waterhouse- septicemia por N.meningitidis) + hipotensión
Friderichsen*. rápidamente progresiva + CID asociada a púrpura
b. Insuficiencia crónica 1° (enfermedad de Addison). Trastorno infrecuente causado por una destrucción generalizada + insuficiencia suprarrenal aguda
progresiva de la corteza suprarrenal. Por lo general, las manifestaciones no aparecen hasta que esté asociada a hemorragia suprarrenal bilateral
comprometido por lo menos el 90% de la cx suprarrenal. Hay distintos procesos patológicos que masiva.
pueden dar insuficiencia crónica:
▪ Suprarrenalitis autoinmune, constituyen el 60-70% de los casos. Se debe a la destrucción autoinmune de las células encargadas de la
esteroidogenia. Puede suceder en alguno de los siguientes contextos clínicos: síndrome poliendócrino autoinmune tipo 1 (APS1) →
poliendocrinopatía autoinmune con candidiasis y distrofia ectodérmica, o en el tipo 2 (APS2) → comienza en la adultez temprana y se presenta
como una combinación de insuficiencia suprarrenal y tiroiditis autoinmune o DBT I.
▪ Infecciones, más que nada en casos de tuberculosis y en infecciones causadas por H. capsulatum y coccidioides. En pacientes con SIDA el riesgo de
insuficiencia suprarrenal es elevado por diversas complicaciones infecciosas por CMV y micobacterias atípicas.
▪ MTT. Los carcinomas de pulmón y mama son el origen de la mayoría de las metástasis, aunque muchos otros tipos de cáncer como los carcinomas
digestivos, melanomas y cánceres hematopoyéticos también pueden metastatizar en las glándulas suprarrenales.
▪ Causas genéticas

Clínica. Tiene un comienzo insidioso y no llama la atención hasta que los niveles de mineralocorticoides y glucocorticoides bajan a niveles peligrosos. Las
manifestaciones iniciales son la debilidad progresiva y fatiga rápida. Luego pueden seguirse de una constelación variada de signos y síntomas: anorexia,
náuseas, vómitos, pérdida de peso, diarrea, hiperpigmentación de la piel (por las concentraciones elevadas de POMC, proveniente de la hipófisis anterior y
precursor de la ACTH y de la hormona estimulante de melanocitos); la disminución de mineralocorticoides provoca la retención de potasio y pérdida de sodio
→ depleción de volumen e hipotensión. El estrés causado por infecciones, traumatismos o intervenciones quirúrgicas puede precipitar una crisis suprarrenal en
estos pacientes.

c. Insuficiencia 2°. Es generada por cualquier trastorno del hipotálamo/hipófisis -como MTT o radiación- que disminuya la secreción de ACTH; al igual que la
administración prolongada de corticoides exógenos, que suprimen la secreción de ACTH y función suprarrenal. Sus manifestaciones son distintas de la
insuficiencia primaria: 1) no aparece la hiperpigmentación cutánea ya que no hay altos niveles de POMC, 2) la secreción de aldosterona está preservada,
por lo que no hay hiponatremia ni hiperpotasemia relevantes.

NEOPLASIAS CORTICOSUPRARRENALES. La frecuencia de adenomas y carcinomas es casi igual en el adulto, mientras que en el niño predominan los carcinomas. Los
adenomas funcionantes se asocian con más frecuencia al hiperaldosteronismo y al síndrome de Cushing, mientras que la probabilidad de que sea una neoplasia virilizante
20
sea un carcinoma es más alta. Sin embargo, no todas las neoplasias suprarrenales son funcionantes, y es imposible distinguir neoplasias funcionantes de las no funcionantes
en base a sus rasgos morfológicos, para ello es necesaria una evaluación clínica y de laboratorio.

Presentación macroscópica Microscopía

La mayoría son inactivos y se descubren como incidentalomas. En su presentación clínica, es una Están formados por células similares a la corteza normal. Los
ADENOMA

lesión nodular bien delimitada de hasta 2,5 cm que expande a la glándula. Una diferencia entre
adenomas funcionantes y los no funcionantes, es que en los primeros la corteza adyacente se
encuentra atrofiada, mientras que en el segundo caso es normal
Tienen más probabilidad de ser funcionantes que los adenomas, y a menudo se asocian a virilismo
o a otras manifestaciones clínicas de suprarrenalismo. Suelen ser lesiones invasivas grandes (20 cm
de diámetro) que borran la glándula; lesiones más pequeñas y mejor circunscriptas pueden ser
difíciles de diferenciar del adenoma. Al corte suelen estar mal delimitadas con zonas de
hemorragia, necrosis y cambios quísticos.
Tienden a la invasión de la vena suprarrenal, vena cava y linfáticos, así como a la invasión de GL
regionales y periaórticos, y a la invasión hematógena a distancia de pulmones y otras vísceras. La
media de supervivencia de los pacientes es de 2 años
Estadificación TNM
Estadio 1: tumor <5 cm, sin infiltración de GL ni órganos distantes → tto: resección qx del tumor
Estadio 2: tumor >5cm, sin infiltración a GL ni órganos distantes → tto: resección qx del tumor
CARCINOMA
núcleos tienden a ser pequeños (aunque es frecuente cierto
grado de atipia), y el citoplasma va de eosinófilo a vacuolado
según su contenido de lípidos. La actividad mitótica es escasa.
Las células neoplásicas pueden estar formadas por células
bien diferenciadas o por células gigantes monstruosas y
bizarras, que pueden ser difíciles de diferenciar de las MTT.
Entre estos extremos, hay cánceres con grados intermedios
de anaplasia.
MTT →los carcinomas -más frecuentemente los bronquiales-
suelen metastatizar a las suprarrenales y suelen ser difíciles
de discernir de las lesiones neoplásicas primarias → conviene
recordar que son mucho más frecuentes las MTT que el
carcinoma suprarrenal 1°

Estadio 3: tumor de cualquier tamaño que infiltra GL pero que no afecta órganos distantes, o tumor que afecta a tejidos vecinos pero no GL ni órganos distantes→ tto: resección qx
del tumor y GL de la zona. Se debe considerar el tto para pacientes no aptos para la resección total dado su alto riesgo de recurrencia
Estadio 4: tumor de cualquier tamaño que afecta a tejidos vecinos o linfáticos regionales o que crece en estructuras vitales/órganos o con MTT en órganos distantes → pacientes
no candidatos a resección qx del tumor, considerar terapia con mitotano

 Carcinoma corticosuprarrenal. MACRO: son tumores de

gran tamaño, con áreas de hemorragia y necrosis. MICRO: se
observa un notable pleomorfismo celular, con hipercromasia
nuclear y células gigantes y claras.

21
→Adenoma corticosuprarrenal. MACRO: lesión bien
circunscripta, homogéneo sin necrosis ni hemorragia,
de color amarillento. MICRO: hay numerosas células
claras cargadas de lípidos, similares a la zona
fasciculada normal

FEOCROMOCITOMA. Son neoplasias formadas por células cromafines que sintetizan y secretan catecolaminas, y en algunos casos hormonas peptídicas. Rompiendo con la
regla del 10, ahora se sabe que el 25% de las personas con feocromocitomas y pragangliomas son portadoras de una mutación de línea germinal en al menos uno de seis
genes; además, los pacientes con mutaciones de línea germinal son por lo general más jóvenes al inicio que en los casos esporádicos, y la enfermedad suele ser bilateral.

- Morfología. MACRO: van desde lesiones circunscritas pequeñas confinadas a la glándula a

“Regla del 10”
masas hemorrágicas grandes con kg de peso. Al corte, los de menor tamaño pueden tener un
color amarillo oscuro, mientras que los más grandes tienden a ser hemorrágicos, necróticos y • El 10% de los feocromocitomas son extraadrenales
quísticos, y por lo general borran a la glándula suprarrenal. MICRO: los tumores están =paragangliomas, contienen células
formados por grupos de células cromafines o células principales poligonales a fusiformes neuroendócrinas (cromogranina +) similares a las
rodeadas por células sustentaculares de soporte que crean en nidos o bolas pequeñas, cromafines, y se dividen en 3 grupos: braquimérico,
irrigados por un entramado vascular abundante. De forma infrecuente, las células principales intvagal y aortosimpático.
se presentan como pequeñas o fusiformes. El citoplasma es granular fino, y los núcleos • El 10% de los feocromocitomas suprarrenales
suelen ser redondos con cromatina punteada en forma de “sal y pimienta”, característica de esporádicos son bilaterales
los tumores neuroendócrinos. IHQ: las células principales reaccionan con cromogranina y • El 10% de los feocromocitomas suprarrenales son
sinaptofisina (marcadores neuroendócrinos), mientras que las células sustentaculares malignos en el plano biológico definido por la
periféricas se tiñen por los anticuerpos dirigidos contra S-100. No hay ninguna característica presencia de MTT.
histológica que sea un indicador fiable de la conducta clínica del tumor, por lo tanto, en el • El 10% de los feocromocitomas no están asociados a
feocromocitoma el dx definitivo de malignidad está basado de modo exclusivo en la HTA.
presencia de MTT. • El 10% son familiares, y 90% esporádicos

22
 - Clínica. La manifestación clínica predominante es la HTA, que por lo general se presenta como una elevación prolongada de la TA salpicada de episodios paroxísticos
(ascenso precipitado y brusco de la presión arterial asociado a taquicardia, palpitaciones, cefalea, sudoración, temblor y sensación de temblor). El incremento en la
TA es provocado por la libeación súbita de catecolaminas que puede ocasionar ICC, edema pulmonar, IAM, FA y ACVs. Las complicaciones cardíacas se atribuyen a la
denominada miocardiopatía por catecolaminas → con cambios inespecíficos en el miocardio como necrosis focal, infiltrados mononucleares y fibrosis intersticial se
atribuyen a daño isquéimico por constricción de los vasos miocárdicos por las catecolaminas, o por toxicidad directa de las catecolaminas. DX: basado en el
aumento de la excreción urinaria de catecolaminas libres y de sus metabolitos (ácido vanilmandélico y metanefrinas). TTO: extirpación qx con tratamiento pre e
intra-operatorio con bloqueantes adrenérgicos.

 En la microscopía se aprecian nidos de células cromafines y una matriz fibrosa con gran vascularización. Las
células cromafines adquieren gran tamaño, y tienen bajo índice mitótico y pleomorfismo nuclear.

Son un grupo de enfermedades hereditarias con lesiones proliferativas (hiperplasia, adenomas y carcinomas) en múltiples órganos endócrinos.

- Los tumores aparecen a una edad más temprana que los esporádicos
- Aparecen en múltiples órganos endócrinos, sea de forma sincrónica o metacrónica
- Incluso si están en un solo órgano, los tumores suelen ser multifocales
- Los tumores suelen estar precedidos por una fase asintomática de hiperplasia que afecta a la célula de origen
- Estos tumores suelen ser más agresivos y recidivan en un porcentaje mayor que los pacientes con tumores endócrinos esporádicos.

23
NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE DE TIPO I NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE DE TIPO II
MEN-1 es una enfermedad hereditaria con una prevalencia de 2/100.000 MEN-2A
habitantes. Se caracteriza por anomalías en las glándulas paratiroides, páncreas e Se caracteriza por feocromocitoma (bilaterales y pueden localizarse por fuera de las
hipófisis (tres P): suprarrenales), carcinoma medular de tiroides (presente en casi todos los pacientes
- Paratiroides: la manifestación inicial y más frecuente en el MEN-1 es el con MEN-2ª, suelen ser multifocales y casi todos contienen focos de hiperplasia de
hiperparatiroidismo 1° que aparece entre los 40-50 años, en forma de células C) e hiperplasia paratiroides.
hiperplasia o adenomas. Desde el punto de vista clínico y genético es distinto de MEN-1, ya que es causado
- Páncreas: los tumores endócrinos suelen ser agresivos y a menudo se por mutaciones con ganancia de función de la línea germinal de RET.
manifiestan con MTT. Los tumores suelen ser funcionantes, no obstante, MEN-2B
como la mayoría secreta polipéptido pancreático, muchos de estos no Los pacientes presentan carcinomas medulares de tiroides que suelen ser
generan síntomas de hipersecreción endócrina. Caso contrario los multifocales y más agresivos que MEN-2ª, y feocromocitomas; no obstante a
gastrinomas e insulinomas. De forma simultánea, se pueden desarrollar diferencia de éste último, en MEN-2B no hay hiperparatiroidismo 1°. También se
gastrinomas duodenales. acompaña de neuromas o ganglioneuromas en piel, mucosa oral, ojos, aparato
- Hipófisis: el tumor más frecuente es el prolactinoma. respiratorio y aparato digestivo y un hábito marfanoide (mayor longitud del
Patogenia: MEN-1 es causado por mutaciones en la línea germinal del gen supresor esqueleto axial y articulaciones hiperextensibles).
de tumores MEN1 que codifica para una proteína llamada menina → menina es un Patogenia. Una mutación en línea germinal produce la sustitución puntual de una
componente de varios complejos de factor de transcripción diferentes, que pueden aa en RET, que provoca una autofosforilación y activación constitutiva de RET en
activar o inhibir la tumorogenia. ausencia de ligando.
Clínica: las manifestaciones son consecuencia de las hormonas peptídicas Carcinoma medular de tiroides familiar
producidas en exceso y comprenden anomalías como hipoglucemia (insulinoma), Es una variante de MEN-2ª con una predISposición notable al cáncer medular de
úlceras pépticas resistentes al tratamiento (sme Zollinger-Ellison), nefrolitiasis tiroides, pero no al resto de las manifestaciones clínicas. Los cánceres medulares de
(hipercalcemia por PTH) o síntomas de exceso de prolactina. tiroides familiares aparecen a edad más avanzada que los del síndrome MEN-2
florido y tienen una evolución más indolente.
A diferencia de MEN-1, el diagnóstico mediante detección selectiva de los miembros de familia con riesgo de MEN-2 A es importante porque el carcinoma medular de
tiroides es una enfermedad potencialmente mortal que puede prevenirse mediante una tiroidectomía precoz. Es más, a todas las personas portadoras de mutaciones RET
de línea germinal se les recomienda la tiroidectomía profiláctica para prevenir la aparición de carcinomas medulares.

24
 VULVA Y VAGINA

Quiste de Bartholino. La infección de la glándula de Bartholino produce una inflamación aguda (adenitis), y en ocasiones, absceso. Estas lesiones son relativamente
frecuentes, aparecen en todas las edades y se deben a la obstrucción del conducto por un proceso inflamatorio. Presentación: revestidos normalmente por epitelio
escamoso o de transición, pueden llegar a medir 3-5cm de diámetros. Provocan dolor y molestias locales. Los quistes se extirpan quirúrgicamente o se dejan
permanentemente abiertos (marsupialización).

Distrofias vulvares. La Leucoplasia es un término clínico que describe el engrosamiento epitelial en forma de placas, opaco y blanquecino, que puede producir prurito y
descamación. Está causada por distintos trastornos benignos, premalignos o malignos, como por ejemplo: dermatosis inflamatorias, liquen escleroso e hiperplasia de
células escamosas, neoplasia intraepitelial vulvar (VIN), enfermedad de Paget y carcinoma invasivo.

• Liquen escleroso. Se presenta a modo de placas o máculas blancas y lisas que con el tiempo pueden aumentar de tamaño y fusionarse, produciendo una superficie
que recuerda a la porcelana/pergamino. Cuando se afecta toda la vulva, los labios se atrofian y aglutinan, el orificio vaginal se estrecha. Histológicamente la lesión
se caracteriza por un adelgazamiento de la epidermis, degeneración de las células basales, queratinización excesiva, cambios escleróticos en la dermis superficial y
un infiltrado a modo de banda en la dermis subyacente.
– Epidemiología. Se puede presentar a cualquier edad, pero es más frecuente en mujeres posmenopáusicas.
– Evolución. No es per sé una lesión maligna, las mujeres con estas lesiones tienen una probabilidad ligeramente mayor de desarrollar un carcinoma
epidermoide vulvar.
• Hiperplasia escamosa. Trastorno inespecífico secundario al roce o rascado de la piel para aliviar el prurito. Clínicamente se manifiesta por leucoplasia, y al examen
histológico revela engrosamiento de la epidermis (acantosis) e hiperqueratosis. El epitelio hiperplásico puede mostrar actividad mitótica, pero carece de atipia
celular. Aunque no se considera una lesión premaligna, en ocasiones se la encuentra a los márgenes de los cánceres vulvares.

Lesiones exofíticas (elevadas) benignas.

• Condiloma acuminado. Son verrugas genitales benignas causadas por HPV de bajo riesgo oncógeno,
principalmente los tipos 6 y 11; pueden ser únicos, pero por lo general son múltiples y afectan a la región vulvar,
perineal, perianal y vagina. Al microscopio se observa un eje central de estroma papilar, exofítico y ramificado,
revestido por un epitelio escamoso engrosado. El epitelio muestra las alteraciones citopáticas víricas
características, conocidas como atipia coilocítica → aumento del tamaño nuclear, hipercromasia y un halo
citoplasmático perinuclear. No son lesiones precancerosas.

Condiloma acuminado. Imagen en campo que

muestra la arquitectura exofítica, papilar.
Carcinoma vulvar. Neoplasia maligna infrecuente que 2/3 de las veces se observa en mujeres mayores de 60 años. En lo que respecta a la etiología, patogenia y
características histológicas, los carcinomas vulvares se dividen en dos grupos:

a. Carcinomas basaloides y verrugosos, relacionados con la infección por b. Carcinomas epidermoides queratinizantes no relacionados con la infección
HPV de alto riesgo (30% de los casos). Son menos frecuentes y aparecen por HPV (70% de los casos). Son más frecuentes y se presentan en
en edades más jóvenes. Se desarrollan a partir de una lesión in situ mujeres más grandes. Es frecuente en mujeres con liquen escleroso o
precursora → neoplasia intraepitelial vulvar clásica (VIN). Incluye lesiones hiperplasia de células escamosas de larga evolución → surge sobre una
designadas como carcinoma in situ y enfermedad de Bowen. Los factores lesión precursora denominada neoplasia intraepitelial vulvar
de riesgo son los mismos que para el HPV: múltiples parejas sexuales sin diferenciada (VIN diferenciada) o VIN simple. La mayor incidencia se da a
método de barrera, primer coito a edad precoz. Suele ser multicéntrica, y los 80 años. Se ha propuesto que la irritación epitelial crónica del liquen
en el 10-30% de los casos también es posible encontrar lesiones vaginales escleroso o la hiperplasia de células escamosas podría contribuir a una
o cervicales relacionadas con HPV. evolución gradual al fenotipo maligno
El riesgo de progresión a carcinoma invasivo es más alto en mujeres >45
años e inmunocomprometidas; la edad máxima de incidencia de cáncer
de vulva basaloide es a partir de los 60 años.
– Morfología. La VIN clásica se presenta como una lesión blanca definida;
microscópicamente se caracteriza por un engrosamiento epidérmico, atipia
nuclear, aumento de las mitosis y ausencia de maduración celular (recuerda a las
lesiones vistas en las lesiones intraepiteliales escamosas cervicales). Los
carcinomas invasivos originados sobre una VIN clásica pueden ser exofíticos o
indurados con una úlcera central. La VIN diferenciada está marcada por una atipia
notable de la capa basal del epitelio con un aspecto normal de los estratos más
superficiales → los carcinomas epidermoides surgido a raíz de una VIN
diferenciada contienen nidos y láminas de epitelio escamoso maligno con perlas de
queratina centrales y prominentes.
En el estudio histológico, el carcinoma basaloide está compuesto por nidos y
cordones de células pequeñas densamente empaquetadas que carecen de
maduración y recuerdan a la capa basal del epitelio normal. Por el contrario, el
carcinoma verrugoso se caracteriza por una arquitectura exofítica papilar y atipia
coilocítica prominente.
– Evolución clínica. El riesgo de desarrollo de cáncer sobre una VIN depende de
la duración y la extensión de la enfermedad, así como del estado inmunitario del
paciente. Una vez desarrollado el cáncer invasivo, el riesgo de MTT está ligado al
tamaño del tumor, la profundidad de la invasión y afectación de vasos linfáticos.

Variantes de la neoplasia intraepitelial vulvar. A. Neoplasia intraepitelial vulvar clásica (HPV +) con aumento de tamaño nuclear,
hipercromasia y células basaloides inmaduras pequeñas que se extienden hasta la superficie epitelial. B. Carcinoma basaloide de la vulva
(HPV +) compuesto por células inmaduras y pequeñas (basaloides). El tumor invasivo tiene un área de necrosis central.
 A. Neoplasia intraepitelial vulvar diferenciada
(HPV -) con maduración de las capas superficiales,
hiperqueratosis. Es una lesión in situ, sin invasión
B. Carcinoma epidermoide queratinizante y bien
diferenciado de la vulva (HPV -)

Lesiones neoplásicas glandulares

• Enfermedad de Paget extramamaria. Lesión muy infrecuente que recuerda a la enfermedad de Paget de la
mama. En la vulva se presenta en forma de área pruriginosa, roja, habitualmente en los labios mayores.
o Morfología. Consiste en una proliferación intraepitelial definida de células malignas. Las células de
Paget son más grandes que los queratinocitos que las rodean, y aparecen en pequeños cúmulos dentro
de la epidermis; tienen un citoplasma claror PAS positivo debido a su contenido rico en
mucopolisacáridos. La ultraestructura de las células de Paget muestra diferenciación apocrina, ecrina y
de queratinocitos; esto es porque posiblemente se originan a partir de las celular multipotentes
presentes en os conductos glandulares similares a los mamarios de la piel vulvar.
o Evolución clínica. A diferencia de la enfermedad de Paget en la que el 100% de los pacientes tiene un
carcinoma ductal subyacente, el Paget vulvar no está asociado con cáncer y se limita a la epidermis de
la vulva→ el tto consiste en remoción quirúrgica. La enfermedad de Paget intraepidérmica puede
persistir durante muchos años o incluso décadas sin invadir ni MTT, en los pocos casos que hay
Enfermedad de Paget de la vulva. La epidermis está
invasión, el pronóstico es malo. infiltrada por células grandes de citoplasma rosa
• Hidroadenoma papilar. Se manifiesta como un nódulo bien delimitado, con más frecuencia en los labios claro que se extienden a lo largo de la porción basal
mayores o pliegues interlabiales. Se lo puede confundir con un carcinoma por su tendencia a ulcerarse. Su del epitelio epidermoide. Hay inflamación en la
aspecto histológico es idéntico al del papiloma intraductal de la mama, y consiste en proyecciones papilares dermis subyacente.
recubiertas por dos capas de células: una superior de células secretoras cilíndricas, y otra más profunda, de
células mioepiteliales aplanadas (ambos elementos característicos de las glándulas sudoríparas y sus tumores).
Lesiones intraepiteliales. Las neoplasias intraepiteliales vaginales pueden estar asociadas a VPH de oncogenicidad baja, intermedia o alta, que suelen afectar la cúpula
vaginal en pacientes con histerectomía previa. Pueden clasificarse en VAIN I (displasia leve), VAIN II (displasia moderada), y VAIN III (displasia avanzada o carcinoma in situ).

Rabdomiosarcoma embrionario. También llamado sarcoma botrioideo, es un tumor vaginal infrecuente compuesto por rabdomioblastos embrionarios malignos. Suelen
aparecer en lactantes y niñas menores de 5 años.

– Presentación. Suelen crecer en forma de masas polipoideas, redondas y voluminosas que tienen aspecto y consistencia de racimos de uvas. Las células tumorales
son pequeñas, tienen núcleos ovales con discretas protrusiones de citoplasma en un extremo (como “raquetas de tenis”); rara vez se observan estriaciones en su
citoplasma (indicativas de diferenciación celular). Las lesiones pueden confundirse con pólipos inflamatorios benignos.
– Evolución clínica. Los tumores tienden a invadir localmente y causar el fallecimiento por penetración a la cavidad peritoneal o por obstrucción de las vías urinarias.
El tratamiento con cirugía + quimioterapia en etapas precoces ofrece los mejores resultados.

CUELLO UTERINO

El carcinoma cervical es el tercer cáncer más frecuente entre las mujeres a nivel mundial, y la mitad de ellos resultan mortales. Este cáncer ilustra los notables beneficios de
la detección sistemática, diagnóstico precoz y tratamiento curativo.

– Patogenia. El HPV de alto riesgo constituye el factor más importante en la patogenia del cáncer cervical; si bien
Los HPV de alto riesgo también se
hay 15 subtipos de HPV de alto riesgo, es el HPV-16 el responsable de casi el 60% de los casos de cáncer cervical,
encuentran implicados en la aparición de
seguido por el HPV-18 presente en 10% de los casos. Mientras tanto, los HPV de bajo riesgo oncógeno son más
carcinomas epidermoides de otras zonas:
bien responsables de las verrugas de transmisión sexual (condiloma acuminado). El virus infecta las células
vagina, vulva, pene, ano, amígdalas y otras
basales inmaduras del epitelio escamoso en áreas de pérdida epitelial o células escamosas metaplásicas
áreas orofaríngeas.
inmaduras presentes en la unión escamocilíndrica, pero no son capaces de infectar las células escamosas
maduras → esto marca una diferencia de susceptibilidad epitelial de los genitales externos: el cuello uterino presenta grandes superficies de epitelio metaplásico
escamoso inmaduro y se refleja en la incidencia de infecciones por HPV en esta región, en contraposición con la incidencia de HPV en vulva y pene.
La capacidad del virus de actuar como carcinógeno radica en las proteínas virales E6 y E7:
▪ E7, promueve la degradación de RB así como de p21 y p27, dos importantes inhibidores de la quinasa dependientes de ciclinas. La eliminación de estos
controles no sólo promueve la progresión del ciclo celular, sino que también altera la capacidad de las células de reparar los daños del ADN.
▪ E6, amplifica la incidencia del daño al ADN, pues promueve la degradación de p53 por el proteasoma. Además, promueve la expresión de la telomerasa.

El efecto neto resulta en una mayor proliferación de células con tendencia a adquirir más mutaciones que pueden conducir al desarrollo de cáncer.

– Epidemiología. Las infecciones genitales por HPV son frecuentes, pero la mayoría son asintomáticas, no causan alteraciones tisulares y por lo tanto no se detectan
en la citología cervicovaginal. La mayoría de las infecciones son transitorias y el sistema inmune las erradica de meses a años. La duración de la infección está
relacionada con el tipo de HPV, de manera que por lo general HPV de bajo riesgo duran menos que las de bajo riesgo. La infección persistente aumenta el riesgo de
desarrollo de una lesión precursora cervical y posteriormente un carcinoma.

Neoplasia intraepitelial cervical o lesiones intraepiteliales escamosas. Si bien en un principio se las clasificó en neoplasia intra cervical (CIN) de tipo I, 2 y 3, como la
decisión respecto al tratamiento de las pacientes es dicotómica (observación o tratamiento quirúrgico), el sistema de clasificación se ha simplificado a uno de dos
categorías: CIN I se renombró como lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (LSIL), y la CIN II + CIN III se han combinado en una sola categoría, denominada lesión
escamosa intraepitelial de alto grado (HSIL). Más del 80% de las LSIL y el 100% de las HSIL se asocian a los HPV de alto riesgo, donde el HPV-16 es el subtipo más frecuente
en ambas categorías.

Las LISL se asocian a una infección por HPV productiva, donde hay una intensa replicación vírica y sólo alteraciones leves en el crecimiento de las células del anfitrión; no
progresan directamente a carcinoma invasivo, sino que la mayoría resuelve espontáneamente, mientras que un pequeño porcentaje progresa a HSIL. Es por esto último que
las LISL no se consideran lesiones premalignas. Sin embargo, en las HSIL, el HPV provoca una falta de regulación del ciclo celular que se traduce en proliferación epitelial,
reducción o detención de la maduración epitelial y menor tasa de replicación vírica. Las alteraciones en el ciclo celular de estas lesiones pueden ser tales que se manifieste
un fenotipo maligno plenamente, por lo que todas las HSIL son consideradas de alto riesgo de progresión a carcinoma. Las LSIL son 10 veces más frecuentes que las HSIL.

– Morfología. El diagnóstico de SIL se basa en la identificación de atipia nuclear caracterizada por aumento del tamaño nuclear, hipercromasia, gránulos de cromatina
densos y variaciones en la forma y tamaño del núcleo. Estas alteraciones a menudo se acompañan de un halo perinuclear, que se corresponden con vacuolas
perinucleares, un cambio citopático creado por una proteína viral (E5) que se sitúa en membranas del retículo endoplásmico } en conjunto estas alteraciones se
conocen como atipia coilocítica. La clasificación de la SIL en escasa o gran malignidad se basa en la expansión de la capa de células inmaduras desde su porción
basal normal; si las células escamosas inmaduras están confinadas al tercio inferior del epitelio, la lesión se clasifica como LSIL, si se afectan los dos tercios
superiores del espesor del epitelio, serán HSIL. Las características histológicas de la LSIL se correlaciones con la replicación del HPV + alteraciones en el crecimiento
y expresión génica de las células del anfitrión:
▪ Las cargas víricas más elevadas (detectadas por medio de hibridación in situ) se encuentran en los queratinocitos en maduración de los estratos más
apicales del epitelio.
▪ Las proteínas E6 y E7 impiden la detención del ciclo celular, por lo que las células de la porción superior del epitelio expresan marcadores correspondientes
a células en división activa, como Ki-67, que normalmente se limitarían al estrato basal. También provocan una expresión excesiva de p16 → las tinciones
para Ki-67 y p16 muestran una gran correlación con la infección por HPV y son útiles para confirmar diagnóstico en casos de SIL dudosa.
– Evolución clínica. Aunque la mayoría de las HSIL se desarrollan a partir de LSIL previas, el 20% de los casos de HSIL aparecen de novo. Las tasas de progresión no son
uniformes dado que el desarrollo de lesiones precursoras y desarrollo de cáncer depende en parte del subtipo de HPV así como del estado inmune de la paciente,
entre otros factores desconocidos. La progresión a
carcinoma invasivo tarda de unos pocos años a más de
una década.

Espectro de neoplasia intraepitelial cervical:

epitelio escamoso normal de referencia. LSIL (CIN
I) con atipia coilocítica; HSIL (CIN II) con atipia
progresiva y expansión de células basales
inmaduras por encima del tercio inferior del
espesor del epitelio; HSIL (CIN III) con atipia
difusa, pérdida de maduración y expansión de las
células basales inmaduras hasta la superficie
epitelial.
Carcinoma cervical. El promedio de edad de los pacientes con carcinoma cervical
invasivo es de 45. El subtipo más frecuente es el epidermoide, responsable del 80% de
los casos, mientras que el adenocarcinoma constituye el 15% de los casos. Por otro
lado se encuentran los carcinomas adenoescamosos y neuroendocrinos, tumores
cervicales infrecuentes que representan el 5% faltante. Todos los anteriores están
causados por HPV de alto riesgo.

– Morfología. El carcinoma epidermoide está compuesto por nidos y lenguetas

de epitelio escamoso maligno, queratinizante o no, que invaden el estroma
cervical subyacente. El adenocarcinoma se caracteriza por la proliferación del
epitelio glandular, compuesto por células endocervicales malignas con grandes
núcleos hipercromáticos y citoplasma relativamente vacío de mucina, lo que le
confiere un aspecto más oscuro en comparación con lo que se suele observar
en el epitelio endocervical normal. El carcinoma adenoescamoso está
compuesto por epitelios malignos glandular y escamoso entremezclados,
mientras que el carcinoma neuroendocrino cervical presenta una imagen
similar a la del carcinoma de células pequeñas de pulmón, pero se diferencia
en que es positivo para HPV de alto riesgo.
– Evolución clínica. El carcinoma cervical avanzado se disemina mediante
extensión directa a los tejidos contiguos. La invasión linfovascular se sigue de
metástasis en ganglios linfáticos regionales y alejados, pudiendo también
encontrarse metástasis a distancia en hígado, pulmones, médula ósea y otros
órganos.
– Características clínicas. Más de la mitad de los cánceres invasivos se detectan
en mujeres que no participan en pruebas de detección sistemáticas regulares. Si bien los carcinomas microinvasivos pueden tratarse exclusivamente mediante una
conización cervical, la mayoría de los cánceres invasivos se tratan
mediante histerectomía con disección de ganglios linfáticos, y en las
lesiones avanzadas, radioterapia y quimioterapia. El pronóstico y la
supervivencia en los carcinomas invasivos dependen del estadio del cáncer
al diagnóstico, y hasta cierto punto del subtipo histológico (los
neuroendocrinos son los de peor pronóstico). La supervivencia a los 5 años
es del 100% para los carcinomas microinvasivos y menos del 50% en los
tumores que se extienden más allá de la pelvis.
Adenocarcinoma de cuello uterino. A. Adenocarcinoma in situ (flecha) que
muestra glándulas oscuras adyacentes a glándulas más claras, normales. B.
Adenocarcinoma invasivo.
 Carcinoma epidermoide del cuello uterino. A. Carcinoma epidermoide invasivo B.
carcinoma epidermoide microinvasivo con nidos invasivos que atraviesan la membrana
basal de una lesión escamosa intraepitelial de alto grado.

A B

La gran eficacia de la detección sistemática citológica a la hora de prevenir el cáncer cervical es que la mayoría de los tumores surgen de lesiones precursoras a lo largo de
los años, y de estas lesiones se desprenden células anómalas que pueden detectarse en el examen citológico. Técnica: con una espátula o cepillo se raspa
circunferencialmente la zona de transformación del cuello uterino y las células se extienden o se dejan caer girándolas sobre un portaobjetos. Tras su fijación y tinción el
frotis se estudia al MO. La detección de ADN de HPV en el raspado confiere más sensibilidad que la citología, pero es menos específico. No se recomiendan las pruebas de
HPV en mujeres <30 años por la elevada incidencia de infección, y por lo tanto la baja especificidad esperable de los resultados de las pruebas de HPV en este grupo.

• Las pruebas de detección sistemática y medidas preventivas del cáncer cervical se realizan de forma escalonada. La primera prueba debe realizarse a los 21 o 3 años
posteriores al inicio de la actividad sexual, y posteriormente cada 3 años. Pasados los 30, mujeres que dan resultados negativos para HPV pueden realizarse el
estudio cada 5 años, mientras que aquellas negativas para citología, pero positivas para ADN de HPV de alto riesgo deben repetir la citología cada 6-12 meses.
• Cuando el resultado de la citología cervicovaginal es anómalo, se realiza un examen colposcópico del cuello uterino y la vagina para identificar la lesión. La mucosa
se observa con una lupa tras la aplicación de ácido acético, que resalta el epitelio anómalo como puntos blancos. Se toma muestra de las áreas sospechosas → LSIL
confirmada por biopsia se monitoriza, mientras que HSIL se trata mediante una escisión superficial.
• Administración de la vacuna anti-HPV de alto riego oncógeno a todas las niñas y niños de 11-12 años, así como jóvenes de ambos sexos de hasta 26 años. Las
vacunas ofrecen protección ´por 10 años. Como no protege contra todos los tipos de HPV de alto riesgo, sigue siendo mandatario la detección sistemática de las
lesiones premalignas y malignas precoces.
 ENDOMETRIO

1. Fase proliferativa

Atrofia postmenopáusica. Producto de un déficit de estimulación estrogénica.

Hiperplasia. Cuando es difusa se debe a un exceso de estimulación estrogénica.

a. Pólipo endometrial (hiperplasia focal). Son masas exofíticas de tamaño variable que se proyectan a la cavidad endometrial. Rara vez evolucionan hacia
adenocarcinomas.
– Morfología. Pueden ser múltiples o únicos, y por lo general son sésiles, miden 0,5 a 3 cm de diámetro, aunque también pueden alcanzar un gran tamaño y
tienen pedículo. Las glándulas de los pólipos pueden ser hiperplásicas o atróficas y en ocasiones muestran cambios secretores (pólipos funcionales). Es
posible que los pólipos se vuelvan hiperplásicos en las pacientes con una hiperplasia endometrial generalizada y responda a los estrógenos, pero poco y
nada a la progesterona.
– Patogenia. Las células estromales presentan reordenamientos cromosómicos similares a los encontrados en otros tumores mesenquimatosos benignos →
el estroma del pólipo es neoplásico y las glándulas asociadas son reactivas. Muchas veces también suelen verse pólipos endometriales asociados a la
administración de tamoxifeno, un modulador selectivo de los receptores de estrógenos que funciona como inhibidor a nivel de las mamas, pero con débil
efecto progestágeno en el endometrio.
b. Hiperplasia endometrial difusa. Es una causa importante de hemorragia anómala y un precursor habitual del tipo más frecuente de carcinoma endometrial; se
define como proliferación aumentada de las glándulas endometriales respecto al estroma, por lo que se observa un aumento en la relación glándula/estroma,
comparado con el endometrio normal.
– Patogenia. Se asocia a una estimulación estrogénica prolongada del endometrio, que puede deberse a anovulación, aumento de la producción de
estrógenos por fuentes endógenas o administración de estrógenos exógenos. Las situaciones asociadas son: obesidad (conversión periférica de andrógenos
en estrógenos), menopausia, síndrome de ovario poliquístico, tumor de células granulosas funcionante de ovario, función cortical ovárica excesiva
(hiperplasia estromal cortical), administración prolongada de estrógenos (tto sustitutivo con estrógenos).
La inactivación del gen supresor de tumores PTEN es una alteración genética común en la hiperplasia endometrial y en los carcinomas de endometrio.
Cuando la función de PTEN se pierde, la vía PI3K/AKT se vuelve hiperactiva, que aumentan la capacidad del receptor estrogénico de poner en marcha la
expresión de sus genes diana → estimula directamente la expresión de los genes dependientes de estrógenos, provocando el crecimiento excesivo de
aquellos tipos celulares cuyas señales tróficas son los estrógenos.
– Morfología. Los patrones morfológicos que adopta la hiperplasia endometrial permiten distinguir dos categorías:
i. Hiperplasia no atípica, la característica fundamental de este grupo es el aumento en la relación glándulas/estroma; las glándulas muestran variación
en cuanto al tamaño y forma, y en ocasiones están dilatadas. Por lo general las glándulas suelen estar adosadas entre sí, pero puede llegar a verse
cierta cantidad de estroma interpuesto. Estas lesiones reflejan la rta endometrial a la estimulación estrogénica persistente, y rara vez progresan a
un adenocarcinomas.
ii. Hiperplasia atípica (neoplasia intraepitelial endometrial). Está compuesta por patrones complejos de glándulas proliferantes con atipia nuclear. Las
glándulas suelen estar adosadas y a menudo tienen perfiles complejos por la presencia de estructuras ramificadas. Las células individuales son
redondeadas y pierden la orientación perpendicular respecto a la membrana basal; sus núcleos se ven vesiculosos (por la cormatina”abierta”) y
 nucleólos prominentes. Sus características morfológicas se solapan ampliamente con las del adenocarcinoma endometrial diferenciado, de manera
tal que en ocasiones se tornan indistinguibles el uno del otro si no se realiza una histerectomía.
iii. Hay una fracción de hiperplasias endometriales que no son fáciles de clasificar: lesiones sin atipia celular, con diferenciación celular alterada, como
metaplasia escamosa, de células ciliadas, eosinófila y mucinosa. El epitelio metaplásico es benigno y el diagnóstico se basa en la observación de las
áreas no metaplásicas.
– Evolución clínica. La hiperplasia atípica se trata mediante la histerectomía o, en mujeres jóvenes con deseos de gestar, un ciclo de progestágenos y
seguimiento.

2. Fase secretora

Ciclo anovulatorio. Hay una ausencia de secreción por la presencia de un endometrio proliferativo o hiperplásico.

Endometrio mixto. En partes proliferativo, en partes secretor; se debe a áreas que no responden a la progesterona.

Endometrio secretor desfasado, sincrónico. Con secreción retardada (retardo <2 días) en forma homogénea de todo el endometrio. Ciclo bifásico con ovulación tardía.

Endometrio secretor desfasado, asincrónico. Con diferencias de más de 2 días entre distintas zonas del endometrio. Se debe a una insuficiencia del cuerpo lúteo o a una
diferente respuesta de áreas al endometrio.

Menorragia. El endometrio secretor presenta una descamación irregular y prolongada por más de 72 hs; esto se debe a un endometrio en disolución alterna con con áreas
secretoras en los casos de retraso de involución del cuerpo lúteo o factores locales como leioimiomas o pólipos.

Endometrio disociado. Se aprecian glándulas atróficas junto a una reacción predecidual extensa. Puede deberse a la administración prolongada de ACO combinados.

Carcinoma de endometrio. Es el cáncer invasivo más frecuente del aparato genital femenino.

– Patogenia. Los estudios clínico-patológicos y análisis moleculares son la base de la clasificación de los carcinomas en dos grandes categorías:
i. Carcinoma de tipo I (endometrial). Es el tipo más frecuente (80% de los casos). La mayoría son lesiones bien diferenciadas y recuerdan a las glándulas
endometriales proliferativas, por lo que se denominan carcinomas endometrioides. Es característico que aparezca sobre una hiperplasia endometrial, por lo
que se asocia a: obesidad, diabetes, HTA, infertilidad, estimulación estrogénica sin oposición. AL igual que en resto de las neoplasias, el desarrollo del
cáncer se debe a una adquisición escalonada de mutaciones de protooncogenes y genes supresores tumorales; en este caso la mutación más
frecuentemente encontrada son las de pérdida de función de PTEN, que aumentan la actividad de la vía de señalización PI3K/AKT, marca distintiva de esta
categoría + mutaciones de otros protooncogenes (PI3KCA, KRAS, ARID1A). Las mutaciones en los genes supresores tumorales son más frecuentes en
aquellas pacientes provenientes de familias con carcinoma hereditario colorrectal no poliposo, mientras que en los carcinomas de aparición esporádica se
debe más a un silenciamiento epigenético de estos genes.
ii. Carcinoma de tipo II (seroso). Suelen producirse en mujeres 10 años más grandes que las afectadas por el carcinoma de tipo I, y a diferencia de estos
últimos, aparecen sobre una base de atrofia endometrial. Son por definición tumores mal diferenciados (grado 3) y representan tan solo un 15% de los
casos de carcinoma endometrial. El subtipo más frecuente es el carcinoma seroso, llamado así por su similitud morfológica e histológica con el carcinoma
 de ovario seroso, aunque esta categoría también incluye a otros
tumores menos frecuentes (carcinoma de células claras y tumor Tipo I Tipo II
mulleriano mixto maligno). En más del 90% de estas lesiones se Edad 55-65 65-75
registran mutaciones en el TP53, así como en las lesiones precursoras, Clínica HTA- Obesidad- DBT Atrofia-Delgadez
indicativo de que esta mutación se produce de manera precoz en la Morfología Endometrioide Seroso
evolución del carcinoma endometrial seroso. Células claras
Presumiblemente el carcinoma seroso comienza como una neoplasia T. Mulleriano Mixto
epitelial superficial que se extiende a las estructuras glandulares Precursor Hiperplasia Carcinoma intraepitelial
endometrial
adyacentes y después invade el estroma endometrial. Su pronóstico es
peor, dado que para el momento del diagnóstico, por lo general ya se
Comportamiento Indolente- Extensión Agresivo- Extensión linfática e
linfática intraperitoneal.
diseminó por fuera del útero (tiene una mayor tendencia a
desprenderse y desplazarse a lo largo del TGF, ovarios e incluso peritoneo).
– Morfología.
i. Carcinoma de tipo I. Puede adoptar la forma de un tumor polipoideo localizado o de una neoplasia que infiltra difusamente el revestimiento endometrial.
Hay tres grados de malignidad histológicos: bien diferenciado (grado 1) →compuesto casi en su totalidad po glándulas bien formadas; moderadamente
diferenciado (grado 2) → con glándulas bien formadas mezcladas con áreas consistentes en láminas sólidas de células que por definición suman como
máximo el 50% del tumor; y mal diferenciado (grado 3) → caracterizado por un patrón sólido que representa más del 50% de la lesión. Los tumores de
grado 1 se distinguen la hiperplasia por el reconocimiento de estroma interpuesto entre las glándulas. Hasta el 20% de los carcinomas endometrioides
pueden presentar elementos escamosos que estar bien diferenciados o presentar características de malignidad, sin embargo, la clasificación que fija el
grado de malignidad de estos tumores se fija exclusivamente en su diferenciación glandular. La diseminación suele producirse por invasión miometrial,
seguida por extensión directa a órganos y estructuras adyacentes. En último término se disemina por vía linfática a los ganglios regionales, pudiendo así
MTT a pulmones, hígado, hueso y otros órganos. Su estadificación: Estadio I, el carcinoma está limitado al propio cuerpo del útero, estadio II: el carcinoma
afecta al cuerpo y cuello uterinos, estadio III: el carcinoma se extiende fuera del útero, pero no sobrepasa la pelvis verdadera, estadio IV: el carcinoma se
extiende fuera de la pelvis verdadera o afecta a la mucosa de la vejiga o recto.
ii. Carcinoma tipo II. Por lo general estos carcinomas aparecen en úteros atróficos pequeños, y a menudo son grandes tumores voluminosos o invaden
profundamente el miometrio. La lesión precursora (carcinoma intraepitelial endometrial seroso) está constituida por células malignas idénticas a las del
carcinoma seroso que están confinadas a las superficies epiteliales. Las lesiones invasivas pueden tener un patrón de crecimiento papilar compuesto por
células con una atipia marcada, no obstante, también es posible que presenten un patrón de crecimiento predominantemente glandular → DX
DIFERENCIAL CON CA ENDOMETROIDE, es la atipia citológica marcada. Recordar que el carcinoma tipo II es por definición de grado 3, independientemente
del patrón morfológico.
– Epidemiología. Infrecuente en mujeres <40 años, suele presentarse en mujeres posmenopáusicas de 55-65 años. Aunque puede ser asintomático durante un
tiempo, suele producir hemorragias irregulares o posmenopáusicas con leucorrea excesiva → esto lleva por lo general a su detección precoz, y en la mayoría de las
pacientes se consigue la curación. El diagnóstico de cáncer de endometrio debe establecerse por examen histológico del tejido obtenido mediante biopsia o
legrado. Por motivos desconocidos, el carcinoma seroso es más frecuente en mujeres de ascendencia afroamericana.
– Evolución clínica +tto. El pronóstico dependerá en gran medida del estadio clínico en el momento diagnóstico, así como el grado de malignidad histológico y
subtipo. En la mayoría de los casos, los tumores son carcinomas endometrioides bien diferenciados o moderadamente diferenciados en estadio I → cirugía sola o
 combinada con radioterapia, logra una supervivencia a los 5 años cercana al 90%; esta tasa desciende al 75% para los tumores de grado 3/estadio I y al 50% o
menos en los carcinomas de estadio II o III. Por su parte, la supervivencia a los 5 años de las mujeres con carcinoma seroso es de 18-27%, y la tasa de recidiva
alcanza el 80% incluso cuando está limitado al útero. A menudo, se usa radioterapia complementaria para reducir recidivas locales y se administra quimioterapia si
el carcinoma endometrioide se ha extendido fuera del útero, no obstante, en los casos del ca seroso, las mujeres pueden recibir quimioterapia incluso en ausencia
de extensión extrauterina dada su agresividad.
→Carcinoma endometrial tipo I. B.
Adenocarcinoma endometrial de
grado 1: arquitectura glandular
mantenida pero sin estroma
interpuesto. C.Adenocarcinoma
endometrioide moderadamente
diferenciado (grado 2): arquitectura
glandular mezclada con áreas
sólidas. D. Adenocarcinoma
endometrioide mal diferenciado
(grado 3): con patrón sólido
predominante

A. Representación del desarrollo de un carcinoma endometrial de tipo I que surge en un trasfondo

de hiperplasia. B. diagrama del desarrollo de un carcinoma endometrial de tipo II. Se ilustran las
alteraciones genéticas en el momento más probable que se produzcan

Carcinoma endometrial tipo II. A. Carcinoma intraepitelial endometrial, precursor del carcinoma seroso que muestra células malignas (flecha), que
muestra características morfológicas idénticas a las del carcinoma seroso ovárico sin invasión del estroma. C. Carcinoma seroso del endometrio con
patrón de crecimiento papilar compuesto por células malignas con atipia citológica marcada. D. Marcación IHQ para p53 que muestra la acumulación de
la proteína anormal en las células neoplásicas
Leiomiomas. Es el tumor más frecuente en las mujeres. Son neoplasias benignas de músculo liso que pueden aparecer
individualmente, pero con más frecuencia son múltiples. La mayoría tienen cariotipos normales, pero un 40%
presentan una anomalía cromosómica simple que afectan a los genes HMGIC y HMGY, que codifican para factores de
unión al ADN estrechamente relacionados que regulan la estructura de la cromatina. Tienen más receptores
estrogénicos que el miometrio vecino.

– Morfología.
o MACRO: tumores muy bien delimitados, definidos, redondeados, firmes y de color blanco-grisáceo, no
capsulados; su tamaño varía desde nódulos pequeños y apenas visibles a tumores masivos que ocupan
toda la pelvis; se encuentran por lo general en el cuerpo del útero, sea en el espesor del miometrio
(intramurales), inmediatamente por debajo del endometrio (submucosos) o por debajo de la serosa
(subserosos). Al corte se reconocen los haces musculares dispuestos de manera espiralada.
o MICRO: están compuestos por células de músculo liso que se asemejan a las normales (tienen
tamaños y formas uniformes, núcleo oval y procesos citoplasmáticos finos característicos). Hay pocas
mitosis.
o Hay otras variantes, menos frecuentes y ambas benignas: leiomioma benigno metastatizante →
leiomioma uterino que se extiende hacia los vasos y se disemina por vía hematógena a otras áreas,
con más frecuencia al pulmón; y leiomiomatosis peritoneal diseminada → múltiples nódulos
peritoneales pequeños.
– Evolución clínica. Incluso cuando son grandes, pueden permanecer asintomáticos. Entre los signos y síntomas
más destacados se encuentran la hemorragia anómala, la poliaquiuria por la compresión de la vejiga, el dolor A. El corte sagital del útero permite evidenciar
brusco por infarto de un tumor grande y una menor fertilidad. Los miomas en gestantes aumentan con múltiples tumores de localización subumosa,
frecuencia las posibilidades de aborto espontáneo, mala presentación fetal, inercia uterina (incapacidad de intramural y subserosa que muestran un aspecto
contraerse con fuerza suficiente) y hemorragia posparto. Su transformación maligna es sumamente blanco y firme al corte. B. Al MO se observan células
de m. liso bien diferenciadas
infrecuente.
Leiomiosarcomas. Neoplasias malignas infrecuentes que se producen con una incidencia máxima a los 40-60 años de
edad. Tienen su origen en las células precursoras del miometrio o estroma endometrial, no en leiomiomas.

– Morfología. MACRO: Crecen dentro del útero siguiendo uno de dos patrones definidos: (1) masas carnosas y
voluminosas que invaden la pared uterina o (2) masas polipoideas que se proyectan a la luz del útero. MICRO: muestran
una atipia citológica variable, partiendo de lesiones sumamente diferenciadas a otras muy anaplásicas. La distinción del
leiomioma se basa en la atipia celular, índice mitótico y necrosis zonal → 10 o más mitosis por 10 campos de gran
aumento (400x) indica una neoplasia maligna, especialmente si se acompaña de atipia citológica y/o necrosis. Si el
tumor contiene atipia nuclear o células grandes (epitelioides) con 5 mitosis por 10 campos de gran aumento (400x),
basta para justificar el diagnóstico de malignidad.
– Evolución clínica. Recidivan a menudo tras la cirugía, y más de la mitad terminan por MTT vía hematógena a
pulmones, hueso y toda la cavidad abdominal. La supervivencia a los 5 años es del 40%, y la de los anaplásicos se
reduce al 10-15%.

A.Gran masa tumoral hemorrágica que distiende la parte

inferior del cuerpo y está flaqueada por dos leiomiomas. B. Las
células tumorales tiene tamaños irregulares y núcleos
hipercromáticos. Hay numerosas mitosis (flechas)
 Las lesiones más frecuentes de los ovarios son quistes y tumores funcionales o benignos. Por su parte, las
neoplasias se clasificarán según su origen en uno de los tres tipos celulares principales del ovario: (1)
derivadas del epitelio celómico, (2) células germinales y (3) cordones sexuales o estroma.

TUMORES DEL OVARIO

Cerca del 80% son benignos y aparecen principalmente en mujeres

jóvenes de 20-45 años. Los tumores de grado intermedio (borderline) se
producen en edades ligeramente mayores. Los tumores malignos son
más frecuentes en mujeres más grandes, de 45-65 años. Como la mayoría
de los cánceres ováricos se han extendido fuerdel ovario al momento de
su diagnóstico, son responsables de un número desproporcionado de las
muertes por cáncer del aparato genital femenino. Clasificación. Como ya
se comentó, la mayoría de los tumores de ovario se clasifican según los
componentes ováricos que le dio origen.

Aunque la mayoría de los tumores específicos tienen características

distintivas y son hormonalmente activos, la mayoría de ellos no son
funcionantes y tienden a producir síntomas relativamente leves hasta
que alcanzan un gran tamaño. Algunos de estos tienden a ser bilaterales,
especialmente los epiteliales. Entre los síntomas más frecuentes se
encuentran el dolor abdominal, los síntomas urinarios y del tubo
digestivo debido a la compresión por el tumor o invasión cancerosa, y la
hemorragia vaginal. Las formas benignas pueden ser totalmente
asintomáticas.

TUMORES EPITELIALES

Derivados del epitelio celómico que recubre parte de la gónada. Hay tres tipos histológicos principales según la diferenciación del epitelio neoplásico: tumores serosos,
mucinosos y endometroides. Estas proliferaciones epiteliales a su vez se clasifican en benignas, borderline y malignas. Los tumores benignos suelen subdividirse de
acuerdo a los componentes del tumor, que pueden contener áreas quísticas (cistoadenomas), áreas quísticas y fibrosas (cistoadenofibromas) y áreas fibrosas
predominantes (Adenofibromas). Los tumores borderline y malignos a veces también pueden presentar componentes quísticos, en cuyo caso se los denomina
cistoadenocarcinomas.

Tumores serosos. Son los tumores ováricos malignos más frecuentes y representan cerca del 40% de todos los cánceres de ovario. Aproximadamente el 70% son
benignos o borderline, y el 30% malignos. Los tumores benignos y borderline son más frecuentes entre los 20 y 45 años, mientras que los carcinomas serosos aparecen
más tarde del promedio, pero pueden presentar edades menores en los casos familiares. La bilateralidad es frecuente, de hecho es vista en: 20% de los cistoadenomas
serosos benignos, el 30% de los tumores borderline y en el 66% de los carcinomas serosos.

– Patogenia. Si bien no se conocen del todo los factores de riesgo de los tumores serosos malignos, se sabe que la nuliparidad, los antecedentes familiares y algunas
mutaciones heredables participan en el desarrollo del tumor → "las mutaciones heredadas de BRCA1 y BRCA2 en la línea germinal aumentan la susceptibilidad al
cáncer ovárico”. Por el contrario, las mujeres de 40-59 años que han tomado ACO o se han sometido a ligadura de trompas tienen menos riesgo de padecer cáncer
de ovario.
El carcinoma seroso de ovario se divide en dos grandes grupos: (1) carcinoma de bajo grado (bien diferenciado) y (2) carcinoma de alto grado (moderadamente o
mal diferenciado); esta distinción se establece en base al grado de atipia nuclear, y se correlaciona con la supervivencia de las pacientes. Los carcinomas de bajo
grado pueden surgir en asociación a tumores borderline serosos, mientras que los de alto grado se desarrollan a partir de lesiones in situ de las fimbrias de la
trompa de Falopio o quistes de inclusión serosos dentro del ovario. La asociación realizada entre el carcinoma intraepitelial tubárico seroso y los carcinomas serosos
de alto grado cambió el tratamiento de las mujeres con alto grado de carcinoma ovárico (portadoras de BRCA y con antecedentes familiares), ya que estas mujeres
se someten a ovariosalpingectomía, en vez de una ovariectomía simple. Además, los carcinomas serosos de bajo grado tienen perfiles de mutaciones distintos de
los de alto grado: los de bajo grado tienen mutaciones en los oncogenes KRAS, BRAF o ERBB2 con TP53 WT; los de alto grado frecuentemente presentan
mutaciones del TP53 y no muestran mutaciones de KRAS o BRAF + mutaciones de BRCA1/2.
– Morfología. Los tumores serosos aparecen como lesiones multiquísticas con epitelio papilar contenido dentro de unos cuantos quistes de paredes fibrosas
(inraquísticos) o bien en forma de masas que se proyectan desde la superficie ovárica. Sean de alto o bajo grado, tienden a diseminarse a la superficie peritoneal y
el epiplón; a menudo se asocian a ascitis. Las calcificaciones concéntricas (cuerpos de psamoma) son característicos pero no exclusivos de este tipo de neoplasias.
a. Benignos. Pueden ser exofíticos (papilomas superficiales), endofíticos (cistoadenomas) o mixtos. MACRO: tienen una pared quística lisa brillante sin
engrosamiento epitelial o con pequeñas proyecciones papilares. MICRO: están revestidos por epitlio cilíndrico que muestra abundantes cilios en los
tumores benignos; pueden encontrarse papilas microscópicas.
b. Borderline. Son similares macroscópicamente a los benignos; generalmente son quistes con papilas más largas, finas y friables. En general secretan un
líquido seroso, pero también puede ser de aspecto mucinoso. Son bilaterales en el 25-35% de los casos. MACRO: contienen un mayor número de
proyecciones de los benignos. MICRO: muestran una mayor complejidad de las papilas estromales, estratificación del epitelio y atipia nuclear leve, pero no
hay invasión del estroma. Esta proliferación epitelial a menudo crece en un patrón papilar frágil denominado “carcinoma micropapilar”, considerado una
lesión precursora del carcinoma seroso de tipo II.
c. Malignos. Pueden ser sólidos, quísticos o papilares. Son bilaterales en el 66% de los casos. MACRO: son rasgos característicos de malignidad áreas mayores
de masa tumoral, sea sólida o papilar, irregularidad en la neoplasia y fijación o nodularidad de la cápsula. MICRO: los carcinomas serosos de alto grado se
diferencian de los de bajo grado por sus patrones de crecimiento más complejos e infiltración generalizada, o incluso borramiento franco del estroma
subyacente. Las células neoplásicas muestran atipia nuclear marcada, polimorfismo, mitosis atípicas y núcleos múltiples; las células de los carcinomas de
alto grado pueden ser tan indiferenciadas que se vuelve imposible reconocer características serosas.
– Evolución clínica. Dependerá del grado de diferenciación, la distribución y características de la afectación peritoneal si es que existe. Lógicamente, aquellos tumores
no capsulados presentes en la superficie ovárica tienen más probabilidades de extenderse a la superficie peritoneal, y el pronóstico se relacionará con su patrón de
crecimiento histológico en la cavidad. Los tumores serosos borderline pueden permanecer localizados sin causar síntomas, o bien diseminarse lentamente,
provocando complicaciones que tardarán años en manifestarse. En el caso de los carcinomas de bajo grado (originados a partir de lesiones borderline) suelen
 progresar lentamente, y es posible que las pacientes sobrevivan durante períodos relativamente prolongados antes de fallecer po la enfermedad. En contraposición
se encuentran los de alto grado, que diseminan rápidamente a lo largo de todo el abdomen en el momento del diagnóstico, y el deterioro es rápido.
Pronóstico: clasificación anatomopatológica de la lesión neoplásica + presencia/ausencia de invasión peritoneal. La supervivencia a los 5 años de pacientes con
tumores borderline y malignos limitados al ovario es del 100% y 70% respectivamente, mientras que ante la alteración del peritoneo por estos mismos los
porcentajes de supervivencia disminuyen a un 90% y 25% respectivamente.

Tumores mucinosos. Se producen principalmente hacia la mitad de la etapa adulta, y son infrecuentes antes de la pubertad y después de la menopausia. La inmensa
mayoría son tumores benignos o borderline. Los carcinomas mucinosos ováricos primarios son infrecuentes.

– Patogenia. Es casi una constante en casi todas estas lesiones encontrar mutaciones del protooncogén KRAS. Se desconocen las mutaciones que colaboran con esta
para generar los tumores mucinosos.
– Morfología. A diferencia de los tumores serosos, la superficie ovárica casi nunca se ve afectada, y sólo el 5% de los cistoadenomas/Carcinomas mucinosos primarios
son bilaterales. También tienden a formar masas quísticas más grandes. Son tumores con múltiples cavidades rellenas de lun líquido pegajoso y gelatinoso, rico en
glucoproteínas.
a. Benignos (75%). Presentan un revestimiento de células epiteliales cilíndricas con mucina apical y que carecen de cilios. La mayoría muestra diferenciación
gástrica o intestinal, mientras que unos pocos muestran diferenciación endocervical → las células mucinosas se disponen en empalizada + no se encuentran
“goblet cells”
b. Borderline (10%). Se diferencian de los anteriores por la estratificación epitelial, las protrusiones y/o crecimiento intraglandular papilar, que le otorga un
aspecto muy similar al de los adenomas tubulares del intestino → hay quistes y glándulas revestidos por epitelio atípico de tipo intestinal- ¿cuándo un
tumor borderline pasa a ser maligno?
▪ Demostración obvia de invasión
▪ Estratificación de células atípicas en 4 o más hileras (parámetro suficiente como para definirlo como maligno, aunque no se observe invasión obvia).
▪ Sobrecrecimiento del componente epitelial, conformando cribas, proyecciones digitiformes, anaplasia nuclear.
c. Malignos (15%). Muestran característicamente glándulas confluyentes en lo que se reconoce como una forma de invasión “por expansión”. De todas
formas, algunos autores emplean el término de carcinoma para aquellos tumores con atipia epitelial marcada que no presentan características invasivas. La
supervivencia a los 10 años de las pacientes con este tipo de tumores no invasivos o invasivos pero de estadio 1 es del 90%; en cambio, aquellos que se han
diseminado afuera del ovario son mortales (pero infrecuentes).

Como se comentó previamente, este tipo de tumores pueden adoptar patrones histológicos que los asemejan al epitelio intestinal (tipo intestinal) o al endocérvix
(tipo endocervicoide); los primeros suelen verse en pacientes de 40-60 años y menos del 10% son bilaterales, mientras que los segundos son más frecuente en
pacientes en edad reproductiva, y son bilaterales en un 35-40% de los casos.

Tumores endometroides. Se diferencian de los serosos y mucinosos por la presencia de glándulas tubulares que recuerdan al endometrio benigno o maligno. El carcinoma
endometroide representa el 10-15% de todos los cánceres de ovario, y si bien también es posible encontrar tumores benignos (Adenofibromas endometrioides) y
borderline, estos son infrecuentes.
 – Patogenia. Aproximadamente el 15-20% de los casos de carcinoma endometroide coexisten con una endometriosis, y el pronóstico relativamente bueno de estos
casos indica que los dos surgen independientemente, no por diseminación MTT. Esto podría deberse a algunas similitudes moleculares encontradas en ambas
lesiones: mutaciones de la vía PI3K/AKT, mutaciones en los genes de reparación de errores de la replicación del ADN y CTNNB1, y de TP53.
– Morfología. Presentan típicamente áreas sólidas y quísticas. El 40% afecta a ambos ovarios, y esa bilateralidad suele implicar extensión de la neoplasia por fuera del
aparato genital. Son tumores de bajo grado que muestran patrones glandulares muy parecidos a los de origen endometrial.

Carcinoma de células claras. Los tumores de células claras benignos y borderline son excepcionales, mientras que los carcinomas son infrecuentes. Están compuestos por
grandes células epiteliales con citoplasma trasnparente abundante, imagen que recuerda el endometrio gestante hipersecretor. Dado que aparecen a veces en asociación
con endometriosis o carcinoma endometrioide del ovario, se consideran variantes del adenocarcinoma endometrioide. De hecho, las alteraciones genéticas que presentan
también son similares.

– Presentación. Pueden ser tumores predominantemente sólidos o quísticos. En las neoplasias sólidas las células se disponen en láminas o túbulos, mientras que en la
variedad quística, las células neoplásicas revisten los espacios.
– Evolución clínica. El carcinoma de células claras limitado a los ovarios tiene una tasa de supervivencia del 90% a los 5 años, pero en estadios más vanzados parece
ser que la morfología de las células claras conlleva un peor pronóstico.

Cistoadenofibroma. Son variantes infrecuentes en las que hay una proliferación más pronunciada del estroma fibroso subyacente al epitelio de revestimiento cilíndrico.
Suelen ser tumores benignos pequeños y con múltiples cavidades, con prolongaciones papilares simples que no se hacen tan complejas ni ramificadas como las del
cistoadenoma ordinario. Pueden contener epitelio mucinoso, seroso, endometroide y de transición (tumores de Brenner).

Tumores de Brenner. También conocidos como tumores de células de transición. Se componen de células epiteliales neoplásicas parecidas al urotelio y suelen ser
benignos; de todas formas, también es posible ve carcinomas de células transicionales, pero son infrecuentes.

– Morfología. Pueden ser neoplasias sólidas o quísticas, habitualmente unilaterales (90%) que varían en tamaño (desde 1 cm a 20-30cm). El estroma fibroso muestra
nidos bien delimitados de células epiteliales que recuerdan al epitelio de las vías urinarias, a menudo con glándulas mucinosas en el centro. Si bien la mayoría de
este tipo de tumores son benignos, se han descrito análogos borderline y malignos: hay nidos de brenner benigno mezclados con células tumorales malignas (tumor
de brenner maligno) o cuando hay más de 50% del epitelio de transición maligno (se consideran carcinomas de células de transición de ovario).
– Evolución clínica. Por lo general se lo detectan de manera accidental, e incluso cuando son grandes se comportan de manera benignas.
TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES Son tumores heterogéneos en cuanto a su comportamiento biológico, dado que pueden ser benignos (teratoma adulto quística), de malignidad
intermedia, sensibles al tratamiento (disgerminoma) o de altísima malignidad (saco vitelino, carcinoma embrionario, coriocarcinoma )

La mayoría son teratomas quísticos benignos, pero otros, encontrados principalmente en niñas y jóvenes, pueden presentar comportamientos malignos y resultan
problemáticos a la hora del diagnóstico histológico y tratamiento.

Maduros La mayoría son quísticos y como a menudo están revestidos por estructuras similares a la piel, se los denomina quistes dermoides. Aparecen por
(benignos) lo general en mujeres en edad reproductiva. Es posible su detección accidental, pero también pueden asociarse a síndromes paraneoplásicos
clínicamente importantes, como encefalitis límbica inflamatoria.
-Presentación. Son bilaterales en el 10-15% de los casos. Típicamente forman quistes de una sola cavidad que contienen pelo, dientes,
calcificaciones aparentes y material sebáceo; el corte revela una pared delgada revestida por epidermis opaca, a menudo con tallos de pelo
protuberantes. MICRO: la pared está compuesta por un epitelio escamoso estratificado con glándulas + el resto de los anejos cutáneos. En la
mayoría de los casos también es posible identificar tejidos de otras capas germinativas, como cartílago, hueso, tiroides y tejido nervioso.
Aproximadamente el 1% sufre una transformación maligna, con más frecuencia a carcinoma epidermoide, pero también podría ser un carcinoma
tiroideo, melanoma, etc.
Inmaduros Son tumores infrecuentes que se diferencian de los teratomas benignos en que su tejido recuerda al tejido embrionarios y fetal inmaduro. Se
(malignos) encuentran fundamentalmente en adolescentes prepúberes y mujeres jóvenes, la edad media es de 18 años. Son tumores voluminosos con una
superficie externa lisa y sólidos al corte. Puede haber pelo, material sebáceo, cartílago, hueso y calcificaciones, junto con áreas de necrosis y
hemorragias. Al MO se encuentran cantidades variables de tejidos inmaduros: neuroepitelio, cartílago, hueso, músculo, etc.
Un factor de riesgo importante respecto a la diseminación extraovarica es el grado de malignidad histológica del tumor, que depende de la
proporción de tejido correspondiente a neuroepitelio inmaduro.
Monodérmicos Constituyen un grupo de tumores donde los más frecuentes son el estruma ovárico y carcinoide.
• Estruma ovárico, está compuesto por tejido tiroideo maduro, que puede ser funcional y generar hipertiroidismo.
Teratomas

o altamente
especializados • Carcinoide ovárico, se origina en el tejido intestinal de los teratomas, que también puede llegar a ser funcional, especialmente cuando
alcanza un gran tamaño (>7cm). Debe diferenciarse el carcinoide ovárico primario del MTT, que es prácticamente casi siempre bilateral.
• Estruma carcinoide, una combinación de ambos, es aún más infrecuente.

Disgerminoma. Representan el 50% de los tumores de células germinales malignos del ovario. Si bien pueden aparecer en la infancia, el 75% se producen a los 20-30 años.
Algunos se presentan en pacientes con disgenesia gonadal. Expresan los factores OCT-3/4 y NANOG, involucrados en el mantenimiento de la pluripotencialidad; también
suelen tener mutaciones activadoras del gen KIT → todos estas proteínas son valiosas marcadoras dx.

– Morfología. La mayoría son unilaterales, cuyo tamaño va desde nódulos apenas visibles a masas que ocupan prácticamente todo el abdomen. Al corte presenta un
color amarillo blanquecino. Están compuestos por grandes células vesiculosas con citoplasma transparente, límites celulares bien definidos y núcleos regulares con
posición central. Las células tumorales crecen en láminas/cordones separados por un estroma escaso que se encuentra infiltrado por linfocitos.
– Evolución clínica. Todos son malignos, pero el grado de atipia histológica es variable, y solo 1/3 se comporta de manera agresiva.

Tumor del saco vitelino. Se cree que deriva de las células germinales malignas que se diferencian hacia el linaje del saco vitelino. Su características histológica distintiva es
una estructura glomerular compuesta por un vaso sanguíneo central envuelto por células tumorales dentro de un espacio que también está revestido por células
tumorales. En todos hay abundantes gotas hialinas extra e intracelulares que tiñen positivo para α-fetoproteína. La mayoría de las pacientes son niñas o jóvenes en las que
la enfermedad se manifiesta por dolor abdominal y masa pélvica de crecimiento rápido.

Coriocarcinoma. Mayoritariamente de origen placentario, es un ejemplo de diferenciación extraembrionaria de células germinales malignas, al igual que el tumor del saco
vitelino. Por lo general se dice que sólo es posible confirmar el origen en las células germinales en mujeres prepúberes, ya que después no se puede descartar que su origen
no sea un embarazo ectópico ovárico. La mayoría de ellos se presentan junto a otros tumores de células germinales. Son idénticos histológicamente a los tumores
placentarios. Son sumamente agresivos, y por lo general ya han MTT por vía hematógena a pulmones, hígado, hueso, etc. Producen concentraciones elevadas de
gonadotropinas coriónicas, que puede resultar útil a la hora del dx y de detectar recidivas. No suelen responder a la quimioterapia y a menudo son mortales.

TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES/ESTROMA

Neoplasias que derivan de los cordones sexuales de la gónada embrionaria y del estroma→ como sus derivados normalmente secretan estrógenos o andrógenos, los
tumores correspondientes pueden ser feminizantes (tumores de la teca/granulosa) o masculinizantes (células de Leydig).

Tumores de células de la granulosa. Compuestos por células que recuerdan a células de la granulosa de un folículo ovárico. Se dividen a grandes rasgos en tumores del
adulto e infantiles según la edad del pacientes, pero también basándose en los hallazgos morfológicos. Aunque pueden aparecer a cualquier edad, unas dos terceras partes
se presentan en mujeres posmenopáusicas.

– Morfología. Suelen ser unilaterales y oscilan de focos microscópicos a grandes masas quísticas, sólidas y encapsuladas. Los tumores hormonalmente activos tienen
un color amarillo al corte, debido a la intensa síntesis de hormonas lipídicas. Las células neoplásicas presentan múltiples patrones histológicos: las células pequeñas,
cúbicas o poligonales pueden crecer en cordones anastomosados, láminas o hileras. Cuando se distinguen estructuras pequeñas y bien definidas, parecidas a
glándulas y rellenas de un material acidófilo que recuerdan a los folículos inmaduros, el diagnóstico es sencillo. En algunos tumores, las células de la teca/granulosa
pueden aparecer más redondeadas y contener citoplasma abundante, característico de la luteinización.
– Evolución clínica.
1. Pueden producir grandes cantidades de estrógenos→ en prepúberes conducirán a un desarrollo sexual precoz. En las mujeres adultas se asocian a una
enfermedad mamaria proliferativa, hiperplasia y carcinoma endometrial (visto en el 10-15% de los casos). A veces las células neoplásicas sintetizan
andrógenos, lo que resulta en la masculinización del paciente.
2. En ocasiones se comportan como neoplasias malignas de bajo grado → pero resulta difícil predecir su comportamiento basándose en la histología. La
probabilidad de malignidad (recidiva, extensión) oscila entre el 5-25%. De todas formas, la supervivencia a los 10 años es del 85% normalmente. Los
tumores compuestos predominantemente por células de la teca casi nunca son malignos.

Dado que este tipo de tumores se caracterizan por elevadas concentraciones séricas y tisulares de inhibina, esta constituye un biomarcador útil para identificar
tumores de células de la granulosa de otros tumores de cordones sexuales/estroma, y en la vigilancia de las pacientes en tratamiento.

Fibromas, tecomas y fibrotecomas. Los fibromas son tumores del estroma ovárico compuestos por fibroblastos, los tecomas por células fusiformes ensanchadas con
gotitas de lípidos (tecomas) y los fibrotecomas con aquellos tumores con mezcla de los anteriores. Los tecomas puros son muy infrecuentes, pero los tumores con
predominio de esas células pueden fabricar hormonas; por el contrario, los fibromas son siempre inactivos.
 – Presentación. Los fibromas son unilaterales por lo general y forman masas sólidas, esféricas, encapsuladas, duras de color gris blanquecino, recubiertas por la
serosa ovárica indemne y brillante. Al examen histológico se los nota compuestos por fibroblastos bien diferenciados y con escaso estroma colágeno interpuesto.
– Evolución clínica. Se manifiestan como masa pélvica, a veces acompañada de dolor y (1) ascitis e hidrotórax (Síndrome de Meigs) -sumamente infrecuente- o (2)
síndrome de nevobasocelular. La inmensa mayoría de los fibromas, fibrotecomas y tecomas son benignos. Cuando se observan lesiones con rasgos característicos
de malignidad, se llaman fibrosarcomas.

Tumores de células de Sertoli-Leydig. Son con frecuencia funcionales y habitualmente producen una masculinización/desfeminización, pero pocos tienen efectos
estrogénicos. Se pueden producir en mujeres de todas las edades, aunque la incidencia máxima se registra en mujeres de 20-30 años. Su formación se asocia con
mutaciones de DICER1 (codifica para una endonucleasa esencial en el procesamiento correcto de los microARN → su desregulación podría ser el nexo fisiopatogénico).

– Morfología. Son unilaterales y a simple vista se asemejan a los tumores de la granulosa; al corte la superficie suele ser sólida y de color gris-pardo dorado. Los
tumores bien diferenciados presentan túbulos compuestos por células de Sertoli o de Leydig separados por estroma; formas intermedias sólo muestran túbulos
inmaduros y grandes células de Leydig eosinófilas. Aquellos mal diferenciados tienen un patrón sarcomatoso, con cordones de células epiteliales dispuestos de
manera desordenada y es posible que no se encuentren células de Leydig. A veces pueden llegar a presentar glándulas mucinosas, hueso y cartílago.
– Evolución clínica. La incidencia de recidivas o MTT es <5%; de todas formas, estas neoplasias tienen un importante impacto dado que pueden bloquear el desarrollo
sexual de la paciente pre púber y causar una masculinización en las mujeres, manifestada por atrofia de las mamas, amenorrea, esterilidad y caída del cabello. El
síndrome puede progresar incluso a una distribución masculina del vello, hipertrofia del clítoris y cambios en la voz.

QUISTES NO NEOPLÁSICOS

Quistes foliculares y del cuerpo lúteo. Son muy frecuentes; se originan en los folículos de De Graaf que no se han roto o folículos que tras romperse se resellaron
inmediatamente.

– Presentación. Suelen ser múltiples; su tamaño es de 2cm de diámetro y se encuentran llenos de un líquido seroso transparente, recubierto por una membrana gris
brillante. A veces se generan quistes mayores de 2cm que se dx por palpación o ecografía que causan dolor pélvico. Las células de la granulosa pueden bien
encontrarse presentes o no; las células tecales pueden haber sufrido una luteinización (mayor tamaño, citoplasma pálido). Los quistes lúteos son frecuentes en
ovarios normales de mujeres en edad fértil, de hecho se encuentran rodeados por las células de la granulosa luteinizada (que constituyen el cuerpo lúteo).

Ovarios poliquísticos. El síndrome de ovario poliquístico es un trastorno endócrino caracterizado por hiperandrogenismo, alteraciones menstruales, ovarios poliquísticos,
anovulación crónica y disminución de la fertilidad. Se asocia a obesidad, DBT II y ateroesclerosis prematura. Si bien se desconoce la etiología de esta enfermedad, se
considera que se debe principalmente a una desregulación de las enzimas implicadas en la biosíntesis de andrógenos. La anomalía central del síndroem son múltiples
folículos quísticos o quistes foliculares que condicionan un aumento en el tamaño del ovario. Además, debido al incremento de las concentraciones séricas de estrona libre,
las mujeres con el síndrome padecen un mayor riesgo de sufrir hiperplasia y carcinoma de endometrio.

Hipertecosis estromal. Es un trastorno del estroma ovárico observado con más frecuencia en mujeres posmenopáusicas, pero que puede superponerse al síndrome de
ovario poliquístico en las pacientes de menor edad. El trastorno se caracteriza por un aumento de tamaño uniforme del ovario, que tiene un color marrón a blanco al corte.
La afectación suele ser bilateral y el MO revela estroma hipercelular y luteinización de las células estromales. La presentación clínica y sus efectos sobre el endometrio son
similares a los del síndrome de ovario poliquístico, aunque la virilización suele ser más llamativa.
Los síntomas más referidos en los trastornos de la mama son dolor, masa palpable, nodularidad difusa o secreción por el pezón. Todos ellos son inespecíficos, pero deben
evaluarse ante la posibilidad de que se trate de una neoplasia maligna.

• Mastalgia o mastodinia. El dolor puede ser cíclico o no cíclico; en el primer caso, cuando es cíclico y difuso el dolor puede deberse al edema premenstrual. Mientras
tanto, el edema no cíclico suele ser localizado y suele deberse a quistes rotos, lesión física e infecciones -pero a menudo no se encuentran las lesiones específicas-.
Aunque casi todas las mamas dolorosas son benignas, el 105 de los cánceres de mama cursan con dolor.
• Masas palpables. Las lesiones palpables más frecuentes son quistes, fibroadenomas y carcinomas invasivos; las lesiones benignas son más frecuentes en mujeres
premenopáusicas y la probabilidad de neoplasias malignas aumenta con la edad. Aproximadamente el 50% de los carcinomas se localizan en el cuadrante
superoexterno, el 10% en el resto de los cuadrantes y 20% en la región subaerolar. “Aunque 1/3 de los cánceres se identifican en forma de masa palpable, la
detección sistemática mediante examen de las mamas apenas tiene efectos sobre la reducción de la mortalidad por cáncer de mama. La mayoría de los cánceres con
capacidad para producir MTT ya lo habrán hecho cuando alcanzan un tamaño palpable -2 a 3 cm-.”
• Secreción del pezón. La galactorrea no se asocia a las neoplasias malignas y las secreciones sanguinolentas/serosas se deben con mayor frecuencia a papilomas y
quistes de los conductos grandes.

La detección sistemática mediante mamografía se introdujo en los ’80 como herramienta para detectar carcinomas de mama pequeños, no palpables y asintomáticos, y actualmente es la
forma más frecuente de detección del cáncer de mama. La sensibilidad del método aumenta con la edad → “las probabilidades de que una lesión mamográfica sea cáncer es sólo del 10%
a los 40 años, pero a partir de los 50 años las probabilidades superan el 25%”. Los signos mamográficos principales del carcinoma de mama son:

➔ DENSIDADES, que se observan radiopacas porque la lesión sustituye al tejido adiposo. Las lesiones redondeadas suelen ser benignas (fibroadenomas o quistes), mientras que los
carcinomas aparecen como masas irregulares.
➔ CALCIFICACIONES, se forman sobre secreciones, restos necróticos o estroma hialinizado. A menudo se asocian a lesiones benignas (cúmulos de quistes apocrinos, fibroadenomas
hialinizados y adenosis esclerosantes. Las calcificaciones asociadas a malignidad suelen ser pequeñas, irregulares, numerosas y agrupadas.

Otros estudios complementarios pueden ayudar en la pesquisa de las lesiones mamarias: la ecografía diferencia entre lesiones quísticas y sólidas, y permite definir con mayor precisión
los límites de la lesión sólida, mientras que la RM detecta cánceres por la captación rápida de los medios de contraste debido a una mayor vascularización y flujo sanguíneo del tumor.
Lamentablemente, el dx precoz obtenido por la mamografía ha tenido menore efectos beneficiosos que el esperado, y esto se debe a que el 70-80% de los cánceres detectados ya son
invasivos y muchos de ellos ya han producido MTT
LESIONES EPITELIALES BENIGNAS. Se clasifican en 3 grupos según el riesgo de desarrollar posteriormente un cáncer de mama.

1- Alteraciones mamarias no proliferativas. El conjunto abarca alteraciones morfológicas frecuentes que también pueden llamarse alteraciones fibroquísticas, displasia
mamaria, mastitis crónica quística, enfermedad quística, mazoplasia, mastopatía esclero-quística, etc. La edad de mayor incidencia es tren los 20-40 años. Se

1
 denominan como “no proliferativas” con el objetivo de indicar que no se asocian a un mayor riesgo de cáncer de mama. Son 3 las alteraciones morfológicas
principales:
• Quistes. MACRO: pueden ser pequeños, secundarios a la dilatación de lobulillos, o pueden adquirir un mayor tamaño al unirse. Los quistes intactos
contienen un líquido turbio y semitrasparente de color marrón o azul. MICRO: los quistes están revestidos por un epitelio atrófico aplanado o por células
apocrinas metaplásicas (contienen abundante citoplasma granular eosinófilo y núcleos redondeados). Las calcificaciones son frecuentes y pueden
detectarse en la mamografía. El dx se confirma por la desaparición de la masa tras aspirar con aguja fina su contenido.
• Fibrosis. Desarrollada tras la rotura y liberación del contenido del quiste, pues la inflamación crónica del tejido desemboca en fibrosis.
• Adenosis. Definida como el aumento en número de acinos por lobulillo, característica normal durante la gestación y en no gestantes puede aparecer de
forma localizada. Los acinos están revestidos por células cilíndricas que presentan una imagen benigna o bien muestran atipia nuclear → “atipia epitelial
plana”, es una proliferación clonal asociada a deleciones del cromosoma 16q. Se cree que esta lesión es el primer precursor reconocible de los cánceres de
mama de bajo grado, pero no conlleva un aumento del riesgo de cáncer.
2- Enfermedad mamaria proliferativa. Son lesiones no clonales y no se considera que sean auténticos precursores de carcinomas, pero son predictivos de riesgo ya
que se asocian a un pequeño aumento del riesgo de carcinoma en ambas mamas.
• Hiperplasia epitelial. Hay un aumento en el número de células mioepiteliales y luminales revistiendo los conductos y lobulillos. A menudo se observan luces
irregulares en la periferia de las masas celulares. Suele ser un hallazgo incidental.
• Adenosis esclerosante. Hay un mayor número de acinos, comprimidos y distorsionados en la parte central de la lesión. Por lo general se debe a la
compresión generada por la fibrosis del estroma, que estrangula las luces y genera la imagen de cordones sólidos o hileras dobles de células situadas en un
estroma denso.
• Lesión esclerosante compleja. Estas lesiones tienen componentes de la hiperplasia epitelial, adenosis esclerosante y papiloma. Se observa un nido central
de glándulas atrapadas en un estroma hialinizado, y que está rodeado por proyecciones alargadas en formas de radios hacia el estroma (“cicatriz radial”)
• Papiloma. Crecen dentro de los conductos dilatados y están compuestos por múltiples ejes fibrovasculares que se ramifican. Los papilomas de conductos
grandes están situados en los senos galactóforos y suelen ser únicos, mientras que los papilomas de conductos pequeños son múltiples y se localizan en
zonas más profundas del sistema ductal. Más del 80% de los papilomas de conductos grandes producen secreciones por el pezón.
• Ginecomastia. Lesión benigna observada en la mama masculina. Se manifiesta como un aumento del tamaño subaerolar de tipo botón y puede ser uni o
bilateral. Al MO se observa un aumento del TCCD + hiperplasia epitelial del revestimiento de los conductos. Casi nunca se aprecia formación de lobulillos. Se
produce por un desequilibrio hormonal entre estrógenos y andrógenos.
3- Hiperplasia atípica. Es una proliferación clonal que posee algunas (pero no todas) características histológicas necesarias para el dx de carcinoma in situ. Se asocia a
un riesgo moderado de carcinoma y comprende 2 formas:
• Hiperplasia ductal atípica. Corresponde a una proliferación relativamente uniforme de células dispuestas a intervalos regulares; se diferencia del carcinoma
ductal in situ (CDIS) porque sólo ocupa parcialmente los conductos afectados.
• Hiperplasia lobulillar atípica. Compuesta por células idénticas a las del carcinoma lobulillar in situ, pero las células no ocupan ni distienden más del 50% de
los acinos de un lobulillo. También presenta pérdida de la expresión de E cadherina, característica también compartida con el carcinoma lobulillar in situ.

2
CARCINOMA DE MAMA. Es la neoplasia maligna no cutánea más frecuente en las mujeres, sólo superada por el cáncer de pulmón como causa de muerte por cáncer. En
base a la expresión de receptores de estrógenos (RE) y HER2, los adenocarcinomas son subdivididos en 3 grupos: 1- HER2 – y RE + (50-65%), 2- HER 2 + (pueden ser
negativos o positivos para RE, son el 10-20%), 3- RE – y HER2 – (10-20%).

- Incidencia y epidemiología. El cáncer de mama es muy raro en menores de 25 años, mientras que la
incidencia aumenta rápidamente una vez pasados los 30 años. Además del sexo femenino, los factores
de riesgo están relacionados con factores hereditarios, exposición a los estrógenos a lo largo de la vida
y en menor grado, factores ambientales o del estilo de vida.
o Mutaciones de línea germinal. En estos casos el riesgo de padecer cáncer supera el 90%.
o Familiares de 1er grado con cáncer de mama. Es importante resaltar que el riesgo no aumenta
si la única afectada es la madre y presentó el cáncer después de la menopausia.
o Edad. El riesgo aumenta a lo largo de toda la vida de la mujer, alcanzando su máxmo a los 70-
80 años.
o Edad de la menarca. A edades inferiores de 11 aumenta el riesgo en un 20% en comparación
con edades >14 años. La menopausia tardía también aumenta el riesgo.
o Edad en la que se tuvo al 1er hijo. Una gestación a término antes de los 20 años disminuye a la
mitad el riesgo respecto a mujeres nulíparas o aquellas que tienen a su primer hijx a los 35.
o Enfermedad mamaria benigna. Una biopsia previa de mama que revele hiperplasia atípica o
alteraciones proliferativas aumenta el riesgo de carcinoma.
o Exposición a estrógenos. La terapia hormonal menopáusica aumenta el riesgo de cáncer de Los cánceres RE- y HER2 + tienen una incidencia
mama, especialmente cuando se administran estrógenos junto a progestágenos durante años. La relativamente constante después de los 40 años. Por el
reducción de los estrógenos endógenos mediante ovariectomía disminuye el riesgo de contrario, cánceres RE + muestran un notable aumento en
desarrollar el cáncer de mama en un 75%. su incidencia a partir de los 40 y alcanzan su máximo entre
o Exposición a radiación. El riesgo es máximo cuando la exposición ocurre a edades jóvenes y con los 70-80 años
dosis altas de radiactividad. Las mujeres ancianas sometidas a radiación no presentan este
riesgo.
o Carcinoma de la mama contralateral o del endometrio. Cerca del 1% de las mujeres con cáncer de mama desarrollan un segundo carcinoma mamario
contralateral cada año. Y como el carcinoma de endometrio y mama comparten varios factores de riesgo, no sería infrecuente encontrarlos juntos.
o Obesidad. Mujeres obesas posmenopáusicas presentan un riesgo mayor, atribuido a la síntesis de estrógenos en los depósitos de grasa.
- Etiología y patogenia. Al igual que el resto de los cánceres, los de mama son proliferaciones clonales que nacen de células con múltiples aberraciones genéticas,
cuya adquisición está influida por la exposición a hormonas y genes de susceptibilidad heredados.
a. Cáncer de mama familiar. Cerca del 12% de los cánceres de mama se produce debido a la herencia de un gen o genes de susceptibilidad identificables: BRCA1,
BRCA2, TP53 y CHEK2 → todos ellos están involucrados en la reparación del ADN, de forma que es probable que la pérdida de función de estas proteínas
favorezca el desarrollo de un fenotipo mutante, una mayor propensión a la acumulación de daños genéticos que acelera el desarrollo del cáncer. Las

3
 mutaciones de BRCA1 y 2 son responsables del 80-90% de los cánceres de mama familiares “monogénicos” y de aproximadamente el 3% de todos los cánceres
de mama; además, las mutaciones de BRCA1 también aumentan notablemente el riesgo de desarrollar carcinoma de ovario (y otros cánceres epiteliales), que
aparece en el 20-40% de las portadoras. Los demás genes de susceptibilidad conocidos representan menos del 105 de los carcinoma de mama hereditarios.
b. Cáncer de mama esporádico. Los factores de riesgo más importantes del cáncer de mama esporádico están relacionados con la exposición a las hormonas: sexo,
edad en la menarca y menopausia, antecedentes reproductivos, lactancia materna y estrógenos exógenos. Los estrógenos funcionan como promotores del
cáncer de mama → la proliferación del epitelio mamario durante el ciclo menstrual también conduce a la acumulación de daño en el ADN. Las tandas repetidas
de este proceso en cada ciclo serían la base de la asociación entre el número acumulado de ciclos menstruales que presenta una mujer y su riesgo de
desarrollar cáncer de mama. Una vez presentes las células premalignas o malignas, las hormonas también estimulan su crecimiento al igual que las células
estromales, que colaboran con el desarrollo del tumor.

Una vez iniciado el proceso en las células del tejido mamario por una mutación impulsora, parecen existir 3 vías génicas principales en la carcinogenia.
- RE + y HER2 -, surgen por la vía dominante del desarrollo del cáncer.
Las lesiones precursoras reconocibles son la hiperplasia atípica y la
atipia epitelial plana. Reciben el nombre de “luminales” porque su
patrón de expresión de ARNm es el más parecido al de las células
luminales mamarias normales.
- HER2 +, son cánceres que se relacionan estrechamente con una vía
de amplificaciones del gen HER2 pudiendo ser +/- para RE. Se ha
descrito a la adenosis apocrina atípica como posible lesión
precursora. Estos cánceres tienen un patrón de expresión génica bien
definido, dominando por genes relacionados con la proliferación que
son regulados por vías de señales anterógradas a HER2.
- RE- y HER2-, tienen su origen en una vía distinta e independiente de
los cambios mediados por RE en la expresión génica y la amplificación
de los genes de HER2. No se han descrito las lesiones precursoras,
por lo que es la vía peor conocida. Representan el 15% de todos los
cánceres de mama, pero son el tipo más frecuente en pacientes con
mutaciones de línea germinal de BRCA1. Por lo general hay
mutaciones de TP53. Tienen un patrón de expresión de ARNm “tipo
Mas allá de los cambios genómicos sufridos por las células neoplásicas, cabe recordar que éstas basal” que incluye muchos de los genes normalmente expresados en
no se desarrollan aisladamente, sino que dependen de interacciones con las células estromales las células mioepiteliales normales
en el microambiente local. Si bien aún se desconoce su rol en concreto, es posible que
alteraciones focales del estroma participen directamente en la creación de un estroma propicio
para el desarrollo y la progresión tumoral.

4
Casi todas las neoplasias malignas de mama (>95%) son adenocarcinomas que aparecen primero en el sistema TERMINOLOGÍA
ductal-lobulillar en forma de carcinoma in situ, pero en el momento de la detección clínica, la mayoría (75%)
habrá traspasado la membrana basal e invadido el estroma. -Carcinoma in situ= proliferación neoplásica de células
epiteliales confinada a los conductos y lobulillos por la
Carcinoma ductal in situ (CDIS). Es una proliferación clonal maligna de células epiteliales limitada por los membrana basal.
conductos y lobulillos por la membrana basal. Casi siempre se detecta con una mamografía cuando hay
-Carcinoma invasivo= es aquel que ha penetrado la
programas de detección sistemática.
membrana basal y crece en el estroma. Por lo tanto, las
- Morfología. El CDIS puede ser dividido en 2 subtipos arquitecturales principales (ya sea como única células tumorales son capaces de invadir vasos linfáticos y
presentación o en combinación): diseminarse.
o Comedoniano. Con necrosis y calcificación central, con aspecto macro tipo “comédón” por -Lobulillar y ductal son adjetivos empleados para describir
extrusión de material caseoso a la compresión. Se detecta en la mamografía como áreas de subgrupos de carcinomas in situ e invasivos, pero que
calcificaciones agrupadas o lineales y ramificadas. MICRO: presenta células con núcleos aluden más que nada al patrón de crecimiento que a la
polimorfos de alto grado y áreas de necrosis central. célula que les dio origen. Por convención se emplea el
o No comedoniano. No presenta núcleos del alto grado ni necrosis central. Es posible toparse con termino “lobulillar” para los carcinomas invasivos
varios patrones: CDIS cribiforme → hay espacios redondeados dentro de los conductos, CDIS relacionados biológicamente con el carcinoma ductal in
sólido, CDIS micropapilar → se generan protrusiones sin eje fibrovascular, a menudo de situ (CDIS), y se usa “ductal” de forma más genérica para
los adenocarcinomas que no pueden clasificarse en un tipo
disposición compleja, CDIS papilares → las protrusiones sí tienen un eje fibrovascular. Otras
histológico especial
veces simplemente se observan calcificaciones en asociación con necrosis focal.

Enfermedad de Paget. Manifestación muy infrecuente del

carcinoma, que aparece como una erupción eritematosa
unilateral con descamación de una costra. El prurito es frecuente
y puede confundirse con un eccema. En estos casos, las células
de Paget (malignas), sin atravesar la membrana basal, se
desplazan desde el CDIS a la piel del pezón a través de los senos
galactóforos. En la epidermis, las células de Paget alteran la
barrera cutánea, permitiendo la extravasación del líquido EC. Las
células se pueden detectar fácilmente realizando una biopsia del
pezón o en un extendido citológico del exudado. Casi todas las
mujeres con estas manifestaciones + una masa palpable tienen
un carcinoma invasivo subyacente que suelen ser mal ↑Las células de Paget muestran un abundante
diferenciados, RE – y sobreexpresan HER2 vs aquellas sin masa plasma claro, y aparecen en la epidermis ya sea
palpable, que sólo tendrán CDIS. Su pronóstico dependerá del como células aisladas o en grupo. Sus núcleos
son atípicos y los nucléolos, prominentes.

5
 carcinoma subyacente. IHQ: las células de Paget son positivas para citoqueratinas y antígeno epitelial de membrana.

- Evolución y pronóstico. Sin tratamiento, las mujeres con CDIS pequeños de bajo grado desarrollan un carcinoma invasivo en el 1% de los casos; se cree que los
tumores de alto grado o con CDIS extenso tienen más probabilidades de progresión a carcinoma invasivo. La mastectomía es curativa en el 95% de los casos,
aunque la conservación de la mama es posible, aunque acarrea un mayor riesgo de recidiva: 50% CDIS y 50% carcinomas invasivos. Los principales factores de
riesgo de recidiva serán: (1) alto grado nuclear y necrosis, (2) extensión de la enfermedad y (3) afectación por el tumor de los márgenes quirúrgicos. La radioterapia
posquirúrgica y el tamoxifeno contribuyen en disminuir el riesgo de recidiva.
Carcinoma ductal in situ. De derecha a
izquierda: CDIS comedoniano, ya que se
trata de una proliferación de alto grado
asociado a grandes zonas centrales de
necrosis y calcificaciones que ocupa
varios conductos; CDIS no comedoniano
cribiforme, donde se aprecian los
espacios redondeados regulares
característicos, con material de secreción
calcificado; y CDIS no comedoniano,
micropapilar ya que las proyecciones
carecen de un eje fibrovascular

Carcinoma lobulillar in situ (CLIS). Es una proliferación clonal de células dentro de los conductos y lobulillo que crecen con
escasa cohesión entre ellas, por lo general debido a una pérdida adquirida de la cadherina E, supresión de tumores. Se
emplea el término lobulillar porque las células expanden los espacios afectados, pero no los distorsionan, por lo que se
mantiene la arquitectura lobulillar subyacente. El CLIS siempre es un hallazgo incidental de la biopsia porque no se asocia a
calcificaciones ni reacciones estromales reconocibles con el mamógrafo → su incidencia no aumentó tras la implementación
de la detección sistemática con mamógrafo.

- Morfología. Las células neoplásicas conforman una población uniforme de células con núcleos ovalados o
redondeados y nucléolos pequeños que afectan conductos y lobulillos; la ausencia de E cadherina explica su forma
redondeada y sin unión a las células adyacentes. Con frecuencia se observa una extensión “pagetoide” → presencia
de células neoplásicas entre la membrana basal y las células luminales suprayacentes, pero CLIS no afecta al pezón.
Como no hay necrosis no actividad secretora, no hay sustrato para calcificaciones.
- Expresa casi siempre RE y RP, no se observa
sobreexpresión de HER2. Carcinoma lobulillar in situ. Las células neoplásicas constituyen una población uniforme de células pequeñas,
redondeadas y poco cohesivas que ocupa y expande a los acinos de un lobulillo pero no altera la arquitectura lobulillar.
6
 - Evolución y pronóstico. El CLIS es un factor de riesgo para el carcinoma invasivo en ambas mamas, que se desarrolla en el 25-35% de las mujeres a lo largo de 20-30
años. Las opciones terapéuticas son la mastectomía profiláctica bilateral, el tamoxifeno o un seguimiento clínico estrecho + mamografía de detección selectiva.

CARCINOMA INVASIVO
Subtipo Comportamiento + perfil biológico Morfología
Este grupo representa la mayoría de los cánceres de las mujeres ancianas y hombres. La expresión Pueden presentar varios patrones
RE + y HER2- génica de este tipos de tumores está domada por genes regulados por los receptores de estrógenos. morfológicos que van desde bien a
También llamado
↓proliferación Por lo general se detectan en estadios precoces y se asocian a una baja recidiva local y, a menudo, la mal diferenciados. Hay patrones
“luminal”; (40-55%) cirugía es curativa. Cuando producen MTT, suele ser tras 6 años y típicamente son óseas. Responden mucinosos, papilares, cribiformes y
representa el 50- bien al tto hormonal y es posible una supervivencia prolongada incluso en casos de metástasis y una lobulillares
65%. Es la forma rta incompleta a la quimioterapia.
más frecuente de Es el carcinoma más frecuentemente asociado a las mutaciones de BRCA2 en la línea germinal. El
cáncer de mama ↑proliferación patrón de expresión de ARNm es similar al de otros cánceres RE+, pero hay una mayor expresión de
invasivo. genes relacionados con la proliferación. Tienden a presentar una carga mucho más alta de
(10%)
aberraciones cromosómicas que los de bajo grado RE +.

HER2 + Cuando existe, la expresión de RE es baja y la de RP ausente. Son cánceres más frecuente en mujeres y de raza blanca. Suelen ser poco diferenciados. No hay
Representa el 20% Estos tumores por lo general presentan amplificaciones a gran escala de HER2 y una carga de mutaciones elevada. un patrón morfológico específico al
de los casos, son el Pueden producir MTT cuando su tamaño es pequeño y en etapas precoces de su evolución, a menudo viscerales y que se lo asocie.
2do subtipo cerebrales.
molecular más TTO: anticuerpo dirigido contra HER2 → TRASTUZUMAB (se preguntó en una micropráctica); las pacientes que responden
frecuente de cáncer al tto tienen un pronóstico excelente. Sin embargo, hay tumores que han desarrollado resistencia.
de mama invasivo.
Son más frecuentes en mujeres jóvenes premenopáusicas, así como afroamericanas e hispanas. La mayoría de los Casi todos ellos son poco
carcinomas que aparecen en pacientes con mutaciones de BRCA1 pertenecen a este grupo. Debido a su alta proliferación diferenciados y se han descrito varios
y crecimiento rápido, es muy probable que este tipo de cáncer se presente en forma de masa palpable. patrones histológicos: con bodes
RE – y HER2-
- Comparten varias características genéticas con los carcinomas serosos de ovario, como su asociación con compresivos bien delimitados y con
Representa el 15%
mutaciones en línea germinal de BRCA1. un núcleo central fibroso, algunos con
de los cánceres,
- Pueden producir MTT cuando son de pequeño tamaño, a menudo viscerales y encefálicas. un infiltrado linfocítico prominente, o
denominado “tipo
- El 30% responde por completo a la quimioterapia, y se puede conseguir la curación en este grupo patrones de células fusiformes,
basal”.
quimiosensible. epidermoides y productores de MEC.
- Las recidivas locales son frecuentes, incluso tras la mastectomía. No es habitual la supervivencia prolongada
cuando hay MTT a distancia.

Morfología (general). Los carcinomas suelen aparecer en la mamografía como calcificaciones sin densidades asociadas y que miden < 1 cm, pero sin estudios de detección
sistemática, el carcinoma invasivo suele presentarse como una masa de 2-3cm como mínimo. La imagen en la mamografía dependerá enormemente de la reacción
estromal frente al tumor; la mayoría de las veces se trata de una masa dura, irregular y radiopaca asociada a una reacción estromal desmoplásica. Con menor frecuencia,
7
los tumores se manifiestan como masas bien delimitadas compuestas por láminas de células tumorales con escasa
reacción estromal. Carcinomas de gran tamaño pueden invadir el músculo pectoral y fijarse a la pared torácica, o invadir
la dermins y causar depresiones en la piel.

Índice histológico de Nottingham. Todos los tipos de carcinoma se clasifican en cuanto al grado de malignidad, para ello
se les otorgan puntos en función de la formación de túbulos, pleomorfismo nuclear y la tasa de mitosis, que sirven para
clasificarlos en:

→Grados de malignidad del carcinoma invasivo (desde arriba). 1- Carcinoma bien diferenciado constituido por túbulos y que
adopta un patrón cribiforme de células con núcleos uniformes y pequeños. 2- Carcinoma moderadamente diferenciado que
muestra menos formación de túbulos y más nidos sólidos de células y núcleos polimorfos. 3- Carcinoma poco diferenciado que
infiltra en forma de láminas desiguales de células polimorfas y contiene numerosas mitosis y áreas centrales de necrosis tumoral.

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TIPOS HISTOLÓGICOS ESPECIALES DE CARCINOMA INVASIVO
Subtipo Características generales Morfología
Carcinoma En la mayoría de los casos hay una pérdida bialélica del Forman con frecuencia masas irregulares y duras pero también puede presentar un patrón
lobulillar gen que codifica para la E-cadherina →es por esto que las infiltrante difuso con desmoplasia mínima. Es difícil palpar estos cánceres o detectarlos en
células malignas carecen de cohesión celular y no logran los estudios de imagen. CARACTERÍSTICO: la presencia de células tumorales infiltrantes no
inducir una reacción desmoplásica cohesivas que se organizan “EN FILA INDIA”, a menudo con células en anillo de sello que
contienen gotitas de mucina intracitoplasmáticas.
Carcinoma Suele ser uno de los ppales tipos histológicos del grupo de MACRO: mínima desmoplasia y suele estar bien delimitado. Se caracteriza por:
medular los carcinomas RE y HER2 negativos. En el 67% de estos - Láminas sólidas sincitiales constituidas por grandes células con núcleos polimorfos y
pacientes hay una hipermutación del promotor del gen nucléolos prominentes (>75% de la masa tumoral)
BRCA1, que disminuye su expresión. La presencia de - Mitosis frecuentes
infiltrado mononuclear en el seno del tumor se asocia a - Infiltrado linfoplasmocítico modrado/intenso en el tumor o en sus alrededores.
una mayor supervivencia y mejor respuesta a la QMT. - Borde compresivo (no infiltrante).
Carcinoma Suelen sobreexpresar HER2. Muestra un patrón de Forma bolas huevas de células que flotan en el líquido intercelular, creando estructuras
micropapilar crecimiento independiente de anclaje, donde por más que parecidas a las auténticas papilas.
las células neoplásicas se puedan adherir entre sí
(expresan cadherina), carecen de cohesión con el estroma.
Carcinoma Suelen sobreexpresar HER2 Las células tumorales se asemejan a aquellas que revisten las glándulas sudoríparas → son
apocrino células de núcleos grandes y redondeados con nucléolos prominentes y abundante
citoplasma eosinófilo, en ocasiones granular.
Carcinoma Es otro tipo histológico frecuente en los carcinomas HER2 Recuerda a la mama durante la lactancia porque forma espacios dilatados rellenos de
secretor y RE negativos. material eosinófilo
Carcinoma Son de alto grado, pero no pertenecen a ningún grupo Se presentan con una extensa invasión y proliferación en los canales linfáticos, causando
inflamatorio molecular específico tumefacción que imita lesiones inflamatorias no neoplásicas
Carcinoma Se asocia a la atipia celular plana, hiperplasia lobulillar Están compuestos exclusivamente por túbulos bien formados (se puede confundir con lesión
tubular atípica, CLIS y CDIS de bajo grado. esclerosante benigna). Los brotes apócrinos son característicos, y es posible que se
encuentren calcificaciones dentro de las luces.
Carcinoma . MACRO: blando o elástico, con la consistencia y aspecto de gelatina. Los bordes son bien
mucinoso definidos. MICRO: las células tumorales se disponen en cúmulos y pequeños islotes dentro
(coloide) de grandes lafos de mucina.

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FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS. El pronóstico depende de las características biológicas del carcinoma (tipo molecular o histológico) y la diseminación del cáncer
(estadio) al momento del diagnóstico. Los tumores con MTT a distancia y el carcinoma invasivo tienen un pronóstico especialmente malo.

CARGA TUMORAL O ESTADIO BIOLOGÍA DEL TUMOR

- Invasivo vs in situ. El carcinoma in situ tiene un pronóstico excelente
- MTT a distancia. Una vez que hay MTT, la curación es improbable, aunque es
posible conseguir remisiones y alivio a largo plazo, especialmente con mujeres
con tumores RE+.
- MTT a GL. El estado de los GL axilares es el factor pronóstico más importante del
carcinoma invasivo en ausencia de MTT a distancia. Para su estudio, es necesaria
la biopsia de los GL centinela (son los primeros ganglios en los que drenan los
vasos linfáticos) que pueden identificarse mediante radiomarcadores o tintes; si
una biopsia limitada a los GL centinela no muestra metástasis, es improbable
que estén afectados otros ganglios más alejados.
o Sin GL comprometidos → supervivencia libre de enfermedad 70-80%
o 1-3 GL positivos → la supervivencia baja a un 35-40%
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- Subtipo molecular. RE + y HER2+ y elevada tasa proliferativa, es un factor pronóstico
determinante
- Tipos histológicos especiales
- Malignidad histológica =índice de Nottingham
- Tasa de proliferación. Puede medirse contando el número de mitosis o mediante la
detección por IHQ de proteínas expresadas específicamente por células en división
activa (ciclinas o Ki-67). Carcinomas con elevada tasa de proliferación conllevan peor
pronóstico, pero es posible que respondan mejor a QMT.
- Receptores de estrógenos y progesterona. El 80% de los carcinomas positivos para
RE y RP responden a la manipulación hormonal, mientras que solo lo hacen cerca del
40% aquellos que expresan RP ó RE. Aquellos que no expresan ninguno de los dos
 o 10+ GL positivos → supervivencia de 10-15% receptores tienen una probabilidad del 10% de responder al tratamiento hormonal,
- Tamaño del tumor. El riesgo de MTT a GL regionales aumenta pero más posibilidades de responder a la QMT.
proporcionalmente con el tamaño de tumor. Mujeres con carcinoma <1 cm sin - HER2. Su sobreexpresión se asocia a una supervivencia más corta, pero es clave su
GL comprometidos tienen una supervivencia a los 10 años superior al 90%. El detección ya que funciona como factor predictivo de respuesta a los fármacos
tamaño es menos importante para pacientes HER2 + y RE – ya que estos pueden dirigidos contra este receptor.
producir metástasis incluso cuando son bastante pequeños.
- Enfermedad localmente avanzada. Carcinomas que invaden la piel o el músculo
esquelético suelen ser difíciles de remover quirúrgicamente.
- Carcinoma inflamatorio. Carcinomas que se manifiestan con eritema y
engrosamiento de la piel tienen un pronóstico sombrío, ya que en la mayoría de
los casos ya hay MTT. La imagen conocida como “piel de naranja” se debe a la
ocupación de los vasos linfáticos dérmicos por el carcinoma, que bloquea así el
drenaje. La supervivencia de este grupo de pacientes es < 3-10%.
- Invasión linfovascular. La presencia de células tumorales en los espacios
vasculares se asocia a MTT en los GL; es un factor de mal pronóstico y un factor
de riesgo de recidiva local.

TUMORES DEL ESTROMA. Los dos tipos de estroma mamario, intralobulillar e interlobulillar, dan origen a distintos tipos de neoplasias: aquellos originados a partir del
estroma intralobulillar -fibroadenoma y tumor filoides- son específicos de la mama; mientras que aquellos que se originan a partir del estroma interlobulillar se originan
tumores encontrados en el tejido conectivo de otras partes del organismo -lipomas, angiosarcomas-. Los tumores específicos de la mama se denominan bifásicos, por un
componente estromal neoplásico que secreta factores de crecimiento, y un componente epitelial no neoplásico pero que responde al estroma proliferando.

Fibroadenoma. Es el tumor benigno más frecuente de la mama femenina. La mayoría aparece en mujeres de 30-40 años, y a menudo son múltiples y bilaterales. El
componente epitelial responde a las hormonas y típicamente se produce un aumento de tamaño durante la gestación debido a los cambios hormonales.
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 - Morfología. MACRO: su tamaño oscila entre masas de <1cm a grandes tumores que sustituyen buena parte de la
mama. Son nódulos blancos bien delimitados, elásticos, que protruyen del tejido circundante y contienen espacios
en forma de hendidura. MICRO: el estroma recuerda al estroma intralobulillar normal, mientras que el epitelio
puede estar rodeado por estroma (patrón pericanalicular), o comprimido y distorsionado por este (patrón
intracanalicular).
- Patogenia. Muchos fibroadenomas son hiperplasias policlonales del estroma lobulillar, mientras que otros son
neoplasias benignas asociadas a aberraciones citogenéticas clonales limitadas al componente estromal -aunque no
se han encontrado alteraciones constantes-.

→Fibroadenoma. La proliferación del estroma intralobulillar rodea y empuja y

distorsiona el epitelio asociado. El borde está delimitado respecto al tejido
circundante.
Tumor filoides. Son muy poco frecuentes y aunque pueden aparecer a cualquier edad, la mayoría se presenta a los 60
años. En su mayor parte se detectan como masas palpables. Los tumores filoides se asocian a alteraciones cromosómicas clonales adquiridas, siendo la más frecuente
ganancias en el cromosoma 1q; un mayor número de aberraciones cromosómicas y la sobreexpresión de HOXB13 se
asocian a un comportamiento más agresivo.

- Morfología. MACRO: los tumores pueden medir desde unos cm a ser lesiones masivas que comprometen toda la
mama. Las lesiones más grandes a menudo tienen protrusiones bulbosas (filoides, similares a una hoja). MICRO: se
caracterizan por su mayor celularidad, tasa de mitosis elevada, polimorfismo nuclear, sobrecrecimiento estromal y
bordes infiltrantes. Las lesiones de bajo grado pueden ser difíciles de diferenciar de un fibroadenoma (se distingue por
tener mayor celularidad y mitosis), en tanto que las lesiones de alto grado pueden resultar difíciles de diferenciar de
sarcomas malignos dado que presentan focos de diferenciación mesenquimatosa.
- Evolución y pronóstico. La mayoría son de bajo grado, y si bien recidivan localmente en ocasiones, no producen
MTT. Por el contrario, tumores de grado intermedio/alto suelen recidivar localmente a menos que se operen.
Independientemente de su malignidad, la diseminación linfática es infrecuente y está contraindicada la disección de GL
axilares. Las lesiones de alto grado -infrecuentes- causan MTT hematógenas 1/3 de las veces.

↑Tumor filoides. Hay mayor celularidad y proliferación estromal que en el fibroadenoma, lo que origina la típica arquitectura foliácea
Lesiones del estoma interlobulillar. Comprenden tumores benignos y malignos, todos ellos infrecuentes.

• Miofibroblastoma, lesión constituida por los miofibrolastos igual de • Fibromatosis, proliferación clonal de fibroblastos y miofibroblastos. Se
frecuente en hombres que en mujeres. presenta como una masa irregular infiltrante que puede afectar a
• Lipomas, suelen ser palpables. Su única importancia radica en que deben músculo y piel. Aunque es agresivo localmente, no produce MTT. Algunos
ser diferenciadas de las neoplasias malignas. casos se asocian a lesiones o traumatismos previos.
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• Angiosarcoma. Es el más frecuente de todos los sarcomas, aunque tienen más pronóstico; y cuando se relacionan con el tratamiento, suelen
representa < 0,5% de las neoplasias malignas mamarias. Pueden ser ser secundarios a la radiación o el edema. Otros tumores malignos del
esporádicos o bien surgir como complicación del tratamiento. En el estroma interlobulillar: rabdomiosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma,
primer caso, aparecen en mujeres jóvenes (35 años), son muy agresivos y condrosarcoma, osteosarcoma.

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ESOFAGITIS

➔ Laceraciones. Los desgarros de la mucosa longitudinales cerca de la unión gastroesofágica se denominan desgarros de Mallory-Weiss, y se asocian a las arcadas
intensas o vómitos como consecuencia de la intoxicación alcohólica aguda. Se considera que en estos casos la relajación del esfínter esofágico inferior fracasa (pues
se trata de vómitos prolongados), de manera que el reflujo del contenido gástrico provoca el estiramiento y desgarro de la pared esofágica. Hasta el 10% de las
hemorragias digestivas altas (HDA) se deben a laceraciones esofágicas superficiales como ésta. Por lo general no requieren de una intervención, y la cicatrización
tiende a ser rápida y completa.
➔ Esofagitis química e infecciosa. En niños, las lesiones químicas se deben a la ingesta accidental de productos de limpieza domésticos, mientras que en adultos la
lesión puede ser indicio de un intento de suicidio; se observa lesiones químicas menos graves cuando los medicamentos quedan alojados y se disuelven en el
esófago en lugar de continuar intacto hacia el estómago (esofagitis por fármacos). La lesión esofágica yatrógena se debe a quimioterapia, radioterapia o
enfermedad de injerto contra anfitrión. Las infecciones esofágicas son frecuentes en pacientes inmunocomprometidos, y suelen estar causadas por VSH, CMV y
hongos (candidiasis, mucormicosis y aspergilosis).
- Morfología. Varía según el agente lesivo. El aspecto endoscópico orienta sobre las causas infecciosas:
▪ Candidiasis, se caracteriza por seudomembranas adherentes grises/blancas, formadas por hifas micóticas densamente apelmazadas y células
inflamatorias que cubren la mucosa esofágica.
▪ HSV, causa típicamente úlceras en sacabocado. En la biopsia se observan inclusiones víricas nucleares dentro de un ribete de células epiteliales
degeneradas en el borde de la úlcera.
▪ CMV, causa ulceraciones más superficiales que las del HSV, y las inclusiones citoplasmáticas características dentro del endotelio capilar y células del
estroma.
➔ Esofagitis por reflujo. El epitelio escamoso que reviste al esófago es resistente a la abrasión por alimentos, pero sensible al ácido → el reflujo de contenido gástrico
hacia el esófago distal es la causa más frecuente de esofagitis y es el dx digestivo más frecuente en los pacientes ambulatorios de EE.UU.; el cuadro se denomina
enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). La causa más frecuente es la relajación transitoria del EEI, que permite el reflujo gástrico y lesión del epitelio
esofágico.
- Morfología. La hiperemia podría se la única manifestación en la endoscopía. En la ERGE leve, la histología no suele mostrar ninguna alteración, pero en caso
de cuadros más graves, los eosinófilos se reclutan a la mucosa escamosa, seguida de neutrófilos. También puede haber una hiperplasia de la zona basal
(supera al 20% del grosor total del epitelio) y elongación de las papilas de la lámina propia.
- Clínica. Es más frecuente en adultos >40 años. Los síntomas clínicos más frecuentes son la disfagia, pirosis y regurgitación del contenido gástrico con sabor
amargo. Si bien la intensidad de los síntomas no cumple una relación lineal con el grado de daño histológico, este último tiende a aumentar con la duración
de la enfermedad. Las complicaciones de la ERGE son la aparición de úlceras, hematemesis, melenas, desarrollo de estenosis y esófago de Barret.

VÁRICES ESOFÁGICAS. La hipertensión portal da lugar al desarrollo de canales colaterales en los lugares en los que se comunican los sistemas porta y cava → si bien
permiten cierto drenaje, al mismo tiempo implican la congestión de los plexos venosos subepiteliales y submucosos del esófago distal y estómago proximal. Estos vasos
(varices), se desarrollan en casi todos los pacientes cirróticos, principalmente por hepatopatía alcohólica; la esquistosomiasis es la segunda causa de las várices.
1
 - Morfología. Son venas dilatadas y tortuosas localizadas en la submucosa del esófago distal y estómago proximal. La rotura de las várices da lugar a una
hemorragia en la luz o la pared del esófago, en cuyo caso la mucosa también aparecerá ulcerada y necrótica.
- Clínica. Las várices gastroesofágicas están presentes en aproximadamente la mitad de los pacientes con cirrosis, y el 24-40% de los pacientes con cirrosis
presentan una hemorragia por várices. La hemorragia por várices es una urgencia que puede tratarse médicamente induciendo una vasoconstricción
esplácnica o bien por ligadura endoscópica. El 30% de los pacientes con hemorragia por várices fallecen por consecuencias directas de la hemorragia;
asimismo, más del 50% de los pacientes que sobreviven a la primera hemorragia por várices tendrán un segundo episodio hemorrágico antes del año.

ESÓFAGO DE BARRET. Es una complicación de la ERGE crónica que se caracteriza por metaplasia intestinal dentro
de la mucosa escamosa del esófago. Es más frecuente en hombres caucásicos entre 40-60 años. La mayor
preocupación relacionada con el esófago de Barret es que aumenta el riesgo de adenocarcinoma esofágico →
“aunque la inmensa de los adenocarcinomas esofágicos se asocia a esófago de Barret, es importante recordar que
la mayoría de las personas con esófago de Barret no desarrolla tumores esofágicos”.

- Morfología. MACRO: se reconoce como uno o varios parches de la lengüeta roja aterciopelada que
se extiende por sobre la unión gastroesofágica. MICRO: su diagnóstico exige el reconocimiento de
mucosa cilíndrica metaplásica por encima de la unión gastroesofágica → se observa en forma de
sustitución del epitelio escamoso del esófago por células caliciformes, que tienen vacuolas
mucosas marcadas que tiñen de azul claro con H-E, y confieren la forma de cáliz al resto del
citoplasma. La presencia de displasia se clasifica en bajo o alto grado: en ambos grados se
observan mitosis atípicas, hipercromasia nuclear, agrupación irregular de la cromatina, aumento
del índice núcleo-citoplasma y fracaso de la maduración de las células epiteliales. La arquitectura
glandular es anormal y empeora con el grado de displasia. Con la progresión, las células epiteliales
pueden invadir la lámina propia, característica definitoria del carcinoma intramucoso.
- Clínica. El esófago de Barret sólo puede identificarse mediante endoscopía y biopsia, que suelen
indicarse ante los síntomas de ERGE

TUMORES ESOFÁGICOS. La mayoría de los cánceres de esófago es un adenocarcinoma o un carcinoma

epidermoide.
➔ Adenocarcinoma. La mayoría se originan a partir de un esófago de Barret; así pues, el aumento de la
frecuencia del adenocarcinoma podría atribuirse al aumento de la incidencia de ERGE asociado a
obesidad y esófago de Barret. La disminución de la tasa de infección por H. pylori también podría ser
considerada como posible factor de riesgo en el desarrollo de adenocarcinoma (la infección produce
atrofia gástrica y disminución de la producción de HCl, lo que haría imposible la enfermedad por
reflujo en estos pacientes). Es mucho más frecuente en hombres caucásicos (7:1 en comparación con mujeres).
↑Esófago de Barret. A. Unión gastroesofágica normal. B. Esófago
de Barret, donde se aprecian islotes de mucosa residual dentro de
la mucosa displásica. C. Histología de la metaplasia. Obsérvese la
transición entre la mucosa escamosa del esófago (izquierda) y la
metaplasia de Barret, con abundantes células caliciformes
metaplásicas (Der)

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 - Patogenia. La progresión de un esófago de Barret a un adenocarcinoma tiene lugar durante un período prolongado de tiempo mediante la aparición
escalonada de cambios genéticos y epigenéticos.
- Morfología. MACRO: se presenta en el 1/3 distal del esófago y pueden invadir el cardias gástrico adyacente. Inicialmente aparece como parches planos o
elevado en mucosa de aspecto intacto, en estadios más avanzados puede dar lugar a masas grandes de 5cm o más de diámetro; los tumores también
pueden infiltrar de forma difusa o ulcerarse e invadir en profundidad. MICRO: es frecuente encontrar un esófago de Barret adyacente al tumor. Los
tumores producen con frecuencia mucina y forman glándulas con una morfología de tipo intestinal. Con menor frecuencia, están formados por un infiltrado
difuso de células en anillo de sello, o células pequeñas mal diferenciadas.
- Clínica. Se presentan con dolor o dificultad para tragas, pérdida de peso progresiva, hematemesis, dolor torácico o vómitos. En el momento de aparición de
los síntomas, por lo general el tumor se ha extendido hasta los vasos linfáticos submucosos → como consecuencia del estadio avanzado al momento dx, la
supervivencia global a los 5 años es <25%. Sin embargo, cuando se los detecta en estadios limitados a la mucosa/submucosa el pronóstico es mucho mejor.
➔ Carcinoma epidermoide. Se presenta típicamente en adultos >45 años y afecta a los hombres 4 veces más que a mujeres. Los factores de riesgo son: consumo de
alcohol, TBQ, pobreza, lesión del esófago por cáusticos, acalasia, síndrome de Plummer-Vinson, dietas deficientes en frutas/verduras, y consumo frecuente de
bebidas muy calientes. La radioterapia previa también predispone al carcinoma.
- Morfología. MACRO: la mitad de los carcinomas epidermoide se presentan en el 1/3 medio del esófago. Comienza como una lesión in situ (= displasia
escamosa), que al principio tiene el aspecto de un engrosamiento color gris a modo de placa, pero a lo largo de los meses/años crecen formando masas
tumorales que pueden ser polipoideas o exofíticas que protruyen y obstruyen la luz. Otros tumores pueden crear lesiones infiltrantes difusas que se
diseminan dentro de la pared del esófago y provocan su engrosamiento y rigidez, con estenosis de la luz. MICRO: la mayoría son lesiones moderadamente o
bien diferenciadas. Sea cual sea su histología, los tumores sintomáticos son muy grandes al momento dx y ya han invadido la pared del esófago → la rica
red de linfáticos que drena al esófago favorece la diseminación circunferencial y longitudinal del esófago, así como la MTT. La localización de las MTT en GL
varía según la localización del tumor: cánceres del 1/3 superior desarrollan adenopatías cervicales, los del 1/3 medio son más propensos a las adenopatías
mediastínicas, paratraqueales y traqueobronquiales, y los del 1/3 inferior se diseminan a ganglios gástricos y celíacos.
- Clínica. El inicio del carcinoma es insidioso y casi siempre produce disfagia, odinofagia y obstrucción; de manera que los pacientes se van ajustando
subconscientemente al incremento progresivo de la obstrucción, pasando lentamente de consumir alimentos sólidos a una mayor proporción de líquidos.
La gran pérdida de peso y el debilitamiento se deben al deterioro de la alimentación y a los efectos del propio tumor.

GASTRITIS AGUDA Y GASTROPATÍA. La gastritis es un proceso inflamatorio de la mucosa. Si hay LPMN, la lesión se denomina gastritis aguda, mientras que cuando no
aparecen células inflamatorias, o estas son muy escasas, aplica el término de gastropatía. Las causas de gastropatía son AINE, alcohol, bilis y lesiones inducidas por el estrés;
la erosión o hemorragia aguda de la mucosa como las úlceras de Curling o las lesiones secundarias a la interrupción del flujo sanguíneo gástrico también provocan
gastropatía, que evoluciona a gastritis.

- Patogenia. La alteración de cualquiera de los mecanismos protectores de la mucosa gástrica (secreción de la superficie mucosa, secreción de bicarbonato en el
moco, irrigación de la mucosa, función de la barrera epitelial, capacidad de regeneración epitelial, elaboración de prostaglandinas), puede producir gastropatía,
gastritis aguda y crónica.
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 • AINE: inhiben la síntesis de PGE2 y PGI2, mediadores que inhibición de los transportadores gástricos de bicarbonato por
estimulan básicamente todos los mecanismos defensivos de la parte de los iones de amonio.
mucosa gástrica. Cabe aclarar que si bien el riesgo de lesión • Los ancianos son más susceptibles a estas lesiones debido a una
gástrica por AINE es mayor por los inhibidores no selectivos (AAS, reducción de la producción de mucina y la secreción de
ibuprofeno y naproxeno), inhibidores selectivos de COX2 también bicarbonato, propias del envejecimiento.
pueden inducir daño en la mucosa. • Lesión celular directa → ingesta de productos químicos agresivos,
• La lesión gástrica que se presenta en pacientes con uremia y los consumo excesivo de alcohol, AINE, radioterapia y quimioterapia
infectados por H. pylori secretor de ureasa puede deberse a la (impiden una renovación suficiente del epitelio gástrico).
- Morfología. Histológicamente la gastropatía y gastritis aguda leve son difíciles de reconocer, porque la lámina propia solo muestra un edema moderado y una ligera
congestión vascular. El epitelio superficial se encuentra intacto, pero hay una hiperplasia de células foveolares + infiltrados de polimorfonucleares en el espesor del
epitelio → signo de una inflamación activa. Cuando el daño de la mucosa es más grave, aparecen erosiones (pérdida del epitelio, que crea un defecto en la mucosa
superficial) y hemorragias, dan el nombre de gastritis hemorrágica erosiva aguda. Puede haber áreas extensas de la superficie gástrica. MACRO: mucosa
difusamente hiperémica.
- Clínica. Las manifestaciones varían según la etiología y no es posible diferenciar gastritis de gastropatía por el cuadro clínico. Podrían ser asintomáticos o presentar
grados variables de dolor epigástrico, náuseas y vómitos. En los casos más graves puede verse erosión mucosa, ulceración, hemorragia, hematemesis, melenas o,
más raramente, pérdida masiva de sangre.

GASTRITIS CRÓNICA. Se la define por la presencia de cambios inflamatorios crónicos que pueden llevar a la atrofia
y metaplasia intestinal de la mucosa, usualmente con ausencia de erosiones. Los cambios epiteliales pueden
progresar a la displasia y constituir un terreno favorable para el desarrollo del carcinoma gástrico. La causa más
frecuente es la infección por el bacilo H. pylori; por otro lado, la gastritis autoinmunitaria es la causa más
frecuente de gastritis atrófica difusa, es la segunda causa más frecuente de gastritis crónica, aunque represente
menos del 10% de los casos. Otras causas de gastritis crónica menos frecuentes son: radiación, reflujo biliar
crónica, lesión mecánica (sonda gástrica permanente) y la afectación por una enfermedad sistémica (enfermedad
de Crohn, amiloidosis o enfermedad de injerto vs huésped).

a. Gastritis por H. pylori. La infección aguda por el bacilo no
produce síntomas suficientes para requerir asistencia médica
en la mayoría de los casos, sino que es la gastritis crónica la
que hace que, finalmente el sujeto busque tratamiento. Estos
microorganismos se encuentran presentes en el 90% de los
sujetos con gastritis crónica que afecta el antro.
- Patogenia. La infección por H. pylori se manifiesta con
más frecuencia por gastritis predominantemente
antral con producción de ácido normal o aumentada.
→Gastritis por H. pylori. A. Tinción de
plata que destaca las bacterias de forma
espiralada, abundantes en el moco de la
superficie. B. LPMN intraepiteliales y en la
lámina propia abundantes. C. Los
agregados linfoides con centros germinales
y abundantes células plasmáticas
subepiteliales dentro de la lámina propia
superficial son características
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 Cuando la inflamación se limita al antro, la mayor producción de ácido aumenta el riesgo de úlcera péptica duodenal, mientras que en otros pacientes la
gastritis puede avanzar hasta afectar el cuerpo y el fondo → gastritis atrófica multifocal, es una atrofia parcheada de la mucosa, con reducción de la masa
de células parietales y la secreción ácida, metaplasia intestinal y mayor riesgo de adenocarcinoma gástrico. Entonces, hay una relación inversa entre las
probabilidades de desarrollo de úlcera duodenal y adenocarcinoma gástrico basado en qué tipo de patrón de gastritis se produce.
- Morfología. MICRO: el microorganismo se encuentra preferencialmente dentro del moco superficial que recubre las células epiteliales en la superficie y
cuello de las glándulas; su distribución suele ser irregular. H. pylori muestra tropismo por la mucosa gástrica y no se encuentra asociado a metaplasia
intestinal o epitelio duodenal; dentro del estómago, es más común encontrar al bacilo en el antro (es el mejor sitio del cual tomar una muestra para
biopsia). Los neutrófilos intraepiteliales y las células plasmáticas subepiteliales son característicos de la gastritis por H. pylori; cuando son intensos, los
infiltrados inflamatorios determinan la aparición de pliegues rugosos engrosados que asemejan cánceres precoces. Además, es frecuente el hallazgo de
agregados linfoides, que representan una forma inducida de MALT que puede transformarse en linfoma. MACRO: la mucosa antral afectada suele ser
eritematosa, con un aspecto tosco y nodular.
En las gastritis de larga evolución, la afectación puede extenderse hasta afectar el cuerpo y fondo, la Aunque la infección por H. pylori provoque
mucosa se atrofia y se pierden las células parietales y principales, por lo que la mucosa oxíntica adopta atrofia gástrica e hipoclorhidria, no se
la imagen de mucosa antral. Se trata de un proceso parcheado → la biopsia muestra glándulas oxínticas asocia a aclorhidria o anemia perniciosa,
indemnes adyacentes a glándulas de tipo antral. El desarrollo de atrofia se asocia a la presencia de dado que, a diferencia de la gastritis
metaplasia intestinal y mayor riesgo de adenocarcinoma de estómago. autoinmunitaria, la lesión en la gastritis por
- Clínica. El diagnóstico puede realizarse por biopsia de la mucosa e identificación del microorganismo, o H. pylori es multifocal y deja segmentos
bien por estudios serológicos de anticuerpos anti H. pylori, detección de bacterias en heces o la prueba residuales con células parietales y
de respiración de urea en la producción de amoníaco por la ureasa bacteriana. principales.
b. Gastritis autoinmunitaria. Es responsable del 10% de los casos de gastritis crónica, y a diferencia de la gastritis por H. pylori, preserva el antro y se asocia con
hipergastrinemia. Se caracteriza por: anticuerpos frente a células parietales y factor intrínseco, descenso de la concentración sérica de pepsinógeno I, hiperplasia de
células endócrinas, deficiencia de B12, secreción inadecuada de ácido gástrico (aclorhidia).
- Patogenia. Esta entidad se caracteriza por la pérdida de células parietales, las responsables de la secreción del ácido gástrico y factor intrínseco.
▪ La ausencia de la producción de ácido estimula la liberación de gastrina → hipergastrinemia e hiperplasia de células G antrales, productoras de
gastrina.
▪ La ausencia de factor intrínseco disminuye la absorción ileal de vitamina B12 → anemia megaloblástica de inicio lento (anemia perniciosa).
▪ El descenso de la concentración sérica de pepsinógeno se debe a la destrucción de las células principales.

Los TCD4 dirigidos contra los componentes de las células parietales, se considera los causantes principales de la lesión. Por su parte, los autoanticuerpos
dirigidos contra los componentes de las células parietales y el factor intrínseco están presentes en el 80% de los pacientes con gastritis autoinmunitaria,
pero no se cree que estos sean los responsables del daño producido; sin embargo, se los considera una herramienta diagnóstica útil.

- Morfología. Se caracteriza por un daño difuso de la mucosa productora de ácido dentro del cuerpo y el fondo, mientras que el antro y cardias suelen
permanecer relativamente indemnes. En caso de atrofia difusa, la mucosa oxíntica del cuerpo y fondo aparece muy adelgazada y con pérdida de los pliegues y

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 rugosidades. Puede haber infiltrado inflamatorio, pero este se encuentra constituido por linfocitos, macrófagos y células plasmáticas, a menudo en asociación
con agregados linfoideos y folículos (no se reconocen las células plasmáticas superficiales de la lámina propia características de la infección por H. pylori).
o Está presente en la mayoría de los pacientes, pero es difícil de apreciar en cortes con HyE, así que resulta útil empelar inmunotinciones contra
cromoganina A: hiperplasia de células endócrinas → es paralela a la atrofia mucosa, y constituye una respuesta fisiológica a la menor producción de
ácido. Con el tiempo, la hipergastrinemia estimula la hiperplasia de las células endócrinas en el fondo y cuerpo, y raramente progresa hasta formar
pequeños tumores neuroendócrinos de bajo grado.
- Clínica. La progresión a la atrofia gástrica tiene lugar a lo largo de 2 o 3 décadas y la anemia se desarrolla en algunos pacientes → los pacientes son dx al cabo de
varios años (a los 60 aprox). Antecedentes personales relevantes para el dx: enfermedades autoinmunitarias → tiroiditis de Hashimoto, DBT I, enfermedad de
Addison, insuficiencia ovárica primaria, hipoparatiroidismo primario, enfermedad de Graves, miastenia gravis, sme Eaton-Lambert. La presentación clínica
puede deberse a la anemia, la deficiencia de B12 puede causar:
▪ Glositis atrófica (la lengua se vuelve lisa y de un color rojo subaguda de la médula espinal”, donde hay pérdida de los
intenso), sentidos de vibración y posición, ataxia sensorial con signo de
▪ diarrea con malabsorción. Romberg positivo, debilidad de las extremidades,
▪ neuropatía periférica, se debe a una degeneración axónica y espasticidad y respuestas plantares extensoras.
muerte neuronal, que se suelen manifestar como parestesias ▪ disfunción cerebral, que varían desde cambios leves de la
y hormigueos. personalidad y pérdida de memoria a psicosis. Los cambios
▪ lesiones de médula espinal, se debe a la desmielinización de neurológicos no revierten con el tratamiento sustitutivo de
los cordones medulares dorsales y laterales, que da lugar a un B12.
cuadro clínico denominado “degeneración combinada
c. Gastritis eosinófila. Se caracteriza por daño tisular asociado a infiltrados densos de eosinófilos en la mucosa y en la muscular, normalmente en la región antral o
pilórica. La lesión también puede encontrarse en otras regiones del tubo digestivo, y suele asociarse a eosinofilia periférica y aumento de las concentraciones
séricas de IgE. Puede ser causada por reacciones alérgicas o asociada a trastornos inmunitarios (esclerosis sistémica, polimiositis, infecciones parasitarias e incluso
infección por H. pylori).
d. Gastritis linfocítica. Afecta predominantemente a mujeres y produce síntomas abdominales inespecíficos. Es una afección idiopática, pero aproximadamente el
40% se asocia a la enfermedad celíaca. Se caracteriza por un compromiso global del estómago, con un aumento importante del número de linfocitos T
intraepiteliales.
e. Gastritis granulomatosa. Término que aplica para cualquier gastritis que contenga granulomas bien formados o agregados de macrófagos epitelioides; comprende
a un grupo extenso de patologías. En muchos casos es idiopático, o causado por enfermedad de Crohn, sarcoidosis e infecciones (TBC, hongos, CMV).

↓ Complicaciones de la gastritis crónica.

• Enfermedad ulcerosa péptica (EUP) → son las úlceras crónicas de la mucosa que afectan al duodeno o al estómago. Casi todas se asocian a la infección por H.
pylori, al consumo de AINES o cigarrillos. La forma más frecuente se localiza en el antro gástrico o el duodeno como resultado de una gastritis crónica antral
inducida por H. pylori, producida por un aumento en la secreción de ácido gástrico y disminución en la de bicarbonato. Por el contrario, las úlceras en el fondo o
cuerpo del estómago suelen asociarse a una menor secreción de ácido debido a la atrofia de la mucosa oxíntica, por lo que no suelen desarrollar úlceras
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 antrales o duodenales. Se debe a un desequilibrio entre los mecanismos de defensa de la mucosa y los factores nocivos que causan gastritis crónica. Raramente
sufren una transformación maligna.
Epidemiología. Si bien la EUP asociada a infección por H. pylori se encuentra disminuida debido a las mejoras en las condiciones higiénico-sanitarias de la
mayoría de la población en los países desarrollados, ha aumentado la incidencia de EUP por el consumo de AINES en pacientes mayores de 60.
Morfología. MACRO: suelen ubicarse en el duodeno proximal, a pocos centímetros de la válvula pilórica o en sobre la curvatura menor del estómago, en la
transición entre cuerpo y antro. Son solitarias la mayoría de las veces que se observan como un defecto en sacabocados claramente delimitado, redondo u
ovalado; los bordes suelen encontrarse al mismo nivel que la mucosa circundante (aquellos bordes sobreelevados son más propios de los cánceres). La
cicatrización que sigue al daño constante de la mucosa puede afectar todo el grosor de la pared, y frunce a la mucosa circundante en pliegues que irradian hacia
el exterior. El aspecto macroscópico de las úlceras pépticas crónicas es prácticamente diagnóstico. MICRO: la base de las úlceras se observa lisa y limpia como
consecuencia de la digestión péptica del exudado. Las úlceras activas poseen un infiltrado inflamatorio polimorfonuclear, bajo el cual se encuentra un tejido de
granulación infiltrado con linfocitos y una cicatriz colágena o fibrosa que forma la base de la úlcera. Las paredes de los vasos de la zona cicatricial se encuentran
engrosadas. Muchas veces se encuentran vasos dañados en la base de la úlcera, causales de una hemorragia potencialmente mortal.
Clínica. En la mayoría de los casos los pacientes llegan a la consulta por ardor epigástrico o dolor continuo, aunque una fracción significativa se presenta con
complicaciones como anemia ferropénica, hemorragia o perforación. El dolor tiende a presentarse entre 1-3hs después de las comidas durante el día, empeora
por las noches y mejora tras la ingesta de álcalis o alimentos. Las náuseas, vómitos, flatulencia, eructos y pérdida de peso significativa son otras manifestaciones
posibles. En las úlceras penetrantes el dolor puede referir a la espalda, cuadrante superior izquierdo o al tórax, donde puede interpretarse erróneamente como
dolor de origen cardíaco.
• Atrofia mucosa y metaplasia intestinal. La gastritis crónica de larga evolución que afecta al cuerpo y al fondo puede provocar, finalmente, una pérdida
significativa de la masa de células parietales. La atrofia oxíntica se asocia a metaplasia intestinal → presencia de células caliciformes, y aumento del riesgo de
adenocarcinoma gástrico. El riesgo de adenocarcinoma es mayor en la gastritis autoinmunitaria porque la aclorhidria permite el sobrecrecimiento de
microorganismos que producen nitrosaminas carcinógenas.
• Displasia. La gastritis crónica expone el epitelio a daño por EROs y factores que estimulan la proliferación; con el tiempo esta combinación de factores
estresantes provoca la acumulación de alteraciones genéticas que dan lugar a un carcinoma. Las lesiones preinvasivas in situ se reconocen como displasia →
hay variaciones en el tamaño, forma y orientación del epitelio, núcleos con hipercromasia, y tamaño aumentado. ¿Cómo distinguir entre displasia y cambios
epiteliales propios de una proliferación reactiva? En el último caso, las células epiteliales maduran a medida que alcanzan la superficie de la mucosa, mientras
que en las lesiones displásicas siguen siendo citológicamente inmaduras.
• Gastritis quística. Es una proliferación epitelial reactiva exuberante asociada al atrapamiento de quistes revestidos por epitelio. Pueden encontrarse dentro de
la submucosa (gastritis quística poliposa) o en las capas más profundas de la pared gástrica (gastritis quística profunda).

GASTROPATÍAS HIPERTRÓFICAS. Son enfermedades infrecuentes que se caracterizan por un aumento del aspecto “cerebriforme” gigante de las rugosidades debido a la
hiperplasia epitelial sin inflamación. Están vinculadas a una liberación excesiva del factor de crecimiento.

a. Enfermedad de Ménétrier, es un trastorno raro asociado a la secreción excesiva de TFG-α. Se caracteriza por la hiperplasia difusa del epitelio foveolar del cuerpo y
fondo e hipoproteinemia debida a una enteropatía con pérdida de proteínas. Es habitual encontrar síntomas secundarios: pérdida de peso, diarrea y edema
periférico.
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 Morfología: hay un aumento irregular de los pliegues gástricos, por lo que algunas áreas pueden tener un aspecto polipoideo. Los pliegues se presentan en el
cuerpo y fondo, pero el antro está normalmente conservado. MICRO: la característica más habitual es la hiperplasia de las células mucosas foveolares, las glándulas
están elongadas, con aspecto en sacacorchos y la dilatación quística es frecuente. La inflamación es modesta. Es típica la atrofia glandular, difusa o parcheada,
evidente como hipoplasia de las células parietales y principales.
Gastrinomas= crecen lentamente, pero el
b. Síndrome de Zollinger-Ellison. Se debe a tumores secretores de gastrina que se encuentran especialmente en el
60-90% son malignos. Son esporádicos en
intestino delgado o páncreas. Los pacientes acuden a la consulta con úlceras duodenales o diarreas crónicas.
el 75% de los casos y tienden a ser
Morfología: la característica más notable es la duplicación del grosor de la mucosa oxíntica debido a expensas de solitarios, mientras que en el 25%
un aumento hasta 5 veces de las células parietales. La gastrina también induce la hiperplasia de las células restante, forman parte de una neoplasia
mucosas del cuello, la hiperproducción de mucina y la proliferación de las células de la mucosa oxíntica. endócrina múltiple de tipo I (MEN-I).
Se los trata con inhibidores de la bomba de protones.

PÓLIPOS. Aparecen como consecuencia de la hiperplasia, inflamación, ectopia o neoplasia de las células epiteliales o del estroma.

➔ Inflamatorios e hiperplásicos. El 75% de los pólipos formados corresponden a este tipo. Son más frecuentes en los sujetos de 50-60 años y se desarrollan
normalmente asociados a gastritis crónica que inicia la lesión, provoca hiperplasia reactiva y crecimiento del pólipo. Dado que el riesgo de displasia se correlaciona
con el tamaño, los pólipos mayores a 1,5 cm deben resecarse y estudiarse histológicamente.
o Morfología. MACRO: la mayoría son menores de 1 cm de diámetro y suelen ser múltiples, particularmente en sujetos con gastritis atrófica. Tienen forma
ovoide y una superficie lisa. MICRO: tienen glándulas foveolares irregulares con dilataciones quísticas irregulares, con dilataciones quísticas y elongadas. La
lámina propia suele estar edematosa, con grados variables de inflamación aguda y crónica, y posibles ulceraciones superficiales.
➔ De las glándulas fúndicas. Aparecen esporádicamente y en sujetos con poliposis adenomatosa familiar (PAF). La prevalencia de estos pólipos ha aumentado como
consecuencia del uso cada vez mayor de inhibidores de la bomba de protones → aumenta la secreción de gastrina → crecimiento de las glándulas oxínticas. Pueden
ser asintomáticos o asociarse a náuseas, vómitos o dolor epigástrico. Aquellos asociados a PAF pueden desarrollar displasias o incluso cáncer, pero los esporádicos
no conllevan riesgo de cáncer.
o Morfología. MACRO: aparecen en el cuerpo y fondo del estómago en forma de lesiones bien circunscritas con una superficie lisa; pueden ser únicos o
múltiples. MICRO: están formados por glándulas irregulares con dilataciones quísticas revestidas por células parietales y principales aplanadas. La
inflamación suele estar ausente.

ADENOMA GÁSTRICO. Representan el 10% de los adenomas gástricos. Los pacientes tienen normalmente 50-60 años y afecta tres veces más a los hombres que a las
mujeres. Los adenomas aparecen casi siempre sobre una base de gastritis crónica con atrofia y metaplasia intestinal. El riesgo de adenocarcinoma en el adenoma gástrico
está relacionado con el tamaño de la lesión, siendo elevado cuando éste es > 2cm de diámetro. Por lo general se desarrolla un adenocarcinoma a partir de un adenoma en
el 30% de los pacientes.

- Morfología. MACRO: son lesiones solitarias <2cm de diámetro, localizadas principalmente en el antro. MICRO: están constituidos por un epitelio cilíndrico de tipo
intestinal que muestra varios grados de displasia que consisten en aumento de tamaño celular, elongación, seudoestratificación e hipercromatismo de los núcleos
de las células epiteliales con exceso de células epiteliales. En el caso de las displasias de alto grado, hay una atipia citológica más intensa y citoarquitectura irregular.

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  Pólipos gástricos. A. Pólipo
hiperplásico que contiene glándulas
foveolares en sacacorchos. B.
Pólipo hiperplásicos ulcerado
(flecha). C. Pólipo de las glándulas
fúndicas compuesto por glándulas
con dilataciones quísticas
recubiertas por células parietales,
principales y foveolares. D.
Adenomas gástrico reconocido por
la presencia de displasia epitelial.

ADENOCARCINOMA GÁSTRICO. Es el proceso maligno más frecuente del estómago y representa más del 90% de todos los cánceres gástricos. Los síntomas iniciales se
parecen a los de la gastritis crónica y EUP (dispepsia, disfagia, náuseas, etc), por lo que estos tumores se descubren en estadios avanzados cuando los síntomas de cánceres
difusos obligan a una evaluación diagnóstica más exhaustiva. Es más frecuente en grupos de bajo nivel socioeconómico y en personas con atrofia mucosa multifocal y
metaplasia intestinal → la displasia y los adenomas gástricos son lesiones precursoras, pero la EUP no confiere mayor riesgo de cáncer gástrico.

- Epidemiología. En EE.UU. las tasas de cáncer gástrico cayeron en más del 85% durante el siglo XX, y se cree que esto se debe a una menor prevalencia de H. pylori y
disminución del consumo de carcinógenos dietéticos (menor uso de sal y ahumados para conservar alimentos).
- Morfología. La mayoría de los carcinomas afectan al antro y la curvatura menor. Les clasifican morfológicamente en los de tipo intestinal y el tipo difuso.
Tipo intestinal Tipo difuso
MACRO Tienden a formar grandes masas tumorales constituidas por estructuras Infiltran la pared de forma difusa, engrosando la pared gástrica.
glandulares. Aunque también podrían penetrar la pared gástrica, con
más frecuencia crecen como frentes cohesivos amplios, para formar
una masa exofítica o un tumor ulcerado.
MICRO Las células neoplásicas contienen vacuolas apicales de mucina y Las células son poco cohesivas como resultado de la pérdida de E-cadherina.
también puede verse abundante mucina en la luz glandular. Contienen grandes vacuolas de mucina que expanden el citoplasma y empujan el
núcleo hasta la periferia, lo que explica la morfología de células en anillo de sello.

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 Infiltran la mucosa y la pared del estómago individualmente o en pequeños grupos, y
pueden ser confundidas con células inflamatorias.
A menudo inducen una reacción desmoplásica que hace más rígida la pared gástrica y
constituye una importante clave dx → cuando hay grandes áreas de infiltrado, el
aplanamiento difuso de las rugosidades y una pared rígida y engrosada confieren el
aspecto en bota de cuero que se reconoce como linitis plástica.

- Clínica. El cáncer gástrico tipo intestinal predomina en áreas de alto riesgo y evoluciona a partir de lesiones
precursoras como la displasia plana y los adenomas; la edad media de presentación es de 55 años y la relación
hombres:mujeres de 2:1. Por el contrario, para el cáncer gástrico difuso no se han identificado lesiones precursoras, y
la frecuencia en hombres y mujeres es similar. Es notorio que el importante descenso en la incidencia de cáncer
gástrico se refiera únicamente al de tipo intestinal, que se asocia más estrechamente con la gastritis atrófica y la
metaplasia intestinal. La profundidad de la invasión y la extensión de las MTT ganglionares y a distancia en el
momento dx son los indicadores pronósticos más significativos en el cáncer gástrico. La resección quirúrgica sigue
siendo el tratamiento de elección en el cáncer gástrico.

LINFOMA. Los linfomas extraganglionares aparecen con mayor frecuencia en el tubo digestivo, en particular en el estómago.
Casi el 5% de todos los procesos malignos gástricos son linfomas primarios, siendo los más frecuentes los linfomas de LB
extraganglionares de la zona marginal → en el intestino, estos tumores se conocen como linfomas del tejido linfoide asociado
a mucosa = MALTomas.

- Patogenia. Los MALTomas aparecen en lugares de inflamación crónica; en estómago por lo general se debe a una
gastritis crónica por H. pylori. Las translocaciones asociadas al MALToma gástrico tienen como efecto común la
activación constitutiva del factor NF-kB, factor de transcripción que promueve el crecimiento y la supervivencia de los
LB. Pueden transformarse en tumores más agresivos como consecuencia de la adquisición de mutaciones adicionales
de los genes supresores tumorales.
- Morfología. MICRO: se observa un infiltrado linfocítico denso en lámina propia, y de forma característica, los
linfocitos neoplásicos infiltran focalmente las glándulas gástricas para crear lesiones linfoepiteliales diagnósticas. IHQ:
expresan marcadores CD19, CD20 de linfocitos B, pero no expresan CD5 o CD10. Son positivos para CD43 en el
25% de los casos. En los casos que carecen de lesiones linfoepiteliales características, se puede demostrar la ↑Adenocarcinoma gástrico. A. Tipo intestinal, se
monoclonalidad mediante la expresión restringida de cadenas ligeras de inmunoglobulinas o mediante la compone de células cilíndricas formando glándulas
detección molecular de los reordenamientos de IgG clonal. que infiltran todo el estroma desmoplásico. B. Se
- Clínica. Los síntomas más frecuentes de presentación son la dispepsia y el dolor epigástrico. Como MALTomas y reconocen las células en anillo de sello por sus
grandes vacuolas citoplasmáticas de mucina
la infección por H. pylori a menudo coexisten y tienen síntomas clínicos/aspectos macroscópicos que se
desplazadas periféricamente y los núcleos con forma
superponen, pueden aparecer dificultades diagnósticas.
de semiluna.
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TUMOR CARCINOIDE. Estos tumores surgen a partir de los elementos del sistema endócrino difuso. Pueden asociarse a una hiperplasia de células endócrinas, gastritis
atrófica crónica autoinmunitaria, síndrome MEN-1 y de Zollinger-Ellison.

- Morfología. MACRO: son masas intramurales o submucosas que crean pequeñas lesiones polipoideas. En estómago aparecen típicamente en la mucosa oxíntica, y
la mucosa suprayacente puede estar intacta o ulcerada; tienden a mostrar un color amarillo o pardo, y son muy firmes. MICRO: están formados por islotes,
trabéculas, hileras, glándulas o láminas de células uniformes con un citoplasma granular rosa escaso y un núcleo de cromatina moteada, redondo u ovalado. Por lo
general, el pleomorfismo es mínimo, pero en casos raros aparece anaplasia, actividad mitótica y necrosis. IHQ: positiva para marcadores de gránulos endócrinos →
sinaptofisina y cromogranina A.
- Clínica. La incidencia máxima de este tipo de tumores se observa a los 60 años. Los síntomas dependen de las hormonas producidas: gastrina → sme Zollinger-
Ellison, tumores ileales secretores de sustancias vasoactivas → síndrome carcinoide (enrojecimiento cutáneo, sudoración, broncoespasmo, dolor cólico abdominal,
diarrea y fibrosis valvular cardíaca derecha). El factor pronóstico más importante en estos tumores es su localización:
o Intestino embrionarios proximal, raramente metastatizan y se curan mediante resección.
o Intestino embrionario medio, tienden a ser agresivos. En estos tumores una mayor profundidad de invasión local, aumento de tamaño y presencia de
mitosis y necrosis se asocian a una peor evolución.
o Intestino embrionario posterior, raramente miden más de 2 cm y siempre son benignos. Como por lo general se descubren cuando su tamaño es pequeño,
las MTT son infrecuentes.

TUMOR DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL (GIST). Es el tumor mesenquimatoso más frecuente del abdomen. La incidencia máxima de edad a la que se detectan los GIST
clínicamente evidentes es a los 60 años (menos del 10% se detecta en menores de 40).

- Patogenia. El 75-80% de todos los GIST tienen mutaciones oncógenas con ganancia de función en el receptor de
tirosina quinasa KIT, que se comporta como una mutación iniciadora que requiere de otras para producir el tumor.
- Morfología. MACRO: normalmente forman masas carnosas voluminosas (hasta 30 cm de diámetro) y bien
delimitadas cubiertas por una mucosa ulcerada o intacta; también pueden proyectarse hacia el exterior por la
serosa. La MTT adopta la forma de múltiples nódulos serosos a través de la cavidad peritoneal o de uno o más
nódulos en hígado. MICRO: aquellos GIST formados por células finas y elongadas se denominan como “de células
fusiformes”, mientras que los tumores dominados por células de aspecto epitelial se denominan “epitelioides”.
IHQ: los marcadores más útiles son c-KIT o CD117, detectables en las células de Cajal y en el 95% de los GIST
gástricos.
- Clínica. Los síntomas pueden estar relacionados con efectos de masa, la ulceración puede causar pérdidas de
sangre y un síndrome anémico. También pueden constituir un hallazgo accidental. El pronóstico se relaciona con
el tamaño del tumor, el índice mitótico y la localización (los GIST gástricos son menos agresivos que los ↑GIST. Histológicamente, el tumor está formado
intestinales). Si bien el tratamiento de primera línea es la resección quirúrgica, podría considerarse el tratamiento por haces o fascículos de células tumorales
con imatinib (inhibidor de la tirosina quinasa) en aquellos con mutaciones activadoras de KIT o PDGFRA. fusiformes.

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OBSTRUCCIONES. Las manifestaciones de la obstrucción intestinal consisten en dolor, distensión abdominal, vómitos y estreñimiento. En conjunto, las hernias, adherencias
intestinales, intuscepción y vólvulo son la causa del 80% de las obstrucciones mecánicas, mientras que los tumores, los infartos y otras causas de estenosis son responsables
del otro 10-15%.

HERNIAS Son la primera causa de obstrucción intestinal en todo el mundo; suele producirse por la protrusión de vísceras (hernia externa), y se asocia más a menudo a las
hernias inguinales. Normalmente son las asas de intestino delgado las afectadas. La presión del cuello de la bolsa herniaria puede alterar el drenaje venoso de las
vísceras atrapadas → estrangulación e infarto.
ADHERENCIAS Procedimientos quirúrgicos, infecciones y otras causas de inflamación peritoneal pueden provocar el desarrollo de adherencias entre segmentos intestinales, la pared
abdominal y la zona quirúrgica. Estos son puentes fibrosos que se forman entre asas, y eventualmente ser responsables de hernias internas.
VÓLVULO Es el giro completo de un asa intestinal sobre su punto de inserción mesentérica, y produce un compromiso tanto vascular como luminal → presenta características de
obstrucción e infarto. Es más frecuente en grandes asas redundantes del colon sigmoides.
INTUSCEPCIÓN Es la primera causa de obstrucción en niños menores de 2 años. Se produce cuando un segmento de intestino, empujado por una onda peristáltica, se embute dentro
de un segmento inmediatamente distal. De no ser tratada, puede evolucionar a la obstrucción intestinal, compresión de los vasos mesentéricos e infarto.

ENFERMEDAD ISQUÉMICA INTESTINAL. Los infartos mucosos o murales suelen ser secundarios a la hipoperfusión aguda o crónica, pero el infarto transmural suele deberse
a la obstrucción vascular aguda

- Patogenia. La respuesta intestinal a la isquemia se produce en 2 fases: lesión hipóxica inicial (las células epiteliales que tapizan el intestino son relativamente
resistentes a la hipoxia transitoria) y la lesión por reperfusión (se inicia al restaurar el flujo sanguíneo, es cuando se produce la mayor cantidad de daño por la
llegada de productos bacterianos, de EROs, LPMN y otros mediadores inflamatorios). Hay 2 aspectos de la anatomía vascular intestinal que contribuyen a la
distribución del daño isquémico:
o Los segmentos intestinales situados al final de los vasos arteriales (zonas terminales), son particularmente sensibles a la isquemia; como por ejemplo la
flexura esplénica, colon sigmoide y recto. Por lo tanto, situaciones de hipotensión o hipoxemia pueden causar lesiones localizadas.
o Los capilares intestinales discurren siguiendo las glándulas desde la cripta hasta la superficie, y después retornar como vénula. Esta disposición provoca que
el epitelio de superficie sea especialmente vulnerable a la lesión isquémica en comparación con las criptas. El patrón de atrofia de la superficie epitelial o
incluso su necrosis y desprendimiento con criptas normales o hiperproliferativas es característica de la enfermedad isquémica intestinal.
- Morfología. Las lesiones pueden ser contiguas, pero más a menudo son segmentarias y parcheadas; la mucosa es hemorrágica y puede ser ulcerada. La pared
intestinal también está engrosada por el edema. El infarto transmural afecta a varias regiones por la obstrucción arterial aguda. MACRO: la delimitación entre
intestino normal e intestino isquémico es neta, y el intestino infartado muestra una congestión intensa y un color oscuro; se observa necrosis coagulativa en los días
siguientes, y puede producirse perforación. MICRO: hay atrofia o desprendimiento del epitelio superficial, mientras que las criptas se mantienen normales o incluso
se encuentran hiperproliferativas. En las fases aguda y crónica de la isquemia se produce la sobreinfección bacteriana y liberación de enterotoxinas, que induce la
formación de seudomembranas.
- Clínica. Es más frecuente en pacientes >70 años; se asocia con cardiopatías o valvulopatías concomitantes, a vasoconstrictores terapéuticos, cocaína, hernias
estranguladas o compromiso vascular secundario a una cirugía previa. La isquemia aguda del colon se presenta de forma abrupta con cólicos, dolor en fosa ilíaca
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 izquierda, ganas de defecar y emisión de sangre o diarrea sanguinolenta. Como estos signos físico se superponen con los de otras urgencias abdominales, el dx de
necrosis intestinal puede retrasarse o pasarse por alto, con consecuencias desastrosas.

ANGIODISPLASIA. Es una lesión que se caracteriza por vasos mal formados en la submucosa y mucosa, más frecuentemente en ciego o colon derecho, normalmente
después de los 60 años. Las lesiones de la angiodisplasia son nidos ectásicos de venas, vénulas y capilares tortuosos. Los canales vasculares pueden estar separados de la luz
intestinal solo por la pared vascular y una capa fina de células epiteliales → es más propensa la hemorragia digestiva.

FIBROSIS QUÍSTICA. Debido a la ausencia de un canal funcionante CFTR, los sujetos con FQ tienen defectos de la secreción del ion cloruro que interfiere en la secreción de
HCO3, Na y agua, dando lugar en última instancia a una hidratación luminal defectuosa → conduce a la formación de cálculos pancreáticos intraductales. Éstos pueden
causar autodigestión crónica de bajo grado del páncreas y posible insuficiencia de páncreas exócrino. El resultado es un fracaso de la fase intraluminal de la absorción de
nutrientes, que puede tratarse en la mayoría de los pacientes con un suplemento de enzimas pancreáticas por vo.

ENFERMEDAD CELÍACA. Se trata de una enteropatía de mecanismo inmunitario desencadenado por la ingesta de alimentos con gluten en sujetos genéticamente
predispuestos.

- Patogenia. La enfermedad está desencadenada por la ingesta del gluten, que se digiere por las encimas luminales y del borde de cepillo hacia un péptido de 33 aa=
gliadina. En sujetos predispuestos, la gliadina podría inducir una reacción inmune responsable de la injuria tisular intestinal
- Morfología. Las muestras de biopsia de la 2da porción del duodeno o yeyuno son diagnósticas de la
enfermedad → aumento del número de TCD8 intraepiteliales (linfocitosis intraepitelial), hiperplasia de
las criptas y atrofia vellosa. La pérdida de la superficie mucosa y del borde en cepillo es la responsable
del sme malabsortivo. Se debe tener en cuenta que la linfocitosis intraepitelial y la atrofia vellositaria
no son patognomónicos, y es preferible el diagnóstico basado en los resultados de la biopsia, así como
la serología.
- Clínica. En los adultos, la enfermedad celíaca se presenta principalmente entre los 30-60 años; en sus
manifestaciones clásicas, el paciente presenta diarrea crónica, distensión abdominal o cansancio
crónico, pero a menudo es asintomática. Hasta en el 10% de los casos aparece una lesión cutánea
ampollosa pruriginosa: dermatitis herpetiforme. Los sujetos con enfermedad celíaca tienen una tasa de
procesos malignos mayor a la normal → el cáncer con mayor frecuencia asociado es el linfoma de LT
asociado a enteropatía, un linfoma agresivo de LT intraepiteliales; el adenocarcinoma de intestino
delgado también es más frecuente. Por eso, en un paciente con celiaquía refractario a la dieta libre de
gluten, se debe descartar un proceso maligno

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII). Afección crónica que se desarrolla como consecuencia de la
activación inmunitaria inadecuada de la mucosa. Los 2 trastornos incluidos dentro de la EII son la colitis
ulcerosa y la enfermedad de Crohn → la colitis ulcerosa se limita al colon y recto, y se extiende sólo hasta la

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mucosa y submucosa; por el contrario, la enfermedad de Crohn puede afectar a cualquier área del tubo digestivo, y típicamente es transmural.

- Patogenia. Se cree que la EII se debe a los efectos combinados de alteraciones en las interacciones del anfitrión con la flora intestinal, disfunción epitelial del
intestino, respuestas inmunitarias anómalas de la mucosa y composición alterada de la flora intestinal.

Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa

MACRO: puede presentarse en cualquier zona del tubo digestivo, pero las localizacinoes más MACRO: siempre afecta al recto y se extiende proximalmente de una forma
Morfología

frecuentes son el íleon terminal, la válvula ileocecal y el ciego. La enfermedad está limitada al
intestino delgado sólo en el 40% de los casos, en el 30% se afectan tanto intestino delgado como
colon, y el resto sólo tiene afectación en colon. Es característica la presencia de múltiples zonas
independientes y bien delimitadas de la enfermedad, que provocan LESIONES SALTEADAS. Esto
da como resultado un aspecto empedrado, en el que el tejido enfermo está deprimido por debajo
de la mucosa normal. Las fisuras entre pliegues son frecuentes, y podrían ser tan profundas que
incluso generan fístulas o lugares de perforación. La pared está engrosada y hay estenosis.
MICRO: se forman abscesos crípticos (acumulación de LPMN que también contribuyen al daño);
la ulceración es frecuente → se observan úlceras y mucosa normal adyacente. Los ciclos
repetidos de destrucción y regeneración de criptas conducen a la distorsión de la arquitectura de
la mucosa (las criptas rectas adquieren un aspecto ramificado extraño con orientaciones poco
habituales). También se observa metaplasia: 1- con formación de glándulas pilóricas, o 2- de
células de paneth.
Los granulomas no caseosos, característicos de la enfermedad de Crohn (pero su ausencia no
descarta dx), pueden aparecer en zonas de enfermedad activa o en cualquiera de las capas de la
pared intestinal. Los granulomas también aparecen en los GL mesentéricos; cuando se detectan
en piel, se denomina enfermedad de Crohn metastásica.
En la mayoría de los casos, la enfermedad comienza con crisis intermitentes de una diarrea
Clínica
continua para afectar parcial o totalmente al colon (pancolitis). La mucosa del
colon afectada puede ser levemente roja y granular, o puede tener úlceras
extensas de base ancha. Las úlceras se alinean siguiendo el eje mayor del colon.
Los islotes aislados de mucosa regenerativa protruyen en la luz para crear
seudopólipos, y las partes superiores de los pólipos se fusionan para crear
puentes de mucosa. A diferencia de la enfermedad de Crohn, no hay
engrosamiento mural, la superficie serosa es normal y no hay estenosis.
- Megacolon tóxico: los mediadores proinflamatorios alteran la
motilidad lo que produce la éstasis de contenido intestinal, dilatación
del colon, con riesgo significativo de perforación
MICRO: al igual que en la enfermedad de Crohn, hay infiltrados inflamatorios,
abscesos intracrípticos, distorsión de la cripta y metaplasia epitelial
seudopilórica, no obstante, el proceso inflamatorio es difuso y en general se
limita a la mucosa. No aparecen granulomas.
Es un trastorno recidivante que se caracteriza por crisis de diarrea

relativamente leve, fiebre y dolor abdominal. Los períodos de enfermedad activa se intercalan
con períodos asintomáticos que duran semanas/meses. La reactivación de la enfermedad puede
asociarse a varios factores desencadenantes externos: estrés físico o emocional, elementos de la
dieta o tabaquismo. Las manifestaciones extraintestinales pueden aparecer antes de las
digestivas, ellas son: uveítis, poliartritis migratoria, sacroilitis, espondilitis anquilosante, eritema
nudoso y dedos en palillo de tambor.
Complicaciones: estenosis fibrosantes, fístulas, perforaciones
sanguinolenta con un material mucoide con hebras, dolor abdominal bajo y
cólicos que se alivian temporalmente con la defecación. Los síntomas persisten
durante días, semanas o meses antes de que remitan; a veces, la crisis inicial
puede ser tan grave que constituye una emergencia médica/quirúrgica. Los
factores que desencadenan la colitis ulcerosa son desconocidos y varían entre
los pacientes, en algunos casos siguen a un cuadro infeccioso, en otros al estrés
psicológico, dejar de fumar, etc.
Sus manifestaciones extraintestinales se superponen con las de la enfermedad
de Crohn (poliartritis migratoria, sacroilitis, espondilitis anquilosante, uveítis,
lesiones cutáneas).

Una de las complicaciones a largo plazo más temidas tanto de la colitis ulcerosa como de la enfermedad de Crohn de colon es el desarrollo de una neoplasia. El riesgo está asociado a:
1- la duración de la enfermedad (el riesgo aumenta abruptamente después de los 8-10 años después del inicio de la enfermedad), 2- extensión de la enfermedad (pacientes con
pancolitis son de mayor riesgo que aquellos con afectación parcial), y 3- naturaleza de la respuesta inflamatoria (una mayor frecuencia e intensidad de infiltrado de LPMN, aumenta el
riesgo).

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Para facilitar la detección precoz de la neoplasia, los pacientes se incluyen en programas de seguimiento aproximadamente 8 años después del dx de la EII. El seguimiento consiste en
la obtención periódica de biopsias extensas de la mucosa → su objetivo es identificar el epitelio displásico, precursor del carcinoma asociado a la colitis

Enfermedad de Crohn. A. La organización desordenada de las criptas Colitis ulcerosa. A. Absceso críptico. B. Metaplasia seudopilórica
es consecuencia de las lesiones y regeneraciones repetidas. B. (parte inferior). C. La enfermedad está limitada a la mucosa.
granuloma no caseificante. C. Enfermedad de Crohn transmural con
granulomas submucosos y serosos (flechas)

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PÓLIPOS.
Características + clínica
Son proliferaciones epiteliales benignas que se descubren típicamente a los 60 años. Su principal
hiperplásico
importancia es que deben diferenciarse de los adenomas serrados sésiles, histológicamente similares,
pero con potencial maligno.
Patogenia. Se cree que se debe a una disminución del recambio celular en el epitelio y un retraso en
Pólipo
la descamación de las células epiteliales superficiales, que da lugar a un “amontonamiento” de células
caliciformes y absortivas.
Ej el pólipo formado en el síndrome de la úlcera rectal solitaria, donde por el deterioro en la
inflamatorio
relajación del esfínter anorrectal, se crea una abrasión constante y ulceración de la mucosa rectal →
el pólipo se forma como consecuencia de los ciclos crónicos de lesión y cicatrización.
Pólipo
Pólipos juveniles
Se presenta en menores de 5 años, como malformaciones focales del epitelio y lámina
propia. La mayoría se localiza en el recto, y se presenta con hemorragia rectal. Cuando
Aparecen esporádicamente o como
componentes de varios síndromes
son esporádicos suelen ser lesiones solitarias vs aquellos con síndrome autosómico
genéticamente determinados o
dominante, que presentan entre 3 y más de 100 polipos.
Síndrome de Peutz-Jeghers
Pólipo hamartroso
Síndrome autosómico dominante raro que se presenta con una mediana de edad a los 11
No neoplásico
años con múltiples pólipos hamartrosos digestivos. Tiene una fuerte asociación a
adquiridos.
procesos malignos, por lo que se recomienda una vigilancia estricta de estos pacientes en
búsqueda de lesiones pre neoplásicas.
Pólipo neoplásico Los pólipos neoplásicos más frecuentes son los adenomas de colon, que son precursores
de la mayoría de los adenocarcinomas colorrectales. A su vez, los adenomas son
neoplasias intraepiteliales que varían de pólipos pequeños a grandes lesiones sésiles.
- Son más frecuentes en hombres, y en países occidentales están presentes en el
30% de los adultos >60 años → dado que se trata de una lesión precursora de
adenocarcinoma, se recomienda el screening por videocolonoscopía o sangre
oculta en materia fecal en todos los adultos >50 años
- En pacientes con antecedentes familiares de carcinoma colorrectal, la
videocolonoscopía de detección sistemática se inicia al menos 10 años antes de
la edad que fue diagnosticado el familiar afectado más joven.
16
Morfología
MACRO: aparecen con más frecuencia en colon izquierdo, como
protrusiones lisas y nodulares de la mucosa de menos de 5 mm.
Pueden ser únicos, pero es más frecuente que sean múltiples.
MICRO: están compuestos por células caliciformes y absortivas
maduras. Tienen una arquitectura serrada restringida al 1/3
superior de la cripta.
Las características histológicas del pólipo son: infiltrados
inflamatorios mixtos, erosión e hiperplasia epitelial junto con
hiperplasia fibromuscular de la lámina propia
MACRO: son lesiones pediculadas con una superficie lisa y color
rojizo de < 3cm de diámetro; tiene espacios quísticos evidentes
al corte. MICRO: se comprueba que los quistes son glándulas
dilatadas llenas con mucina y restos inflamatorios. El resto del
pólipo consiste en la lámina propia expandida por un infiltrado
inflamatorio mixto.
Manif extraintestinales→ malformaciones arteriovenosas
pulmonares, dedos en palillo de tambor
MACRO: los pólipos son más frecuentes en intestino delgado,
aunque también pueden aparecer en estómago, colon y con
mucha menor frecuencia, en vejiga y pulmón. MICRO: se
observa una red arborizante de TC, músculo liso, lámina propia y
glándulas recubiertas por un epitelio intestinal de aspecto
normal. La arborización y presencia de m- liso entremezclado es
característico.
MACRO: varían entre 0,3-10 cm de diámetro y pueden ser
pediculados o sésiles, tiendo la superficie de ambos una textura
aterciopelada. MICRO: la displasia epitelial se caracteriza por la
hipercromasia, el alargamiento y estratificación del núcleo. Las
células no son capaces de madurar en su trayecto desde la
cripta a la superficie. Se pueden clasificar en tubulares,
tubulovellosos o vellosos según su arquitectura; no obstante,
estas categorías tienen escaso significado clínico.
-Adenomas sésiles serrados: dx diferencial de los pólipos
hiperplásicos. A pesar de su potencial maligno, carecen de las
características citológicas típicas de la displasia de otros
- Si bien los adenomas pueden ser concebidos como lesiones precursoras, la
mayoría de ellos no evoluciona en un sentido maligno, y no hay herramientas
que permitan saber cuáles sufrirán la transformación maligna.
- La mayoría de los adenomas son clínicamente silentes, salvo por aquellos
grandes que producen hemorragia oculta y anemia, y los adenomas vellosos
raros que causan hipopotasemia hipoproteinémica.
- El tamaño es la característica más importante que se correlaciona con el riesgo
de proceso maligno.
adenomas. Presenta de forma característica → arquitectura
aserrada en toda la longitud de la glándula, incluida la base de la
cripta, dilatación de la cripta y crecimiento lateral.
-Carcinoma intramucoso: se produce cuando las células
epiteliales displásicas rompen la membrana basal e invaden la
lámina propia/muscular de la mucosa → como los linfáticos
funcionales están ausentes en la mucosa del colon, hay muy
poco riesgo de MTT. Ahora bien, la invasión más allá de la
muscular de la mucosa es considerado un adenocarcinoma
invasivo.

 Pólipo hiperplásico. Nótese cómo la formación

de protrusiones se debe a la acumulación
epitelial, lo que le confiere una forma serrada al
corte transversal y longitudinal.

→Adenoma de colon. A. Adenoma tubular

con una superficie lisa y glándulas
redondeadas. B. Adenoma velloso con
proyecciones largas y delgadas que son
reminiscencia de las vellosidades del
intestino delgado. C. Células epiteliales
displásicas (margen superior) con
aumento de la relación núcleo/citoplasma
y seudoestratificación. D. Adenoma
serrado sésil recubierto por células
caliciformes sin las características
histológicas de displasia. Se distingue del
pólipo hiperplásico por la extensión del
proceso neoplásico hasta las criptas, que
da lugar al crecimiento lateral.

 Adenoma de colon. La primera imagen corresponde a una pieza macroscópica donde se aprecia la
superficie aterciopelada del adenoma. En la segunda imagen se ve el corte de un adenoma tubular
pediculado.

17
POLIPOSIS ADENOMATOSA (PAF). Es un trastorno autosómico dominante en el que los pacientes desarrollan numerosos adenomas colorrectales durante la adolescencia.
Se debe a mutaciones del gen APC, que es un regulador negativo de la vía de señalización de Wnt; cerca del 75% son hereditarios, mientras que el resto parece deberse a
mutaciones de novo. Salvo por la presencia de como mínimo 100 pólipos (número que puede ascender hasta los varios miles), los pólipos son morfológicamente
indistinguibles de los adenomas esporádicos.

- El adenocarcinoma colorrectal se desarrolla en el 100% de los casos de - Se asocia a manifestaciones extraintestinales, como la hipertrofia
PAF no tratados, a menudo antes de los 30 años y casi siempre antes de congénita del epitelio pigmentado de la retina (puede ser un elemento
los 50. Por lo tanto, la colectomía profiláctica es el tratamiento habitual clínico que ayude a su detección y dx precoz).
en sujetos portadores de mutaciones APC.
ADENOCARCINOMA COLORRECTAL. Es el proceso maligno más frecuente del tubo digestivo y es una causa mayor de morbimortalidad en todo el mundo.

- Epidemiología. El adenocarcinoma colorrectal es responsable del 10% de todas las muertes por cáncer. Factores alimentarios asociados al adenocarcinoma: baja
ingesta de fibras vegetales no absorbibles, ingesta rica en hidratos de carbono refinados y grasas.
- Patogenia. La secuencia clásica adenoma → carcinoma es responsable de hasta el 80% de los tumores esporádicos, y tiene a la mutación de APC como inicio del
proceso neoplásico. Para que esto ocurra, ambas copias del gen APC deben estar funcionalmente inactivadas, sea de forma epigenética o por mutación con pérdida
de función. Recordar: la proteína APC es un regulador negativo clave de la β-catenina, un componente de la vía de señalización Wnt. Cuando la β-catenina se
acumula, se desplaza al núcleo y promueve la transcripción de genes (ej MYC y ciclina D1) que promueven la proliferación; esto también provee de inestabilidad
genómica a la célula, lo que la hace más propensa a adquirir otras mutaciones involucradas en la carcinogenia.

- Morfología. MACRO: los adenomas en colon proximal crecen como masas exofíticas polipoideas que se extienden por una pared del ciego y colon ascendente,
raramente causan obstrucción; en cambio, los adenomas del colon distal tienden a ser lesiones anulares que producen constricciones “en servilletero” y estenosis
18
 luminal, al punto de la obstrucción. MICRO: las características son similares en los adenocarcinomas del lado derecho e izquierdo → están formados por células
cilíndricas altas que se parecen al epitelio displásico encontrado en adenomas. El componente invasivo de estos tumores genera una reacción desmoplásica
(responsable de la consistencia firme característica). Algunos tumores están mal diferenciados, por lo que forman pocas glándulas; otros producen abundante
mucina que se acumula dentro de la pared intestina y se asocia a un mal pronóstico. Las células tumorales también pueden tener una morfología similar a las
células en anillo de sello del adenocarcinoma gástrico, o tener las características de una diferenciación neuroendocrina.
- Clínica. Los cánceres del ciego y del colon derecho se estudian por la aparición de cansancio y debilidad por anemia ferropénica → “en un hombre de edad
avanzada o una mujer posmenopáusica la anemia ferropénica tiene un cáncer digestivo como causa subyacente hasta que se demuestre lo contrario”. Por su
parte, los adenocarcinomas colorrectales izquierdos producen hemorragia oculta, cambios en los hábitos intestinales o dolores cólicos y molestias en el cuadrante
inferior izquierdo.
Los dos factores pronósticos más importantes son: 1) la profundidad de la invasión y 2) la presencia o ausencia de MTT en GL. Los sitios de metástasis más
frecuente son los GL regionales, pulmones, huesos e hígado (por v. porta).

 Carcinoma colorrectal. A.
Adenocarcionma bien
diferenciado. Obsérvense los
núcleos hipercromáticos
elingados. Es típico encontras
restos necróticos presentes en
la luz glandular. B. Se forman
glándulas en el adenocarcinoma
mal diferenciado, pero está
formado principalmente por
nidos infiltrantes de células
tumorales. C. Adenocarcinoma
mucinoso con células en anillo
de sello y acumulaciones ec de
mucina

19
Puede ser consecuencia de una destrucción hepática súbita y masiva → IH aguda, o con más frecuencia, una IH crónica, producto de años o décadas de daño hepático
insidioso y progresivo. Se debe perder el 80-90% de la capacidad funcional hepática antes de que aparezca una IH.

IH aguda. Se define como una hepatopatía aguda asociada a encefalopatía y coagulopatía que se produce en las 26 semanas siguientes a una lesión hepática inicial,
en ausencia de una hepatopatía previa. Se debe a una necrosis hepática masiva, relacionada por lo general con fármacos o toxinas, mientras que otras causas
podrían ser: hepatitis autoinmunitaria, infecciones por VHA/VHB. El mecanismo de necrosis hepatocelular puede ser una lesión tóxica directa (ej paracetamol), pero
con mayor frecuencia se debe a una combinación variable de toxicidad y destrucción por mecanismos autoinmunes.

- Morfología. Se suele presentar con necrosis hepática masiva → extensas regiones de pérdida de parénquima alrededor de islotes de regeneración. MACRO: son
hígados pequeños y retraídos. MICRO: la prominencia de las reacciones cicatriciales depende de la naturaleza de la injuria y duración de la agresión; por lo
tanto, las lesiones tóxicas actúan por un período demasiado breve como para dejar cicatriz o aparezca regeneración, mientras que las infecciones víricas agudas
que se desarrollen durante semanas o unos pocos meses podrán dar lugar a la formación de nódulos de regeneración.
- Evolución clínica. Se manifiesta inicialmente con náuseas, vómitos e ictericia, seguidos de una encefalopatía con riesgo vital y defectos de la coagulación. Es
típica el aumento de transaminasas hepáticas en sangre. Inicialmente, el hígado se encuentra aumentado de tamaño debido a la profusa reacción inflamatoria,
pero tras la eliminación de buena parte del parénquima hepático, se produce la retracción del órgano. Es por esto último que la disminución de los niveles
séricos de las transaminasas con un hígado retraído no puede ser interpretado como signo de mejora, sino que existe pocos hepatocitos residuales viables. Si la
enfermedad progresa sin control, se producirá una insuficiencia multiorgánica. Otras manifestaciones:
• Encefalopatía hepática, es un espectro de trastornos de la consciencia. Entre los signos neurológicos asociados están la rigidez e hiperreflexia. Se
considera un trastorno de la neurotransmisión en SNC y SNM, debido al aumento de las concentraciones de amoníaco en sangre y el SNC que produce
alteraciones en la función neuronal y edema cerebral.
• Alteraciones en el metabolismo del hemo, que produce una decoloración amarillenta de la piel y escleróticas (ictericia), o colestasis, ocasionada por la
retención de bilirrubina.
• Las coagulopatías son producto de una deficiencia en la producción de los factores de la coagulación dependientes e independientes de la vitamina K.
Un signo precoz es la aparición con facilidad de hematomas y episodios de hemorragia severos. También puede causar una CID debido al clearance
disminuido de los factores de coagulación activados.
• Hipertensión portal, que aparece cuando disminuye el flujo a través del sistema venoso portal (de causa pre hepática, hepática o posthepática). Si bien
es más propia de la IH crónica, puede aparecer en la forma aguda con una obstrucción predominantemente intrahepática, con ascitis y encefalopatía
hepática como principales consecuencias clínicas.
• Síndrome hepatorrenal, es una forma de IR que afecta a los pacientes con IH en los que no existen causas morfológicas o funcionantes intrínsecas para
la disfunción renal. Las principales alteraciones renales son: retención de Na, alteración de la excreción de agua libre y reducción de la perfusión
renal/FG. El síndrome debuta con una disminución de la diuresis y una elevación de la urea y creatinina en sangre.
IH crónica. Sus principales causas son las infecciones por VHB y VHC, la esteatosis hepática no alcohólica y la hepatopatía alcohólica. La IH en este caso suele
asociarse a cirrosis → situación caracterizada por la transformación difusa de todo el hígado en nódulos parenquimatosos regenerativos rodeados por bandas
fibrosas y grados variables de comunicaciones vasculares. Sin embargo, no todas las cirrosis producen de forma inexorable una IH crónica, y no todas las
hepatopatías crónicas en fase terminal son de tipo cirrótico. Por último, si bien la cirrosis es sinónimo de una
enfermedad crónica grave, no se trata de un diagnóstico específico y no tiene claras implicancias
pronósticas; el término cirrosis criptogénica describe cirrosis sin una causa evidente.

- Morfología. MACRO: se trata de un hígado retraído. MICRO: la cirrosis afecta de forma difusa todo el
hígado, que aparece constituido por nódulos parenquimatosos regenerativos rodeados por bandas
claras densas de cicatriz y grados variables de comunicación vascular.
- Características clínicas. Aproximadamente el 40% de los pacientes cirróticos están asintomáticos hasta
las fases más avanzadas de la enfermedad; una vez sintomáticos, presentan manifestaciones
inespecíficas: anorexia, pérdida de peso, debilidad, y en estadios avanzados, signos y síntomas de IH. La
ictericia, la encefalopatía y la coagulopatía son muy similares a la IH aguda, pero pueden añadirse
algunas características:
• Prurito, debido a la ictericia crónica. Resuelve con el trasplante.
• Hiperestrogenemia en hombres por alteración del metabolismo de estrógenos →
hipogonadismo y ginecomastia.
• Angiomas en araña cutáneos, que se corresponden con una arteriola dilatada central pulsátil a
partir de la cual irradian pequeños vasos.
• Hipertensión portal.
• Síndrome hepatopulmonar, aparece en el 30% de los pacientes con cirrosis hepática y HTP. En
estos casos, se desarrollan dilataciones vasculares intrapulmonares que afectan a los
precapilares y capilares, por lo que la sangre fluye rápidamente a través de ellos, resultando en
un tiempo inadecuado para la oxigenación óptima de la sangre → ocasiona un desajuste V/Q
similar a un shunt, que se manifiesta como hipoxia. Se cree que es por una inadecuada
eliminación hepática de los vasodilatadores.
• Hipertensión portopulmonar, es la hipertensión arterial pulmonar originada en un hígado
enfermo y en la HTP. Parece depender de una hipertensión pulmonar concomitante con una vasoconstricción pulmonar y una remodelación vascular
ecesiva.

Hipertensión portal (HTP). Puede aparecer tanto en IH aguda como crónica, pero es más frecuente en la segunda. Las causas pueden ser prehepáticas,
intrahepáticas o posthepáticas, pero en todos los casos, implica resistencia al flujo portal a nivel de los sinusoides→ se debe a la contracción de las células
musculares lisas vasculares y los miofioblastos, y a la alteración del flujo secundaria a la aparición de cicatrices y a la formación de nódulos parenquimatosos. Las4
principales consecuencias clínicas de la HTP son:

• Ascitis, refiere a la acumulación de un exceso de líquido en la cavidad peritoneal; se vuelve detectable cuando se acumulan al menos 500 ml. En el 85%
de los casos, la ascitis se debe a una cirrosis. El líquido suele ser seroso, tiene menos de 3 g/dl de proteínas (sobre todo albúmina), y una relación
albúmina sérica/líquido ascítico ≥ 1,1 g/dl. La presencia de LMPN sugiere una infección, mientras que la de sangre levanta sospechas de un dx de cáncer
 intraabdominal diseminado. Patogenia: (1) hipertensión sinusoidal, (2) percolación de linfa hepática hacia la cavidad peritoneal → cuando hay cirrosis,
la producción de linfa excede a la capacidad de drenaje del conducto torácico, (3) vasodilatación esplácnica y circulación hiperdinámica.
• Comunicaciones portosistémicas, al aumentar la presión del sistema portal, el flujo se invierte desde la circulación portal a la sistémica por la dilatación
de los vasos colaterales y el desarrollo de neovasos. Esto se manifiesta como la revascularización de vasos que se encontraban colapsados: a nivel del
recto (hemorroides), la unión gastroesofágica (las várices gastroesofágicas se encuentran en el 40% de los pacientes con cirrosis avanzada, y pueden
provocar una hematemesis masiva → inestabilidad hemodinámica), y colaterales periumbilicales que aparecen como venas subcutáneas dilatadas que
van desde el obligo hasta los márgenes de las costillas (Cabeza de medusa).
• Esplenomegalia, lo congestión de larga evolución puede provocar una esplenomegalia congestiva. Cuando es masiva, puede inducir de forma
secundaria trastornos hematológicos atribuibles a hiperesplenismo, como trombocitopenia o incluso pancitopenia.

Virus de la hepatitis A (VHA). Suele producir una enfermedad benigna y autolimitada con un período de incubación de
2-6 semanas. No provoca hepatitis crónica ni estado de portador; además, es raro que ocasione una IH aguda, por lo
que la mortalidad asociada a este virus es del 0,1-0,3%.

- Epidemiología. Se halla en todo el mundo y es endémico en países con mala higiene y bajo nivel sanitario. La
enfermedad clínica suele ser leve o asintomática, y es infrecuente después de la infancia.
- Patogenia. No es citopático, sino que se cree que el daño es inmunomediado. Más específicamente, por los
TCD8.
- Evolución clínica. Los individuos afectados presentan síntomas inespecíficos (fatiga, pérdida de apetito) y suelen
desarrollar ictericia. El VHA se disemina por ingesta de agua y alimentos contaminados, y se elimina por las
heces desde 2-3 semanas hasta una semana tras la aparición de la ictericia. Por lo tanto, el contacto estrecho
con un individuo afectado o la contaminación fecal-oral durante este período son los responsables de la mayoría
de los casos y explica la aparición de brotes en instituciones o en aquellos lugares donde la población vive en
condiciones de hacinamiento. La transmisión vía hematógena es infrecuente.
Los anticuerpos específicos IgM antiVHA aparecen con el debut de los síntomas, y se consideran un marcador
fiable de la infección aguda. La eliminación fecal del virus termina cuando aparecen los títulos de IgM. La
respuesta IgM suele empezar a disminuir en unos pocos meses y se sigue de la aparición de IgG frente a VHA,
que se cree confiere protección de por vida.}

Virus de la hepatitis B (VHB). Se trata de un virus a ADN laxo. En el suero humano hay 3 tipos de partículas: A. de Dane (el virión intacto), B. esferas (habitualmente
presentes hasta 10 veces en exceso respecto a los viriones) y C. filamentos; estas dos últimas formas subvirales del HBV son partículas envueltas vacías, por lo que no son
6

infecciosas, pero de todas formas son altamente inmunogénicas e inducen eficientemente la formación de anticuerpos neutralizantes anti-HBs. La envoltura del HBV está
constituida por lípidos derivados de la membrana de la célula infectada y por 3 glicoproteínas virales: L HBs Ag, M HBs Ag, S HBs Ag; de los tres, el último es el más
abundante, por lo que también se lo denomina antígeno de superficie del HBV (HBs Ag). Interna a la envoltura se encuentra la nucleocápside, conformada por la
fosfoproteína que constituye el antígeno del core =HBc Ag, asociada a la ADN polimerasa viral, también se encuentra asociada la proteína X → transactivadora de genes,
fuertemente asociada al potencial carcinógeno de este virus.

- Patogenia. La respuesta inmune celular dirigida contra antígenos virales expresados en la superficie del hepatocito es responsable de la injuria tisular, así como de
la eliminación viral. Se entiende que una respuesta vigorosa, policlonal y multiespecífica de los TCD8 promueve la limitación de la infección durante la fase aguda de
la infección, mientras que, una respuesta débil, oligoclonal y oligo o monoespecífica de TCD8 se asocia a una infección persistente.

- Clínica. La transmisión puede ser por las vías: sexual, parenteral, perinatal o congénita; una vez infectado, el período de incubación es de 5 semanas – 5 meses →
hay replicación viral y pueden detectarse HBs Ag, ADN viral y HBe Ag en sangre. Luego de dicho período, la infección por HBV puede tener dos cursos de evolución
posibles: (a) infección aguda o (b) infección persistente.
(a) Infección aguda
Es el caso de aquellos individuos que desarrollaron una respuesta inmune adecuada con producción de
altos títulos de anticuerpos neutralizantes anti HBs, y se manifiesta en la ausencia de síntomas, seguida
de una rápida eliminación viral. Dichos anticuerpos suelen conferir inmunidad protectora frente a la
reinfección con el mismo genotipo o primoinfección con cualquier otro genotipo. De todas formas, la
cuarta parte de los infectados que desarrolla una infección aguda sí presenta manifestaciones clínicas:
artritis, artralgias, mialgias, rash cutáneo, vasculitis (todas estas por la formación y depósito de
inmunocomplejos), seguidos por ictericia + síntomas propios de una hepatitis.
Se caracteriza por una importante necrosis de los hepatocitos como consecuencia de la destrucción de
las células infectadas por HBV por los mecanismos citotóxicos de la inmunidad, dado que el HBV no es un
virus citopático en el individuo inmunocompetente. Los marcadores de infección con HBV (HBs Ag, HBe
Ag, ADN viral) comienzan a ser detectables a las 6-10 semanas post infección. Posteriormente, la
enfermedad aguda se evidencia en el aumento de las transaminasas hepáticas + síntomas inespecíficos,
como fatiga, dolor en el hipocondrio derecho, náuseas, vómitos e ictericia. Ya en la fase de recuperación
los niveles séricos de las aminotransferasas hepáticas retornan a sus valores normales, desaparece HBe

Ag y los anticuerpos anti HBe se vuelven

detectables. Período de ventana inmunológica: se
corresponde con el periodo de seroconversión de
anticuerpos anti HBs; no se detecta un título de
anticuerpos dado que todos se encuentran formando
inmunocomplejos. El diagnóstico en este período sólo
puede hacerse en función de marcadores como anti
HBc, o anti HBe.
 (b) Infección crónica
- Fase de inmunotolerancia, se caracteriza por la elevada carga de HBV plasmática, HBe Ag+ y
normalidad de las transaminasas hepáticas. La inmunotolerancia se logra al secretar HBe ag,
proteína soluble capaz de invadir el timo e inducir tolerancia por parte de los linfocitos no solo
a dicho antigeno sino también a HBc Ag dada su elevada similitud 🡪 esto explica la evolución
persistente en neonatos infectados en la etapa perinatal, con una fase de inmunotolerancia de
10-40 años. De todas formas, cuando los infectados son niños o adultos, esta etapa es de corta
duración o bien inexistente.
- Fase de inmunoeliminación, se caracteriza por la presencia de HBe Ag asociado a altos niveles
de carga viral de HBV, niveles elevados y fluctuantes de las transaminasas hepáticas e
inflamación activa del hígado. En esta fase los TCD8 ya reconocerán a todas aquellas células
infectadas por HBV, y pondrán en marcha los mecanismos efectores pertinentes. Se observa un
correlato entre los picos/valles de los niveles séricos de las transaminasas y la carga viral
gracias a la respuesta inmune puesta en marcha. Se postula que la frecuencia y duración de las
fluctuaciones influyen sobre el riesgo de cirrosis y carcinoma. El desenlace de esta fase
depende de la conversión de HBe Ag a antiHBe
- Fase de portador inactivo de HBs Ag o fase de baja replicación, se caracteriza por la ausencia de
HBe Ag, antiHBe +, niveles sérivos bajos de HBV y niveles bajos de transaminasas/ mínima
inflamación hepática. La aparición de antiHBe con la consiguiente desaparición del HBe Ag es
en general, una señal favorable de evolución de la infección 🡪 sin embargo, HBV podría haber
entrado en latencia, o bien sufrió mutaciones en el pre-core/core que impiden la síntesis de HBe Ag. Esta etapa puede persistir de manera indefinida, aunque
algunos portadores pueden sufrir reactivaciones.
- Fase de reactivación de la replicación viral, se caracteriza por HBe Ag-, antiHBe +, elevados o fluctuantes niveles de carga viral y transmaminasas y
necroinflamación hepática. Comienza con niveles cada vez más altos de ADN viral en sangre que denota una replicación viral activa, y lleva a un incremento en
la respuesta inmune inflamatoria que puede terminar en la necrosis y/o apoptosis de las células hepáticas.
Virus de la hepatitis C (VHC). Es una causa importante de hepatopatía a escala mundial, y afecta aproximadamente a 170 millones de personas. Los factores de riesgo más
frecuentes para la infección por VHC son: uso de drogas IV (54%), múltiples parejas sexuales (36%), cirugía en los 6 mese previos (16%), lesiones por pinchazo de aguja
(10%), contactos múltiples con persona infectada (10%), trabajo dentro del ámbito asistencial sanitario (1,5%), desconocido (32%). En niños, la vía de transmisión más
frecuente es la perinatal, pero es mucho menos frecuente que en el VHB; mientras tanto, en los adultos, la principal vía de contagio parecería ser la hematógena, asociada
al manejo de agujas. Un dato que cabe remarcar sobre la naturaleza del virus, es su inestabilidad genómica y la variabilidad antigénica, que explica la presencia de
cuasiespecies a lo largo de la infección de un individuo → en la infección por VHC se producen brotes repetidos de lesión hepática, que se debe a la reactivación de una
infección previa o a la aparición de una cuasiespecie que logra sortear la inmunidad específica y comienza a replicar.
- Clínica. El período de incubación tiene un promedio de 9 semanas de duración (varía entre 4-26). En aproximadamente el 85% de los pacientes la infección aguda es
asintomática, y es común que pase desapercibida. El ARN del VHC se detecta durante 1-3 semanas, en coincidencia con el aumento de las transaminasas séricas (es
un virus con daño citopático directo). La aparición de anticuerpos se da junto con la inmunidad celular adaptativa, pero no son neutralizantes. La infección
persistente y la hepatitis crónica son las características de la infección por el VHC, a pesar de la naturaleza por lo general asintomática de la enfermedad aguda. A
diferencia de lo que sucede con el VHB, la enfermedad crónica afecta a la mayor parte de los pacientes infectados con VHC, y hasta un 20% de los pacientes con
 VHC desarrollan cirrosis. En estos pacientes se registra una elevación persistente de las aminotransferasas hepáticas, cuyas concentraciones oscilan, pero nunca se
normalizan. Por lo general, estas oscilaciones se relacionan con el surgimiento de alguna cuasiespecie que sortea la inmunidad específica y comienza a replicar (hay
una elevación concomitante del ARN viral en sangre).

Virus de la hepatitis D (VHD). Es un virus de ARN que depende para su ciclo replicativo de la coinfección con VHB (aporta el HBsAg necesario para que se desarrollen los
viriones completos de VHD) → la infección por VHD puede aparecer en dos contextos:
(a) Se produce una coinfección tras la exposición a un suero que contiene tanto VHD como VHB. Se produce una hepatitis aguda, indiferenciable de una hepatitis B
aguda, que normalmente se sigue de la eliminación de ambos. Sin embargo, al frecuencia de una IH aguda en usuarios de drogas IV es alta.
(b) Se produce una sobreinfección con VHD de un portador crónico de VHB que se expone a un inóculo nuevo de VHD. Esto se traduce en una enfermedad que aparece
a los 30-50 días como una hepatitis grave en un portador de VHB desconocido previamente o por una exacerbación de una hepatitis crónica preexistente.
Virus de la hepatitis E (VHE). Es una infección transmitida por vía enteral, a através del agua, que afecta principalmente a adultos jóvenes de mediana edad. Es una
zoonosis con reservorios animales como monos, gatos, cerdos y perros. Un rasgo característico de la infección por VHE es la elevada mortalidad entre las mujeres
embarazadas, que se aproxima al 20%. En la mayor parte de los casos, la enfermedad es autolimitada; no se asocia a hepatopatía crónica o viremia persistente en pacientes
inmunocompetentes. Se producen casos de infección crónica por VHE en los pacientes con SIDA y en trasplantados inmunodeprimidos.
Se trata de una hepatitis crónica progresiva, con todas las características de una enfermedad autoinmune: la predisposición genética, la asociación a otras enfermedades
autoinmunes, la presencia de autoanticuerpos y la respuesta terapéutica a la inmunodepresión.
- Características clínico-patológicas. Predomina en la población caucásica y en mujeres. Se clasifica en los tipos 1 y 2 según el patrón de anticuerpos circulantes: tipo 1
→ más frecuente en individuos de mediana edad o ancianos, se caracteriza por ANA, SMA (anti actina del M.liso), anti-SLA/LP (antígenos solubles del
hígado/hígado-páncreas) y AMA (antimitocondriales); y el tipo 2 → suele afectar a niños y adolescentes, donde predominan los anticuerpos antimicrosómicos de
riñón e hígado (anti -LKM-1), y anticuerpos frente al citosol del hígado de tipo 1 (ACL-1).
- Morfología. Si bien comparte rasgos morfológicos con las hepatitis virales, la evolución temporal es distinta: en las hepatitis autoinmunes se produce una fase inicial
de destrucción parenquimatosa importante, seguida de una cicatrización rápida. Otros rasgos que se consideran característicos de la hepatitis autoinmune son:
o Actividad necroinflamatoria grave indicada por una hepatitis de interfase extensa o focos de colapso parenquimatoso o confluentes (necrosis perivenular).
o Predominio de células plasmáticas en el infiltrado inflamatorio mononuclear.
o “rosetas” de hepatocitos en zonas de actividad marcada.
- Clínica. Es frecuente que la enfermedad clínica debute de forma aguda (40%), pudiendo producirse un cuadro fulminante con una encefalopatía hepática en las 8
semanas siguientes al comienzo de la enfermedad. En general, el pronóstico es mejor en adultos que en niños. El tratamiento inmunodepresor suele dar buenos
resultados y consigue remisiones en el 80% de los pacientes.

Las lesiones pueden ser secundarias a una toxicidad directa, deberse a la conversión hepática de un xenobiótico en una toxina activa o relacionarse con mecanismos
inmunes (el fármaco se comporta como un hapteno). El diagnóstico de hepatopatía secundaria a fármacos o toxinas se puede establecer ante la asociación temporal entre
la lesión hepática y la exposición a los fármacos o toxinas, la recuperación (en general) tras la retirada del agente responsable, y la exclusión de otras causas posibles.
Habiendo dicho esto, siempre se debería incluir la exposición a una toxina o agente terapéutico en el diagnóstico diferencial de cualquier tipo de hepatopatía.
Las reacciones tóxicas por fármacos pueden clasificarse en predecibles (intrínsecas) e impredecibles (idiosincráticas). Las primeras afectan a todas las personas y siguen una
relación dependiente de la dosis; las segundas, dependen de la idiosincrasia del sujeto: su tendencia a organizar una respuesta inmune frente al estímulo antigénico o la
velocidad con la cual metaboliza al agente. En ambos casos, las lesiones pueden ser inmediatas o tardar semanas/meses en desarrollarse. Una hepatotoxina predecible el
paracetamol, actualmente la causa más frecuente de IH que obliga a un trasplante. Entre los fármacos que pueden producir reacciones idiosincrásicas están: clorpromacina,
halotano, etc.
Hepatopatía alcohólica. El consumo excesivo de alcohol es la principal causa de hepatopatía en los países occidentales, y responsable del 3,8% de las muertes en términos
absolutos, por lo que constituye el octavo factor de riesgo de muerte más importante.
- Patogenia. La exposición al alcohol produce esteatosis, disfunción de las membranas mitocondriales y celulares, hipoxia y estrés oxidativo. A su vez, la esteatosis se
debe a (1) desvío de los sustratos hacia la biosíntesis de lípidos como consecuencia del aumento del NDH (producto del metabolismo del alcohol), (2) un trastorno
en el ensamblaje y la secreción de lipoproteínas y (3) un aumento en el catabolismo periférico de las grasas, con liberación de AGL. Otros factores involucrados en la
patogénesis: el acetaldehído induce la peroxidación de lípidos, el alcohol altera el metabolismo hepático de la metionina (que reduce las concentraciones de
 glutatión, sensibilizando al hígado ante lesiones oxidativas), el alcohol induce enzimas del citocromo P-450 hepáticas y fomenta la conversión de otros fármacos a
metabolitos tóxicos, y favorece la liberación de endotoxinas bacterianas del intestino a la circulación portal → induce una respuesta inflamatoria en el hígado.
- Morfología. Todos los cambios en la hepatopatía alcohólica se inician en la zona 3 del acino, y se extienden hacia el espacio porta cuando la lesión se agrava.

Esteatosis MACRO: se trata de un órgano grande y blando, de aspecto amarillo y blando. MICRO: se observa la acumulación de gotículas de lípidos en
hepática (hígado los hepatocitos. El cambio graso es completamente reversible si el paciente se abstiene de consumir alcohol.
graso).

(Esteato)hepatitis Se caracteriza por la tumefacción y necrosis de los hepatocitos por la acumulación de grasa y agua, los cuerpos de mallory-denk → material
alcohólica amorfo y eosinófilo encontrado dentro de los hepatocitos balonizados que constituye un rasgo característico pero no específico de la
hepatopatía alcohólica, reacción neutrófila (se acumula en torno a los hepatocitos en regeneración)

Esteatofibrosis La fibrosis se inicia con una esclerosis de las venas centrales, y posteriormente en el espacio de Disse de la región centrolobulillar se forma
alcohólica una cicatriz perisinusoidal que se extiende hacia afuera y rodea a los hepatocitos, como un patrón “en alambre de gallinero”. Estas redes de
cicatrices se empiezan a condensar, y terminan formando tabiques fibrosos centro-portales; cuando se desarrollan los nódulos de
regeneración, se establece la cirrosis. Cuando el consumo de alcohol continúa, se termina estableciendo un patrón cirrótico micronodular
clásico. Los estadios precoces de cicatrización pueden experimentar regresión cuando se interrumpe el consumo de alcohol, pero cuanto
más cerca de la cirrosis se encuentra el hígado, en mayor medida las lesiones vasculares impiden la recuperación completa de la normalidad.
- Clínica. La esteatosis puede producir hepatomegalia, con ligero incremento de las concentraciones de bilirrubina y fosfatasa alcalina séricas, sin mayores síntomas,
ya que la función hepática está relativamente conservada → la retirada de alcohol + dieta adecuada son el tratamiento. Por otro lado, la hepatitis alcohólica suele
aparecer de forma aguda, tras un consumo intenso de alcohol. Entre estos dos extremos, se encuentran síntomas inespecíficos (malestar, anorexia, pérdida de
peso, molestias abdominales altas y hepatomegalia dolorosa) y alteraciones analíticas (hiperbilirrubinemia, incremento de las enzimas hepáticas y fosfatasa
alcalina, con leucocitosis neutrófila). El pronóstico es impredecible; los brotes repetidos conducen al desarrollo de cirrosis en1/3 de los pacientes a los pocos años, o
la hepatitis alcohólica puede sobreañadirse a una cirrosis establecida. Cuando se mantiene una nutrición adecuada y se abandona el consumo de alcohol, la
hepatitis alcohólica puede desaparecer lentamente, pero en algunos pacientes persiste y evoluciona a cirrosis.

Esteatosis hepática no alcohólica (ENA). Engloba un espectro de trastornos que comparte la aparición de esteatosis hepática (hígado graso) en pacientes que no consumen
alcohol o lo hacen en cantidades poco significativas (<20g etanol/semana). Las características histológicas de la ENA se asocian de forma constante al síndrome metabólico.
La ENA no sólo contribuye a la progresión de otras hepatopatías, sino que también aumenta el riesgo de hepatocarcinoma.
- Patogenia. Se propone una hipótesis de “dos golpes” → en pacientes con una resistencia a la insulina establecida y sme metabólico, el tejido adiposo visceral se
vuelve disfuncional, con menor producción de adiponectina y aumento de la síntesis de citoquinas inflamatorias (IL-6 y TNFα); estos cambios inducen la apoptosis
de los hepatocitos. El segundo golpe estaría constituido por la lesión oxidativa hepatocelular, a las que son más propensas las células cargadas de lípidos, también
llevando a la muerte celular programada.
- Morfología. Se define como esteatosis patológica a aquella que afecta a más del 5% de los hepatocitos. Se acumulan gotas de grasa de tamaño pequeño, mediano y
grande dentro de los hepatocitos. La ENA muestra unas características histológicas casi totalmente coincidentes con la hepatitis alcohólica.
 - Clínica. La presentación clínica suele relacionarse con otros signos y síntomas del spindrome metabólico, como la resistencia a la insulina o la DBT. En la ECO se
detecta un hígado hipoecoico por el depósito de grasas, pero el dx se confirma mediante una biopsia. En el laboratorio se encuentra un incremento de AST y ALT
sérica en el 90% de los pacientes con ENA, pero a pesar de esto, los pacientes pueden estar asintomáticos, o bien presentar síntomas generales (fatiga o molestias
abdominales por la hepatomegalia).
Hemocromatosis. Es causada por una absorción excesiva de hierro, que se deposita en su mayoría en órganos parenquimatosos como el hígado, páncreas, corazón,
articulaciones y órganos endócrinos, en orden descendente de importancia. Cuando la hemocromatosis se debe a untrastorno hereditario, se denomina hemocromatosis
hereditaria, mientras que, cuando la acumulación es consecuencia de la administración parenteral de hierro, se denomina hemocromatosis secundaria. Las siguientes
características son típicas de la sobrecarga grave de heirro en el cuerpo:
• Los casos totalmente desarrollados muestran cirrosis micronodular, DBT y las mujeres, dado que la hemorragia menstrual contrarrestra la
alteraciones de la pigmentación cutánea. acumulación de hierro hasta la menopausia.
• La acumulación de hierro en los casos de hemocromatosis hereditaria • Dado que muchas mujeres no acumulan cantidades clínicamente
duran toda la vida, pero las lesiones son insidiosas, por lo que los relevantes de hierro a lo largo de la vida, la hemocromatosis hereditaria
síntomas suelen debutar entre los 40-50 años en hombres, y más tarde en afecta más a los hombres que a las mujeres (5-7:1)
- Patogenia. En la hemocromatosis hereditaria, la regulación de la absorción intestinal de hierro de la dieta es anómala y permite la acumulación neta de 0,5-1 g
anual de hierro; la enfermedad se manifiesta típicamente cuando se han acumulado 20 g de hierro. Los genes involucrados en la regulación de la absorción de
hierro son HAMP (hepcidina), HJV, TFR2 y HFE. La forma adulta de la enfermedad se debe casi siempre a mutaciones de HFE, y que controla la absorción intestinal
de hierro de la dieta mediante la regulación de la síntesis de hepcidina, por lo que su pérdida de función condiciona una menor actividad de la hepcidina, ergo, una
sobrecarga de hierro. Las mutaciones de HAMP y HJV producen una hemocromatosis juvenil grave. El hierro por su parte, es un tóxico directo para los tejidos, pues
favorece la peroxidación lipídica, estimula la formación de colágeno mediante la activación de las células estrelladas hepáticas, y puede mediar el daño del ADN
indirectamente dada su tendencia a formar EROs.
- Morfología. La hemocromatosis se caracteriza por: (a) depósito de hemosiderina en: hígado, páncreas, miocardio, hipófisis, suprarrenal, tiroides y paratiroides,
articulaciones y piel; (b) cirrosis micronodular; (c) fibrosis pancreática. HÍGADO: el hierro se manifiesta inicialmente como gránulos de hemosiderina de color pardo
amarillento en el citoplasma de los hepatocitos periportales, pero lentamente se desarrollan tabiques fibrosos, que al final conducen a un hígado pequeño y
retraído con cirrosis micronodular. Es característico de la hemocromatosis la ausencia de inflamación. PÁNCREAS: se pigmenta intensamente, y muestra una
fibrosis intersticial difusa, pudiendo presentar una atrofia parenquimatosa. CORAZÓN: con frecuencia está aumentado de tamaño y se identifican gránulos de
hemosiderina en el interior de las fibras miocárdicas; puede aparecer una leve fibrosis intersticial. PIEL: estos pacientes tienen una pigmentación cutánea gris-
metálica por el depósito de hemosiderina en macrófagos y fibroblastos de la dermis, así como al aumento de la síntesis de melanina intradérmica (motivo
desconocido). ARTICULACIONES: cuando se deposita hemosiderina en las articulaciones sinoviales puede aparecer una sinovitis aguda. En casos de depósito
excesivo de pirofosfato de calcio, el cartílago articular se lesiona y produce una poliartritis incapacitante =seudogota.
- Características clínicas. Las princiales manifestaciones de la hemocromatosis crónica son: hepatomegalia, dolor abdominal, alteraciones de la pigmentación cutánea
(principalmente áreas expuestas al sol), trastornos de la homeostasia de la glucosa o DBT por la destrucción de los islotes pancreáticos, disfunción cardíaca
(arritmias, miocardiopatía), y artritis atípica. Cabe destacar que una causa importante de muerte en estos pacientes es el carcinoma hepatocelular, cuyo riesgo es
200 veces superior al de la población general. El dx puede sospecharse con las determinaciones séricas de hierro y ferritina elevadas, eliminacipon de causas
secundarias de sobrecarga de hierro y la biopsia hepática.
Enfermedad de Wilson. Es un trastornos autosómico recesivo causado por una mutación del gen ATP7B, que Metabolismo del cobre: el Cu se absorbe en duodeno e
provoca una alteración en la excreción de cobre hacia la bilis y la incapacidad para incorporar el cobre a la intestino delgado proximal, se transporta inicialmente en
ceruloplasmina. circulación portal formando complejos con la albúmina. Al
- Patogenia. Como ya se comentó, la enfermedad de Wilson se debe a una mutación del gen ATP7B, que llegar al hígado, el Cu se disocia y es captado por los
codifica para una ATPasa transmembrana transportadora de cobre. La deficiencia de esta proteína hepatocitos, donde se une a la apoceruloplasmina, para
determina una reducción del transporte de cobre hacia la bilis, altera su incorporación a la formar ceruloplasmina, que se secreta hacia la sangre. El
ceruloplasmina e inhibe la secreción de esta hacia la sangre. Estos cambios conducen a la acumulación exceso de cobre se transporta hacia la bilis. La
hepática de cobre y a la reducción de la ceruloplasmina circulante. ceruloplasmina termina perdiendo los grupos sialial, sufren
El cobre acumulado resulta tóxico para los hepatocitos (por prod de EROs, se une a grupos sulfhidrilos endocitosis por los hepatocitos y se degradan dentro de los
de las proteínas celulares y desplaza a otros metales de las metaloenzimas hepáticas). Si bien hay un lisosomas, tras lo cual el Cu liberado se excreta hacia la bilis.
período de latencia, la enfermedad se manifiesta de manera súbita por la salida de cobre libre desde
los hepatocitos lisados a la circulación, lo que produce hemólisis y cambios patológicos en otras localizaciones; paralelamente, se detectará el aumento en la
excreción renal de cobre.
- Morfología. HÍGADO: los cambios hepáticos son variables, oscilando desde una lesión relativamente menor hasta un daño masivo → destacan los siguientes
patrones morfológicos: esteatosis o inflamación moderada-grave con necrosis de hepatocitos, con cambio graso y las características de una esteatohepatitis
(balonamiento prominente + cuerpos de Mallory-Denk). Se puede demostrar el depósito excesivo de cobre con técnincas de tinción especiales (rodamina y
orceína), pero como la acumulación también ocurre en la colestasis obstructiva crónica, no es un método específico de la enfermedad de Wilson; la histología
tampoco es patognomónica, dado que no difiere mucho de una hepatitis viral o inducida por fcos. La demostración de un contenido de cobre >250μg por gramo de
peso seco es el dato más útil para establecer el dx. SNC: se afectan más que nada los ganglios basales, sobre todo el putamen, que se atrofia e incluso cavita. OJOS:
anillos de Kayser-Fleischer, son depósitos de cobre verde-marrones localizadas en el limbo corneal.
- Clínica. La edad de aparición y presentación de la enfermedad son sumamente variables (6-40 años). La presentación inicial puede ser una hepatopatía aguda o
crónica; la afectación neurológica debuta como trastornos del movimiento o distonía rígida → pasible de ser confundida con parkinsonismo. El dx bioquímico de la
enfermedad se basa en: disminución de los niveles séricos de ceruloplasmina, aumento del contenido de cobre hepático y aumento de la excreción urinaria de
cobre.
Deficiencia de α1- antitripsina. La deficiencia de α-AT es un trastorno autosómico recesivo del plegamiento de las proteínas que se caracteriza por concentraciones muy
bajas de dicha proteína circulantes. Se trata de una glucoproteína sintetizada en hígado, cuya principal función es la inhibición de las proteasas.
- Patogenia. Las variantes alélicas deficientes de este gen muestran un defecto selectivo en la migración de la proteína desde el REG al aparato de Golgi. Esto se debe
al plegamiento y polimerización anómalos de la proteína, que genera estrés del REG y fomenta la apoptosis.
- Morfología. Se caracteriza por la presencia de inclusiones globulares citoplasmáticas en los hepatocitos, que en los cortes H-E aparecen eosinófilos que también
son PAS+. Como era de esperar, los cambios anatomopatológicos en individuos homocigotas son más graves, manifestándose como una hepatitis neonatal
asociada a colestasis y fibrosis, o incluso como una cirrosis infantil.
La deficiencia de α-AT también produce un enfisema pulmonar, dado que la actividad de las proteasas destructivas no se inhibe.
- Características clíncias. Cuando no hay presentación neonatal (ictericia por colestasis), la presentación de la enfermedad suele ser en la adolescencia, con síntomas
asociados a hepatitis, cirrosis o enfermedad pulmonar. Otra alternativa es que la enfermedad permanezca silente hasta que debute la cirrosis en fases intermedias
o tardías de la vida. El tratamiento es el trasplante hepático. En pacientes con enfermedad pulmonar, la medida preventiva más importante es evitar el TBQ, dado
que su consumo acelera el desarrollo de enfisema.
Cirrosis biliar primaria (CBP). Enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción inflamatoria no supurativa de los conductos biliares intrahepáticos de pequeño y
mediano calibre (los conductos de mayor calibre no se ven afectados). Es una enfermedad de predominio femenino, con una relación 9:1. La incidencia máxima se describe
entre los 40-50 años. Los familiares de los pacientes con una CBP corren un riesgo aumentado de sufrir la enfermedad.
- Patogenia. Es un trastorno autoinmune, pero se desconocen los eventos que los desencadenan. Del laboratorio, el dato más característico son los anticuerpos
antimitocondriales.
- Morfología. Se produce una destrucción activa de los conductos biliares interlobulillares por inflamación linfoplasmocítica, asociada o no a la formación de
granulomas. Las lesiones consisten en conductos biliares rodeados por infiltrado linfoplasmocitario, que posteriormente se sigue de una respuesta fibrosante a
nivel de los conductillos, hecho que contribuye al patrón morfológico de fibrosis con tabiques periportales. Hay dos posibles evoluciones: hacia la colestasis grave o
hipertensión portal. En el primer caso, cuando el paciente llega a un estadío de fase terminal, hay una pérdida cada vez más difusa de los conductos y fibrosis
concomitante, que conduce a una cirrosis y colestasis importante; se asocia a una degeneración “plumosa” con hepatocitos balonizados teñidos de bilis que a
menudo se acompaña de cuerpos de Mallory-Denk. Estos hígados terminales tienen una cirrosis establecida e intensa pigmentación verde. La segunda alternativa,
es el desarrollo de una HTP, en vez de una colestasis → hay una nodularidad difusa sin presencia de tejido cicatricial propio de cirroris = hiperplasia nodular
regenerativa.
- Clínica. La mayoría es diagnosticada en fase asintomática por un aumento de la fosfatasa alcalina y la ϒ-gammaglutamiltransferasa sérica (AMBOS MARCADORES DE
LESIÓN COLESTÁSICA, obligan a realizar pruebas hepáticas). Otro dato de laboratorio son los anticuerpos antimitocondriales, que aparecen en el 90-95% de los
pacientes. De todas formas, el dx se confirma con una biopsia hepática donde se certifica la lesión durcta florida. Por otro lado, cuando aparecen síntomas, lo hacen
de forma insidiosa, con fatiga y prurito, agravándose con el tiempo → hiperpigmentación cutánea, xelantelasmas (coherente con el aumento de colesterol
plasmático que se ve en el laboratorio), esteatorrea y osteomalacia y/o osteoporosis por la malabsorción de vitamina D. Tener en cuenta que estos pacientes
pueden padecer otras enfermedades autoinmunes, por lo tanto se debe estar alerta a manifestaciones posibles (Sme Sjogren, esclerodermia, celiaquía, tiroiditis,
etc.).
Colangitis esclerosante primaria (CEP). Se caracteriza por inflamación y fibrosis obliterante de los condcutos biliares inta- y extrahepáticos con dilatación de los segmentos
conservados, que le confiere un aspecto “arrosariado” característico en las rx de la vía biliar interna/externa. Esta patología tiene una fuerte asociación (del 70%) con la
colitis ulcerosa. La CEP suele afectar a pacientes de 30-50 años, con predominio en hombres 2:1.
- Patogenia. Entidad autoinmune, por lo que entran en juego en su desarrollo la predosiposición genética del individuo (los familiares de 1er grado de los pacientes
con CEP son más propensos a desarrollar la enfermedad) así como la exposición a determinados factores ambientales. Se cree que los LT activados en la mucosa
lesionada de los pacientes con colitis ulcerosa migan hacia el hígado, donde reconocen un antígeno que reacciona de manera cruzada con el conducto biliar.
- Morfología. Los cambios morfológicos dependen de si se trata de conductos grandes o pequeños. Inflamación de conductos grandes: se observa un infiltrado agudo
de LPMN sobre un fondo de inflamatorio crónico; en las áreas de inflamación se desarrollan estenosis, sea por el edema o por la cicatriz resultante. Inflamación de
conductos pequeños: hay poca inflamación y se desarrolla una fibrosis circunferencial “en capas de cebolla”, que culmina en su obliteración. Al progesar la
enfermedad, el hígado desarrolla una importante colestasis, que culmina en cirrosis biliar. El dx se basa en el reconocimiento de las alteraciones los conductos
hepáticos grandes extra e intrahepáticos por Rx, no en la biopsia (las probabilidades de tomar una muestra donde se encuentren los conductillos más pequeños
inflamados es ínfima).
- Clínica. Las pacientes asintomáticos pueden ser detectados por la elevación continua de la fosfatasa alcalina → es el caso de los pacientes con colitis ulcerosa que
son sometidos a un cribado. En el caso de los pacientes sintomáticos, éstos oresentan fatiga progresiva, prurito e ictericia. La enfermedad evoluciona lentamente en
5-17 años, y los pacientes ufren los síntomas habituales de una hepatopatía colestásica crónica, como la esteatorrea. A saber: el 25% de los pacientes tiende a una
colelitiasis en las vías afectadas y el riesgo de desarrollar un colangiocarcinoma a lo largo de la vida del individuo es del 20%.
Hiperplasias nodulares. En el hígado no cirrótico pueden aparecer nódulos hepatocelulares hiperplásicos, donde pareciera ser que los nódulos son consecuencia de
alteraciones focales o difusas del riego hepático por obliteración de las ramas de la vena porta y a un aumento compensador del riego arterial. Hay 2 presentaciones:
 Hiperplasia nodular focal, aparece como un nódulo bien delimitado pero mal encapsulado, que puede tener varios centímetros de diámetro. Se presenta como una
masa espontánea en un hígado normal y es más frecuentes en adultos jóvenes o de mediana edad. MACRO: la lesión es más clara que el hígaod circundante, a
veces amarilla por esteatosis; se identifica una cicatriz estrellada blanco-grisácea central, desde la cual irradian tabiques fibrosos. MICRO: la cicatriz contiene vasos
grandes arteriales que meustran hiperplasia fibromuscular, el parénquima entre los tabiques está constituido por hepatocitos normales separados por gruesas
trabéculas sinusoidales. Probablemente la lesión vascular sea la inicial, de manera que las áreas hipoperfundidas colapsan y se convierten en tabiques, mientras que
las regiones hiperperfundidas sufren hiperplasia.
 Hiperplasia nodular regenerativa, alude a un hígado transformado por completo en nódulos, pero a diferencia de la cirrosis, sin fibrosis. MICRO: los hepatocitos
tumefactos son rodeados por ribetes de hepatocitos atróficos. Puede conductir al desarrollo de una hipertersión portal, pero lo cierto es que la mayoría de estos
pacientes son asintomáticos, y la hiperplasia nodular es un hallazgo de la autopsia.
NEOPLASIAS BENIGNAS
Hemangioma cavernoso. Es el tumor benigno más frecuente y se trata de un tumor vascular. MACRO: son nódulos rojo-azulados blandos bien delimitados, que suelen
medir < 2 cm de diámetro y se localizan directamente debajo de la cápsula. MICRO: el tumor está constituido por canales vasculares en el seno de un teijido conjuntivo
fibroso. Su principal importancia clínica es que pueden ser confundidos radiológicamente/durante la qx con tumroes metastásicos.
Adenomas hepatocelulares. Pueden ser un hallazgo radiológico, detectados por el dolor abdominal que producen al crecer rápidamente y distender la cápsula hepática o
después de una necrosis hemorrágica. Los ACO y anabolizantes se asocian al desarrollo de estos adenomas, de hecho, el riesgo de desarrollar estos tumores aumentan 30-
40 veces en las pacientes que consumen ACO. Se han definido tres grandes subtipos en función de los datos moleculares, la información clínica y patológica, cada uno con
un riesgo de transformación distinta.
Etiología Morfología
Adenomas El 90% de estos tumores tiene mutaciones inactivadoras de HNF1-α que son somáticas, Suelen ser grasos y no tener atipia celular ni arquitectural.
hepatocelulares con el 10% son de línea germinal. Prácticamente no tienen riesgo de malignización. IHQ: LFABP – es
inactivación de HNF1- dx de la mutación en HNF1-α.
α
Adenomas Las mutaciones activadoras de esta proteína se asocian a neoplasias en varios órganos. Suelen tener alto grado de displasia citológica o arquitectural, o
hepatocelulares con En hígado forman estos adenomas, con alto riesgo de transformación maligna, por lo incluso áreas francas de hepatocarcinoma. Inmunotinción: la β-
activación de β- que deberían ser removidos qx por más que sean asintomáticos. Estas lesiones se catenina muestra una translocación nuclear (diagnóstico), al igual
catenina asocian al uso de ACO y anabolizantes. que la glutamina sintetasa. Es preciso el análisis molecular para
establecer el dx.
Adenomas Se encuentran tanto en mujeres como en hombres y se asocian a una EHNA. Se Es típica la presencia de estroma fibrótico, con inflamación
hepatocelulares caracteriza por presentar mutaciones activadoras de gp130, un correceptor de IL-6 que mononuclear, reacciones ductulillares, sinusoides dilatados y vasos
inflamatorios provoca una activación constitutiva de JAK-STAT y sobreexpresión de reactantes de fase telangiectásicos. La mayoría de estos tumores sobreexpresan
aguda. 10% de estos tumores tiene mutaciones activadoras de la β-catenina, y corren reactantes de fase aguda: proteína C reactiva, y amiloide A sérico.
un mayor riesgo de malignización
TUMORES MALIGNOS
La mayoría de los cánceres hepáticos primarios se originan en los hepatocitos y reciben el nombre de carcinoma hepatocelular o hepatocarcinoma; mucho menos
frecuentes son los carcinomas originados en el conducto biliar, los colangiocarcinomas.
Hepatoblastoma. Es el tumor hepático más frecuente en la primera infancia, pero poco frecuente después de los 3 años. Se reconocen dos variantes anatómicas: el tipo
epitelial → constituido por células fetales poligonales pequelas o células embrionarias más pequeñas que forman acinos, túbulos o estructuras papilares, que recuerdan
vagamente al desarrollo embrionario del hígado; y tipo mixto mesenquimatoso y epitelial → existen focos de diferenciación mesenquimatosa, que pueden corresponder a
mesénquima primitivo, osteoide, cartílago o músculo estriado.
Carcinoma hepatocelular (CHC).
- Epidemiología. En países de Asia y África subsahariana, la incidencia de CHC es considerable, probablemente dada la incidencia de la infección por VHB que hace
que la mayoría de los contagios se den por vía vertical. Esto se ve reflejado en la máxima incidencia del CHC a los 20-40 años de edad, y que en casi el 50% de los
casos el tumor aparece en pacientes no cirróticos. Además, muchas de estas poblaciones se ven expuestas a la aflatoxina, involucrado en la carcinogenia hepática.
Por otro lado, en los paises occidentales, la incidencia de CHC es menor, pero aumenta con rapidez debido a la epidemia de HCV. En estos países, el CHC no ssuele
manifestarse antes de los 60, y casi en el 90% de los casos, el tumor aparece en el contexto de una cirrosis establecida. A nivel global, el CHC prevalece en el
hombre, de hecho, a escala mundial el cáncer de hígado es la 5ta causa de meurte entre los hombres.
- Patogenia. Las hepatopatías crónicas son la base más habitual sobe la que aparece una CHC, de hecho, CHC-cirrosis es frecuente pero no es una lesión premaligna
per se, sino que más bien la progresión de la cirrosis y la hepatocarcinogenia courren en paralelo a lo largo de los años. Los factores más importante que subyacen a
la hepatocarcinogenia son las infecciones víricas (VHB, VHC) y las lesiones tóxicas (aflatoxina -micotoxina que contamina las cosechas, producida por algunas cepas
de Aspergillus- y alcohol). Enfermedades metabólicas como la hemocromatosis hereditaria, la deficiencia de α-AT y posiblemente también la enfermedad de
Wilson, aumentan el riesgo de CHC. También aumenta el riesgo de CHC el síndrome metabólico, asociado a obsedidad central, CBT y ENHA.
En cuando a las alteraciones genéticas del CHC, no hay una secuencia universal de alteraciones genéticas que lleven al CHC, pero sí se reconocen a la activación de
la β-catenina y la inactivación de p53 como las mutaciones precoces más frecuentes + activación constitutiva de la vía IL-6/JAK-STAT.
- Morfología.
Adenoma Ya descritas, más que nada aquellas con mutaciones activadoras de la β-catenina. Asociada a ENA, exposición a ACO o anabólicos.
hepatocelular
Cambio de célula Este cambio se considera directamente premaligno. Los hepatocitos tienen una relación núcleo: citoplasma aumentada y un ligero hipercromatismo
pequeña y/o pleomorfismo nuclear. Los hepatocitos con este tipo de cambios suelen formar pequeños nódulos expansivos dentro de un solo lobulillo
Lesiones precursoras

parenquimatoso. Son cambios que se suelen encontrar en hepatopatías crónicas, antes o después del desarrollo de una cirrosis.
Cambio de célula El cambio de célula grande es más bien indicio de un mayor riesgo de CHC en el hígado, pero en la hepatitis B puede ser considerado directamente
grande premaligno. Se identifican hepatocitos aislados más grandes de lo normal, que con frecuencia tienen núcleos grandes, a menudo múltiples y con
moderado pleomorfismo; sin embargo, la relación núcleo/citoplasma es normal, dado que ambos elementos están aumentados de tamaño.
Nódulo displásico Los nódulos displásicos son distintos No tienen atipia citológica ni arquetictural, pero son clonales y posiblemente neoplásicos. En el seno de
de bajo grado de los cirróticos, reconocibles estos nódulos siguen existiendo espacios porta, que con frecuencia muestran una distribución casi normal
merced de su irrigación (mayor → la irrigación sigue siendo una combinación de sangre portal y arterial.
Nódulo displásico grado – aumenta la proporción del Presenta atipia citológica (ej cambio de células grandes) y citoarquitecturales (seudoglándulas,
de alto grado riego arterial → reconocible en Rx engrosamiento de las trabéculas), que suele presentarse como un subnódulo en el seno de un nódulo de
con contraste) o a rasgos de sus mayor tamaño. La irrigación de estas lesiones termina siendo arterial. En el seno de estos nódulos puede
aspecto, como el color, textura, etc. aparecer un CHC franco, que al final crece hasta superarlos.
 En cuanto al CHC → MACRO: (1) aparece como una masa unifocal, habitualmente grande, (2) se sobervan nódulos multifocales distribuidos de forma amplia y de
tamaño variable, o (3) un cáncer infiltrante difuso. Estos 3 patrones pueden producir un aumento del tamaño del hígado. En e caso de los tumores que se infiltran
de manera difusa, pueden entremezclarse de forma imperceptible con un fondo cirrótico, por lo que no se identifican en los estudios radiológicos. El CHC puede ser
pálido en comparación con el hígado circundante o mostrar un aspecto abigarrado. MICRO: varía desde lesiones bien diferenciados a tumores con marcada
anaplasia. Los bien diferenciados están constituidos por células similares a los hepatocitos normales y crecen formando estructuras que son distorsiones de la
normalidad: estructuras trabeculares trabeculadas engrosadas o estructuras seudoglandulares.
Las MTT intrahepáticas se pueden producir por invasión vascular o extensión directa, y son más probables en tumores que llegan a los 3 cm de diámetro. Estas MTT
suelen ser pequeños nódulos satélite que rodean a la masa principal de mayor tamaño. Posiblemente la forma de extensión de las MTT extrahepáticas sea vascular,
sobre todo al pulmón y en fases tardías de la enfermedad.
- Características clínicas. Los pacientes suelen tener un dolor abdominal alto poco definido, malestar, fatiga, pérdida de peso, y ocasionalmente, hepatomegalia o
presencia de una masa abdominal o sensación de plenitud abdominal. Otros hallazgos que no son constantes: fiebre, ictericia y hemorragia digestiva por várices
esofágicas. La evolución natural de CHC incluye aumento progresivo de la masa primaria hasya que altera la función hepática o provoca metástasis en los pulmones
u otras localizaciones. La muerte suele deberse a: caquexia, hemorragia digestiva o por várices esofágicas, o con menos frecuencia, rotura del tumor con
hemorragia mortal.
Laboratorio: los resultados no son concluyentes, la detección de α-fetoproteína alta se observa en el 50% de los pacientes con CHC, pero es una prueba poco
sensible para la detección de lesiones premalignas. Rx: son sumamente útiles para detección de tumores pequeños → ecografia para distinguir nódulos de todo
tipo y TAC/RMN con estudio vascular o con contraste, después de todo la arterialización de estos nódulos con displasia de alto grado/CHC precoz hasta el CHC
totalmente desarrollado, es la base del dx radiológico.
Colangiocarcinoma (CCA). Es el segundo tumor maligno primario más frecuente del hígado tras CHC, es un proceso tumoral malugno del árbol biliar que se origina en los
conductos biliares intra- o extrahepáticos.
- Epidemiología. FACTORES DE RIESGO: infestación por fasciola hepática, enfermedad inflamatoria crónica de los conductos biliares de gran calibre (CEP),
hepatolitiasis y la enfermedad fibropoliquístca del hígado. Cabe remarcar que todos ellos producen inflamación y colestasis crónica, que prosumiblemente
fomentan la aparición de alteraciones epigenéticas en los colangiocitos. Se debe tener presente que los pacientes con hepatitis B y C, y ENA tienen riesgo
aumentado de CHC así como CCA.
- Morfología. El CCA puede intra o extrahepático; las variantes extrahepáticas incluyen a los tumores perihiliares que se denominan tumores de Klatsin, ubicado en la
unión entre conductos hepáticos derecho e izquierdo. El 50-60% de todos los CCA son de Klatskin, 30-30% son tumores distales, originados en el colédoco en
localización posterior al duodeno, y el 10% restante son intahepáticos. MACRO: los estrahepáticos son nódulos grisáceos y firmes en el sneo de la pared del
conducto colédoco; algunos puedne ser infiltrantes de forma difusa, mientras que otros son lesiones papilares y polipodeas. Los intrahepáticos aparecen sobre un
hígado no cirrótico, y pueden crecer a lo largo del sistema de espacios porta intrahepáticos. MICRO: independientemente de su ubicación, los colangiocarcinomas
son adenocarcinomas típicos. La mayoría son lesiones bien o moderadamente diferenciadas con presencia de estructuras glandulares/tubulares bien definidas,
revestidas por células epiteliales malignas.
- Clínica. Independientemente de su localización, el pronóstrico del CCA es reservado, con una supervivencia de 2 años tras el dx que no supera el 15% de los casos.
En el caso de los CCA intrahepáticos el pronóstico es aún peor, dado que el hallazgo del tumor es tardío, cuando se obstruye la bilis o existe una masa hepática
sintomática. Por el contrario, los CCA extrahepáticos suelen debutar con síntomas un poco más tempranos por la obstrucción biliar, como colangitis y dolor en el
hipocondrio derecho.
Metástasis. La afectación hepática por las MTT de tumores malignos es mucho más frecuente que las neoplasias hepáticas primarias. Si bien el tumor primario suele ser de
colon, mama, pulmón y pancreas, cualquier turmo puede diseminarse hacia el hígado. Es típica la presencia de múltiples nódulos metastásicos que ocasionan una llamativa
hepatomegalia y sustituyen gran parte del parénquima hepático normal. Es recién cuando se destruye masivamente el parénquima hepático o se produce una obstrucción
directa de las vías biliares que puede producirse ictericia y elevación de las enzimas hepáticas.

Colelitiasis (cálculos biliares). La mayoría de los cálculos biliares (>80%) son silentes, por lo que los pacientes no suelen manifestar dolor biliar u otras complicaciones
durante décadas. Hay 2 tipos de generales de cálculos: los cálculos de colesterol, que contienen más del 50% de cristales de monohidrato de colesterol, y cálculos
pigmentarios, que corresponden a sales de bilirrubinato cálcico.
- Epidemiología. FACTORES DE RIESGO: mayor edad, mujeres, obesidad, sme metabólico, exposición a estrógenos (ACO, embarazo → aumentan la secreción de
colesterol en bilis), trastornos adquiridos (estasis vesicular, de origen neurógeno o muscular), factores hereditarios (alteraciones en lso transportadores de
colesterol biliares).
- Patogenia. CÁLCULOS DE COLESTEROL: cuando las concentraciones del colesterol sobrepasan la capacidad de solubilización de la bilis (sobresaturación), el
colesterol no puede permanecer más tiempo dispersado y forma núcleos para generar cristales sólidos de monohidrato de colesterol. Son 4 los procesos que
contribuyen a la formación de cálculos de colesterol: (1) la sobesaturación de la bilis con colesterol, (2) la hipomotilidad de la vesícula biliar, (3) la aceleración de la
nucleación de los cristales de colesterol, y (4) la hipersecreción de moco en la vesícula biliar, que atrapa los cristales nucleados y conduce a la agregación de más
colesterol y la formación de cálculos macroscópicos.
CÁLCULOS PIGMENTARIOS: trastornos asociados al aumento de la bilirrubina no conjugada en la bilis como anemias hemolíticas graves (simplemente aumenta su
liberación hacia la bilis), disfunción ileal grave o derivación ileal y contaminación bacteriana de la vía biliar incrementan el riesgo de aparición de cálculos
pigmentarios → La bilirrubina no conjugada suele ser un componente minoritario de la bilis, pero aumenta en casos de infección de la vía biliar, dado que los
microbios hidrolizan los glucurónidos de la bilirrubina.
- Morfología.
Cálculos de Aparecen exclusivamente en la vesícula biliar, con un grado de colesterol puro que socila entre el 100% y 50%. Los cálculos de colesterol
colesterol puro son de color amarillo pálido, tienen una forma redondeada-ovoidea, con una superficie extgerna dura y finamente granular,
mostrando al corte una superficie cristalina y brillante. Cuando aumenta el porcentaje de carbonato cálcico, fosfato y bilirrubina, los
cálculos adoptan un color blanco-grisáceo a negro. Suelen encontrarse varios cálculos, cuyo tamaño puede alcanzar varios centímetros. Los
cácluclos constituidos íntegramente por colesterol son radiolúcidos; solo aquellos con por lo menos 10-20% de carbonato cálcico serán
radiopacos.
Cálculos Son pardos o negros, donde por lo general, los primeros se encuentran en una infección de conductos biliares grandes, mientras que los
pigmentarios segundos en una bilis estéril. Los cálculos negros no suelen superar los 1,5 cm de diámetro, aparecen casi siempre en grandes cantidades y
son bastante friables, mientras que los pardos suelen ser laminados y blandos, con una consistencia similar a la del jabón o la grasa. Por lo
general los cálculos negros son radiopacos, mientras que los pardos son radiotransparentes.
- Clínica. Los cálculos pueden tardar décadas en causar síntomas, y un 70-80% de los pacientes pueden permanecer asintomáticos por el resto de su vida. Los
pacientes sintomáticos suelen presentar típicamente un “cólico biliar”, que aparece tras comidas copiosas abundantes en grasas, que fuerza al cáclulo contra la
salida vesicular y en general aumenta la presión en la vesícula biliar, provocando dolor; es un dolor que cede con antiespasmódicos, se localiza en hipocondrio
derecho e irradia hacia el dorso. Las complicaciones son: colecistitis, empiema, perforación, fístulas, colestasis obstructiva y pancreatitis. Cuanto más grande sea el
cálculo, menor el riesgo de obstrucción del conducto cístico o colédoco, mientras que los cálculos más pequeños se asocian a un mayor riesgo.
Colecistitis. La inflamación de la vesícula biliar puede ser aguda, crónica o crónica agudizada. Casi siempre aparece asociada a cálculos, por lo que su distribución
epidemiológica es paralela a la de los cálculos biliares.
- Colecistitis aguda. La forma asociada a cálculos biliares (litiásica)constituye la complicación más frecuente de los cálculos (90%) y la causa más frecuente de una
colecisestomía de urgencia. La colecistitis sin cálculos puede aparecer en enfermos graves, pero representa tan solo el 10% de los casos de colecistitis.
- Patogenia. La colecistitis aguda litiásica se debe a la irritación einflamación química de la vesícula biliar obstruida por cálculos, de manera independiente a
una infección bacteriana; esto ultimo sólo ocurre en etapas posteriores de su evolución. En el caso de la colecistitis aguda alitiásica, se cree que está
relacionada con la isquemia por perturbaciones en el flujo de la a.cística, una arteria terminal. Pero lo cierto es que afecta a pacientes hospitalizados por
motivos no relacionados: sespsis con hipotensión e insuficiencia multiorgánica, inmunodepresión, DBT, e infecciones.
- Morfología. MACRO: la vesícula suele estar aumentada de tamaño y tensa, con un aspecto rojo brillante o presentar una decoloración violácea a negro-
verdoso por las hemorragias subserosas. La serosa está recubierta por un exudado fibrinoso, que puede ser fibrinopurulento en casos graves. No existen
diferencias morfológicas específicas entre la colecistitis aguda litiásica y alitiásica, salvo la ausencia de cálculos en la segunda. En el caso de la colecistitis
litiásica, la luz vesicular puede contener uno o más cálculos, con bilis turbia que puede contener cantidades grandes de fibrina, pus y sangre → cuando el
exudado se compone prácticamente de pus, el cuadro se denomina empiema vesicular. MICRO: en los casos más leves, la pared vesicular está engrosada,
edematosa e hiperémica, mientras que en casos más graves, se convierte en un órgano necrótico negro-verdoso y con perforaciones → colecistitis
gangrenosa. Por lo general el infiltrado inflamatorio es polimorfonuclear.
- Clínica. Los pacientes con colecistitis aguda litiásica suelen tener antecedentes de cólicos biliares, pero no siempre. Un ataque de colecistitis aguda se inicia
con un dolor progresivo en el ciadrante superior derecho o epigastrio + febrícula, anorexia, taquicardia, sudoración, náuseas y vómitos. Puede debutar de
forma súbita y suponer una emergencia quirúrgica aguda, o bien manifestarse por síntomas leves que resuelven sin intervención médica; es frecuente la
recaída en aquellos pacientes que se recuperan sin qx. Los síntomas de los pacientes con colecistitis aguda alitiásica son más insidiosos, dado que quedan
ocultos por los procesos de base que precipitan los ataques. Resulta clave anticipar este tipo de cuadros en pacientes con patologías graves, dado que la
falta de dx garantiza prácticamente una evolución mortal (Tranki panki, no querés olvidarte de esto). El retraso dx o la propia enfermedad condicionan que
la incidencia de gangrena y perforación sea mucho más alta en la colecistitis alitiásica que en la litiásica.
- Colecistitis crónica. Puede ser una secuela de brotes repetidos de una colecistitis aguda leve-grave, pero muchas veces debuta sin antecedentes de ataques previos.
Dado que se asocia a una colelitiasis en más del 90% de los casos, la población de riesgo es la misma que para los cálculos. Se desconoce con exactitud el rol de los
cálculos en su evolución (inician la inflamación? Inician el dolor?); de todas formas, se cree que los síntomas biliares deben aparecer gracias a la coexistencia a largo
plazo de cálculos e inflamación de baja intensidad.
- Morfología. MACRO: la serosa suele ser lisa y brillante, aunque puede verse mate por una fibrosis subserosa. Al corte, la pared muestra un engrosamiento
de intensidad variable, con un aspecto opaco blanco-grisáceo; en casos no complicados, la luz contiene bilis mucoide verde-amarillenta y a menudo
cálculos. MICRO: hay un grado variable de inflamación. En los casos más leves, sólo se identifica escaso infiltrado linfoplasmocitario y macrófagos
diseminados en la mucosa y tejido fibroso subseroso; mientras tanto, en los casos más avanzados, se reconoce una importante fibrosis subepitelial y
subserosa, asociada a infiltración mononuclear, también se observa una proliferación de la reactiva que se traduce en la aparición de unas criptas de
epitelio mucoso a través de la pared (senos de Rokitansky-Aschoff). Si se encuentran cambios inflamatorios agudos, probablemente se trate de una
exacerbación aguda de un cuadro crónico.
Con poca frecuencia se observa una “vesícula de porcelana”, donde hay una extensa calcificación distrófica en el seno de la pared vesicular → clave
reconocerlo, dado que se asocia a un elevado riesgo de cáncer. Otro cuadro poco frecuente es la colecistitis xantogranulomatosa, donde hay un
engrosamiento masivo de la pared vesicular, con aspecto retraído, nodular y con inflamación crónica → se debe a la ruptura de los senos de Rokitansky-
Aschoff, seguida por una acumulación de macrófagos que han acumulado fosfolípidos biliares (células espumosas, denominadas xantomatosas).
- Clínica. Se suele caracterizar por ataques repetidos de dolor epigástrico o en el hipocondrio derecho; con frecuencia se asocia a náuseas, vómitos e
intolerancia a los alimentos grasos.
Carcinoma. Es el tumor maligno más frecuente de la vía biliar extrahepática y es dos veces más frecuente en mujeres. La mayoría de los pacientes son diagnosticados en
estadios avanzados, no susceptibles de resección qx, por lo que su supervivencia a 5 años es del 10%.
- Patogenia. El factor de riesgo más importante (además de la raza y sexo) es la presencia de cálculos, que se describen en el 95% de los casos. También se ha
establecido una fuerte asociación con aquellos pacientes con antecedentes de inflamación crónica en la vesícula (infecciones bacterianas o parasitarias crónicas).
- Morfología. MACRO: estos tumores crecen siguiendo dos patrones: infiltrante (más común) o exofítico. El infiltrante se presenta como una zona poco definida de
engrosamiento e induración difusa de la pared, son escirros y tienen un consistencia muy firme; la variante exofítica crece hacia la luz de manera irregular, pero a su
vez infiltra la pared subyacente. MICRO: la gran mayoría de estos tumores son adenocarcinomas (sólo un 5% constituye un carcinoma epidermoide/Escamoso),
algunos adoptan una arquitectura papilar, mientras que otros son infiltrantes y poco diferenciados. Los tumores papilares son los de mejor pronóstico. No es
infecuente encontrar lesiones premalignas (displásicas) en epitelio adyacente a un cáncer infiltrante o en las vesículas con una colelitiasis de larga evolución; por lo
general se trata de displasias planas, incluido el carcinoma in situ.
- Clínica. Para el momento del dx, muchas de estas neoplasias han infiltrado el hígado de forma centrífuga, alcanzaron el conducto cístico, conductos biliares
adyacentes y ganglios portahepáticos. Los síntomas de aparición son insidiosos y típicamente no se pueden distinguir de los asociados a la colelitiasis: dolor
abdominal, ictericia, anorexia, náuseas y vómitos. (PARÉNTESIS SEMIO: acordate gila de la Ley de Courvoisier). La detección precoz es posible cuando la vesícula se
vuelve palpable y una colecistitis aguda antes de que el tumor se extienda a estructuras adtacentes, o cuando se halla accidentalmente durante una colecistectomía
por cálculos sintomáticos.
Manifestaciones clínicas de las enfermedades renales
• Azoemia, anomalía bioquímica que refiere al aumento de las
concentraciones de nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) y está relacionado
principalmente con la reducción del FG. Cuando se asocia a una serie de
signos y síntomas clínicos + anomalías bioquímicas se denomina uremia
→ donde no sólo hay fracaso de la función renal, sino que ha progresado
a una serie de alteraciones metabólicas y endócrinas que se producen
como consecuencia del daño renal (ej. Pericarditis fibrinosa, neuropatía
periférica, gastroenteritis urémica).
• Síndrome nefrítico, entidad clínica causada por la enfermedad
glomerular, dominada por una hematuria de inicio agudo y visible
macroscópicamente, o hematuria microscópica con eritrocitos
dismórficos + cilindros eritrocíticos, FG ↓, proteinuria leve/moderada,
HTA. Es la presentación clásica de la glomerulonefritis post
estreptocócica. La glomerulonefritis rápidamente progresiva se
caracteriza por un síndrome nefrítico con deterioro rápido (horas-días)
del FG.
• Síndrome nefrótico, entidad causada por la afectación glomerular,
presenta una proteinuria importante (> 3,5 g/día), hipoalbuminemia,
edema intenso, hiperlipidemia y lipiduria.
• Hematuria o proteinuria asintomáticas, suelen ser manifestación de
anomalías glomerulares sutiles o leves.
• Insuficiencia renal aguda, se caracteriza por una rápida disminución de
FG (horas-días), con desregulación del equilibrio hidroeléctrico y
retención de productos metabólicos residuales, como la creatinina y la
urea. En algunos casos se manifiesta como oliguria y con menor
frecuencia, anuria.
• Enfermedad renal crónica, se define como la presencia de un FG
disminuido persistentemente inferior a 60ml/min/1,73 m2 por 3 meses,
y/o albuminuria persistente. Es el resultado final de todas las
enfermedades parenquimatosas renales crónicas.
• Nefropatía terminal, el FG < 5% de lo normal, es la fase terminal de la
uremia.
• Defectos tubulares renales, están dominados por poliuria, nicturia y
trastornos electrolíticos (ej. Acidosis metabólica).
• Obstrucción de las vías urinarias, se asocian a distintas manifestaciones
clínicas dependiendo de su localización anatómica y la naturaleza de la
lesión.
• Infección de las vías urinarias, se caracteriza por bacteriuria y piuria; la
infección puede ser sintomática o asintomática, y puede afectar al riñón
(pielonefritis) o a la vejiga (cistitis).
• Nefrolitiasis, se manifiesta como espasmos de dolor intenso (cólico renal)
y hematuria, a menudo con formación repetida de cálculos.
Los glomérulos se pueden lesionar por varios factores en el transcurso de varias enfermedades sistémicas (LES, HTA, DBT, enfermedad de Fabry) → glomerulopatías
secundarias VS aquellos trastornos donde el riñón es el único órgano afectado → glomerulonefritis primaria, o si no hay inflamación, glomerulopatía.
Patogenia de la lesión glomerular
Los mecanismos inmunitarios se asocian a la mayoría de las formas de glomerulopatías
primarias y muchos de los trastornos glomerulares secundarios. Se han establecido dos
formas de lesiones asociadas a anticuerpos:
(1) lesión mediada por anticuerpos que reaccionan in situ dentro de los glomérulos por la
reacción de los anticuerpos con antígenos tisulares intrínsecos o con antígenos extrínsecos
“implantados” en los glomérulos desde la circulación. Con el ME, se observa que el patrón de
depósito inmunitario es granular → refleja una interacción antígeno-anticuerpo muy
localizada.
• Nefropatía membranosa primaria, enfermedad autoinmune donde se forman
anticuerpos que reconocen componentes tisulares endógenos. Si bien no se tiene
mucho conocimiento respecto a qué desencadena la formación de estos anticuerpos,
algunas formas secundarias de nefropatía membranosa pueden ser inducidas por
fármacos y en la enfermedad de injerto contra anfitrión
• Anticuerpos frente a antígenos implantados → estos son moléculas catiónicas que se
unen a los componentes aniónicos del glomérulo
• Anticuerpos dirigidos contra la MBG → los anticuerpos se unen a antígenos
intrínsecos distribuidos de manera homogénea a lo largo de toda la longitud de la
MBG, generando un patrón lineal difuso en técnicas de inmunofluorescencia.
(2) la lesión que aparece como consecuencia del depósito de complejos inmunes circulantes
en los glomérulos. Los anticuerpos no tienen una especificidad inmunitaria por los
componentes glomerulares, sino que se sitúan allí por sus propiedades fisicoquímicas y por los
factores hemodinámicos propios de los glomérulos. Los antígenos en cuestión pueden tener
un origen endógeno (glomerulonefritis asociada a LES o nefropatía IgA), o pueden ser
exógenos → glomerulonefritis post estreptocócicas, VHB, VHC, T. pallidum, P. falciparum, etc.
La principal causa de glomerulonefritis por IC es la formación in situ, y no el depósito de
inmunocomplejos circulantes.
Respuestas patológicas del glomérulo a la lesión
1- Hipercelularidad, resulta de una o más de los siguientes eventos
producidos durante la inflamación glomerular:
a. Proliferación de células mesangiales o endoteliales
b. Infiltrado leucocítico.
c. Formación de semilunas, son acumulaciones de células
epiteliales glomerulares (predominantemente parietales) y
leucocitos infiltrantes. Por lo general se ve tras una lesión
inmunitaria/inflamatoria que afecta las paredes de los
capilares → la extravasación de factores procoagulantes y
citoquinas proinflamatorias al espacio urinario de Bowman
podría ser clave en la proliferación celular epitelial.
2- Engrosamiento de la membrana basal. Comprobable con la tintura
PAS + al MO; al ME se pueden distinguir 3 formas:
a. Depósito de material amorfo electrodenso, a menudo IC en
la vertiente epitelial/endotelial de la membrana basal o
dentro de la MBG.
b. Engrosamiento por aumento de la síntesis de sus
componentes proteicos
c. Formación de capas adicionales de matriz a la membrana
basal, que puede ir desde una MEC escasamente organizada,
a una duplicación de la lámina densa → glomerulonefritis
membranoproliferativa.
3- Hialinosis y esclerosis. La hialinosis refiere a la acumulación de un
material de aspecto homogéneo y eosinófilo al MO, que se debe al
paso de proteínas plasmáticas desde la circulación a las estructuras
glomerulares. Suele ser consecuencia de una lesión de la pared
endotelial, y es resultado final de varias formas de daño glomerular.
La esclerosis se caracteriza por un depósito de colágeno en la MEC, en
las áreas mesangiales, en las asas capilares o en ambas.
Independientemente del antígeno, los inmunocomplejos formados o
depositados en los glomérulos pueden causar una reacción inflamatoria
local generadora de la lesión. Cuando la exposición al antígeno es de corta
duración y limitada, los inmunocomplejos presentes en el glomérulo serán
degradadas eventualmente, y la reacción inflamatoria cesará. Sin
embargo, si los IC se depositan durante períodos prolongados (LES,
infección por VHB/VHC) es posible que se generen ciclos repetidos de
lesión, lo que provoca una glomerulonefritis de tipo más crónico,
membranosa o membranoproliferativa.

La localización glomerular de los antígenos/anticuerpos/inmunocomplejos

dependerá de la carga, tamaño molecular, cambios en la hemodinamia
glomerular, función mesangial y la integridad de la barrera selectiva de los
glomérulos:

- Antígenos altamente catiónicos tienden a atravesar la MBG, y los

complejos resultantes suelen tener una localización subepitelial.
- Macromoléculas altamente aniónicas quedan excluidas de la MBG,
atrapadas en el espacio subendotelial.
- Moléculas de carga neutra y los IC que contienen dichas
moléculas, tienden a acumularse en el mesangio.
- Grandes complejos no tienen una acción nefritógena dado que por lo general fue eliminado por el sistema reticulo endotelial.

A su vez, los distintos patrones de localización de los IC son un determinante clave de la respuesta frente a la lesión y de las características histológicas que se
desarrollan luego → IC de localización subendotelial o mesangial son accesibles a la circulación y es más probable que estén implicados en procesos inflamatorios que
requieren de la participación de los leucocitos circulantes; en cambio, en aquellas patologías donde los IC se depositan de manera subepitelial, es característica la
patología no inflamatoria.

Una vez que cualquier nefropatía destruye nefronas funcionantes y reduce el FG hasta el 30-50% de lo normal, la progresión hacia la insuficiencia renal terminal
evoluciona a una velocidad constante, independiente del estímulo original o de la actividad de la enfermedad subyacente. Las dos principales características de este
daño renal progresivo son:

a. Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), parece inciarse como un cambio adaptativo que se produce en los glomérulos relativamente no afectados de
los riñones enfermos → se produce una hipertrofia compensadora de los glomérulos que permite mantener la función renal, pero que también implica
hipertensión glomerular, hipertensión sistémica → lesión epitelial/endotelial que llevan a la proteinuria → la acumulación de proteinas en el mesangio induce
la proliferación de células mesangiales, aumento de la producción de MEC, favorece la infiltración linfocitaria y termina causando la glomeruloesclerosis. Este
proceso da lugar a una mayor pérdida de las nefronas funcionantes ya un círculo visioso de glomeruloesclerosis progresiva.
 b. Fibrosis tubulointersticial, se manifiesta por el daño tubular y la inflamación intersticial. A saber, el correlato entre la reducción de la función renal y la
extensión del taño tubulointersticial es mucho mayor que la intensidad de la lesión glomerular. Son varios los factores involucrados en la lesión
tubulointersticial: isquemia, inflamación aguda/crónica, proteinuria (citocinas, C’, Hb, IgG, estructuras lipídicas, proteínas plasmáticas oxidadas).

El cuadro clínico de la enfermedad glomerular se agrupa en 5 síndromes glomerulares mayores que pueden ser causadas por glomerulopatías primarias o secundarias.

SÍNDROME NEFRÍTICO. El paciente nefrítico se presenta normalmente con hematuria, cilindros hemáticos en orina, azoemia, oliguria e hipertensión leve/moderada. La
proteinuria y edema son frecuentes pero no son tan significativos como en el sme nefrótico. Se puede presentar en enfermedades multisistémicas (LES, polivasculitis
microscópica), pero la alteración más característica de este cuadro es la glomerulonefritis aguda proliferativa y la GNRP.

• Glomerulonefritis aguda proliferativa. Abarca un grupo de enfermedades que se caracterizan histológicamente por la proliferación difusa de las células del
glomérulo, asociada a la entrada de leucocitos (exudado). El patrón prototípico de la enfermedad inducida por antígenos exógenos es la glomerulonefritis post
infecciosa, donde las infecciones más frecuentes son por estreptococos.
Glomerulonefritis post estreptocócica. Se presenta 1-4 semanas después de una infección estreptocócica de faringe o en la piel (impétigo); es más frecuente en
niños de 6-10 años de edad, pero podría afectar a cualquier grupo etario.
- Etiología y patogenia. Es causada por IC que contienen antígenos estreptocócicos y anticuerpos específicos, formados in situ. Se trata de la exotoxina
piógena estreptocócica B (SpeB) que es secretada por las cepas nefritógenas de estreptococos, y que se implantan en la cara subendotelial de la MBG, lo
que lleva a la formación in situ de inmunocomplejos→rta inflamatoria. Posteriormente, a través de mecanismos no del todo dilucidados, los complejos se
disocian, migran a través de la MBG, y se reconstituyen en el lado subepitelial de la MBG.
- Morfología. MICRO: glomérulos hipercelulares aumentados de tamaño (por la infiltración leucocitaria, proliferación de células mesangiales y formación de
semilunas en los casos graves). La proliferación y el infiltrado leucocitario suelen ser globales y difusos (afectan a todos los lóbulos y todos los glomérulos).
Puede haber edema e inflamación en el intersitico y los túbulos contienen a menudo cilindros hemáticos. IF: hay depósitos granulares de IgG, C3 y avecez
IgM en el mesangio y a lo largo de la MBG; aunque se reconocen de forma casi universal depósitos de IC, a menudo son focales y están dispersos. MET: hay
depósitos definidos, amorfos y electrodensos en la vertiende epitelial de la membrana, a menudo con aspecto de “jorobas”. En el comienzo de la
enfermedad es posible encontrar depósitos subendoteliales.
- Evolución clínica. El caso típico es dl de un niño pequelo que desarrolla de manera brusca malestar, fiebre, náuseas, oliguria y hematuria, 1 o 2 semanas tras
haberse recuperado de un catarro. En orina se encuentran ertitrocitos dismórficos o cilindros hemáticos, proteinuria leve, edema periorbitario e
hipertensión leve/moderada. En adultos el inicio puede ser atípico, con aparición brusca de HTA o edema y elevación de BUN. En ambos casos, el
laboratorio arroja valores de altos del título de Ac anti estreptocócicos, y descenso de la mayoría de los componentes del C’. Más del 95% de los niños
afectados podrán recuperar su función renal normal con el tratamiento conservador, en el caso de los adultos, el curso de la enfermedad puede no ser tan
benigna, dado que en el 40% las lesiones no resuelven con rapidez, que se ve reflejado en la persistencia de la proteinuria, hematuria e hipertensión.
Glomerulonefritis aguda no estreptocócica. Se presenta en relación a otras infecciones bacterianas (endocarditis estafilocócicaa, neumonía neumocócica y
meningococcemia), víricas (VHB, VHC, parotiditis, varicela y mononucleosis infecciosa), y parasitarias (paludismo, toxoplasmosis). En estos casos se aprecian
depósitos granulares inmunofluorescentes y jorobas subepiteliales. Se distinguen de las post estreptocócicas ya que a veces se producen depósitos inmunitarios
que contienn IgA en vez de IgG.
Glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP). Es un síndrome asociado a una lesión glomerular importante, pero no denota una etiología específica. Se caracteriza
por la pérdida rápida y progresiva de la función renal asociada a oliguria intensa y signos de síndrome nefrítico. El cuadro histológico más frecuente es la presencia de
semilunas en la mayoría de los glomérulos.

- Patogenia. La GNRP puede deberse a múltiples

Tipo I Donde la GNRP se debe a la formación de anticuerpos anti-MBG (dirigidos contra la cadena α del colágeno tipo
enfermedades y si bien no existe un IV). Se caracteriza por depósitos lineales de IgG, y en muchos casos C3. Puede limitarse al riñón, o bien presentar
mecanismo único que pueda explicar todos los reacción cruzada con las membranas basales de los alvéolos pulmonares para producir el cuadro clínico de
casos, en la mayoría de ellos la lesión se hemorragia pulmonar asociada a insuficiencia renal → Síndrome de Goodpasture.
produce por un mecanismo autoinmune. En Tipo II La GNRP se desarrolla como complicación de cualquiera de las nefritis por depósito de inmunocomplejos →
base a la inmunopatogenia, es posible glomerulonefritis post infecciosa, nefritis lúpica, púrbura de Schonlein-Henoch, nefropatía IgA, etc. En todos
estos casos, la IF pone de manifiesto un patrón granular en la tinción de los IC.
clasificar la GNRP en tres grupos, cabe recordar
Tipo III Es la GNRP pauciintuminaria que se - Asociada a ANCA
que el denominador común para todos los define como tal por la ausencia de Ac - Idiopática
casos es la presencia de una lesión glomerular anti-MBG o inmunocomplejos en la - Secundaria a una granulomatosis con polivasculitis
grave. inmunofluorescencia y el MET. (granulomatosis de Wegener).
- Morfología. MACRO: riñones aumentados de - Idiopática
tamaño y pálidos, a menudo con hemorragias petequiales en la superficie. MICRO: el cuadro histológico está dominado por la presencia de semilunas formadas por
la proliferación de las células parietales y la migración de monocitos/macrófagos hacia el espacio urinario; las semilunas pueden obliterar el espacio urinario y
comprimir el ovillo glomerular. Las hebras de fibrina son con frecuencia prominentes entre las capas de celulares de las semilunas (recordar que el escape de
factores procoagulantes, fibrina y citoquinas al espacio de Bowman contribuye a la formación de las semilunas). IF: los casos mediados por IC muestran depósitos
granulares, los casos de sme de Goodpasture muestran un depósito lineal de IgG y C’, mientras que en la GNRP pauciinmunitaria el depósito de reactantes
inmunitarios es escaso o ausente.
Con independencia del tipo, el MET muestra roturas en la MBG → leucocitos, proteínas plasmáticas y mediadores de la inflamación podrán llegar al espacio
urinario, donde activan la formación de semilunas. Con el tiempo, la mayoría de las semilinas sufren organización y los focos de necrosis segmentaria remiten como
cicatrices.
- Evolución clínica. Las manifestaciones renales de todas las formas de GNRP consisten en hematuria con cilindros hemáticos, proteinuria moderada (en ocasiones
puede alcanzar valores nefróticos) e hipertensión y edemas variables. En el sme de Goodpasture el cuadro puede estar dominada por la hemoptisis recurrente. El
análisis sérico anti-MBG, anticuerpos antinucleares y ANCA es putil para establecer el diagnóstico de los subtipos específicos.

SÍNDROME NEFRÓTICO. Es causado por una alteración de las paredes capilares glomerulares que produce aumento de la permeabilidad a las proteínas plasmáticas. Sus
manifestaciones son:

- Proteinuria masiva (pérdidas diarias > 3,5 mg) → consecuencia del
aumento de la permeabilidad como consecuencia de las alteraciones
estructurales o fisicoquímicas en la barrera de filtración, que permite a las
proteínas escapar hacia esl espacio urinario, lo que lleva a una proteinuria
masiva.
- Hipoalbuminemia (concentraciones plasmáticas < 3g/dl) → la intensa
proteinuria agota las concentraciones séricas de albúmina.
- Edema generalizado→ es consecuencia directa de la disminución de la
presión coloidosmótica del plasma. El edema es blando, deja fóvea y es
mpas marcado en las regiones periorbitarias y partes declives del cuerpo;
de ser intenso, puede producir derrame pleural y ascitis.
- Hieprlipidemia y lipiduria → pareciera deberse al aumento de la síntesis también acceden al espacio urinario tras la injuria de la barrera de
de lipoproteinas en el hígado, trasnporte anómalo de partículas lipídicas filtración. Los lípidos aparecen en la orina como grasa libre o cuerpos
circulantes y descneso del catabolismo lipídico. La lipiduria se presenta grasos ovales.
como consecuencia de la hiperlipidemia dado que estas partículas
Además, los pacientes nefróticos son particularmente vulnerables a la infección, probablemente debido a la pérdida de inmunoglobulinas por orina. Las complicaciones
trombóticas y tromboembólicas también son frecuentes debido a la érdida de anticoagulantes endígenos en orina. Las causas sistémicas más frecuentes del sme
nefrótico son la DBT, amiloidosis y LES; las lesiones glomerulares primarias más importantes son:

Nefropatía membranosa. Se caracteriza por el engrosamiento difuso de la pared capilar glomerular debido a la acumulación de Ig siguiendo la vertiente subepitelual de
la membrana basal. Alrededor del 75% es una enfermedad primaria, el resto de los casos se asocian a: fármacos (penicilamina, AINE, etc), tumores malignos de
pulmón/colon/melanoma, LES, infecciones (VHB, VHC, esquistosomiasis, paludismo), otros trastornos autoinmunes (tiroiditis).

- Patogenia. En la nefropatía secundaria, se debe al depósito de IC con antígenos endógenos o exógenos. En la nefropatía primaria, se trata de una enfermedad
autoinmunitaria causada en la mayoría de los casos por anticuerpos frente a un autoantígeno renal, se cree que el receptor de la fosfolipasa A2 de los podocitos
→ dada la escasez de LPMN, monocitos o plaquetas en los glomérulos se ha propuesto al complejo de ataque a membrana C5b-C9 como principal mediador del
daño: activa a las células epiteliales glomerulares y mesangiales, induciendo la liberación de proteasas y oxidantes que causan la lesión de la pared capilar y
aumento de la pérdida de proteínas.
- Morfología. MACRO: en los primeros estadios los glomérulos tienen un aspecto normal o muestran un engrosamiento uniforme difuso de la pared capilar
glomerular → con el SE ME confirma que el engrosamiento se debe a depósitos electrodensos e irregulares que contienen IC en el espacio subepitelial, con
afectación de los podocitos. El material de membrana basal que se localiza entre esos depósitos toma el aspecto de espículas evidenciables con tinciones de
plata que tiñe la MBG pero no los depósitos, negros. Con el tiempo, dichas espiculas terminarán por cerrarse sobre los depósitos inmunitarios y los enterrarán
dentro de la MBG irregular y engrosada. A medida que avanza la enfermedad, se puede producir esclerosis segmentaria, y posteriormente, los glomérulos
pueden esclerosarse por completo.
- Características clínicas. Su inicio suele ser insidioso, no presente una proteinuria selectiva y no responde bien a los corticoides. La progresión se asocia a un
aumento de la esclerosis de los glomérulos y el incremento de la creatinina sérica refleja la insuficiencia renal y el desarrollo de la hipertensión. Aunque la
proteinuria persiste en más del 60% de los pacientes, sólo el 10% fallecen o progresan a una IRC. La evolución relativamente benigna suele verse en mujeres y
en sujetos con proteinuria en rangos no nefróticos.

Enfermedad con cambios mínimos. Trastorno relativamente benigno que se caracteriza por el borramiento difuso de las prolongaciones de los podocitos, detectables
sólo con el ME, pero que al MO el glomérulo presenta un aspecto prácticamente normal. Es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en niños, pero no es tan
común en adultos → la incidencia máxima es a los 2-6 años. La enfermedad a veces se presenta después de una infección respiratoria o de una vacunación profiláctica.

- Etiología + patogenia. La hipótesis vigente es que la enfermedad implica cierta disfunción inmunitaria, que da lugar a la elaboración de factores que dañan las
células epiteliales viscerales (PODOCITOPATÍA) y causan proteinuria.
- Morfología. MICRO: los glomérulos se ven normales y con el ME la MBG se ve normal (sin depósitos de material electrodenso), la principal lesión se encuentra en
las células epiteliales viscerales, que muestran un borramiento uniforme y difuso de los podocitos, que quedan reducitos a un ribete de citoplasma con pérdida de
lso diafragmas de hendidura interpuestos. En definitiva, se produce la simplificación de la estructura de la célula epitelial, con aplanamiento, retracción y
 tumefacción de lso podocitos. El diagnóstico de la enfermedad con cambios mínimos se establece únicamente cuando el borramiento se asocia a glomérulos
normales al MO. Las células tubulares frecuentemente están cargadas con lípidos y proteínas /refleja la reabsorción tubular de las lipoproteínas que atraviesan los
glomérulos enfermos). En la IF no se aprecian depósitos de Ig o C’.
- Características clínicas. A pesar de la proteinuria masiva, la función renal sigue siendo buena y no es frecuente encontrar hipertensión o hematuria. La proteinuria
es muy selectiva, siendo la mayoría de las proteínas filtradas, albúmina. Un rasgo caracteristico es la buena respuesta al tratamiento con corticoides. Aunque los
adultos responden más lentamente, su pronóstico a largo plazo es igual de luminoso que para los niños.
La enfermedad de cambios mínimos puede asociarse al linfoma de Hodgkin, tratamiento con AINE y otros linfomas y leucemias.

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Es la principal causa de síndrome nefrótico en adultos. Esta entidad se caracteriza por la esclerosis de algunos
glomerulos (es focal) y en aquellos glomerulos afectados sólo se ve comprometida una porción del ovillo capilar (es segmentaria). A menudo se manifiesta
clínicamente por inicio agudo o subagudo de síndrome nefrótico o protenuria no nefrótica, siendo habitual el reconocimiento de hipertensión, hematuria microscópica
y cierto grado de azoemia. Se distingue de la enfermedad de cambios mínicmos en que: (1) tiene una mayor incidencia de hematuria, hipertensión y descenso del FG,
(2) proteinuria no selectiva, (3) rta al tratamiento con corticoides insuficente, (4) progresa a nefropatía crónica, desarrollándose una nefropatía terminal en al menos
50% de los casos antes de los 10 años.

- Clasificación y tipos
▪ Glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática. Es ▪ Como componente de la respuesta adaptativa a la pérdida de
responsable del 10-35% de los casos de síndrome nefrótico en tejido renal, por anomalías congenitas o por causas adquiridas, en
niños y adultos, respectivamente. los estadios avanzados de otras enfermedades renales (ej
▪ En asociación con otras enfermedades, como infección por HIV, nefropatía hipertensiva).
adicción a la heroína, enfermedad de células falciformes y ▪ En las formas hereditarias infrecuentes del síndrome nefrótico →
obesidad masiva. mutaciones en los genes que codifican para las proteínas del
▪ Como reflejo de la cicatrización de lesiones necrozantes diafragma de filtración.
previamente activas en casos de glomerulonefritis focal
- Patogenia. Constituye su rasgo característico la degeneración, alteración focal y borramiento de podocitos que se asemeja a un cambio celular epitelial difuso. La
hialinosis y esclerosis derivan del atrapamiento de las proteínas plasmáticas en focos extremadamente permeables y potencian el depósito en la MEC.
- Morfología. MICRO: las lesiones focales y segmentarias pueden afectar a una minoría de los glomérulos; en los segmentos escleróticos hay colapso de las asas
capilares y aumento de la MEC con depósito segmentarios de proteínas plasmáticas a lo largo de la pared capilar (hialinosis), que puede llegar a ser tan pronunicado
como para ocluir las luces de los capilares. Aquellos glomérulos no afectados suelen tener una apariencia normal. ME: los glomerulos que no presentan lesiones
segmentarias pueden mostrar incremento de la MEC mesangial, y tanto las áreas escleróticas como las no escleróticas presentan borramiento difuso de los
podocitos. IF: es posible ver IgM y C3 en las áreas escleróticas y/o mesangio.
Con la progresión de la enfermedad, aumenta el número de glomérulos afectados y la esclerosis se extiende dentro de cada uno de ellos; posteriormente se
observa una esclerosis total, con atrofia tubular y fibrosis intersticial muy marcadas.
- Glomeruloesclerosis colapsante, es una variante morfológica de la GEFS que se caracteriza por retracción y/o colapso de todo el ovillo glomerular, con o sin nuevas,
farmacológicas adversas (pamidronato), y es la lesión más característica de la nefropatía relacionada con HIV. Es de mal pronóstico.}
- Evolución clínica. La respuesta al tratamiento con corticoides es variable. En general los niños tienen un mejor pronóstico que lso adultos, y la progresión a la IR se
produce a velocidades variables (el 20% tiene una evolución rápida, con proteinuria masiva intratable que culmina en una IR antes de los 2 años).
Glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP). Es consideara más una pauta de lesión inmunomediada que una enfermedad específica. Se caracteriza por
alteraciones de la MBG, proliferación de las células del glomérulo, infiltrado leucocítico y presencia de depósitos en las regiones mesangiales y las paredes de los
capilares glomerulares. En la GNMP de tipo I estos depósitos están formados por IC, mientras que en la de tipo II es material desconocido. De todas formas en ambos
casos hay una proliferación mesangial prominente que puede afectar a los capilares, por lo que es frecuente que también se la denomine glomerulonefritis
mesangiocapilar. La GNMP es responsable del 10% de los casos de síndrome nefrótico en niños y adultos jóvenes.

- Etiología. Puede ser idiopática (GNMP primaria) o asociada a otras enfermedades sistémicas/agentes etiológicos conocidos →como son los trastornos crónicos por
IC (LES, VHC, VHB, HIV, endocarditis), deficiencia de α1-antitripsina, tumores linfoides. Las GNMP secundarias son invariablemente, de tipo I.
- Patogenia. En la GNMP de tipo I hay indicios de IC en los glomérulos y activación de las vías clásica y alternativa del C’.
- Morfología. Los glomérulos son grandes e hipercelulares; tienen un aspecto lobulado debido a la proliferación de las células mesangiales y al aumento de MEC
mesangial. La MBG está engrosada y a menudo, muestra el aspecto de “doble contorno” o en “vía de tren”, evidenciable en las tinciones PAS. Esta mrofología se
debe a la duplicación de la membrana basal como consecuencia de la síntesis de una nueva membrana basal en respuesta a los depósitos subendoteluales de los IC.
La GNMP de tipo I se caracteriza por la presencia de depósitos electrodensos subendoteliales delimitados, y mediante IF se observa el depósito de IgG y C3 en un
patrón granular.
- Características clínicas. Aquellos con GNMP primaria debutan con un síndrome nefrótico y un componente nefrítico (hematuria) en la adolescencia. En algunos
pcientes se desarrollan numerosas semilunas y un cuadro clínico de GNRP; el 50% desarrolla una insuficiencia renal crónica antes de los 10 años. No se ha
demostrado de el tto con cortidoides/inmunodepresores sea eficaz.

Enfermedad por depósitos densos. Antes llamada GNMP de tipo II, se caracteriza por presentar anomalías que dan lugar a una activación excesiva de la vía alternativa
del C’ → en el laboratorio se comprueban reducción sistemática del C3 sérico, pero concentraciones normales de los componentes iniciales del C’. En los glomerulos se
deposita el factor C3 y la propperdina, pero no IgG.

- Morfología. Comparte características histológicas con la GNMP, pero el rasgo definitorio se observa al ME, que pone de manifiesto la permeación de la lámina
densa de la MBG por un material electrodenso, homogéneo, dispuesto a modo de cinta de composición desoconocida. Por IF se observa que C3 se encuentra en
focos irregulares granulares o lineales a ambos lados de la membrana basal, pero no en los depósitos densos; asimismo se reconoce C3 en el mesangio, en forma de
anillos mesangiales.
- Características clínicas. Afecta sobre todo a niños y adultos jóvenes. La presentación clínica es la de un síndrome nefrítico con hematuria y/o síndrome nefrótico con
protinuria. El pronósito es malo, y la mitad de los pacientes afectados progresan a una nefropatía terminal.

Nefropatía IgA (enfermedad de Berger). Se caracteriza por la presencia de depósitos de IgA en las reginoes mesangial y hematuria de repetición. Es el tipo de
glomerulonefritis más común a nivel mundial. La enfermedad se puede sospechar por el estudio al MO, pero el diagnóstico se establece únicamente por la detección de
IgA en los glomérulos.

- Patogenia. En estos pacientes la IgA plasmática se encuentra elevada, y que esta IgA, sea por un defecto heditario o adquirido, se encuentra glucosilada de forma
aberrante → se deposita por sí misma, o forma IC en la circulación con IgG que reconocen la inmunoglobulina aberrante, que terminan por asentarse en el
mesangio. A continuación, los depositos mesangiales activan a las células residentes para que proliferen, produzcan mayores cantidades de MEC y secreten
numerosas citoquinas y factores de crecimiento. Los leucocitos reclutados y el complemento activado también contribuyen a la lesión.
 - Epidemiología. Son más propensos a desarrollar esta enfermedad pacientes expuestos a determinados agentes ambientales (virus, bacterias, proteínas
alimentarias); de hecho, la nefropatía IgA se produce con creciente frecuencia en celíacos, o en pacientes con enfermedad hepática donde hay una eliminación
hepática deficiente de IgA.
- Morfología. Los glomérulos pueden tener un aspecto normal, o bien pueden mostrar ensanchamiento mesangial y proliferación endocapilar, proliferación
segmentaria confinada a algunos glomérulos. IF: es caracterpistico el depósito mesangial de IgA, a menudo con C3, properdina y cantidades menores de IgG o IgM.
Con el ME se confirma la presencia de depósitos electrodensos en mesangio.
- Características clínicas. Afecta principalmente a niños y adultos jóvenes; se presenta como hematuria macroscópica después de una infección de vías respiratorias,
o con menor frecuencia, digestiva o urinaria. La hematuria dura varios días y después remite, pero solo para reaparecer cada pocos meses. Se produce la progresión
a la IRC en el 15-40% de los casos en un período de 20 años. El inicio en una edad más avanzada y la presencia de proteinuria intensia o HTA y al extensión de la
glomeruloesclerosis en la biopsia son claves para detectar el aumento de riesgo de progresión.

Nefritis hereditaria. Refiere a un grupo de nefropatías familiares heterogéneas asociadas a mutaciones en los genes del colágeno que se manifiestan principalmente
con una lesión glomerular.

a. Síndrome de Alport, de herencia ligada al X en el 85% de los casos, por lo que los hombres expresan el síndrome completo mientras que las mujeres heterocigotas
suelen sólo expresar hematuria. Cuando se desarrolla en su plenitud, se manifiesta como hematuria que progresa a una IRC, acompañada por sordera de
conducción y varios trastornos oculares (cataratas posteriores y distrofia corneal).
- Patogenia. Las manifestaciones de la enfermedad se deben a mutaciones en uno de los genes que codifican para una de las subunidades del colágeno tipo
IV.
- Morfología. La MBG muestra focos irregulares de engrosamiento que se alternan con adelgazamiento, escición y laminación pronunciada de la lámina
densa, dando lugar a un aspecto “en red de mimbre”. Se pueden ver alteraciones similares en las membranas basales tubulares. A medida que la
enfermedad evoluciona, se desarrolla una glomeruloesclerosis focal y segmentaria, y otros cambios propios de la lesión renal progresiva (Esclerosis
vascular, atrofia tubular y fibrosis intersticial).
- Características clínicas. El signo de presentación más frecuente es la hematuria macro o microscópica, acompañada por cilindros hemáticos. La proteinuria
puede aparecer más tarde, pero raramente se desarrolla un síndrome nefrótico. Los síntomas aparecen entre los 5-20 años, y el inicio de la IR franca tiene
lugar entre los 20-50 años. Los defectos auditivos pueden ser muy sutiles.
b. Hematuria familiar benigna. Se trata de una entidad hereditaria bastante frecuente que se manifiesta clínicamente por hematuria familiar asintomática (que
constituye un hallazgo en exámenes de rutina) y morfológicamente por el adelgazamiento difuso de la MBG; si bien también puede aparecer una proteinuria leve,
la función renal es normal, y el pronóstico muy positivo. La enfermedad obedece a un patrón de herencia autosómico dominante.

Glomerulonefritis crónica. Refiere a una glomerulopatía terminal ocasionada por varios tipos específicos de glomerulonefritis o que puede desarrollarse sin antecedentes
de ninguna de las formas reconocidas de glomerulonefritis aguda.

- Morfología. MACRO: los riñones muestran una reducción asimétrica del tamaño y superficies coticales con granulado difuso. Al corte, la corteza se observa
adelgazada con un incremento de la grasa peripélvica. MICRO: en etapas más tempranas, los glomérulos aún pueden mostrar indicios de la enfermedad primaria,
pero eventualmente en todos los casos se produce la obliteración de los glomérulos → se convierten en masas eosinófilas acelulares = proteínas plasmáticas +
 aumento de la MEC mesangial + proteínas de la MB y colágeno. Al ser la hipertensión un acompañante casi obligado de la glomerulonefritis crónica, la esclerosis
arterial y arteriolar puede ser evidente. También hay atrofia de los túbulos asociados, fibrosis intersticial irregular e infiltrado mononuclear del intersticio.
- Evolución clínica. En la mayoría de los casos se desarrolla insidiosamente, y evoluciona de forma lenta a IR o muerte por uremia durante un período de años, o
posiblemente décadas. No es infrecuente que el paciente refiera molestias inespecíficas, pero en la mayoría de los pacientes hay HTA, por lo que el cuadro clínico
dominantes el el cerebral o cardiovascular. En los pacientes nefróticos, la pérdida de proteínas disminuye cuando los glomérulos van obliterándose, dado que esto
reduce el FG.

La mayoría de las formas de lesión tubular afectan también al intersticio, y los principales mecanismos relacionados con la injuria a estos components son: la isquemia,
nefrotoxinas y reacciones inflamatorias de los túbulos y el intersticio.

Lesión/necrosis tubular aguda (LTA). Es una entidad clínico patológica caracterizada por IRA, y con frecuencia pero no invariablemente, por evidencias morfológicas de
lesión tubular en forma de necrosis de las células epiteliales tubulares. Es la causa más frecuente de injuria renal aguda y es responsable del 50% de los casos de IRA en ptes
hospitalzados. Además de su frecuencia, la posible reversibilidad de la LTA aumenta su imporancia clínica → resultan clave la detección y tratamiento precoces. Sus causas
más frecuentes:

a. Isquemia, producto de la reducción o interrupción del flujo sanguíneo → polivasculitis microscópica, hipertensión maligna, microangiopatías, SHU, púrpura
trombocitopénica trombótica, CID, shock hipovolémico.
b. Lesión tóxica directa por agentes endógenos (Mb, Hb, cadenas ligeras monoclonales, bilirrubina) o exógenos ( fármacos, contrastes radiológicos, metales pesados,
etc.)

El carácter parcheado de la necrosis tubular y el Patogenia

mantenimiento de la integridad de la membrana basal en Lesión tubular Trastornos del flujo sanguíneo
muchos segmentos permiten reparar con facilidad los focos Estas células son especialmente sensibles a la isquemia, hecho que se La principal alteración que disminuye
necróticos y recuperar la función su se elimina la causa. La manifiesta en una serie de cambios morfológicos/funcionales que sufre el FG es la vasoconstricción intrarrenal,
reparación dependerá de la capacidad de las células la célula en estos casos → pérdida reversible de la polaridad celular que reduce el flujo sanguíneo
debido a una redistribución de las proteínas de membrana, lo que altera glomerular y el aporte de oxígeno a los
indemnes para proliferar y diferenciarse. el transporte iónico, aumentando la liberación de sodio hacua los túbulos. Se ha implicado al SRAA,
túbulos distales. Esto último provoca la vasoconstricción mediante la estimulado el aumento del aporte
- Morfología
retroalimentación tubuloglomerular. Además, las células tubulares distal de sodio y por la lesión vascular
LTA ISQUÉMICA. se caracteriza por necrosis epitelial iquémicas liberan citoquinas, moléculas de adhesión (que favorecen la subletal, que aumenta la secreción de
tubular focal, con grandes zonas intactas entre ellas, a infiltración de leucocitos), y eventualmente se desprenden de las endotelina (vasoconstrictora) y
menudo acompañada por la rotura de las membranas membranas basales, causando obstrucción luminal →aumento de la disminuye la producción de ON.
basales y oclusión de las luces tubulares con cilindros. presión intratubular → disminución del FG.
Es frecuente encontrar cilindros hialinos eosinófilos, as´ci como cilindros granulares pigmentados → contienen la proteína de Tamm-Horsfall (glucorpoteína urinaria
segregada normalmente por células de la RAG y TD). Otras características son el edema intersticial y las acumulaciones de leucocitos dentro de los vasos rectos
dilatados. Hay evidencias de regeneración epitelial tubular → celulas aplandas con núcleos hipergromáticos y figuras mitóticas.
 LTA TÓXICA. Se manifiesta por una lesión tubular aguda que histológicamente puede ser inespecífica, pero con algunos fármacos el evenenamiento puede ser muy
evidente.
- Evolución clínica. Si bien es muy variable, es posible dividirla en 3 estadíos:
o Fase de inicio, está dominada por el episodio médico, quirúrgico u obstétrico desencadenante. El único signo de afectación renal es un leve descenso en al
diuresis y aumento del BUN. La oliguria sólo podría explicarse por un descenso del flujo sanguíneo y consecuentemente, del FG.
o Fase de mantenimiento, se caracteriza por el descenso mantenido de la diuresis entre 40-400 ml/día (oliguria), sobrecarga de sal y agua, aumento del BUN,
hiperpotasemia, acidosis metabólica y otras manifestaciones de la uremia.
o Fase de recuperación, se manifiesta como el incremento paulatino de la diuresis. Los tubulos aún están dañados, por lo que pierden por orina grandes
cantidades de agua, sodio y potasio. El deterioro funcional tubular persiste durante meses, pero la amyoría de los pacientes que llegan a esta fase se
recuperarán por completo al final.

Con el tratamiento sintomático actual se recuperan el 95% de los casos que no sucumben a la causa precipitante.

Nefropatía tubulointersticial. Engloba a un grupo de nefropatías que se caracterizan por lesiones inflamatorias de los túbulos y el intersticio, de inicio gradual y que se
manifiestan principalmente por azoemia. Cuando es de carácter agudo, tiene un incio rápido y presenta edema intersticial acompañado por infiltrado leucocítico y necrosis
tubular; cuando es crónica, se produce un infiltrado predominantemente mononuclear acompañado de fibrosis intersticial y atrofia tubular diseminada. Se distinguen
clínicamente de las glomerulopatías por:

▪ Ausencia de síndrom nefrítico o enfrótico

▪ La presencia de defectos en la función tubular → deterioro en la capacidad para concentrar orina, pérdida de sal, disminución de la capacidad para eliminar ácidos
(acidosis metabólica), etc.

Pielonefritis. Es una de las enfermedades renales más comunes, y se define como inflamación que afecta a los túbulos, intersticio y pelvis renal. Es una complicación grave
de las infecciones de la cistitis.

- Etiología y patogenia. Más del 85% de los casos de infección de vías urinarias están producidos por bacilos grammnegativos, es decir, organismos provenientes de la
propia materia fecal del paciente, como E. coli, Proteus, Klebsiella y Enterobacter. Hay dos vías por las cuales las bacterias pueden llegar a los riñones: 1) por vía
hematógena y 2) por vía ascendente, a través de las vías urinarias bajas. La primera es la vía menos frecuente, y es consecuencia de la siembra en los riñones de
bacterias desde focos a distancia en el curso de una septicemia o infecciones localizadas. Es la infección ascendente la causa más frecuente de pielonefritis clínica;
los mecanismos más frecuentemente involucrados en este último caso son:
o Obstrucción de vías urinarias → da lugar a la estasis de orina y a la posibilidad del establecimiento y multiplicación de las bacterias de la flora coliforme. Tal
es el caso de la hipertrofia prostática benigna, tumores, cálculos o disfunción de la vejiga neurógena causada por DBT.
o Reflujo vesicoureteral→ permite el reflujo de la orina desde la vejiga hacia los uréteres
o Reflujo intrarrenal→ facilita la llegada de la orina infectada al parénquima renal; el reflujo es más frecuente en los polos superior e inferior del riñón, donde
las papilas tienden a mostrar unas puntas aplanadas. El reflujo puede demostrarse radiológicamente mediante la cistouretrografía miccional.

En ausencia de reflujo vesicoureteral, la infección se mantiene localizada en la vejiga; por lo tanto, la mayoría de los sujetos con colonización bacteriana
repetida o persistente de las vías urinarias padecen cistitis y uretritis en lugar de pielonefritis.
 Pielonefritis aguda
Es una inflamación supurativa del riñón causada por una infección bacteriana (a veces vírica),
que puede alcanzar el riñón por diseminación hematógena, o más frecuentemente, por vía
ascendente asociado a reflejo vesicoureteral.
Se caracteriza por la inflamación supurativa intersticial parcheada, agregados intratubulares
Morfología
de LMPN, tubulitis neutrófila y necrosis tubular. La supuración se produce de manera focal o
afectando zonas grandes en forma de cuña, de manera bilateral o no. En los primeros
estadios el infiltrado neutrófilo se limita a los túbulos, pero luego se extiende al intersticio y
produce abscesos, con la destrucción de los túbulos implicados. Debe recordarse que en
última instancia los glomérulos también se ven comprometidos. Se pueden desarrollar las
siguientes complicaciones:
• Necrosis papilar, puede afectar una o todas las pirámides del riñón. MACRO: al corte
las puntas o 1/3 distal de las pirámides muestran áreas de necrosis blanca grisácea.
MICRO: el tejido necrótico muestra necrosis coagulativa isquémica con conservación
de los esbozos tubulares. La respuesta leucocítica se limita a la frontera entre tejido
conservado y destruido.
• Pionefrosis, ocurre cuando la obstrucción es total o casi completa → el exudado
supurativo no puede drenarse, por lo que se acumula en la pelvis renal, cálices y
uréter.
• Absceso perinéfrico, es una extensión de la inflamación supurada a través de la
cápsula hacua el tejido perinéfrico.
Una vez resuelta la infección, los focos inflamatorios son reemplazados con cicatrices
irregulares que desde la superficie se observan como depresiones fibrosas.
Se presenta con dolor de inicio súbito en el ángulo costovertebral y evidencias sistémicas de
Clínica
infección (urosepsis). La orina contiene muchos leucocitos (> 10/campo) procedentes del
infiltrado inflamatorio y cilíndros leucocíticos. Cuando se trata de una IU no complicada,
sigue un curso benigno y los síntomas desaparecen a los pocos días de empezado el
tratamiento; no es así en los casos de pacientes con obstrucción urinaria no aliviada, DBT o
inmunodeficiencia. A saber, la superposición de una necrosis papilar provocará una IRA.
Pielonefritis crónica
Solo la pielonefritis crónica y la nefropatía por AINES afectan a los
cálices → la afectación pielocalicial es un dato importante en el dx.
Se divide en dos formas:
a. Nefropatía por reflujo, es la forma más frecuente de
cicatrización por pielonefritis crónica. Se produce durante la
infancia por la superposición de una IU en un reflujo
vesicoureteral congénito + reflejo intrarrenal. El reflujo
puede causar lesiones renales crónicas en ausencia de
infección, pero sólo si ésta es muy grave.
b. Obstructiva, pues generan brotes repetidos de inflamación
y cicatrización en el riñón, con pielonefritis crónica.
MACRO: los riñones muestran cicatrices irregulares, y si es bilateral,
se verán asimétricos (≠ glomerulonefritis crónica, donde ambos
riñones presentan una cicatrización difusa y simétrica). Al corte se
ven cicatrices groseras y definidas que recubren los cálices
dilatados, cortados o deformados con aplanamiento de las papilas,
principalmente en los polos superior e inferior (recordar la mayor
tendencia al reflujo de estas regiones). MICRO: la afectación es
predominantemente tubulointersticial→ los túbulos se encuentran
atrofiados en algunas regiones y dilatados en otras (que parecen
estar llenose de cilindros que parecen coloides tiroides=
tiroidización). Hay grados variables de inflamación intersticial
crónica y fibrosis en corteza y médula. Al igual que en la
pielonefritis aguda, la glomeruloesclerosis sobreviene
eventualmente.
Puede ser de inicio silente o manifestarse con un cuadro clínico de
pielonefritis aguda recurrente. Los pacientes suelen recibi ayuda en
fases tardías por el inicio gradual de la IR e HTA. La pérdida de la
función tubular (como la concentración de orina) provoca poliuria y
nicturia. Aunque la proteinuria es leve, en algunos casos donde se
ha desarrollado una glomeruloesclerosis focal y segmentaria, la
proteinuria puede llegar a rangos nefróticos.
Nefritis aguda intesticial medicamentosa. Sigue a la administración sulfonamidas, penicilinas sintéticas, rifampicina, tiazidas, AINE, alopurinol, cimetidina, etc. La
enfermedad comienza 15 días después de la exposición al fármaco y se caracteriza por fiebre, eosinofilia y exantema (tríada clínica altamente específica, pero no tan
frecuente, dado que sólo en el 25% de los casos se presentan todas juntas) + alteraciones renales → hematuria, proteinuria leve y leucocituria estéril (a veces eosinófilos).

- Patogenia. Probablemente se deba a que los fármacos funcionan como haptenos al unirse covalentemente a algunos de los componentes de las células
tubulares, convirtiéndolos en inmunogénicos → la lesión resultante se debe a las IgE o a las reacciones inmunes celulares frente a las células tubulares o sus
membranas basales.
- Morfología. Se observa edema variable y pronunciado infltrado mononuclear, principalmente linfocitario + macrófagos. La inflamación suele ser más
manifiesta en médula, donde se suele concentrar el agente causal. Hay grados variables de necrosis y regeneración tubular. Los glomérulos son normales,
excepto por los casos causados por AINES, donde la enfermedad con cambios mínimos y el sme nefrótico se desarrollan conjuntamente + en la nefropatía
por AINES las papilas muestran diversas fases de necrosis, calcificación y fragmentación.
- Clínica. De ser reconocida como tal, se procede a la retirada del fármaco, que se sigue de la recuperación. En ocasiones las papilas necróticas son excretadas
y pueden producir una hematuria macroscópica o un cólico renal por obstrucción → la necrosis papilar no es exclusiva de la nefropatía por AINES, sino que
también se puede ver en DBT, obstrucción de vías urinarias, drepanocitosis o rasg falciforme; en todos los casos, se debe a la isquemia derivada de la
compresión u obstrucción de los vasos que irrigan la médula. Un pequeñp porcentaje de pacientes con nefropatía por AINES desarrolla carcinoma urotelial
de la pelvis renal.

Nefropatía por uratos. En pacientes con hiperuricemia es posible el desarrollo de: (1) nefropatía aguda por ácido úrico → debida a la precipitación de ácido úrico en los
túbulos renales vista en el síndrome de lisis tumoral, lo que provoca la obstrucción de la nefrona y desarrollo de IRA, (2) nefropatía crónica por uratos/nefropatía gotosa→
se produce el depósito de urato monosódico en el intersticio/luz tubular que generan una respuesta mononuclear que contiene a células de cuerpo extraño; y
(3)Nefrolitiasis →se forman piedras de ácido úrico en el 22% de los sujetos con gota y en el 42% de aquellos con hiperuricemia secundaria.

Hipercalcemia y nefrocalcinosis. Los trastornos asociados a la hipercalcemia (hipervitaminosis D, hiperparatiroidismo 1, mieloma múltiple, etc.) inducen la formación de
cálculos y depósitos de calcio en el riñón (nefrocalcinosis). El defecto funcional más precoz es la incapacidad de concentrar la orina, pero también pueden apreciarse otros
defectos tubulares (acidosis tubular y pérdida de sales).

Riñón de mieloma. La IR se manifiesta en la mitad de los casos de mieloma múltiple y trastornos linfoplasmocitarios asociados. Contribuyen al daño renal: proteinuria de
Bence-Jones (cadenas ligeras que son filtradas e inducen daño directo sobre las células tubulares) + formación de cilindros tubulares por la combinación proteínas Bence-
Jones + proteínas Tamm-Horsfall, que obstruyen la luz e inducen una respuesta inflamatoria característica + amiloidosis tipo AL + enfermedad por depósito de cadenas
ligeras, que se insertan en la MBG y MB tubular + hipercalcemia e hiperuricemia.

- Morfología. Los cilindros tubulares aparecen como masas amorfas rosas o azules que llenan y distienden las luces tubulares; algunos cilindros están rodeados por
células gigantes multinucleadas. El tejido intersticial adyacente muestra una respuesta inflamatoria y fibrosis. También puede haber amiloidosis, nefrocalcinosis e
infección.
- Características clínicas. Por lo general, la nefropatía crónica se desarrolla de manera insidiosa y lenta, hasta llegar. Otras formas son de presentación mas brisca y se
manifiestan con una nefropatía aguda con oliguria.
Nefropatía por cilindros biliares. El síndrome hepatorrenal alude al deterioro de la función renal en pacientes con una hepatopatía aguda/crónica con insuficiencia hepática
avanzada. Los elevados niveles de bilirrubina sérica dan lugar a la formación de cilindros biliares en los segmentos más distales de la nefrona, que inducen lesión tubular por
mecanismos homólogos a los del mieloma múltiple y cilindros de Mb.

Adenoma papilar renal. Son tumores pequeños que se presentan en la corteza, que en MACRO aparecen como nódulos pálidos amarillos/grices, bien definidos y
delimitados. MICRO: están formados por estructuras ramificadas papilomatosas con numerosas ramas complejas, y las células tienen una forma cúbica o poligonal, y
nucleos centrales y pequeños, con citoplasma escaso y sin atipias. Su tamaño se emplea como característica pronóstica: un valor umbral de 3 cm separa los tumores que
MTT de los que menor probablemente lo hagan → de todas formas, independientemente de su tamaño, deberán ser considerados potencialmente malignos. Según los
criterios histológicos, estos tumores no difieren del carcinoma papilar de células renales de bajo grado.

Angiomiolipoma. Neoplasia benigna formada por vasos, músculo liso y grasa que se origina a partir de las células epitelioides perivasculares. Su importancia clínica radica
en su tendencia a la hemorragia espontánea. Cabe agregar, que el 25-50% de ellos aparecen en pacientes con esclerosis tuberosa (lesiones de la corteza cerebral que
producen epilepsia y retraso, anomalías cutáneas y tumores benignos infrecuentes.

Oncocitoma. Neoplasia epitelial compuesta por grandes células eosinófilas con núcleos pequeños, redondos y de aspecto benigno. Se cree que se originan en las células
itnercaladas de los túbulos colectores y es responsable del 5-15% de las neoplasias renales. MACRO: son marrón claro, relativamente homogéneos y capsulados, pudiendo
alcanzar un tamaño de hasta 12cm.

Carcinoma de células renales. Son más frecuentes en sujetos mayores de 60-70 años, con una preponderancia 2:1 a favor de los hombres. Los principales factores de riesgo
son: tabaco (el más importante), obesidad, HTA, tratamiento con estrógenos sin oposición hormonal y la exposición al amianto, derivados del petróleo y metales pesados.
Asimismo, la incidencia aumenta en pacientes con nefropatía terminal, nefropatía crónica, enfermedad quística adquirida y en la esclerosis tuberosa. Si bien la gran mayoría
son tumores esporádicos, existen casos infrecuentes familiares de herencia autosómica dominante que aparecen en sujetos más jóvenes → Síndrome de von Hippel-
Lindau, síndrome de leiomiomatosis hereditaria y carcinoma de células renales, carcinoma papilar hereditario, sínrdome de Birt-Hogg-Dubbé. Las distintas formas
carcinoma se clasifican en:

➔ Carcinoma de células claras. Es el tipo más frecuente, responsable del 70-80% de los cánceres de células renales; la mayoría de ellos son esporádicos. MACRO:
suelen aparecer en los polos, y presentarse como lesiones solitarias unilaterales. Son masas esféricas de tamaño variable, compuestas por tejido brillante amarillo
(por la concentración de lípidos que acumulan las células tumorales) que distorsiona el perfil del riñón; también es posible reconocer áreas extensas de necrosis y
focos de coloración hemorrágica. MICRO: el patrón de crecimiento de las células neoplásicas varía desde sólido a trabecular (a modo de cordón) o tubular; las
células son redondas/poligonales, con un citoplasma claro abundante en glucógeno y lípidos. La mayoría se encuentran buen diferenciados, pero algunos muestran
atipia nuclear y células gigantes.
A medida que aumentan de tamaño, pueden protruir hacia los cálices y pelvis, y en última instancia, extenderse a través de las paredes del sistema colector →
resulta característica su tendencia a invadir la vena renal, en la que crece en forma de columna sólida de células que se extiende hasta la vena cava inferior.
➔ Carcinoma papilar. Es responsable del 10-15% de los cánceres renales. MACRO: pueden ser multifocales y bilaterales; suelen ser hemorrágicos y quísticos. MICRO:
el tumor está formado por células cúbicas/cilíndricas bajas, organizadas en formaciones papilares. El estroma es escaso, pero ricamente vascularizado.
 ➔ Carcinoma cromófobo. Representa el 5% de los cánceres de células renales. Está compuesto por células con membranas celulares prominentes y un citoplasma
eosinófilo pálido, con un halo que rodea el núcleo. Se creen derivados de las células intercaladas de los túbulos colectores y su pronóstico es excelente comparado
con el de los tumores de células claras y papilares.
➔ Carcinoma del conducto colector, representa <1% de las neoplasias renales epiteliales. Se origina en las células del conducto colector en médula. MICRO: se ven
células malignas que forman glándulas atrapadas en un estroma fibroso.

Nefropatía poliquística autosómica dominante (del adulto). El patrón de herencia es autosómico dominante con alta penetrancia, pero la manifestación de la enfermedad
depende de que los dos alelos de los genes implicados no sean funcionales → los pacientes heredan un alelo disfuncional de la PKD, y la mutación del alelo sano heredado
es adquirida en las células somáticas del riñón. La enfermedad es bilateral. Como los quistes afectan a una porción minoritaria de las nefronas, la función renal suele
conservarse hasta los 40-50 años.

- Patogenia. Una amplia variedad de mutaciones que implican la pérdida de función de PKD1 y PKD2 se encuentran implicadas en el riñón poliquístico del adulto. Se
cree que dada la estrecha asociación de las proteínas codificadas por estos genes al complejo cilio-centrosoma que normalmente actúa como mecanosensor
vigilando los cambios en el flujo del líquido y estrés del movimiento y lo traduce a un flujo iónico transmembrana de Ca, explican alteraciones en las
concentraciones intracelulares de calcio, afectando así directa o indirectamene la proliferación celular, la apoptosis y la polarización celular. De esta forma, podría
explicarse la formación de quistes.
- Morfología. MACRO: los riñones están aumentados de tamaño bilateralmente, la superficie externa parece estar formada solamente por una masa de quistes de
hasta 3-5 cm de diámetro, sin parénquima en su inerior (al MO se comprueba que en realidad hay nefronas funcionantes dispersas). MICRO: los quistes se originan
a partir de los túbulos en toda la longitud de la nefrona, por lo que su revestimiento epitelial es variable. Las cápsulas glomerulares también pueden participar en la
formación del quiste, viendose ovillos glomerulares dentro de éste.
- Clínica. Muchos de ellos se mantienen asintomáticos hasta que la IR anuncia la enfermedad; en otros casos, se hace sugestiva por el dolor producido por la
dilatación progesiva del riñón, el cólico renal generado por la exceción de cóagulos de sangre, palpación abdominal. La enfermedad debuta con una hematuria de
comienzo insidioso, seguida por proteinuria, poliuria e HTA. Muchos de los pacientes con poliquistosis renal también presentan malformaciones congénitas
extrarrenales: quistes hepáticos, aneurismas saculares e intracraneales (en el polígono de Willis), prolapso de válvula mitral.

Nefropatía poliquística autosómica recesiva (de la infancia). Se definen sus variantes perinatal, neonatal, del lactante y juvenil, en base al momento de su presentación y de
la presencia de lesiones hepáticas asociadas. Las dos primeras son las más frecuentes.

- Patogenia. La mayoría de los casos se deben a mutaciones en el gen PKDH, que codifica para la fibrocistina, proteína integral de membrana cuya función se
desconoce, pero se sospecha que podría ser un receptor que participa en la diferenciación del túbulo colector y biliar.
- Morfología. MACRO: los riñones están aumentados de tamaño y tienen un aspecto externo normal; al corte se observan pequeños quistes en la corteza y la
médula, que dan al riñón un aspecto de esponja. MICRO: se observan dilataciones cilíndricas, con menor frecuencia sacular, de todos los conductos colectores. Los
quistes tienen un revestimiento uniforme de células cúbicas, que refleja su órigen en los TC.

Displasia renal multiquística. Trastorno esporádico que puede ser unilateral o bilateral y que es casi siempre quístico. MACRO: el riñón suele estar hipertrofiado y ser
extremadamente irregular y multiquístico. MICRO: los quistes están revestidos por epitelio plano. El rasgo histológico característico es la presencia de islas de mesénquima
indiferenciado, a menudo con cartílago, y de conductos colectores inmaduros. En la mayoría de los casos se asocia obstrucción pieloureteral, agenesia o atresia ureteral.
Cuando es unilateral, la displasia puede asemejarse a una neoplasia → nefrectomía con buen prnóstico, dado que el riñón contralateral funciona con normalidad.

Enfermedad quística adquirida. Vista en los pacientes con nefropatía terminal que reciben diálisis por mucho tiempo; desarrollan quistes de 0,1-4cm de diámetro,
contienen un líquido claro, están revestidos por un epitelio tubular hiperplásico o aplanado y a menudo contiene cristales de oxalato cálcico. La mayoría de las veces son
asintomáticos, pero a veces los quistes sangran, causando hematuria. El riesgo de carcinoma de células renales está aumentado de 12-18 veces.

Quistes simples. Pueden ser múltiples o únicos, normalmente corticales. Suelen medir 1-5cm, son traslúcidos y están rodeados por una membrana lisa, gris brillante y llenos
de líquido claro. Al MO se aprecia que dichas membranas están compuestas por una sola capa de epitelio cúbico/aplanado, que en muchos casos puede estar
completamente atrófico. Son hallazgos frecuentes en las autopsias que suelen cursar de manera asintomática, por lo que su importancia radica más bien en su distinción
frente a tumores renales → tienen contornos lisos, son casi siempre avasculares y tienen contenido líquido.

Nefroesclerosis. Término utilizado para la patología renal asociada a la esclerosis de las arteriolas y pequeñas arterias renales, estrechamente asociada a la HTA, que puede
ser tanto causa como consecuencia de la nefroesclerosis. Los vasos afectados se encuentran estrechados, por lo que se produce isquemia parenquimatosa focal →
glomeruloesclerosus y lesión tubulointersticial crónica, y produce reducción de la masa renal funcional.

- Patogenia. Hay dos procesos que participan en la lesión vascular: engrosamiento de la media e íntima (por cambios hemodinámicos, envejecimiento, dejectos
genéticos, etc.) y la hialinización de las apredes arteriolares (causado por la extravasación de proteínas plasmáticas a través de un endotelio lesionado y aumento
de depósito de matriz en la MB).
- Morfología. MACRO: los riñones son de tamaño normal, o tamaño modradamente reducido; las superficies corticales muestran una granularidad fina y homogénea.
MICRO: se aprecia la arterioloesclerosis hialina, coincidendo con las granulaciones superficiales, cicatrices subcapsulares microscópicos con glomérulos escleróticos
y pérdida tubular, alternado con parénquima mejor conservado. Las arterias interlobulillares presentan una hiperplasia fibroelástica, es decir, replicación de la
lámina elástica interna y aumento del tejido miofibroblástico en la íntima, que estrecha aún más la luz. De acuerdo con el estrechamiento vascular, se observa una
atrofia isquémica parcheada.
- Características clínicas. Es infrecuente que la nefroesclerosis no complicada cause IR o uremia; aquellos casos donde hay un riesgo real de que esto último suceda
son pacientes de ascendencia africana, HTA, DBT.

Nefroesclerosis maligna. Trastorno vasculorrenal asociado a la hipertensión maligna o a la fase acelerada de la HTA. Puede aparecer en sujetos normotensos, pero por lo
general se superpone a una HTA preexistente, formas secundarias de HTA o una nefropatía crónica subyacente.

- Patogenia. Un episodio inicial lesiona el endotelio y orifina un aumento de la permeabilidad de los pequeños vasoa al fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas,
muerte focal de las células de la pared vascular y depósito de plaquetas → necrosis fibrinoide en las arteriolas y pequeñas arterias. Los factores mitógenos liberados
por plaquetas también promueven la proliferación del m. liso de los vasos, causando arterioloesclerosis hiperplásica, con reducción consiguiente del calibre luminal
→ isquemia renal. Además, la afectación intensa de las AA condiciona un aumento característico de la renina plasmática.
- Morfología. MACRO: pueden aparecer hemorragias petequiales puntiformes en la superficie cortical por rotura de arteriolas o capilares glomerulares. MICRO: son
características dos alteraciones de los vasos sanguíneos
 o Necrosis fibrinoide de las arteriolas, la pared vascular adquiere un aspecto eosinófilo borroso debido al depósito de fibrina. La inflamación es inexistente o
mínima.
o Vasos con paredes “en capas de cebolla”, se denomina así al engrosamiento de la íntima causado por proliferación de las células del músculo liso alargadas
y dispuestas concéntricamente. La lesión también se denomina arteriolitis hiperplásica.
- Características clínicas. El síndrome de la hipertensión maligna se caracteriza por >200/120 mmHg, papiledema, hemorragias retinianas, encefalopatía, anomalías
cardiovasculares e IR. Constituye una urgenica médica, que requiere de tratamiento antihipertensivo agresivo y rápido que evite la lesión irreversible de los
principales órganos afectados.

Estenosis de la arteria renal. En estos casos, se produce HTA por la liberación de renina del riñón hipoperfundido. La causa más frecuente de estenosis de la arteria renal es
la oclusión por una placa ateromatosa en el origen de la arteria renal; la lesión se produce con mayor frecuencia en hombres con DBT. La placa tiene una estructura
concéntrica y es frecuente la presencia de un trombo superpuesto. La segunda causa más frecuente, es la displasia fibromuscular, entidad heterogénea caracterizada por
un engrosamiento fibroso/fibromuscular que puede afectar cualquiera de las tres túnicas → suelen desarrollarse en mujeres de 20-30 años. En el riñón isquémico se
observa una atrofia isquémica difusa, mientras que el riñón contralateral puede mostras una arterioloesclerosis grave, dependiendo de la intensidad de la HTA.

Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) típico. La mayoría de los casos se presentan en niños, tras una infección intestinal con cepas de E.Coli que producen la toxina simil
Shiga, principalmente por el consumo de carne picada mal cocida, contaminación de agua potable, consumo de leche cruda y la transmisión de persona a persona.

- Cuadro clínico. Tras un pródromo de tipo gripal o de síntomas diarreicos, se presentan manifestaciones hemorrágicas de inicio súbito (hematemesis y melenas),
oliguria y meaturia intensas + anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y, en algunos pacientes, cambios neurológicos.
- Patogenia. La toxina simil Shiga activaría a las células endoteliales, que responden aumentando la expresión de las moléculas de adhesión a leucocitos y endotelina,
mientras disminuyen la síntesis de NO → activación plaquetaria y vasconstricción, responsables de la hemólisis microangiopática.

Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) atípico. Se presenta principalmente en adultos frente a una deficiencia hereditaria de ls proteínas reguladoras del complemento,
síndrome antifosfolipídico, fármacos quimioterápicos e inmunodepresores, e irradiación del riñón. La evolución de estos pacientes no es tan benigna como los del SUH
clásico, en gran parte porque las afecciones subyacentes pueden ser crónicas y difíciles de tratar.

Purpura trombocitopénica trombótica (PTT). Se manifiesta por 5 características: fiebre, síntomas neurológicos, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e IR.
La causa más frecuente es la deficiencia de la actividad de ADAMTS13 por la presencia de autoanticuerpos, y con menor frecuencia se debe a la herencia de alelos mutados
con pérdida de función de dicha proteína → ésta normalmente escinde los multímeros de vWF, que al acumularse, pueden unirse a as glucoproteínas de la superficie
plaquetaria y activarlas → formación descontrolada de trombos.

Por motivos desconocidos, en la PTT la afectación del SNC es la característica dominante, mientras que la afectación renal se presenta sólo en el 50% de los casos. La
presentación clínica dependerá de la distribución de los microtrombos en el arbol vascular arterial.
Tumores. En su conjunto son infrecuentes, pero las neoplasias más frecuentes son los carcinomas y el condiloma acuminado.

a. Benignos.
Condiloma acuminado. Formación verrugosa benigna de transmisión sexual causada por el HPV. Está relacionado con la verruga común y puede presentarse en
cualquier superficie mucocutánea húmeda de los genitales externos de cualquier sexo. Los subtipos 11 y 6 del HPV son los agentes etiológicos más frecuentes.
- Morfología. MACRO: suelen presentarse en el bode del surco coronal y en la superficie interior del prepucio; se observan como excrecencias únicas o
múltiples, sésiles o pediculadas y de color rojo. MICRO: el epitelio puede tener una hiperqueratosis con engrosamiento de la epidermis superficial
(Acantosis), pero el orden normal de la maduración de las células epiteliales está conservado. Se aprecia además la vacuolización citoplasmática de las
células escamosas = COILOCITOSIS, característica de la infección por HPV.
- Los condilomas acuminados tienden a recidivar, pero sólo en raras ocasiones progresan a cáncer in situ o invasivo.

Enfermedad de Peyronie. Aparición de bandas fibrosas que afectan al cuerpo cavernoso del pene. Aunque en ocasiones se clasifica como variante de la
fibromatosis, su etiología es un enigma. Clínicamente la lesión produce curvatura peniana y dolor durante el coito.

b. Malignos
Carcinoma in situ (CIS). Son dos las lesiones que muestras características histológicas de CIS, y ambas muestran una importante asociación con la infección por HPV
de alto riesgo, principalmente el tipo 16:
• Enfermedad de Bowen → se presenta en la región genital de hombres y mujeres mayores de 35. En hombres tiende a afectar la piel del cuerpo del pene y
escroto. MACRO: placa solitaria engrosada, blanca grisácea y opaca. MICRO: en la epidermis se observa hiperproliferación con numerosas mitosis, algunas
atípicas; las células son muy displásicas con núcleos grandes e hipercromáticos + ausencia de maduración ordenada, pero con una membrana basal intacta.
En el 10% de los casos y en el curso de años, puede transformarse en un carcinoma epidermoide.
• Papulosis bowenoide → se presenta en adultos sexualmente activos. Difiere de la anterior por una edad más temprana de presentación y por la presencia
de lesiones papulares de color marrón rojizo y múltiples. Es indistinguible histológicamente de la enfermedad de Bowen y también se encuentra
relacionada con el HPV tipo 16. Casi nunca evoluciona carcinoma invasivo y en muchos casos regresa espontáneamente.

Carcinoma invasivo. Se asocia a la falta de higiene genital (la circuncisión confiere protección→ reduce la exposición a carcinógenos que pudieran encontrarse en el
esmegma y disminuir la probabilidad de infección por algunos tipos de HPV potencialmente oncógenos), y a una infección por HPV de alto riesgo. También debe
considerarse al tabaquismo como un factor de riesgo.

- Morfología. MACRO: se aprecian dos patrones → el papilar, que simula condilomas acuminados y pueden producir una masa fungoide a modo de coliflor, y
el plano, que aparecen como zonas grisáceas de engrosamiento epitelial y fisuras en la superficie de la mucosa. MICRO: ambos patrones macro se observan
como carcinomas epidermoides con grado variable de diferenciación. El carcinoma verrugoso es una variante exofítica bien diferenciada de carcinoma
epidermoide, localmente invasiva, pero que rara vez MTT.
 - Características clínicas. Se trata de una lesión de evolución lenta que suele tener 1 año de evolución al momento de la consulta. Las lesiones no son
dolorosas hasta que se producen la ulceración e infección secundarias. El pronóstico está relacionado con el estadio del tumor → sin invasión a GL, la tasa
de supervivencia a los 5 años es del 66%, mientras que en el caso de MTT, la tasa de supervivencia a 5 años se reduce al 27%.

Criptorquidia. Representa el fracaso del descenso testicular desde su posición intraabdominal al saco escrotal y se asocia con disfunción testicular y aumento del riesgo de
cáncer testicular. Si bien el descenso de los testículos puede darse en cualquier punto de su ruta, la localización más frecuente es en el conducto inguinal, mientras que la
detención en abdomen es menos habitual.

- Morfología. Es unilateral en la mayoría de los casos, y bilateral en un 25%. Implica cambios histológicos testiculares: detención del desarrollo de las células
germinales asociado a una importante hialinización y engrosamiento de la MB de los conductos espermáticos; eventualmente aparecerán como cordones densos
de TC hialinos rodeados por MB prominentes. Las células de Leydig se conservan. Como consecuencia de estos cambios histológicos, los testículos criptorquídicos
son de pequeño tamaño y consistencia firme.
- Presentación clínica. Es completamente asintomática. Como complicaciones puede implicar la esterilidad y desarrollo de cáncer testicular. Si al año no se produce el
descenso hacia el saco escrotal, se debe proceder a la corrección quirúrgica.

Inflamación. Proceso más frecuente a nivel del epidídimo que en testículos. Aunque es infrecuente en niños, por lo general la inflamación se asocia a malformaciones
congénitas genitoruinarias e infecciones por bacilos Gram -; en hombres sexualmente adultos, los patógenos de transmisión sexual son los principales responsables → C.
trachomatis, N. gonorrhoeae, Sífilis.

- Morfología. Es la de una inflamación aguda inespecífica que presenta congestión, edema e infiltrado de LPMN. La afección de epidídimo -y eventualmente su
extensión a testículos- se sigue de una cicatrización fibrosa, que en muchos casos conduce a esterilidad. Por lo general las células de Leydig no se ven
comprometidas.

Torsión. La torsión del cordón espermático estrangula el drenaje venoso de los testículos, y de no tratarse da lugar a infarto testicular; las arterias se mantienen
permeables, por lo que se produce una intensa ingurgitación vascular, seguida de un infarto hemorrágico. Dependiendo de la duración del proceso, los cambios
morfológicos varían desde la congestión intensa a la hemorragia general y al infarto testicular; en estadios avanzados el testículo está muy aumentado de tamaño, y
consiste en parte blanda, necrótico y hemorrágico.

Tumores del cordón espermático y paratesticular.

• Lipomas, lesiones frecuentes que afectan al cordón espermático proximal. Representan una masa de tejido retroperitoneal que ha sido arrastrada hacua el canal
inguinal junto al saco herniario, y no constituyen una verdadera neoplasia.
• Tumor adenomatoide. Es el tumor paratesticular benigno más frecuente. Son pequeños nódulos que aparecen cerca del polo superior del epidídimo, y si bien en la
macro pueden verse bien delimitados, microscópicamente pueden tener un carácter microinvasivo hacia los testículos adyacentes.
• Los tumores paratesticulares malignos más frecuentes son los rabdomiosarcomas en niños y liposarcomas en adultos.
Tumores testiculares. Se dividen en dos categorías principales: tumores de las células germinales (95%) y los tumores de cordones sexuales y del estroma. Los tumores de
células germinales se subdividen a su vez en seminomas y no seminomas. La mayoría de los tumores de células germinales son cánceres agresivos, capaces de una
diseminación rápida y extensa, mientras que los tumores de los cordones sexuales y del estroma son por lo general benignos.

a. TUMORES GERMINALES. En el grupo de edad comprendido entre los 15-34 años, los tumores de células germinales representan el tumor más frecuente y causan
aproximadamente el 105 de las muertes por cáncer. Se clasifican en tumores seminomatosos → formados por células que recuerdan a las CGP, y tumores no
seminomatosos → consisten en células que se parecen a las células germinales embrionarias, pero las células malignas se pueden diferenciar en varias estirpes. Por
lo general, el 60% de los casos contienen mezclas de componentes seminomatosos y no seminomatosos.
- Patogenia. La mayoría de los tumores se origina a partir de una lesión precursora denominada neoplasia intratubular de células germinales (NITCG), estas
lesiones parecen producirse intraútero y quedan latentes hasta la pubertad, cuando pueden progresar a seminomas o tumores no seminomatosos. La
lesión consta de células germinales primordiales atípicas con grandes núcleos y citoplasma claro, cuyo tamaño duplica el de las CGP normales; estas células
mantienen la expresión de OCT3/4 y NANOG, factores de transcripción importantes para la mantención de la pluripotencia. Aproximadamente el 50% de las
personas con NITCG desarrollan tumores de células germinales invasivas a los 5 años siguientes al dx.
- Características generales. El aumento de tamaño indoloro de testículos es una característica de este tipo de neoplasias. Estos tumores poseen un modo
característico de diseminación: linfática → común a todas las formas tumorales, donde primero se afectan los ganglios paraaórticos retroperitoneales y
luego suelen afectarse los ganglios linfáticos mediastínicos y supraclaviculares.; y hemática → se dirigen hacia pulmones, pero pueden afectarse hígado,
cerebro y huesos.
- Clínica. El valor de clasificarlos en seminomatosos y no seminomatosos radica en: (1) los seminomas tienden a mantenerse localizados en los testículos
durante mucho tiempo, por lo que al momento del dx los pacientes suelen encontrarse en estadio I, mientras que en el caso de los tumores no
seminomatosos, la mayoría de los hombres acuden con una enfermedad avanzada, y (2) La MTT de los seminomas afectan normalmente a los GL y la
diseminación hematógena se ve en etapas más avanzadas, mientras que en los no seminomatosos no solo MTT antes, sino que también es más frecuente
que empleen la ruta hematógena.
- Biomarcadores. Los tumores de células germinales secretan hormonas que pueden detectarse en análisis de sangre y que constituye un método sensible,
estos marcadores son: HCG, AFP y lactato deshidrogenasa. Entonces, el aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre se correlaciona con la masa
tumoral; en el tumor de saco vitelino y en el coriocarcinoma, respectivamente dan lugar a una elevación de AFP y HCG séricas. Por lo tanto sirven para
evaluar la carga tumoral, la estadificación (si tras una orquiectomía persisten las concentraciones elevadas de los biomarcadores entonces debe
sospecharse de una diseminación a GL) y seguimiento de la rta al tto.

Seminoma. Son los tumores de CG más frecuentes (50%). Su incidencia máxima se detecta a los 30 años, y casi nunca se detecta en RN. MACRO: producen masas
voluminosas que al corte presenta una superficie homogénea, blanca-grisácea y lobulada, sin hemorragias ni necrosis. Por lo general no se extiende más allá de la
túnica albugínea. MICRO: está formado por láminas de células uniformes divididas en lóbulos mal delimitados por delicados tabiques fibrosos. Las células
neoplásicas son grandes y redondas/poliédricas, con un citoplasma transparente o aspecto acuoso y un gran núcleo central con uno o dos nucléolos prominentes.
En un 15% de los pacientes, los seminomas contiene SCTB, por lo que las concentraciones de HCG están elevadas, pero no tanto como en el coriocarcinoma. IHQ:
KIT, OCT4, Fosfatasa alcalina placentaria (PLAP).

Carcinoma embrionario. Se presentan en el grupo de 20-30 años, son más agresivos que los seminomas. MACRO: son más pequeños que el Seminoma y al corte
presentan una superficie de aspecto variable. MICRO: las células crecen adoptando patrones alveolares o tubulares, a veces con circunvoluciones papilares; las
 lesiones indiferenciadas pueden mostrar láminas de células; las células neoplásicas tienen un aspecto epitelial, son grandes, anaplásicas y presentan núcleos
hipercromáticos con nucléolos prominentes. IHQ: OCT ¾, PLAP, citoqueratina, CD30 (a diferencia de los seminomas, son negativos para cKIT).

Tumor del saco vitelino. Es más frecuente en lactantes y niños de hasta 3 años. En adultos la forma pura es rara, y se suele ver asociado a carcinoma embrionario.
MACRO: no son tumores capsulados y al corte presentan un aspecto mucinoso homogéneo, amarillo o blanco. MICRO: está compuesto por una red de células
cúbicas y aplanadas; además se pueden encontrar estructuras papilares, cordones sólidos y otros patrones menos frecuentes. En el 50% de los tumores pueden
verse cuerpos de Schiller-Duval, que consisten en un núcleo mesodérmico con un capilar central y una capa visceral y parietal de células similares a los glomérulos
primitivos. IHQ: AFP y α1- antitripsina.

Coriocarcinoma. Forma maligna de tumor testicular. En su forma pura son de los más infrecuentes: representan menos del 1% de todas las células germinales. No
suelen provocar un aumento del tamaño testicular significativo, sino que suponen un pequeño nódulo palpable. Las hemorragias y necrosis son frecuentes. Está
compuesto por SCTB y CTB, por lo que con la IHQ el tumor da positivo para HCG.

Teratoma. Refiere a tumores testiculares complejos que tienen varios componentes celulares y organoides que recuerdan a los derivados normales procedentes de
más de una capa germinal. Los teratomas “puros” son infrecuentes, pero los teratomas mixtos con otros tumores de las células germinales se acercan al 45%.

- Morfología. MACRO: son grandes (5-10 cm de diámetro), y al corte se observan zonas cartilaginosas, sólidas y quísticas; la hemorragia y la necrosis indican
normalmente una mezcla con carcinoma embrionario, coriocarcinoma o ambos. MICRO: se reconoce una colección heterogénea y desordenadaad de
células diferenciadas o estructuras organoides → tejido neural, haces musculares, islotes de cartílago, grupos de epitelio escamoso, estructuras similares a
la glándula tiroides, epitelio bronquial y fragmentos de pared intestinal. Los elementos pueden ser maduros o inmaduros (compartiendo características con
el tejido fetal)
- Se debe realizar un dx diferencial con la transformación maligna de los tumores de células no germinales, fenómeno conocido como “teratoma con
transformación maligna”. La importancia de ello radica en que un proceso maligno de células no germinales que se desarrolla hacia un teratoma es que son
quimiorresistentes, por lo que se debe necesariamente proceder a la extirpación quirúrgica.
- En niños, los teratomas bien diferenciados siguen una evolución benigna, mientras que en el hombre pospubreal todos los teratomas son considerados
malignos, capaces de MTT independientemente de si sus elementos presentan una histología bien diferenciada o no.

Tumores mixtos. El 60% de los tumores testiculares están compuestos por más de uno de los patrones “puros”. Las mezclas más habituales son teratoma,
carcinoma embrionario y carcinoma embrionario con teratoma.

B. TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES Y DEL ESTROMA GONADAL.

Tumores de las células de Leydig. Pueden elaborar andrógenos y en algunos casos estrógenos y cortisol. Pueden aparecer a cualquier edad, pero son más
frecuentes entre los 20-60 años. La característica de presentación más frecuente es la tumefacción testicular, pero en algunos casos el elemento dominante puede
ser la ginecomastia, o precocidad sexual si se trata de un niño. MACRO: forman nódulos circunscritos, <5 cm, y que al corte son homogéneos y de color marrón-
dorados. MICRO: las células neoplásicas se asemejan a sus homólogas normales, su citoplasma contiene gotas lipídicas, vacuolas o lipofucsina, y en el 25% de los
tumores se aprecian cristaloides de Reinke. La mayoría son benignos, pero un 10% son invasivos y MTT.
 Tumores de las células de Sertoli. La mayoría son hormonalmente silentes y se presentan como una masa testicular. Se presenta como pequeños nódulos firmes
con una superficie de corte homogénea, blanca grisácea o amarillenta. Histológicamente las células se organizan en trabéculas que tienden a formar cordones y
túbulos. La mayoría son benignos, pero el 10% puede mostrar un comportamiento invasivo.

Hiperplasia prostática benigna (HPB). Es un trastorno muy frecuente en hombres >50, como consecuencia de la hiperplasia nodular de las células estromales y epiteliales
prostáticas, y a menudo da a lugar a obstrucción urinaria.

- Patogenia. Se cree que el aumento de número de células epiteliales y componentes del estroma en el área periuretral de la próstata se debe a la proliferación de las
células estromales + disminución de la muerte celular programada, como consecuencia de una mayor producción de DHT.
- Morfología. MACRO: la hiperplasia nodular prostática ocurre casi exclusivamente en la cara interna de la próstata, por lo que pueden englobar las paredes laterales
de la uretra, comprimiéndolas y disminuir su calibre. Al corte, los nódulos tienen un color y consistencia variables: si están compuestos principalmente por
glándulas, son de color amarillo-rosado y de consistencia blanda, cuando están formados por estroma fibromuscular son de color gris claro y duros. A saber, en
estadios tempranos, los nódulos están formados casi siempre por células estromales y más tarde surgen los nódulos predominantemente epiteliales. MICRO: la
proliferación glandular adopta la forma de agregados de glándulas, recubiertas por dos capas celulares, un cilíndrica interna y una externa de epitelio
cúbico/aplanado (respeta la histología normal de las glándulas). El diagnóstico no puede establecerse mediante la biopsia por punción → es una muestra
demasiado pequeña como para apreciar la nodularidad del proceso.
- Características clínicas. El principal problema clínico en los pacientes con HPB es la obstrucción urinaria debida al aumento de tamaño y contracción prostáticos por
músculo liso. De manera secundaria entonces, se genera hipertrofia y distensión vesical + retención de orina. Además, los pacientes refieren un aumento de la
poliaquiruria, nicturia, dificultad para iniciar y retener el chorro de orina, goteo por rebosamiento y disuria, así como son más propensos a padecer infecciones
urinarias.

Adenocarcinoma. Es la forma más frecuente de cáncer en hombres. Posee una gran variabilidad en el comportamiento clínico, que va desde cánceres muy agresivos y
mortales a cánceres clínicamente inaparentes, descubiertos accidentalmente. Afecta habitualmente a hombres >50 años.

- Patogenia. Como todos los cánceres, es producto de una combinación crítica de cambios estructurales genómicos adquiridos, mutaciones somáticas y cambios
epigenéticos, sin embargo cabe remarcar un par de datos: los andrógenos desempeñan un importante papel en el desarrollo de cáncer de próstata, lo cual queda
comprobado con el efecto terapéutico de la castración/antiandrógenos → de todas formas, la mayoría de los tumores se vuelven eventualmente resistentes al
bloqueo con andrógenos (se vuelven hipersensibles a ellos, sus receptores pasan a ser independientes de ligandos o activados por ligandos no esteroideos, etc.).
Por otro lado, las amplificaciones y deleciones son los mecanismos más frecuentes -a diferencia de otros tipos de cánceres, donde es usual encontrar mutaciones
puntuales de protooncogenes-. La neoplasia intraepitelial prostática (PIN) podría llegar a ser considerada como lesión precursora dado que hay evidencia sugestiva
de ello, no obstante, no se conoce la evolución natural de la PIN, por lo que el termino de carcinoma in situ no puede ser entendido como un sinónimo de PIN.
- Morfología. MACRO: En el 70% de los casos, el cáncer de próstata surge en la zona periférica de la glándula, clásicamente en una localización posterior, por lo que
es pasible de ser reconocida en un tacto rectal. MICRO: se observan patrones glandulares bien definidos, aunque suelen ser más pequeñas y se encuentran
revestidas por una única capa uniforme de epitelio cúbico o cilíndrico bajo → la capa más externa de células basales está ausente. A diferencia de la HPB, las
glándulas en el adenocarcinoma están más apiladas y carecen de ramificaciones y repliegues papilares interiores. Las células neoplásicas tiene un citoplasma pálido
con núcleos grandes y por lo general sin nucléolos prominentes; no hay pleomorfismo marcado.
 - Diseminación. Las MTT son por vía linfática hacia los ganglios obturadores y finalmente paraaórticos, mientras que la hemática se dirige principalmente hacia los
huesos, particularmente al esqueleto axial (columna lumbar, fémur proximal, pelvis, columna torácica y costillas)→ las MTT óseas son típicamente osteoblásticas,
en los hombres este tipo de lesiones tienen que sugerir un cáncer de próstata.
- Diagnóstico. Algunos signos histológicos en la biopsia pueden ser sugestivos, como la invasión perineural, pero en general, se establece a partir de una constelación
de datos morfológicos, histológicos y secundarios. Un marcador IHQ muy útil es el AMCR, con alta sensibilidad.
- Gradación y estatificación. Estos constituyen los mejores factores predictivos del pronóstico. El sistema de Gleason clasifica en 5 grados a los cánceres de próstata
en base a los patrones de diferenciación glandular, con un grado 1 que representa los tumores mejor diferenciados donde las glándulas son uniformes y de aspecto
redondeado, mientras que el grado 5 describe tumores donde no hay diferenciación glandular y las células tumorales infiltran el estroma en forma de cordones,
láminas y nidos. Si se presenta una combinación de patrones de diferenciación, estos se suman entre sí, caso contrario, el grado puro se duplica y así se establece
una puntuación de Gleason, por lo que los tumores mejor diferenciados tienen una puntuación de 2, y los peor diferenciados, 10. La estadificación TNM describe la
extensión del tumor primario (T), la situación de los ganglios linfáticos regionales (N) y la metástasis a distancia (M).
- Evolución clínica. El cáncer de próstata localizado es asintomático y normalmente se descubre por la detección de un nódulo sospechoso en el tacto rectal o por la
elevación del PSA sérico; como la mayoría de los cánceres se desarrollan en la periferia de la glándula, los síntomas urinarios son tardíos. Por otro lado, el hallazgo
de metástasis osteoblásticas en las radiografías es casi diagnóstico de este cáncer en hombres. De todas formas, se necesita la biopsia transrectal con aguja para
confirmar el diagnóstico. La medición de las concentraciones de PSA sérico es utilizado tanto para el diagnóstico, así como seguimiento del tratamiento. Cabe
aclarar que como método diagnóstico resulta controversial, dado que al final del día no es del todo sensible ni específico. Ahora bien, su utilidad en forma de
mediciones seriadas en la evaluación de la rta al tto no suscita controversias.

Inflamación = prostatitis.

• Prostatitis bacteriana aguda, por lo general se deben a infecciones en las
vías urinarias. Los microorganismos se implantan en la próstata por el
reflujo intraprostático de la orina desde la uretra posterior o desde la
vejiga. Clínicamente se asocia a fiebre, escalofríos y disuria.
• Prostatitis bacteriana crónica, se presenta con lumbalgia, disuria y
molestias perineales y suprapúbicas. A menudo los pacientes refieren
antecedentes de infecciones repetidas de vías urinarias por el mismo
organismo → los ATB no penetran la próstata, y los microorganismos se
instalan allí, diseminándose de manera constante hacia vías urinarias.
• Prostatitis abacteriana crónica, es la forma clínica más frecuente de
prostatitis. Clínicamente es indistinguible de la prostatitis bacteriana
crónica, salvo por el hecho de que no hay antecedentes de infecciones
repetidas de las vías urinarias.
• Prostatitis granulomatosa.
La anemia se define como una reducción de la masa total de eritrocitos circulantes por debajo de los límites normales. Esto último se define en base al hematocrito y la
concentración de hemoglobina. Las características morfológicas que aportan las claves etiológicas son el tamaño de los eritrocitos, su grado de hemoglobinización y su
forma. Pero sea cual sea su causa, una anemia lo suficientemente intensa provoca: palidez, debilidad, malestar y fatiga fácil, y la afectación de aquellos órganos más
susceptibles a la caída de O2, como el corazón y SNC.

I- POR PÉRDIDA DE SANGRE

En los casos agudos y masivos, podría llegar a provocar el colapso cardiovascular, shock y muerte. Si el paciente sobrevive a la hemorragia, el volumen circulante se
recompone rápidamente por el desplazamiento de agua desde el IC, que da lugar a una hemodilución y descenso del Hto. La respuesta esperable ante una hemorragia
significativa da lugar a cambios en eritrocitos, leucocitos y plaquetas:

➔ La hipoxia renal desencadena la liberación de Epo, que estimula la proliferación de los progenitores eritroides comprometidos en MO. Dentro de 5 días aprox, su
progenie aparecerá en sangre como reticulocitos (reticulocitosis)
➔ La intensa respuesta adrenérgica encargada de mantener la TA también moviliza los granulocitos desde la reserva marginal y da lugar a una leucocitosis.
➔ Hay trombocitosis por aumento en la producción de plaquetas

II- ANEMIAS HEMOLÍTICAS

Todas comparten los siguientes elementos: reducción de la vida media de los GR, elevación de la Epo como rta compensatoria, acumulación de los productos de
degradación de la Hb (por la hemólisis). Fisiológicamente, la destrucción de los eritrocitos senescentes tiene lugar en los macrófagos residentes del bazo, hígado y MO, por
el reconocimiento de las proteínas de superficie envejecidas de los GR, seguido de su fagocitosis. Pero en estas patologías, se observa que la destrucción prematura de los
eritrocitos puede ser:

1- Hemólisis extravascular, por lo general se deben a alteraciones del GR que lo hacen menos deformable y dificulta su tránsito por los capilares esplénicos →los
macrófagos residentes secuestran y fagocitan los GR. El cuadro clínico principal de esta hemólisis es: anemia, esplenomegalia e ictericia. Por otro lado, se observa
un descenso de la haptoglobina, que se une a la Hb liberada en la hemólisis.
2- Hemólisis intravascular, donde la lesión de los eritrocitos puede deberse a una lesión mecánica, a la fijación del complemento, parásitos IC (falciparum) o factores
exógenos tóxicos. Con independencia de los mecanismos, el cuadro clínico en todas ellas suele presentar; anemia, hemoglobinemia, hemoglobinuria,
hemosiderinuria e ictericia. Las grandes cantidades de Hb liberada agotan rápidamente la haptoglobina, mientras que la Hb libre se oxida a metaHb, de color
marrón. Las células tubulares renales absorben y catabolizan parte de la Hb y metaHb filtradas, pero una parte se elimina por orina, confiriéndole un color marron-
rojizo. A su vez, el hierro liberado por el Hb puede acumulares dentro de las células tubulares, causando hemosiderosis renal. A diferencia de la hemólisis
extravascular, no se ve esplenomegalia. Cuando el hígado es normal, rara vez se ve ictericia.

Esferocitosis hereditaria (EH). Trastorno hereditario que se debe a defectos intrínsecos del esqueleto de la membrana de los eritrocitos, que les confiere una forma
esférica, menos deformable y más propensa al secuestro y destrucción en el bazo. Como consecuencia de esas alteraciones, la vida de los eritrocitos afectados disminuye a
10-20 días, en comparación con los 120 esperados en GR normales.
 - Morfología. El signo más específico es la esferocitosis, evidente en el frotis como eritrocitos anormalmente pequeños de tinción oscura (hipercrómicos) que carecen
de una zona más pálida; cabe aclarar que, si bien es característica, no es patognomónica. Otras características comunes a todas las anemias hemolíticas:
reticulocitosis, hiperplasia medular eritroide, hemosiderosis e ictericia leve. La esplenomeglia leve es característica, y la colelitiasis se presenta en el 40-50% de los
adultos afectados.
- Características clínicas. El dx se basa en la historia familiar, signos hematológicos y la analítica + una comprobable mayor sensibilidad de los GR a la lisis osmótica. El
cuadro clínico consiste en anemia, esplenomegalia e ictericia, de intensidad variable. En 20-30% de los casos la enfermedad es tan leve que prácticamente es
asintomática, y el descenso de la supervivencia de los eritrocitos se compensa con el aumento de la eritropoyesis; sin embargo, en la mayoría de los casos, los
cambios compensatorios son insuficientes y sobreviene la anemia hemolítica leve/moderada. A veces en el curso de una infección estable, se dan crisis anaplásicas
desencadenadas normalmente por una infección por parvovirus que destruye los progenitores eritrociticos, haciendo que cese la producción de eritrocitos hasta
que comience la respuesta inmune eficaz.

Deficiencia de glucosa-6-fosfato DH. La G6PD reduce el NADP a NADPH a la vez que oxida la glucosa-6-P; NADPH proporciona los equivalentes reductores necesarios para la
conversión del glutatión oxidado a reducido, que protege al medio interno eritrocitario frente al daño oxidativo.

- Etiología. La deficiencia de G6PD es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X, por lo que el riesgo de enfermedad sintomática es mayor en hombres. Las variantes
de G6PD asociadas a hemólisis provocan errores de plegamiento de la proteína, hecho que la hace más susceptible a la degradación proteolítica. Como los
eritrocitos maduros no sintetizan proteínas nuevas, se entiende que los GR mayores son más propensos a la hemólisis que los jóvenes → reducción de la vida media
eritrocitaria.
- Patogénesis. La hemólisis episódica es consecuencia de la exposición a situaciones que generan estrés oxidativo; los desencadenantes más frecuentes son las
infecciones (recordar, uno de los mecanismos de defensa inmunitaria es la liberación de EROs), fármacos y algunos alimentos, como el haba (genera oxidantes
cuando se metaboliza). Entonces, la exposición de los eritrocitos con deficiencia de G6PD a niveles altos de oxidantes causa la formación de enlaces covalentes
entre las cadenas de globina, que precipitan y se presentan como los cuerpos de Heinz → inclusiones oscuras dentro de los GR teñidos con violeta cristal. DATAZO:
cuando los GR atraviesan los sinusoides esplénicos, los macrófagos fagocitan las porciones de citoplasma donde se encuentran los cuerpos de Heinz, confiriéndole
el aspecto característico de “células mordidas” vistas en el frotis.
Los oxidantes producen tanto hemólisis intravascular como extravascular → en el primer caso, el daño oxidativo es muy intenso, daña la membrana y se produce la
hemólisis; en el segundo caso, las alteraciones estructurales secundarias al daño oxidativo modifican la elasticidad del GR, por lo que durante su circulación
esplénica, muchos de ellos son capturados y fagocitados por los macrófagos residentes.
- Presentación clínica. La hemólisis intravascular aguda, marcada anemia, hemoglobinemia y la hemoglobinuria comienza 2-3 días después de la exposición de los
sujetos con deficiencia de G6PD a los oxidantes. Como los eritrocitos más antiguos son los que presentan mayor riesgo de lisis, el episodio es autolimitado, ya que la
hemólisis cesa cuando sólo quedan eritrocitos más jóvenes llenos de G6PD. La fase de recuperación se anuncia por la reticulocitosis. El hecho de que la hemólisis
sea episódica explica la ausencia de los signos clásicos de hemólisis crónica, como esplenomegalia o colelitiasis.

Drepanocitosis. Es una hemoglobinopatía hereditaria frecuente causada por una mutación puntual de la βglobina que promueve la polimerización de la Hb desoxigenada,
provocando distorsión de los GR, anemia hemolítica, obstrucción microvascular y lesión tisular isquémica. Las propiedades fisicoquímicas anómalas de la hemoglobina
falciforme (HbS) son las responsables de la enfermedad.
- Epidemiología. En África la prevalencia de heterocigotos para HbS (AS) es relativamente alta, se trata de una condición asintomática que se conoce como rasgo de
células falciformes; distinto es el caso de aquellos homocigotas para HbS (SS), que desarrollan la anemia. Se cree que la alta frecuencia se deba a la protección que
proporciona la HbS frente al paludismo falciparum → las densidades de parásitos son menores en niños AS infectados vs AA, y los AS tiene una probabilidad
significativamente menor de padecer enfermedad grave o morir por paludismo. También se ha planteado que el déficit de G6PD y las talasemias protegen
igualmente al aumentar la eliminación y reducir la adherencia de los GR, probablemente por un mayor nivel de estrés oxidativo → daño de la membrana celular
parasitaria.
- Patogenia. Con la desoxigenación continuada, las moléculas de HbS se engranan en largas fibras dentro de los eritrocitos, produciendo una forma distorsionada de
hoz; a medida que crecen los polímeros de HbS, se hernian a través del esqueleto de la membrana. Esta grave perturbación de la estructura celular provoca la
entrada de Ca2+, que induce la formación de enlaces entre proteínas de la membrana y activa canales iónicos que favorecen la salida de K+ y agua. Al repetirse los
episodios de formación de las células falciformes, los eritrocitos se deshidratan cada vez más y se tornan densos y rígidos. Con el tiempo, las células que han sufrido
los daños más graves se convierten en células falciformes terminales → irreversibles y ya no deformables, que retienen su forma falciforme incluso cuando no
están plenamente oxigenadas. La intensidad de la hemólisis se correlaciona con el porcentaje de células falciformes irreversibles, que son secuestradas con rapidez
y eliminadas por los fagocitos mononucleares (como también son más frágiles, también se produce cierto grado de hemólisis intravascular).
La patogenia de las oclusiones microvasculares es menos conocida, pero se cree que se debe a la mayor adhesividad y viscosidad de los eritrocitos falciformes, que
ante escenarios de reacciones inflamatorias (donde se estimula la expresión de moléculas de adhesividad en el endotelio) → aumentan su tendencia a quedar
detenidos durante su recorrido por la microvasculatura. El estancamiento de los GR dentro de los lechos vasculares inflamados da lugar a un aumento de la
exposición de los GR a tensiones bajas de oxígeno, estimulando así un círculo vicioso.
- Morfología. FROTIS: muestra una cantidad variable de células falciformes irreversibles, reticulocitosis y dianocitos (consecuencia de la deshidratación de los GR). La
MO es hipercelular como consecuencia de una hiperplasia eritroide compensatoria. La expansión de la MO provoca la reabsorción ósea y la formación secundaria
de hueso nuevo, que da lugar a cambios en el cráneo: pómulos prominentes y una morfología “corte de pelo militar” en Rx.
Se produce una autoesplenectomía → en la infancia el bazo se encuentra aumentado de tamaño por aumento de la pulpa roja debido al atrapamiento de los
eritrocitos falciformes en los cordones y senos, pero con el correr del tiempo, la eritroestasia crónica provoca un infarto esplénico, fibrosis y disminución progresiva
del volumen. Por lo tanto, en la adolescencia o inicio de la edad adulta sólo queda una masa pequeña atrófica de tejido esplénico fibroso.
- Manifestaciones clínicas. Esta enfermedad se caracteriza por causar una anemia hemolítica de intensidad moderada, con reticulocitosis, hiperbilirrubinemia y
aparición de células falciformes irreversibles. Su evolución se acompaña de varias crisis vasooclusivas o de dolor → episodios de lesión hipóxica e infartos que
causan dolor intenso de la región afectada.
• Crisis vasooclusivas: las localizaciones afectadas con mayor frecuencia son los huesos, pulmones, hígado cerebro, bazo y pene. Es por esto, que en niños las
crisis óseas dolorosas son muy frecuentes. El sme torácico agudo es un tipo particularmente peligroso de estas crisis, donde la inflamación pulmonar retrasa
la circulación, provocando la formación de células falciformes y oclusión vascular. Otros trastornos asociados son: priapismo (daño hipóxico y disfunción
eréctil), accidente cerebrovascular y retinopatía.
• Crisis de secuestro: se presentan en niños con bazos intactos, donde el atrapamiento masivo de los eritrocitos falciformes provoca un aumento rápido en el
tamaño del bazo, hipovolemia, y a veces, shock.
• Crisis aplásica: vista en niños con infección concomitante de parvovirus B19 que provoca una interrupción momentánea de la eritropoyesis y el
empeoramiento brusco de la anemia.
• Estos pacientes a su vez son más susceptibles a la infección por microorganismos encapsulados, principalmente por la disfunción esplénica (en niños por la
congestión esplénica, en adultos por su atrofia).
Talasemia. Los síndromes talasémicos son un grupo heterogéneo de trastornos causados por mutaciones heredadas que reducen la síntesis de las cadenas α-globina y β-
globina (componentes de la hemoglobina adulta, HbA -α2 β2-), lo que produce anemia, hipoxia tisular y hemólisis de eritrocitos relacionadas con el desequilibrio en la
síntesis de cadenas de globina. Las consecuencias hematológicas del descenso de la síntesis de una cadena de globina se deben no solo a al deficiencia de la Hb, sino
también al exceso relativo de la otra cadena de globina.

 β-Talasemias. Se deben a mutaciones que disminuyen la síntesis de las cadenas β-globina. Las variaciones del cuadro clínico se deben principalmente a la
heterogeneidad de las mutaciones causantes.
• Patogenia. Las mutaciones causantes son englobadas en dos grandes categorías: mutaciones β0 (asociadas a la ausencia de la síntesis de la globina) y
mutaciones β+ (hay un descenso en la síntesis de la globina). La alteración de la síntesis de la β-globina da lugar a anemia por dos mecanismos: el déficit de
la síntesis de HbA produce una “infrahemoglobinización” hipocrómica (GR microcíticos con capacidad de transporte de oxígeno inferior al normal), así como
también genera una reducción en la supervivencia del eritrocito y sus precursores, como consecuencia del desequilibrio en la síntesis de las globinas β y α
(las cadenas sin pareja precipitan en la célula y causan daño celular, lo que provoca una eritropoyesis ineficaz cuando se trata de precursores eritroides y
una disminución en la vida media de los eritrocitos circulantes).
En la talasemia grave, la eritropoyesis ineficaz crea otros problemas añadidos:
▪ El estímulo eritropoyético en la anemia descompensada provoca hiperplasia eritroide masiva en la médula (erosiona la corteza ósea al aumentar de
tamaño y genera anomalías en el esqueleto) y hematopoyesis extramedular. Además, los precursores eritroides metabólicamente activos roban los
nutrientes de otros tejidos que ya sufren carencia de oxígeno, apareciendo una caquexia grave en pacientes no tratados.
▪ Absorción excesiva del hierro dietético, pues la eritropoyesis ineficaz suprime la hepcidina (regulador negativo de la absorción férrica intestinal). →
el aumento de la absorción intestinal de hierro + transfusiones repetidas, conducen inevitablemente a una hemocromatosis secundaria a menos
que se adopten medidas preventivas.
• Síndromes clínicos. La clasificación clínica de esta talasemia se basa en la gravedad de la anemia, que a su vez está determinada por el defecto genético (β0
o β+) y la cantidad del gen (homocigoto o heterocigoto). Por lo tanto, personas con dos alelos de β-talasemia presentan una anemia grave, necesitada des
de transfusiones, presentan una talasemia mayor, mientras que los heterocigotos (WT/β0 o β+) suelen tener una anemia microcítica asintomática leve,
cuadro denominado β-talasemia menor. Una tercera categoría se reserva para aquellos con manifestaciones intermedias, denominada (oh sorpresa) β-
talasemia intermedia.
Β-talasemia mayor
En pacientes no transfundidos la Hb= 3-6 mg/dl, los eritrocitos pueden carecer por completo de HbA, y la principal hemoglobina eritrocítica es la HbF.
FROTIS: se observan importantes anomalías eritrocíticas, con anisocitosis (variación en el tamaño), poiloquilocitosis (variación de la forma), microcitosis e
hipocromía. También son frecuentes las células diana (la Hb se concentra en el centro del GR), el punteado basófico y GR fragmentados. El recuento de
reticulocitos está elevado, pero es menor de lo esperado para la magnitud de la anemia debido a la eritropoyesis ineficaz. También se ven precursores
nucleados con Hb, como consecuencia de la eritropoyesis de “estrés” y de su liberación anómala desde los lugares de hematopoyesis extramedular. MO: se
produce una importante hiperplasia de la médula hemopoyéticamente activa, que en los huesos de la cara y cráneo erosiona la cortical y genera la
producción de hueso nuevo→ en la Rx tiene el aspecto de “corte de pelo militar”. La hematopoyesis extramedular también explica la esplenomegalia y
hepatomegalia vista en estos pacientes. Finalmente, la hemocromatosis secundaria se presenta en casi todos los pacientes, dañando principalmente al
corazón, hígado y páncreas.
 ▪ Evolución clínica. Es necesaria la transfusión, caso contrario el pronóstico es sombrío. En niños genera alteraciones en el crecimiento y fallecimiento
temprano debido a la anemia severa. En los casos donde los pacientes sobreviven los suficiente, se detectan alteraciones óseas en los huesos
faciales/craneales debido a la remodelación ósea secundaria a la hiperplasia hematopoyética. Aún al ser tratados, estos pacientes corren el riesgo
de padecer los efectos secundarios a la hemosiderosis/hemocromatosis, por lo que se le deberían administrar quelantes de manera preventiva. El
trasplante de células madre es el único tratamiento que ofrece la curación.

Β-talasemia menor

Es mucho más frecuente que la anterior. Normalmente, quienes la padecen son asintomáticos, y aún cuando aparece la anemia, es leve. FROTIS: se
observan algunas anomalías en los eritrocitos, como hipocromía, microcitosis, punteado basófilo (agregación de las globinas excedentes) y células diana.
MO: hiperplasia eritroide. Al realizar una electroforesis, se detectan concentraciones de HbF normales o ligeramente aumentadas. Su detección es clave,
dado que puede ser confundida con una anemia ferropénica, y debe ser tenida en cuenta en el consejo genético.

 α-talasemias. Se deben a deleciones hereditarias que dan lugar a una menor síntesis o ausencia de cadenas de α-globina. En estas variantes, como las cadenas β
son más solubles y forman homotetrámeros bastante estables, la hemólisis y la eritropoyesis ineficaz son menos importantes que en las β-talasemias. Cada uno de
los cuatro genes que codifican para la α-globina contribuyen normalmente al 25% de las cadenas totales de la proteína en cuestión, y los síndromes de la α-
talasemia derivan de combinaciones de deleciones que eliminan uno de los 4 genes de la α-globina → la intensidad del síndrome clínico será proporcional al
número de genes de α-globina que se hayan delecionado.
• Estado de portador silente, se asocia a la deleción de un solo gen, que causa una reducción apenas detectable de la síntesis de cadenas de α-globina.
• Rasgo de α-talasemia, se debe a la deleción de dos genes de un único cromosoma o a la deleción de un gen de cada uno de los dos cromosomas. En ambos
genotipos se observan deficiencias cuantitativas similares de α-globina y son clínicamente idénticos, pero tienen implicancias diferentes para los hijos de
estas personas. El cuadro clínico es similar a la β-talasemia menor.
• Enfermedad de la HbH, se debe a la deleción de 3 genes de α-globina. Los homotetrámeros de β-globina (HbH) formados son más, y dada su elevada
afinidad por el oxígeno, se produce una hipoxia tisular desproporcionada en relación con el nivel de Hb. También forman precipitados que favorecen la
hemólisis extravascular, generando un cuadro similar a la β-talasemia intermedia.

Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Enfermedad producida como consecuencia de mutaciones adquiridas del gen que codifica para PIGA, una enzima que es
esencial para la síntesis de ciertas proteínas reguladoras del complemento asociadas a membrana.

- Etiología. Se produce una mutación somática del gen que codifica para la PIGA (ubicado en el cromosoma X, sujeto a lionización → será suficiente una única
mutación adquirida en el alelo activo para producir esta deficiencia) en una de las células germinativas hematopoyéticas, de forma que toda su progenie clonal
(eritrocitos, leucocitos y plaquetas) son deficientes en esta enzima. Dicha enzima, permite el anclaje de las proteínas de membrana mediante la formación de
enlaces covalentes con un fosfolípido especializado de membrana (GPI). Entonces, las células sanguíneas de la HPN son deficientes en tres proteínas ligadas al GPI
que regulan la actividad del complemento: CD55, CD59 y proteína de unión a C8; de ellos, el más importante es el CD59, un potente inhibidor de la convertasa C3
que previene la activación espontánea de la vía alterna del C’.
- Patogenia. Los eritrocitos deficientes en esos factores son anormalmente susceptibles a la lisis o a daños por el C’, hecho que se manifiesta como hemólisis
intravascular por la formación del complejo de ataque de membrana C5b-C9. La anemia es leve-moderada, pero la pérdida de hierro por orina (hemoglobinuria
propia de la hemolisis intravascular) podría llevar al desarrollo de una anemia ferropénica superpuesta que podría agravar el sme anémico. DATAZO: la hemólisis
 paroxística nocturna con hemoglobinuria llamativa sólo se observa en un 25% de los casos, y la tendencia a la hemólisis nocturna se debe a un ligero descenso del
pH sanguíneo durante el sueño, que incrementa la actividad C’. Por otro lado, la trombosis es la principal causa de muerte relacionada con la HPN → 40% presenta
trombosis venosas que afectan las venas hepáticas, porta o cerebrales.
- El dx se realiza con citometría de flujo, sensible en la detección de eritrocitos carentes de proteínas unidas a GPI, como CD59.

Anemia hemolítica inmunitaria. Su diagnóstico requiere de la detección de anticuerpos o complemento en los eritrocitos del paciente → prueba de Coombs directa con
antiglobulinas (los eritrocitos del paciente se mezclan con suero que contiene anticuerpos específicos frente a las inmunoglobulinas específicos contra Ig o C’ humanos, por
lo tanto, si hay Ig o C’ en la superficie del eritrocito, se verá la aglutinación). Se pueden clasifiar según las características del anticuerpo responsable:

Anticuerpos calientes

Es la forma más frecuente de anemia hemolítica inmunitaria, donde el 50% de los casos son idiopáticos, mientras que el resto están relacionados con una afección
predisponente o la exposición a algún fco (antigénico, como la penicilina o α-metildopa). Los anticuerpos responsables son principalmente la clase IgG. La hemólisis es
extravascular: los eritrocitos recubiertos por IgG son reconocidos por los receptores para la porción Fc presentes en los macrófagos esplénicos, quienes consecuentemente
destruyen a los GR. Es normal ver esplenomegalia moderada debido a la hiperplasia de los fagocitos esplénicos.

Anticuerpos fríos

Esta forma de anemia hemolítica inmune se debe a anticuerpos IgM que se unen ávidamente a los eritrocitos a bajas temperaturas; es menos frecuente que las hemólisis
por anticuerpos calientes. Estos anticuerpos aparecen a veces en forma transitoria después de determinadas infecciones (M. pneumoniae, VEB, CMV, virus de la gripe, y
HIV), en las que el trastorno es autolimitado y raramente induce hemólisis clínicamente significativa. La anemia hemolítica inmunitaria crónica por aglutininas frías se
presenta asociada a determinadas neoplasias de LB o como una afección idiopática. La presentación clínica es consecuencia de la unión de IgM a los GR en los lechos
vasculares, donde la temperatura puede descender los 30°C (manos, pies y orejas). La unión a IgM aglutina los eritrocitos y fija el C´ con rapidez, sin embargo, la sangre
recircula y se calienta antes de que se produzca una hemólisis mediada por complemento. De todas formas, sí se produce una lesión sublítica que será reconocida
posteriormente por los macrófagos esplénicos y producirá la hemólisis extravascular (de grado variable). La obstrucción vascular causada por los GR da lugar a palidez,
cianosis y fenómeno de Raynaud en aquellas partes del cuerpo expuestas a bajas temperaturas.

Traumatismo de los eritrocitos. La hemólisis más significativa causada por traumatismos en los GR se ve en sujetos con prótesis valvulares cardíacos y trastornos
microangiopáticos. En el primer caso, la hemólisis se debe a las fuerzas de cizallamiento producidos por el flujo sanguíneo turbulento y por los gradientes de presión que
atraviesan las válvulas dañadas; en el segundo caso (ej SUH, PTT), la lesión microvascular produce un estrechamiento de la luz, a menudo por el depósito de fibrina y
plaquetas que también genera una lesión mecánica sobre los eritrocitos circulantes. Sea cual sea la causa, el daño traumático provoca la aparición de fragmentos de los
eritrocitos (esquistocitos) en el frotis de sangre periférica.

III-POR DESCENSO DE LA ERITROPOYESIS

Anemia megaloblástica. El factor común a las distintas causas de anemia megaloblástica es la alteración de la síntesis de ADN, que conduce a una hematopoyesis ineficaz y
cambios morfológicos distintivos, incluidos precursores eritroides y eritrocitos anormalmente grandes. Tiene distintas causas posibles:
➔ Déficit de vitamina B12. Por deterioro en la absorción de la vitamina: aclorhidria, pérdida de secreción de pepsina, gastrectomía, insuficiencia pancreática exócrina,
resección ileal, enfermedad ileal difusa o infecciones parasitarias. En algunas situaciones, el déficit se debe a un aumento en la demanda: embarazo,
hipertiroidismo, cáncer diseminado, cáncer diseminado.
➔ Anemia perniciosa. Se trata de una forma específica de déficit de B12 causada por una gastritis autoinmunitaria que altera la producción del factor intrínseco,
necesario para la captación de la vitamina B12 en el intestino. Se trata de una enfermedad de adultos mayores, con un promedio de edad dx de 60 años; es rara en
menores de 30.
- Patogenia. Es consecuencia de un ataque autoinmune a la mucosa gástrica, de manera que en la histología se observa una gastritis atrófica crónica con
marcada pérdida de células parietales, un infiltrado linfomonocitario prominente y cambio megaloblástico en la mucosa. En muchos pacientes se detectan 3
tipos de autoanticuerpos: tipo I → bloquean la unión de la vitamina B12 al FI; tipo II → impiden la unión del complejo FI-B12 a su receptor ileal →
reconocen las subunidades de la bomba de H+ presente en la mucosa gástrica. La anemia se desarrollará cuando la masa de células secretoras de FI cae por
debajo del umbral (y las reservas de B12 se agotan). Hay una asociación frecuente entre la anemia perniciosa y otros trastornos autoinmunes.
- Morfología. Los signos de MO y sangre son los mismos que para el resto de las anemias megaloblásticas. EN el estómago se observa una gastritis crónica
difusa, una característica atrofia de las glándulas del fondo, el epitelio del recubrimiento glandular se remplaza por células caliciformes secretoras de moco,
similares al intestino grueso (intestinelización), y algunas células duplican su tamaño, un cambio “megaloblástico”. La lengua se observa brillante, vidriosa y
“musculosa” =GLOSITIS ATRÓFICA (se debe a la autoinmunidad, no al déficit de vitamina B12). A nivel de SNC se produce una desmielinización de los tractos
dorsal y lateral de la ME, que se manifiestan como una ataxia sensorial y parestesias graves, etc.
- Clínica. Tiene un inicio insidioso, de manera que suele ser bastante grave cuando el paciente llega a la consulta. La evolución es progresiva si no se trata. El
dx se basa en: (1) anemia megaloblástica moderada/grave, (2) leucopenia con granulocitos hipersegmentados, (3) vitamina B12 sérica baja, y (4) aumento
de las concentraciones séricas de homocisteína en sangre. Se confirma con la reticulocitosis ante la administración de suplementos con B12 por vía
parenteral.
➔ Anemia por deficiencia de folatos. Estas sustancias están involucradas en la síntesis de purinas, la conversión de homocisteína a metionina (reacción que requiere
de B12) y la síntesis de dTMP. Como se podrá deducir, al igual que en el caso de la anemia por déficit de vitamina B12, la alteración de la síntesis de las purinas es el
principal elemento responsable de una eritropoyesis ineficaz.
- Etiología. Las 3 causas principales de la deficiencia de ácido fólico son: (1) descenso de la ingesta → malnutrición, smes de malabsorción, alcoholismo, (2)
aumento de las necesidades → embarazo, infancia, perturbaciones asociadas a la hematopoyesis hiperactiva (anemia hemolítica), y el cáncer diseminado y
(3) deterioro de su utilización → por antagonistas del ácido fólico: metotrexato y otros fcos quimioterápicos.
- Clínica. El dx puede establecerse únicamente al demostrar el descenso de las concentraciones de folatos en suero. Al igual que en la deficiencia de vitamina
B12, las concentraciones séricas de homocisteína están aumentadas, pero en este caso no hay afectación neuronal.

MORFOLOGÍA. FROTIS: se encuentran eritrocitos macrocíticos y ovalados (macroovalocitos), donde la mayoría

DATAZO: ante la perturbación de la
carece de la palidez central de los eritrocitos normales. El recuento de reticulocitos es bajo. Los LPMN también son
síntesis de ADN se produce una
mayores de lo normal y muestran hipersegmentación nuclear (5 o más lóbulos nucleares, a diferencia de los 3
desincronización entre la maduración del
normales). MO: es intensamente hipercelular como consecuencia del aumento de precursores hematopoyéticos.
citoplasma y la división celular, por lo que
Los cambios megaloblásticos se detectan en todos los estadios del desarrollo eritroide, así como el mieloide
el resultado termina siendo una célula con
(forman metamielocitos y cayados gigantes). La hiperplasia medular responde al aumento de factores
una cantidad de Hb superior a la normal
 estimulantes, como la Epo; sin embargo, la perturbación de la síntesis de ADN hace que la mayoría de los precursores sufran apoptosis en la médula =
HEMATOPOYESIS INEFICAZ, y provoca pancitopenia.

Anemia ferropénica. La ferropenia es el trastorno nutricional más frecuente en el mundo, y produce signos y síntomas relacionados con la síntesis inadecuada de Hb. Esta
forma de anemia es la más frecuente en niños y en mujeres en edad fértil.

- Etiología. La deficiencia de hierro puede ser consecuencia de: (1) su ausencia en la dieta, (2) alteraciones en su absorción, (3) aumento en las necesidades, o (4)
la pérdida crónica de sangre. La ausencia de hierro en la dieta es rara en países desarrollados, pero más frecuente en países en vías de desarrollo.
Independientemente de la población a evaluar, hay algunos grupos/factores de riesgo: lactantes (por la escasa cantidad de hierro contenida en la dieta),
pobreza, ancianos, mujeres en edad fértil. La pérdida de sangre crónica es la causa más frecuente de deficiencia de hierro en el mundo occidental; esta suele ser
del tubo digestivo o del aparato genitourinario → “ el déficit de hierro en los hombres adultos y mujeres posmenopáusicas del mundo occidental se debe
atribuir a la pérdida de sangre gastrointestinal hasta que se demuestre lo contrario”.
- Patogenia. La deficiencia de hierro produce anemia hipocrómica microcítica. En un principio, el balance negativo de hierro es compensado por las reservas de
ferritina y hemosiderina, y así se mantienen las concentraciones de Hb, Hto, hierro sérico y una saturación de transferrina normales. La depleción progresiva de
esas reservas reduce primero el hierro sérico y la saturación de transferrina sin producir anemia, ésta aparece solamente cuando las reservas de hierro están
completamente agotadas y se acompaña de niveles de hierro, ferritina y saturación de transferrina bajos a normales en suero.
- Morfología. MO: hay un incremento moderado de progenitores eritroides; un dato significativo para el dx es la desaparición del hierro teñible de los
macrófagos en la MO, que se valora mediante tinciones con azul de Prusia en el frotis de la MO aspirada. FROTIS: se observan GR pequeños (microcíticos) y
pálidos (hipocrómicos); también es típica la poiquilocitosis (alteraciones en la forma).
- Clínica. Las manifestaciones son inespecíficas y los signos/síntomas dominantes suelen ser los de la causa subyacente a la anemia (enfermedad GI/ginecológica,
malnutrición, embarazo, malabsorción). La depleción de hierro suele causar pica (necesidad de los sujetos por consumir alimentos no alimentarios, como por
ejemplo tierra, arcilla, etc.). El dx se basa en los hallazgos de laboratorio.

Anemia de enfermedad crónica. La reducción de la producción de GR asociada a las enfermedades crónicas causantes de inflamación sistémica es la causa más frecuente
de anemia en pacientes hospitalizados. Se presenta en el marco de una inflamación sistémica persistente (infecciones, trastornos crónicos inmunitarios, neoplasias), y se
asocia a niveles de hierro sérico bajo, descenso de la capacidad total de captación de hierro y una abundante reserva de hierro en macrófagos tisulares.

- Patogenia. Mediadores de la inflamación (IL-6) inducen un aumento de la producción hepática de hepcidina, molécula que inhibe la función de la ferroportina en los
macrófagos/células intestinales, reduciendo la transferencia de hierro desde sus depósitos hacia los precursores eritroides, así como la captación intestinal del
metal. Además, los precursores eritropoyéticos no proliferan adecuadamente porque las concentraciones de Epo son inadecuadamente bajas para el grado de
anemia; esto podría ser una consecuencia directa o indirecta del aumento en los niveles de hepcidina.
- Clínica. La anemia suele ser leve, y los síntomas dominantes son los de la enfermedad subyacente. DATO: los eritrocitos pueden ser normocíticos y normocrómicos,
o hipocrómicos y microcíticos → DX DIFERENCIAL CON ANEMIA FERROPÉNICA: en este caso, hay un aumento en los depósitos de hierro en macrófagos medulares,
ferritina sérica alta y descenso de la capacidad total de captación de hierro. Sólo el tto de la enfermedad subyacente cura la anemia.

Anemia aplásica. Refiere al síndrome de fracaso hematopoyético primario crónico y la pancitopenia consecuente.
 - Etiología. El 65% de los casos entra dentro de la categoría idiopática, el resto puede deberse a: exposición a fármacos (algunos provocan una supresión medular
dependiente de dosis y reversible, en otros casos es impredecible e idiosincrásica a fcos que normalmente no tienen ningún efecto sobre la MO), algunas
infecciones víricas, irradiación corporal, y algunas anomalías genéticas (anemia de Fanconi, defectos hereditarios en la telomerasa).
- Patogenia. Se desconoce con exactitud, pero se han propuesto dos mecanismos principales: (1) inmunitario → la exposición a determinadas sustancias/virus, etc.
Modifica antigénicamente a las células progenitoras, lo que provoca la respuesta inmunitaria celular donde los LT Th1 activados secretan una serie de citoquinas
que suprimen y matan a los progenitores; (2) anomalía intrínseca de la célula germinativa → aberraciones genéticas que confieren a las células progenitoras una
menor capacidad proliferativa y diferenciadora. Estos dos mecanismos no son excluyentes, ya que las células germinativas alteradas genéticamente podrían
expresar también “neoantígenos”, pasibles de ser reconocidos por los LT.
- Morfología. MO: es intensamente hipocelular, a tal punto que pueden sólo quedar adipocitos, estroma fibroso, linfocitos y células plasmáticas dispersas. El aspirado
de MO confiere poca información, por lo que la manera de estudiar esta entidad es realizar una biopsia. Otros cambios inespecíficos guardan relación con la
granulocitopenia y trombocitopenia → infecciones bacterianas mucocutáneas y hemorragias anormales, respectivamente.
- Clínica. El inicio es insidioso y las manifestaciones iniciales variadas, dependiendo de la línea celular predominantemente afectada; de todas formas, eventualmente
sobreviene la pancitopenia, con sus consecuencias esperables. La anemia puede causar debilidad progresiva, palidez y disnea; la trombocitopenia se sospecha por
las petequias y equimosis; la neutropenia se manifiesta como infecciones menores frecuentes y persistentes o por el inicio brusco de escalofríos, fiebre y
postración. Además: la esplenomegalia está ausente (su hallazgo debe hacer dudar del dx de anemia aplásica), los eritrocitos son ligeramente macrocíticos y
normocrómicos, hay reticulocitopenia. El dx se establece mediante la biopsia de MO.

El término alude a un recuento eritrocítico anormalmente alto, con el correspondiente incremento en la concentración de Hb. Puede ser relativo cuando existe
hemoconcentración debido a un descenso del volumen plasmático (deshidratación), o absoluto, cuando aumenta la masa eritrocítica total. Esta última se considera
primaria cuando es consecuencia de una anomalía intrínseca de los precursores hematopoyéticos y secundaria cuando los progenitores eritrocíticos responden al aumento
de la concentración de Epo. La causa más frecuente de policitemia primaria es la policitemia vera, un trastorno mieloproliferativo asociado a mutaciones que conducen al
crecimiento de progenitores eritrociticos independiente de Epo. Las policitemias secundarias pueden deberse a incrementos compensatorios o patológicos de la secreción
de Epo (tumores o defectos que provocan la estabilización de HIF-1α).

 Por anomalías de las paredes vasculares. Frecuentes y no suelen causar problemas hemorrágicos graves, sino que suelen manifestarse por pequeñas hemorragias
en la piel o mucosas. El recuento de plaquetas y pruebas de coagulación suelen ser normales, lo que apunta por exclusión al problema causal. Situaciones clínicas
donde se observa este fenómeno:
• Infecciones (meningococcemia, endocarditis infecciosa, rickettsiosis). El daño inducido por los microbios genera CID → petequias y púrpura.
• Reacciones medicamentosas. En muchos casos, la lesión vascular está mediada por el depósito de complejos medicamentosos inmunitarios en las paredes
de los vasos, lo que genera vasculitis por hipersensibilidad.
• Escorbuto y sme de Ehler-Danlos. Las hemorragias se deben a los defectos colágenos en las paredes vasculares.
 • Púrpura de Schonlein-Henoch. Trastorno inmunitario de etiología desconocida que se caracteriza por un exantema purpúrico, dolor abdominal tipo cólico,
poliartralgia y glomerulonefritis. Todos estos cambios son consecuencia del depósito de los complejos inmunitarios circulantes dentro de los vasos de todo
el cuerpo.
• Telangiectasia hemorrágica hereditaria. Trastorno autosómico dominante que se caracteriza por vasos sanguíneos tortuosos y dilatados con paredes finas
que sangran con facilidad. Las hemorragias son frecuentes en nariz, lengua, boca, ojos y TD.
• Amiloidosis perivascular. Puede debilitar las paredes de los vasos sanguíneos y causar hemorragias. Manifestación más frecuente en la AL.
 Por descenso en el número de plaquetas: trombocitopenia (<100000/mm3). Las hemorragias espontáneas asociadas a trombocitopenia afectan principalmente a
los pequeños vasos. Los lugares más habituales son la piel y las mucosas, tanto del TD como las vías genitourinarias. Sin embargo, la hemorragia más temida es la
intracraneal. Las distintas causas de la trombocitopenia pueden ser resumidas en 4: (1) descenso de la producción de plaquetas, (2) descenso de la supervivencia de
las plaquetas, (3) secuestro → esplenomegalia, (4) dilución → transfusiones masivas.

Púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI). Está causada por la destrucción de las plaquetas mediada por autoanticuerpos. Puede producirse en varias afecciones
predisponentes y exposiciones (secundaria), o de manera idiopática.
- Patogenia. Los autoanticuerpos se encuentran fundamentalmente dirigidos contra las Gp IIb-IIIa o Ib-IX de la membrana plaquetaria, y suelen ser IgG. Como
sucede en las anemias hemolíticas autoinmunitarias, los Ac antiplaquetarios funcionan como opsoninas que son reconocidas por receptores Fc IgG
expresados en los fagocitos → la esplenectomía mejora la trombocitopenia.
- Morfología. Los principales cambios producidos en la PTI se detectan en el bazo, MO y sangre, pero son inespecíficos; los cambios relacionados con las
hemorragias pueden encontrarse en cualquier parte del cuerpo. BAZO: tiene un tamaño normal, se observa congestión de los sinusoides y aumento de os
folículos esplénicos, asociados a centros germinales reactivos prominentes. MO: hay un incremento discreto del número de megacariocitos + signos de
trombopoyesis acelerada (megacariocitos inmaduros con grandes núcleos únicos y no lobulados). El valor de explorar la morfología en MO radica en poder
descartar trombocitopenias debidas al fracaso de la MO. FROTIS: a menudo hay plaquetas anormalmente grandes (megatrombocitos), un signo de
trombopoyesis aceleradas.
- Clínica. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres adultas, antes de los 40 años; la relación entre mujeres y hombres es 3:1. De inicio insidioso, se
caracteriza por hemorragias (petequias y equimosis) en piel y mucosas. Con frecuencia estos pacientes tienen antecedentes de hematomas fáciles,
hemorragias nasales, hemorragias en las encías y hemorragias en partes blandas → debuta con melena, hematuria o flujo menstrual excesivo. Los signos y
síntomas son inespecíficos, aunque reflejan la trombocitopenia: recuento bajo de plaquetas, megacariocitos normales o aumentados en MO y
megatrombocitos en sangre. Estos hallazgos son sugestivos, pero no específicos, por lo que el dx suele ser de exclusión.

Microangiopatías trombóticas: púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome urémico hemolítico (SUH). Están causados por procesos que desencadenan
una activación excesiva de plaquetas, que se depositan en forma de trombos en los vasos sanguíneos pequeños. En ambas enfermedades, los trombos
intravasculares causan anemia hemolítica microangiopática y disfunción orgánica generalizada, donde el consumo de plaquetas provoca trombocitopenia.

• La PTT se asocia normalmente a la deficiencia de una enzima plasmática denominada ADAMTS13, que degrada los multímeros de alto peso molecular de
vWF. Por lo tanto, esos multímeros se acumulan en plasma, favoreciendo la activación y agregación de las plaquetas. La lesión concomitante de la célula
endotelial (por alguna otra afección) puede favorecer aún más la formación de microagregados plaquetarios, iniciando o exacerbando una PTT clínicamente
 evidente. Puede ser hereditaria o adquirida → autoanticuerpos dirigidos contra ADAMTS13. La PTT es un dx importante a tener en cuenta en un paciente
que acude con trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, ya que el retraso dx puede ser mortal.
• El SUH “típico” se asocia a gastroenteritis infecciosas causadas por la cepa O157:H7 de E. Coli, que elabora una toxina simil-Shiga. La toxina se absorbe en la
mucosa Gi inflamada, pasa a la circulación y altera la función de la célula endotelial, provocando la activación y agregación de las plaquetas. Los pacientes
que la padece (normalmente niños o ancianos), acude a la consulta con diarrea sanguinolenta, y en unos días más tarde, hace su aparición el SUH. El SUH
“atípico” se asocia a defectos en proteínas que actúan previniendo la activación excesiva de la vía alternativa del C’ (CD46, factor I o factor H). Las
deficiencias de esas proteínas se pueden deber a defectos hereditarios o adquiridos de autoanticuerpos inhibidores y se asocian a una evolución remitente
y recidivante.
 Por trastornos de las funciones plaquetarias. Los trastornos hereditarios de la función plaquetaria se clasifican en 3 grupos patogénicamente distintos: (1) defectos
de la adhesión, (2) defectos de la agregación y (3) trastornos de la secreción plaquetaria. Entre los defectos adquiridos de la función plaquetaria, hay dos que son
clínicamente significativos: ingesta de AAS/otros AINES, y la uremia.
 Por anomalías en los factores de coagulación. A diferencia de las hemorragias observadas en la trombocitopenia, las que se deben a deficiencia en los factores de
coagulación suelen producirse en el tubo digestivo, vías urinarias y en las articulaciones de carga. Por lo general el paciente tiene una historia previa de sangrado
excesivo tras una extracción dental o que desarrolla hemartrosis después de un golpe leve en la rodilla. Las deficiencias hereditarias afectan típicamente a un único
factor de la coagulación (hemofilia A/B, enfermedad de von Willebrand), mientras que las deficiencias adquiridas afectan normalmente a varios factores de la
coagulación, y pueden deberse al descenso en la síntesis o en el acortamiento de su vida media → la deficiencia de vitamina K explica una disminución en la síntesis
de los factores II, VII, IX, X y proteína C, la insuficiencia hepática también podría explicar la caída en la síntesis de la mayoría de los factores de coagulación.
RECORDAR: F VIII es el único factor no sintetizado en el hígado.

Enfermedad de von Willebrand. Es el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente en el hombre. Normalmente la tendencia hemorrágica es leve, y pasa
desapercibida hasta que se somete al paciente a algún desafío hemostático (cirugía o procedimiento dental), que revelan su presencia. Los síntomas más frecuentes
son la epistaxis, hemorragias excesivas de heridas o menorragia. Se transmite como un trastorno autosómico dominante. La enfermedad de von Willebrand es
heterogénea en términos clínicos y moleculares, pero se han establecido 3 grandes grupos, cada uno con variedad de fenotipos:
a. Enfermedad de von Willebrand tipo I, es un trastorno autosómico dominante caracterizado por un déficit leve-moderado de vWF y es la variante vista en un
70% de los casos. Se asocia con distintas mutaciones que interfieren con la maduración de la proteína o que deriven en una retirada rápida del plasma.
b. Enfermedad de von Willebrand tipo II, se caracteriza por defectos cualitativos del vWF. Se trata de un trastorno hereditario autosómico dominante, donde
el factor se expresa en cantidades normales, pero hay mutaciones que provocan un montaje defectuoso de los multímeros → en plasma se encuentran
ausentes los multímeros grandes e intermedios, que representan las formas más activas del vWF. Se asocia con hemorragias leves-moderdadas.
c. Enfermedad de von Willebrand tipo III, trastorno hereditario autosómico recesivo que se asocia a concentraciones muy bajas de vWF y a manifestaciones
clínicas correspondientemente graves. Suele deberse a deleciones o mutaciones en el marco de lectura que afecta a ambos alelos. Dado que el vWF afecta
a la estabilidad del factor VIII, es de esperar manifestaciones clínicas similares a la hemofilia → descenso secundario del factor de VIII.

Hemofilia A. Es la enfermedad hereditaria más frecuente asociada a hemorragias potencialmente mortales. Se debe a mutaciones en el factor VIII, cofactor esencial
del factor IX en la cascada de coagulación. Se hereda como rasgo recesivo ligado al X, por lo que afectará principalmente a hombres y a mujeres homocigotas (más
raramente se expresa en mujeres heterocigotas, posiblemente como consecuencia de la lionización en la mayoría de las células). Hay una amplia variabilidad en
cuanto a la manifestación clínica, muy probablemente debido a la heterogeneidad de las mutaciones causantes, que definen la deficiencia del factor VIII. En todos
 los casos sintomáticos se aprecia una tendencia a la aparición fácil de hematomas y hemorragias masivas después de traumatismos/procedimientos quirúrgicos;
además, son frecuentes las hemorragias espontáneas en regiones del cuerpo que tienden a sufrir traumatismos frecuentes, como las articulaciones → hemartrosis.
Las hemorragias frecuentes en las articulaciones pueden crear deformaciones progresivas, a veces invalidantes. Las petequias están particularmente ausentes. Estos
pacientes tienen un TPP prolongado y un TP normal → evidencian la anomalía de la vía intrínseca de la coagulación. Para el dx es necesario aplicar métodos
específicos de detección de VIII en suero.

Coagulación intravascular diseminada (CID). Trastorno trombohemorrágico agudo, subagudo o crónico, que se caracteriza por la activación excesiva de la coagulación y la
formación de trombos en la red microvascular del cuerpo. Como consecuencia de la diátesis trombótica, se produce consumo de plaquetas, fibrina y factores de
coagulación, y secundariamente, activación de la fibrinólisis.

- Etiopatogenia. La CID es consecuencia de la activación patológica de la coagulación o del deterioro de los mecanismos que inhiben la formación del coágulo. Dos
mecanismos principales desencadenan la CID: (1) liberación del FT o de otros procoagulantes mal conocidos a la circulación, y (2) lesión extensa de las células
endoteliales. Entonces, la CID se asocia a:
1. Complicaciones obstétricas, llegan a circulación procoagulantes originados en la placenta (tromboplastina) o líquido amniótico
2. Neoplasias malignas, como la leucemia promielocítica aguda y los adenocarcinomas de pulmón, páncreas, colon y estómago
3. Sepsis, las endotoxinas pueden inhibir la expresión endotelial de trombomodulina directa o indirectamente, al esitmular a las células inmunitarias a
producir TNF (induce la expresión de FT y reduce la expresión de trombomodulina en el endotelio). Además, los complejos inmunes formados activan la vía
clásica del C’, que secundariamente activa plaquetas y granulocitos.
4. Traumatismos mayores, cirugía extensa y quemaduras graves. El desencadenante principal es la liberación masiva de procoagulantes como FT y la
exposición del subendotelio, que promueve la agregación plaquetaria.
- Morfología. Los órganos más afectados son el SNC, corazón, pulmones, riñones, suprarrenales, bazo e hígado. RIÑÓN: se encuentran trombos pequeños en los
glomérulos, que pueden presentar una tumefacción reactiva, o en los casos más graves, una necrosis renal cortical bilateral. PULMÓN: se pueden encontrar
numerosos trombos de fibrina en los capilares alveolares, en ocasiones asociadas a edema de pulmón y exudado de fibrina que da origen a “membranas hialinas”.
SNC: los trombos causan microinfartos, a veces complicados por hemorragias, que pueden tener una manifestación clínica neurológica variable. G.
SUPRARRENALES: en la meningococcemia, la CID producida genera hemorragias suprarrenales masivas que se ven en el síndrome de Waterhouse-Friderichsen.
- Clínica. El inicio puede ser fulminante, como en el caso del shock endotóxico o en la embolia de líquido amniótico, o bien, insidioso y crónico, como en la
carcinomatosis. Las posibles consecuencias de la CID son dobles:
1. Se produce un amplio depósito de fibrina dentro de la microcirculación, lo que provoca una isquemia en los órganos más distales o más vulnerables, y
anemia hemolítica microangiopática, como producto de la fragmentación de los eritrocitos al ser comprimidos en su pasaje por la microvasculatura
estenosada.
2. El consumo de plaquetas y factores de coagulación provoca la diátesis hemorrágica.

Por lo tanto, las presentaciones clínicas con múltiples, pero los patrones más frecuentes son: disnea, cianosis, IR, convulsiones y coma, oligura e insuficiencia
renal, insuficiencia circulatoria repentina o progresiva y shock. Por lo general, el cuadro clínico de la CID aguda está dominada por la diátesis hemorrágica,
mientras que la crónica tiende a presentarse con complicaciones trombóticas.
Generalidades de la etiología/patogenia en neoplasias leucocíticas.

• Translocaciones cromosómicas y otras mutaciones adquiridas → donde
los genes mutados a menudo resultan cruciales para la supervivencia
celular, bloqueo de la maduración normal, activan vías de señalización
procrecimiento o protegen a las células de la apoptosis. Con frecuencia,
las mutaciones potencialmente oncógenas aparecen en los LB del centro
germinal durante el intento de diversificación de anticuerpos. Esto es
porque tras ser estimulados por un antígeno, los LB entran en centros
germinales y regulan en alza la expresión de la AID, enzima modificadora
del ADN que resulta esencial para las modificaciones en los genes de las
inmunoglobulinas: cambio isotípico e hipermutación somática.
• Factores genéticos hereditarios, como el sme de Bloom, la anemia de
Fanconi y la ataxia-telangiectasia.
• Infecciones virales. Son tres los virus linfótropos: HTLV-1, VEB y HHV-8.
• Inflamación crónica. Varios de los agentes que causan la inflamación
crónica localizada predisponen a la neoplasia linfoide que casi siempre
surge dentro del tejido inflamado, tal es el caso de los linfomas gástricos
de linfocitos B.
• Factores iatrogénicos. Es el caso de la radioterapia y algunas formas de
quimioterapia, con potenciales efectos mutágenos sobre las células
linfoides progenitoras.
• Tabaquismo

Estos procesos malignos pueden englobarse en 3 categorías generales:

 , comprenden un grupo variado de tumores de LB, LT Y LNK.

Los términos leucemia y linfoma se limitan a reflejar la distribución tisular habitual de cada enfermedad en un determinado momento de su evolución. Entonces, el
término leucemia se emplea para describir a las neoplasias que presentan una afectación extensa de la médula ósea y (normalmente pero no siempre) de la sangre
periférica, mientras que el término linfoma se usa para las proliferaciones que surgen como masas tisulares delimitadas. Otras generalidades de las neoplasias linfoides:
- La neoplasia linfoide puede ser sospechada a partir de la clínica, pero el - La neoplasia linfoide puede ser sospechada a partir de la clínica, pero el
diagnóstico de certeza se hace mediante el estudio histológico de los ganglios diagnóstico de certeza se hace mediante el estudio histológico de los ganglios
linfáticos u otros tejidos afectados. La presentación clínica dependerá de la linfáticos u otros tejidos afectados.
distribución anatómica de la enfermedad. - El 85-90% son neoplasias originadas en los LB, y el resto provienen de LT. En
- 2/3 de los LNH y casi todos los LH se presentan como ganglios linfáticos raras ocasiones se encuentran neoplasias derivadas de NK.
aumentados de tamaño (adenopatías-adenomelagias), mientras que 1/3 de los - Por lo general se asocian a anomalías inmunitarias, sea una mayor
LNH causan síntomas relacionados con el sitio extranodal afectado. susceptibilidad frente a las infecciones, menor tolerancia autoinmune o
- Todas las células hijas derivadas de un progenitor maligno comparten la misma congénitas.
configuración y secuencia del gen del receptor de antígeno, sea una Ig o el
receptor de LT. Por el contrario, las respuestas inmunitarias normales afectan a
poblaciones policlonales de LT que expresan distintos receptores de antígeno
→ es posible sospechar de una proliferación reactiva o maligna una vez
definido si es poli o monoclonal, respectivamente.
- La mayoría de las neoplasias linfoides se parece a alguna de las etapas
reconocibles de diferenciación de los LT o LB, característica usada para su
clasificación.
1
 ¡IMPORTANTE!
1. NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE LINFOCITOS B Y T
Leucemia/linfoma linfoblástico agudo (LLA). Son neoplasias compuestas por células inmaduras B (pre- Leucemia: afectación generalizada de la MO,
B) o T (pre- T), que se consideran linfoblastos. Es el cáncer más frecuente en niños, alcanzando la usualmente con presencia de gran número de células
mayor incidencia a los 3 años (el LLA-T tiene su pico en la adolescencia). El 85% son LLA-B, que se neoplásicas en la sangre periférica
manifiestan como leucemias agudas de la infancia, mientras que las LLA-T son menos frecuentes y
tienden a presentarse en adolescentes del sexo masculino como “linfomas” del timo; de todas formas, Linfoma: neoplasia linfoide sólida que se expresa con
las características clínicas de una y la otra con frecuencia se superponen. masas ganglionares o extraganglionares, ya sea con
- Patogenia. Las alteraciones cromosómicas vistas en la LLA alteran la expresión y función de los reemplazo total o parcial del tejido → pueden ser
factores de transcripción necesarios para el desarrollo normal de LB y LT (PAX5, E2A, EBF). Éstas linfomas nodales o extranodales.
sirven como mutaciones impulsoras, que le son seguidas por otras complementarias que, por No siempre es así, muchas entidades denominadas
ejemplo, fomentan la proliferación celular (RAS o receptores tirosina quinasa). Cerca del 90% de las “linfoma” tienen presentaciones leucémicas y
LLA tienen alteraciones cromosómicas numéricas o estructurales, como la hiperploidía, hipoploidía viceversa.
y distintas traslocaciones cromosómicas equilibradas.
- Morfología. MACRO: en las presentaciones leucémicas, la médula es hipercelular y está llena de
linfoblastos que reemplazan los elementos medulares normales; en el 50-70% de las LLA-T se presentan
masas tímicas del mediastino, que también se asocian a linfadenopatías y esplenomegalia. MICRO: tanto en
LLA-B como LLA-T, las células tumorales tienen un citoplasma basófilo escaso y núcleos algo mayores que
los linfocitos normales, la cromatina nuclear está punteada y los nucleolos son pequeños. En muchos casos
la membrana nuclear está subdividida con hendiduras profundas, que le confiere un aspecto convoluto.
Coherente con su clínica agresiva, es de esperar encontrar múltiples figuras mitóticas. Los macrófagos
dispersos que ingieren las células tumorales apoptóticas confieren un aspecto de “cielo estrellado”.
→Frotis de sangre periférica con LINFOBLASTOS
- DX diferencial con leucemia mieloide aguda (LMA),
dado que la clínica es idéntica. En comparación con los mieloblastos, los linfoblastos tienen una cromatina
más condensada, unos nucléolos menos llamativos y una cantidad menor de citoplasma, que normalmente carece de gránulos. De todas formas, el diagnóstico
de certeza no puede ser morfológico, sino que deben emplearse métodos inmunohistoquímicos.
- Inmunofenotipo. Los LLA en general son positivos para la inmunotinción de TdT (ADN polimerasa expresada en pre-LT y pre-LB), y la distinción entre LLA-B y
LLA-T se debe realizar por reconocimiento de moléculas específicas de cada linaje: LLA-B → CD19, PAX5, CD10 (si el estadio en donde se detuvo el desarrollo es
muy temprano, este último marcador puede estar ausente), CD20 y cadenas pesadas de IgM en citoplasma/ LLA-T → CD1, CD2, CD5 y CD7.
- Clínica. Ambas entidades son sumamente similares en la clínica; en ambas, la acumulación de los linfoblastos neoplásicos en MO suprime la hematopoyesis
normal por la superpoblación física que ello implica, la competencia por los factores de crecimiento y otros mecanismos no del todo dilucidados. Las principales
características del cuadro son:

2
 ▪ Inicio brusco y tormentoso, en días o semanas
▪ Síntomas relacionados con la depresión de la función medular → cansancio por la anemia, fiebre que refleja las infecciones secundarias a la
neutropenia y hemorragias por la trombocitopenia.
▪ Efectos de masa→ dolor óseo, linfadenopatías generalizadas,
Pronóstico
esplenomegalia y hepatomegalia, aumento del tamaño testicular, y
Favorable Desfavorable
en LLA-T, complicaciones relacionadas con la compresión de grandes 1- 2-10 años 1- Menor a 2 años
vasos y vías respiratorias en el mediastino. 2- Recuento bajo de leucocitos en sangre 2- Presentación en la
▪ Manifestaciones del SNC, como cefalea, vómitos y parálisis nerviosas, 3- Hiperploidía adolescencia o adultez
como consecuencia de la diseminación meníngea. 4- Trisomía de los cromosomas 4, 7 y 10 3- Recuento de blastos en
- Pronóstico. Con una quimioterapia agresiva, el 95% de los niños con LLA 5- Presencia de una translocación t(12;21) sangre periférica
>100.000
consigue la remisión completa, y el 75-85% se cura, pero a pesar de estas,
cifras, la LLA sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en niños y sólo el 35-40% de los adultos alcanza la curación.
2. NEOPLASIAS DE LOS LINFOCITOS B PERIFÉRICOS

Leucemia linfocítica crónica (LLC) y linfoma linfocítico pequeño (LLP). Difieren sólo en el grado de linfocitosis, siendo el punto de corte un recuento absoluto de
linfocitos > 5.000 mm2) para dx la LLC. La LLC es la leucemia más frecuente en adultos en el mundo occidental, con un pico de presentación a los 60 años, y con un
predominio 2:1 en hombres.
- Patogenia. Las anomalías genéticas más frecuentes son las deleciones 12q14.3, 11q y 17p, y la trisomía 12q. El crecimiento de las células LLC/LLP está limitado
principalmente a los centros de proliferación, donde las células tumorales deben recibir claves críticas del microentorno.

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- Morfología. GANGLIOS LINFÁTICOS: están infiltrados por linfocitos pequeños con núcleos redondeados o ligeramente irregulares, cromatina condensada y
citoplasma escaso; entremezclados, se ven un número variable de linfocitos activados más grandes que se reúnen en agregados laxos= centros de proliferación
→ son patognomónicos de la LLC/LLP. Se dice que presenta un “patrón pseudofolicular de áreas pálidas conteniendo escasas células grandes en un fondo de
linfocitos pequeños con núcleos hipercromáticos y bordes irregulares”. SANGRE: se observa un número mayor de linfocitos redondeados con citoplasma
escaso, y que sufren alteraciones a la hora de obtener el frotis, por lo que se las denomina células de frotis. MÉDULA OSEA: casi siempre está afectada por
infiltrados intersticiales o agregados de células tumorales.
- Inmunofenotipo. Las células tumorales expresan un inmunofenotipo diferenciado → son panmarcadores de las células B: CD19, CD20, CD79a + marcadores de
LLP/LLC: D23 y CD5.
- Clínica. Los pacientes suelen estar asintomáticos al momento del diagnóstico, y cuando presentan síntomas, éstos son inespecíficos, como la fatiga, pérdida de
peso y anorexia. Las linfadenopatías generalizadas y hepatoesplenomegalia se encuentran en el 50-60% de los pacientes sintomáticos. El recuento de leucocitos
es muy variable, pudiendo haber leucopenia en sujetos con LLP con afectación medular, o recuentos mayores de 200.000/mm2 en pacientes con LLC y cargas
tumorales importantes. En la LLC/LLP la función inmunitaria normal se ve alterada por mecanismos inciertos → la hipogammaglobulinemia es frecuente y
contribuye a una mayor predisposición a las infecciones bacterianas, o bien desarrollan autoanticuerpos dirigidos contra los GR, por lo que manifiestan una
anemia hemolítica.
- Pronóstico. La media de supervivencia global es de 4-6 años, pero mayor de 10 años en sujetos con cargas tumorales mínimas a la hora del dx. Otros factores
relacionados con un mal pronóstico son: deleciones 11q y 17p, la ausencia de hipermutación somática, la expresión de ZAP-70, presencia de mutaciones
NOTCH. Otro factor que ensombrece el pronóstico es la tendencia de la LLC/LLP a transformarse en un tumor agresivo, siendo la forma más frecuente el
linfoma difuso de LB grandes, conocido como síndrome de Richter → transformación anunciada por el desarrollo de una masa de crecimiento rápido dentro de
un GL o del bazo.

Linfoma folicular. Es la forma más frecuente de LNH indolente, presentándose en hombres y mujeres de mediana edad por igual.

- Patogenia. Surge de LB del centro germinal, y se asocia a translocaciones cromosómicas que afectan al gen BCL2, que conduce a su sobreexpresión. El BCL2
antagoniza a la apoptosis y favorece la supervivencia de las células del linfoma folicular. En el inicio de la enfermedad, las células tumorales son sumamente
susceptibles en cuanto a su evolución a las células del microentorno, por lo que la respuesta del tumor al tratamiento dependerá en última instancia del
entorno.
- Morfología. GANGLIO LINFÁTICO: se observa un patrón de crecimiento predominantemente nodular o nodular + difuso. Se reconocen dos tipos de células: (1)
centrocitos, células pequeñas con perfiles nucleares irregulares o hendidos y citoplasma escaso, suelen conformar la mayoría, y (2) centroblastos, células
mayores con cromatina nuclear abierta, varios nucléolos y cantidades modestas de citoplasma. SANGRE: linfocitosis en el 10% de los casos. MEDULA OSEA: se
observa la formación de agregados linfoides paratrabeculares.
- Inmunofenotipo. Las células neoplásicas presentan una inmunomarcación muy similar a las LB normales → CD19, CD20, CD10, Ig de superficie y BCL6. A
diferencia de la LLC/LLP y del linfoma de las células del manto, no se expresa CD5. BCL2 se expresa en la mayoría de los casos, a diferencia de los LB de los
centros foliculares normales, que son BCL2 -.
- Clínica. Tiende a presentarse con linfadenopatías indoloras generalizadas, siendo la afectación de lugares extraganglionares algo infrecuente. Sigue una
evolución con recrudecimientos y mejorías, pero es intratable, y la supervivencia (7-9 años) no mejora con un tto agresivo, por lo que se elige un tto más bien
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 paliativo. La transformación se produce en el 30-50% de los casos, principalmente hacia un linfoma difuso de los linfocitos B grandes; la media de supervivencia
tras la transformación es < 1 año.

Linfoma difuso de LB grandes (LDLBG). Es la forma más frecuente de LNH; tiene un pico de presentación a los 60 años, y una leve tendencia a afectar más a los
hombres.

- Patogenia. Se trata de una entidad molecularmente heterogénea, por lo que son múltiples mutaciones/anomalías genéticas las encontradas en la LDLBG:
mutaciones con ganancia de función de BCL6, sobreexpresión de la proteína antiapoptótica BCL2 o translocaciones de MYC (esto los hace más difíciles de
diferenciar del linfoma de Burkitt mediante los métodos convencionales)
- Morfología. Las características más frecuentes son unas células relativamente grandes y un patrón de crecimiento difuso. Las células tumorales suelen
presentar un núcleo redondeado de aspecto vesicular por la marginación de la cromatina hacia la membrana nuclear, pero con núcleos grandes multilobulares
en algunos casos; el citoplasma es moderadamente abundante, y puede ser pálido o basófilo.
- Inmunofenotipo. Expresa CD19 y CD20, y muestran una expresión variable de LB de centro germinal, como CD10 y BCL6. La mayoría de ellos tienen Ig de
superficie.
- Clínica. Se presenta como una masa que aumenta de tamaño con rapidez en una localización ganglionar o extraganglionar (tubo digestivo, piel, hueso cerebro y
otros tejidos); si bien puede surgir en cualquier parte del cuerpo, el anillo de Waldeyer es el tejido linfoide más frecuentemente afectado. La afectación de la
MO es relativamente infrecuente y aparece en etapas tardías de la evolución → raramente adopta una presentación leucémica.
- Pronóstico. Se trata de un tumor agresivo, rápidamente mortal sin tratamiento; con una quimioterapia intensiva, el 60-80% de los pacientes alcanza la remisión
completa y el 40-50% se cura. Las personas con enfermedad limitada tienen mejor evolución que aquellos con enfermedad diseminada o grandes masas
tumorales, así como los casos de los LDLBG con translocaciones del MYC.

Linfoma de Burkitt. Posee 3 subdivisiones: (1) africano (endémico), (2) esporádico (no endémico), y (3) subgrupo de linfomas agresivos que se presentan en sujetos
infectados por HIV. Los linfomas que se presentan en cada una de esas situaciones son histológicamente idénticos, pero difieren en algunas características clínicas,
genotípicas y virológicas.

- Patogenia. Todas las formas del linfoma de Burkitt se asocian a translocaciones del gen MYC en el cromosoma 8, que provocan su sobreexpresión. La proteína
MYC es un regulador maestro de la transcripción que aumenta la expresión de genes imprescindibles para la glucólisis aerobia (efecto Warbug), y cuando están
disponibles ciertos nutrientes, el metabolismo Warburg permite a las células sintetizar todos los elementos necesarios para el crecimiento y la división celular.
En consecuencia, el linfoma de Burkitt se considera el tumor humano de crecimiento más rápido. Se cree que la AID se ve implicada en tanto relocaliza a MYC
junto a promotores y potenciadores, que dirigen el aumento en la expresión de MYC. Esencialmente, todos los linfomas de Burkitt endémicos están infectados
con VEB, y en el 25% de los tumores asociados al HIV y 15-20% de los esporádicos, también se encuentra la infección por VEB.
- Morfología. Los tejidos afectados se desvanecen bajo un infiltrado difuso de células linfoides, con núcleos redondos u ovalados, cromatina grosera, varios
nucléolos y una cantidad moderada de citoplasma. El tumor muestra un elevado índice mitótico y contiene numerosas células apoptósicas, cuyos restos son
fagocitados por macrófagos benignos diseminados → estas células contienen abundante citoplasma claro, que da al MO la impresión de un patrón en “cielo
estrellado” característico. En MO, los aspirados revelan células tumorales con nucléolos evidentes y un citoplasma azul marino que contiene vacuolas
citoplasmáticas claras
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- Inmunofenotipo. Son tumores de LB maduros que expresan IgM, CD19, CD20, CD10 y BCL6. A diferencia de otros tumores originados en el centro germinal, casi
nunca expresa la proteína antiapoptósica BCL2.
- Clínica. Las formas endémicas y esporádicas se presentan por lo general en niños o adultos jóvenes, siendo en conjunto, responsables de más del 30% de los
LNH en infancia. La mayoría posee localizaciones extraganglionares: en el caso endémico → se trata de una masa que afecta a la mandíbula y muestra una
predilección inusual por las vísceras abdominales, en particular, los riñones, ovarios y glándulas suprarrenales VS caso esporádico → aparece como una masa
que afecta la zona iliocecal y al peritoneo. La afectación de la MO y sangre periférica es inusual.
- Pronóstico. El linfoma de Burkitt es muy agresivo, sin embargo, la respuesta a la quimioterapia es buena en el caso de niños y adultos jóvenes, mientras que los
ancianos poseen un pronóstico reservado.

Linfoma de las células del manto. Neoplasia poco frecuente, que se presenta a los 50-60 años principalmente en hombres. Las células tumorales se asemejan a los
LB normales de la zona del manto que rodean los centros germinales.

- Patogenia. Se debe a una translocación (11;14) que resulta en una sobreexpresión de la ciclina D, que promueve la progresión de la fase G1 a la S en el ciclo
celular.
- Morfología. MACRO: en el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes presenta linfadenopatías generalizadas, y en el 20-40% hay afectación de la
sangre periférica. Las localizaciones extraganglionares frecuentes son MO, hígado, intestino y bazo, en ocasiones llegando a producir lesiones polipoideas en la
mucosa del intestino delgado o colon → de todas las formas LNH, es el que con mayor frecuencia produce este tipo de diseminación. MICRO: las células
tumorales pueden rodear los centros germinales reactivos, lo que le confiere un aspecto nodular a bajo aumento, o borramiento difuso de la estructura del
ganglio. Normalmente, las células constituyen una población homogénea de linfocitos pequeños con perfiles nucleares irregulares, a veces con núcleos
hendidos. A diferencia de la LLP/LLC, no hay centros de proliferación, ni tampoco centroblastos, característicos del linfoma folicular.
- Inmunofenotipo. Las células tumorales expresan niveles altos de la ciclina D1, así como CD19, CD20 y cantidades modradamente altas de Ig de superficie.
Normalmente son CD5+ y CD23-, lo que facilita su distinción de la LLC/LLP.
- Clínica. La presentación más frecuente es la linfadenopatía indolora, y también son frecuentes los síntomas relacionados con la afectación de bazo e intestino.
El pronóstico es malo, pues la mediana de supervivencia es solo de 3-4 años.

Linfomas de zona marginal. Esta categoría engloba a un grupo heterogéneo de tumores de LB que surge dentro de los GL, bazo o los tejidos extraganglionares
(como los MALTomas). En la mayoría de los casos, las células tumorales muestran indicios de hipermutación somática, y se consideran originados en LB de
memoria. Aquellos que se originan en regiones extraganglionares poseen una patogenia inusual y 3 características excepcionales:

• Surgen en tejidos afectados por trastornos inflamatorios crónicos, de etiología autoinmunitaria o infeccioso. En un principio, la enfermedad comienza como
una reacción inmune policlonal, con la adquisición de mutaciones iniciadoras, surge un clon de LB que aún depende de LT colaboradores estimulados por
antígenos para obtener las señales que dirigen su crecimiento y supervivencia (esto explica como el MALToma desaparece una vez erradicado H. pylori);
pero con el tiempo, los tumores adquieren nuevas mutaciones que hacen que su crecimiento y supervivencia sean independientes del antígeno.
• Se mantienen localizados durante períodos prolongados, diseminándose sistemáticamente sólo en etapas avanzadas de su evolución.
• Pueden experimentar regresión si se erradica el agente causal → H. pylori.

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Neoplasias de células plasmáticas. Estas proliferaciones de LB contienen células plasmáticas neoplásicas que segregan una IgG monoclonal o un fragmento, que sirven
como marcadores tumorales, y a menudo, tienen consecuencias patológicas. La Ig monoclonal identificada en sangre, se denomina componente M. A saber, las células
neoplásicas sintetizan una cantidad excesiva de cadenas ligeras junto con Ig completas, por lo que en estos pacientes, la concentración de cadenas ligeras libres suele
ser alta, con una inclinación marcada hacia una cadena ligera, a expensas de la segunda. Como las cadenas ligeras libres son pequeñas, también se excretan en orina,
causando así la proteinuria de Bence Jones. La circulación de estas proteínas anómalas se asocia a las siguientes entidades clínico-patológicas:

a. Mieloma múltiple. Neoplasia de células plasmáticas asociada a lesiones óseas líticas, hipercalcemia, insuficiencia renal y anomalías inmunitarias adquiridas. Su
incidencia es mayor en hombres y personas de ascendencia africana; es una enfermedad de ancianos, pues su máxima incidencia se da entre los 65-70 años.
-Patogenia. Se sospecha la presencia de múltiples reordenamientos genéticos que llevan a una sobreexpresión de la ciclina D3, inhibición del gen supresor de
tumores TP53 e incluso un reordenamiento del MYC. De todas formas, la proliferación y supervivencia de las células del mieloma se debe en buena parte a las
citoquinas secretadas por el ambiente, como IL-6 → concentraciones elevadas de IL-6 en sangre constituye un mal pronóstico. Por otro lado, la principal
característica patológica del mieloma múltiple es la destrucción ósea, debida en parte a la secreción de citoquinas que estimulan RANK, y con ellos, la actividad
osteoclástica. El efecto neto es un importante aumento de la resorción ósea, lo que provoca hipercalcemia y fracturas patológicas.
-Morfología. MACRO: se presenta como masas tumorales dispersas por todo el esqueleto, pero los huesos más afectados son las vértebras, costillas, cráneo, pelvis,
fémur, clavícula y escápula. Las lesiones comienzan en la cavidad medular, erosionan el hueso esponjoso y destruyen progresivamente la corteza ósea → en RX las
lesiones aparecen como defectos en sacabocados, de 1-4cm de diámetro. MICRO: las células tumorales infiltran el intersticio de la MO y reemplazan los elementos
normales, pudiendo predominar en la invasión los plasmoblastos (células plasmáticas de aspecto relativamente normal) o las células multinucleadas de aspecto
extraño. Otras variantes citológicas derivan de alteraciones en la síntesis y secreción de Ig, que a menudo provocan una acumulación de proteínas IC; estas
variantes son: las células flámeas, con citoplasma rojo brillante, células de Mott, con múltipes gotas citoplasmáticas en racimo de uvas, y células que contienen
otras inclusiones, como fibrillas y bastones y glóbulos cristalinos (= cuerpos de Russel, si son intracitoplasmáticos o cuerpos de Dutcher, si son nucleares).
En sangre, las concentraciones elevadas de proteínas M hacen que los GR se peguen entre sí en series lineales, signo que se denomina formación de pilas de
monedas, signo característico pero no específico. Raramente se observa la invasión de la sangre por las células tumorales.
-Inmunofenotipo. Las células tumorales son positivas para CD138, y a menudo expresan CD56.
-Clínica. La resorción del hueso provoca fracturas patológicas y dolor crónico; la hipercalcemia consecuente da lugar a manifestaciones neurológicas y contribuye a
la disfunción renal. Por otro lado, el descenso en la producción de Ig normales sienta las bases para infecciones bacterianas recurrentes. La insuficiencia renal es
multifactorial, pero el elemento aislado más relevante es la proteinuria de Bence Jones, ya que las cadenas ligeras excretadas son tóxicas para las células epiteliales
de los túbulos renales. Además, algunas cadenas ligeras tienden a causar amiloidosis tipo AL, que a su vez exacerba la disfunción renal y se depositan también en
otros tejidos. La mayoría de los mielomas se asocian a >3g/dl de Ig en suero o > 6md/dl de proteínas de Bence Jones en orina. La Ig monoclonal (proteína M) más
frecuente es IgG, seguida por IgA → el exceso de producción y agregación de proteínas M provoca síntomas relacionados con la hiperviscosidad en el 7% de los
casos. Por su parte, la afectación de la médula da lugar a una anemia normocítica normocrómica, acompañada a veces por leucopenia y trombocitopenia
moderadas.
-Pronóstico. Es variable, pero la mediana de supervivencia es de 4-6 años, aunque aquellos pacientes con múltiples lesiones óseas raramente sobreviven sin
tratamiento durante más de 6-12 meses.

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b. Mieloma solitario, las lesiones son únicas. Las óseas se ubican en las mismas localizaciones que el mieloma múltiple; las extraóseas en pulmones, orofaringe o
senos nasales. El plasmocitoma óseo solitario evoluciona casi inevitablemente a mieloma múltiple, pero puede tardar 10-20 años o más. Los de localización
extraósea, especialmente los de vías aéreas, curan con resección local.
c. Mieloma quiescente, esta entidad define el intervalo de manifestaciones presente entre el mieloma múltiple y la GMSI, dado que la [proteína M] > 3g/dl, pero los
pacientes están asintomáticos. El 75% de los casos evolucionan a mieloma múltiple en un período de 15 años.
d. Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI). Es la neoplasia de células plasmáticas (discrasia) más frecuente, aparece por lo general en adultos y
ancianos. Por definición, los pacientes son asintomáticos y la [proteína M] < 3g/dl. Alrededor del 1% de los pacientes con GMSI desarrollan una neoplasia
sintomática de células plasmáticas, normalmente mieloma múltiple, cada año → como la progresión de GMSI a mieloma múltiple es impredecible, se justifica la
evaluación periódica de la concentración sérica de la proteína M y la proteinuria de Bence Jones.
e. Linfoma plasmocítico. Neoplasia que con mayor frecuencia se presenta en ancianos. Con mayor frecuencia, las células plasmáticas secreta IgM monoclonal, a
menudo en cantidades suficientes como para causar un síndrome de hiperviscosidad =macroglobulinemia de Waldenstrom. A diferencia del mieloma múltiple, las
complicaciones por secreción de cadenas ligeras son infrecuentes, y no se produce destrucción ósea.
-Patogenia. En la mayoría de los tumores se han encontrado mutaciones adquiridas de MYD88, gen que codifica una proteína que participa en la vía de señalización
de NF-kB.
-Morfología. MEDULA OSEA: se aprecia un infiltrado de linfocitos, células plasmáticas y linfocitos plasmocitoides en proporciones variables, acompañado a veces
por hiperplasia de los mastocitos. Utilizando una tinción con ácido periódico y colorante de Schiff, es frecuente ver cuerpos de Russel o cuerpos de Dutcher en
algunas células plasmáticas. Por lo general, al momento del dx, el tumor se ha diseminado hasta los GL, bazo e hígado. Cuando progresa la enfermedad también
puede producirse la infiltración de las raíces nerviosas, meninges y más raramente, cerebro.
-Inmunofenotipo. El componente linfoide expresa marcadores de LB → CD20 e Ig de superficie, mientras que el componente de células plasmáticas segrega la
misma Ig que se expresa en la superficie de células linfoides, normalmente se trata de una IgM.
-Clínica. Los síntomas iniciales son inespecíficos: debilidad, cansancio y pérdida de peso; la mitad desarrolla linfadenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia. La
anemia por infiltrado medular es infrecuente, y la hemólisis autoinmune por aglutininas frías (IgM que se unen a GR en temperaturas menores de 37°C) se observa
en el 10% de los pacientes. En aquellos pacientes donde los tumores son secretores de IgM, se observan manifestaciones que forman parte del Síndrome de
hiperviscosidad, resultado de las propiedades fisicoquímicas de la IgM y su excesiva presencia en sangre:
• Deterioro visual asociado a congestión venosa. Se refleja en la tortuosidad y distensión llamativa de las venas de la retina.
• Problemas neurológicos, como cefaleas, mareos, sordera y estupor, todos ellos derivados de un flujo sanguíneo cerebral lento y estasis venosa.
• Hemorragias relacionadas con la formación de complejos entre macroglobulinas y los factores de coagulación, así como por la interferencia con las
funciones plaquetarias.
• Crioglobulinemia, consecuencia de la precipitación de las macroglobulinas a temperaturas bajas → sme de Raynaud y urticaria a frigore.
3. NEOPLASIAS DE LINFOCITOS T PERIFÉRICOS Y LNK
Linfoma de linfocitos T periféricos, sin especificar. No hay ninguna característica patognomónica, pero hay algunos signos típicos: estos signos borran difusamente
los GL y están formados por una mezcla pleomorfa de LT malignos de tamaño variable; a menudo también se observa un infiltrado de células de reactivas, como
eosinófilos y macrófagos, atraídos por las citoquinas derivadas del tumor, y una neoangiogenia muy activa.

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- Inmunofenotipo. Normalmente expresan marcadores de LT maduros, como CD2, CD3, CD5 y receptores αβ y ϒδ; algunos también expresan CD4 o CD8. No
obstante, muchos tumores tienen fenotipos que no se parecen a ningún LT normal, por lo que cuando se deba hacer un dx diferencial entre el linfoma y un
proceso reactivo florido, se usa la secuenciación genética para confirmar la presencia de reordenamiento del receptor de LT clonales.
- Clínica. La mayoría de los pacientes acude con linfadenopatías generalizadas, a veces acompañadas por eosinofilia, prurito, fiebre y pérdida de peso.
- Pronóstico. Es significativamente peor que la LDLBG de una agresividad comparable.

Linfoma anaplásico de células gigantes (ALK positivo). Entidad poco frecuente definido por la presencia de reordenamientos del gen ALK en el cromosoma 2p23 →
se produce su fragmentación y formación de genes quiméricos que codifican las proteínas de fusión ALK, tirosina cinasas activas constitutivamente que activan las
vías de señalización RAS y JAK/STAT.

- Morfología. El tumor está compuesto por células anaplásicas grandes, algunas de ellas con núcleos en herraduras y citoplasma voluminoso. Las células malignas
se agrupan sobre las vénulas e infiltran los senos linfoides, simulando el aspecto del carcinoma metastásico.
- Inmunofenotipo. La detección de ALK es un marcador específico de esta entidad. También expresan CD30.
- Clínica. Tiende a presentarse en niños o adultos jóvenes, afectando partes blandas y con un pronóstico muy bueno → la tasa de curación con quimioterapia es
del 75-80%.

Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto. Neoplasia de TCD4 que sólo se observa en adultos infectados por el retrovirus tipo 1 de la leucemia de linfocitos T
humana (HTLV-1). Los signos más frecuentes consisten en lesiones cutáneas, linfadenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia, linfocitosis en sangre periférica
e hipercalcemia. La aparición de células tumorales varía, pero es frecuente observar células con núcleos multilobulados= en flor u hoja de trébol. Además de las
manifestaciones propias de la leucemia, la infección por HTLV-1 a veces da lugar a una enfermedad desmielinizante progresiva del SNC y medula espinal. Las células
tumorales contienen provirus clonales HTLV-1, que parecen desempeñar una función patógena fundamental → la proteína viral Tax funciona como un potente
activador del NF-kB, lo cual potencia el crecimiento y supervivencia de los linfocitos. La mayoría de los pacientes acude con una enfermedad rápidamente
progresiva que es mortal en un plazo de meses-1 año, a pesar de la quimioterapia agresiva.

Micosis fungoide/síndrome de Sézary. Son ambas manifestaciones de un tumor de TCD4 colaboradores que se alojan en piel. Las células tumorales expresan la
molécula de adhesión antígeno leucocítico cutáneo (CLA) y los receptores de quimiocinas CCR4 y CCR10. Son tumores indolentes con una media de supervivencia de
7-9 años. La transformación a linfoma de linfocitos T agresivo tiene lugar ocasionalmente como episodio terminal.

a. Micosis fungoide: las lesiones cutáneas evolucionan siguiendo tres etapas: fase premicótica inflamatoria, fase de placas y fase tumoral. Histológicamente, la
epidermis y la parte superior de la dermis están infiltradas por LT neoplásicas, que clásicamente tienen un aspecto cerebriforme debido al importante
plegamiento de la membrana hacia el interior. De forma tardía se produce la diseminación extracutánea, principalmente hacia GL y MO.
b. Síndrome de Sézary: es una variante donde la afectación cutánea se manifiesta como una eritrodermia exfoliativa generalizada. Al contrario de lo que
ocurre con la micosis fungoide, raramente evolucionan a tumefacción.

Leucemia linfocítica de gránulos grandes. Se conocen variantes de LT y NK, ambas se presentan principalmente en adultos. Los pacientes con enfermedad de los LT
acuden con linfocitosis leve/moderada y esplenomegalia, las linfadenopatías y hepatoesplenomegalia están normalmente ausentes. La enfermedad de los LNK se
presenta con un patrón más sutil, con poca o ninguna linfocitosis ni esplenomegalia. Patogenia: mutaciones que llevan a la activación constitutiva de STAT3.
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 Morfología: las células tumorales son linfocitos grandes con abundante citoplasma azul y algunos gránulos azurófilos; la MO contiene escasos infiltrados linfocíticos
intersticiales. Inmunofenotipo: las variantes de LT son CD3+, mientras que la variante LNK son CD3- y CD56+. Clínica: a pesar de la escasa infiltración de la MO, la
neutropenia y anemia dominan el cuadro clínico, y mas raramente, se produce una aplasia pura de eritrocitos. También se observa una mayor incidencia de
trastornos reumatológicos. Pronóstico: la evolución es variable, dependiendo principalmente de la intensidad de las citopenias y de su respuesta a la quimioterapia.
En general, los tumores derivados de LT siguen un curso indolente, mientras que los derivados de los LNK se comportan más agresivamente.

Linfoma NK. Se presenta con mayor frecuencia como una masa nasofaríngea destructiva, con localizaciones menos frecuentes como en testículos y piel. El infiltrado
de células tumorales rodea e invade los pequeños vasos, generando una necrosis isquémica extensa; las células presentan gránulos azurófilos grandes en
citoplasma. Esta forma de linfoma se asocia principalmente al VEB, de hecho se cree que el tumor se origina de una única células infectada por el virus.
Inmunofenotipo: CD3-, carecen de los reordenamientos del receptor característico de LT, y expresan marcadores para LNK. La mayoría de los linfomas NK
extraganglionares son neoplasias muy agresivas que responden a la radioterapia, pero que son resistentes a la quimioterapia. El pronóstico es malo en pacientes
con enfermedad avanzada.

4. LINFOMA DE HODGKIN
El LH surge en un único ganglio o cadena ganglionar y se disemina primero hacia los tejidos linfoides contiguos anatómicamente. Morfológicamente también se
caracteriza por la presencia de unas células gigantes neoplásicas denominadas células de Reed-Sternberg → derivan de LB del centro germinal, y liberan factores
que inducen la acumulación de linfocitos, macrófagos y granulocitos reactivos que constituyen más del 90% de la celularidad tumoral. Por lo general la enfermedad
se dx a los 32 años, siendo uno de los cánceres más frecuentes de los adultos jóvenes y adolescentes.
Características diferenciales LINFOMA HODGKIN LINFOMA NO
- Patogenia. Se sabe poco del origen de las células neoplásicas de Reed- HODGKIN
Sternberg, pero se sabe que un elemento común a todas sus variantes es Frecuencia 10% 90%
la activación del factor de transcripción ND-kB, gracias a varios Presentación con compromiso Localizado Generalizado
mecanismos, de los cuales el más conocido es la infección por VEB. Se sabe ganglionar
a su vez que la infección por VEB no sólo explicaría su transformación Presentación con compromiso Infrecuente Frecuente
maligna, sino también la metamorfosis de LB a células de Reed-Sternberg. extraganglionar
Por otro lado, la acumulación exuberante de células reactivas en los tejidos Compromiso de MO Infrecuente Frecuente
Patrón de diseminación Contiguidad No contiguidad
afectados por el LH se produce en respuesta a una gran variedad de
Pronóstico Bueno (60-90% de Malo (30-50% de
citoquinas secretadas por las células de Reed-Sternberg; éstas, una vez allí,
curación) curación)
promueven a su vez la sobrevida de las células tumorales y la acumulación
de más células reactivas. Las células de Reed-Sternberg son aneuploides y poseen diversas aberraciones cromosómicas clonales.
- Morfología. Las células clave para el diagnóstico son las de Reed-Sternberg →células grandes con múltiples lóbulos nucleares, cada uno con un gran nucléolo a
modo de inclusión con el tamaño de un linfocito pequeño y citoplasma abundante + células reactivas (linfocitos, plasmocitos, LPMN, neutrófilos). Asimismo,
presenta variantes: mononucleares (contienen un único núcleo con un gran nucléolo a modo de inclusión), lacunares (con núcleos derivados, plegados o
multilobulares, y un citoplasma pálido abundante que se ve alterado por la técnica histológica, dando el aspecto de un núcleo asentado sobre espacio HyE
negativo -una laguna-), linfohistocíticas (con núcleos polipoideos, nucléolos poco notorios y un citoplasma moderadamente abundante).
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 El LH presenta las siguientes subclases:
Subtipo Morfología e inmunofenotipo Características clínicas
Esclerosis Es la forma más frecuente de LH (65-70%). Se caracteriza por la presencia de células de Reed-Sternberg de la Presentación por igual en ambos sexos, la
nodular variante lacunar y por el depósito de colágeno en bandas que dividen los GL afectados en nódulos circunscritos. mayoría de las veces son adultos jóvenes.
Hay un infiltrado compuesto por LT, eosinófilos, células plasmáticas y macrófagos. Inmunofenotipo → PAX5, Tendencia a afectar GL cervicales bajos,
CD15, CD30 +, y CD45 -. Raramente se asocia a VEB. supraclaviculares y mediastínicos. Con buen
pronóstico.
-Síntomas B frecuentes (40%
Celularidad Los GL sufren un borramiento difuso por un infiltrado celular heterogéneo que contiene LT, eosinófilos, células Es más frecuente en hombres de mayor edad
mixta plasmáticas y macrófagos, mezclados con células RS. Patrón de crecimiento difuso. En un 70% de los casos, las y en adultos jóvenes; se asocia a síntomas
células RS están infectadas por VEB. Inmunofenotipo idem a la esclerosis nodular. sistémicos, como sudoración nocturna y
Linfoma Hodgkin clásico (95%)

pérdida de peso. Su pronóstico es bueno.

-Síntomas B frecuentes (35%)
Rico en Es una forma infrecuente, donde los linfocitos reactivos constituyen la inmensa mayoría del infiltrado celular. Mayor incidencia en hombres y adultos
linfocitos Los GL están borrados de manera difusa, pero con una nodularidad vaga, dado que a veces se reconocen mayores.
folículos residuales de LB. Las células RS presentan un perfil inmunofenotípico clásico. Es VEB+ en el 40% de los -Síntomas B infrecuentes
casos.
Con Son los menos frecuentes (<5%). Se caracteriza por la escasez de linfocitos y abundancia relativa de células de Más frecuente en hombres mayores, sujetos
depleción RS o sus variantes pleomorfas. El inmunofenotipo es el clásico → permite hacer dx diferencial con LNH de HIV+ y en países en vías de desarrollo; a
linfocítica células grandes. Es VEB+ en el 90% de los casos. menudo se presenta con enfermedad
avanzada.
-Síntomas B frecuentes (>50%)
De Responsable del 5% de los casos. Los GL afectados están difuminados por un infiltrado de linfocitos pequeños La mayoría de los pacientes son hombres
predominio mezclados con un número variable de macrófagos. Las células RS clásicas son difíciles de encontrar, a diferencia jóvenes que acuden con linfadenopatías
clásico (5%)
Hodgkin no

linfocítico de la variante linfohistiocítica (L-H), más abundante, también conocidas como células “pop corn”. Los cervicales o axilares, aunque también pueden
Linfoma

eosinófilos y células plasmáticas se encuentran ausentes en el infiltrado. El patrón nodular de crecimiento se ser del mediastino. De buen pronóstico.
debe a la presencia de folículos expandidos de LB que están llenos de variantes L-H, numerosos LB y células -Síntomas B infrecuentes
dendríticas foliculares reactivas. DX diferencial con LH rico en linfocitos
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- Inmunofenotipo. Permite clasificar a los linfomas de hodgkin
en clásicos (células de Reed-Stemberg típica) → CD45-, CD20
+ en el 20% de los casos, CD30+, CD15+, CD15+, EBV + y no
clásicos (células de Reed-Stemberg atípica) → CD45 +,
CD20+, CD30 -, CD15 -, EBV -
- Presentación clínica. El LH se presenta por lo general como
una linfadenopatía indolora. En la mayoría de los casos se
observa una depresión de la inmunidad celular (comprobado
como anergia cutánea) y la mezcla de factores liberados por
las células RS suprime el perfil Th1. La diseminación del LH
sigue un patrón claro: enfermedad ganglionar →
enfermedad esplénica → enfermedad hepática →
afectación medular y otros tejidos. La estadificación consiste
en la exploración física, estudio radiológico del abdomen,
pelvis y tórax y biopsia de la MO. Con los protocolos
actuales, la variable pronóstica más importante es el estadio
tumoral más que el tipo histológico. La estadificación se
basa en la clasificación de Ann Arbor, donde los estadios 1 y 2 se juntan para hablar de una fase temprana, mientras que la 3 y 4 hablan de una enfermedad
avanzada. Para la evaluación clínica del paciente también se
debe determinar la presencia o no de síntomas B → pérdida de
peso, fiebre, sudoración nocturna. Entonces un paciente en
estadio IIB es aquel con afectación de 2 grupos ganglionares del
mismo lado del diafragma con síntomas B vs estadio IIA donde no
hay síntomas B.

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 , surgen de progenitores hematopoyéticos en sus etapas iniciales; se reconocen 3 categorías → leucemias mieloides agudas (las células
progenitoras inmaduras se acumulan en la MO), síndromes mielodisplásicos (asociados a una hematopoyesis ineficaz) y trastornos mieloproliferativos crónicos (el
aumento en la producción de uno o más elementos mieloides que han llegado a su diferenciación terminal provoca la elevación de sus recuentos en sangre periférica).

Leucemia mieloide aguda (LMA). Tumor de progenitores hematopoyéticos causado por mutaciones oncógenas adquiridas que impiden la diferenciación y provocan la
acumulación de blastos mieloides inmaduros en la MO. Si bien se presenta en todas las edades, la incidencia aumenta a lo largo de la vida, alcanzando su máximo a
partir de los 60 años. La acumulación de blastos en la MO produce insuficiente medular y complicaciones asociadas a anemia, trombocitopenia y neutropenia.
- Patogenia. En todos los casos de LMA se reconocen aberraciones genéticas que alteran genes que codifican los factores de transcripción necesarios para la
diferenciación mieloide normal, sin embargo, estas alteraciones por sí solas no son suficientes para que se produzca la transformación maligna, sino que se
acompañan de mutaciones complementarias y alteraciones en el epigenoma.
- Morfología. El dx de LMA se basa en la presencia de al menos 20% de blastos mieloides en la MO. Los mieloblastos tienen una cromatina nuclear delicada,
entre 2 y 4 nucléolos y un citoplasma más voluminoso que los linfoblastos, contienen gránulos azurófilos peroxidasa +. Los cuerpos de Auer son gránulos
azurófilos aciculares distintivos, presentes en muchos casos. Los monoblastos tienen núcleos plegados o lobulados, carecen cuerpos de Auer y su reacción
esterasa positiva es inespecífica. En algunas LMA, los blastos muestran diferenciación megacariocítica → se produce fibrosis medular por la liberación de
citoquinas fibrogénicas; más raramente, los blastos muestran diferenciación eritroide. Los valores de los blastos en sangre son muy variables → puede llegar a
ser > 100.000/mm3, pero en el 50% de los casos son < 10.000/mm3; incluso pueden encontrarse totalmente ausentes en sangre (leucemia aleucémica), por lo
que el estudio de MO es esencial para descartar una LMA en un paciente pancitopénico.

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 - Inmunofenotipo. Los inmunoblastos son CD34+, CD64-; también expresan CD33, marcador de las células mieloides inmaduras, y una subpoblación expresa
CD15, marcador de células mieloides más maduras.
- Características clínicas. El paciente acude a la consulta por los síntomas asociados a la anemia, trombocitopenia y neutropenia, como el cansancio, fiebre,
hemorragias mucosas y cutáneas espontáneas → son comunes las petequias o equimosis cutáneas, las hemorragias serosas, viscerales y mucosas de encías y
aparato urinario. Las infecciones también son frecuentes, en particular en la cavidad oral, piel, pulmones, riñones, vejiga y colon, por lo general causadas por
gérmenes oportunistas, como hongos, Pseudomonas y comensales. Los signos y síntomas relacionados con la afectación de tejidos ajenos a la MO son menos
llamativos en la LMA que en la LLA, pero en ocasiones la LMA se presenta en ocasiones como una masa localizada en partes blandas. Sin tratamiento, estos
tumores progresan inevitablemente a una LMA florida.
- Pronóstico. Es una enfermedad de tratamiento difícil; cerca del 60% de los pacientes consigue una remisión completa con quimioterapia, pero sólo el 15-30%
permanece libre de la enfermedad durante 5 años. La respuesta terapéutica está fuertemente ligada a la clasificación de las LMA (1- con aberraciones
genéticas, 2- con características tipo SMD, 3-relacionada con el tratamiento, 4-LMA sin otra especificación).

Síndromes mielodisplásicos (SMD). Refiere a un grupo de trastornos de la célula germinativa clonal que se caracteriza por defectos de la maduración que se asocian a
una hematopoyesis ineficaz y a un alto riesgo de transformación a LMA. La MO es reemplazada por la progenie clonal de una célula pluripotente germinativa neoplásica
que retiene la capacidad de diferenciarse, pero de forma ineficaz y desorganizada. Como estas células quedan retenidas en la MO, el paciente se presenta con
citopenia. Los SMD pueden ser idiopáticos o secundarios (SMD-t) a un fármaco genotóxico o radioterapia previos, presentándose el SMD-t entre 2 y 8 años tras la
exposición genotóxica. Si bien todas las formas de SMD pueden evolucionar hacia un LMA, se produce con mayor frecuencia y más rápida en el caso de los SMD-t.

- Patogenia. Intervienen alteraciones epigenéticas y genéticas que afectan a los factores de transcripción involucrados en la mielopoyesis normal + mutaciones
con pérdida de función de TP53 y anomalías cromosómicas.
- Morfología. Usualmente la MO es hipercelular al momento del dx (menos frecuentemente es normo o hipocelular). El signo más característico es la alteración
de la diferenciación de las estirpes eritroides, monocíticas y megacariocíticas en grados variables. Los blastos mieloides pueden estar presentes, pero suponen
>20% de la celularidad medular global.
▪ Serie eritroide, las anomalías más frecuentes son los: sideroblastos en anillo (eritroblastos con mitocondrias cargadas de hierro que observan como
gránulos perinucleares teñidos con azul de Prusia), maduración megaloblastoide (similar a lo ocurrido en los casos de déficits de vit B12 y folatos), y
anomalías de la gemación nuclear (se ven núcleos de perfiles anormales, a menudo polipodes).
▪ Serie monocítica, los LPMN contienen un menor número de gránulos secundarios, granulaciones tóxicas o cuerpos de Dohle. Es frecuente encontrar
seudocélulas Pelger-Huet, LPMN que contiene solo dos lóbulos nucleares, y LPMN que en ocasiones carecen de segmentación nuclear.
▪ Serie megacariocítica, son característicos los megacariocitos con lóbulos nucleares simples o núcleos múltiples independientes.

En sangre se encuentran seudocélulas Pelger-Huet, plaquetas gigantes, macrocitos y poiquilocitos, acompañados por una monocitosis relativa o absoluta.
Los blastos mieloides suponen <10% de los leucocitos en sangre.

- Clínica. El SMD primario es una enfermedad de la 3ra edad, pues su pico de incidencia es a los 70 años. En la mitad de los casos el dx de SMD es un hallazgo en
un análisis de sangre rutinario, y cuando es sintomático, se presenta con debilidad, infecciones y hemorragias, todas ellas debida a la pancitopenia. Recuentos
mayores de blastos y citopenias más graves predicen un peor pronóstico, además de la presencia de múltiples anomalías cromosómicas clonales.
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 - Pronóstico. La media de edad en el SMD primario es de 9-29 meses, y la progresión hacia una LMA se produce en el 10-40% de los sujetos, donde sucumben a
las complicaciones de la pancitopenia. El desenlace es peor en el caso del SMD-t, que tiene una media de supervivencia de 4-8 meses y la progresión a LMA es
más rápida.

Trastornos mieloproliferativos. La característica común de todas las entidades englobadas en esta categoría es la presencia de tirosinas cinasas mutadas
constitutivamente activadas y otras aberraciones adquiridas en vías de señalización que conducen a la independencia de los factores de crecimiento. Ahora, como estas
mutaciones no alteran la maduración celular, la consecuencia más frecuente es el incremento de la producción de uno o más elementos sanguíneos maduros. Algunas
características comunes a la mayoría de los trastornos mieloproliferativos: aumento del estímulo proliferativo en MO, alojamiento de las células neoplásicas en órganos
hematopoyéticos secundarios → hematopoyesis extramedular, transformación variable a la fase de gasto, caracterizada por fibrosis medular y citopenia en sangre
periférica, y transformación variable a leucemia aguda.

a. Leucemia mieloide crónica (LMC). Se caracteriza por la presencia de un gen quimérico BCR-ABL derivado de porciones del gen BCR del cromosoma 22 y el gen
ABL del cromosoma 9; el gen BCR-ABL resultante dirige la síntesis de una tirosina-quinasa constitutivamente activa, que por motivos aún no conocidos,
estimulan la proliferación de progenitores granulocíticos y megacariocíticos, y también causa la liberación anormal de formas granulocíticas inmaduras
procedentes de la MO a la sangre. Morfología: La MO es hipercelular, debido al incremento masivo de precursores granulocíticos; los precursores eritroides
están presentes en cifras normales o levemente disminuidas. De forma característica se encuentran macrófagos dispersos con abundante citoplasma verde o
azul con volumen reducido = ”histiocitos mar azul”. En sangre se demuestra leucocitosis, a menudo > 100.000/mm3, predominantemente a base de LPMN,
mielocitos, eosinófilos y basófilos + aumento de plaquetas. Los blastos suponen <10% de las células circulantes. Como consecuencia de la hematopoyesis
extramedular, el bazo está aumentado de tamaño, junto con el hígado y GL.
- Características clínicas. La LMC es una enfermedad de adultos, con una incidencia máxima a los 50-60 años. Su inicio es insidioso, en un principio la
anemia es leve/moderada y el hipermetabolismo provocan fatigabilidad, debilidad, pérdida de peso y anorexia; en ocasiones la primera manifestación
clínica puede ser una sensación de estorbo abdominal causada por la esplenomegalia o el inicio de un dolor agudo en cuadrante superior izquierdo por
un infarto esplénico. Después de un período variable (3 años promedio), el 50% de los pacientes entran en una fase acelerada, marcada por un
aumento en la anemia y la trombocitopenia + mayor numero de basófilos en sangre → en una plazo de 6-12 meses, la fase acelerada termina en una
crisis blástica; en el otro 50% de los pacientes la crisis blástica sobreviene bruscamente, sin una fase acelerada.
b. Policitemia vera (PCV). Se caracteriza por el incremento de la producción medular de eritrocitos, granulocitos y plaquetas, pero el incremento de los GR es el
responsable de la mayoría de los síntomas clínicos. Se asocia a mutaciones puntuales activadoras de la tirosina cinasa JAK2 → en la PCV los niveles de Epo son
bajas, mientras que en las formas secundarias se encuentran elevadas. Por otro lado, la elevación del Hto aumenta la viscosidad y aglutinación de la sangre, lo
que, junto a la trombocitosis y una función plaquetaria anormal, hacen que los pacientes con PCV sean más propensos a presentar trombosis y hemorragia.
Morfología: la MO es hipercelular, pero mantiene algo de grasa residual. El incremento de los progenitores eritrocíticos es sutil y se acompaña por el
incremento de precursores granulocíticos y megacariocitos. La organomegalia es leve, así como la hematopoyesis extramedular. La sangre periférica contiene a
menudo un aumento del número de basófilos y plaquetas anormalmente grandes. Posteriormente la PCV evoluciona a una fase de gasto → fibrosis medular
extensa + aumento de la hematopoyesis extramedular en bazo e hígado, con organomegalia prominente.
- Características clínicas. Su inicio es insidioso, la mayoría de los síntomas están relacionados con el incremento de GR y Hto, que normalmente lleva a un
aumento del volumen sanguíneo } → en conjunto estos factores causan anomalías del flujo sanguíneo que se traducen en plétora y cianosis por
15
 estancamiento y desoxigenación de la sangre en vasos periféricos, cefaleas, mareos, HTA y síntomas gastrointestinales. Puede haber prurito intenso y
ulcera péptica como consecuencia del aumento de basófilos circulantes. El elevado ciclo celular da lugar a hiperuricemia. Además, las alteraciones del
FS y la función plaquetaria aumenta el riesgo de hemorragias mayores y episodios trombóticos, de peor pronóstico. Sin tratamiento, la muerte por
hemorragias o trombosis se produce en meses tras el dx. De todas formas, la prolongación de la sueprvivencia gracias al tto de la PCV pone de
manifiesto la progresión a lo largo de 10 años hacia una “fase de gasto”, donde se aprecia fibrosis de la MO y hematopoyesis extramedular
considerable.
- Laboratorio. Hto > 60%, Hb: 14-28 g/dl, leucocitos: 12.000-50.000/mm3, plaquetas > 500.000/mm3 → estas al estudio citológico presentan una
morfología anormal
c. Trombocitosis esencial (TE). Se asocia a mutaciones puntuales activadoras de JAK2 o MPL, un receptor tirosina cinasa que normalmente es activado por la
trombopoyetina. Se manifiesta clínicamente por la elevación del recuento de plaquetas y se diferencia de la PCV y mielofibrosis 1ria por la ausencia de
policitemia y fibrosis medular, respectivamente. De todas formas, antes de de establecer el dx, deben descartarse otras causas de trombocitosis reactivas,
como los trastornos inflamatorios y la deficiencia de hierro. La celularidad en la MO puede mostrar un incremento leve, pero el nro de megacariocitos está muy
elevado, pudiéndose ver además formas anormalmente grandes. Los frotis periféricos demuestran plaquetas anormalmente grandes acompañadas por una
definida leucocitosis. También pueden detectarse grados leves de hematopoyesis extramedular, y con muy poca frecuencia se desarrolla una fase de gasto con
fibrosis medular o transformación LMA.
- Características clínicas. Las disfunciones de las plaquetas derivadas del clon neoplásico provocan trombosis y hemorragias, que son las principales
manifestaciones clínicas → trombosis venosa profunda y de venas porta y hepática, e IAM. Un síntoma característico es la eritromelalgia, una sensación
pulsátil y quemante en manos y pies causada por la oclusión de pequeñas arteriolas por los agregados plaquetarios, que también puede verse en la
PCV. Se trata de un trastorno con períodos asintomáticos prolongados salpicados por crisis trombóticas o hemorrágicas ocasionales.
d. Mielofibrosis primaria. Su característica distintiva es el desarrollo de fibrosis medular obliterante → esto provoca citopenias y hematopoyesis extramedular
extensa. Esto probablemente se deba a una liberación inapropiada de factores fibrogénicos provenientes de los megacariocitos neoplásicos.
- Morfología. Al inicio de su evolución, la MO es hipercelular por el incremento de las células que maduran en todas las estirpes, morfológicamente se
observan megacariocitos grandes, displásicos y agrupados anormalmente; en este estadio, la fibrosis es mínima. Pero al progresar, la MO es cada vez
más hipocelular y con fibrosis difusa: se observan megacariocitos atípicos con formas nucleares inhabituales y distorsión de la citoarquitectura normal.
En fases avanzadas, el espacio medular fibrótico puede convertirse en hueso, cambio que se denomina osteoesclerosis. Esto condiciona un aumento de
la hematopoyesis extramedular y la consiguiente esplenomegalia + infartos subcapsulares, hepatomegalia y linfadenopatías (menos frecuentes).
- Laboratorio. La distorsión medular provoca la liberación prematura de eritroides nucleados y progenitores de granulocitos en sus primeras fases =
leucoeritroblastosis, además de que las células liberadas por los focos extramedulares también son inmaduras. Asimismo, son frecuente los eritrocitos
en lágrima (dacriocitos)→ células que sufrieron daños durante su formación en la médula fibrótica. También son características las plaquetas grandes y
la basofilia.
- Características clínicas. Normalmente se presenta en sujetos mayores de 60, y salvo por los casos donde precede a otro trastorno mieloproliferativo,
llama la atención por la anemia progresiva y esplenomegalia, que produce una sensación de plenitud en el cuadrante superior izquierdo. Los síntomas
inespecíficos (cansancio, pérdida de peso y sudores nocturnos, son consecuencia del aumento del metabolismo asociado a la expansión de la masa de

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 células hematopoyéticas. La hiperuricemia y la gota secundaria debidas a la elevada tasa de metabolismo celular complican el cuadro. La biopsia de la
MO es esencial para el diagnóstico.

 , son lesiones proliferativas infrecuentes de macrófagos y células dendríticas.

El término histiocitosis es una bolsa de gatos que engloba varios trastornos proliferativos de células dendríticas o macrófagos. Dentro de ella se encuentra la
histiocitosis de células de Langerhans, un espectro de proliferaciones de un tipo especial de célula dendrítica inmadura denominada célula de Langerhans. Estas células
se presentan con un citoplasma abundante, a menudo con vacuolas y núcleos vesiculares que contienen surcos o pliegues; la presencia de gránulos de Birbeck en
citoplasma también es característica (son túbulos pentalaminares que contienen la proteína langerina). Puede adoptar una forma de varias entidades clínico-
patológicas:
• Histiocitosis de Langerhans multifocal multisistémica, es más frecuente < 2 años. Se desarrollan lesiones cutáneas sobre las caras anterior y posterior del tronco
y en cuero cabelludo que simulan una erupción seborreica por el infiltrado de las células de Langerhans. En la mayoría de los casos se asocia a
hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, lesiones pulmonares y con el tiempo, lesiones óseas. El infiltrado medular provoca anemia, trombocitopenia y
predisposición a infecciones recurrentes. De no ser tratada, su evolución es mortal.
• Histiocitosis de Langerhans unifocal y multifocal unisistémica. Normalmente surgen dentro de las cavidades medulares del hueso, principalmente en la bóveda
craneal, costillas y fémur → las lesiones óseas pueden ser asintomáticas o causar dolor, sensibilidad al tacto y en algunos casos, fracturas patológicas. La lesión
se caracteriza por proliferaciones de células de Langerhans mezcladas con números variables de eosinófilos, linfocitos, células plasmáticas y LMPN. La
enfermedad unifocal es indolente, mientras que la presentación de la multifocal suele ser la de un niño que acude con múltiples masas óseas erosivas, que
ocasionalmente se extienden a las partes blandas adyacentes.
• Histiocitosis de células de Langerhans pulmonar. Observada en adultos fumadores y que pueden desaparecer si se deja de fumar. Se describen como
proliferaciones reactivas de células de Langerhans, aunque un porcentaje de estas lesiones presenta mutaciones BRAF, lo que indica que en muchos casos su
origen es neoplásico.

Los homólogos neoplásicos de las células de Langerhans expresan CCR6 y CCR7, lo que les permite migrar hacia tejidos que expresan las quimiocinas relevantes:
CCL20 en piel y hueso, CCL19/21 en órganos linfoides.

Alteraciones numéricas leucocitarias

Tipo de GB Concentración disminuida Concentración aumentada
Todos Leucopenia (<3000/mm3) Leucocitosis (>11000/mm3)
Neutrófilos Neutropenia (<1500/mm3) Neutrofilia (>7500/mm3)
Linfocitos Linfopenia (<1000/mm3) Linfocitosis (>4000/mm3)
Monocitos Monocitopenia (<200/mm3) Monocitosis (>800/mm3)

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 Eosinófilos Eosinopenia (<40/mm3) Eosinofilia (>450/mm3)
Basófilos Basófilos (<20/mm3) Basofilia (>150/mm3)
La disminución en el recuento de glóbulos blancos puede deberse a múltiples causas. Por lo general, se debe a una neutropenia, siendo la linfopenia menos frecuente.

Linfopenia. Además de la infección por VIH, puede deberse al tto con glucocorticoides o fármacos citotóxicos, trastornos autoinmunitarios, malnutrición y determinadas
infecciones víricas → en este último caso, la linfopenia deriva de la redistribución de los linfocitos en el organismo: al activarse, modifican sus moléculas de adhesión,
llevando al secuestro de estas células en los ganglios linfáticos y aumentan su adherencia a las células endoteliales.

Neutropenia. Definida como una reducción del número de LPMN en sangre, mientras que la agranulocitosis representa una reducción clínicamente significativa del número
de LPMN, que tiene como principal consecuencia la susceptibilidad aumentada a infecciones bacterianas y micóticas.

- Patogenia. La neutropenia puede deberse a: 1) granulopoyesis inadecuada o ineficaz → supresión de células hematopoyéticas (anemia aplásica o infiltración
medular, en estos casos suele haber pancitopenia), supresión de precursores granulocíticos (por la exposición a ciertos fcos), enfermedades asociadas a
hematopoyesis ineficaz (como las anemias megaloblásticas y smes mielodisplásicos, donde los precursores mueren en la MO), afecciones congénitas raras, o 2)
aumento en la destrucción o confinamiento de LPMN en la periferia → lesiones de mecanismo inmunitario de los neutrófilos (idiopático, autoinmune -LES-, fcos),
esplenomegalia (produce el confinamiento de neutrófilos), aumento de la utilización periférica (infecciones masivas bacterianas, micóticas o por rickettsias).
- Etiología. La causa más frecuente de agranulocitosis es la toxicidad medicamentosa, que muchas veces suele ser consecuencia de la administración de
antimetabolitos y alquilantes utilizados en el tto del cáncer → la respuesta es predecible y dosis-dependiente, mientras que otras veces, la agranulocitosis es
consecuencia de una reacción idiosincrática a una amplia variedad de fcos (aminopirina, cloranfenicol, sulfonamidas, clorpromacina, tiouracilo y fenilbutazona).
- Morfología. MO: las alteraciones dependen de la etiología. Una destrucción masiva periférica se acompaña de una hipercelularidad en la MO, y lo mismo ocurre en
los casos de las neutropenias por granulopoyesis ineficaz (anemia megaloblástica o sme mielodisplásico). Si es causada por fármacos que suprimen o destruyen los
precursores granulocíticos, se espera encontrar hipocelularidad en la MO.
Las infecciones son una consecuencia frecuente de la agranulocitosis, por lo que el examinador debe estar atento a cualquier tipo de lesiones reconocibles en el
examen físico. También debe tener presente que el paciente neutropénico tiene un riesgo particularmente alto de sufrir infecciones micóticas profundas por
Candida y Aspergillus.
- Características clínicas. Los signos y síntomas de neutropenia están relacionados con la infección y consisten en malestar, escalofríos y fiebre, a menudo seguidos
por importante debilidad y fatiga. En caso de agranulocitosis, las infecciones son a menudo masivas. Las infecciones graves son más probables cuando el recuento
de LPMN < 500/mm3.

Leucocitosis. Es una reacción habitual ante varios estados inflamatorios. El esfuerzo en la clínica debe estar dirigido al dx diferencial con leucocitosis neoplásicas → frotis de
sangre periférica suele ayudar + manifestaciones clínicas (=signos de alarma).

Causas
Neutrofilia Infecciones bacterianas agudas, especialmente generadas por microorganismos piógenos; inflamación estéril causada por necrosis tisular (IAM, quemaduras)

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 Eosinofilia Trastornos alérgicos (asma, fiebre del heno), infecciones parasitarias, reacciones de hipersensibilidad ante medicamentos, procesos malignos, enfermedades autoinmunes
(pénfigo, dermatitis herpetiforme), algunas vasculitis.
Basofilia Rara, a menudo indica una enfermedad mieloproliferativa.
Monocitosis Infecciones crónicas (TBC), endocarditis bacteriana, rickettsiosis y paludismo, enfermedades autoinmunes (LES), enfermedad inflamatoria intestinal.
Linfocitosis Aparece en muchos trastornos que implican una estimulación inmunitaria crónica → TBC o brucelosis, infecciones víricas (HAV, CMV, VEB), infección por Bordetella
pertussis)

Linfadenitis. Tras el desarrollo inicial de los linfocitos en los órganos linfoides centrales, los LB y LT se asientan en INMUNOHISTOQUÍMICA
los órganos linfoides periféricos: GL, bazo, amígdalas, adenoides y placas de Peyer. Las infecciones y estímulos
inflamatorios a menudo provocan reacciones inmunitarias regionales o sistémicas dentro de los GL; en su mayoría, - Todos los linfocitos son CD45 +
se producen patrones estereotipados de reacción en el GL, que se denominan linfadenitis aguda y crónica - Linfocitos B: CD20, CD79a
inespecíficas. - Linfocitos T: CD3, CD45RO
- Células dendrítica foliculares: CD21, CD23
 Linfadenitis aguda inespecífica. Cuando ocurre en la región cervical, se debe sospechar del drenaje de microbios
o productos microbianos de infecciones de las encías o amígdalas, mientras que en regiones axilares/inguinales,
suelen significar infecciones en las extremidades. Las infecciones víricas sistémicas (más que nada en niños) y la
bacteriemia producen una linfadenopatía aguda generalizada.
- Morfología. MACRO: se muestra tumefactos, ingurgitados y de color gris/rojo. MICRO: se observan grandes centros germinales reactivos con numerosas figuras
mitóticas. Cuando la reacción se debe a infecciones piógenas, los LPMN son prominentes y los centros de los folículos presentan necrosis, llegando al extremo
de transformar a todo el ganglio linfático en una bolsa de pus.
- Presentación clínica. Los ganglios afectados están aumentados de tamaño (accesibles a la palpación) y son dolorosos, la piel que los recubre suele estar
enrojecida. En ocasiones, las infecciones supurativas penetran la cápsula del ganglio y llegan hasta la piel, donde terminan drenando los senos. Su curación deja
cicatriz.
 Linfadenitis crónica inespecífica. Los estímulos inflamatorios crónicos producen varios patrones diferentes de reacción en el GL.

Hiperplasia Se desarrolla como respuesta a estímulos que inducen una respuesta inmunitaria humoral. Se caracterizan por la presencia de grandes centros
folicular germinales alargados rodeados por un collar de pequeños linfocitos B vírgenes resistentes. Dispersa entre los centros germinales B se observa una
red poco notoria de células dendríticas foliculares presentadoras de antígeno y macrófagos (=macrófagos de cuerpo tingible), que contienen restos
del núcleo de los LB, que sufrieron apoptosis al no poder producir un Ac con suficiente afinidad por el ag.
Etiología: AR, toxoplasmosis, primeras etapas de la infección HIV.
→DX DIFERENCIAL LINFOMA FOLICULAR: en la hiperplasia reactiva se observa (¡) conservación de la arquitectura del GL, (ii) una importante
variación en la forma y tamaño de los folículos, (iii) la presencia de figuras mitóticas, macrófagos fagocíticos y zonas claras y oscuras reconocibles.
Todas estas características tienden a estar ausentes en los folículos neoplásicos.
Hiperplasia Se debe a estímulos que desencadenan las respuestas inmunitarias mediadas por LT, como las infecciones virales. Las regiones de LT contienen
paracortical inmunoblastos y LT activados con un tamaño que triplica o cuatriplica a los LT en reposo, tienen núcleos redondeados con cromatina abierta, varios

19
 nucléolos prominentes y cantidades moderadas de un citoplasma pálido. Las zonas que contiene a los LT se expanden e invaden el resto de GL,
dando lugar -en caso de reacciones exuberantes-, el borramiento de los folículos LB.
→Los inmunoblastos pueden ser tan abundantes que a veces es necesario realizar estudios moleculares para descartar una neoplasia linfoide.
Histiocitosis También denominada hiperplasia reticular, se refiere al incremento del número y tamaño de las células contenidas en los sinusoides linfáticos.
sinusal Aunque es inespecífica, esta forma predomina en los casos de los GL que drenan cánceres, como el carcinoma de mama. Se caracteriza por células
endoteliales linfáticas hipertrofiadas, junto con un claro aumento del nro de macrófagos → distensión y expansión de los senos.
- Presentación clínica. Por lo general, los ganglios de las reacciones crónicas son indoloros, ya que el aumento de tamaño se produce de manera progresiva y no hay
inflamación aguda con daño tisular asociado. La linfadenitis crónica es frecuente en los ganglios inguinales y axilares. Muchas veces las reacciones inflamatorias
crónicas pueden dar lugar a la formación de cúmulos organizados de células inmunitarias en tejidos no linfoides, tal es el caso de la infección por H. pylori en la
mucosa gástrica, o de la AR en la sinovial inflamada.

Linfohistioicitosis hematofagocítica (LHH). Es un trastorno reactivo caracterizado por citopenias y signos/síntomas de inflamación sistémica relacionados con activación de
los macrófagos. Algunas formas son familiares y pueden aparecer tempranamente, mientras que otras son esporádicas y afectan a personas de cualquier edad.

- Patogenia. En todos los casos de LHH se produce la activación sistemática de macrófagos y LT CD8 citotóxicos. Los macrófagos activados fagocitan progenitores de
células sanguíneas en MO y elementos formes de los tejidos periféricos, mientras que las citoquinas que liberan suprimen la hematopoyesis y producen síntomas
de inflamación sistémica} el resultado: citopenias + cuadro clínico similar al del shock, por una “tormenta de citoquinas”.
- Características clínicas. La mayoría de los pacientes debuta con una enfermedad febril aguda asociada a esplenomegalia y hepatomegalia. En el estudio de MO se
aprecia hemofagocitosis. En el laboratorio → anemia, trombocitopenia y concentraciones muy altas de ferritina plasmática (OJO, recordar que es un reactante de
fase aguda, la inflamación crónica explica su aumento) y receptor de IL-2 soluble (tmb reactante de fase aguda). Pruebas de coagulación: datos compatibles con
CID. Sin tratamiento, la enfermedad progresa rápidamente a insuficiencia multiorgánica y shock.

Esplenomegalia. Cuando el tamaño es suficiente, se percibe como una sensación de estorbo en el cuadrante superior izquierdo, y al presionar el estómago, produce
molestias después de comer; además, genera un síndrome conocido como hiperesplenismo, caracterizado por anemia, leucopenia y trombocitopenia, aisladas o
combinada, probablemente debido al secuestro de elementos formes y aumento de la fagocitosis por los macrófagos esplénicos.

➔ Esplenitis aguda inespecífica. Se produce con cualquier infección hematógena como reacción a los agentes infecciosos y las citoquinas liberadas como parte de la
respuesta inflamatoria. Se caracteriza por la congestión aguda de la pulpa roja, que puede invadir y borrar prácticamente los folículos linfoides.
➔ Esplenomegalia congestiva → debida a la obstrucción crónica del flujo eferente venoso, que puede deberse a trastornos intrahepáticos que retrasan el drenaje
portal (cirrosis), o extrahepáticos (congestión venosa sistémica por IC derecha, trombosis espontánea de la vena porta). El órgano se ve firme y la cápsula está
engrosada y fibrosa; al inicio del cuadro, la pulpa roja se ve congestionada, pero posteriormente evoluciona a la fibrosis; la presión venosa portal elevada estimula
el depósito de colágeno en la MB de los sinusoides, que aparecen dilatados por la rigidez de sus paredes.
➔ Infartos esplénicos. La ausencia de una irrigación colateral predispone al infarto en caso de obstrucción vascular. En bazos de tamaño normal, los infartos se deben
especialmente a embolias que surgen del corazón. También son muy frecuentes en bazos aumentados de tamaño, presumiblemente porque el aporte sanguíneo

20
 resulta insuficiente. Los infartos suelen ser blandos → pálidos, con forma de cuña y de localización subcapsular, la cápsula que los recubre está cubierta de fibrina.
Los infartos sépticos suelen verse en los casos de tromboembolismo de vegetaciones cardíacas, y se observa una necrosis supurada.

Rotura. Las roturas espontáneas nunca afectan a bazos verdaderamente normales, sino que se producen por un daño físico menor en un bazo frágil por alguna afección
subyacente, como la mononucleosis infecciosa, paludismo, fiebre tifoidea y neoplasias linfoides. Este episodio precipita la hemorragia intraperitoneal, que constituye una
emergencia quirúrgica. La rotura es improbable en aquellos bazos que tienen su tamaño aumentado de manera crónica, dado el efecto “endurecedor” de la fibrosis reactiva
extensa.

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Son afecciones adquiridas que se caracterizan por el daño preferente de la mielina con conservación relativa de los axones; las manifestaciones clínicas son producto del
efecto que tiene la pérdida de la mielina sobre la conducción de los impulsos eléctricos a lo largo del axón, y su evolución clínica está determinada por la limitada capacidad
del SNC de regenerar la mielina normal y por el grado de daño secundario que sufren los axones.

Esclerosis múltiple (EM). Trastorno desmielinizante autoinmune que se caracteriza por episodios discretos y separados temporalmente de defectos neurológicos atribuibles
a lesiones de la sustancia blanca separadas en el espacio. Es el más frecuente de los trastornos desmielinizantes. La enfermedad puede ser clínicamente evidente a
cualquier edad (aunque la aparición en la infancia y en >50 es menos frecuente), y afecta más a las mujeres.

- Patogenia. Las lesiones en la EM se deben a una respuesta autoinmune dirigida contra los componentes de la vaina de mielina. Se cree que la enfermedad se inicia
por linfocitos Th1 y Th17 que reaccionan frente a los antígenos de mielina, y comienzan la secreción de citoquinas.
- Morfología. MACRO: las lesiones son más firmes que la sustancia blanda circundante (esclerosis) y aparecen como placas pardo-grisáceas de forma irregular y
aspecto vidrioso, bien delimitadas. Las áreas de desmielinización presentan bordes bien definidos, hecho que se aprecia mejor con tinciones para mielina. Si bien
las lesiones pueden desarrollarse en la sustancia gris, la EM es una enfermedad de la sustancia blanca, que se localizan por lo general cerca de los ventrículos
laterales, nervios y quiasma ópticos, tronco del encéfalo, tractos de fibras ascendentes/descendentes, cerebelo y médula espinal. MICRO: placas activas → signos
de degradación de mielina en curso, abundantes macrófagos que contienen sus restos lipídicos y PAS+, linfocitos y monocitos localizados en el margen externo de la
lesión; los axones están relativamente conservados y hay pérdida de los oligodendrocitos. Placas inactivas → se identifica poca/nula mielina, hay un número
reducido de oligodendrocitos y en su lugar, destaca una llamativa proliferación de astrocitos con gliosis; los axones se encuentran reducidos en número.
- Características clínicas. Son algunos los patrones de síntomas y signos neurológicos los más frecuentes: alteración visual unilateral por afectación del par II; la
afectación del tronco del encéfalo provoca signos de los pares craneales → ataxia, nistagmo, oftalmoplejía; las alteraciones medulares producen alteraciones
sensitivas y motoras de miembros y tronco.

Neuromielitis óptica (NMO). Síndrome con una neuritis óptica bilateral sincrónica y desmielinización de la médula espinal. Tiene una tendencia aún mayor que la ME en la
afectación de mujeres y se asocia a una recuperación mala tras la primera crisis.

- Patogenia. Se forma anticuerpos dirigidos contra la acuaporina 4, principal canal para agua en los astrocitos y áreas de desmielinización de la NMO. Estos
anticuerpos causan lesiones en los astrocitos por mecanismos dependientes de C’.
- Morfología. En las áreas lesionadas de la sustancia blanca se encuentra necrosis, infiltrado inflamatorio con LPMN y depósitos vasculares de Ig y C’.

Encefalomielitis diseminada aguda. Es una enfermedad desmielinizante difusa que aparece tras una infección viral, por lo general 1 o 2 semanas después y se manifiesta
como cefalea, obnubilación y el coma. Su evolución clínica es rápida y hasta el 20% de los afectados fallecen, mientras que el resto se recupera por completo.

- Morfología. MACRO: al corte se muestra exclusivamente zonas de decoloración grisácea alrededor de los vasos de la sustancia blanca. MICRO: hay pérdida de
mielina con una conservación relativa de los axones a lo largo de toda la sustancia blanca. Si bien en un principio se encuentran LPMN, luego predominan los
linfocitos. Todas las lesiones parecen similares (≠EM), coherente con la naturaleza monofásica del trastorno.

1
Encefalomielitis hemorrágica necrosante aguda. Es un síndrome de desmielinización fulminante del SNC que afecta de manera típica a adultos jóvenes y niños. La
enfermedad viene precedida de forma casi invariable por un episodio reciente de infección de vías respiratorias altas de causa desconocida.

- Morfología. Su histología es muy similar a la encefalomielitis diseminada aguda, incluida la distribución perivenular de la desmielinización por todo el SNC, sin
embargo, en este caso las lesiones son más graves e incluyen destrucción de los vasos sanguíneos pequeños, necrosis diseminada de la sustancia blanca/gris con
hemorragia aguda y abundantes LPMN.

Mielinólisis pontina central. Trastorno agudo que se caracteriza por pérdida de mielina que afecta a la base de la protuberancia y algunas partes de su techo, con una
distribución bastante simétrica. Suele aparecer 2-6 días tras una corrección rápida de una hiponatremia, por lo que también se lo conoce como trastorno por
desmielinización osmótica. Como la apar

Las fuerzas físicas asociadas a los traumatismos craneales pueden provocar una fractura de cráneo, una lesión parenquimatosa y daño vascular; las tres lesiones pueden
coexistir. Un golpe en la cabeza puede ser penetrante o cerrado, y causar una lesión abierta o cerrada.

Fracturas craneales. El grosor de los huesos craneales es variable, lo que condiciona importantes diferencias en la resistencia a la fractura. Además, la incidencia relativa de
las fracturas entre los distintos huesos craneales se relaciona con el patrón de las caídas → cuando se cae despierto, el impacto suele recaer sobre el occipital, mientras que
en las caídas por pérdida de consciencia, el impacto es con mayor frecuencia sobre el frontal. Síntomas referidos a los pares craneales inferiores o la región cervicobulbar y
la presencia de hematomas orbitarios o mastoideos alejados del lugar de impacto deben hacer sospechar de una fractura en la base del cráneo. Una consecuencia podría
ser la fuga de LCR por la nariz o el oído, y meningitis.

Lesiones parenquimatosas.

➔ Conmoción. Síndrome clínico que cursa con alteración de la conciencia secundaria a un traumatismo craneal. El cuadro neurológico típico incluye una disfunción
neurológica transitoria de aparición instantánea, una parada respiratoria temporal y la pérdida de reflejos. Aunque la recuperación neurológica es completa, a
menudo persiste una amnesia del episodio.
➔ Lesión parenquimatosa directa. Las contusiones y laceraciones son lesiones cerebrales causadas por la transmisión de energía cinética al cerebro. Contusión: es
análoga al hematoma asociado a traumatismos cerrados VS laceración: lesión producida por la penetración de un objeto y el consiguiente desgarro del tejido. Las
localizaciones más frecuentes de las contusiones se corresponden con las zonas de impacto directo más habituales y con las regiones del cerebro que se situan
próximas a porciones irregulares de la cara interna del cráneo. Una persona que sufre un golpe en la cabeza puede desarrollar una contusión en el lugar del impacto
(lesión por el golpe) o en el lado opuesto al del impacto (lesión por contragolpe), como consecuencia del golpe del cerebro contra la superficie interna contraria del
cráneo; la diferencia entre estas dos lesiones se basa en la identificación del punto de impacto, no hay diferencias morfológicas.
o Morfología. MACRO: al corte las contusiones son lesiones con forma de cuña cuya base más ancha se encuentra cerca del punto de impacto. En estadios
precoces se observa edema y hemorragia, y en estadios posteriores la extravasación de sangre se extiende por todo el tejido afectado, cubriendo toda la
corteza cerebral y llegando hasta la sustancia blanca y espacios subarcnoideos. Las contusiones antiguas tienen un aspecto característico de placa amarilla
→ parches amarillos o marrones retraídos y deprimidos que afectan a las crestas de las circunvoluciones. MICRO: la evidencia morfológica de la lesión en el
2
 cuerpo neuronal (picnosis, citoplasma eosinófilo y desintegración celular) tarda 24 hs en aparecer, pero las alteraciones funcionales pueden aparecer antes.
La respuesta inflamatoria al tejido lesionado sigue su curso habitual, precediendo la llegada de LPMN a la aparición de macrófagos.
- Lesión axónica difusa. Aunque la superficie del cerebro es la zona más afectada, no es la única, sino que también se ven afectadas las regiones de la sustancia blanca
profunda. Los axones se dañan por la acción directa de las fuerzas mecánicas, con las consiguientes alteraciones del flujo axoplásmico.
o Morfología. El daño axónico difuso se caracteriza por presentar tumefacciones axónicas diseminadas, asimétricas, que aparecen a las pocas horas de la
lesión y pueden persistir por mucho tiempo más. Las tumefacciones se aprecian mejor con tinciones argénticas o IHQ. Posteriormente se reconoce una gran
cantidad de células de la microglía en las zonas lesionadas de la corteza cerebral y degeneración de las vías nerviosas afectadas.

Lesiones vasculares traumáticas. Es un componente frecuente de los traumatismos del SNC; se produce por un traumatismo directo con rotura de la pared vascular que se
asocia a una hemorragia en diversas localizaciones anatómicas. Según la localización del vaso roto, la hemorragia puede ser epidural, subdural, subaracnoidea e
intraparenquimatosa.

➔ Hematoma epidural. Cuando hay desgarros de las arterias durales, la sangre extravasada puede separar la dura de la superficie interior de la bóveda craneal. El
hematoma en expansión tiene un contorno interno liso, que comprime la superficie cerebral. Cuando la sangre se acumula lentamente, los pacientes pueden
permanecer lúcidos por varias horas antes de la aparición de los síntomas neurológicos, mientras que un hematoma epidural que se agranda con rapidez constituye
una urgencia neuroquirúrgica que debe ser drenada inmediatamente.
➔ Hematoma subdural. Las venas que corren por las convexidades de los hemisferios cerebrales atraviesan el espacio subaracnoideo y el espacio subdural para
vaciarse en el seno sagital superior → son los desgarros de estos vasos los que mayor riesgo suponen para el desarrollo de un hematoma subdural. En su forma
aguda aparece macroscópicamente como una colección de sangre coagulada que sigue el perfil de la superficie cerebral, sin extenderse hacia los surcos. El cerebro
subyacente se muestra aplanado y el espacio subaracnoideo a menudo está limpio. Habitualmente, la hemorragia venosa es autolimitada:
o Lisis del coagulo o Desarrollo de un tejido conjuntivo hialinizado
o Crecimiento de los fibroblastos desde la superficie dura hacia el
hematoma
Típicamente, los hematomas organizados se unen de forma firme por el tejido fibroso a la superficie interna de la dura, pero no a la aracnoides subyacente, que no
participa en la cicatrización. Las lesiones pueden: 1) retraerse por maduración del tejido de granulación hasta que sólo persista una fina capa de tejido conectivo
reactivo = membrana subdural, o 2) dar el pie a episodios múltiples de hemorragia repetida = hematomas subdurales crónicos, fenómeno debido a la presencia de
vasos de paredes finas en el tejido de granulación. El riesgo de resangrado es máximo en los primeros 3 meses de la hemorragia inicial.

▪ Clínica. Los hematomas subdurales sintomáticos se manifiestan habitualmente en las primeras 48 hs después de la lesión; son más frecuentes en las caras
laterales de los hemisferios cerebrales. Los signos neurológicos son atribuibles a la presión ejercida sobre el cerebro adyacente; los síntomas suelen ser la
cefalea y la confusión.

3
Las enfermedades cerebrovasculares = lesión cerebral secundaria a una alteración del flujo, se pueden agrupar en función de la etiología (isquémica o hemorrágica). La
enfermedad cerebrovascular es la 3ra causa de muerte en EEUU (bueno y esto a mi qué, ni que fuera gringa) y la causa más prevalente de morbimortalidad neurológica. Es
conveniente recordar que la enfermedad cerebrovascular corresponde a dos procesos fisiopatológicos:

1- Hipoxia, isquemia e infarto secundarios a una alteración en el riego y oxigenación del SNC. En SNC es más frecuente que esto se deba a la presencia de émbolos
antes que a trombos. Las manifestaciones clínicas se asocian a la región del cerebro afectada.
2- Hemorragia secundaria a la rotura de vasos en el SNC; dentro de las etiologías más frecuentes destacan la HTA y las anomalías vasculares (aneurismas y
malformaciones).

Hipoxia, isquemia e infarto. El SNC necesita un aporte constante de oxígeno y glucosa,
hecho que se ve reflejado en que recibe el 15% del gasto cardíaco y el flujo sanguíneo es
capaz de mantenerse relativamente estable a lo largo de un rango amplio de presiones
arteriales e intracraneales, debido a la autorregulación de la resistencia vascular.
➔ Isquemia cerebral global = encefalopatía isquémica difusa. Se produce cuando
existe una reducción generalizada de la perfusión cerebral, como es el caso de la
asistolia, el shock o hipotensión intensa. Existe una jerarquía en la sensibilidad de
las células del SNC: las neuronas son más sensibles que la glía, y las neuronas
más sensibles son las células de la capa piramidal del hipocampo (más que nada
del sector denominado de Sommer), las células de purkinje del cerebelo y las
neuronas piramidales de la corteza. Sin embargo, ante la isquemia cerebral
global intensa, se produce la muerte neuronal de forma diseminada, con
independencia de la vulnerabilidad regional; cuando estos pacientes logan
sobrevivir, permanecen en estado vegetativo, dependiendo por siempre del
respirador. Los infartos en la zona limítrofe se localizan en las regiones del
cerebro o ME que se encuentran en los límites entre los territorios arteriales; en
los hemisferios cerebrales la zona limítrofe entre la arteria cerebral anterior y la
media es la de máximo riesgo → los infartos de esta región producen una banda
de necrosis con forma de hoz que suelen aparecer tras episodios de hipotensión.
- Morfología. MACRO: el cerebro está edematoso, con circunvoluciones amplias y surcos estrechados; al corte hay una delimitación muy pobre entre
sustancia gris y blanca. MICRO: las características del infarto evolucionan con el tiempo
PATOGENIA. El SNC se puede ver privado de oxígeno sea por medio de la
hipoxia (causada por una pO2 baja, deterioro de la capacidad de transporte
de oxígeno o inhibición del consumo de oxígeno por los tejidos), o isquemia
(causada por la interrupción del flujo sanguíneo normal, sea por una baja
presión de perfusión o por alguna obstrucción en los vasos). Cuando se
reduce el flujo de una región del cerebro, la supervivencia del tejido en
riesgo depende de la circulación colateral, la duración de la isquemia y de la
magnitud y rapidez de la reducción del flujo.
En la isquemia se agota el ATP y se pierde el potencial de membrana
esencial para la actividad eléctrica neuronal, aumenta el calcio intracelular y
se activan un número de vías enzimáticas que contribuyen a lesión celular.
Además, el agotamiento de la energía metabólica celular podría
desencadenar la liberación inadecuada de neurotransmisores excitadores
que contribuyen a la lesión porque permiten la entrada de un exceso de
iones calcio.
En la región de transición entre tejido necrótico y el cerebro normal se
encuentra una zona de tejido en riesgo, conocido como penumbra.

4
 ▪ Cambios iniciales (12-24 hs tras la lesión), afectan a las neuronas quienes presentan vacuolización, seguida de eosinofilia del citoplasma neuronal y,
más tarde, picnosis y cariorexis de los núcleos. Algo más tarde se producen cambios parecidos en los astrocitos. Después comienza el daño tisular
con infiltrado LPMN.
▪ Cambios subagudos (24hs-2 semanas), consisten en necrosis del tejido, presencia de macrófagos, proliferación vascular y gliosis reactiva.
▪ Reparación (post 2 semanas), se caracteriza por la eliminación de todo tejido necrótico, la pérdida de la arquitectura normal del SNC y gliosis. La
distribución de la pérdida neuronal y gliosis es irregular, con conservación de algunas capas y destrucción de otras, en un patrón denominado
necrosis seudolaminar.
➔ Isquemia cerebral focal. Se produce tras una reducción o interrupción del flujo en una zona localizada del cerebro por una oclusión arterial o hipoperfusión; si la
isquemia se mantiene, aparece un infarto en el territorio del vaso comprometido. El tamaño, localización y forma del infarto y la extensión del daño tisular
dependen de la duración de la isquemia y de la calidad del flujo sanguíneo colateral. El principal flujo colateral es el polígono de Willis, y existe un refuerzo parcial e
inconstante en la superficie del cerebro para las ramas distales de las arterias cerebrales anterior, media y posterior. Por el contrario, el flujo colateral para los vasos
penetrantes profundos de estructuras como el tálamo, los ganglios de la base y la sustancia blanca profunda es escaso o nulo.
- Patogenia.
▪ Embolia. Los infartos embólicos afectan con mayor frecuenta al territorio de la arteria cerebral media, con una incidencia similar en ambos
hemisferios. Las fuentes de émbolos más comunes son: trombos murales cardíacos, placas ateromatosas de las carótidas, émbolos paradójicos y
émbolos de otros materiales. Tienden a ubicarse en lugares donde los vasos se ramifican o en zonas de estenosis luminal preexistentes.
▪ Oclusión trombótica. Las localizaciones más frecuentes son la bifurcación carotídea, el origen de la ACM y ambos extremos de la arteria basilar. La
enfermedad cerebrovascular ateroesclerótica se asocia a enfermedades sistémicas como la HTA y la DBT.
▪ Vasculitis. La inflamación de las paredes vasculares también puede producir estenosis luminal con oclusión del caso e infarto cerebral.
- Morfología. Los infartos pueden ser divididos en 2 grupos: hemorrágicos y no hemorrágicos. Dado que los infartos aparecen con una pérdida de riego, a
menudo en fases iniciales son no hemorrágicos, pero se puede desarrollar una hemorragia secundaria por una secuencia de isquemia-reperfusión, a través
de la irrigación de colaterales o después de la disolución/fragmentación del material oclusivo intravascular. El manejo clínico de cada uno es muy distinto: el
tratamiento trombolítico está contraindicado en infartos hemorrágicos.
Infarto no MACRO: a las 48 hs el tejido se torna pálido, blando y tumefacto, y se difumina la unión corticomedular. Entre los días 2-10 el cerebro se torna
hemorrágico gelatinoso y friable, y los límites entre tejido necrosado y viable se vuelve más claro a medido que se resuelve el edema del tejido sano adyacente.
Entre el día 10 y la semana 3 el tejido se licua dejando una cavidad llena de líquido recubierta por un tehido gris oscuro que se expande gradualmente
hasta absorber todo el tejido muerto.
MICRO:
- Después de las primeras 12 hs → predomina el cambio isquémico ya descrito y el edema citotóxico y vasógeno. Las células gliales se
vuelven edematosas y las fibras mielínicas comienzan a desintegrarse.
- Hasta 48 hs → aumenta de forma progresiva la migración de LPMN, las células fagocíticas se convierten en la célula predominante a
partir de este momento y por las próximas 2-3 semanas siguientes.
- 1ra semana→ aparecen astrocitos reactivos, avanza la fagocitosis y la licuefacción. Los astrocitos del borde de la lesión aumentan
de tamaño, se dividen y desarrollan una prominente red de proyecciones.
- Varios meses después → cede la respuesta de los astrocitos y prevalece una densa trama de fibras gliales mezcladas con capilares
nuevos y tejido conectivo perivascular.
5
 Los infartos sufren estos estadios reactivos y de reparación desde los márgenes para el centro, por lo que es posible encontrar distintos estadios de
evolución de la lesión dependiendo de la zona.
Infarto La evolución macro y microscópica de la lesión es idéntica a la del infarto no hemorrágico, aunque se le añade la extravasación y la reabsorción
hemorrágico sanguínea. Los infartos venosos son con frecuencia hemorrágicos, y los carcinomas/infecciones localizadas que predisponen a la hipercoagulabilidad
aumentan el riesgo de padecerla. Las hemorragias son petequiales y pueden ser múltiples o incluso confluentes.
Enfermedad cerebrovascular hipertensiva. Los efectos más importantes de la HTA sobre el cerebro incluyen:

➔ Infartos lacunares. Los vasos penetrantes profundos que irrigan los ganglios de la base, la sustancia blanca hemisférica y el tronco del encéfalo, desarrollan
esclerosis y obstrucción arteriolar por la lesión crónica que supone la HTA. Esto determina la aparición de pequeños infartos cavitarios, solitarios o múltiples que se
denominan lagunas. Pueden ser silentes o producir una grave alteración neurológica.
- Morfología. Las lagunas son lesiones de 15 mm de ancho que se localizan en el núcleo lenticular, tálamo, cápsula interna, la sustancia blanca profunda, el
núcleo caudado y la protuberancia. MICRO: se observa una pérdida de tejido rodeada por gliosis.
➔ Hemorragias en hendidura. Los vasos penetrantes de calibre pequeño pueden romperse en la HTA, provocando hemorragias pequeñas; con el tiempo, estas se
reabsorben y dejan tras de sí una cavidad a modo de hendidura (hemorragia en hendidura) rodeada por una zona de coloración parda. MICRO: las lesione
presentan una zona de destrucción focal de tejido, macrófagos cargados de pigmentos y gliosis.
➔ Encefalopatía hipertensiva. Es un síndrome clínico-patológico originado en presencia de una HTA maligna y se caracteriza por una disfunción cerebral difusa, con
cefaleas, confusión, vómitos y convulsiones que a veces culminan en un coma. Es esencial una intervención terapéutica rápida para reducir la presión intracraneal,
dado que el síndrome no remite de forma espontánea. En el estudio post mortem se observa edema cerebral, con o sin herniación transtentorial o amigdalina, y
petequias + necrosis fibrinoide de las arteriolas en la sustancia gris y blanca.

Hemorragia intracraneal. Las hemorragias subdurales o epidurales se asocian a traumatismos, mientras que las hemorragias intraparenquimatosas o subaracnoideas
suelen ser una manifestación de una enfermedad cerebrovascular de base.

Características Morfología Clínica

Las hemorragias intraparenquimatosas no HTA La localización y extensión de la hemorragia determina las
traumáticas (espontáneas) son más frecuentes en Las lesiones suelen ubicarse en el putamen (50-60% de manifestaciones clínicas. Es así como hemorragias que afectan
intraparenquimatosa

la mediana edad o más adelante, con una las veces), tálamo, protuberancia, hemisferios extensas zonas del cerebro puede tener consecuencias
incidencia máxima a las 60 años. Las hemorragias cerebelosos (raro), etc. Las lesiones iniciales devastadoras, pero ser asintomática si afecta a pequeñas
de los ganglios basales/tálamo se denominan corresponden a sangre coagulada rodeada por tejido regiones.
Hemorragia

hemorragias ganglionares, mientras que las
localizadas en los lóbulos de los hemisferios se
denominan hemorragias lobares. Las dos causas
principales de este patrón de hemorragias son:
cerebral que muestra cambios neuronales y cliales por
la anoxia y edema. Finalmente, el edema resuelve
aparecen macrófagos cargados de hemosiderina y
lípidos, y la proliferación de los astrocitos reactivos se
hace visible en la periferia de la lesión

6
 (1) HTA. La HTA es el factor de riesgo que con más
frecuencia se asocia a las hemorragias
parenquimatosas profunda. La hipertensión
produce una aterosclerosis acelerada en las
arterias de gran calibre, arterioloesclerosis hialina
en las arterias de menor tamaño, y en los casos
graves, cambios proliferativos con necrosis franca
de las arteriolas. Las paredes de las arteriolas con
cambio hialino son más frágiles y propensas a
formar aneurismas vulnerables a la rotura.
(2) angiopatía amiloidea cerebral, es el factor de
riesgo más frecuentemente asociado a las
hemorragias lobares. Los péptidos amiloidogénicos
se depositan en las paredes de los vasos
meníngeos y corticales de calibre medio y
pequeño; el depósito debilita las paredes y
produce hemorragias. Estos péptidos son los
mismos de la enfermedad de Alzheimer.
La causa más frecuente de hemorragia
subaracnoidea clínicamente significativa es la
Hemorragia subaracnoidea y aneurismas saculares
rotura de un aneurisma sacular (en fresa) de una
arteria cerebral. Los aneurismas saculares son el
tipo más frecuente de aneurisma intracraneal,
aunque otros tipos de aneurismas son:
ateroscleróticos, micóticos, traumáticos y
disecantes.  Los últimos 3 más probablemente
generan una isquemia antes que una hemorragia.
Se encuentran aneurismas saculares en el 2% de la
población. El 90% de ellos se localizan en la
circulación anterior, cerca de los puntos de
ramificación de las arterias mayores.
Patogenia. Su etiología es desconocida, pero se
dice que son congénitos porque se desarrollan a lo
largo de la vida del individuo por un defecto
congénito en la túnica media vascular.
rotos
Angiopatía amiloide cerebral (AAC)
La alteración vascular ser limita a las arteriolas y los
capilares leptomeníngeos y corticales cerebrales. Estos
vasos son rígidos, por lo que no se colapsan durante la
autopsia. No se observa fibrosis, sino depósitos
uniformes y densos de amiloide
Antes de su ruptura, el aneurisma sacular es una
evaginación de paredes finas de una arteria, que se
suele localizar en una ramificación del polígono de Willis
o de algún vaso grande distal. La rotura suele producirse
en el vértice del saco, y conduce a la extravasación de
sangre hacia el espacio subaracnoideo, el parénquima
cerebral o ambos. El músculo liso y la lámina elástica
interna no se extienden hacia el cuello y faltan en el
propio saco aneurismático, que está constituido por
íntima hialinizada engrosada y una cubierta de
adventicia.
7
La rotura de un aneurisma que produce una hemorragia
subaracnoidea con importancia clínica es más frecuente a los 50
años, y es ligeramente más frecuente en mujeres.
La rotura puede producirse en cualquier momento, pero 1/3 de
los se asocian a incrementos agudos de la presión intracraneal.
Debido al gradiente de presiones manejado en el sistema
arterial, la sangre ingresa al espacio subaracnoideo y el paciente
sufre de una cefalea súbita muy intensa y pierde la consciencia
rápidamente. El 25-50% de los pacientes que sufren la
hemorragia por primera vez fallecen; aquellos que sobreviven
recuperan la consciencia en minutos. Las hemorragias a
repetición son frecuentes en los sobrevivientes.
Las consecuencias clínicas se dividen en:
-Acontecimientos agudos: durante los primeros días tras la
hemorragia se corre un gran riesgo de sufrir lesiones isquémicas
adicionales por el vasoespasmo de los vasos rodeados de la
sangre extravasada → un problemón si afecta los vasos del
polígono de Willis.
-Secuelas tardías: durante la fase de curación se produce fibrosis
y cicatrización meníngea, que puede impedir el drenaje
adecuado de LCR.
 Se clasifican en: 1-Malformaciones arteriovenosas (MAV). Da lugar a una
1- Arteriovenosas red de canales vasculares con forma de gusanos con una
2- Cavernosas prominente derivación arteriovenosa pulsátil con alto
3- Telangiectasias capilares flujo de sangre. Está constituida por vasos sanguíneos
4- Angiomas venosos aumentados de tamaño, separados por tejido glial. En
Las dos primeras son las de mayor asociación a algunos vasos puede reconocerse una lámina elástica
síntomas neurológicos. interna duplicada y fragmentada, mientras que otros
muestran un intenso engrosamiento o sustitución de la
media por TC hialinizado.
2-Malformaciones cavernosas. Corresponden a canales
vasculares distendidos y organizados laxamente que se
disponen adosados, con paredes colagenizadas de
Malformaciones vasculares
Las MAV son el tipo más frecuente de malformación vascular y
el de mayor repercusión clínica → afecta más a los hombres,
con una frecuencia hasta 2 veces mayor, y se manifiesta entre
los 10 y 30 años con convulsiones, hemorragia intracerebral o
hemorragia subaracnoidea. El territorio más frecuentemente
afectado es el de la ACM.
Las malformaciones cavernosas son únicas dentro de este tipo
de lesiones, porque las formas familiares son relativamente
frecuentes; la multiplicidad de lesiones es característica de los
casos familiares. Se trata de una herencia autosómica
dominante de alta penetrancia.

espesor variable; no se identifica parénquima entre los

vasos. Se presentan en cerebelo > protuberancia >
regiones subcorticales. Tienen un flujo sanguíneo bajo,
sin derivaciones arteriovenosas significativas.
3-Telangiectasias capilares. Son focos microscópicos de
canales vasculares dilatados de paredes finas searados
por un parénquima cerebral relativamente normal, que
se presenta por lo general en protuberancia.
4-Angiomas cavernosos. Consisten en agregados de
canales venosos ectásicos

Son trastornos que se caracterizan por una pérdida progresiva de neuronas que típicamente afectan a grupos neuronales con relaciones funcionales, aunque no se
encuentran adyacentes. El proceso patológico común a la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas es la acumulación de agregados de proteínas, aunque la base
para la agregación es distinta para cada enfermedad. Dichos agregados proteicos se reconocen como inclusiones en el estudio histológico, que con frecuencia son la
característica diagnóstica de la enfermedad.

Enfermedad de Alzheimer (EA). Es la causa más frecuente de demencia en la población anciana y la incidencia aumenta en función de la edad. La enfermedad se manifiesta
clínicamente como un deterioro de inicio insidioso de la función intelectual superior → al progresar la enfermedad, aparecen deficiencias de la memoria, en la orientación
visoespacial, en la capacidad de juicio, en la personalidad y el lenguaje. Tras una evolución típica de 5-10 años, el paciente termina con discapacidad profunda, mudo e
inmóvil. Es raro que los síntomas se presenten en alguien de menos de 50 años.

- Patogenia. La alteración fundamental es la acumulación de las proteínas Aβ y tau en regiones específicas del cerebro, posiblemente en relación con una producción
excesiva y una eliminación defectuosa. Se ha acumulado suficiente evidencia como para suponer que la generación de Aβ es el acontecimiento iniciador clave para
el desarrollo de una EA.
8
 o Rol de Aβ. La proteína precursora del amiloide (APP) es una microglía y los astrocitos; posiblemente la respuesta inflamatoria
proteína transmembrana. Se describen 2 posibles vías para el contribuye a la eliminación de placas y ovillos, pero a su vez
procesamiento de la APP que dependen del evento proteolítico podría contribuir a la secreción de mediadores responsables de
inicial: vía no amiloidógena → la escisión por mediante α- las lesiones + inducir lesiones oxidativas en neuronas.
secretasa no genera Aβ; y la vía amiloidógena → la APP sufre
endocitosis y es escindida por la β-secretasa, que genera Aβ. Este
péptido muestra una gran tendencia a la agregación: primero
forma pequeños oligómeros y al final agregados y fibrillas de gran
tamaño.
o Rol de tau. Tau es una proteína asociada a los microtúbulos
presentes en los axones y asociada a la red microtubular. Con la
aparición de los ovillos de la EA, se desplaza a una posición
dendrítica, se hiperfosforila y pierde su capacidad de unirse a los
microtúbulos, lo que facilita su agregación y formación de ovillos.
Se cree que la lesión por los ovillos se debe a que inducen una
respuesta de estrés y que la pérdida de la proteína tau implica
pérdida de la función estabilizadora de los microtúbulos.
o ApoE. La apoproteína E tiene polimorfismos que aumentan el
riesgo de EA y reducen la edad de aparición de la enfermedad →
se cree la isoforma E4 fomenta la aparición y depósito de Aβ,
aunque se desconoce el mecanismo exacto.
o Rol de la inflamación. Tanto los grandes agregados de Aβ como
los de menor tamaño inducen una respuesta inflamatoria por la
- Morfología. MACRO: el cerebro muestra un grado variable de atrofia cortical, que provoca un ensanchamiento de los surcos cerebrales (más pronunciados en los
lóbulos frontal, temporal y parietal); cuando la atrofia es significativa, se produce un aumento compensador en el tamaño de los ventrículos frente a la pérdida de
parénquima. MICRO: las principales alteraciones son:
o Placas neuríticas (seniles). Son depósitos de péptidos Aβ agregados en el neuropilo, consistentes en prolongaciones neuríticas dilatadas y tortuosas (axones
distróficos), a menudo dispuestas alrededor de un núcleo amiloide central que puede aparecer rodeado por un halo claro. Pueden encontrarse en
hipocampo y amígdala, así como neocorteza (aunque las cortezas primarias motora y sensitiva suelen estar conservadas). El núcleo de amiloide -se puede
teñir con rojo Congo-, contiene múltiples proteínas, siendo la principal la Aβ + otras: proteínas del complemento, citoquinas proinflamatorias, α1-
antiquimiotripsina y apolipoproteínas. Las placas difusas son lesiones por depósitos de Aβ con las características tintoriales del amiloide, pero que no
presentan prolongaciones neuríticas circundantes; se cree que representan un estadio inicial del desarrollo de las placas.
o Ovillos neurofibrilares, son agregados de la proteína tau que aparecen a nivel intracelular y desplazan o rodean al núcleo; persisten extracelularmente tras
la muerte neuronal. En las neuronas piramidales adoptan una forma elongada de “llamarada”, mientras que, en células redondeadas, la trama de fibras
9
 forma un ovillo “globoso”. Se reconocen como estructuras basófilas fibrilares con tinciones H-E, pero se identifican mucho mejor con tinciones argénticas o
IHQ específica para tau. Se suelen encontrar en neuronas corticales, células piramidales del hipocampo, amígdala, prosencéfalo basal y núcleos del rafe. Los
ovillos NO SON ESPECÍFICOS de la EA, ya que también se encuentran en otras enfermedades
o Angiopatía amiloidea cerebral, rasgo casi invariable de la EA.
- Clínica. La progresión de la EA es lenta, aunque inexorable, con una evolución sintomática de más de 10 años. Entre los síntomas iniciales hay olvidos y otros
trastornos de la memoria; conforme evoluciona el cuadro, aparecen errores del lenguaje, pérdida de la capacidad matemática y pérdida de las capacidades motoras
aprendidas. En los estadios finales de la enfermedad, los pacientes pueden presentar incontinencia, mutismo e incapacidad para cmainar. La muerte suele ocurrir
por enfermedades intercurrentes.

↑Enfermedad de Alzheimer. A. placas con neuritas distróficas alrededor de unos núcleos de amiloide (flechas). B. Núcleo de la plaza y neuropilo circundante, con positividad IHQ
para Aβ. C. Presencia de un ovillo neurofibrilar en una neurona y varios ovillos EC (flechas). D. Tinción de plata que muestra un ovillo neurofibrilar dentro del citoplasma de una
neurona.

Degeneración de lóbulo frontotemporal (DLFT). Es un conjunto heterogéneo9o de trastornos asociados a la degeneración focal de los lóbulos frontal y/o temporal; se
diferencia de la EA porque las alteraciones de la personalidad, conducta y lenguaje preceden a la pérdia de la memoria. Las DLFT son una de las causas más frecuentes de
demencia rpecoz y aparecen con la misma frecuencia que la enfermedad de Alzheimer en los menores de 65 años. Al igual que muchas de las enfermedades
neurodegenerativas, la DLFT se asocia a inclusiones celulares de proteínas específicas; los dos patrones más frecuentes son:

➔ DLFT tau. Variante de la DLFT caracterizada por la pérdida neuronal progresiva con gliosis reactiva + inclusiones que contienen tau en el citoplasma de las neuronas,
en regiones corticales. La agregación de tau puede deberse a: 1) mutaciones puntuales que favorecen la fosforilación de la proteína (hecho que promueve su
agregación) o 2) desequilibrio entre las isoformas de tau. No está claro cómo lesiona las neuronas la tau anómala, aunque parece que existe un componente de
érdida de función (la agregación agota las neuronas de tau) y otro de ganancia de función (por la presencia de una proteína agregada hiperfosforilada de forma
aberrante en la neurona). La presencia de inclusiones características + atrofia intensa + restricción lobar estereotípica → enfermedad de Pick, que se encuentra
dentro del grupo de DLFT-tau.
10
 - Morfología. MACRO: se aprecia atrofia en los lóbulos frontal y temporal (a veces el patrón de atrofia es predecible a partir de las manifestaciones clínicas).
MICRO: las regiones atróficas de la corteza se caracterizan por la pérdida neuronal, gliosis y presencia de ovillos neurofibrilaes que contienen distintas
isoformas de tau. También es posible encontrar degeneración de la sustancia negra.
Enfermedad de Pick= el cerebro muestra una atrofia llamativa, con frecuencia asimétrica, de los lóbulos frontal y
temporal, con conservación de los 2/3 posteriores de la circunvolución temporal superior, y sólo en raras ocasiones
hay afectación de los lóbulos parietal u occipital. La atrofia puede ser grave, reduciendo a las circunvoluciones al
grosor de una oblea (¿). MICRO: la pérdida neuronal es más grave en las 3 capas más externas de la corteza y
algunas de las células supervivientes tienen una tumefacción característica =células de Pick, mientras que otras
contienen cuerpos de Pick (inclusiones citoplasmáticas filamentosas redonceadas-ovaladas que son debilmente
basófilas y tiñen intensamente con tinción argéntica).
➔ DLFT-TDP. Son pacientes con diagnóstico clínico de DLFT + cambios macroscópicos correspondientes a atrofia cortical
relativamente localizada + inclusiones que contienen TDP-43, pero no tau.
- Morfología. MACRO: su aspecto es similar a otras formas de DLFT, con atrofia de extensión y gravedad variable de
los lóbulos frontal y temporal; asociada a grados variables de pérdida neuronal y gliosis. MICRO: TDP-43 forma
inclusiones que pueden aparecer en el cuerpo de las células (inclusiones citoplasmáticas neuronales), en el núcleo
(inclusiones intranucleares neuronales) o en los axones. Ultraestructuralmente, las inclusiones se componen de
TDP-43 fosforilada y ubicuitinada. Las inclusiones son más abundantes en la coreza frontal y temporal, en el estriado
y en la circunvolución dentada del hipocampo.

Enfermedad de Parkinson (EP). Es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por un llamativo trastorno hipocinético del
movimiento, causado por pérdida de las neuronas dopaminérgicas. El síndrome clínico de parkinsonismo combina una pérdida de la
expresión facial (“cara de máscara”)+ postura inclinada + retraso de los movimientos voluntarios + marcha festinante (los pasos se
acortan de forma progresiva y acelerada) + rigidez y temblor “en cuenta monedas”. Este tipo de alteración motora puede verse en
varias enfermedades que dañan el sistema dopaminérgico nigroestriado, pero la principal enfermedad degenerativa que lo afecta es
la EP.

Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra emiten proyecciones hacia el estriado y su degeneración en la EP se asocia a una
reducción del contenido de dopamina en el estriado; la gravedad del síndrome motor es proporcional a la deficiencia de dopamina,
que puede corregirse parcialmente mediante la administración de L-DOPA. Sin embargo, el tratamiento no revierte los cambios
morfológicos ni detiene la progresión de la enfermedad; además, conforme avanza la enfermedad, el tratamiento farmacológico
pierde eficacia y resulta cada vez más difícil controlar los síntomas.

→Enfermedad de Parkinson. A. Sustancia negra

normal. B. Sustancia negra despigmentada en la
EP. C. cuerpo de Lewy (flecha)

11
 - Patogenia. La EP se asocia a la acumulación y agregación de las proteínas,
alteraciones mitocrondiales y pérdida de neuronas en la sustancia negra y otras
regiones del SNC. Causas génicas relacionadas con su patogenia:
▪ α-sinucleína, proteína transportadora de lípidos que se asocia en
condiciones normales a la sinapsis. Polimorfismos en el promotor alteran su
expresión y pueden condicionar la aparición de EP. Esta proteína puede
formar agregados, tóxicos para las neuronas. Además hay evidencia de que
los agregados pueden liberarse en una neurona y ser captados por otra, lo
que sugiere una posible expansión similar a la priónica dentro del SNC.
▪ Disfunción mitocondrial por mutaciones en los genes que codifican para las
proteínas DJ.1, PINK-1 y parkina.
▪ Mutaciones con aumento de función en LRRK2
- Morfología. MACRO: un hallazgo característico es la palidez de la sistancia negra y
del locus ceruleus por la pérdida de neuronas catecolaminérgicas pigmentadas.
MICRO: en algunas de las neuronas residuales se hallan cuerpos de Lewy →
inclusiones citoplasmáticas eosinófilas, redondas o alargadas y asiladas o múltiples,
que a menudo muestran un núcleo denso rodeado por un halo pálido. Ultraestructuralmente, estas inclusiones están compuestas por filamentos finos de α-
sinucleína, densamente agregados en el núcleo, pero laxos en la periferia. Los axones de Lewy son prolongaciones distróficas que contienen agregados de
α-sinucleína.
Demencia con cuerpos de Lewy
Las características típicas de este trastorno son alucinaciones y
llamativos signos frontales. La lesión histológica más llamativa es
la existencia de cuerpos de Lewy diseminados en las neuronas de
la corteza y tronco del encéfalo.
Podría representar un estadio evolucionado de la EP en el que
parece que los agregados de proteínas se han “diseminado”.
Entonces, los hallazgos patológicos típicos son: despigmentación
de la sustancia negra y locus ceruleus con una relativa
conservación de la corteza, hipocampo y amígdala. La carga de
cuerpos de Lewy corticales suele ser extremadamente baja y se
desconoce el mecanismo por el que se ve alterada la función
cognitiva.

Atrofia multisistémica (AMS). Trastorno esporádico que afecta a varios sistémias funcionales del cerebro y se caracteriza por inclusiones citoplasmáticas de α-sinucleína en
los oligodendrocitos y degeneración de las vías de sustancia blanca. El término múltiple alude a los 3 circuitos neuroanatómicos que suele afectar: nigroestriado (por lo que
hay parkinsonismo), olivopontocerebeloso (produce ataxia) y el SNA (hay disfunción autónoma, con hipotensión ortostática como elemento a destacar). En un individuo
puede predominar uno de estos 3 componentes al comienzo de la enfermedad, pero al avanzar, es común que se vean manifestaciones de afectación de los 3 circuitos.

- Patogenia. La α-sinucleína es el principal componente de las inclusiones, pero no se ha identificado ninguna mutación del gen como causal de la AMS. Cuando los
oligodendrocitos contienen α-sinucleína, se vuelven más sensibles al estrés oxidativo y muestran alteraciones en la interacción con la MEC.
- Morfología. En las variantes cerebelosas hay atrofia cerebelosa, de los pedículos cerebelosos, la protuberancia y bulbo; en las formas parkinsonianas la atrofa afecta
tanto a la sustancia negra como al estriado; los síntomas autónomos se asocian a la pérdida celular de los núcleos catecolaminérgicos del bulbo y la columna de
células intermedio-laterales en médula. En las regiones afectadas, se pueden identificar inclusiones citoplasmáticas gliales mediante impregnación argéntica.

12
Enfermedad de Huntington (EH). Trastorno autosómico dominante caracterizado por alteraciones
progresivas del movimiento y demencia, causado por la degeneración de las neuronas del estriado.
Son típicos los movimientos espásticos, hipercinéticos, y en ocasiones, distónicos de todas las
partes del cuerpo (=corea). La enfermedad es progresiva y provoca la muerte después de una
evolución media de 15 años.

- Patogenia.La huntingtina es una proteína cuya función se desconoce, pero se sabe que en
el primer exón del gen que la codifica (HTT) se codifica una extensión de repeticiones de
CAG que normalmente oscilan entre 6-35 copias de triplete, pero cuando el número de
tripletes es mayor, hay enfermedad. De hecho, hay una relación inversa entre el número de
tripletes y la edad de aparición, de manera que cuanto más largas son las repeticiones, más
pronto se manifiesta el cuadro. Parece que la expansión de este exón aporta una ganancia
de función tóxica a la huntingtina, como por ejemplo → ésta se une y secuestra a factores
de transcripción implicados en la biogenia de las mitocondrias y la protección frente a
lesiones oxidativas, o mediante su agregación pueden alterar las vías de degradación de los
proteosomas e inducir la autofagia. ↑Enfermedad de Huntingon. Hemisferio normal a la izquierda,
- Morfología. MACRO: hay una llamativa atrofia del núcleo caudado, y a veces se puede ver comparado con el de la derecha que padece EH y muestra atrofia del
atrofia del lóbulo frontal. MICRO: el hallazgo más importante es la pérdida de neuronas del estriado y dilatación ventricular. En el recuadro se aprecian las
caudado → las neuronas GABAérgicas son especialmente sensibles. Existe un correlato inclusiones intanuncleares en las neuronas afectadas.
entre el grado de degeneración del estriado y la gravedad de los síntomas clínicos. En las neuronas dele striado y la corteza cerebral se encuentran agregados de la
proteína huntingtina.
- Clínica. La pérdida de las neuronas del estriado conduce a una desregulación del circuito de los ganglios basales, que modula la función motora; ya que
normalmente estas neuronas inhiben la actividad motora, la degeneración de estas en la EH tiene manifestaciones de hipercinesia. Los cambios cognitivos
probablemente se asocien a la pérdida de neuronas en la corteza cerebral. La enfermedad suele manifestarse a los 40-50 años, y se relaciona con la longitud de las
repeticiones de CAG en HTT. Los síntomas motores suelen anteceder al deterioro cognitivo; el principal trastorno motor es el aumento de los movimientos
espásticos involuntarios de todas las partes del cuerpo, y los síntomas precoces de la disfunción cortical superior son la tendencia al olvido y trastornos del
pensamiento-afectivos, pero también progesa a una demencia grave.

La mayoría de los tumores son primarios y tan sólo el 25-50% son MTT. Los tumores del SNC suponen casi el 20% de todos los tumores malignos pediátricos (el 70% en fosa
posterior). En lo que respecta las neoplasias del SNC, la evolución clínica de los pacientes viene muy condicionada por la localización y patrón de crecimiento, ya que sea
cual sea su grado histológico, pueden tener consecuencias mortales si se encuentran localizados en una región crítica del cerebro. Otra particularidad, es que los tumores
pueden diseminarse a través del LCR y alcanzar lugares lejanos del sitiode origen. La clasificación de estos tumores se basa en el reconocimiento de las características

13
histológicas y biológicas, combinado con los análisis moleculares más recientes. Genética molecular: las alteraciones se correlacionan con la progresivón de los tumores
astrocíticos de bajo a alto grado.
- Entre las alteraciones más comunes en los astrocitomas de bajo grado se encuentran las mutaciones de IDH1 y 2, así como pérdida de la expresión del gen ATRX →
buen pronóstico; su carácter pronóstico es tan importante que casi pasa a ser irrelevante su clasificación histológica.
Características-Epidemiología
(1) Astrocitoma infiltrante
Representan el 80% de los tumores
cerebrales primarios del adulto.
Normalmente se encuentran en los
hemisferios cerebrales a los 40-60 años.
Muestran un espectro de diferenciaición
histológica que se correlaciona con la
evolución clínica y el pronóstico → dentro
de este espectro, los tumores van desde
Son el grupo más frecuente de los tumores cerebrales primarios
astroctioma difuso (grado II/IV) y el
glioblastoma (grado IV/V). No existen
astrocitomas infiltrantes de grado I.
Es posible clasificarlos en base a su patrón
de alteración molecular en:
Astrocitoma
-subtipo clásico, hay mutaciones en el gen
supresor tumoral PTEN, deleciones en
cromosoma 10 y amplificación del concogen
EGFR
-tipo proneuronal, hay mutaciones en TP53,
IDH1 y 2, sobreexpresión del receptor del
factor de crecimiento derivado de plaquetas
-tipo neuronal, hay niveles más altos de
expresión de los marcadores neuronales
(NEFL, GABRA1, SYT, SLC12A5)
-tipo mesenquimatoso, se caracteriza por
deleciones de NF1 en el cromosoma 17.
El aspecto común a estos cambios
GLIOMAS.
genotípicos que la mayoría determina 1)
una transmisión de señales de crecimiento
mantenida o 2) evasión a la supresión del
crecimiento.
Morfología Clínica
-Astrocitoma difuso. MACRO: tumor gris, mal definido que expande y Los síntomas de presentación dependen
distorsiona el cerebro que infiltra. Al corte es firme/blando y gelatinoso, a veces en gran medida de la localización y
con degeneración quística. MICRO: tienen un aumento de densidad celular en velocidad de crecimiento del tumor →
comparación con el resto de la sustancia blanca normal. Entre las células astrocitomas bien diferenciados pueden
tumorales hay una red de prolongación de células astrocíticas GFAP + que mantenerse estables o progresar
confiere un aspecto fibrilar al fondo. El pleomorfismo nuclear es variable, y las lentamente durante varios años, pero
células tumorales pueden encontrarse infiltrando el tejido normal a distancia de finalmente se apreciará un deterioro
la lesión principal. GRADO II/IV clínico rápido que se correlaciona con la
-Astrocitoma anaplásico. Muestran regiones de celularidad más densa y mayor aparición de las características anaplásicas
pleomorfismo nuclear, en las que se encuentran figuras mitóticas. y con un crecimiento tumoral más rápido.
-Glioblastoma. MACRO: es típica la variación del aspecto del tumor de una La supervivencia media supera los 5 años.
región a otra: partes blanquecinas y firmes vs áreas amarillentas y blandas por Pronóstico: muy malo para los
necrosis vs áreas con degeneración quística con hemorragia. MICRO: su aspecto glioblastomas→50% muere al año tras su
es similar al astrocitoma anaplásico, pero se le añaden 2 rasgos más: necrosis dx . Es peor en el caso de ancianos, o de
con un patrón serpiginoso (las células tumorales se acumulan en los márgenes y aquellos con lesiones grandes no
originan un patrón histológico conocido como seudoempalizada) y proliferación susceptibles a la resección. Salvo por los
de células endoteliales (genera ovillos de células que se acumulan y protruyen efectos beneficiosos de la presencia de
hacia la luz -como mínimo se ven 2 hileras de células endoteliales). → AMEN: mutaciones en IDH1, la mayoría de las
marcada atipia, elevada mitosis, proliferación vascular y necrosis característica características moleculares de los gliomas
con patrón serpinginoso. Se cree que el VEFG secretado por las células no tiene una significación pronóstica
tumorales hipóxicas contribuye al cambio vascular. GRADO IV/IV. específica.
-Gliomatosis cerebral. Glioma difuso con infiltración extensa (puede llegar a Tratamiento: resección qx seguida de
todo el cerebro). El proceso evoluciona de forma agresiva y se considera una radioterapia y qumioterapia.
lesión de grado III/IV
14
 (2) Astrocitoma pilocítico
De grado I/IV se distinguen del resto por su
morfología y por su comportamiento
relativamente benigno. Afectan a niños y
adultos jóvenes, y se localizan con mayor
frecuencia en el cerebelo, ocasionalmente
en las paredes-techo del 3er ventrículo, los
nervios ópticos o hemisferios cerebrales.
IDH ½ negativo, Ki 67 bajo
(3) Xantoastrocitoma pleomorfo
Es más frecuente en el lóbulo temporal de
los niños y adultos jóvenes, en general con
antecedentes de convulsiones.
Se trata de gliomas infiltrantes constituidos
por células similares a los oligodendrocitos.
Representan el 5-15% de los gliomas y se
detectan más a menudo a los 40-50 años.
Los antecedentes pueden referir molestias
neurológicas: convulsiones de varios años
de evolución.
Biología tumoral. Las alteraciones genéticas
mas frecuentes (90% de los casos) son la
Oligodendroglioma
mutación de los genes IDH1 y 2 (muy buen
pronóstico), seguida por las deleciones de
parte de los cromosomas 1p y 19q
Conforme progresa el tumor, se pueden
registrar anomalías adicionales. A diferencia
de los tumores astrocíticos, no se identifica
la amplificación del gen EGFR.
MACRO: suele ser quístico; si es sólido puede estar bien delimitado, o con Estos tumores crecen muy lentamente y
menos frecuencia, ser infiltrante. Su ubicación es infatentorial. MICRO: el tumor pueden ser tratados quirúrgicamente,
está formado por células bipolares con prolongaciones “pilosas” largas y finas especialmente si se encuentran en el
GFAP +, que forman una densa trama fibrilar. Se los describe como bifásicos por cerebelo. Tumores que se extienden hacia
la presencia de áreas laxas así como áreas fibrilares. Se suelen encontrar fibras la región hipotealámica del tracto óptico
de Rosenthal y cuerpos granulares eosinófilos. La necrosis y mitosis son poco pueden tener un comportamiento clínico
frecuentes + muestran una infiltración limitada. ominoso por su localización
También hay aumento del número de vasos y proliferación de células
endoteliales, pero no tiene un valor pronóstico este hallazgo.
Está constituido por astrocitos neoplásicos, en ocasiones pleomorfos y cargados Suele ser un tumor de bajo grado (II/IV),
de lípidos; estas células pueden expresar marcadores neuronales y gliales. El con una supervivencia a los 5 años del
grado de atipia nuclear puede ser extremo y sugerir un astrocitoma de alto 80%. La presencia de necrosis y mitosis
grado, pero la presencia de una abundante trama de reticulina, la relativa indica un tumor de mayor grado y es
delimitación y la inflamación crónica junto con la ausencia de necrosis y mitosis pronóstico de un comportamiento más
permiten diferenciar este tipo de tumor de los más malignos. agresivo.
MACRO: son bien delimitados que forman masas grises gelatinosas, que pueden Se consideran de grado II/IV en la escala
contener quistes, hemorragias focales y calcificación. MICRO: se aprecian de la OMS. Su pronóstico suele ser mejor
láminas de células homogéneas con núcleos esféricos con cromatina finamente que el de los astrocitomas de grado
granular, rodeados por un halo claro de citoplasma vacuolado (“células en huevo similar. Se produce progresión de lesiones
frito”). Las células tumorales que infiltran la corteza suelen acuularse alrededor de bajo grado a otras de más alto grado,
de las neuronas (satelitosis perineuronal). La actividad mitótica es mínima o típicamente en 6 años. Individuos con
ausente, y los índices poliferativos son bajos. oligodendroglioma anaplásico tienen un
-Oligodendrogliomas anaplásicos (grado III/IV), se caracterizan por mayor peor pronóstico global.
densidad celular, anaplasia nuclear, actividad mitótica y necrosis. Son cambios Tratamiento: cirugía + radioterapia +
que se pueden encontrar en el seno de un oligodendroglioma de grado II típico. quimioterapia → consigue una
Este aspecto se correlaciona con un peor comportamiento. supervivencia media de 5-10 años.
Pronóstico: es bueno cuando se detectan
alteraciones en IDH 1 y 2, y co deleciones
en 9p/10q.
15
 Son tumores que suelen originarse cerca del
sistema ventricular recubierto por células
del epéndimo. La localización más frecuente
en menores de 20 años es en el 4to
ventrículo (constituyen el 5-10% de los
tumores primarios de SNC a esa edad),
mientras que en adultos la ME es la
localización más frecuente. Los tumores de
ME son frecuentes en el marco de la
Ependimoma
neurofibromatosis tipo 2
Son mucho menos frecuentes que los tumores
gliales. En general estos tumores afectan a
adultos más jóvenes y con frecuencia se
manifiestan con convulsiones
TUMORES NEURONALES
Son responsables del 1% de los
Otros tumores
parenquimato
tumores intracraneales. Es la neoplasia
Siempre No
Linfoma 1°-
más frecuente en pacientes
Hodgkin.
inmunodeprimidos. En aquellos
inmunocompetentes, su incidencia
sis
aumenta después de los 60 años. En
MACRO: se presentan típicamente como masas sólidas o papilares que se Es frecuente la diseminación a través del
extienden desde el suelo ventricular, son tumores bien delimitados, pero por LCR, que indica mal pronóstico. Las
dependiendo de la proximidad con determinados núcleos, a veces no es posible lesiones en fosa posterior muestra el peor
su remoción qx. MICRO: las células neoplásicas tienen núcleos regulares pronóstico global, sobre todo en niños
redondos y cromatina granular abundante. Las células se pueden organizar en pequeños, donde la supervivencia a los 5
estructuras redondeadas o alargadas (rosetas o canales). Con frecuencia se años a penas alcanza un 50%.
forman seudorrosetas perivasculares, donde las células tumorales se organizan
en torno a un vaso. Cabe aclarar que si bien se comportan como lesiones de
grado II/IV, los anaplásicos muestran una densidad celular alta, índices mitóticos
elevados, necrosis y diferenciación ependimaria no tan evidente.
Gangliogliomas
Son los tumores neuronales más frecuentes del SNC; contienen una mezcla de neuronas de aspecto maduro y glía. La mayoría
son de crecimiento lento, pero el componente glial a veces se torna anaplásico, lo que hace a la neoplasia evolucionar
rápidamente. Cuando se manifiestan con convulsiones, su extirpación qx suele controlarlas eficazmente.
MACRO: se localizan en el lóbulo temporal y muestran un componente quístico. MICRO: las células neoplásicas se disponen
en cúmulos irregulares y muestran una orientación de las neuritas azarosa. El componente glial se parece a un astrocitoma de
bajo grado y no presenta mitosis ni necrosis.
Tumor neuroepitelial disemioplásico
Infrecuente tumor de grado I/IV de la infancia, que se puede manifestar como un trastorno convulsivo. Tiene un buen
pronóstico tras su resección.
MACRO: las lesiones típicamente se ubican en el lóbulo temporal (aunque podrían afectar otros lugares de la corteza); es
frecuente que adelgace el cráneo que lo recubre. MICRO: las lesiones forman múltiples nódulos pequeños intracorticales de
células neuronales pequeñas y redondas organizadas en columnas alrededor de núcleos centrales de prolongaciones con un
fondo mixoide. Las neuronas de mayor tamaño y las pequeñas expresan marcadores neuronales.
Neurocitoma central
Neoplasias de bajo grado (II/IV de la OMS), que se encuentra dentro del sistema ventricular (lateral o 3ro), que se caracteriza
por núcleos redondos y uniformes distibuidos a intervalos regulares, y a menudo, islotes de neurópilos. IHQ propia neuronas
pese a su semejanza morfológica a los oligodendrogliomas.
MACRO: con frecuencia son múltiples lesiones que afectan a las estructuras grises
profundas, así como sustancia blanca y corteza. Los tumores están relativamente
bien definidos (en comparación con los de la glía), pero no son tan delimitados
-
como las MTT u a menudo muestran extensas áreas de necrosis central. MICRO: el
grupo histológico más frecuente son los linfomas de células grandes B difusos. En
el seno del tumor se acumulan células malignas alrededor de los vasos sanguíneos
16
 presencia de inmundepresión, casi
todas las células del linfoma muestran
una infección latente por VEB. La
mayoría son de tipo B.
Suponen hasta el 10% de los tumores
cerebrales en Japón, pero son poco
frecuentes en occidente. Afectan a
Tumores de células
jóvenes (90% de los casos se
registraron en < 20 años). Los tumores
germinales de la región pineal
germinales
muestran un predominio muy
importante en hombres, pero la
diferencia entre sexos rige para las
lesiones supracelares.
Se origina a partir de células
parenquimatosos pineales
especializadas de la glándula pineal,
con características de diferenciación
neuronal.
Los tumores de alto grado suelen
afectar a niños, mientras que los de
menor grado son más frecuentes en
Tumores
adultos. Su frecuencia aumenta en
sujetos con mutaciones en lína
germinal de RB.
Es el más frecuente → responsable
del 20% de los tumores cerebrales en
pacientes pediátricos. Aparece
NEOPLASIAS POCO DIFERENCIDOS
ppalmente en niños y exclusivamene
en el cerebelo. Puede expresar
marcadores neuronales/gliales pero
suele ser indiferenciados = grado IV.
Meduloblastoma
e infiltran el parénquima cerebral circundante. IHQ: CD20 +, marcadores de
infección por VEB (cuando se trata de un paciente con inmunosupresión). Por
medio de hibdridación in situ es posible reconocer ARN viral.
La clasificación histológica de los tumores de células germinales cerebrales se La respuesta a la radioterapia y
parece a la empleada en el testículo, pero el tumor histológicamente parecido al quimioterapia es similar a la de otros
seminoma testicular se llama disgerminoma en el SNC tumores de células germinales de otros
orígenes. Las concentraciones en LCR de
β-gonadotropina coriónica humana y α-
fetoproteína pueden ser útiles para el
diagnóstico y el seguimiento de la
respuesta al tratamiento.
Los tumores van desde lesiones bien diferenciadas (pineocitomas) con pareas de -
neurópilo, células de núcleos redondeados y pequeños y ausencia de
mitosis/necrosis, a tumores de alto grado con escasa evidencia de diferenciación
neuronal, células pequeñas dispuestas densamente con necrosis y frecuente
mitosis.
MACRO: son tumores bien delimitados, grises y friables. En niños se localizan en la Es un tumor muy agresivo, con un
línea media del cerebelo, mientras que en adultos son más frecuentes los tumores pronóstico nefasto cuando no es tratado;
laterales. no obstrante, se trata de un tumor muy
MICRO: se observa una densidad celular importante, con láminas de células radiosensible → la supervivencia a los 5
anaplásicas. Las células tumorales son pequeñas, con citoplasma escaso y núcleos años puede llegar al 75% tras la
hipercromáticos que adoptan una morfología elongada o en semiluna. Los extirpación total con radioterapia.
marcadores de proliferación celular (Ki-67) son abundantes → se detectan figuras
mitóticas. Además, el tumor puede expresar gránulos de neurosecreción, formar
rosetas de Homer-Wright o expresar marcadores gliales (GFAP). En los márgenes
de la masa tumoral, las células tumorales tienden a formar cadenas lineales de
células que infiltran la corteza cerebelosa y penetran la pía, diseminándose por el
espacio subaracnoideo.
-Variante desmoplásica nodular: se caracteriza por áreas de respuesta estromal,
marcadas por el depósito de colágeno y reticulina y nódulos de células que forman
“islotes pálidos”, que contienen más neuropilo y expresan neuromarcadores.
17

Tumor muy maligno propio de la
Tumor teratoid/rabdoide
población pediátrica, grado IV de la
OMS. Se localiza en la fosa posterior y
los compartimientos supratentoriales
con una frecuencia parecida.
En estos tumores es una constante las
alteraciones genéticas en el
cromosoma 22
atípico
Son tumores predominantemente benignos de
adultos que suelen estar unidos a la duramadre y
que surgen en las células meningoteliales de la
aracnoides.
-Se los considera tumores de grado I/IV de la
OMS
-Los antecedentes de radioterapia en la cabeza y
el cuello, son un factor de riesgo para el
desarrollo de meningiomas.
-La alteración citogenética más frecuente es la
pérdida del brazo largo del cromosoma 22.
MENINGIOMAS
-Variante de células grandes: se caracteriza por la presencia de núcleos vesiculosos
grandes e irregulares, un llamativo nucléolo y frecuentes mitosis y apoptosis.
MACRO: suelen ser tumores grandes y blandos que se extienden por la superficie Son tumores muy agresivos de pacientes
del cerebro. MICRO: las células rabdoides tiene un citoplasma eosinófilo, límites muy jóvenes. Casi todos ocurren antes de
netos y núcleo excéntrico. No es frecuente que las células rabdoides sean un los 5 años de vida y la mayoría de los
componente importante dentro del tumor, sino que la mayoría de los islotes de pacientes no viven más de 1 año tras el
tumor con este patrón de diferenciacion se mezclan con un componente de diagnóstico.
células pequeña + otros patrones histológicos (mesénquima, epitelial y neuroglial).
La actividad mitótica es importante. IHQ: Su citoplasma contiene filamentos
intermedios, por lo que tiñe con el antígeno epitelial de membrana y vimentina;
también pueden ser positivas para marcadores de actina de músculo liso y
queratina.
MACRO: son masas redondeadas con base en la dura bien definida, que Por lo general son de crecimiento lento,
comprimen el cerebro, pero se separan con facilidad de este. La superficie de la y los pacientes consultan por síntomas
masa está encapsulada por un tejido fibrosa y puede adoptar un aspecto difusos no localizados o por signos
polipoideo o de placa. Esta lesión se suele asociar a cambios reactivos focales debidos a la compresión del
hiperostóticos en el hueso adyacente. No existen necrosis ni hemorragia extensa cerebro adyacente. Son infrecuentes en
evidentes a nivel macroscópico. MICRO: se observan varios patrones histológicos niños y suelen mostrar un predominio
que no tienen ningún valor pronóstico (sincitial, fibroblástico, transicional, en mujeres (3:2). La lesiones suelen ser
psamomatoso, secretor, microquístico). solitarias, pero cuando son múltiples y
-Meningiomas atípicos. Son tumores con un crecimiento local más agresivo (II/IV) encima se asocian a tumores de la glía o
y una tasa de recidiva más alta. Se distinguen de los meningiomas clásicos por la neuromas del acústico → se debe
presencia de 4 o más mitosis por campos de gran aumento y la existencia de al considerar neurofibromatosis tipo 2.
menos 3 rasgos atípicos (↑ de la celularidad, nucléolos prominentes, crecimiento
sin un patrón concreto o necrosis).
-Meningiomas anaplásicos (atípicos). Son tumores muy agresivos (grado III/IV).
Muestran numerosas mitosis y pueden adoptar 2 patrones histológicos: papilar →
células pleomórficas dispuestas alrededor de ejes fibrovascular, o rabdoide →
láminas de células tumorales con citoplasma hialino que contiene filamentos
intermedios.
IHQ: antígeno epitelial de membrana. La queratina y el antígeno
carcinomembrionario sólo la expresan las células de la variante secretora.
18
  Clasificación A (atipia) M (mitosis) E (endotelio) N (necrosis) para Gliomas

Tumores metastásicos. Las lesiones metastásicas (en su mayoría carcinomas) son responsables de ¼ - ½ de los tumores intracreaneales. Las localizaciones primarias más
frecuentes son: pulmón, mama, piel (melanoma), riñón y aparato digestivo, que juntos suponen el 80% de todos los casos. Los tumores metastásicos se inician clínicamente
como masas, y en ocasiones, son la primera manifestación del cáncer.

- MTT parenquimatosas. Son masas bien delimitadas que a menudo se localizan en la unión materia gris-blanca y se rodean de edema. El límite entre tumor y
parénquima cerebral se observa bien delimitado al MO (el melanoma no siempre cumple esta norma, ya que las células individuales pueden infiltrarse) por la
presencia de edema. Los nódulos del tumor, a menudo con áreas de necrosis
central, se rodean por gliosis reactiva.
- MTT meníngea. Hay nódulos de tumor diseminados por la superficie del
cerebro, médula espinal y raíces nerviosas. Se asocia a carcinomas de pulmón y
mama.
Síndromes tumorales familiares.
a) Complejo de la esclerosis tuberosa. Es un síndrome autosómico dominante,
con una prevalencia de 1 en 6.000 partos. Se caracteriza por el desarrollo
dehamartomas y neoplasias benignas que afectan al cerebro y otros tejidos.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen convulsiones, autismo y
retraso mental.
- Morfología. Los hamartomas en SNC adoptan la forma de tubérculos
corticales y nódulos subependimarios, formados por neuronas
desorganizadas que carecen de la estructura laminar normal de la
neocorteza. Las células allí presentes suelen teñir con hamartina y
tuberina al mismo tiempo. Las lesiones extracerebrales consisten en
• Degeneración cerebelosa subaguda. Se asocia a degeneración de células de Purkinje,
gliosis e infiltrado inflamatorio crónico ligero. Se cree que se debe a la presencia de
autoanticuerpos que reconocen las células de Purkinje.
• Encefalitis límbica. Caracterizada por una demencia subaguda en la que se reconocen
manguitos inflamatorios perivasculares, nódulos de microglía, cierta pérdida
neuronal y gliosis, todos ellos centrados en el lóbulo temporal. Síndrome descrito
originalmente en mujeres con teratomas de ovario, también se asocia a carcinoma
microcítico pulmonar.
• Trastornos del movimiento ocular. Principalmente opsoclonía, que se suele asociar a
disfunción cerebelosa y del tronco del encéfalo.
• Neuropatía sensitiva subaguda. Puede asociarse a encefalitis límbica o aparecer de
manera aislada. Se caracteriza por pérdida de neuronas sensitivas de los ganglios de
la raíz dorsal + inflamación linfocítica.
• Síndrome miasténico de Eaton-Lambert. Causado por anticuerpos frente al canal de
calcio regulado por voltaje en los elementos presinápticos de la unión
neuromuscular. Puede aparecer sin asociación a ningún tumor maligno.

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 angiolipomas renales, hamartomas de la glía en la retina, linfangiomiomatosis pulmonar y rabdomiomas cardíacos, que aparecen durante la infancia o la
adolescencia. Los quistes pueden encontrarse: hígados, los riñones y el páncreas. Las lesiones cutáneas consisten en angiofibromas, engrosamientos en
parches localizados (“en piel lija”), áreas hipopigmentadas y fibromas subungueales.
b) Enfermedad de von Hippel-Lindau
c) Neurofibromatosis

Los tumores más frecuentes son las MTT, ya sea de colon, melanoma o pulmón → se instalan en la coroides porque se diseminan por
vía vascular. Pero en cuanto a los tumores primarios, el retinoblastoma es el más prevalente.

- Retinoblastoma. Patología intraocular más frecuente en niños. Hereditario (30-40% de los casos). Teoría de los 2
golpes: se hereda un alelo mutado y se desarrolla la mutación del alelo WT durante la vida del individuo. Suele
presentarse en niños < 2 años. Suelen ser bilaterales y múltiples + estos pacientes tiene un 30% de riesto de padecer
un segundo cáncer a los 40. Esporádico (60-70%) Tiene 2 picos, 1 en < 5 años o 20-30 años. En estos casos los 2 golpes
se desarrollan a lo largo de la vida. Son unilaterales y únicos; no se asocian a mayor riesgo de padecer una segunda
neoplasia.
i. Morfología. Las formas heredadas y esporádicas son idénticas. MACRO: nódulos blancos y firables, suelen
haber siembras de focos satélite. MICRO: las células tumorales son pequeñas, redondas y se parecen a
retinoblastos indiferenciados; es frecuente que existan rosetas de Flexner-Wintersteiner.
ii. Invaden vasos y MTT por vía sanguínea; se dismeinan por nervio óptico y la vaina hacia la base del cráneo. En
casos avanzados se observa invasión de la órbita.
- Melanoma uveal. Se puede ubicar en coroides, cuerpo ciliar o en iris. Es la primera lesión
intraocular en adultos y representan el 79% de todos los melanomas extracutáneos. La mayoría
se originan en la coroides, pueden extenderse lateralmente entre la esclerótica y la retina o
pueden ser masas redondeadas que sobresalen en la cavidad del vítreo y empujan la retina
hacua adelante. Cuando MTT lo hacen por vía hematógena, principalmente hacia el hígado. A
partir de cualquier región uveal puede extenderse a la superficie del globo ocular y manifestarse
como una masa epiesclerar. MICRO: pueden contener dos tipos celulares 1) fusiformes (con
escasa atipia) y 2) epitelioides (esféricas, con mayor atipia)
i. El melanoma del iris se manifiesta como una masa pigmentada más clara → es más
visible, por lo general consultan en estadios más tempranos.
↑Retinoblastoma. A. masas blanquecinas, de afectación
ii. El melanoma de la coroides puede provocar desprendimiento de la retina o multifocal- B. Rosetas de Flexner-Wintersteiner = agregados
hemorragia de la cortoides → menos visible, el paciente recién avude cuando hay en una capa de células tumorales alrededor de una luz
compromiso de la visual. aparente.
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El pronóstico se basa en: tamaño (extensión lateral), tipo celular (es peor con células epitelioides) e índice de proliferación. Además, a diferencia del
melanoma cutáneo el intenso infiltrado linfocitario es asociado con una evolución desfavorable → implica que rompió la barrera hemato-ocular. Otra
característica asociada a un peor pronóstico es la monosomía 3 y trisomía del 8 + la presencia de un patrón en ojal compuesto de laminina que rodea
paquetes de células tumorales. La extensión extraocular indica un pronóstico pobre.

Dx diferencial: nevo, desprendimiento de retina, hemangioma y MTT. IHQ: S100, Melan A y HMB 45

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