Apuntes de Paz

Apuntes de Paz
Farmacocinética I
-Farmacología: ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de los fcos en el organismo.
-Droga: sustancia que produce un cambio en el organismo.
-Fármaco: sustancia química que se utiliza en Dx, Tto, Curación y prevención; o evita proceso farmacológico no
deseado.
-Medicamento: fco preparado para ser administrado. Fases:
/Farmacéutica
/Farmacocinética: Estudia los procesos y factores que determinan la CONCENTRACIÓN de fco en la biofase.
Es un proceso dinámico y con procesos (ADME) en simultáneo.
/Farmacodinamia: conjunto de procesos que determina MECANISMO DE ACCIÓN del fármaco en la biofase.
-Biofase: sitio de acción o zona del organismo donde el fco ejerce la acción.
-Farmacología terapéutica: establece las pautas del tratamiento racional de los diversos procesos patológicos.
OM
➢ Farmacocinética → ADME
1. Administración:
-La A se elige en base a las crts. de la droga y del Px.
@
-Clasificacion I:
/Extravascular: absorción atravesando membranas biológicas.
/Intravascular: no hay proceso de absorción.
-Clasificacion II:
.C
Ap
/Enterales:
▪ Oral → A: estómago e intestino delgado. ↑Motilidad intestinal/Vaciamiento gástrico,↓A en fcos de
absorción incompleta. Es la vía mas cómoda salvo Px inconscientes, con trastornos de la deglución o n/v.
▪ Sublingual → A: mucosa sublingual. Evita el primer paso hepático e intestinal → Efecto más rápido.
DD
un
▪ Rectal: Incomoda, absorción errática, lenta e incompleta → Fcos con sabor/olor feo, irritantes/destructores
GI. Evita parcialmente el paso hepático.
/Parenterales: IV (emergencias, no tiene A → rápida acción, [plasmáticas] precisas); IM (Fcos mala A: oral, útil para
liberación prolongada); SC.
te
/Otras: inhalatoria; dérmica; nasal.

LA
-Absorción: Pasaje de una droga desde el compartimiento en comunicación con el exterior a la sangre del
compartimiento presistémico. Incluye: Liberación de la forma farmacéutica → Disolución → Entrada al organismo →
sd
Mecanismos de transporte → Eliminación presistémica

/Depende de: fisicoquímica del fco, preparación terapéutica, lugar de absorcion y eliminación presistémica + 1er
paso hepático.
ep
-Sup. Absortiva: intestino (↑Sup, ↑Tiempo de contacto, ↑Eficiente por el jugo intestinal) > pulmón > piel > estómago.
FI
-Compartimiento presistémico: elementos ubicados entre el sitio de absorción y las venas pulmonares → droga no-
biodisponible es la que se pierde en él.
-Compartimiento sistémico: elementos entre venas pulmonares y el sitio de excreción. La droga biodisponible es la
az
que llega a la circulación general.

-Inactivación local: cantidad de dosis que es inactivada antes de la absorción en la superficie de contacto con el
exterior.
2.Distribución:
-2 Fases:
/1ra: distribución a órganos ricamente vascularizados. Fco muy liposoluble accede fácilmente: cerebro, corazón,
hígado y riñón.
/2da: redistribución → Logrado el equilibrio en los principales órganos, se redistribuye al resto del organismo
(músculo, grasa y tj poco irrigados como valvas cardíacas).
-Reservorio: si el fco es muy liposoluble se puede almacenar → Prolonga su acción en el tejido o en un sitio distante.
Ej: anestésicos-Tj adiposo.
-Unión a proteínas: lábil o reversible en la mayor parte de las drogas, o irreversibles en agentes alquilantes. Hay
competición entre drogas por unión a la misma proteína. Importancia clínica cuando UP es ↑80%. Libre → efectos.
/Limita: la filtración glomerular y el efecto terapéutico.
/No limita: secreción tubular renal ni la biotransformación.
*Fcos ácidos y neutros → se unen a albúmina.
@apuntesdepaz @impresiones_cwb 1
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*Fcos básicos → se unen a Alfa-1-glicoproteina ácida (↑Afinidad; ↓Capacidad, pueden saturarla a []
subterapéuticas) y Albúmina (↓Afinidad; ↑Capacidad).
3.Metabolización:
-Biotransformación de fcos en metabolitos hidrofílicos y más inactivos para poder ser eliminados del cuerpo.
-La excreción de la droga intacta, sin modificaciones, interviene poco en la eliminación porque al ser lipofílica es filtrada
por el glomérulo pero reabsorbida.
-Reacciones de biotransformación: Hígado es el órgano más importante.
/Fase 1 (funcionalización): introducen o exponen grupos funcionales del fco por oxidorreducción (Monooxigenasa
del CYP, catalasa, deshidrogenasa, oxidasa, peroxidasa y reductasa) e hidrólisis. Posibilidades:
*Prodroga → Droga activa.
*Droga activa → metabolito activo o tóxicos.
*Droga activa → Droga inactiva: pérdida de la actividad farmacológica.
/Fase 2 (biosíntesis): formación de un enlace covalente entre un grupo funcional del compuesto original y ácido
OM
glucurónico (UDP-Glucuronil transferasa), ácido sulfúrico (sulfoconjugación x sulfotransferasa), ácido acético
(acetilación x N-Acetil-Transferasa), metilos (metilación x Metiltransferasa) o glicina (Conjugación con glicina x
Glicina-Acetil-Transferasa), glutation (Glutation-S-Transferasa) → compuestos altamente polares (hidrofilicos),
inactivos y que son excretados por orinas y heces.
@
*Tienen: ↓Unión a proteínas, ↓Difusión de barreras y ↓Reabsorción renal.

-Metabolismo no microsomal: citosólico, de membrana o mitocondrial.
-Metabolismo microsomal: metabolizan el 60% de los Fcos. Catalizado por Monooxigenasa o UDP-Glucoronil
.C
Ap
transferasa, localizadas en las membranas del REL (Fco debe ser lipofílico para llegar).
/CYP P450: grupo de hemoproteínas inducibles.
/50% CYP 3A4
/20% CYP 2D6 → único no inducible pero MUY polimórfica.
DD
un
/15% CYP 2C9 y 2C19.

/Inductores: inducción enzimática → Aumento de la [] de las enzimas biotransformadoras → incrementa la velocidad
de reacción enzimática → ↑Sx o ↓Degradación de enzimas. AFFRICCA:
A- lcohol
te
F- enitoina (Antiepiléptico) /Fenobarbital (antiepiléptico)

LA
R- ifampicina (ATB)
I- sonizzida
sd
C- orticoides
CA-rbamoccequina
/Inhibidores: se unen a la enzima (reversible o irreversiblemente) disminuyendo o bloqueando completamente su
ep
actividad. CCAFE:
FI
C- imetidina (antiácido)
C- etoconazol (antimicótico)
A- miodarona
az
F- iconazol
E- ritromicina (ATB)

-VS: Inducción vs Represión (Mecanismos genómicos); Activación vs Inhibición (Enzimatico).
4.Eliminación:
-Eliminación de fármacos y sus metabolitos por la modificación en su estructura química. Mecanismos fundamentales
de excreción:
/Hepática: metabolizado en hígado y excretado por via biliar.
*Circuito enterohepático (algunos): a ↑recirculación enterohepática → ↑Vida media.
/Renal: Vía más importante.
*Filtración glomerular: ultrafiltración. Limitado: por flujo y unión a proteínas.
*Secreción tubular: activa (transporte activo para aniones/cationes orgánicos) o pasiva (S2 TCP). Ambas con
pasaje de drogas desde el plasma a la luz. Determinado: por flujo, afinidad por el portador e interacción entre
drogas. No influye la UP.
*Reabsorción tubular pasiva: en todo el túbulo por difusión simple (reabsorción de agua en TCP aumenta la [] de
Fco en la luz). Depende del pH urinario, pKa y solubilidad de la droga:
▪ Eliminación de ácidos débiles (barbitúricos o salicilatos)→ si se alcaliniza la orina, pq ↑FI y ↓reabsorción.
▪ Eliminacion de bases débiles (anfetaminas o quinidinas)→ si se acidifica la orina, pq ↑FI y ↓reabsorción.
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▪ TCP y TCD modifican el pH.
/Otras: pulmón, saliva, sudoración y mamaria (pH de la leche es mas ácido que el del plasma y con alto contenido
graso → concentra drogas que son básicas y liposolubles).
➢ Pasaje a través de membranas:

-Lo requieren los procesos de absorción, distribución y eliminación. Es el pasaje de moléculas del fco a través de las
membranas por la doble capa lipídica intercaladas con proteínas.
a. Moléculas de pequeño tamaño:
1) Difusión pasiva (simple): movilización sin consumo de ATP, ni utilización de mecanismo de transporte del fco
desde el sitio de > concentración al de menor → Gradiente electroquímico. Mecanismo mas utilizado. Depende:
*Droga: liposolubilidad, tamaño molecular, grado de ionización y la unión a proteínas.
*Membrana: composición química, espesor y superficie.
*Velocidad de difusión → según FICK la velocidad de difusión es mayor a :
/↑Gradiente de [Fco]
OM
/↓Tamaño.
/↑Liposolubilidad (↑Coef lípido/agua →↑Liposolubilidad).
-Ionización: ácidos débiles (sust que en soluciones básica liberan H+) o bases débiles (ácidas;-OH) → Pueden
presentarse en parte ionizada y No-ionizada: Ionizadas (Polares) son ↑hidrosolubles; No-ionizadas (No-polares):
@
↑Liposolubles. A ↑Fracción NO ionizada, ↑Vel difusión.

/Depende de: si el Fco es ÁCIDO o BASE, PKA (valor de pH en el cual una droga presenta el 50% de sus
moléculas ionizadas) y pH DEL MEDIO ORGÁNICO.
.C
Ap
▪ Acidos: Si el pH del medio es menor que el PKA predomina la fracción no ionizada. Acidos debiles se
absorben bien en el estómago, donde el pH es ácido.
▪ Bases: Si pH del medio es menor que el pKa predominará la fracción ionizada. Bases débiles se absorben
mejor en el intestino donde el pH es alcalino.
DD
un
*Acidos y bases se absorben en mayor cantidad en el intestino→ Mayor superficie absortiva.

▪ pH del medio orgánico: El pH del medio determina la fracción no ionizada de los ácidos y bases, la que
puede calcularse resolviendo las siguientes ecuaciones (derivadas de la de Henderson-Hasselbach):
te
ACIDOS:
LA
NI/I = 10 a la pKa-pH
sd
BASES:
NI/I =10 a la pH–pKa
ep
FI
FNI = NI / (NI + I)
az
NI → droga no ionizada

I → droga ionizada
-Atrapamiento iónico: se produce cuando existe diferencia de pH entre un lado y el otro de la membrana
plasmática, luego de difundir la droga, las moléculas alcanzaran estados estacionarios con distinta [] en cada
compartimiento. Estado estacionario en el cual las [drogas] NO-IONIZADAS SON IGUALES a ambos lados de la
membrana plasmática → La droga alcanzará mayor concentración total en el compartimiento en el que haya
MAYOR FRACCIÓN IONIZADA. Ej: AAS (PKA 3,5. pH estómago: 1,5. pH citoplasma: 6,8).
2) Difusión facilitada: proceso por el cuál sustancias insolubles en lípidos, se unen a un transportador/carrier de la
membrana y el complejo Droga-Portador, difunde por las leyes de la difusión simple → A favor del gradiente de
concentración. No requiere gasto de energía. CRTs:
1.Saturabilidad: vel Max de pasaje de membrana dada por la ocupación total de los carries.
2.Selectividad: carrier para determinadas moléculas.
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3.Competición: distintas drogas por el mismo carrier.
4.Reversibilidad: unión droga-transportador.
5.Bidireccionalidad: siempre es a favor del gradiente, puede ir en cualquier sentido.
3) Transporte activo: transporte con gasto de ATP (activo primario) o Na+ dependiente co/contra-transporte
(activo secundario). CRTs: ambas en contra del gradiente electroquímico y consumen ATP.
b. Moléculas de gran tamaño:

1)Pinocitosis, endocitosis y exocitosis: activos con gasto de ATP. El Fco se une al sitio receptor de membrana (con
o sin Rc), forma una vesícula y se incorpora al citoplasma.
2)Otros: ultrafiltración (difunde por gradiente de Ph, limitado por tamaño del poro, la UP y el flujo renal →Aunque
no es saturable) → capilares y glomérulos.Transporte de pares iónicos: amonio cuaternario (+) unido a la mucina
(-)→Carga neta = 0.
OM
@
.C
Ap
DD
un
te
LA
sd
ep
FI
az

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Farmacocinética II
-Modelos farmacocinéticos: suponen que las drogas se distribuyen en 1, 2 o 3 compartimentos teóricos cuyo volumen
no coincide con el de los compartimientos fisiológicos.
/Compartimientos farmacocinéticos: volumen limitado en el cual el fármaco se encuentra uniformemente
distribuido. Abiertos → droga sale del sistema compartimental. No son anatómicos.
-Compartimientos:
*Compartimiento central: liquido intravascular, extracelular e intracelular de los órganos mas irrigados (corazon,
pulmon, riñon y cerebro). Aquí se coloca droga y se toman muestras de analisis.
*Compartimiento periférico: liquido intracelular de menos irrigados (musc, piel, grasa, M.O).
*Compartimiento periferico profundo: En un modelo tricompartimental → Depositos/Reservas
tisulares.
-El modelo mas úsado para bolos IV es el bicompartimental.
-Cinética bicompartimental: Cinética de orden 1: K1:2 → Central a periférico; Ke → cte eliminacion (central a org de
OM
eliminación); K2:1→ periférico al central.
/Fase alfa (distribución): Tiempo que tarda una droga en disminuir su [] a la mitad por la eliminación pero
principalmente por su distribución. La droga ingresa al compartimiento
@
central → Pasa al periferico con K1:2 y sale al exterior con Ke. El pasaje
de periferico a central es nulo.
*Diferencia de [] entre ambos compartimientos es muy grande →
.C
predomina la salida neta de droga hacia periférico.
Ap
*Importante para droga liposoluble con efecto sobre SNC

(tiopental, diazepam, propofol) → Niveles terapéuticos de estas
drogas son superiores a los de la fase beta, por lo que la duracion
DD
de la fase alfa es la que determina su duración de acción.
un
/Fase beta (eliminación): Predomina salida de droga hacia fuera del

sistema. Importancia para la cinética de acumulación y se afecta en IR
o IH. Pendiente menor, por retorno de periferico a central.
te
➢ Parámetros farmacocinéticos
LA
1) Vida media y vel de eliminación

sd
-Vida media: t en el cual la [droga] en un compartimiento se reduce a la mitad. Es una cte

en la cinética de orden 1, pero NO en la cinética de orden 0.
-Cinética orden 1 o dosis independiente → Lineal: Vel de eliminación proporcional a
[droga] → % de droga eliminado por U de t no varía → No es saturable. Vida media cte a
ep
FI
cualquier dosis. ↑ cc droga, ↑ vel eliminación, V1/2 cte, % eliminación cte.

*Se ve en [] inferiores al nivel de saturación o mecanismos no saturables.
-Cinética orden 0 o dosis dependiente → Cinética de Michaelis-Menten: Vel de
eliminación cte para cualquier [droga] → Vel de eliminación cte ya que tiene Mec.
az
saturable. V 1/2 varia → a ↑[droga],↑ v1/2. Únicamente puedo hablar de vida media si

especifico la dosis.
*Ejs: Alcohol, AS (ácido sialicílico), Fenitoina. Uso: Liberación Prolongada/controlada.
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2) Clearence
-Capacidad de un órgano, o de la totalidad del organismo, para eliminar un
fármaco. Volumen de plasma que es completamente depurado de droga en una
U de t, en virtud de la disminución de la [droga]p.
-Expresa mililitros de plasma que ese órgano aclara (elimina totalmente el
fármaco) en la unidad de tiempo.
-Abstracción → supone que es posible eliminar la droga de una parte del plasma
mientras que no cambia su concentración en la otra.
Cl tot= Cl renal + Cl hep + Cl otros
Cl renal = ([droga] orina x vol orina) / [droga] plasmática.
3) Volumen aparente de distribución

-Volumen que ocuparía la droga si en todo el organismo tuviera igual
concentración que en el plasma. Volumen calculado, no real. Depende de: Vol
OM
real de distribución, unión a proteínas (dep droga), unión a tejidos.
-Es el volumen hipotético de líquido en el que debería disolverse la cantidad
total del fármaco que llega al organismo, para conseguir una concentración
igual a la del plasma sanguíneo. Uso: calcular dosis inicial → VD= DI / []p.
@
-VD es mayor cuanto menor []p.

/Si VD > Vol Real → Droga se distribuyo en los tejidos.
/Si VD = Vol Real → droga se mantuvo en sangre.
.C
Ap
-Permite estimar el acceso de los fármacos a los tejidos:

/Vd = 3L → Plasma (azul de Evans).
/Vd = 12L (Extracelular).
/Vd: 12-55L → Intracelular. Se distribuyó por toda el agua del cuerpo.
DD
un
/Vd > 55L → vol del agua del organismo (3L + 12L + Intracelular (40 L))
→ concentró en algún órgano o tejido.
*Fórmulas que unen el: 1, 2 y 3

te
-Constante de eliminación (Ke) Ke= Cl / Vd

LA
-Clearence total (Cl) V1/2 = ln 2 / Ke

-Volumen de distribución (Vd) V1/2= ln 2. Vd / Cl
sd
/El clearence inversamente proporcional a la vida media.

/Vida media directamente proporcional al volumen de distribución →al distribuirse se dificulta la eliminación.
/Ante vida media constante el Vd y Cl son directamente proporcionales.
ep
FI
4) Área bajo la curva (ABC)

-Grafico de concentración plasmática sobre tiempo. Periodo de
latencia de absorción: t comprendido desde la administración hasta
az
que empiezo a ver efecto → Concentración mínima efectiva (MEC).

Llega al pico (C max y T max).

-Duración de acción del fármaco en el eje de x: entre el logro y la caída
de concentración mínima efectiva → Luego hay droga en plasma pero
no hay efecto, por eso se diferencia duración de acción y vida media.
-Concentración mínima toxica (MTC): el techo por arriba del pico, es
cuando la droga se considera toxica.
-Rango terapéutico: entre la MEC y la MTC.
Intervalo entre FA Pico/Valle
dosis
➢ Acumulación
mayor igual a 4 ~1
-Si se administran bolos IV de una droga con un intervalo inferior a 4 vidas
menor igual a 4 >1
medias, los niveles séricos irán subiendo por un proceso de acumulacion, que es
2 ~ 1.3 4
autolimitado → pues, a medida que aumentan las concentraciones sérica, se
acelera la eliminación, hasta que la cantidad de droga eliminada en un intervalo 1 ~2 2
entre dosis es igual a la dosis administrada → en ese punto se dice que se alcanza 0.5 ~ 3.4 1,41
la meseta y siempre es en la cuarta vida media. 0,1 ~14,93 1,07
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-Factor de acumulación: cociente entre la concentración en la meseta y la obtenida luego de la
primera dosis, es idéntico si utilizo pico o valle. Depende exclusivamente del intervalo entre
dosis medido en número de vidas medias.
/Representa cuantas veces esta la dosis inicial en la meseta.
/A menor intervalo interdosis, mayor acumulación.
/Si la misma dosis diaria se divide en más tomas → picos más bajos y valles más altos, =
ABC y = [] media.
FA= Valle o pico en meseta/ Valle o pico en la 1er dosis.
-Eliminación: cuando se termina el tto, la droga se considerara eliminada en la cuarta vida
media. Pasada la 1er V1/2 se elimina 50%; en la 2nda 75%; 3era 87,5%; 4ta 93,75 (Se considera se eliminara por
completo).
➢ Conceptos
-Dosis de Mantenimiento: idéntica cantidad de droga que se administra a intervalos regulares → estado de equilibrio
OM
del fármaco en el cuerpo → se administra el fco suficiente en cada dosis para reponer el que se elimino luego de la
dosis precedente.
-Dosis de Carga: Cuando el tiempo para alcanzar el estado de equilibrio (meseta) es grande, (fármacos con V½
prolongada) → se administra una dosis de carga que eleva pronto la concentración plasmática hasta el nivel
@
terapéutico. Luego, dosis de mantenimiento. DC = Dosis de mantenimiento x FA

-Droga biodisponible = Dosis administrada – Dosis eliminada presistematicamente. Determinada por: absorción
(incompleta o no), metabolización intestinal, primer paso hepático.
.C
Ap
-Fracción biodisponible = droga biodisponible/ dosis administrada

-Biodisponibilidad: la concentración plasmática de droga en cada momento durante un intervalo de tiempo
determinado (Es la línea que encierra el área bajo la curva) → Determinada por fracción biodisponible y velocidad
DD
-Bioequivalencia: Dos preparados diferentes de la misma droga que tienen la misma biodisponibilidad → = ABC.
un
te
LA
sd
ep
FI
az

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Farmacodinamia
-La acción de la droga es modificar las fx propias de una célula → Estimula o inhibe. No crean nuevas Fx.
-Usos de la farmacodinamia: Calcular rango de dosis terapéutica y/o tóxica; Comparar potencia y eficacia entre
distintas drogas.
-Efecto o RTA de un Fco: apreciación o evaluación de la acción por un procedimiento técnico.
-Mecanismo de acción: proceso por el cual se ejerce la acción farmacológica que se evalúa en el órgano efector.
Ejemplos:/Unión a rc específicos: neurotransmisores, hormonas, etc.
/Inhibición, competición o activación de alguna enzima: sustratos, inhibidores o activadores enzimaticos
/Unión y neutralización de compuestos ajenos al organismo: inmunoglobulinas
/Catálisis enzimática de otros compuestos: enzimas como lipasas digestivas, etc.
-Accion especifica e inespecifica:
OM
Específica Inespecífica
Potencia ↑. Ejerce su efecto a ↓dosis (orden ↓. Necesita ↑Dosis (orden milimolar)
de micromolar)
Especificidad biológica ↑. Solo tj donde tiene Rc apropiados. ↓. Efecto similar en todos los tj pero en algunos se
@
hace patente. Ej: alcohol y anestésicos inhalatorios.

Especificidad química ↑. Cambios en estructura = cambios ↓. Dada por su fisicoquímica (liposoluble o no) más
en la actividad que por su estructura.
Antagonismo específico Tiene No tiene
.C
Ap
Mecanismo de acción Teoría de ocupación de Rc. Adsorción, quelación, modificación [], EROS, alteración
propiedades de la membrana, modif. del medio interno
➢ Teoría de ocupación de Rc:

DD
un
-Aplica la ley de masas para una ecuación:

-Kd: constante de disociación en el equilibrio. Aunque varían las concentraciones, la Kd
será siempre la misma.
-Suponemos que el efecto de un fármaco es proporcional a la cantidad del complejo DR
te
(proporcional, no igual), con un máximo dado por la saturación de los sitios R.

-Efecto = K3 . [DR] → Donde K3 es una cte.
LA
-Limitaciones de la teoria: receptores de reserva, alosterismo y cooperatividad.

sd
-Afinidad: capacidad de unirse y formar complejos → Dada por 1/kd: INVERSA de la constante de disociación A = 1/Kd
➢ Curvas dosis-respuesta (CDR)

ep
-Cuantifica el efecto de una droga. Se realiza un experimento de órgano aislado (NO influye la farmacocinética → Solo
FI
estará la acción del fármaco en la biofase) y se obtiene la rta en función de la concentración representado x la CDR:
/Hipérbola: ambas escalas son lineales. Hay saturación → máximo efecto.
/Sigmoidea: representa la cc (eje x) en escala logarítmica → Especifica mejor la cc necesaria para la saturación.
az
*Excepción: cuando el fco es muy tóxico y/o su solvente es tóxico a ↑[] → No hay rta max en la sigmoidea →

realizar la inversa → Gráfico de Line-weaver burk. Resultados: Intersección con el eje Y = 1/RTA máx.
Intersección con eje X= -1/CE50.
➢ Datos matemáticos de una CDR:

-CE50: concentración de droga con la que se obtuvo una respuesta igual al 50 % de la
máxima. Inversamente proporcional a la potencia.
-pCE50: Es el logaritmo negativo de la CE50 expresada en mol / L = M (molar). Es
directamente proporcional a la potencia del agonista. pCE50 = - log CE50
-Altura máxima (efecto máximo): Ante dosis tóxicas → realizar Line-Weaver Burk.
-Pendiente: Es una medida de la inclinación de la parte aproximadamente recta de la
curva sigmoidea, entre el 20% (CE20) y 80% (CE80) de la rta. se calcula la pendiente b
aplicando la siguiente ecuación → b = (E80 - E20)
(log CE80 - log CE20 )
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➢ Datos farmacodinámicos de una CDR:
1) Potencia:
-Capacidad de una droga de generar un efecto determinado a una cierta dosis. Cuanto menor es la dosis a la que se
genera el efecto, mayor es la potencia.
-Inversamente proporcional la CE50 y directamente proporcional a la pCE50.
-La potencia de una droga es en función de la concentración de receptores (depende de ellos), aun cuando la afinidad
de la droga por el receptor no varíe. Por lo tanto, la potencia se calcula para una cantidad de rc dados:
/Si aumentan los rc, la potencia y la eficacia aumentan
/Si disminuyen los rc, la potencia disminuye.
-Si dos drogas tienen idéntica potencia in vitro, pueden presentar diferente potencia in vivo, debido a diferencias
farmacocinéticas.
-A la hora de elegir un fco, lo importante es la eficacia →la potencia se corrige con la dosis, la eficacia no.
2) Eficacia y actividad intrínseca:
OM
-Eficacia: La altura máxima alcanzada por la curva, que corresponde a la máxima respuesta biológica obtenible con
cada droga en concentraciones saturantes del receptor.
-Actividad intrínseca (α):
α= (Máximo efecto obtenible con la droga)
@
(Máximo efecto obtenible fisiológicamente con el sistema)

-En base a α, las drogas pueden clasificarse como:
/Agonista Total (α = 1)
.C
Ap
/Agonista parcial (α < 1)

/Antagonista (α = 0) → único con el que no se puede hacer CDR.
/Antagonista fisiológico: cuando un antagonista actúa sobre un Rc completamente independiente, iniciando
efectos que son funcionalmente opuestos a los del agonista → Acciones opuestas por mecanismos diferentes.
DD
un
Ej: Adrenalina IV vs histamina por fenómeno alérgico.

/Antagonista químico: se da entre moléculas muy reactivas que se neutralizan químicamente.
3) Pendiente
te
-Se relaciona con el mecanismo de acción. Las curvas de drogas que actúan por mecanismos idénticos (o sea, que
LA
activan de la misma manera los mismos receptores) dan segmentos lineales paralelos.
/Ante 2 drogas con la misma pendiente, puede o no (azar) tener igual MdA.
sd
/Ante 2 drogas con diferente pendiente (falta de paralelismo), es confirmación de que tienen diferentes MdA.
-A mayor pendiente, mayor potencia pero igual eficacia.
ep
4) Efectos evaluables: Frecuencia cardíaca, contracción y relajación, electrofisiología, segundos mensajeros,

FI
medición de cambios de pH, secreción (salival, etc.), liberación de metabolitos (prostanoides, etc).
➢ Interacciones farmacodinámicas de 2 drogas:

az
• Sinergismo de suma: Aditividad, o suma de efectos → cuando dos drogas que generan el mismo efecto lo hacen por
mismo mecanismo de acción.

•Sinergismo de potenciación: se produce cuando dos drogas que generan el mismo efecto lo hacen por distintos
mecanismos de acción. El efecto combinado es más fuerte que la suma de los dos efectos por separado.
➢ Antagonismo competitivo:
-Fco que compite con el mismo sitio de unión al rc que el agonista, la unión no es
covalente. Puede ser desplazado por [] crecientes de agonista.
1)Debo graficar una curva del agonista total para ver su RTA máxima sin
antagonista y poder comparar.
2)Incubación previa con antagonista competitivo y posterior CDR a agonista.
3) CDR: se observa que →
/A mayor [] de antagonista competitivo, necesito ↑[] agonista para desplazarlo
y obtener el efecto máximo
/A mayor [] de antagonista, agonista tiene menor potencia (la curva se corre a
la derecha).
/Siempre se obtiene el efecto máximo, se conserva la eficacia y la pendiente.
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-Regresión de Schid: estudio de la potencia del antagonista competitivo:
*B2: concentración molar de antagonista que aumenta 2 veces la CE50 del
agonista (o disminuye la potencia a la mitad). Cuanto menor es el B2 mas
potente es el bloqueante, ya que necesito menos [] para aumentar el CE50.
El B2 es inversamente proporcional a la potencia de bloqueante.
*pA2=-log [B2] → Es proporcional a la potencia del bloqueante.
-Si se grafica pAx versus log(x-1), entonces si el antagonismo es competitivo,
se genera una recta con pendiente -1 y la intersección con el eje “X” es el pA2
del antagonista. Sirve para:
/Probar si el antagonismo es competitivo.
/Para calcular el pA2 que es la constante de disociación del antagonista.
➢ Interacción de antagonismo no competitivo

-Antagonista no competitivo: se une en otro sitio modulador o reg alostérico y
OM
cambia la estructura, o se unen covalentemente al rc. No puede ser desplazado
por cc crecientes de agonista. No se alcanza nunca la rta máxima, ya que
disminuye el número de rc (disminuye la eficacia) y además se corre a la derecha
@
porque disminuye la potencia.

-Control (amarillo): agonista total. Luego, incubación previa con antagonista no
competitivo y posterior CDR a agonista.
-CDR: se piensa que el organismo no utiliza todas sus rc para llegar a la rta max,
.C
Ap
es por eso que a [] bajas de antagonistas no-competitivos, no disminuye la

eficacia debido a que existen receptores de reserva → población de rc cuya
ocupación no es necesaria para alcanzar el efecto máximo (no afectan la eficacia máxima del sistema). NO están
secuestrados en el citosol (simplemente se activan).
DD
un
-B2: la concentración de antagonista no competitivo que provoca una caída del 50% en la respuesta máxima (eficacia)
del agonista. Indirectamente proporcional a la potencia del antagonista no competitivo.
-pD’2 = -Log B2. Directamente proporcional a la potencia del antagonista no competitivo.
te
➢ Interacción de agonista parcial y total

LA
-Control (amarillo): agonista total. Luego, incubación previa con agonista parcial
y posterior CDR a agonista total.
sd
1) El efecto inicial, es el efecto propio del agonista parcial

2) A medida que agrego [] crecientes del total, se observara:
/1er parte del grafico: a bajas concentraciones del total, hay un efecto
ep
combinado del parcial y el total → Sinergismo de suma.

FI
/2nda parte: el parcial se comporta como antagonista competitivo y el total

como tiene mayor [] lo va desplazando → se alcanza rta máxima cuando
desplaza completamente al parcial, pero pierde potencia.
az
-En la curva azul, ya se empieza con el efecto max del agonista parcial.

-Dualismo competitivo: efecto dual del agonista parcial:

/En bajas concentraciones de ambas drogas: adición o sinergia de suma.
/En altas concentraciones: antagonismo competitivo.
/Se utiliza en la farmacología para que el tejido con un agonista parcial, no se sensibilice con un antagonista, pero
cuando sea necesario, el agonista parcial actue como antagonista para que el efecto sea más tenue.
*Ejemplos: Ergotamina para migrañas (Agonista parcial alfa); Agonistas parciales de los Rc estrogenicos;
Buprenorfina (ag parcial de los rc opiaceos) se utiliza como agonista.
➢ Interacción de agonista Total y parcial:

-Control (amarillo): agonista parcial. Incubación previa con agonista total y posterior
CDR a [] crecientes de agonista parcial.
-Primer momento: RTA del agonista total hasta que las [] crecientes de agonista parcial
lo desplazan y se llega al efecto máximo del parcial.
-Conclusión: siempre se llega a la respuesta máxima del agonista parcial que a cc altas
de agonista total, “parece” una disminución de la potencial y la eficacia del tj.
Apuntes de Paz
➢ Desensibilización
-Disminución o pérdida de rta de una célula a la acción de un ligando frente a la estimulación excesiva o prolongada.
Fisiológica (homeostasia) o patológica.
/Homóloga: presencia del ligando afecta únicamente receptor ocupado por dicho ligando. Los mecanismos son:
1) Cambios conformacionales que dism afinidad rc.
2) Reducción en el n de rc (down-regulation) por degradación y secuestro hacia el interior o reducción en la sx.
*Ej: Salbutamol con downreg de beta 2 en musc liso bronquial.
/Heteróloga: pérdida de respuesta no sólo del rc del ligando, sino también de otros rc para distintos ligandos.
/Desensibilización de los receptores B-adrenérgicos:
*Desensibilización a corto plazo: provocada por estimulaciones breves con agonistas. Rápida atenuación de la
respuesta. Rápida recuperación de la misma tras la desaparición del estímulo → Taquifilaxia: rápida disminución
en la respuesta.
*Desensibilización a largo plazo: producida por la estimulación prolongada con agonistas. Reducción del número
total de rc que se manifiesta a lo largo de varias horas → down regulation: 1ero aumenta la velocidad de
OM
degradación de rc, desp disminución de la sx → Tolerancia: dism gradual de la rta o efectividad de una droga.
➢ Sensibilización:
-Incremento de rta de una célula a la acción de un ligando. Obedece a la falta temporal de acción de un ligando sobre
@
la célula. Fenómeno fisiológico de adaptación (desnervación vía nerviosa, bloqueo de rc con fármacos, o depleción de
NT en vía nerviosa). Los fenómenos de adaptación son:
1) Aumento del n de rc (up-regulation) por incremento en el proceso de sx o disminución degradación.
.C
Ap
2) Aumento la afinidad de rc por ligando por cambios alostéricos y transformación de rc de reserva en receptores
activos.
3) Cambios post-receptoriales comunes a diversos tipos de agonistas.
/Heteróloga: Ej. Bloqueantes de canales de calcio → up reg de rc B1 adrenérgicos en miocardio/ Glucocorticoides →
DD
un
up reg B2 adrenérgicos en el músculo liso bronquial/ hormonas tiroideas → up reg de B1 en miocardio.

/Homologo: Ej. Propranolol → up reg rc B1 en miocardio.
➢ Ensayo de Binding
te
-Tubo de ensayo con: Membranas con rc + radioligandos + buffers → Se incuban, se separan

LA
por lavado y se realiza determinación de los complejos Ligando-Rc.

-Existen ligandos radioactivos que se unen específicamente al rc, pero también ligandos
sd
radioactivos unidos inespecíficamente. Por eso la unión total no es especifica → Se agrega

el ligando frio que desplaza al pegado inespecífico pero no al especifico.
Pegado especifico = total – inespecífico (ligando frio)
ep
-Al pegado máximo específico se lo considera el n° total de rc.

FI
-Gráficos:
*Binding (unido sobre Libre): → Unión máxima (donde se satura la curva) y la Kd
(Representa la afinidad. ↓ Kd, ↑ Afinidad). Muy impreciso, se hace:
az
*Scatchard (unido dividido libre sobre unido): otorga una recta → Define:
/Afinidad (a ↑ pendiente, ↑ afinidad y ↓ kd). Pendiente: -1/kd = -Afinidad)

/Umax o Bmax (densidad de receptores y se observa en la intersección del eje X.) Hacia
la derecha, ↑ el n° de Rc.
/No define parámetros de la CRD: eficacia intrínseca, ni potencia.
-Si extrapolamos los datos de Scatchard a una CDR → Ante ↑ de Umax se ve mayor eficacia
y el ↑pendiente se ve como disminución de la kd.
Apuntes de Paz
Farmacogenética
-Farmacogenética: Rama de la farmacología, genética y genómica que se encarga de estudiar las variaciones genéticas
de cada individuo que determinan el efecto farmacológico o acción de una droga: eficacia, rango terapéutico, efectos
adversos, toxicidad → “Medicina hecha a su medida”. Hay respondedores altos, medios y pobres.
-Farmacogenómica: Estudia el efecto de la administración de distintos fármacos sobre la expresión génica diferencial
en un tejido determinado. Para descubrimiento y optimización de nuevas drogas y tratamientos.
-Medicina personalizada (de precisión): Enfoques clínicos, terapéuticos y de diagnóstico para el manejo óptimo de la
enfermedad basados en variaciones individuales en el perfil genético de un paciente.
-Genotipo: refiere a la información genética de un individuo.
-Fenotipo: conjunto de caracteres visibles que un individuo presenta como resultado de la interacción entre su
genotipo y el medio (expresión del genotipo en función de los estímulos ambientales).
-Epigenética: Influencia del medio.
/Individuo: edad, genero, embarazo.
OM
/Patologías: stress, fármacos, adicciones.
/Ambiente: Dieta, contaminación.
-Genoma: 99,9 % idénticos; 0,1 % diferentes (donde predominan los SNP. También hay microsatélites).
@
-Factores de herencia:
/Autosómico dominante
/Codominante (Ej: Sangre ABO). Puede llevar a la manifestación clínica de un fenotipo intermedio.
.C
/Recesivo (debe haber dos alelos homocigotas recesivos para que se exprese fenotípicamente).
Ap
-Polimorfismo: Segmento de ADN que tiene mas de un alelo y cada uno de los cuales existe en una frecuencia igual o
mayor al 1%..
-Polimorfismo de nucleótido único (SNP): variación de una única base en un locus particular portador de genes
DD
codificantes o no. Son los polimorfismos mas frecuentes en el genoma → +90% de las variaciones. Se presentan en un
un
porcentaje mayor al 1% de la población ya que sino sería una mutación. Puede ser de distintos tipos:
/Silenciosa: el codón sigue codificando para el mismo aa.
/Cambio de sentido: se codifica un aa diferente, la proteína puede o no perder su funcionalidad.
/Sin sentido: codifica para un codon stop.
te
/De corrimiento del marco de lectura: cuando hay una inserción/deleción: agregar o sacar un nucleótido.
LA
*Ejemplo más clave: N-Acetil-Transferasa (NAT 2) que tiene +40 SNP →puede dar más de 20 alelos diferentes.
sd
-Mutacion: cuando el polimorfismo sea <1% se considera mutación.

-CNV (Change number variation): variantes del número de gen (el gen está repetido varias veces) → Cada vez que se
activa el gen, se transcribe y se expresa mucho más una proteína. Puede dar entonces un procesador ultrarrápido.
-Variacion de la rta al medicamento: Un niño con problemas genéticos puede morir con una dosis normal de un
ep
FI
tratamiento antineoplásico. Determinado por: Factores ambientales (Nutricionales, Interacción de drogas, Estado
general del paciente y Estilo de vida) + Factores Genéticos (Genoma responsable de la sintesis de proteínas
involucradas en procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos → modificación en el sitio blanco o cantidad de sitio
blanco).
az

➢ Mutaciones en Alelos P450

/Gen delecionado → No hay enzima.
/Alelos inactivos → Metabolizador pobre: Por
mutacion de base única (cambio de sentido, sin
sentido o cambio del marco. En homocigosis se
transduce como la ausencia de la enzima activa.
*Ej.CYP2C19: omeprazol → Mayores cc plasmáti-
cas de este fármaco y a su vez presentan un mayor
pH gástrico (actúa más tiempo) en comparación con
los portadores del fenotipo normal.
*Ej CYP2C9: Warfarina (anticoagulante) con menor
clearence → Mayor riesgo de generar los EA del
Anticoagulante.
/Alelos que causan un metabolismo disminuido o
alterado: Actividad catalítica se encuentra muy
Apuntes de Paz
disminuida → el Km aumenta (cc de sustrato con la cual la velocidad de reacción enzimática alcanza la mitad de la
velocidad máxima).
*Ej: La codeína (prodroga) es sustrato del CYP2D6 biotransformándose en morfina → Se observa un intenso dolor
abdominal luego de la administración de codeína, efecto adverso típico de la morfina.
/Alelos que causan un metabolismo ultra rápido: duplicación, multiduplicación o amplificación de genes. Se agregan
en forma de tándem.
➢ Casos
-Gen MDR1 y Glicoproteina P: Gen MDR1 codifica la Glicoproteina P → proteína de membrana, bomba de eflujo ATP
dependiente → bombea moléculas del intra al extracelular. Esta frecuentemente sobreexpresada generando
resistencia a multidrogas → Altamente polimórfico por mutaciones espontaneas.
-Polimorfismo para CEPTv (proteína de transformación de esteres de colesterol): Extrae esteres de las HDL .
/Genotipo B1B1: Tienen mas act CEPT y por eso menos HDL (se enferma más pero responde bien a tto)
/Genotipo B2B2: menor actividad de CEPT y mas HDL, pero responde menos a tto de enfermedad.
OM
-Parkinson: 30 al 80 % desarrollan discinecias (mov involuntarios) por el Tratamiento. Podría estar relacionado con
polimorfismos del receptor D2 (dopaminérgico).
-Alzheimer: La Rta al Tto con Inhibidores de las colinesterasas tiene gran variabilidad interindividual. La presencia del
Alelo ApoE4 demuestra un disminución en la Rta a la Tacrina (pronostico en el base al tto).
@
-Epilepsia: La variación de Rta a tto por mutaciones en CYP2C9 → requieren una dosis 40% menor para alcanzar niveles
terapéuticos.
-Esquizofrenia: solo algunos responde a Clozapina y algunos desarrolla agranulocitosis → Polimorfismos del rc 5-HT2a.
.C
Ap
-Depresión: Tratamiento con InhibidoresRecaptacionSerotonina. Polimorfismo en región regulatoria del gel del
transportador: Variante corta: expresión disminuida y menor act del transportador de 5HT. Y mayor riego de fase
maniaca durante el tto. *Ej: Nortriptilina (antidepresivo) → requieren dosis mayores para alcanzar el efecto.
DD
un
te
LA
sd
ep
FI
az

Apuntes de Paz
Farmacología Clínica
-Es la rama de la farmacología que tiene a cargo la experimentación de drogas en humanos, y su herramienta principal
es el ensayo clínico.
-Buenas Prácticas Clínicas: son un estándar de calidad ética y científica para los ensayos clínicos en los que participan
seres humanos. Objetivos: Buscan proteger los derechos y la salud del sujeto de investigación tanto durante como
después del ensayo clínico.
➢ Ensayo clínico
-Estudio sistemático en seres humanos voluntarios, sanos o enfermos realizado con medicamentos con el objeto de:
1. Descubrir o verificar los efectos 2. Identificar reacciones adversas del producto en investigación 3. Estudiar la ADME;
con el objeto de establecer su eficacia y seguridad.
-Objetos de Estudio: Nuevas → moléculas, formas farmacéuticas, vías de administración e indicaciones.
OM
• Participantes:
/Patrocinadores: Responsable de iniciar, administrar, controlar y/o financiar el ensayo. Puede ser un individuo o una
organización. Realiza la compensación monetaria de los sujetos (trabajadores y voluntarios → solo se les paga a los
@
individuos en fase 1). Elige al investigador y monitorea el ensayo. Provee materiales e instrumental que se utilizarán.
/Investigador: Responsable de la conducción del ensayo, explicación del procedimiento a los participantes y obtiene
la firma del consentimiento informado. Realiza el registro clínico individual de participantes (confidencialidad). Notifica
.C
las modificaciones del protocolo o efectos adversos graves → presenta informes. Sigue el protocolo.
Ap
/Protocolo: Documento (ajustado a Buenas Pract Clinicas, aprobado por patrocinador y comité de ética) que describe
al ensayo clínico incluyendo: Objetivos, Criterios de inclusión y exclusión, Diseño, Organización, Aspectos estadísticos.
Se modifica por enmiendas.
DD
/Monitor o ente regulador: Persona designada por el patrocinador para actuar como nexo con el investigador.
un
/Comité de Ética independiente: Composición→ Al menos 5 miembros titulares mas 2 suplentes. Composición
multidisciplinaria, mutisectorial y balanceada en edad, sexo y formación científica y no científica. Al menos un miembro
independiente de la institución donde se realice el ensayo (son los que pueden votar); miembros de la salud (médicos
y no médicos). Función: Grupo designado por la institución para proteger la integridad, seguridad y derechos humanos
te
de los sujetos que participan en el estudio. Asegura la diversidad de opiniones.

LA
/Sujetos de estudio: individuo que participa del ensayo clínico. Mayor de 21 años (menores firman padres o tutor).
sd
Mujeres en edad fértil con prueba de embarazo negativas antes de comenzar y luego control de natalidad durante el
mismo. Exclusión embarazadas. Tienen la libertad de abandonar el ensayo en cualquier momento, sin ser por ello
objeto de represalias. Está vinculado al ensayo mediante el consentimiento informado (no es un contrato!).
/Consentimiento informado: Documento que firman el investigador y el sujeto. 4 componentes → Información,
ep
FI
Comprensible, Voluntariedad (quiere y puede irse) y Competencia (individuo debe ser competente de tomar la
decisión). Regido por los siguientes principios éticos: Respeto (autonomía), Beneficencia, Justicia (igualdad en la
selección de sujetos). Se firma antes de empezr fases 1, 2 y 3.
/Fármaco a probar.
az

• Características:
-Doble ciego: Ni el investigador ni el sujeto experimental conocen el medicamento qué ha recibido, hasta qué el último
de los sujetos haya terminado el estudio → Mayor evidencia.
-Simple ciego: investigador o sujeto conocen el tipo de tratamiento qué está administrando o recibiendo.
-Abierto: tratamiento conocido por investigador y sujeto.
-Multicéntrico: sucede en varios lugares del mundo simultáneamente.
-Randomizado: se distribuye al azar (placebo y droga).
-Diseños controlados: 2 tipos
/Grupos paralelos: Un grupo de individuos recibe el medicamento en estudio y otro el tratamiento control.
/Cruzados: Cada uno de los individuos recibe ambos tratamientos. Mitad recibe primero el tratamiento control y
luego el nuevo y viceversa → evaluar si el orden tuvo influencia.
➢ Fase 0: Farmacologia pre-clinica

-En al menos dos especies animales, una de las cuales deberá ser no roedora. Proveen datos farmacodinámicos,
farmacocinéticas y efectos adversos → toxicológicos. Dura 4-6 años.
-Estudios toxicologicos alertan sobre la toxicidad potencial de la droga:
Apuntes de Paz
/Toxicidad aguda: por lo menos 3 especies, una deberá ser no roedora y por al menos dos vías de
administración (una con absorción completa de la droga).
/Toxicidad subaguda a dosis repetidas: al menos 2 especies, una no roedoras. Duración de 12 a 24 horas.
/Toxicidad crónica (a dosis repetidas): no menos de dos especies, no menos de 24 semanas.
-Estudios especiales de toxicidad: toxicidad sobre desarrollo y reproducción (Fertilidad, teratogénesis y periodo peri
y postnatal), mutagénesis y carcinogénesis (adminsitracion cronica por casi toda la vida), y tolerancia local (para A
parenteral o local detecta irritación y/o necrosis de la droga)
-Estudios in vitro y en animales no descartan una toxicidad definitiva en humanos. Efectos observados en animales no
necesariamente se reproducen en el humano → estudio en humanos es el modelo experimental más exacto y
confiable para la detección de efectos adversos.
• Índices terapéutico y de seguridad

-Establecen relación entre la toxicidad de la droga en estudio y su eficacia. Solo se
determinan en la fase preclínica.
OM
-Índice terapéutico: medida de la distancia entre las DE50 (dosis efectiva 50%) y la
DL50 (dosis letal 50%). Ideal: mayor a 10. IT=DL50/DE50
-Índice de seguridad: medida de la distancia entre las DE99 (dosis efectiva 99%) y la
@
DL1 (dosis letal 1%). Ideal: mayor a 2. IS=DL1/DE99

-Dosis efectivas más altas pueden superponerse con las dosis letales más bajas →
índice de seguridad (IS) evalua riesgos/beneficios de una droga → Más efectiva y
usada.
.C
Ap
/Si el IS menor o igual a 1: superposición entre dosis terapéuticas más altas y las
dosis letales más bajas. Solamente se utiliza en humanos para tratar
enfermedades con elevada letalidad (Oncohematológicos, SIDA, etc) cuando no
existen tratamientos toxicológicamente más aceptables.
DD
un
➢ Fases 1 a 4
Fases Px Condiciones Objetivos % EA
te
1 20-50 Sanos (sin enfermedades concomitantes), *Efectos farmacológicos *FC > 10%
hospitalizados bajo estricto control médico (farmacocinetica) *EA *Max dosis
LA
→ únicos que cobran. tolerada

sd
2A 20-50 Presentan la enfermedad a tratar, pero NO *Posible efectos terapéuticos *FC*EA > 10%
presentan otra patología concomitante. No *Rango dosis terap (selecciona dosis de
poseen tto con otros fcos. siguiente etapa).
ep
FI
2B 200- Continuo con los pte seleccionados. *Eficacia terapéutica *FC *EA *Definir 10% -
500 Cumplen con los criterios del medicamento dosis 2%
en estudio.
az
3 2000- Estudios multicéntricos. Menos criterios de *Evaluación de la eficacia terapéutica con 2%-
5000 selección y mayor distribución al azar. Doble la dosis definida. *EA 0,4%

ciego, controlado y randomizado.

4 >5000 Fármaco ya comercializado, informes a *Evaluación resultados a largo plazo <0,4%
través de reportes de farmacovigilancia a *Nuevas indicaciones y dosis*Nuevas vías
cargo de profesionales de salud. de administración. *EA poco frecuentes.
➢ Fase 4: Farmacovigilancia
-Conjunto de métodos, observaciones y disciplinas que permitan durante la etapa de comercialización de un fco,
detectar EA, falta de eficacia, efectos farmacológicos o terapéuticos, no previstos en etapas previas y fcos falsificados.
A cargo de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT).
➢ Reacciones adversas:
-Efecto nocivo qué un medicamento ocasiona, qué no es deseado por el medico qué lo prescribió y qué se presenta
en px qué lo han recibido en dosis administradas con fines terapéuticos. Tiene una relación causal → Cuántas más
drogas administradas > posibilidad de interacción (polimedicados) > EA.
-Frecuencia: no superan el 4% en personas tratadas con una sola droga.
-Severidad: /Letal: contribuye directamente o indirectamente a la muerte del paciente.
Apuntes de Paz
/Grave: Requiere suspensión inmediata de la droga, existe amenaza para la vida del paciente. Dar tto para EA.
/Moderada: Requiere cambio de tratamiento farmacológico. Se aconseja suspensión del fármaco.
/Leve: No necesita tto.
-Relación causal:
/Definida: Cumple con todas las condiciones. 1) Ha sido reportada como reacción adversa asociada al fármaco
en consideración. 2) Tiene una secuencia temporal razonable con la administración. 3) Revierte al suspender el
fármaco o disminuir la dosis. 4) No puede explicarse por otra droga ni por la patologia del paciente. 5) Reaparece
al readministrarse el fármaco o al volver a aumentar la dosis.
/Probable: 1 + 2 + 3 + 4→ no se ha vuelto a administrar.
/Posible: 1 + 2 + 3 → NO se ha readministrado y el EA puede explicarse por la enfermedad o tto de base.
/Condicional: 2 + 3 + 4 → No tiene reportes previos, ni se readministro y puede explicarse por otras causas.
/Dudosa: No cumple con ninguno de los criterios.
• Tipos de reacciones adversas
OM
Dosis Dependiente Dosis Independiente
Características Cuantitativa Cualitativa
Predictibilidad Si No
@
Disfunción hepática o renal Aumento de toxicidad según vía de eliminación No está afectada
Prevención Ajuste de dosis Evitar el uso
Tratamiento -Ajuste dosis; Cambio de principio activo o retirar el fco Suspender administración
.C
Ap
Mortalidad Frecuentemente baja Frecuentemente alta
1. Efecto nocebo: en ensayos controlados por placebo, se puede observar qué los tratados con este presentan
reacciones adversas. *Placebo: Sustancia que carece de acción curativa pero produce un efecto terapéutico si el
DD
un
enfermo la toma convencido de que es un medicamento realmente eficaz; tiene el mismo aspecto, gusto pero sin
ningún principio activo.
2. Reacciones adversas dosis dependiente:

te
-Efectos colaterales: Se observan con dosis terapéuticas, son la consecuencia de: La amplia distribución de un mismo
receptor (en el órgano blanco terapéutico pero tamb otros org) y la acción de una droga a nivel de más de un receptor.
LA
-Efectos secundarios: No son efectos directos del fármaco, sino efectos indirectos resultado de su efecto terapéutico.
sd
El efecto adverso no se produce si no se produce el efecto terapéutico.

-Intoxicaciones: consecuencias de dosis superiores a las terapéuticas. Fines suicidas o eliminación enlentecida. Mayor
intensidad del efecto terapéutico, mayor frecuencia y/o intensidad de efectos colaterales o secundarios.
ep
FI
3. Reacciones adversas dosis independiente (idiosincrasia, hipersensibilidad)

-Idiosincrasia: reacciones adversas de baja frecuencia y mecanismo desconocido. Defecto genético del individuo.
-Hipersensibilidad: Reacción inmunitaria contra un fármaco, por propiedades antigénicas de la droga.
az
4.Síndromes por supresión y farmacodependencia

-Cuadros de supresión → síntomas debidos a: Exceso de función: (supresión brusca de propranolol → up reg →
taquicardia, arritmias, crisis hipertensiva, síndrome anginoso). Déficit de función: Atrofia de la corteza suprarrenal
luego de la administración crónica de glucocorticoides.
➢ Toxicidad fetal
-Toxicidad sobre el feto tiene consecuencias diferentes dependiendo del momento de la exposicion.
-Sem 1-2: células multipotentes → A todo o nada, feto sano o muerte fetal.
-Sem 3-12 (Organogénesis): malformaciones anatómicas (teratogenia).
/Teratógenos: mismo teratógeno, actuando en periodos diferentes, producirá malformaciones diferentes.
Distintos teratógenos en el mismo periodo, mismas malformaciones.
-Sem 12-42: trastornos funcionales o bioquímicos o histológicos, no alteraciones morfológicas macroscópicas
(sordera, mentales).
Apuntes de Paz
Autónomo 1 - Colinérgico
➢ Sistema autónomo
-Regula: Funciones glandulares exocrinas (salivación, sudoración) y algunas endocrinas (secreción de catecolaminas
por la medula adrenal). Músculo liso visceral (motilidad intestinal, broncoconstricción, musculo ciliar y pupilar en el
ojo). Músculo liso vascular (tono arteriolar vascular). Contracción y frecuencia cardiaca (frecuencia SA, bloqueo AV).
Funciones metabólicas (utilización de la glucosa, etc).
-Simpatico: toracolumbar → desde el 1D hasta 2-3L parten las raíces eferentes o fibras preganglionares que conectan
con células de los ganglios simpáticos prevertebrales y paravertebrales.
-Parasimpático: cráneo-sacro → división craneal, que
comprende grupos neuronales de los núcleos de los pares
craneales III, VII, IX y X, y una división sacra que abarca los
segmentos S2, 3 y 4.
➢ Neurotransmisión colinérgica
OM
1) Sintesis de Ach: unión de colina con acetilCoA (sx en mit), catalizada x colina acetiltransferasa.
/Origen colina: 1) fosfolipido de membrana “fosfatidilcolina” o 2) reciclada por captacion pre-sinaptica por
transporte Na+ y ATP dep. Bomba inhibida por hemicolina. Es el paso limitante → La máxima capacidad de
@
síntesis de la acetilcolina es similar a la velocidad máxima de la recaptación colínica de alta afinidad.

2) Captación en vesícula para almacenamiento → Ach protegida de la degradación.
3) Liberación de NT → Pot de acción en terminal nerviosa → ingreso creciente de Ca++ → activa proteínas contráctiles
.C
del citoesqueleto, se adosa a la membrana de terminación y descarga su contenido al espacio sináptico. Bloqueado
Ap
por toxina botulínica.

4) Unión al rc postsinaptico → se activa
5) Degradación de Ach → acetilcolina hidrolisada por acetilcolinesterasa en hendidura sináptica en colina + ácido
DD
acético (acetato). Colina se recicla x captación de alta afinidad.
un
• Rc nicotínicos (inotrópicos): Canal iónico Na+ y K+ asociado.

-Tipos: Muscular (Placa neuromuscular); Ganglionar (Ganglio SNA SyPS);
SNC (complicación convulsión); Medula adrenal. Pueden generar
te
taquicardia al inicio.
LA
-Agonistas: nicotina, succinilcolina y Ach.

sd
-Antagonista: atracurio, pancuronio, vecuronio y alfa bungaratoxina →

relajantes musculares en anestesia.
• Rc Muscarínicos: prot G asociada
-M1 (Gq): en corteza cerebral y ganglio autonómicos (SyPs). Activación
ep
FI
PLC, vía IP3/DAG con aumento de Ca+ → se activa PKC.

-M2 (Gi): en corazón, nodo SA y AV. Inhibición de adenilato ciclasa,
disminución de AMPc → Ap. canales K+
-M3 (Gq): musculo liso, endotelio, gl salivares. Activación PLC, vía IP3/DAG con aumento de Ca → se activa PKC.
az

Agonistas colinérgicos “se mueve y se moja”

OJO (M3): Facilita drenaje de humor acuoso →conducto de Schlem
M. esfínter del iris Contracción (miosis)
M. ciliar (cristalino) Contracción (lig se aflojan → cristalino redondeado → acomodación, visión cercana)
CORAZON (M2)
Nódulo Sinusal Bradicardia
Nódulo A-V Disminución vel de conducción
BRONQUIOS (M3)
M. liso Broncoconstricción
Sec. glandular Estimulación (Broncorrea)
VEJIGA (M3)
Detrusor Contracción
Trígono y esfínter Relajación
DIGESTIVO (M3)
Peristaltismo y tono Incremento
Secreción Estimulación
Apuntes de Paz
GLANDULAS (M3)
Sud, lacri y salivales Estimulación
ENDOTELIO (M3) Vasodilatación. (Carece de inervación PS, pero presenta alta densidad de receptores).
MED. ADRENAL (nic) Estimula sx catecolaminas
*Experimento de Dale
-La afinidad de la Ach por el receptor muscarinico es mucho mayor (más potencia) qué para el receptor nicotínico →
cc bajas en biofase activaran selectivamente rc musc con rta parasimpática.
1) Ach por IV → Disminuye la Fc (nódulo sinusal) y genera hipotensión arterial (VD endotelio)
2) Atropina → Bloquea los efectos al antagonizar los receptores muscarínicos.
3) Dosis elevada de Ach → activación de los rc nicotinicos de ganglios autonómicos
simpáticos y medula adrenal → descarga masiva y sincrónica de NA → pico hipertensivo
por acción en el musculo liso vascular.
OM
➢ Agonistas colinérgicos
1) De acción directa → No selectivos, mas afinidad por Musc.
a) Esteres de colina: Amonio cuaternario → Baja liposolubilidad, no pasa BHE
i. Ach
@
ii. Carbacol y betanecol: Uso: Raramente usado para estimular el vaciamiento de la vejiga o como laxante →
íleo paralítico, distensión abdominal post-operatoria, atonía y retención gástrica (siempre que no exista
obstrucción mecánica).
.C
Ap
iii. Metacolina. Uso: Espirometría con broncocontriccion inducida por nebulización → para dx confirmatorio de
asma en px con dx poco claro.
b) Alcaloides y análogos sx:
i. Pilocarpina. Amonio terciario (Más liposoluble, más A, Pasa BHE). Uso: Miosis y para tratar el glaucoma de
DD
un
ángulo estrecho (Aum presión intraocular por humor acuoso); Test del sudor dx de FQ; Tto Sme de Sjogren.
ii. Muscarina. Cuaternario
iii. Nicotina. Terciario
te
2) De acción indirecta → Inhibidores de la AChE

LA
-Mecanismo de acción de la AchE. 3 etapas:

1) Formación del complejo enzima-sustrato: AChE posee dos sitios activos: sitio aniónico (otorga especificidad:
sd
cabeza catiónica de la Ach se une al sitio aniónico AchC) y sitio esterásico (hidrólisis).
2) Liberación de la colina → enzima AchC queda acetilada por 40 ms.
3) Regeneración de la colinesterasa → adición de agua → formación de ácido acético → liberacion y recuperación
ep
de la enzima intacta.
FI
-Clasificación:
a) Reversibles:
i. Sustrato de la enzima: El proceso de interacción con la AChE es el mismo que el fisiológico, pero las drogas
az
quedan unidas por 30 min inactivando a la enzima. Se unen al sitio activo.

1. Neostigmina: amonio 4rio (no pasa BHE), efecto 30´ a 6 hs. Biotransformacion por colinesterasas. E: renal.

Uso: Parálisis motora postanestésica. Miastenia gravis (Enfermedad autoinmunitaria: AC bloquea rc

nicotínicos de la placa motora). Ileo paralítico (sin obstrucción). Atonía vesical (retención urinaria y
vaciamiento insuficiente).
2. Fisostigmina: amonio 3rio (pasa BHE), efectos 30´ a 6 hs. Biotransformación por colinesterasas. E: renal.
Uso: Glaucoma e intoxicación por atropina.
*EA: Crisis colinérgica con fasciculaciones musculares, parálisis muscular y la muerte por parada
respiratoria. También producen palidez, sudoración, miosis, salivación, constricción bronquial, vómitos,
diarrea y debilidad muscular.
3. Piridostigmina.
ii. No sustratos de la enzima: Union débil, no se une al sitio activo.
1. Edrofonio. Amonio 4rio, NO es sustrato de la enzima. Fijación reversible. Acción entre 2 a 10´. Uso: Test
dx de Miastenia gravis.
2. Tetraetilamonio.
b) Irreversible: Organofosforados. A: Rápida (piel, intestino, conjuntiva, pulmón). D: generalizada, alta
liposolubilidad, atraviesa BHE → alta toxicidad. Fcodinamia: fosforilan al grupo estereasico de la AchC en forma
irreversible e impiden el agregado de agua para regenerar la enzima.
Apuntes de Paz
1. Malation: pediculicida (piojos).
2. Ecotiofato: menos liposoluble, acción muy prolongada en tto de Glaucoma.
3. Paration
4. Diisopropilfluorofosfato
*Intoxicacion: M1: Nauseas, vomitos, mareos. M2: bradicardia M3: Sudoracion (diaforesis), dificultad para
respirar (broncoespasmo), diarrea, cólicos, sialorrea (salivación) miosis e incontinencia urinaria. Nic:
temblores (fasciculaciones).
*Tto:
1) Antagonizar las acciones muscarínicas con atropina (inútil para revertir la parálisis nicotínica).
2) Reactivadores de colinesterasas: tienen la propiedad de unirse al fosforo de los organofosforados ubicados
en el sitio esterasico de la colinesterasa. Esto lo realiza a través de un grupo químico OXIMA. El complejo
oxima-fosfato es liberado con cierta facilidad y se regenera la enzima. Son la Pralidoxima (no pasa BHE, se
limita a placa motora) y Diacetil Monoxima (atraviesa BHE).
/Primeras 12 hs (accion del organofosfarado todavia reversible): OXIMAS + atropina.
OM
/Post intoxicacion: Despues de 12 hs → sólo atropina.
3) Medidas de apoyo y decontaminación. Terminar con la absorción del tóxico (lavado de piel y mucosas,
lavado gástrico), por baño a chorro y cambio de ropa. Mantener libres las vías respiratorias y tratar las
convulsiones.
@
-Inhibidores de AchE y Alzheimer: El rol de la Ach en la cognición y en la memoria → En etapas tempranas la

enfermedad se asocia a disminución de la actividad colinérgica en el SNC → Tto: Rivastigmina, Galantamina y
Donepecilo.
.C
Ap
➢ Bloqueantes muscarínicos
a) No selectivos (M1, M2 y M3)
1) Alcaloides naturales
DD
un
i. Atropina (N3): Bradicardias sintomaticas.

ii. Escopolamina (N3) y derivados (Hioscina): Antiespasmódico. Util en músculo liso digestivo (Ej: Buscapina),
urinario, uterino. Parches anticinetósicos (n-v).
2) Derivado semisintético:
te
i. Homatropina (N3): Fondo de ojo. Midriasis y ciclopejía

LA
ii. Br. De Butilescopolamina (N4): para bloquear espasmos del musculo GI.
iii. Br. De Metilhomatropina (N4): desordenes espasmódicos GI.
sd
3) Sintéticos:
i. N3:
a. Tropicamida (6 hs) y Ciclopentolato (24hs): Fondo de ojo. Favores midriasis y ciclopejía.
/Elegir fenilefrina ante px con glaucoma → por inhibicion del drenaje del humor acuoso.
ep
FI
b. Tolterodina: Vejiga hiperreactiva → Relaja detrusor por M3.

ii. N4:
a. Metanelina y prantelina
az
b. Ipratropio y Tiotropio: EPOC y enfermedades respiratorias.

c. Oxibutinina: vejiga hiperactiva

b) Selectivos
1) M1: Pirenzepina
2) M2: Metocromamina
3) M3: Darifenacida → Vejiga hiperreactiva
• Atropina
-Amina terciaria. A: buena absorción por tubo digestivo. D: pasa BHE. M: V1/2: 2hs. E: 60% sin metabolizar por riñón,
40% previa metabolización. Los efectos ceden rápido excepto en el ojo que perduran por 72h.
-Efectos: midriasis, ciclopejia, taquicardia, aumento pp cardiacas, broncodilatacion y dism secreciones, dism motilidad
intestinal y secreciones, vejiga relajada, glándulas inhibidas. No modifica la PA diastólica pero si la sistólica ( → modifica
la RVP indirectamente).
-UT: Antisialogogo (sec saliva), tto bradicardia sinusal y paro cardiaco, terminación de acción de bloqueantes
neuromusculares no despolarizantes, intoxicación por organofosfarados, adyuvante en broncoespasmo.
Apuntes de Paz
Dosis Efectos
0.5 mg Bradicardia moderada; ligera sequedad de boca; inhibicion de la sudoracion
1.0 mg Clara sequedad de boca; taquicardia; moderada midriasis
2.0 mg Taquicardia marcada; midriasis marcada; palpitaciones; sequedad de boca; ciclopejia
5.0 mg Dificultad en deglución y micción; dism del peristaltismo; piel seca y caliente (bochorno atropínico);
visión borrosa; inquietud y fatiga
10.0 mg y Pulso rapido y debil; Iris completamente dilatado; piel enrojecida, caliente, seca y de coloracion
mayores escarlata; Visión muy borrosa, ataxia, alucinaciones, delirio y coma
-Intoxicación:
/Periférica: Boca seca, sequedad bronquial, piel seca, hipotension, midriasis, ciclopejía, retención urinaria.
/Central: cambios de humor, ataxia, desorientacion, fabulaciones, alucinaciones.
/Tto: Fisostigmina
-Precaucion en: Taquicardias o arritmias, Glaucoma de ángulo agudo, Enfermedad obstructiva del tracto
OM
gastrointestinal, Uropatía obstructiva, Atonía intestinal, Hernia de hiato con esofagitis de reflujo, Miastenia gravis.
@
.C
Ap
DD
un
te
LA
sd
ep
FI
az


Apuntes de Paz - Farmacologia 1 Cat 3 - 2021 Parte 1

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Apuntes de Paz - Farmacologia 1 Cat 3 - 2021 Parte 1

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/Otras: inhalatoria; dérmica; nasal.

Mecanismos de transporte → Eliminación presistémica

que llega a la circulación general.

*Tienen: ↓Unión a proteínas, ↓Difusión de barreras y ↓Reabsorción renal.

/15% CYP 2C9 y 2C19.

F- enitoina (Antiepiléptico) /Fenobarbital (antiepiléptico)

-VS: Inducción vs Represión (Mecanismos genómicos); Activación vs Inhibición (Enzimatico).

➢ Pasaje a través de membranas:

↑Liposolubles. A ↑Fracción NO ionizada, ↑Vel difusión.

*Acidos y bases se absorben en mayor cantidad en el intestino→ Mayor superficie absortiva.

b. Moléculas de gran tamaño:

*Importante para droga liposoluble con efecto sobre SNC

/Fase beta (eliminación): Predomina salida de droga hacia fuera del

1) Vida media y vel de eliminación

-Vida media: t en el cual la [droga] en un compartimiento se reduce a la mitad. Es una cte

cualquier dosis. ↑ cc droga, ↑ vel eliminación, V1/2 cte, % eliminación cte.

3) Volumen aparente de distribución

-VD es mayor cuanto menor []p.

-Permite estimar el acceso de los fármacos a los tejidos:

*Fórmulas que unen el: 1, 2 y 3

-Constante de eliminación (Ke) Ke= Cl / Vd

-Clearence total (Cl) V1/2 = ln 2 / Ke

/El clearence inversamente proporcional a la vida media.

4) Área bajo la curva (ABC)

que empiezo a ver efecto → Concentración mínima efectiva (MEC).

Llega al pico (C max y T max).

terapéutico. Luego, dosis de mantenimiento. DC = Dosis de mantenimiento x FA

-Fracción biodisponible = droga biodisponible/ dosis administrada

hace patente. Ej: alcohol y anestésicos inhalatorios.

➢ Teoría de ocupación de Rc:

-Aplica la ley de masas para una ecuación:

(proporcional, no igual), con un máximo dado por la saturación de los sitios R.

-Limitaciones de la teoria: receptores de reserva, alosterismo y cooperatividad.

➢ Curvas dosis-respuesta (CDR)

➢ Datos matemáticos de una CDR:

2) Eficacia y actividad intrínseca:

(Máximo efecto obtenible fisiológicamente con el sistema)

/Agonista parcial (α < 1)

Ej: Adrenalina IV vs histamina por fenómeno alérgico.

4) Efectos evaluables: Frecuencia cardíaca, contracción y relajación, electrofisiología, segundos mensajeros,

➢ Interacciones farmacodinámicas de 2 drogas:

➢ Interacción de antagonismo no competitivo

porque disminuye la potencia.

es por eso que a [] bajas de antagonistas no-competitivos, no disminuye la

➢ Interacción de agonista parcial y total

1) El efecto inicial, es el efecto propio del agonista parcial

combinado del parcial y el total → Sinergismo de suma.

/2nda parte: el parcial se comporta como antagonista competitivo y el total

-Dualismo competitivo: efecto dual del agonista parcial:

➢ Interacción de agonista Total y parcial:

up reg B2 adrenérgicos en el músculo liso bronquial/ hormonas tiroideas → up reg de B1 en miocardio.

-Tubo de ensayo con: Membranas con rc + radioligandos + buffers → Se incuban, se separan

por lavado y se realiza determinación de los complejos Ligando-Rc.

radioactivos unidos inespecíficamente. Por eso la unión total no es especifica → Se agrega

-Al pegado máximo específico se lo considera el n° total de rc.

-Mutacion: cuando el polimorfismo sea <1% se considera mutación.

➢ Mutaciones en Alelos P450

de los sujetos que participan en el estudio. Asegura la diversidad de opiniones.

➢ Fase 0: Farmacologia pre-clinica

• Índices terapéutico y de seguridad

DL1 (dosis letal 1%). Ideal: mayor a 2. IS=DL1/DE99

→ únicos que cobran. tolerada