Farmacología 1

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 Seminario: #1
“Farmacología: Farmacocinética”
Desarrollo:
“Estudio de las interacciones entre las drogas y los seres vivos”
-Droga: todo compuesto químico o sustancia que al ser introducida en un organismo produce un cambio.
-Fármaco: toda sustancia química utilizada en el tratamiento, la curación, la prevención o el diagnóstico de una
enfermedad, o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado.
-Medicamento o forma farmacéutica: fármaco preparado para ser administrado al paciente. Todo medicamento,
cualquiera sea su vía de administración, cumple necesariamente con una fase farmacéutica, una fase
farmacocinética y una fase farmacodinámica.

*Farmacocinética:
Estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco presente en el sitio en que debe ejercer su
efecto biológico en cada momento, a partir de la aplicación del fármaco sobre el organismo vivo.
Es un conjunto de procesos que determina la concentración de las drogas en la Biofase, como así también el estudio
de cada uno de estos procesos. Es un proceso dinámico, donde todos los procesos ocurren simultáneamente.

*Farmacodinamia:
Conjunto de procesos que determinan el mecanismo de acción de la droga en la biofase. ¿Cómo actúa el fármaco
una vez que llega a la biofase? estudia las acciones y los efectos de los fármacos.
-Biofase: sitio de acción, zona del organismo donde fármaco ejerce acción. Lugar donde va a actuar el fármaco (EJ:
nódulo sinusal del corazón para modificar la FC).
-La farmacología terapéutica establece las pautas de tratamiento racional que deben seguirse en los diversos
procesos patológicos.

*Esquema general de la farmacocinética:

Todos los mecanismos que hace que el fármaco llegue al destino.
1) Administración: Las características del Fármaco y del paciente harán que una sea preferente sobre otra.
-Extravascular  absorción atravesando membranas biológicas.
La absorción comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada
de los fármacos en el organismo desde el lugar de administración, los mecanismos de transporte y la eliminación
presistémica.
-Intravascular  Sin absorción pero el resto se mantiene.////

Otra clasificaciones de administración:

-Vias enterales:
-Oral: ✓ Absorción en estomago e intestino delgado.
Motilidad intestinal: No afecta a drogas de absorción completa. Pero en aquella de absorción
incompleta a ↑Motilidad y ↑Vaciamiento gástrico, ↓Absorción.
< ✓ Vía más cómoda
< ✓ Buena adherencia al tratamiento
< ✓ Dificultoso en pacientes inconscientes
< ✓ Dificultoso en trastornos de la deglución
< ✓ Dificultoso ante náuseas y vómitos

-Sublingual: ✓ Se absorbe por la mucosa sublingual

✓ Evita el paso metabólico hepático e intestinal, con un efecto terapéutico más rápido
-Rectal:
✓incomoda, absorción errática, lenta e incompleta.
✓Para fármacos con sabor u olor desagradable e irritantes del tracto GI.
✓Para fármacos destruidos a nivel estomacal
✓Para evitar parcialmente primer paso hepático.
✓Alternativa ante contraindicación de la Vía oral.
-vías parenterales
-Intravenosa:
< ▪ Ideal en emergencias

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< ▪ No hay proceso de absorción.
< ▪ Rápida acción
< ▪ Concentraciones plasmáticas precisas
< ▪ Estímulo doloroso (determinados pacientes)
< ▪ Mayor riesgo de infecciones.

-Intramuscular:
▪Para fármacos con mala absorción vía oral
< ▪Para con dificultad en la administración oral
< ▪Para asegurarse tratamiento en determinados pacientes.
< ▪Es útil para la administración de formas medicamentosas de liberación prolongada
< ▪Absorción errática.
-Subcutanea

Otras:
-Inhalatoria: por pulmón a plasma
-transdérmica: por piel a plasma

Superficie absortiva: ↑↑↑↑Intestino, ↑↑↑pulmón, ↑↑Piel y ↑Estómago.

2) Circulación:
-Libre (puede ingresar a la biofase). La droga libre es la responsable de generar los efectos terapéuticos.
-Unida a proteínas

3) Metabolización: Donde actuará y generará una biotransformación y el principal órgano de biotransformación es

el hígado.

4) Excreción: disminuir su concentración en plasma disminuyendo su efecto biológico. El principal es el riñón, otros
por pulmones, sudoración, biliar.
Biotransformación + excreción: vía de eliminación
-Tejido de almacenamiento  si es liposoluble.

4 procesos farmacocinéticos: ADME  absorción, distribución, metabolización y excreción.

*Pasaje de membranas:
 Difusión simple
-Es la movilización, sin consumo de ATP ni utilización de mecanismos de transporte, de las moléculas de una droga
desde el sitio de mayor al de menor concentración, a través de los lípidos de la membrana.
-Es el mecanismo por el cual la inmensa mayoría de las drogas atraviesan las membranas celulares.
-Busca su gradiente electroquímico.
-Depende de:
DROGA: /Liposolubilidad
/Tamaño molecular
/Grado de ionización (pKa droga, pH medio)
/Unión a proteínas.
MEMBRANA: /Composición química.
/Espesor
/Superficie
-Velocidad de difusión: La velocidad del pasaje de las drogas, según la Ley de Fick, será mayor cuanto
/Mayor sea el gradiente de concentración del fármaco,
/Molécula sea menor tamaño
/Liposolubilidad sea mayor  depende de la ionización. Formas ionizadas tienen un pasaje dificultoso por las
membranas, en cambio las no ionizadas difunden fácilmente hasta su equilibrio.
La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, pudiendo presentarse en parte ionizadas y en parte no. Las
moléculas ionizadas (polares) se caracterizan por ser más hidrosolubles, mientras que las no ionizadas son más
liposolubles.

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La fracción no ionizada de los fármacos determinan la velocidad de pasaje de una droga a través de las membranas :
manteniendo constantes las otras variables, cuanto mayor es la fracción no ionizada, mayor es la velocidad de pasaje
de un fármaco a través de una membrana.

 Difusión facilitada
-Es un proceso por el cual las sustancias prácticamente insolubles en lípidos se unen a una estructura de la
membrana denominada portador o carrier, el complejo droga-portador difunde de acuerdo a las leyes de la difusión
simple.
-A favor del gradiente de concentración
-No requiere gasto de energia.
-Las características más importantes son:
/Saturabilidad
/Selectividad
/Competición entre distintos compuestos por él.
/Reversibilidad Unión droga transportador reversible.
/Bidireccional: secreción tubular en el riñón.

 Ultrafiltración
-Gradiente de presión hidrostática. Difunde por diferencia de presión hidrostática.
-limitación por el tamaño del poro.
-Ocurre principalmente en glomérulos renales.
-No es saturable

 Transporte de pares iónicos (amonio cuaternario unido a mucina):

-Fármacos con carga neta positiva que resiste el pH
-Para atravesar la membrana se une a la mucina para generar una carga neta igual a 0.

 Transporte sodio-dependiente:
-La energía a utilizar es el gradiente de sodio a ambos lados de la membrana.
-Mecanismo pasivo o activo indirecto (secundario) al usar la energía indirecto de la Sodio-Potasio-ATPasa. -Puede ser
Cotransporte o contratransporte.

 Transporte activo (litio):

-Cuando El transporte se realiza contra de un gradiente electroquímico y consume energía del ATP.

 Endo o exocitosis:
-Las moléculas de gran tamaño lo hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis.

*PKA:
-Aquel pH en el cual la droga se encuentra en un 50% ionizada.
-Acido acetilsialicilico (aspirina): 3,5.
-Para calcular la fracción no ionizada de una droga se necesita conocer:
 Es un ácido o una base
 pKa de la droga
 pH del medio orgánico.
Acido: -Si el pH del medio es menor que el PKA predomina la fracción no ionizada.
-Un acido es toda sustancia que en solución desprende protones.
Base: -El si pH del medio es menor que el pKa predominará la fracción ionizada.
-Base es toda sustancia que en disolución acuosa se ioniza para dar lugar a iones OH.
/Acidos débiles se absorben bien en el estómago, donde el pH es ácido.
/Bases débiles se absorben mejor en el intestino donde el pH es alcalino.
/ácidos y bases se absorben en mayor cantidad en el intestino, pues éste tiene mucha mayor superficie absortiva,
mayor tiempo de contacto y un contacto más eficiente con la solución que contiene la droga (jugo intestinal).

*pH del medio orgánico

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-El pH del medio determina la fracción no ionizada de los ácidos y bases, la que puede calcularse resolviendo las
siguientes ecuaciones (derivadas de la de Henderson-Hasselbach):

ACIDOS: NI/I = 10 a la pKa-pH BASES: NI/I =10 a la pH–pKa

NI= droga no ionizada
I= droga ionizada
-La fracción no ionizada (FNI) se calcula como: FNI = NI / (NI + I)

*Atrapamiento iónico:
-Cuando a ambos lados de una Mb hay diferente pH las moléculas no ionizadas difunden hasta alcanzar un estado
estacionario.
-El atrapamiento iónico es el estado estacionario en el cual las moléculas no ionizadas están equiparadas a ambos
lados de la Mb, sin embargo, hay mayor cantidad de droga total del lado donde predomina la fracción ionizada.
-Por ejemplo, la aspirina es un ácido, difunde fácilmente del estómago, al encontrarse un pH mayor en el intracelular
se ioniza y esa fracción no puede volver a difundir. Es por eso que se acumula más droga en el intracelular que en la
luz del estómago.

*Absorción de drogas:
-Absorción: pasaje de una droga desde un compartimiento en comunicación con el exterior a la sangre del
compartimiento presistémica.
-Compartimento presistémico: elementos ubicados entre el sitio de absorción y las venas pulmonares. Se considera
droga no biodisponible la que se pierde en él. De la dosis administrada de una droga en una superficie en contacto
con el exterior, una cierta cantidad puede ser inactivada antes de la absorción. Se habla de inactivación local.
-Compartimiento sistémico: Elementos ubicados entre las venas pulmonares y el sitio de excreción. Droga
biodisponible es aquella que llega a la circulación general.
-Distribución  dos fases en la distribución
/Primera  Gran parte de la droga la reciben los órganos ricamente vascularizados. Un fármaco muy
liposoluble accederá más fácilmente a los órganos muy irrigados, como el cerebro, el corazón, el hígado o los
riñones..
/Segunda (Redistribución)  Logrado el equilibrio en los principales órganos se distribuye al resto del
organismo: músculo, a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las válvulas cardíacas.
-La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en los que alcanzan
concentraciones más altas que en el resto del organismo.
-Si es liposoluble: aunque estén poco irrigados, puede generar un depósito o reservorio que prolonga su acción en
ese tejido o un sitio distante cuando es llevado a través de la circulación. Ejemplo: Anestésicos inhalatorios en tejido
adiposo.

*Unión a proteínas:
-Cuando una droga entra al compartimiento plasmático, interacciona con las proteínas plasmáticas. La unión droga-
proteína puede ser lábil y reversible (la mayor parte de las drogas) o irreversible (agentes alquilantes).
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-Las drogas básicas se unen a la albúmina, a las α1-glicoproteínas ácidas y a
otras proteínas; la unión a las glicoproteínas es de alta afinidad pero de
menor capacidad que la unión a albúmina. Debido a la alta afinidad por las
α1-glicoproteínas ácidas, una droga básica puede saturarlas a concentraciones
muy bajas (incluso, subterapéuticas).
-Drogas neutras y ácidas viajan con la albúmina.
-La unión de un fármaco a las proteínas plasmáticas limita su concentración
en los tejidos y en el sitio de acción ya que solamente la droga libre puede
estar en equilibrio en ambos lados de la membranas plasmáticas.
-La unión a proteínas limita la filtración glomerular.
-No se encuentra limitada la secreción tubular renal ni la biotransformación de las drogas.

*Biotransformación:
 Mecanismos de eliminación:
/Excreción sin modificación.
/Biotransformadas (metabolización): La biotransformación de los fármacos en metabolitos inactivos y mas
hidrofílicos es necesaria para poder ser eliminados del cuerpo. La mayor parte de los fármacos se metabolizan en el
organismo humano a metabolitos, que pueden ser activos (capacidad de acción) o inactivos (eliminación).
-La biotransformación se lleva a cabo en todos los órganos del cuerpo, pero el organo de excelencia es el higado.
-Intracelularmente se destaca el metabolismo:
/Microsomal que es catabolizado por monoxidas de función mixta y UDP-glucoroniltranfersas. Cuya función
fisiológica es la de metabolizar sustancias xenobióticos y endógenas.
/No microsomales: citosólicas, de membrana, mitocondrial, etc.
 Biotransformación:
-Tiene 2 fases que no obligatoriamente se dan en orden, hasta pueden darse solas por separado.
/Fase 1 (no sintética o funcionalización)  introducen o exponen un grupo funcional del fármaco original,
generando la perdida de la actividad farmacológica:
/Oxidorreducciónes (Mono-oxidasas de CITP450).
/Hidrolisis.
-PRODROGA  DROGA ACTIVA
-DROGA ACTIVA  METABOLITO INACTIVO / ACT. FARMACOLÓGICA / MET. TÓXICO
/Fase 2 (sintética o de conjugación o biosintesis): culminan con la formación de un enlace covalente entre un
grupo funcional en el compuesto original y:
/Ac. Glucurónico (UDP-glucuroniltransferasa de CITP450)
/Glutatión (glutatión-s-transferasa, puede o no ser microsomal)
/Ac. Acético (N-acetiltransferasa)
/Glicina (Glicina-transferasa)
-DROGA ACTIVA  MET. INACTIVO
-Generando compuestos altamente polares, inactivos y que son excretados rápidamente por orina y heces.

 Citocromo P450
-La mayor parte de las drogas son metabolizadas por enzimas microsomales hepáticas. Estas enzimas se localizan en
la fracción microsómica, que corresponde a las membranas que conforman el REL Para llegar hasta estas los
fármacos deben ser marcadamente lipofílicos, el 60% de los fármacos son metabolizados a través de este sistema
enzimático.
 Dos fases: Fase l (No sint.) y Fase ll (Sint.).
 Los citocromos P450 son hemoproteinas. La mayoría m Monoxidasas. Hay Flias, Subflias, etc.
 Conocer que citocromo metaboliza cada fármaco permite evaluar posibles interacciones.
 Un estudio del metabolismo de 315 drogas reveló:
o 50% metabolizadas x CYP3A4 A34
o 20% x CYP2D6  no inducible D26  NO INDUSIBLE.
o 15% x CYP2C9 C29
o Resto: x CYP2E1, CYP2A6, CYP1A2 y otras.
 TODAS PUEDEN SER INDUCIBLES EXCEPTO CYP2D6.
< -Generalmente, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos. Los metabolitos son más
polares, más hidrosolubles y menos liposolubles que la droga original, facilitando la eliminación de estos metabolitos

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del cuerpo.
< -En ocasiones se generan metabolitos con una actividad biológica mas potente o con propiedades toxicas.
Las Prodrogas son drogas inactivas que pueden activarse y sus metabolitos ser los activos.

 Inductores e inhibidores de los citocromos

/Inducción enzimática:
/Es el aumento de la concentración de las enzimas biotransformadoras que incrementa la velocidad de
reacción enzimática.
/El aumento de concentración puede ser por el aumento de la síntesis o a la disminución de la degradación
de las enzimas.
/La inducción, mecanismo de respuesta del organismo a la presencia del xenobiotico, es gradual e implica
transcripción de genes y proteínas.
/Es diferente a la activación enzimática: que aumenta la velocidad de la cantidad que ya poseo. Ej:
fosforilación.
/Proceso antónimo: represión.
/Inhibición enzimática: es la consecuencia de la inhibición efectuada por los fármacos sobre la actividad enzimática.
La inhibición del sistema CYP es competitiva por sustrato.
/Proceso antónimo: activación.
/Inductores: A- lcohol
(AFRICCA) F- enitoina (Antiepiléptico) /Fenobarbital (antiepiléptico)
X7 R- ifampicina (AB)
I- sonizzida
C- orticoides
CA-rbamoccequina
/Inhibidores: C- imetidina (antiácido)
(CCAFÉ)C- etocoazol (antimicótico)
X5 A- miodarona
F- iconazol
E- ritromicina (antibiótico)

 Excreción:
-Pulmón. Riñón (ultrafiltración y reabsorción). Tubo digestivo (heces o como circuito enterohepático). Saliva (al tubo
digestivo).
 Eliminación hepática (el fármaco es metabolizado en el hígado y excretado por las vías biliares)
 Excreción renal (los medicamentos pueden ser retirados de la circulación por filtración glomerular o secreción
tubular activa o reabsorción tubular pasiva).
-El glomérulo renal solamente filtra las moléculas de droga libre en plasma, sin que se produzca disociación del
complejo droga-proteína.
-La secreción pasiva se realiza en la parte más proximal del túbulo renal a favor de un gradiente de
concentración. El segmento 2 del túbulo proximal es el principal sitio de secreción tubular.
-Reabsorción cuando una droga biodisponible pasa a un compartimiento de excreción (túbulo renal, colon) y es
nuevamente absorbida desde él. Se produce principalmente por difusión simple cuando la reabsorción de agua
en el túbulo proximal aumenta la concentración de fármaco en su luz, invirtiendo el gradiente de concentración.
La reabsorción tubular es pH dependiente:
/La alcalinización de la orina aumenta la eliminación de ácidos débiles, como barbitúricos o salicilatos.
Aumenta la Fracción Ionizada, Disminuye la reabsorción.
/La acidificación de la orina favorece la eliminación de bases débiles, como las anfetaminas o quinidina.
Aumenta la Fracción Ionizada. Disminuye la reabsorción.

*Coeficiente de partición lípido-buffer : a mayor coeficiente, mayor liposolubilidad

*Excrecion mamaria de drogas

El pH y la composición electrolítica del medio, así como la presencia de competidores o la alteración de la molécula
proteica, puede afectar a las drogas y/o a las proteínas modificando la afinidad, y por lo tanto pueden modificarse las
fracciones de droga libre.
Debido a que el pH de la leche (pH=7) es más ácido que el del plasma, las bases débiles tienen mayor concentración
como droga libre en la leche que en el plasma. La inversa sucede con los ácidos débiles.
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Debido al contenido graso, la leche constituye un buen vehículo para drogas liposolubles, que pueden alcanzar
mayor concentración que la droga libre en el plasma.

*Circuito enterohepatico
-Si una droga absorbible en tubo digestivo se elimina por vía biliar, puede reabsorberse y excretarse nuevamente,
cerrando un circuito denominado circuito enterohepático.
-Requiere que la droga sea absorbible en intestino.
-Cuando el metabolito excretado es polar (con frecuencia un glucurónido), se requiere la acción de enzimas de las
bacterias intestinales (por ejemplo: β-glucuronidasas) que liberan la molécula original, y permiten su reabsorción.
-La activación del circuito permite que la droga aumente su vida media y la duración del efecto
-La recirculación puede ser disminuida (disminuyendo la vida media), con activadores de gluconoriltransferasa (ya
que esta genera compuestos que no se reabsorben porque son altamente polares, inactivos y que son excretados
rápidamente)

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 Seminario: #2
“Farmacología: Farmacocinética II”
Desarrollo:

*Compartimientos farmacocinéticos:
son teóricos, es todo aquello que tiene la droga en la misma concentración,
no son anatómicos

*Modelo bicompartimental
-Compartimiento periférico: liquido intracelular de órganos menos
accesibles: musculo, piel, grasa, medula ósea. (Caso hipotético: si se
consideraran 3 compartimientos, se llama compartimiento periférico
profundo a los depósitos tisulares).
-Compartimiento central: Liquido intravascular, extracelular e Intracelular pero solo de los órganos más accesibles
(corazón, pulmón, riñón y cerebro)
Existe movimiento entre estos compartimiento, ingresa por el compartimiento central, ya sea vía oral o
intravascular, y se va a dirigir a dos lugares: órganos de eliminación y al resto de los órganos (c. periférico) que luego
volverá al central para eliminarse también.
Compartimientos
Los modelos farmacocinéticos suponen que las drogas se distribuyen en 1, 2 o 3 compartimentos teóricos cuyo
volumen no coincide con el de los compartimientos fisiológicos.
Estos compartimientos teóricos se denominan compartimientos farmacocinéticos y se definen como un volumen
limitado en el cual el fármaco se encuentra uniformemente distribuido. Los modelos que suponen que la droga sale
del sistema compartimental, se denominan abiertos.

*Vida media:
Es el tiempo en el cual la concentración de la droga en un compartimiento se reduce a la mitad. Este tiempo es una
constante en la cinética de orden 1, pero no en la de orden 0. La vida media permite estandarizar la cinética de
orden 1 y formular conceptos generales sobre la misma.
Si las concentraciones de droga se expresan como porcentaje de la concentración máxima y el tiempo se expresa en
números de vidas medias, todas las drogas con cinética de orden 1, dan gráficos idénticos.

 Cinética: orden 1 o cinética lineal o dosis independiente

/La velocidad de eliminación es proporcional a la concentración de droga= el
porcentaje de droga eliminado por unidad de tiempo no varia.
/El mecanismo no es saturable
/Vida media permanece constante a cualquier dosis.
/Lo que varía es la velocidad de eliminación dependiendo la [droga].
/A altas concentraciones de droga, alta velocidad de eliminación.
/A la cuarta vida media se la considera eliminada.

 Cinética: orden 0 o cinética dosis dependiente

/La velocidad de eliminación es constante para cualquier concentración de
droga.
/La vida media entones varia, a mayor concentración mayor vida media, ya
que la velocidad de eliminación es cte. porque es saturable.
/La vida media no se mantiene constante a cualquier dosis, únicamente
puedo hablar de vida media si especifico la dosis.

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*Modelos bicompartimentales
-Son los más empleados cuando la droga se administra por bolo intravenosos
-El compartimiento central es aquel en el que se coloca la droga y del que se toman las muestras para análisis.
-En el modelo, tanto el pasaje de droga de un compartimiento al otro, como la salida de droga al exterior, siguen una
cinética de orden 1, y las constantes k1; k2:1 y ke son constantes de velocidad de orden 1.
/K1 de compartimiento central al periférico
/K2:1 del compartimiento periférico al central
/Ke constante de eliminación del central a los órganos de excreción
-En el primer momento (tiempo 0) el 100% de la droga está en el compartimiento central.
-De inmediato, la droga sale de este compartimiento por 2 procesos diferentes:
Por el primero, pasa al compartimiento periférico con una constante de velocidad k1:2,
Por el segundo, sale al exterior con una constante de velocidad ke.
El pasaje en sentido inverso será nulo, pues no hay droga en el compartimiento periférico.
-A medida que pasa el tiempo, va aumentando la cantidad de droga que vuelve al compartimiento central (constante
k2:1) mientras disminuye la que sale= se va enlenteciendo la eliminación neta, cantidad de droga por unidad de
tiempo que sale y vuelve al compartimiento central es la misma.

/Fase alfa: cuando las diferencias de concentración entre ambos compartimientos era muy grande, predominaba la
salida neta de droga hacia el compartimiento periférico (distribución).
Es muy importante para algunas drogas muy liposolubles con efectos sobre
sistema nervioso central (por ejemplo: tiopental, diazepam)
Los niveles terapéuticos de estas drogas son superiores a los de la fase
beta, por lo que la duración de la fase alfa es la que determina su duración
de acción (esto puede no ser así con dosis toxicas).
-Vida media más alta es en vida media alfa o de distribución
/Fase beta: al final predomina la salida de droga hacia fuera de sistema
(eliminación) el mayor peso corresponde a ke.
Tiene mayor importancia para la cinética de acumulación y es la que se
afecta principalmente en la insuficiencias renal o hepática.

*Conceptos
-Constante de eliminación (Ke) Ke= Cl / Vd
-Clearence total (Cl) t1/2= ln 2 / Ke
-Volumen de distribución (Vd) t1/2= ln 2. Vd / Cl
/El clearence inversamente proporcional a la vida media.

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 /Vida media directamente proporcional al volumen de distribución ya que al distribuirse se dificulta más su
eliminación.
/Ante vida media constante el Vd y Cl son directamente proporcionales.

 Clearence  depuración
-Volumen de plasma que es completamente depurado de droga en una unidad
de tiempo, en virtud de la disminución de la [droga] en plasma.
-Para estandarizarlo se lo refiere a la superficie corporal (por ejemplo,
mL/min/m2).
-Es una abstracción, pues supone que es posible eliminar la droga de una parte
del plasma mientras que no cambia su concentración en la otra, pero es el
único parámetro farmacocinetico que tiene una interpretación fisiológica
precisa.
Cl tot= Cl renal + Cl hep + Cl otros

Cl renal= [droga]orina x vol orina / [droga] plasma

 Volumen Aparente de distribución

-Es el volumen en el que tendría que haberse disuelto la dosis
administrada de un fármaco para alcanzar la concentración plasmática
observada.
En un modelo unicompartimental, es el volumen que ocuparía la droga
si en todo el organismo tuviera igual concentración que en el plasma. Es
decir se supone que la concentración en el plasma (CP) es la misma que
la que tiene la droga en todo el organismo.
Vd= Cantidad total de droga administrada/ concentración plasmática
extrapolada a tiempo cero.
-Este volumen Aparente dependerá del
/Volumen real en el que se distribuya el fármaco.
/De su unión a las proteínas del plasma (puede ser o no una
variable dependiente del Vd (depende la naturaleza del
farmaco): no limita siempre el pasaje de droga a los tejidos.).
/De su unión a los tejidos.
-Se utiliza para calcular la dosis inicial que debe administrarse para
alcanzar con rapidez niveles terapéuticos.
-El volumen aparente es mayor cuanto menor es la concentración
plasmática del compartimento 1 (porque las moléculas están fuera del
torrente vascular). Si disminuye el volumen aparente a la mitad,
aumenta el doble la concentración plasmática.
-Si el resultado es mayor a el volumen real de distribución, significa que
la droga se distribuyó en los tejidos y no se encuentra en la sangre. Para diluir la dosis original y que quede en la
misma concentración que se encuentra en plasma debería diluirla en el volumen aparente dado.
Si el resultado es similar al vol real, la droga se mantuvo circulando en el torrente sanguíneo.
Posibles resultados:
- Vd es similar al volumen plasmático. (Plasma= 3L)Solamente se observa con drogas que permanecen en el plasma,
como el azul de Evans.
- Vd es similarl volumen extracelular (Intersticial = 12L). Indica una distribución principalmente extracelular (por
ejemplo penicilinas, aminoglucósidos anticoagulantes orales).
< -  Vd > volumen extracelular. Indica que la droga se incorpora a células.
-  Vd > volumen del agua del organismo (Plasma=3L,Intersticial =12L,
Intracelular=40 L  55L). Indica que la droga se debe concentrar en por
lo menos algún órgano o tejido.

*Área bajo la curva

-Apenas la administro no aparece en el plasma, luego, rápidamente
aumenta la curva porque se está absorbiendo el fármaco, hasta que llega
a la concentración mínima efectiva MEC (el momento a partir del cual
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comienzo a ver efecto).
- Periodo de latencia de absorción: es el tiempo comprendido desde la administración hasta que empiezo a ver
efecto.
-Se observan las acciones del fármaco hasta que se llega al pico (t max y C max) y comienza a declinar hasta el punto
de que llega nuevamente a la concentración mínima efectiva.
-Duración de acción del fármaco en el eje de x: entre el logro y caída de concentración mínima efectiva.
-Luego hay droga en plasma pero no hay efecto, por eso se diferencia duración de acción y vida media, ya que la vida
media puede ser de 24 hs pero la duración de acción 4hs. La etapa en que la droga continua en sangre se llama:
.
-Concentración mínima toxica (MTC): el techo por arriba del pico es cuando la droga se considera toxica.
-Rango terapéutico: entre la MEC y la MTC.
-Índice terapéutico: Índice que compara la concentración sanguínea en la cual un medicamento es tóxico con la
concentración en la cual es eficaz. Cuanto mayor sea el índice terapéutico, más inocuo será el medicamento.

*Acumulación
-Si se administran bolos intravenosos de una droga con un intervalo inferior a 4 vidas medias, los niveles séricos irán
subiendo hasta alcanzar una meseta. A este proceso se lo denomina acumulación y es auto limitado, pues a medida
que aumentan las concentraciones sérica, se acelera la eliminación, hasta que la cantidad de droga eliminada en un
intervalo entre dosis sea igual a la dosis administrada (meseta) que se alcanza en la cuarta vida media.
-Cuando se termina el tratamiento, la droga se considerara eliminada en la cuarta vida media.
Ej: “Si una droga llegó a la meseta en 48hs (en la cuarta vida media), una vida media son 12hs ya que divido 48/4”.

 Factor de acumulación
-Es el cociente entre la concentración en la meseta y la obtenida luego de la primera dosis.
-Depende exclusivamente del intervalo entre dosis medido en número de vidas medias.
-Es un número que te cuenta cuantas veces esta la dosis inicial en la meseta. Ej: “Si fuera 1, 33 quiere decir que,
lograda la meseta en la 4ta vida media, hay 1,33 veces la dosis inicial”.

Intervalo FA Pico/Valle
Intervalo mayor o igual a 4 ~1
Intervalo menor o igual a 4 >1
Intervalo = 2 ~ 1.3 4
Intervalo = 1 ~2 2
Intervalo = 0.5 ~ 3.4 1,41
Intervalo= 0,1 ~14,93 1,07
-También calculando el pico de la meseta dividido el pico de la primera dosis o valle de la
meseta dividido valle de la 1er dosis.

1 Foto: Cuanto más corto el

intervalo interdosis, más alto es
el pico que logro.

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*Varias dosis
Si la misma dosis diaria se divide en más tomas, se
obtendrán picos mas bajos y valles mas altos, pero
con la misma área bajo la curva y alrededor de una
misma concentración media.
Ej: “Se administren 400 mg cada 4hs o 200 mg cada
2hs, al final del dia la administración total es la
misma = 2400mg por dia. Pero lo que varia son los
picos y los valles”.
Si se administrara una sola dosis de 2400mg
seguramente se llegara a la mínima concentración
toxica y a lo largo de las horas la droga descendería
de la concentración mínima efectiva, sin efecto
terapéutico. Por eso se administra en dosis. Cuanto
más toxica sea la droga, se administrara en más dosis
para que no llegue a la mínima concentración
toxica.
-De la primera a la cuarta administración, el
porcentaje de eliminación va aumentando del
50% al casi 100%, es decir que en la meseta, la
cantidad de droga que se incorpora es la misma
cantidad que se elimina (100%).
Lo mismo ocurre con el % de acumulación.
Por lo tanto si se deja de administrar una
droga, se eliminara:
-el 50% de la cc lograda en la 1er vida media
-el 75% de la cc a las 2 vidas medias.
-el 87,5% a la 3er vida media, la concentración
de la droga es 12,5%
-el 93, 75 (Se considera se eliminara por
completo) a las 4 vidas medias.

*Dosis de mantenimiento y de carga

- Dosis de mantenimiento: idéntica cantidad de droga que se administra a intervalos regulares. Si se requiere una
dosis acumulativa, la dosis de mantenimiento se calcula en forma tal que la cantidad de droga biodisponible sea
igual a la eliminada en un intervalo entre dosis (una vez alcanzada la meseta).
-Dosis de carga: Si no se pueden esperar 4 vidas medias para alcanzar los niveles deseados, debe utilizarse una dosis
de ataque o dosis de carga, que permite alcanzar rápidamente los niveles terapéuticos. Luego de administrar la dosis
de carga, se deberá seguir con la dosis de mantenimiento. La dosis de carga es igual a la dosis de mantenimiento

13
multiplicada por el factor de acumulación. Por ejemplo, si se administra una dosis cada 0,5 t1/2, el factor de
acumulación es 3,41; entonces, la dosis de carga será 3,41 x dosis de mantenimiento.
Dosis de carga= DM x FA

*Parámetros farmacocinéticos
-Droga biodisponible:
Dosis administrada (1000mg) – Dosis eliminada presistematicamente (250mg)= 750mg (absorción incompleta,
metabolización intestinal, primer paso hepatico).
Mas rigurosamente es el área bajo la curva concentración-tiempo.
El primer paso hepático es clave para calcular la eliminación presistémica.
-Fraccion biodisponible:
droga biodisponible (750mg)/ dosis administrada (1000mg) = 0,75
-Biodisponibilidad: la concentración plasmática de droga en cada momento durante un intervalo de tiempo
determinado (Es la línea que encierra el área bajo la curva).
-Bioequivalencia: dos “preparados diferentes de la misma droga” que tienen la misma biodisponibilidad. Ej:
Producto A: droga original
Producto B: droga nueva
Caso 1: Se observan que los dos preparados son bioequivalentes, la línea del área bajo la curva es la misma.
Caso 2: preparados no son bioequivalentes.

14
 Seminario: #3
“Farmacología: Farmacodinamia I”
Desarrollo:

*Farmacodinamia
•“Es la disciplina cuyo objetivo es describir los mecanismos por los cuales los fármacos ejercen sus efectos”
• A partir de ciertos modelos teóricos se deducen interpretaciones racionales de la acción de los fármacos, que
permiten:
-Determinar Rango de dosis terapéuticas y/o tóxicas.
-Comparar Potencia y Eficacia entre distintas drogas y/o sistemas.

*Que es la Farmacodinamia?
-Conjunto de procesos que determinan el mecanismo de acción de la droga en la biofase.
-Efecto farmacológico: es la apreciación o evaluación de la acción del fármaco empleando procedimientos técnicos
simples o complejos. En el caso (ejemplo) de la noradrenalina, el efecto hipertensor (consecuencia de su acción
simpaticomimética), se evalúa con un manómetro como aumento de la presión arterial.
-El órgano en el que se produce la acción cuyo efecto se mide se designa: órgano efector o efector.
El proceso por el cual se ejerce la acción farmacológica que se evalúa en el órgano efector, se designa mecanismo de
acción.
-Biofase: sitio al cual deben ineludiblemente acceder los fármaco para inducir la respuesta farmacológica, se designa
biofase, esto es, la fase en la que se ejerce la acción farmacológica o biológica de la droga.
-Los fármacos NO crean funciones nuevas  aumenta o disminuyen las funciones propias de las células.

*Cómo actúan los fármacos?

Para simplificar supondremos que un fármaco es una droga administrada con utilidad terapeutica
• Mediante la Unión a receptores específicos: neurotransmisores, hormonas, etc.) (Inclusive si son bloqueantes)
• Mediante la inhibición o activación de alguna enzima, o compitiendo por la misma enzima con otro compuesto:
compuestos que son sustratos, o inhibidores o activadores enzimaticos
• Mediante la unión y neutralización de compuestos ajenos al organismo: inmunoglobulinas
• Mediante la catálisis enzimática de otros compuestos: enzimas como lipasas digestivas, etc.
Estos son algunos ejemplos de cómo puede actuar un fármaco.

*Fármacos de acción específica y no específica

1) Acción especifica: Ejercen su efecto en concentraciones del orden de micromolar (se dice que es de alta
“potencia”, cuanto mas chica la cc necesria mas potencia tiene el fármaco).
• Alta especificidad química (inclusive en estereoisómeros) dada por su estructura.
• Alta especificidad biologica, actuan sólo en aquellos sitios donde existen receptores o sitios de fijación
apropiados (enzimas, transportadores)
• Existen fármacos específicos para antagonizar sus efectos.
Ej: Neurotransmisores.
2) No especifica: ejercen su efecto en el orden de milimolar, o más alto
aún. (baja potencia)
• Especificidad dada por sus propiedades fisicoquímicas (p.ej.,
liposolubiidad) más que por la estructura química.
• Su acción es general, pero en algunos tejidos el efecto se hace
patente.
• No existen fármacos específicos para antagonizar sus efectos, sino
mediante fármacos que contrarresta la fx no especificamente.
• Ejs. alcoholes, anestésicos inhalatorios
 Mecanismos de acción:
o Absorción: carbón activado
o Quelacion: edetatos
o Precipitacion de proteínas
o Modificacion de los niveles de radicales libres
o Alteracion de las propiedades físico-quimicas de las membranas celulares: anestésicos inhalatorios
o Modificación del medio interno: soluciones electrolíticas.

15
*Teoría de la ocupación de receptores
• Aplica la ley de masas para una ecuación (D=droga y R=receptor DR=complejo droga rc)
Los resultados son similares a los de Michaelis Menten para Enzima- Sustrato. Esta
ecuación me dice que Kd (en el equilibrio) es una constante por lo tanto aunque
varíen las concentración, la Kd es siempre la misma.
-Suponemos que el efecto de un fármaco es proporcional a la cantidad de DR
(proporcional, no igual).
• La magnitud de respuesta biológica es directamente proporcional al porcentaje de los receptores ocupados , con un
máximo equivalente a la ocupación total (saturación) de los sitios receptores.
• En símbolos, Respuesta= k3 [DR], donde k3 es una cte. La magnitud de la respuesta está dada por la fracción de
[DR] que resulta de multiplicar por k3, no por la cantidad total de [DR].
• La teoría de ocupación no es la más adecuada para explicar algunos hechos como la existencia de receptores de
reserva por lo que se han propuesto distintos modelos. Además, su tratamiento básicamente michaeliano no es
apropiado para explicar fenómenos de alosterismo, coooperatividad, etc.
• La afinidad viene dada por 1/kd, con kd=k2/k1. Afinidad = 1/kd

*Curvas dosis-respuesta (CDR)

-Es la manera más común de cuantificar el efecto de una droga
-Las respuestas son por lo general graduales, esto es, existe una relación sistemática y gradual entre la dosis aplicada
y la magnitud o intensidad del efecto que dicha dosis produce.
-Las mediciones de las respuestas pueden efectuarse por diferentes medios, siendo el más clásico el experimento de
órgano aislado (es decir una sola parte del organismo ya que de esta manera me libero de la farmacocinética y
trabajo directamente sobre la acción del fármaco directamente en la biofase, por ejemplo anillos de cordón
umbilical).
-Se obtiene un registro y luego se representa la respuesta en función de la concentración, o dosis aplicada,
obteniéndose las CDR. Estas adoptan la forma de una hipérbola en un gráfico con ambas escalas lineales y una forma
sigmoidea (s con inicio lineal) cuando en la abscisa de representación se representan los logaritmos de las dos dosis.

-Datos matemáticos que se obtienen de una CDR

• -CE50 . Concentración de droga con la que se obtuvo una
respuesta igual al 50 % de la máxima. En general, CEx es la
concentración de droga con la que se obtuvo una respuesta
igual al x % de la máxima. Inversamente proporcional a la
potencia
• -pCE50. Es el negativo del logaritmo decimal de la CE50
expresada en mol / L = M (molar). Su expresión matemática es:
pCE50 = - log CE50. Es directamente proporcional a la potencia
del agonista.
• -Altura máxima (efecto máximo).
• -Pendiente. Es una medida de la inclinación de la parte
aproximadamente recta de la curva sigmoidea. Si se denomina
E20 al efecto de la CE20 y E80 al efecto de la CE80, se calcula la
pendiente b aplicando la siguiente ecuación (se calcula entre el
20 y el 80%):
b= (E80 - E20)
(log CE80 - log CE20 )

*Parámetros farmacodinámicos que se deducen de una CDR:

A. POTENCIA
En farmacodinamia experimental, la potencia es la capacidad de una droga de generar un efecto determinado a una
cierta dosis. Cuanto menor es la dosis a la que se genera el efecto, mayor es la potencia. Así, se dice que una droga
es más potente que otra cuando alcanza un efecto determinado a menor dosis.
La potencia se puede medir mediante la CE50 o mediante la pCE50.
La potencia es inversamente proporcional la CE50 y directamente proporcional a la pCE50.
• La potencia de una droga es función de la concentración de receptores (depende de ellos), aun cuando la afinidad
de la droga por el receptor no varíe. Por lo tanto, la potencia se calcula para una cantidad de rc dados, si aumentan
16
los rc la potencia aumenta y si disminuyen los rc, disminuye. Si aumenta el número de rc también aumenta la
eficacia.
• Si dos drogas tienen idéntica potencia in vitro, pueden presentar diferente potencia in vivo, debido a diferencias
farmacocinéticas.

B. Eficacia y actividad intrínseca

• Eficacia: La altura máxima alcanzada por la curva, que corresponde a la máxima respuesta biológica obtenible con
cada droga (es el q importa a la hora de pensar que fármaco es mejor, mas q la potencia que se puede compensar
con dosis).
• Eficacia intrínseca o actividad intrínseca (α) :
α = (Máximo efecto obtenible con la droga)
(Máximo efecto obtenible con el sistema)
En base a α, las drogas pueden clasificarse como:
• Agonista Total: llega a rta max (α = 1)
• Agonista Parcial: rta pero menor a max (α < 1)
• Antagonista: se une al rc y no genera rta (α = 0), únicos que no se pueden hacer CDR.
Se considera Efecto máximo al obtenido con la droga en concentraciones saturantes del receptor.
(cuando el fármaco es toxico, la curva se puede detener antes y no logro ver la concentración a la cual se saturaría,
tamb puede pasar que el fármaco no sea lo suficiente liposoluble (se disuelven en un solvente que es toxico y a
grandes cantidades se vuelve toxico). En ambos casos, lo que se hace es hacer la representación de 1/rta o grafico
de LB que cuando grafico da una recta, la intersección con eje Y es 1/rta máxima y puedo determinar la zona alta de
la curva que no podía antes por la toxicidad del fármaco).

C. Pendiente
• Las curvas de drogas que actúan por mecanismos idénticos (o sea,
que activan de la misma manera los mismos receptores) dan
segmentos lineales paralelos (pendientes iguales) en sus respectivas
CDR.
• Pendientes iguales no aseguran iguales mecanismos de acción.
Drogas de diferente mecanismo de acción, pueden dar pendientes
iguales simplemente por azar.
• La falta de paralelismo entre las pendientes de las CDR, es un fuerte
indicio de que las drogas actúan por mecanismos diferentes (activan
distintos receptores o a los mismos receptores, pero de manera
distinta).

D. Efectos evaluables
• Frecuencia cardíaca• contracción y relajación• electrofisiología• segundos mensajeros• medición de cambios de
pH• secreción (salival, etc.)• liberación de metabolitos (prostanoides, etc.)

*Interacciones farmacodinámicas de 2 drogas

• Sinergismo de suma: Aditividad, o suma de efectos, se produce cuando dos drogas que generan el mismo efecto lo
hacen actuando al mismo nivel (mismo mecanismo de acción).
•Sinergismo de potenciación: se produce cuando dos drogas que generan el mismo efecto lo hacen actuando a
distintos niveles (distintos mecanismos de acción). El efecto combinado es más fuerte que la suma de los dos
efectos por separado.

*Caso 1 : interacción de tipo antagonismo competitivo

-Qué es antagonismo competitivo?
Compite con el mismo sitio de unión al rc, la unión no es covalente. Aquel
antagonista que puede desplazar o ser desplazado por el agonista.
Se une a los rc, por lo tanto pierde potencia la droga. Va a llegar al efecto
máximo siempre (ya que en algún momento desplaza) pero con menor
potencia (se corre a la derecha).
Cuanto más antagonista competitivo, mas droga necesita para desplazar,
menos potencia, y la curva más para la derecha.

17
-Cuándo puede verse un efecto de un antagonista competitivo (α=0 ) en el organismo ?
Primero debo graficar una curva del agonista para ver su rta máxima sin antagonista y poder comparar. Segundo
paso, incubación previa con antagonista competitivo y posterior CDR a agonista
-Regresión de Schild para el estudio de antagonismo competitivo
•Para estimar la “fuerza” del antagonista competitivo se ideo el B2, que es la concentración molar de antagonista
que aumenta 2 veces la CE50 del antagonista. Cuanto menor es el B2 mas potente es el bloqueante, ya que
necesito menos cc para aumentar el CE50. El B2 es inversamente proporcional a la potencia de bloqueante.
•pA2=-log [B2], y en general, pAx=-log[Bx] , donde Bx es la concentración molar de antagonista que aumenta x
veces la CE50 del agonista. El pA2 proporcional a la potencia
del bloqueante.
•Si se grafica pAx versus log(x-1), entonces si el antagonismo es
competitivo, se genera una recta con pendiente -1 y la
ordenada al origen es el pA2 del antagonista.
Sirve para:
/Probar si el antagonismo es competitivo.
/Para calcular el pA2 que es la constante de disociación
del antagonista.

*Caso 2: interacción de tipo antagonismo no competitivo

• Qué es antagonismo no competitivo?
Aquel que se une en otro sitio modulador o reg alostérico y cambia la
estructura, o los que se unen covalentemente al rc, en ambos casos su
característica es que no puede ser desplazado. No se alcanza nunca la rta
máxima, ya que disminuyo el número de rc (disminuye la eficacia) y
además se corre a la derecha porque disminuye la potencia.
• Protocolo: Incubación previa con antagonista no competitivo y
posterior CDR a agonista
-Grafico: se piensa que el organismo no utiliza todas sus rc para llegar a
la rta max, es por eso que en las dos primeras curvas no disminuye la
eficacia debido a que existen receptores de reserva.
-El concepto de pD’2 es analogo al de pA2 para antagonistas competitivos, solo que se toma a [B2] como la
concentración de antagonista no competitivo que provoca una caida deL 50% en la respuesta máxima del agonista,
en lugar de un aumento de la CE 50. pD’2 = -log[B2]

*Caso 3 : interacción de agonista parcial y total

• CDR 1: incubación previa con agonista PARCIAL y posterior CDR a
agonista TOTAL.
El efecto inicial, es el efecto propio del agonista parcial y a medida que
agrego cc crecientes del total, se observara:
-En la primera parte del grafico un efecto combinado del parcial y el total.
-En la última parte el parcial se comporta como antagonista competitivo
(no tiene rta) y el total como tiene mayor cc lo va desplazando. La rta max
se alcanza, porque desplaza al parcial pero pierde potencia.
(en la curva azul, ya se empieza con el efecto max del agonista parcial)
-Dualismo competitivo:
Esta ultima interacción genera el fenómeno de dualismo competitivo, ya que las CDR al agonista completo en
presencia de concentraciones fijas y crecientes de B (agonista parcial), muestran para las bajas concentraciones de
ambas drogas la apariencia de adición o sinergia de suma, mientras que en las altas concentraciones la imagen es la
de un antagonismo competitivo.
In vivo, un agonista parcial puede comportarse como agonistas o como antagonistas, de acuerdo a las circunstancias
funcionales y las dosis utilizadas. Por ejemplo, los agonistas parciales de los
rc estrogenicos se utilizan como antagonistas, en cambio, la buprenorfina (ag
parcial de los rc opiaceos) se utiliza como agonista.
Se utiliza en la farmacología para que el tejido no se sensibilice con un
antagonista, pero cuando sea necesario el agonista parcial actue como
antagonista para que el efecto sea más tenue.

18
 *Caso 3 bis : interacción de agonista parcial y total
• CDR 1: Incubación previa con agonista TOTAL y posterior CDR a agonista PARCIAL.
El parcial es el que desplaza al total, por eso disminuye a la rta max del parcial.

*Regulación de receptores
• Kd = [R] [D] / [DR]. Kd nunca varía. Para que [DR] no varíe, si disminuye [R] debe aumentar [D], y si aumenta [R]
disminuir [D]. Para alcanzar igual concentración de complejo DR y, por ende, igual efecto, debe aumentarse la
concentración de droga si disminuye la concentración de receptores, o disminuir la misma si aumentan los
receptores. Por lo tanto, la potencia es función de la cc de rc, aun cuando la afinidad de la droga por el receptor no
varíe.
 La respuesta que se obtiene por el fármaco exógeno, el organismo va a intentar contrarrestar esa rta. Si estoy dando
un fármaco que bloquae rc, el organismo hará up regulation o sensibilizar el tejido para que con menos droga llegue
a la misma rta.
Por lo tanto, si alguien medicado del corazón un dia se olvida la pastilla de la hipertensión, el efecto será mayor
porque esta sensibilizado y sentirá por ejemplo una taquicardia muy fuerte por la up regulation.
 La down o up regulation pueden ser:
o Homologa: Salbutamol (agonista) con down regulation de rc beta 2 adrenergicos en musculo liso
bronquial).
Opranol up reg homologo de rc beta 1 adrenergicos en miocardio).
o Heterologa: Glucocorticoides up regulation heterologo de rc beta 2 en musculo liso bronquial, no
se unen a ese rc pero por diferentes mecanismo aumentan su expresion)
Antagonistas de canales de Ca up reg heterologo de rc beta 1 adrenergicos en
miocardio.

*Sensibilización:
Fenómeno fisiológico de adaptación (desnervación de vía nerviosa, bloqueo con fármacos de un receptor, depleción
de neurotransmisor, etc.).
-Aumento del número de receptores (up-regulation) como consecuencia de un incremento en el proceso de síntesis
o una disminución en la tasa de degradación.
-Aumento en la afinidad del ligando por los receptores debido a cambios alostéricos: debido a cambios alostéricos,
transformación de receptores silenciosos o de reserva en receptores activos.
Siistema de receptores de reserva: Una única interacción fármaco-receptor da lugar a la activación de múltiples
elementos de respuesta celular.
Los receptores de reserva NO están secuestrados en el citosol. (simplemente se activan)
-Cambios en los elementos post-receptoriales comunes a diversos tipos de agonistas.
No interrumpir en forma brusca farmacoterapias con bloqueantes.

*Desensibilización
-A Corto plazo (p. ej., mecs post-receptoriales que implican fosforilaciones y secuestro de receptores).
La desensibilización a corto plazo se caracteriza por:
Rápida atenuación de la respuesta.
Rápida recuperación de la misma tras la desaparición del estímulo.
-A largo plazo existe una reducción del número total de receptores que se manifiesta a lo largo de varias horas. Esto
se denomina regulación descendente (down regulation).
Si la desensibilización es rápida: Taquifilaxia y si es lenta: Tolerancia.

*Ensayo de Binding
-Se inserta en un tubo de ensayo: Membranas con rc, radioligandos y buffers, se incuban, se separan por lavado, por
último, se realiza determinación de las cuentas unidas (especificamente).
-Existen ligandos radioactivos que se unen al rc, pero también ligandos radioactivos unidos inespecíficamente . Por
eso la unión total no es especifica. Midiendo cc de radioligando, como hay unión inespecífica la unión total no es
verdadera, es mayor.
-Es por eso que se agrega el ligando frio entonces en exceso, porque es capaz de desplazar al que estaba unido al rc
pero no al especifico.
Pegado especifico = total – inespecífico.

19
-A medida que aumenta radioligando aumenta el pegado máximo, hasta que se sature y a pesar de que aumente
radioligando no aumenta. Al pegado máximo específico se lo considera el número total de rc que es igual a la
cantidad de radioligandos en la unión máxima

/Cuanto mas chica la kd, mas grande la afinidad

-Por eso se suele usar el de Scatchard:
-U= droga unida (marcada con radioliganda)
unido a rc.
-U/L= unido/libre
-Solo se puede definir:
 Afinidad (a mayor pendiente mayor
afinidad y menor kd) (pendiente de la
recta=-1/kd)
 Umax o Bmax = densidad de receptores. Si esta más a la derecha, el número de rc es mayor. Se observa en
la intersección de la recta de la abscisa.
-No se puede definir:
 arámetros de la curva DCR: eficacia intrínseca, potencia.

*Gráfico de saturación
Afinidades son iguales por el Kd, pero la cantidad de rc es diferente

*Casos
/Ratón tratado con y sin salbutamol (agonista) down regulation homólogo.
/Ratón tratado con glucocorticoides up regulation heterólogo.

20
 Seminario: #4
“Farmacología: Farmacogenética”
Desarrollo:

-Farmacogenética: estudio de la base genética de las variaciones en las respuestas farmacológicas. La

farmacogenética actual tiene un enfoque anterógrado: a partir de los polimorfismos del genoma que se usan de base
(genotipo), se valora como influyen en la variabilidad de la respuesta (fenotipo).
-Farmacogenómica: ciencia que estudia el genoma completo mediante herramientas genéticas y bioinformáticas
para encontrar los factores multigénicos que afectan a la respuesta farmacológica. Ç
Diferencias: La farmacogenética es una disciplina biológica que estudia el efecto de la variabilidad genética de un
individuo en su respuesta a determinados fármacos, mientras la farmacogenómica estudia las bases moleculares y
genéticas de las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento
-Medicina personalizada (de precisión): Enfoques clínicos, terapéuticos y de diagnóstico para el manejo óptimo de
la enfermedad basados en variaciones individuales en el perfil genético de un paciente.
-Genotipo: refiere a la información genética de un individuo.
-Fenotipo: conjunto de caracteres visibles que un individuo presenta como resultado de la interacción entre su
genotipo y el medio (expresión del genotipo en función de los estímulos ambientales).

*Bases genéticas de la variabilidad de un gen:

-Genotipo: info genética de una persona.
-Epigenética: Influencia del medio.
/Individuo: edad, genero, embarazo.
/patologías: stress, fármacos, adicciones.
/Ambiente: Dieta, contaminación.
-SNPs (Single nucleotid polymorfism) polimorfismos de cambio propios entre diferentes individuos.

*Definiciones y conceptos:
-Alelos:
/Homocigota: iguales copias en cada alelo heredadas por cada progenitor.
/Heterocigota: diferentes copias de alelos heredadas de madre-padre.
-Locus: cada uno de los sitios del gen. Loci: varios locus.
-Cada alelo puede ser:
/Normal (Wild Tipe, No mutado)
/Mutado.
-En función de la combinación de diferentes genes, podemos tener diferentes Factores de herencia  Forma en la
cual se manifiesta el componente genético (Mas que nada para cuando hay heterocigosis con respecto a un gen):
/Autosómico dominante
/Codominante (Ej: Sangre ABO). Puede llevar a la manifestación clínica de un fenotipo intermedio.
/Recesivo (Debe haber dos alelos homocigotas recesivos para que se exprese fenotípicamente).
Estas 3 designaciones son meramente informativas porque la variabilidad del genotipo es resultado de múltiples
genes, es decir, los rasgos farmacogenéticos son multigénicos. Además, en un mismo gen se va a ver muchos
polimorfismos que afectan la expresión: promotor, inactivador, codificador, no codificador, etc.

*Puntos de regulación conocidos:

 Metilación  modificaciones químicas y estructurales del ADN o la cromatina.
 Modificaciones de histonas y proteínas
 Modificación del genoma por deleción y amplificación.
 Reorganización del genoma
 Modificación postranscripcional: Procesamiento del pre-mARN eucarionte:
o Cap en 5´
o Cola poli (A)
o Splicing (transterificacion)
 Modificaciones postraduccional:
o Adición de un grupo funcional (acetato, lipido, carbohidrato, fosfato)
o Cambiar su estructura por puentes disulfuro.
o Ruptura por acción de una enzima
21
 o Fosforilación para controlar el comportamiento de una proteína.
 La variación del ultimo nucleótido del codón es la que menor cambio genera. Los primeros 2 si determinan. Salvo
excepciones que determinan un codón STOP.
 SNV es el polimorfismo de nucleótido único. Puede ser de distintos tipos:
1. Silenciosa: el codón sigue codificando para el mismo aa
2. Cambio de sentido: se codifica un aa diferente, la proteína puede o no perder su funcionalidad.
3. Sin sentido: codifica para un codon stop
4. De corrimiento del marco de lectura: cuando hay una inserción/deleción: agregar o sacar un nucleótido.
o SNP (polimorfismo): cuando la variación de 1 nucleótido tiene una presencia poblacional mayor al 1% de los
individuos. Se encuentran en cualquier parte de los genes y el genoma. El ejemplo más clave es la N-Acetil-
Transferasa (NAT 2) que tiene +40 SNP por lo que puede dar más de 20 alelos diferentes.
o Cuando el SNV sea <1% se considera mutación.
 CNV (Change number variation): variantes del número de gen (el gen está repetido varias veces)  Cada vez que
se activa el gen, se transcribe y se expresa mucho más una proteína. Puede dar entonces un procesador
ultrarrápido.

*Estudio de investigación: biomarcadores

Genéticos  Objetivos, pero poco correlacionables con la realidad.
Actividad enzimática Concentración de fármacos
| Concentración de metabolitos
Medición de variables biológicas (TA):
Valoran el resultado final clínico o real
Tienen mucha influencia de otras variables (epigenética)-

*Inhibidores e inductores de citocromos:

22
1) La codeína es una prodroga que debe metabolizarse por el CYP2D6 para actuar.
a. Respuesta normal al fármaco sin efectos adversos
b. Respuesta farmacológica pero con intenso dolor abdominal. Metabolizadores ultra-rápidos
c. Falta de respuesta analgésica

2) El alelo L tiene mayor rta obtenida al fármaco

L/L: responde mejor tratamiento ya que hay menos recaptacion de serotonina
C/C: responde menos al tto ya que la serotonina se recapta mas
L/C: respuesta intermedia

4) La vida es inversamente ppcional a la velocidad de eliminación

a. Vol de eliminación normal entonces la vida media es normal, 4 hs
b. Vel de eliminación estaba duplicada (aumentada por dos), la vida media disminuye a la mitad (2hs)
c. Vel de eliminación esta disminuida, vida media aumenta (8hs)
Meseta: se alcanza a la 4ta vida media de una droga, entonces
1) 4x4= 16 hs
2) 2x4= 8hs
3) 8x4= 32 hs

23
 Seminario: #5
“Farmacología: Farmacología Clínica”
Desarrollo:
-Farmacología Clínica: Es la rama de la farmacología que tiene a cargo la experimentación de drogas en humanos, y
su herramienta principal es el ensayo clínico.

*Buenas Prácticas Clínicas

-Son un estándar internacional de calidad ética y científica para:
Diseñar, conducir, registrar, monitorear, auditar, inspeccionar, analizar y comunicar ensayos en los que participan
seres humanos.
-Buscan proteger los derechos y la salud del sujeto de investigación tanto durante como después del ensayo clínico.
-Participantes:
 Investigador:
 Responsable de la conducción del ensayo, en el sitio donde se realiza.
 Explicación del procedimiento a los sujetos de investigación
 Firma del consentimiento informado.
 Registro clínico individual manteniendo confidencialidad de los datos .
 Notifica cualquier modificación del protocolo o efecto adverso grave.
 Presentación del informes del ensayo (parciales y finales)
 Sujetos de estudio:
 Es el individuo que participa del ensayo clínico receptor del producto o control
 Mayor de 21 años. Para menores deben firmar los padres o tutor.
 Mujeres en edad fértil con adecuado control de la natalidad (prueba de embarazo negativas antes de
comenzar el ec y regularmente durante la duración del mismo)
 Exclusión embarazadas
 Tiene la libertad de abandonar el ensayo en cualquier momento, sin ser por ello objeto de represalias.
 Puede recibir compensación monetaria solo en fase 1.
 Cualquier inconveniente será cubierto por el patrocinador.
 Está vinculado al ensayo mediante el consentimiento informado (pero no es un contrato!!!!)
 Fármaco a probar.
 Patrocinadores:
 Responsable de: iniciar, administrar, controlar y/o financiar el ensayo
 Puede ser un individuo, una organización o compañía.
 Designa al investigador y monitorea el ensayo en su totalidad
 Provee al investigador de toda la información del fármaco, materiales e instrumental que se utilizarán.
 Realiza la compensación monetaria de los sujetos (ojo con esto porque solo se les paga a los individuos en
fase i).
 Monitor:
 Persona designada por el patrocinador para actuar como nexo con el investigador
 Ente Regulador.
 Comité de Ética:
 Composición:
 Al menos cinco miembros.
 Al menos un miembro cuya área primaria de interés sea un área no científica (miembro
lego).
 Al menos un miembro independiente del lugar o institución donde se realice el ensayo.Sólo
aquellos miembros que sean independientes del investigador pueden votar o dar su
opinión.
 Función:
 Grupo designado por la institución para revisión de los proyectos de investigación, para la
consulta de casos que lo requieran y para la docencia.
 Debe revisar diversos documentos del ensayo clínico y dar su aprobación antes del inicio del
estudio.
 Proteger la integridad, seguridad y derechos humanos de los sujetos que participan.

24
  Al menos 5 miembros titulares mas 2 suplentes. Composición multidisciplinaria,
mutisectorial y balanceada en edad, sexo y formación científica y no científica. Los CEI
institucionales deben incluir un miembro que no posea vínculos con la institución.
 Asegura la diversidad de opiniones.
 Monitorear ensayos clínicos en toda su duración
 Protocolo:
 Documento que describe al estudio incluyendo:
 Objetivos
 Criterios de inclusión y exclusión
 Diseño
 Organización
 Aspectos estadísticos.
 Se modifica por enmiendas
 Consentimiento informado:
 4 componentes
 Información
 Comprensión
 Voluntariedad
 Competencia (individuo debe ser competente de tomar la decisión)
 Cada persona o su representante legal debe ser informado sobre objetivos, procedimientos, probables
beneficios y riesgos. Las personas son libres de rechazar dicha inclusión en cualquier momento durante el
transcurso del estudio.
 regido por los siguientes principios éticos:
< Respeto (autonomía)- Beneficencia- Justicia ( igualdad en la selección de sujetos).

*Ensayo clínico
-Es cualquier investigación realizada en seres humanos con el fin de descubrir o verificar efectos clínicos,
farmacológicos o farmacodinámicos de un medicamento en investigación y/o identificar una reacción adversa y/o
estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción con el objeto de establecer su seguridad y eficacia.
Características
 Doble ciego.
 Simple ciego.
 Abierto.
 Multicentrico.
 Controlado.
 Randomizado.
Objetos de Estudio
 Nuevas moléculas
 Nuevas formas farmacéuticas
 Nuevas vías de administración
 Nuevas indicaciones
Diseños controlados
-Existen dos tipos básicos de diseños controlados:
/Grupos paralelos: Un grupo de individuos recibe el medicamento en estudio y otro el tratamiento control
/Cruzados o Propio individuo como control: Cada uno de los individuos recibe ambos tratamientos. El ideal
es qué la mitad de los sujetos reciba primero el tratamiento control y luego el nuevo, mientras la otra mitad los
recibe en orden inverso. Estos diseños se denominan cruzados y tienen la ventaja de permitir evaluar si el orden en
qué se administraron los tratamientos tuvo alguna influencia en los resultados.
Tipos de estudios:
/Doble ciego. Ni el investigador ni el sujeto experimental conocen el medicamento qué ha recibido este
último hasta qué el último de los sujetos haya terminado el estudio.
/Simple ciego. El investigador o el sujeto experimental conocen el tipo de tratamiento qué está
administrando o recibiendo, respectivamente.
/Abiertos. El tratamiento es conocido tanto por el investigador como por el sujeto experimental. Se utilizan
en enfermedades raras o previamente incurables
-Las drogas suelen mostrar menos eficacia en los estudios ciegos qué en los abiertos.

25
-La máxima eficacia aparente se obtiene casi siempre en los estudios no controlados, los qué son inaceptables y
carentes de valor.

*Desarrolo de nuevos medicamentos

-FASE 0: Farmacologia preclinica
/Deberán realizarse en al menos dos especies animales, una de las cuales deberá ser no roedora.
/Proveen datos farmacodinamicos, farmacocineticos y toxicologicos.
/Los estudios toxicologicos alertan sobre la toxicidad potencial de la droga o sus posibles efectos
indeseables, Incluyen:
-Estudios de toxicidad aguda: realizado por lo menos en tres especies, una deberá ser no roedora y
por al menos dos vías de administración
-Estudios de toxicidad subaguda a dosis repetidas: al menos dos especies, una no roedores. Duración
de 12 a 24 horas
-Estudios de toxicidad crónica (a dosis repetidas): no menos de dos especies, no menos de 24
semanas
-Estudios especiales de toxicidad
*Test teratogenicos, mutagenicos o carcinogénicos.
-Estudios de tolerancia local: necesarios antes de la administración a personas de formas
farmacéuticas para administración parenteral o local. El objetivo es detectar la producción de irritación y/o
necrosis de la droga
-Estimación de los indices terapeuticos y de seguridad(saber lista)
/Una vez que termine la fase 0, se revisan los resultados por el comité. Dura cuatro a seis años
/Pautas generales que deberán observarse acerca del tiempo de administración en los estudios
toxicológicos:

Periodo propuesta en más de una especie de animales

Periodo de administracion en el hombre
de experimentación
Dosis unica o en pequeño numero Por lo menos 2 semanas
Hasta 4 semanas 3 a 7 semanas
27 semanas por lo menos, sin incluir los estudios de
Más de 4 semanas
carcinogenicidad

/Aunque los estudios in vitro y en animales son importantes no descartan una toxicidad definitiva en
humanos. Por otra parte efectos observados en animales no necesariamente se reproducen en el humano. Entonces,
el estudio en humanos es el modelo experimental más exacto y confiable para la detección de efectos adversos.

/Índices terapéutico y de seguridad

-Ambos índices establecen una relación entre la toxicidad de la droga en
estudio y su eficacia. El ideal es:
-Indice terapéutico no sea inferior a 10
-Indice de seguridad no sea inferior a 2.
-Índice terapéutico es una medida de la distancia entre las DE50 (dosis
efectiva 50%) y la DL50 (dosis letal 50%).
-Índice de seguridad es una medida de la distancia entre las DE99 (dosis
efectiva 99%) y la DL1 (dosis letal 1%).
/Dado que puede ocurrir que las dosis efectivas más altas (DE90,
DE99) se superpongan con las dosis letales más bajas (DL1, DL10), es
que el índice de seguridad (IS) ofrece ventajas respecto del índice
terapéutico, ya que da una idea más clara de la relación
riesgos/beneficios de una droga, al evaluar la superposición entre
dosis tóxicas y efectivas:
- Si el IS menor o igual a 1: indica superposición entre las dosis terapéuticas más altas y las dosis
letales más bajas. Con las dosis más efectivas se observa letalidad en cierto número de animales. Un
fármaco de estas características solamente se utiliza en humanos para tratar enfermedades con
elevada letalidad (cáncer, SIDA) cuando no existen tratamientos toxicológicamente más aceptables.
- Si el IS mayor o igual a 1: cuanto mayor el valor de IS, tanto menor la superposición entre dosis
efectivas y tóxicas. Idealmente debe ser IS > 2.
26
-FASE 1:
/Constituyen la primera administración a seres humanos de un medicamento y usualmente se inician
despues de finalizados los estudios toxicologicos en animales.
/Se administra a voluntarios sanos (porque en enfermo no se puede saber si el problema es la droga o la
enfermedad), primero en dosis unica con incrementos graduales, y luego en dosis multiples hasta cubrir el rango de
las posibles dosis terapéuticas  Máxima dosis tolerada.
/Objetivos de esta fase son:
-Determinar los perfiles farmacocinéticos en individuos sanos
-Evaluar efectos farmacológicos
-Determinar reacciones adversas.(graves durante los estudios fase 1 son raros)
-Max dosis tolerada
/La responsabilidad de la fase uno es de un médico especialista en farmacología clínica.
/Se administra a un total de 20 a 50 adultos voluntarios sanos. Se hospitalizan, se someten a supervisión
intensiva.
/Los efectos adversos son raros.

-FASE 2:
/Comprende la administracion de la droga a un grupo limitado de pacientes qué presentan la enfermedad
para los cuales el nuevo medicamento está destinado.
/La responsabilidad es de un farmacólogo clínico y de investigadores expertos en el tratamiento de la
patología.
/Estos ensayos se clasifican en tempranos y tardios.
*Fase 2a/temprana o inicial:
-Es la primera administración de un nuevo medicamento a pacientes.
-Se estudian 20 a 50 pacientes seleccionados
-Objetivos son:
*Efectos terapeuticos
*Determinar parametros farmacocineticos en pacientes
*Determinar el rango de dosis terapéuticas para fase siguiente
*Detectar efectos adversos
-Los pacientes seleccionados no deben presentar (fuera de la enfermedad) alteraciones
hematologicas, hepaticas, renales, cardiacas ni ninguna otra enfermedad qué pudiera interferir con la
medicacion en estudio.
*Fase 2b/tardia o final:
-Estudios controlados (con placebo o medicamento de referencia) sobre pacientes seleccionados.
-Etapa preparatoria previa a la realización de los grandes estudios clínicos multicentricos
característicos de la fase 3objetivos:
-Objetivos son:
*Evaluar la eficacia terapéutica
*Eleccion definitiva de la dosis
*Completar los estudios farmacocineticos
*Detectar efectos adversos (se pueden empezar a ver efectos adversos de baja probabilidad)
-Se requieren 200 a 500 pacientes

-FASE 3:
/Corresponden a los ensayos:
-Doble-ciego: Ni el experimentador ni el sujeto experimentado, conocen el origen de la muestra o
tratamiento que se le está dando a cada población (por ejemplo: si es placebo o sesgo del observador). El
objetivo es no influir en los resultados.
-Controlados
-Multicéntrico
-Con distribución al azar ejecutados en un número suficiente de pacientes con el objeto de proveer
información qué permita el análisis estadístico de la eficacia y seguridad del medicamento.
/Objetivos:
-Evaluar la eficacia terapéutica con la dosis seleccionada (exclusivo de esta Fase)
-Detectar efectos adversos (mayor probabilidad de hayar efectos adversos de baja probabilidad)
27
 /Se emplean 2000 a 5000 pacientes menos seleccionados (población más parecida a la qué potencialmente
recibira el medicamento) y con mayor duracion del tratamiento.
/Una vez finalizada la fase 3, las autoridades sanitarias aprueban al medicamento para su comercializacion.

-FASE 4:
/En los años siguientes al inicio de la venta, puede suceder qué el uso extensivo del producto resulte en el
hallazgo de efectos indeseables relativamente raros, es decir, una toxicidad crónica desarrollada solamente despues
de años de exposición o interacciones con fármacos desconocidas.
/Objetivos:
-Evaluar los resultados a largo plazo
-Evaluar nuevas indicaciones, dosis, vias de administracion
-Detectar reacciones adversas (Frecuencia menor a 0,4%) / Farmacovigilancia

*Farmacovigilancia
-Conjunto de métodos, observaciones y disciplinas que permitan durante la etapa de comercialización o uso
extendido de un fármaco, detectar efectos adversos, falta de eficacia, efectos farmacológicos o terapéuticos, no
previstos en etapas previas
-Farmacovigilancia detecta:
/Reacciones adversas a medicamentos
/Falta de eficacia
/Medicamentos falsificados
-En nuestro país, el Sistema Nacional de Farmacovigilancia a cargo de la Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT).

*Reacciones adversas
-Es todo efecto nocivo qué un medicamento ocasiona, qué no es deseado por el medico qué lo prescribió y qué se
presenta en pacientes qué lo han recibido en dosis administradas con fines terapéuticos, profilácticos o diagnósticos.
-Se requiere seguimiento de dos a tres años para establecer la real incidencia de un efecto adverso.
-Frecuencia: Se calcula que los efectos adversos no superan el 4% en personas tratadas con una sola droga. Pero
aumenta si aumenta el número de drogas que recibe la persona.
-Fases I y IIA: >10 %.
-Fase IIb: entre el 2 y el 10%.
-Fase III: entre el 0,4 y el 2%.
-Fase IV: hasta el 0.4 %.
-Severidad: Los efectos adversos pueden ser letales, severos, moderados o leves. Los leves se observan con alta
frecuencia, le daño severo son menos frecuentes pero pueden llegar a prohibir el uso de un fármaco

*Relación causal
-Para indicar cuan probable es que el efecto adverso sea debido a la droga utilizada, se utilizan escalas cualitativas.
-Cuántas más drogas administradas > posibilidad de interacción (polimedicados).
-Evalua estadísticamente 5 condiciones:
< 1)  La sintomatología ha sido reportada como reacción adversa asociada al fármaco en
consideración
< 2)  La sintomatología tiene una secuencia temporal razonable con la administración o supresión
del medicamento
< 3) La sintomatología revierte al suspender el fármaco o disminuir la dosis
< 4)  La sintomatología no puede explicarse por otra droga ni por la patologia del paciente
< 5)  La sintomatología reaparece al readministrarse el fármaco o al volver a aumentar la dosis
-Puede clasificarse una reacción adversa como:
/Definida: 1 + 2 + 3 + 4 + 5 Cumple con todas las condiciones anteriores. Muestra una relación temporal
razonable después de la administración del medicamento, muestra un patrón de respuesta que se conoce se
asocia con el medicamento en cuestión, no se explica por la enfermedad del paciente y mejora al suspender
el tratamiento y aparece al readministrar el fármaco o al aumentar la dosis.
/Probable: 1 + 2 + 3 + 4 Muestra una relación temporal razonable después de la administración del
medicamento, muestra un patrón de respuesta conocido, se confirma después de la suspensión del medicamento
(pero no se ha vuelto a administrar) y no se puede explicar por las características de la enfermedad.
/Posible: 1 + 2 + 3  Muestra una relación temporal razonable, la sintomatología ha sido reportada como
28
reacción adversa asociada al fármaco en consideración y revierte al suspender o disminuir la dosis del fármaco,
aunque se puede explicar también por características propias de la enfermedad o por otros tratamientos
concomitantes.
/Condicional: 2 + 3 + 4  No tiene reportes previos y puede explicarse por otras causas, aunque tiene
relación temporal.
/Dudosa: todas las demás  No cumple con ninguno de los criterios y puede deberse a otros factores
anteriores.

*Tipos de reacciones adversas

Pueden distinguirse varios tipos de reacciones adversas:
1) Efecto nocebo
En los ensayos controlados por placebo, se puede observar qué los tratados con este presentan reacciones adversas.
*Placebo: Sustancia que carece de acción curativa pero produce un efecto terapéutico si el enfermo la toma
convencido de que es un medicamento realmente eficaz; tiene el mismo aspecto, gusto y forma que un
medicamento verdadero pero está hecho de productos inertes y sin ningún principio activo.

2) Reacciones adversas claramente dosis dependiente:

-Efectos colaterales: Se observan con dosis terapéuticas de las drogas y son la consecuencia de dos hechos
diferentes:
/La amplia distribución de un mismo receptor
/La acción de una droga a nivel de más de un receptor.
El receptor sobre el qué actúa la droga, no se encuentra solamente en el órgano blanco terapéutico, sino
también en otros órganos.
-Efectos secundarios: No son efectos directos del fármaco, sino efectos indirectos resultado de su efecto
terapéutico. El efecto adverso no se produce si no se produce el efecto terapéutico.
-Intoxicaciones: Son consecuencias de dosis superiores a las terapéuticas. Resultan del uso de la droga con
fines suicidas o de no haberse tomado en cuenta que la eliminación de la droga esta enlentecida.En las
intoxicaciones pueden observarse mayor intensidad del efecto terapéutico, así como mayor frecuencia y/o
intensidad de efectos colaterales o secundarios.
3) Reacciones adversas dosis independiente (idiosincrasia, hipersensibilidad)
-Idiosincrasia: reacciones adversas de baja frecuencia y mecanismo desconocido, aparentemente no dosis
dependientes. No es hipersensibilidad, es un defecto genético del individuo.
-Hipersensibilidad: Reacción inmunitaria contra un fármaco, por propiedades antigénicas de la droga.
4) Síndromes por supresión y farmacodependencia
-En cuanto a los cuadros de supresión , se sabe que muchos fármacos producen efectos moleculares o celulares, que
determinan la aparición de síntomas cuando se los suprime. Estos síntomas pueden ser debidos a:
-Exceso de función. Por ejemplo, la supresión brusca de propranolol luego de administrarlo durante un cierto
tiempo, que puede producir taquicardia, arritmias, crisis hipertensiva, síndrome anginoso, secundario a un up-
regulation de adrenoceptores
-Déficit de función. Atrofia de la corteza suprarrenal luego de la administración crónica de glucocorticoides.

Dosis Dependiente Dosis Independiente

Característica de la reacción Cuantitativa Cualitativa
Predictibilidad Si No
Disfunción hepática o renal Aumento de toxicidad según vía de No está afectada
eliminación
Prevención Ajuste de dosis Evitar el uso
Tratamiento -Ajuste de dosis Suspender la administración
-Cambio de principio activo
-Retirar el fármaco
Mortalidad Frecuentemente baja Frecuentemente alta
Severidad de las reacciones adversas
-Letal: contribuye directamente o indirectamente a la muertes del paciente.
-Grave: Requiere suspensión inmediata de ladroga, existe amenaza para la vida del paciente. Debe administrase
tratamiento para la reacción adversa
-Moderada: Requiere cambio de tratamiento farmacológico. Se aconseja suspensión del fármaco
-Leve: No necesita tratamiento a antídoto.
29
-Condicional: caundo se

*Toxicidad fetal o Embriotoxicidad

La toxicidad de las drogas sobre el feto tiene consecuencias diferentes dependiendo del momento de la exposicion.
Pueden distinguirse 4 periodos principales:
-Semanas 1 y 2. Las células embrionarias son multipotenciales.
/Si una droga solamente afecta a algunas de ellas, las otras las reemplazaran.
/Si afecta a todas, se producirá la muerte embrionaria previa a la nidación.
/En estas 2 semanas los efectos de las drogas carecen de consecuencias posteriores o la mujer no se entera
de qué fue fecundada.
-Periodo de organogénesis (semanas 3 a 12).
/En este periodo se producen las malformaciones anatómicas macroscópicas (efecto teratógeno).
/Las drogas actúan impidiendo procesos de crecimiento diferencial o de reabsorción, sus efectos solo se evidencian
si actúan en el momento en qué ese proceso se está produciendo.
/Propiedades de los teratógenos:
*Un mismo teratógeno, actuando en periodos diferentes, producirá malformaciones diferentes.
*Distintos teratógenos, actuando en el mismo periodo, producirán las mismas malformaciones
*Un teratógeno, actuando en un periodo dado del desarrollo, producirá las malformaciones
correspondientes a ese periodo o no producirá ninguna.
-Periodo de crecimiento, diferenciación y prenatal (entre semana 13 y 40)
/Desde el fin de la organogénesis hasta la infancia.
/Las drogas pueden producir en este periodo trastornos funcionales o bioquímicos o histológicos, qué generalmente
no se acompañan de alteraciones morfológicas macroscópicas.
/Estas alteraciones funcionales pueden llegar a ser mucho más graves qué muchas malformaciones anatómicas. Ej.
Sordera o trastornos mentales

*Otra clasificación de reacciones adversas:

-Tipo A: son reacciones previsibles, dosis dependiente, se produce una respuesta farmacológicamente aumentada.
Asociada a alta morbilidad y baja mortalidad.
-Tipo B: reacciones extrañas, farmacológicamente imprevisibles e independientes de la dosis. Asociadas
generalmente a baja morbilidad y alta mortalidad.

30
 Seminario: #5
“Farmacología: Colinérgico”
Desarrollo:

*Neurotransmisores
 Características
-Liberación por estimulo nervioso
-Inyección igual al efecto que estimulo nervioso
-Bloqueante efecto estimulo nervioso también bloquea efecto inyección
-Aparato biosintético en la neurona
-Almacenamiento en vesículas sinápticas
-Mecanismo de terminación de efecto
Todas las características anteriores deben cumplirse para que el neurotransmisor sea verdadero.

 Biosíntesis
-Implica la unión de colina con acetilCo A, catalizada la enzima específica la colina acetiltransferasa (o colina
acetilasa):
-Síntesis dentro de las terminales nerviosas colinérgicas, esta enzima se encuentra fijada laxamente a las vesículas
sinápticas.
-La enzima es sintetizada en los cuerpos de las neuronas colinérgicas y migra a las terminaciones por transporte
axonal anterógrado.
-El acetil-CoA se produce en las mitocondrias a partir de citrato, piruvato o acetato. Luego, difunde al citoplasma
para su posterior unión con la colina.
-La mayor producción de colina proviene de:
/ En menor proporción se origina en fosfolipidos
/La captación pre sináptica  por la propia hidrolisis del transmisor liberado por el terminal
Captación colínica de alta afinidad, es el paso limitante de la síntesis, cuando la colina se incorpora a los
terminales presinapticos por un sistema de transporte, sodio y ATP dependiente. Es bloqueada por bajas
concentraciones de hemicolina-3.

 Liberación
-La llegada del potencial de acción al terminal nervioso, induce la descarga del neurotransmisor al espacio sinaptico.
-La vesícula, luego del ingreso creciente de Ca++ y al activarse proteínas contráctiles del citoesqueleto, se adosa a la
membrana de terminación y descarga su contenido íntegro al espacio sináptico.
-La toxina botulínica, bloquea el mecanismo de liberación.
-Algunos antibióticos son capaces de disminuir la liberación de acetilcolina lo qué debe tenerse muy en cuenta ya
qué potencian la acción de las drogas curarizantes (bloqueantes del receptor nicotínico).

 Terminación de acción
-Concluye con la inactivación biológica de la acetilcolinahidrólisis por la acetilcolinesterasa (enzima de membrana)
de colina + ácido acético
-Hay producción de colina, qué se reincorpora por captación de alta afinidad para ser reutilizada en la síntesis de
acetilcolina.

*Sistema Nervioso Autónomo

-Aunque los ganglios autónomos poseen tantos receptores muscarinicos
como nicotínicos, la Ach liberada generalmente se une a los nicotínicos.

*Receptores colinérgicos post sinápticos

1) Muscarínicos→ metabotrópicos

31
2) Nicotínicos→ ionotrópicos (canales iónicos de membrana)

1) Receptores y efectores muscarínicos

-Metabotropico 7TMS asociado a proteína G  Activacion PG lleva a producción de diferentes segundos mensajeros
-Tipos:
 Efectores autonómicos con inervación parasimpática: musculo liso, corazón y glándulas.
 Tejidos sin inervación colinérgica: endotelio vascular carece de inervación parasimpática, pero presenta una
alta densidad de receptores muscarínicos  producen vasodilatación
 Ganglios autonómicos: simpáticos y parasimpáticos.
 Neuronas del SNC: corteza, núcleo caudado, putamen, etc.
 Célula cromafin
 Terminaciones nerviosas autonómicas simpáticas y parasimpaticas (como receptores presinapticos
inhibidores, qué actúan modulando la liberación del neurotransmisor correspondiente)
-Los estudios de clonado molecular han identificado 5 subtipos de receptores muscarinicos, pero solo 3 de ellos
pueden ser discriminados en la actualidad por estudios farmacológicos y de binding: los denominados M1, M2, M3
Subtipo M1 M2 M3
Antagonista Pirezenpina Metoctramina Hexahidrosiladifenidol
Selectivo
Transducción IP3/DAG (Gq) Dism.[AMPc] IP3/DAG (Gq)
Abre canal K+
Estructura 460 aa 466 aa 590 aa
Tejidos efectores Corteza cerebral Nodulo sinusal Musculo liso
Ganglio autonomico Autorreceptores Endotelio
Glandulas salivales

2) Receptores y efectores nicotínicos

-Proteínas integrales de membrana, canal ionico de sodio y/o calcio.
-Pentámero puede ser muy variado:
/Homomerico
/Heteromerico
-Posee dos sitios de unión para Ach.
-La unión con el ligando produce un cambio conformacional se abre la compuerta el canal y se permite el pasaje de
los iones que siguen su gradiente electroquímico.
-Receptores de tipo alfa (de 1 a 10) y beta (2 a 4).
-Dos tipos:
/Tipo Muscular (bloqueante alfa-bungaratoxina)
/Tipo Neuronal: Ganglio autónomo, SNC (bloqueante trimetafan)
-Los receptores nicotinicos se encuentran en:
 Placa mioneural estriada
 Placa terminal
 Ganglios autonomicos
 Celula cromafin de la medula adrenal
 Neuronas del SNC
 Ciertas terminaciones nerviosas colinergicas y noradrenergicas

*Experimento de Dale en Gato

-La potencia relativa de la acetilcolina para activar al receptor
muscarínico difiere notoriamente de aquella necesaria para
activar al receptor nicotínico  Mayor potencia muscarinicos.
-La afinidad de la Ach por el receptor muscarinico es mucho
mayor qué para el receptor nicotinico.
-Esto implica qué concentraciones bajas en biofase activaran
selectivamente a los receptores muscarinicos generando
respuestas parasimpáticas exclusivamente.
1) Ach por IV  Disminuye la Fc (nódulo sinusal) y genera
hipotensión arterial (endotelio)

32
2) Atropina, Bloquea los efectos al antagonizar los receptores, previo a la segunda dosis de acetilcolina.
-Si se aumenta más de 1000 veces la acetilcolina para revertir el efecto de la atropina se obtienen lo contrario:
hipertensión.
-La explicación de este fenómeno radica en que la administración de una dosis elevada de Ach, produjo la activación
de los receptores nicotinicos de los ganglios autonómicos simpaticos.
-Esto desencadena una descarga masiva y sincrónica de noradrenalina, qué determina la aparicion de la respuesta
hipertensiva aguda.
-Accion directa de la Ach sobre los receptores colinergicos nicotinicos del tejido cromafin  secreción de
catecolaminas adrenales pico hipertensivo por acción en el musculo liso vascular.

*Agonistas colinergicos
1)Estimulantes colinergicos de acción directa : porque activan directamente los receptores muscarínicos.
2)Estimulantes colinergicos de acción indirecta (inhibidores de las colinesterasas). Son farmacos qué inhiben a la
acetilcolinesterasa, por lo qué producen un incremento de la concentración de acetilcolina en la sinapsis
colinergicas; por lo tanto, van a activar tanto receptores muscarinicos como nicotinicos.

1) Estimulantes colinergicos de acción directa

Los estimulantes colinergicos de acción directa sobre los receptores nicotinicos y/o muscarinicos se pueden
subdividir, en base a su estructura quimica

Esteres de la colina -Ach: más sensible, poco segura

-Carbacol y Betanecol: resistentes a la hidrolisis
-Metacolina: tres veces más resistente a la acción enzimática.
Broncoconstriccion (Uso terapéutico: Test de matacolina asma)

Alcaloides y análogos sintéticos -Pilocarpina:

*Musculo ciliares y esfínteres (UT: Glaucoma de ángulo estrecho y
abierto Cuando se administran agonistas muscarínicos en el saco
conjuntival, contraen el músculo ciliar y el músculo liso del esfínter
del iris, lo que provoca miosis. Ambos efectos contribuyen a facilitar
el drenaje del humor acuoso hacia el canal de Schlemm, reduciendo la
presión de líquido en la cámara anterior del ojo.
*Glandulas sudoríparas (UT: Test del sudor de fibrosis quistica)
- Nicotina, Oxotremorina, Pilocarpina: 3era generación
- Muscarina y Dimetilfenilpiperidinio: 4ta generación

*Esteres de colina: presentan en sus moléculas un grupo amonio cuaternario  estado de ionizacion permanente
con pobre solubilidad en lipidos y practicamente nula penetración en SNC.
*Alcaloides: alcanzan el cerebro produciendo toxicidad caracterizada por temblor, espasticidad y ataxia. En SNC
producen una sudoracion profusa (diaforesis) y notable sialorrea

33
*Acciones farmacológicas
Son la consecuencia de la activación de receptores colinérgicos, ya sean periféricos o centrales, muscarínicos o
nicotínicos. Importantes: Ojo (M. Esfinter)/ Corazón/ Pulmon/ Estomago e intestino/ Vejiga

2) Agonistas de acción indirecta o Inhibidores de las colinesterasas

-Existen 2 tipos de colinesterasas:
/Acetilcolinesterasa verdaderas → Sinapsis colinérgicas (el sustrato preferencial es la Ach)
/Colinesterasas → *Sustrato preferencial diferente a la Ach
* En plasma (origen hepatico)
* Polimorfismo genético:
-Normal: puede ser inhibida por dibucaina o fluoruro
-Anormal: Resistencia a ambos inhibidores y a otras.

*Hidrólisis de la acetilcolina
La hidrólisis de la acetilcolina se lleva a cabo en tres etapas sucesivas:
Ach + E → EACh → Ch + EA → E+A
1) Formación del complejo enzima-sustrato
Estudios experimentales indican que la enzima acetilcolinesterasa posee dos sitios activos que se relacionan
con los sustratos:
< /El sitio aniónico, el cual otorga la especificidad. La cabeza catiónica de la acetilcolina
se une al sitio aniónico de la colinesterasa.
< /El sitio esterásico, donde se produce la hidrólisis.
2) Liberación de la colina
Luego de la unión de la acetilcolina se produce la liberación de la colina, quedando la enzima acetilada.
3) Regeneración de la colinesterasa
La adición de agua permite la formación de ácido acético y la recuperación de la enzima intacta, con
posibilidades de reanudar el ciclo de hidrólisis.

34
*Inhibidores de la AChE
/2 tipos de inhibidores:
/No sustratos de la enzima y reversibles: Edrofonio (hidro) y tetraetilamonio
/Sustrato de la enzima:
a. Reversibles: Fisostigmina (lipo: atraviesa membranas biologicas), Neostigmina (hidro: no
araviesa M.Biologica), pirodostigmina → Interactúan igual que la acetilcolina (complejo enzima-
sustrato, liberación por hidrólisis y regeneración de la enzima)
b. Irreversibles: Organanofosforados (lipo)
-Diisopropilfluorofosfato
-Malatión: se emplea como pediculicida
-Paratión
-Ecotiofato: es un derivado cuaternario (liposolubilidad) pero al mismo tiempo es un
organofosforado, por lo cual una pequeña parte puede atravesar la BHE y generar un
aumento de Ach a nivel a central. Acción muy prolongada cuando se lo emplea en el ojo para
el tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho.
*Compuestos organofosforados: poseen un radical P que inactiva la AChE de forma irreversible por fosforilación. En
su mayoría son muy liposolubles, se absorben fácilmente en piel, intestino, pulmón y alcanzan SNC → propiedad de
la que deriva su toxicidad.
-Unos tienen utilidad clínica en aplicación tópica conjuntival: ecotiofato, isoflurofato; en cambio, otros se
emplean como insecticidas: paratión y paraoxón, que son tiofosfatos que se activan en el organismo al
transformarse en derivados fosfato y cuyo interés en farmacología humana viene dado por la toxicidad que
son capaces de producir.
-Mecanismo de acción: Se unen exclusivamente al grupo esterásico de la acetilcolinesterasa para formar el
producto intermedio enzima fosforilada. La incorporación de agua para regenerar la enzima no ocurre en
condiciones biológica → debiéndose esperar la biosíntesis de la proteína enzimática para observarse la
recuperación de la capacidad hidrolítica.
-Estos fármacos son muy liposolubles (excepto el ecotiofato). De allí, el riesgo de intoxicación para el hombre
cuando se los emplea como insecticidas. Intoxicacion:
M1: Nauseas, vomitos, mareos y temblores (rc en corteza cerebral y ganglios autonomicos)
M3:Sudoracion y dificultad para respirar (por broncoconstriccion e incremento de las secreciones en
el árbol bronquial)
-Son metabolizados por la acción de un grupo de enzimas denominadas fosforilfosfatasas.

*Efectos farmacológicos
/↑ contracion neuromuscular → Uso terapéutico: Miastenia Gravis (neostigmina, por su acción periferica)
/↓ reabsorción del humor acuoso → Uso terapéutico: Glaucoma del ángulo estrecho (fisostigmina, por
liposolubilidad)
/Antagonizan el bloqueo por atropinicos → Uso terapéutico: Intoxicación atropinica
a. Placa motriz.
-A concentraciones bajas o moderadas permite uniones sucesivas del neurotransmisor a los receptores nicotínicos →
restablecer una adecuada transmisión sináptica en aquellos casos en los que una sustancia antagonista interfiere en
la unión, o en caso de miastenia gravis.
-En ausencia de alteraciones de la transmisión sináptica en la placa motora se traduce en la aparición de
fasciculaciones musculares.
-A dosis mayores, produce una despolarización sostenida de la fibra muscular que conduce a una parálisis
permanente de tipo despolarizante.
b. Sistema ocular.
-Hiperemia conjuntival, miosis y contracción del músculo ciliar → bloqueo de la acomodación con la consiguiente
dificultad para enfocar en visión cercana.
-Facilitación del flujo de salida del humor acuoso.
c. Aparato digestivo y genitourinario.
-Estimulan el tono y el peristaltismo a todos los niveles.
-En las vías urinarias facilita la micción en casos de atonía vesical.
d. Sistema cardiovascular.
-A dosis bajas: bradicardia moderada, reducción de la contractilidad auricular y, en mucho menor grado, de la
ventricular.
-A dosis altas: fuerte reducción del gasto cardíaco e hipotensión arterial
35
e. Sistema nervioso central.
-Para incrementar la actividad colinérgica en la enfermedad de Alzheimer o en ciertos casos de amnesia → mejora
de la función cognitiva

*Diferencias entre fisostigmina y neostigmina

-Son los fármacos más importantes de este grupo de los inhibidores sustratos de la enzima de unión reversible .
-Esencialmente, el proceso de interacción de estas drogas y la acetilcolinesterasa es idéntico al descripto para la
acetilcolina pero la diferencia entre la hidrólisis del neurotransmisor colinérgico y estos agentes radica en la
velocidad del paso final:
/La vida media de la colinesterasa acetilada es de aproximadamente 40 microsegundos.
/La vida media de la colinesterasa unida a fisostigmina o neostigmina es superior a los 30 minutos.
-En dosis terapéuticas la efectividad de la neostigmina para incrementar las respuestas colinérgicas es mayor en la
unión neuromuscular esquelética →el grupo amonio cuaternario le otorga propiedades estimulantes directas sobre
los receptores nicotínicos a nivel de la placa mioneural.
-Diferencias farmacocinética (A.D.M.E.)
/Absorción:
*La fisostigmina se absorbe rápidamente ya sea de la luz intestinal como de la superficie mucosa
conjuntival. Derivado de nitrógeno terciario, que le permite atravesar las barreras biológicas
*La neostigmina se absorbe con gran dificultad por la presencia del grupo amonio cuaternario. De
allí que la dosis por vía oral (30 mg) sea superior a las parenterales (0,5 a 2 mg).
/Distribución:
*Es generalizada para los derivados terciarios
*Derivados del amonio cuaternario no ingresan prácticamente al SNC.
/Metabolismo y Excreción:
La fisostigmina y la neostigmina se biotransforman por medio de las colinesterasas y se eliminan por orina.
-Indicaciones terapéuticas
 Neostigmina:
/ En la parálisis motora postanestésica
/ Miastenia gravis: Enfermedad autoinmunitaria que afecta a los receptores nicotínicos de la placa motora.
/ Ileo paralítico : Siempre y cuando se esté seguro de la no existencia de obstrucción
/Vejiga hipotónica: retención urinaria y vaciamiento insuficiente de la vejiga.
 Fisostigmina:
/ Glaucoma: incremento de la presión intraocular que termina por lesionar el nervio óptico y provocar
ceguera
/Intoxicación por antimuscarínicos, para que llegue también al SNC.
 Alzheimer: se utiliza donepezilo, rivastigmina y galantamina.
-Reacciones adversas
Tratamiento de la miastenia gravis cuando se aumentan las dosis con rapidez: Crisis colinérgica con fasciculaciones
musculares, parálisis muscular y la muerte por parada respiratoria. También producen palidez, sudoración, miosis,
salivación, constricción bronquial, vómitos, diarrea y debilidad muscular.
-Obstrucción: por aumento del peristaltismo con previa obstrucción mecánica

*Reactivación en caso de intoxicación de inhibidores de la Colinesterasa:

Primero protección del personal de salud, se intenta cubrir cualquier superficie que pueda tener contacto con el
paciente y la atención del paciente en forma aislada
a) Medidas de apoyo y decontaminacion. Estas medidas consisten en terminar con la absorción del tóxico (lavado de
piel y mucosas, lavado gástrico) por baño y cambio de ropa, mantener libres las vías respiratorias mediante
aspiración bronquial, proporcionar respiración asistida y oxígeno, y tratar las convulsiones, si las hubiere.
b) Antagonizar las acciones muscarínicas. Los efectos derivados de la hiperactivación de receptores muscarínicos son
bien controlados con atropina, tanto los de localización periférica como central. Las dosis han de ser elevadas,
pudiendo controlar su actividad mediante el grado de dilatación pupilar. La atropina, sin embargo, es inútil para
revertir la parálisis de la musculatura esquelética y los efectos derivados de la hiperactividad nicotínica, tanto
periférica como central.
c) Reactivación de la acetilcolinesterasas. Esto se consigue con las oximas, cuyos representantes son la pralidoxima y
la diacetil monoxima.

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-Estos agentes tienen la propiedad de unirse (por medio de un grupo químico
oxima) al fósforo de los órganofosforados ubicados en el sitio esterásico de la
colinesterasa. El complejo oxima-fosfato es liberado con cierta facilidad y, de
esta manera, se regenera la enzima.
-Pero si el organofosforado ha actuado demasiado tiempo, la fosforilación es
irreversible y resiste la acción de la oxima (solo eficaz en las primeras 12 h)
-La pralidoxima no atraviesa la BHE, por lo que su acción regenerante se limita
a los receptores nicotínicos de la placa motora. Esto obliga a utilizar elevadas
dosis de atropina que bloqueen los receptores muscarínicos centrales y periféricos.

*Farmacología de los antimuscarinicos

1) Atropina
-Se caracteriza por ser un agonista/bloqueante competitivo (puede ser desplazado por aumento de la cc del
agonista) y no selectivo (de los 5 receptores muscarinicos).
/M2 → fundamentalmente (pero no exclusivamente) a nivel del corazón
/M3 → preferentemente en el musculo liso (ej: bronquial)
/M1 → preferentemente en el SNC y ganglios autonómicos.
-Efecto atropinico: existen numerosos fármacos qué poseen efecto atropinico (predominando el bloqueo M3 sobre
el musculo liso), sin ser este el efecto terapéutico buscado.
Efectos Farmacologicos:
/↑ de la FC → Uso Terapeutico: Medicacion anestésica para contrarrestar reflejos vagales
/↓ secreción glandular → Uso Terapeutico: Medicacion preanestesica para disminuir secreciones
/Relajacion muscular → Uso Terapeutico: Bronquial / Aparato uriniario / Tracto GI (Especialmente derivados
cauternarios para contracciones espasmodicas)
/Relajacion muscular iridoconstrictor → Uso Terapeutico: Midriasis en examen ocular
Acciones
Bloqueante competitivo, dosis dependiente.
Dosis Efectos
0.5 mg Bradicardia moderada; ligera sequedad de boca; inhibicion de la sudoracion
1.0 mg Clara sequedad de boca; sed; taquicardia (a veces precedida de bradicardia); moderada dilatacion
pupilar
2.0 mg Taquicardia marcada; palpitaciones; marcada sequedad de boca; midriasis; vision borrosa cercana
5.0 mg Todos los sintomas anteriores muy marcados; dificultas para hablar y tragar; piel seca y caliente;
retencion urinaria; reduccion del peristaltismo intestinal
10.0 mg y Todos los sintomas anteriores muy marcados; pulso rapido y debil; Iris completamente dilatado;
mayores vision muy borrosa; piel enrojecida, caliente, seca y de coloracion escarlata; ataxia, inquietud e
hiperexcitabilidad; alucinaciones y delirio; coma.

-La atropina posee un efecto sistémico (alcaloide): es un fármaco qué se absorbe bien cuando se administra por la
via oral, porque un derivado qué contiene nitrogeno terciario. Ademas, posee efecto sobre el SNC ya que también
atraviesa la BHE.
En cambio, los derivados atropinicos cuaternarios (4 valencias sustituidas):
/Se absorben con dificultad via oral
/No atraviesan la BHE y no tienen efecto sobre el SNC.
/Se administran fundamentalmente por via inhalatoria, para producir un efecto bloqueante de los
receptores muscarínicos de la musculatura bronquial, y disminuir el broncoespasmo en pacientes con asma.
-Mecanismo de acción: La atropina produce un bloqueo de tipo competitivo de los receptores muscarínicos. Esto
indica que con el incremento de la concentración del agonista podemos producir el desbloqueo.
-Efectos farmacológicos:
a. A nivel cardiaco
-La inervación parasimpática promueve en el nódulo sinusal, por liberación tónica de acetilcolina, disminución de la
frecuencia cardíaca.
-La atropina desencadena modificaciones de la frecuencia cardíaca:
/En dosis de 0,5 mg puede observarse una bradicardia leve por estímulo en SNC de neuronas vagales;

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 /Con el incremento de la dosis sobreviene el bloqueo de los receptores muscarínicos del nódulo sinusal,
manifestándose una taquicardia moderada (90 – 130 latidos por minuto).
-Sobre los vasos arteriales existe fundamentalmente inervación simpática. Las arterias con inervación parasimpática
son muy pocas (en pene, en cabeza y cuello). Por este motivo, la función colinérgica no está en juego en la
regulación de la resistencia periférica que es neuromodulada, por la descarga de noradrenalina.
-Consecuentemente, la administración de atropina o derivados no modifican la presión arterial diastólica. La falta de
inervación parasimpática en el músculo liso y en el endotelio arterial no significa inexistencia de receptores
muscarínicos; por el contrario, en dichos tejidos la densidad y sensibilidad de tales receptores es muy marcada. A
nivel endotelial se ponen de manifiesto cuando se administra acetilcolina o ésteres de la colina, los que inducen
vasodilatación e hipotensión arterial por liberación de óxido nítrico. La atropina y derivados bloquean
competitivamente estos efectos. La atropina desencadena una vasodilatación cutánea en cuello y cara de
mecanismo desconocido. Podría depender de una liberación de histamina.

b. A nivel gastrointestinal
El aparato digestivo recibe inervación autonómica doble: colinérgica y adrenérgica.
/Secreción salival: Es muy sensible a la inhibición promovida por los fármacos antimuscarínicos. La sequedad de
boca se hace muy marcada dificultándose la deglución y la conversación.
/Secreciones gástricas: En términos generales, no disminuyen marcadamente la secreción gástrica. Con dosis
superiores al miligramo, la atropina inhibe (pero no en forma total) la secreción del estómago en sus fases
psíquica y gástrica. La atropina reduce, sin llegar a abolir, los estímulos secretorios de la histamina, cafeína o
alcohol; el bloqueo es completo cuando la secreción es estimulada por ésteres de la colina o pilocarpina.
/Otras secreciones digestivas: Las secreciones digestivas pancreáticas, biliar o entérica son muy poco afectadas
por los atropínicos.
/Motilidad GI: Ha sido comprobado tanto en individuos sanos como en pacientes con enfermedad GI, que los
atropínicos en dosis terapéuticas desencadenan una inhibición de la motilidad en estómago, duodeno, yeyuno,
íleon y colon. Esta acción se manifiesta tanto sobre la intensidad y frecuencia de las contracciones como sobre el
tono y la actividad peristáltica, retardando el vaciamiento gástrico.
-Efecto de alta sensibilidad atropina: se podrá ver un efecto de la atropina a bajas concentraciones en aquellos
tejidos que sean los mas sensibles. Es decir, en aquellos que se este liberando Ach, es allí donde se va a detectar
tempranamente elefecto antagonico. Ej: Glangulas salivales y la rápida sequedad de boca.

2) Antagonistas muscarinicos:

-La administración terapéutica se efectúa con la intención de modificar el funcionamiento de algunas estructuras
orgánicas puntuales, pero por la distribución del fármaco puede afectar otras regiones.
-Todos los fármacos atrópicos actúan por bloqueo competitivo de los receptores

 Clasificación
/Bloqueo no selectivo
-Alcaloides naturales:
o Atropina
o Escopolamina
-Derivados semisintéticos de alcaloides naturales:

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 o Homatropina
o Bromuro de butilescopolamina
o Bromuro de metilhomatropina
-Bloqueantes sintéticos: se usan en órganos en los que se busca una acción más selectiva (respiratorio,
digestivo, ojo).
o Tolterodina
o Metantelina
o Propantelina
o Ipratropio y Tiotropio
o Oxibutinida
/Bloqueantes selectivos
🔸 -Pirenzepina (Selectivo para M1)
🔸 -Darifenacina (Selectivo para M3)

a. Derivados semisinteticos de los alcaloides naturales

/Homatropina (nitrógeno terciario) → Uso Terapeutico: Fondo de Ojo
Es un antagonista 10 veces menos potente que la atropina. Se emplea exclusivamente en oftalmología, en forma
tópica, como midriático y ciclopléjico, en solución al 2 y 5%. La duración de los efectos es de 1 a 3 días (con la
atropina, es de 7 a 12 días).
Los efectos son:
-En el músculo circular del iris o músculo pupiloconstrictor (M3)
Fibras del ganglio ciliar liberan acetilcolina → pupiloconstricción o miosis. Los atropínicos producen disminucion
la pupiloconstricción. Además, el músculo recibe inervación simpática con liberación de NA, por lo tanto favorece
un desequilibrio a favor de la midriasis.
-Músculo ciliar (M3)
La función colinérgica es la acomodación del cristalino para la visión cercana dada por la contracción de los
músculos ciliares. Si se bloquean los receptores muscarínicos, se inhibe la posibilidad de acomodación, por
parálisis de los músculos ciliares (ciclopejía).
/Bromuro de butilescopolamina (amonio cuaternario) → Buscapina con Uso Terapeutico: Dolor de panza (M3)
Es un espamolítico: inhibe las contracciones espasmódicas del músculo gastrointestinal o de la vía urinaria.
Como presenta menor absorción intestinal, tiene mayor capacidad para intereferir en plexos mientericos y de
ganglios → Accion selectiva en el tubo digestivo.
-Contraindicaciones:
Por via parental y en altas dosis: hipotensión postural e impotencia. En intoxicación grave, paralisis muscular. No
hay manifestaciones neurológicas.
/Bromuro de metilhomatropina (amonio cuaternario)
Se emplea fundamentalmente en desórdenes esapasmódicos gastrointestinales.
Disminuye el volumen urinario.
Es menos potente que la atropina como antimuscarínico (dosis de 2,5 a 5 mg) pero es cuatro veces más potente
como bloqueante ganglionar.

b. Bloqueantes muscarinicos sinteticos (poseen selectividad sobre los receptores M)

I. Derivados sintéticos con nitrógeno terciario
/Tolterodina
-Es una amina terciaria sintética para tratamiento de la vejiga hiperactiva:
Se cree que se debe a la presencia de contracciones durante la fase de llenado de la vejiga . Aunque
la proporción de receptores M2:M3 en la vejiga humana es de 80:20%, el receptor que parece
mediar la contracción vesical es el M3.
-No posee especificidad para receptores muscarínicos.
-Es metabolizada por CYP2D6 en el derivado 5-hidroximetilado, tan activo como la tolterodina;
-Los efectos secundarios son escasos y principalmente de carácter antimuscarínico.
/Darifenacina
Se utiliza para la vejiga hiperactiva
La darifenacina es un antagonista M3 selectivo. Presenta pocos efectos secundarios: causa menos sequedad
de boca que la oxibutinina
/Solifenacina

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 Se utiliza para la vejiga hiperactiva
Tiene cierta selectividad por el receptor M3.
Es muy lipofílica con excelente absorción oral y elevada unión a proteínas plasmáticas 40 (98%).
Se metaboliza en el hígado, aunque el 50% se elimina por el riñón sin metabolizar.
Los efectos secundarios son escasos e incluyen sequedad de boca, estreñimiento y visión borrosa. Tambien
parece alargar el segmento Q-T por una cierta acción sobre receptores cardíacos M2.
II. Derivados sintéticos con amonio cuaternario
/Metantelina
Se emplea en desórdenes gastrointestinales y es un fuerte bloqueante ganglionar.
/Propantelina
Tiene propiedades similares a la metantelina pero es 2 a 5 veces más potente como antimuscarínico y
aproximadamente 2 veces más potente como bloqueante ganglionar.
/Ipratropio y tiotropio → Uso Terapeutico: Broncodilatadores en ataque agudo de asma y enfermedad
pulmonar obstructiva cronica
*El tiotropio selectividad por bloqueo M1 y M3, y duración de acción más larga
*La administración por inhalación hace que en las vías respiratorias produzca una broncodilatación
sostenida.
*Tratamiento del ataque agudo de asma bronquial (junto a agonistas β2-adrenérgicos)
*Inhiben el aclaramiento mucociliar → tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
*Mecanismo de acción:
Bloqueo competitivo de receptores muscarinicos M3 a nivel de las fibras parasimpáticas que
inervan las paredes del pulmón y glándulas submucosas → disminuye GMPc y consecuente
disminución del Ca2+ intracelular→ disminuye contracción musculo liso → broncodilatacion +
disminución de la secreción de moco.
/Oxibutinina
Tratamiento de la vejiga hiperactiva.
Se utiliza en forma de liberación sostenida mediante parches dérmicos que presentan menos efectos
secundarios: sequedad de boca (30%), estreñimiento (5%) y cefaleas (5%).
Al ser poco selectivo, se han descrito acciones en el SNC, como alteraciones en el electroencefalograma en
voluntarios sanos y deficiencias cognitivas leves.

 Farmacocinética de los bloqueantes muscarinicos

 Absorción
Los alcaloides de la belladonna son absorbidos rápidamente por el tubo digestivo y en forma completa.
Los derivados de amonio cuaternario son dificultosamente absorbidos.
Absorción luego de su aplicación tópica en la conjuntiva ocular, la misma es:
/Rápida y completa para los derivados de nitrógeno terciario
/Pobre para los derivados de amonio cuaternario.
 Distribución
Nitrogeno terciario se distribuyen ampliamente en lo tejidos y atraviesan la barrera hematoencefálica.
Los derivados cuaternarios prácticamente no ingresan al SNC.
 Metabolismo y excreción
La atropina se metaboliza en un alto porcentaje (50-70%), desconociéndose la identidad de los metabolitos.
Tanto la droga no modificada como sus productos de biotransformación se eliminan fundamentalmente por orina.
La vida media beta de la atropina es de alrededor de 2 horas.

40
41
 Seminario: #6
“Farmacología: Adrenergico”
Desarrollo:

*Sistema Autonomo Sinaptico

-El componente eferente del sistema simpatico se origina en los cuerpos neuronales localizados en la columna
intermediolateral de la medula espinal desde C8 hasta L2.
-Cada ramificacion hace sinapsis, con los tejidos, con determinadas partes que han sufrido una dilatacion
constituyendo las denominadas “varicosidades o botones adrenergicos”:
/Se caracterizan por tener particulas subcelulares de 400-500 A de diametro
/Delimitadas por unas membranas denominadas vesiculas adrenergicas  contienen la enzima Dopamina
B-hidrolasa  captan dopamina del axoplasma  la oxidan a Noradrenalina
*La vesicula entonces constituye el sitio de sintesis, almacenamiento y liberacion de NA 
Principal NT del SNS.
-La actividad simpatica es acompañada en gran medida por la liberacion de hormonas de la medula adrenal (A y NA):
/Las celulas cromafines provienen de la misma region de la cresta neural que las celulas gaglionares
simpaticas  reciben inervacion tipica de fibra pre ganglionar.

*La NT adrenergia se divide en 5 etapas:

1) Sintesis del neurotransmisor adrenergico
2) Almacenamiento de NA
3) Liberacion del mediador quimico
4) Estimulacion de los Rc Adrenergicos
5) Terminacion de la actividad del NT

1) Sintesis
-Comienza en la terminal nerviosa adrenergica y finaliza en la
vesicula sinaptica.
-Feedback negativo: dado por NA y A
-La reacción catalizada por la enzima TIROSINA HIDROXILASA es
el paso limitante en la síntesis de catecolaminas por tener la
menor Vmax
-L-AAD decarboxilasa es inhibida por carbidopa y benserazida
-La dopamina (DA) ingresa a la vesícula sináptica mediante un
contratransporte con H+ y es transformada en NA por la
Dopamina B- hidroxilasa  Inhibida por la droga disulfirán.
-La adrenalina se sintetiza a partir de NA en las células
cromafines de la médula SR

2) Almacenamiento
-Funciones:
1) el mantenimiento de niveles endógenos estables
del neurotransmisor
2) la preparación del mismo para su ulterior
liberación al espacio extracelular
3) la protección del mediador químico de posible
degradación enzimática al impedir el acceso del
mismo a las enzimas catabólicas presinápticas,
fundamentalmente de la monoaminoxidasa
mitocondrial.
-En el interior de la vesicula la NA forma un complejo
de 4 NA asociadas a una molecula de ATP y con
proteinas solubles denominadas cromograninas.
-La bomba de protones mantiene el gradiente necesario para el antiporter  Blanco farmacologico  Reserpina y
Guadetinida
-Reserpina y Tetrabenazina bloquean antiporter

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-Consecuencias de las drogas: disminución en mayor o menor grado, de la captación de dopamina y noradrenalina 
disminuyendo tanto la síntesis del neurotransmisor como su almacenamiento.

3) Liberacion
Dos tipos distintos:
 Despolarización neuronal (estímulo nervioso): El PA llega a la terminal presináptica donde activa canales de
Ca2+ VD dep los cuales se abren à entra Ca2+ à (+) fusión de la membrana de la vesícula con la del terminal.
 Sin despolarización neuronal (despolarización espontánea): Proporciona una reducida cantidad de NT,
insuficiente para desencadenar respuestas
*Regulación:
-Rc presinapticos o autoreceptores: sensibles a la
concentracion de aminas en el espacio sinaptico.
 Receptores estimulatorios:
/AT1: angiotensina II
/Receptor Nicotinico (N): Ach
/Beta 2: Isoproterenol y A
 Receptores inhibitorios:
/Muscarinicos (M1): responden a Ach
/Op responden a opiaceos
/PgE responde a Prostaglandinas: PGs de la
serie E pueden ser producidas por estructuras post sinapticas  mecanismo de neuromodulación
transináptico regula la liberación según el nivel de activación postsináptico.
/Alfa 2 presinaptico: Limita la disponibilidad del calcio para el proceso de exocitosis, disminuyendo la
descarga del neurotransmisor. Posee:
*Agonista selectivo: NA y Clonidina  Terapia que inhibe a nivel central el tono simpatico.
*Antagonista selectivo: Yohimbina y Mianserina
*Formación de falsos neurotransmisores
Serán considerados los dos casos más importantes:
 Alfa- metilnoradrenalina
-Produce una disminución de NA en los tejidos con inervación simpática y en las neuronas adrenérgicas del sistema
nervioso central.
-Alfa metil-DOPA  Captada por la neurona en el axoplasma se descarboxila  Alfa metildopamina  Ingresa a las
vesículas  es Beta hidroxilada por la DBH  Alfa metilNA  liberado como falso neurotransmisor que reemplaza a
la NA.
 Octopamina
-Origenes de la tiramina:
/Ingresa como alimentos (por ejemplo, quesos fermentados) o bebidas alcohólicas
/Por la L-AAD se transforma la tirosina en Tiramina
-Tiramina es normalmente metabolizada por la MAO  Si se administran inhibidores de MAO (IMAO)  captada
por las vesículas y por acción de la DBH es transformada en octopamina  reemplaza a la NA y se libera como un
falso neurotransmisor.

4) Estimulacion de los Receptores Adrenergicos

-La interacción es un fenómeno rápido, transitorio y reversible.
-La noradrenalina se comporta como un agonista endógeno y por lo tanto posee las dos propiedades que
caracterizan a tales sustancias:
1) afinidad química por los receptores
2) actividad intrínseca o eficacia: capacidad de promover respuestas en consecuencia de la interacción con el
receptor.

* Fenómeno de Dale.
-La inversión de la acción hipertensiva de la adrenalina por medio de los alcaloides del cornezuelo de centeno.
Experimento ponía en evidencia que determinados efectos simpaticomiméticos (vasoconstricción) podían ser
antagonizados y otros no (vasodilatación) por los mencionados alcaloides.

*Clasificación de adrenoreceptores:
-Pueden distinguirse 9 subtipos de receptores adrenérgicos.
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-La adrenalina (A) es un agonista muy poco selectivo y produce efectos significativos sobre todos
-Pueden distinguir 3 grandes grupos de adrenoceptores:
-1: Postsinapticos y producen un aumento de los niveles de IP3/DAG (inositol trifosfato/diacilglicerol), vía proteína
Gq - fosfolipasa C. L  Aumenta el calcio.
A > NA >> Isoprotenerol
Agonistas selectivos Bloqueantes selectivos:
Fenilefrina Prazosín

-2: Pre y postsinapticos. Todos tienen en común una disminución de la actividad de adenililciclasa, vía proteína Gi
 Cierra canales de potasio.
A > NA >> Isoprotenerol
Agonistas selectivos Antagonistas selectivos
clonidina yohimbina

- : Pre y postsinapticos. Producen un aumento de los niveles de AMP cíclico, vía proteína GS activan la
adenililciclasa.
/isoproterenol es agonista de todos los subtipos
/Propranolol es bloqueante.
/Ambas drogas son selectivas para distinguir receptores  de
-1 Isoprotererol > A ; NA > o igual a A
Agonistas selectivos Antagonistas selectivos
Dobutamina Propranolol
Atenolol
Carvedilol
Metoprolol
-2  ISO > A >> NA
Agonistas selectivos Antagonistas selectivos
Procaterol Propanolol

-B3  ISO = NA > A

Agonistas selectivos Antagonistas selectivos
BRL26830A Propanolol.

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*Efectores adrenérgicos y respuestas a los agonistas

*En riñon: Aumenta la secrecion de renina  estimula el SRAA

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A nivel ocular: los agonistas  producen midriasis por la constricción del musculo radial del iris sin ciclopejía o
incremento de la presión ocular. Los agonistas  aumentan la producción de humor acuoso.
A nivel gastrointestinal: por acción directa  y  e indirecta  los agonistas no selectivos producen relajación del
musculo liso, disminución del tono y la actividad peristáltica.
A nivel uterino: los receptores a provocan contracción y los  relajación (útero inhibidores).
A nivel de la vejiga: la Adrenalina y los otros agonistas no selectivos producen la contracción del trígono ( ) y la
relajación del detrusor ().
A nivel respiratorio: producen por acción , relajación del musculo liso bronquial.
A nivel pancreático: los agonistas  inhiben la liberación de insulina (estimulo , principal inhibidor de la secreción
de la hormona).
A nivel del músculo estriado esquelético: Los agonistas  producen estimulación y ejercen efectos anabólicos sobre
la masa muscular.
A nivel metabólico: los agonistas  aumentan la glucemia y el lactato por activación de la gluconeogénesis hepática y
periférica (receptores ) y aumento de la lipolisis adiposa por receptores 

5) Terminación de la actividad del neurotransmisor

Los neurotransmisores adrenérgicos son eliminados de la biofase (esto es, de la hendidura sináptica) por procesos
de:
1. Metabolismo (por las enzimas MAO y COMT).
2. Difusión (hacia fuera del espacio sináptico)
3. Captación (neuronal y extraneuronal)

1. Metabolización
 Monoaminooxidasa (MAO)
-Ubicada en membrana mitocondrial, tanto a nivel
neuronal como extraneuronal.
-Es un proceso de desaminación oxidativa.
-Inhibida por IMAO.
-Distintos tipos: MAO-A o MAO-B.
Se diferencian por su distinta selectividad para degradar
diversos sustratos y sus inhibidores.
La tiramina y la DOPA son sustratos de ambas formas de
MAO
/MAO-A: oxida preferentemente a 5-HT, A y NA.
Inhibida: Irreversiblemente por la clorgilina
Reversiblemente por la moclobemida
/MAO-B: degrada preferentemente a la
Feniletilamina (FEA)
Inhibida selectiva e irreversiblemente por selegilina

 Catecol – O – metiltransferasa (COMT)

- Localización citoplasmática, neuronal y extraneuronal
 Soluble
-Transfiere grupos metilo de la S-adenosilmetionina
(SAME) al grupo hidroxilo ubicado en posición meta de
las catecolaminas. Requiere Mg++
-Inhibida por pirogalol.

3a. Captacion neuronal

- Es el principal mecanismo de recaptación (95% de las
catecolaminas)

-Proceso activo ya que es en contra del gradiente de

concentración.

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-Bomba Na-K genera gradiente para el NET, simporter de:
*Na+
*NA, A, Tiramina, Efedrina o Anfetaminas.
-Sistema de alta afinidad y baja capacidad.
-El NET puede ser inhibido por:
/Cocaina: Efecto simpatico mimetico, porque al inhibir la recaptacion prolonga el aumento de la adrenalina
aumnetando su vida media en la bracha sinaptica.
/ATC: Antidepresivos triciclicos.
-NA que re-ingresa puede ser:
/Almacenada en vesiculas sinapticas
/Degradada por la MAO

3b. Captación extraneuronal

-Carece de especificidad por el sustrato
-Requiere de H+ para su funcionalidad, la proteina responsable es el EMT emparentada a los transportadores de
cationes orgánicos OCT presentes en el polo sanguíneo de las células hepáticas, renales e intestinales.
-Se acopla a la biotransformación mediada por la COMT.
-Baja afinidad y alta capacidad
-Poca importancia fisiologica, recaptacion del 5% de catecolaminas
-No es inhibido por la cocaina ni desaparece por denervacion de estructuras periferica

*Inhibidores de la MAO (IMAO)

-Son un grupo de drogas que se utilizan como antidepresivos.
-Se clasifican en:
/No selectivos (inhiben MAO A y MAO B): isocarboxacida,
trancilpromina
/Inhibidor selectivos de la MAO A: moclobemida
/Inhibidor selectivo de la MAO B: selegilina (antiparkinsoniano)
Sindrome del queso/tiramínico:
Si un paciente en tratamiento con IMAO ingiere alimentos ricos en tiramina
(sobrecarga de tiramina), puede sufrir una crisis hipertensiva.
*Tiramina ingresa al terminal pre sinaptico por recaptacion via simporter
 IMAO  exceso de tiramina que no es degradada por MAO
Tiramina ingres a la vesicula adrenergica y desplaza a la NA de su
almacenamiento vesicular  NA difunde hacia la brecha sináptica,
aumentando su vida media alli  Efecto simpatico mimetico: produce la
crisis hipertensiva  NA estimula receptores α1 arteriolares y B1 por
aumento del VM.
Paradoja cocainica
Si administramos conjuntamente tiramina y cocaína, no se aprecia una potenciación entre ellas para con los efectos
de la NA.
Esto se debe a que la cocaína inhibe la recaptación presináptica de aminas, entre ellas la tiramina, y ésta no puede
ingresar por captación al terminal presináptico y no puede desplazar a la NA de las vesículas para que difunda a la
brecha. Por ende, no se observan potenciación de efectos y crisis hipertensiva

*Agonistas adrenérgicos
-Accion directa: sobre un recpetor adrenergico: NA, A e ISO
De acuerdo al grado de selectividad agonistica sobre los diferentes subtipos de receptores adrenergicos se los
subdivide en:
  y  no selectivos:
o Noradrenalina: actúa sobre ,  y  prácticamente nula 
o Adrenalina: actúa sobre  >> dependiendo la dosis.
o Dopamina: actua sobre D1, D2,  y 
  no selectivos: Oximetazolina
 1 selectivo: Fenilefrina, Metoxamina y Cirazolina

47
  2 selectivo: Clonidina, -Metildopa (prodroga, util para hipertensivo en el embarazo porque no es
teretogénico), Guanabenz y Guanfacina
  no selectivo: Isoproterenol Agonista  y 
 1 adrenergico selectivos: Propaterol y Dobutamina
 2 adrenergico selectivos: Salbutamol, Ritodrina, Salmeterol , Fenoterol y Pirbuterol (vasodilatacion
para asma o EPOC)
-Accion indirecta: se incorporan a las terminales adrenergicas perifericas por captacion neuronal  Ingresan a las
vesiculas sinapticas  Desplazan a la Na almacenada  Difunde al espacio neuroefector  Activa a los receptores
postsinapticos. Ej: Tiramina
/Facilitan la liberación: Anfetaminas y Tiramina
/Inhibidores de la recaptación: Cocaína
/Inhibidores de la degradación: Selegilina (inhibe la MAO) y Entecapone (inhibe la COMT)
-Accion mixta: son agonistas de receptores adrenergicos + Desplazan NA de las vesiculas. Ej: Efedrina y
pseudoefedrina
Su diferencia con los de accion directa, es que al administrar un bloqueante de la captacion vesicular como la
reserpina, su efecto disminuye

 Farmacocinética
-Las catecolaminas endógenas prácticamente carecen de biodisponibilidad oral debido a la gran eliminación
presistémica que sufren (degradación por MAO y COMT en la pared intestinal y en el hígado). Si se aplican por vía
subcutánea su absorción se enlentece por la vasoconstricción que producen. Se distribuyen por el agua extracelular
y no atraviesan la BHE. Las catecolaminas sintéticas se metabolizan solo por la COMT y sus vidas medias son algo
mayores.

 Efectos Adversos y toxicidad

Las manifestaciones locales (vía IV) consisten en dolor intenso y necrosis por vasoconstricción. Las manifestaciones
sistémicas son a predominio cardiovascular. Los agonistas  causan
hipertensión y déficits circulatorios distales que se ponen de manifiesto en los territorios terminales (extremidades
frías, fenómeno de Raynaud, necrosis). Los agonistas  son proarritmogénicos, aumentan el consumo miocárdico de
O2 (puede haber angina de pecho) y algunos causan hipotensión por vasodilatación. También se puede ver
estimulación nerviosa (ansiedad, disnea, cefalea), temblor muscular fino, molestias epigástricas.

 Interacciones
-Las catecolaminas incrementan los requerimientos de insulina
-Los glucocorticoides inhiben la recaptacion extraneuronal y aumentan los receptores b2 a nivel bronquial (up
regulation heterólogo) por lo que potencian la acción de los  agonistas en el asma bronquial.
-Las hormonas tiroideas aumentan el número de receptores  cardíacos (up regulation heterólogo).
-Los IMAO potencian los efectos hipertensores, proarrítmicos y estimulantes centrales de las aminas de acción
indirecta (síndrome del queso).
-Los antidepresivos tricíclicos y la cocaína producen supersensibilidad a las catecolaminas por inhibir la receptación
neuronal.

 Contraindicaciones
Tirotoxicosis, angina de pecho e hipertensión arterial severa.

 Indicaciones
Catecolaminas: shock cardiogénico, sincope, estados de falla de la bomba, asma bronquial, shock anafiláctico.
Agonistas : hipotensión, sincope. (los selectivos para  como -metil-dopa y clonidina se usan como
antihipertensivos).
Agonistas : Asma bronquial (salbutamol, salmeterol, fenoterol, formoterol…) y para prevenir el trabajo de parto
prematuro (ritodrina).
Fenilaminas e imidazolinas: como descongestivos nasales (fenilefrina, nafazolina).

 Farmacodinamia
*Efectos de la NA: mayor afinidad por los receptores 1, 2 y 1.
Cardiovascular: (a dosis habituales carece de actividad Beta 2)

48
 -Aumento de la presión diastólica:
Debido al efecto vasoconstrictor periférico, por estímulo de los receptores 1 y 2 del músculo lisovascular.
-Aumento de la presión sistólica:
Por estímulo ß1 cardíaco en Nodulo sinusal  ↑ la FC (cronotropismo) y la contractilidad  ↑ V/M  ↑
la Presión sistólica.
-Disminución de la frecuencia cardíaca
El intenso efecto vasoconstrictor periférico (por 1 y 2 en musculo liso vascular) promueve un significativo
incremento reflejo de la actividad vagal con descarga de Ach sobre el Nodulo Sinusal  supera la acción
directa taquicardizante de la NA por estimulo ß1 del mismo.
-Reducción en el flujo sanguíneo en piel, mucosas, hígado, riñón, tubo digestivo y, en menor medida, en
músculo esquelético
/Aumento en órganos vitales, cerebro y corazón
-La NA carece de biodisponibilidad oral, debio a la gran eliminación presistemica que sufre (degradación por las
enzimas MAO y COMT en la pared intestinal y en el higado)
-Su vida media plasmática es de pocos minutos, en función de los procesos de captación neuronal (principalmente) y
extraneuronal  Baja biodisponibilidad

*Efectos de A: elevada afinidad por los recpetores 1, 2, 1 y 2 con mayor potencia sobre los 
Cardiovascular:
-Aumento de la presión sistólica:
Proporcional a la dosis y dependiente del estímulo de receptores ß1
cardíacos.
-Aumento de la frecuencia cardíaca:
Por estímulo ß1 y ß2 en el nódulo sinusal.
A altas dosis disminuye la frecuencia cardiaca por la vasoconstricción
periférica  Hipertension arterial
-Disminución o aumento leve de la presión diastólica:
En función de la dosis:
Dosis bajas (0,01-0,1 μg/kg/min por vía intravenosa): Produce vasodilatación de las arteriolas del
área muscular, de las coronarias y de otros territorios  acción β2  aumenta el flujo sanguíneo y reduce la
presión diastólica  por mecanismo reflejo da taquicardia.
Dosis altas (superiores a 0,1 μg/kg/min por vía intravenosa): activa los receptores α1 y α2 de las
arteriolas de la piel, las mucosas y renal  vasoconstricción  elevación de la presión arterial diastólica 
La descarga refleja vagal modera, pero no impide la accion taquicardizante directa
“En dosis extramadamentes altas y en pico del aumento de la presión arterial, hay una activación
refleja vagal  bradicardia.”
-Ante un corazon desnervado Up regulation (sensibilizacion)  Aumenta aun mas la FC luego de una inyeccion de
A
-Cuando la A se administra por vía subcutánea o intravenosa en infusión, en las dosis recomendadas, se observa,
disminución de la presión diastólica (estímulo ß2 vasodilatador), taquicardia e hipertensión sistólica.
-La acción dual (vasodilatadora y vasoconstrictora) de la adrenalina sobre las arteriolas, fue evidenciada en el
experimento "Fenómeno de Dale”
-Cuando se analizan los efectos directos de la adrenalina sobre el corazón se observa:
 Efecto inotrópico positivo (ß1).
 Efecto cronotrópico positivo (ß1) (↑ FC)
 Aumento de la velocidad de la conducción y de ascenso de la tensión isométrica (ß1).
 Aumento de la velocidad de relajación (ß1).
 Aumento de la excitabilidad (ß1)

 Isoproterenol: Agonista B no selectivo

-Es una catecolamina que se caracteriza por presentar una alta afinidad por los receptores beta y una baja afinidad
por los alfa.
-Acciones farmacológicas luego de infusión intravenosa:
Cardiovascular
/Aumento de la frecuencia cardiaca:
Por receptores ß1 y ß2 del nodulo sinusal
49
 /Disminución de la presión diastólica:
Reducción de la resistencia periféricavasodilatación arteriolar (ß2) en los lechos muscular, renal y
mesentérico.
/Aumento de la presión sistólica:
Por estimulo de los receptores ß1 cardiacos
/Caída de la presión arterial media
Sobre otros tejidos
/Broncodilatación (ß2)
/Relajación del músculo liso intestinal (ß1 y ß2)
/Liberación de insulina (ß2)
/Lipólisis (¿en humanos, ß3?).
-Baja BD por via oral
-Su vida media plasmática es superior a las de noradrenalina o adrenalina (aunque también de minutos), porque
presenta muy baja afinidad por el mecanismo de captación neuronal y, además, no es sustrato de la MAO. Se elimina
por acción de las COMT tisular y hepática.

*Otras agonistas adrenergicos

Efecto Farmacológico Usos Terapéuticos

Alfa 1: Fenilefrina y Contracción del M.Ciliar del iris y Midriático
oximetazolina vasoconstricción Gotas nasales
Alfa 2: Clonidina Vasodilatación por acción del SNC Hipertensión arterial
Beta 2: Salbutamol Broncodilatación Crisis asmática

 Farmacos con actividad Alfa 1: Fenilefrina

-Luego de su administración oral, la biodisponibilidad es muy baja, porque sufre una gran eliminación presistémica
por acción de las MAO intestinal y hepática (por no tener estructura de catecol no es sustrato de la COMT).
-Se la emplea como:
/Midriático en forma de colirio
/Descongestivo nasal en forma de gotas nasales
/Hipertensor por vía intramuscular
-Las principales acciones cardiovasculares son:
/Aumento de la resistencia periférica
/Incremento de la presión diastólica con bradicardia refleja por incremento en la descarga vagal.

 Casos de Hipotension o Insuficiencia cardiaca:

Se busca la redistribucion del flujo hacia los organos vitales: Cerebro, corazon y riñon con el uso de 3 farmacos:
1.Dopamina
-3 a 5 μg/kg/min: Estimulo D en musculo liso y presinaptico  Vasodiltacion renal y esplacnica  Diuretico
-5 a 10 μg/kg/min: Estimulo Beta en corazón y neuronas simpáticas  Aumento de la FC y liberación de NA
 Para insuficiencia cardiaca descompensada
-10 a 15 μg/kg/min: Estimula alfa vasoconstricción arterial y venosa  Se requiere una redistribucion del
flujo hacia los organos vitales: Cerebro, corazon y riñon.
2.Dobutamina
Agonista Beta 1 y 2:
-Efecto ionotropico positivo
-Efecto vasodilatador
Tratamiento de eleccion en pacientes con disfuncion sistolica e IC
3.NA

 Farmacos con actividad preferente Alfa 2

-La activación de receptores alfa 2 presinápticos inhibe la liberación de NA y otros co-transmisores procedentes de
las terminaciones de nervios simpáticos periféricos.
La activación del receptores alfa2 en la región bulboprotuberencial del SNC inhibe la actividad del SNS y
origina disminución de la presión arterial (a pesar de que producen VC local)
-La clonidina y la alfa metil-Dopa se pueden usar como hipotensores para el tratamiento de la hipertension arterial.

50
 Farmacos con actividad preferente Beta 2
/Salbutamol:
-Por vía inhalatoria causa broncodilatación en 15 min y su acción llega a durar 6 h y hasta 8 h por vía oral.
-Uso terapéutico: Para asma o EPOC
-Efecto adverso: Taquicardia asociado a:
Vasodilatacion y taquicardia refleja
A altas dosis pierde selectividad por Beta2 uniendose a Beta1
Por estimulo de los receptores B2 presinapticos
/Fenoterol y la terbutalina presentan unas características parecidas:
/Fenoterol: más potente que el salbutamol y la terbutalina  incrementos excesivos pueden originar más
efectos secundarios
/Terbutalina: provoca menos efectos adversos que el salbutamol.
/Formoterol y el salmeterol son agonistas β2-adrenérgicos cuya principal aporte es una duración de efectos
prolongada de hasta 12 h. El período de latencia tras la inhalación hasta la aparición de efectos es superior en el
salmeterol que en el formoterol.

 Otros Farmacos de acción mixta

/Efedrina y derivados.
-Efecto indirecto: Tiene la capacidad de estimular la liberación de catecolaminas, al estilo de la tiramina; por este
motivo puede provocar taquifilaxia.
-Efecto directo: activa directamente los α y β- adrenoceptores.
-Atraviesa la BHE  Efectos adversos también en el SNC. Por esto se lo utiliza como droga de abuso.
-Estimula el corazón, aumenta la presión arterial, provoca constricción en los vasos de la mucosa, ocasiona dilatación
bronquial, estimula el sistema nervioso generando cierta acción anfetamínica (p. ej., insomnio), produce midriasis e
inhibe el detrusor.
-Se absorbe por completo por vía oral. Sufre parcialmente metabolismo (desaminación y N- desmetilación), y una
buena proporción se elimina en forma activa por la orina; la eliminación aumenta en orina alcalina.
-La semivida es de 3-6 h.
-Reacciones adversas dependen del objetivo terapéutico: estimulación central, dificultad para la micción por
inhibición del detrusor y puede llevar a hiperactivación cardíaca.
-Uso terapéutico: Se utiliza en asociaciones con otros fármacos, para aplicación broncodilatadora o descongestiva
(por vía sistémica o tópica).

/Pseudoefedrina: estereoisómero de la efedrina. Se utiliza fundamentalmente como agente constrictor de los vasos
de la mucosa nasoorofaríngea en fórmulas anticatarrales.
-Se absorbe bien por vía oral y su acción se mantiene durante 4-6 h.
-Se elimina por la orina, en su mayor parte de forma activa.

/Anfetamina:
-Derivados directos de ella son la metanfetamina y el metilfenidato
-Puesto que penetran con rapidez en la BHE, sus acciones principales se manifiestan en el SNC.
-Provocan una activación generalizada, con sensación de euforia, insomnio, pérdida de apetito, etc. También son
psicoestimulantes (droga de abuso)
-Por su efecto periférico pueden producir vasoconstricción, con o sin aumento de la frecuencia cardíaca, así como
arritmias cardíacas (a dosis altas).

*Aplicaciones terapéuticas de los agonistas adrenérgicos

 Aplicaciones cardíacas
-Para la reanimación cardiopulmonar: influye a nivel cardíaco por sus efectos β y por efecto α, contribuye a la
elevación de la presión diastólica y mejora el flujo cerebrovascular.
-Para tratamiento de bradicardias
-Los más utilizados son la adrenalina y los agonistas β-adrenérgicos.
 Shock anafiláctico
-En el shock anafiláctico y en las reacciones anafilácticas agudas afines (con prurito, urticaria, inflamación de
párpados, labios y lengua, edema de glotis y broncoconstricción aguda)
-El fármaco de elección es la adrenalina:
1) por vía subcutánea.
51
 2) Si existe colapso vascular y la perfusión del tejido subcutáneo es escasa  por vía intravenosa.
 Aplicaciones oftálmicas
-Como midriásico, para facilitar la exploración de la retina se emplea la
fenilefrina (1-2,5%).
-Su ventaja sobre los antimuscarínicos consiste en que no produce
cicloplejía ni aumenta, por lo general, la presión intraocular. Sin embargo,
la duración de la midriasis es menor en el tiempo.
-Los adrenérgicos se emplean también para:
/Reducir la incidencia de sinequias posteriores en la uveítis
/Tratar el glaucoma de ángulo ancho (adrenalina, 1-2%), porque al
producir vasoconstricción reducen la formación de humor acuoso y
facilitan su drenaje.
 Vasoconstricción local y acción anticongestiva
Usos:
/Para controlar o prevenir una hemorragia local de piel o mucosas se emplean adrenérgicos con intensa
acción, por lo general A en aplicación tópica.
/Para retrasar la reabsorción de anestésicos locales se asocia la adrenalina.
/La acción descongestionante es particularmente útil en la congestión nasal de la rinitis alérgica, la fiebre del
heno, la coriza, la sinusitis y los catarros agudos.
-Se emplean con frecuencia en aplicaciones tópicas (inhaladores, gotas, cremas y pomadas) muchos de los fármacos
con acción α.
 Estados de hipotensión
-Si la hipotensión no afecta a la perfusión de órganos vitales (cerebro, corazón y riñón), no es necesario emplear
fármacos adrenérgicos  Se utiliza la expansion de volumen (solucion fisiologica)
-Si la sintomatología indica afectación vital (pérdida de conciencia, asistolia, etc.), que no mejora con la infusión de
líquidos  se emplearán los fármacos adrenérgicos bajo cuidadosa vigilancia.
 Hipertensión arterial
El uso de fármacos agonistas adrenérgicos en el tratamiento de la hipertensión arterial se centra en la utilización de
los agonistas α2-adrenérgicos, como la clonidina y la α- metildopa.
 Asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica
-Para asma bronquial se emplean los β2-adrenérgicos por su efecto:
Broncodilatador
Capacidad para estimular la secreción de mucosidad y el transporte mucociliar.
-Es habitual la administración mediante aerosoles u otros sistemas por vía tópica.
-El uso de fármacos de duración prolongada, como el formoterol y el salmeterol, es la alternativa actual para usos
prolongado al uso de anticolinérgicos en el EPOC.

*Reacciones adversas de los agonistas adrenérgicos

-La mayoría son signos de hiperactividad adrenérgica intensidad depende de la dosis y del estado previo de la
función cardiovascular.
/La intensa activación β cardíaca puede provocar taquicardia sinusal excesiva y arritmias, desde extrasístoles
hasta taquicardias, e incluso fibrilación ventricular; pueden aparecer palpitaciones.
/El hipertiroidismo aumenta notablemente la respuesta adrenérgica por su Up regulation de receptores β
adrenérgicos. Acompañado de otros efectos adversos comunes como:
*Puede causar sensaciones de intranquilidad, ansiedad, tensión, miedo, cefalea, vértigo, palidez,
dificultades respiratorias y palpitaciones.
/La vasoconstricción origina fenómenos necróticos locales en zonas con circulación terminal.
/La hipertensión arterial exagerada puede desencadenar hemorragias cerebrales o en otros órganos.
/A nivel ocular, pigmentación corneal y trastornos de la visión.

*Antagonistas Adrenergicos

Efecto Farmacológico Usos Terapéuticos

Alfa: Vasodilatación Crisis Hipertensiva
Fentolamina Sindrome del queso
Feocromocitoma
52
 Disfuncion Erectil
Alfa: Vasodilatación Feocromocitoma
Fenoxibenzamin
a (irreversible)
Alfa 1: Prazosín Vasodilatacion Hipertensión
Disminucion del retorno venoso
Beta: ↓FC Hipertension
Propranolol ↓Fuerza de contraccion Angina
↓Velocidad de conducción Antiarritmico
Hipertiroidismo
Beta: Timolol ↓Produccion del humor acuoso Glaucoma
Beta 1: ↓FC Hipertension
Metroprolol ↓Fuerza de contraccion Angina
atenolol ↓Velocidad de conducción

*Betabloqueantes
-Se los clasifica en no selectivos y cardioselectivos
-Además algunos betabloqueantes no son antagonistas puros sino que conservan agonismo parcial.

 No selectivos o de primera generación:

-Propranolol: es agonista inverso beta 1 y beta 2. Es muy lipofílico por lo que se absorbe casi por completo. Tiene
alto metabolismo de primer paso hepático con una biodisponibilidad del 25%. Tiene alta unión a proteínas. Vida
media: 4 horas.
-Timolol: agonista inverso sin actividad sobre membranas. Gran metabolismo de primer paso hepático. Vida media
de 4 horas.
-Nadolol: antagonista muy hidrosoluble por lo tanto mala absorción. Tiene una biodisponibilidad oral del 35% y se
excreta en su mayoría por la orina. Tiene una vida media de 20 horas.
-Sotalol: antagonista con actividad de membrana.
-Pindolol: agonista parcial. Se absorbe casi por completo. Se hidroxila y se conjuga con sulfatos o glucuronatos en
hígado y el otro 50% se excreta por orina. Vida media: 4 horas.

 Cardioselectivos o selectivos beta 1 o de primera generación.

(Regla memotécnica AMEBA)
-Atenolol: sin agonismo parcial y actividad de membrana. Hidrosoluble con biodisponibilidad del 50%. Se excreta
mayormente por orina sin cambios. Vida media de 5 a 8 horas. En clearance de creatinina menor a 35 está
contraindicado.
-Metoprolol: sin agonismo parcial. Tiene buena absorción pero gran extracción de primer paso hepático.
Biodisponibilidad: 40%. Metabolismo hepático 10%. Eliminado mayormente por orina. Vida media: 3 a 4 horas.
-Esmolol: sin agonismo parcial se administra por vía intravenosa lenta. Tiene una vida media de 8 minutos
-Bisoprolol: Biodisponibilidad oral del 90%. Excreción renal en 50% y metabolismo hepático en 50%. Vida media de
11 a 17 horas.
-Acebutolol: agonista parcial. Tiene buena absorción. Se metaboliza en hígado a metabolito activo (diacebutolol).
Cruza la Barrera hematoencefálica y se elimina por orina.
-Betaxolol: agonista inverso. Tiene buena absorción y buena biodisponibilidad. Vida media de 14 a 22 horas.

 Tercera generación
-Nebivolol es selectivo de beta 1. Vasodilata por liberación de óxido nítrico. Funciona como antioxidante. Tiene muy
alta biodisponibilidad, se metaboliza en hígado y se excreta por riñón. Vida media de 10 horas.
-Labetalol: antagonista competitivo beta 1 y alfa 1 con agonismo parcial beta 2 e inhibe la captación de
noradrenalina. Comienza la acción en 2 a 5 minutos, punto máximo a las 5-15 minutos, dura hasta 2 a 4 horas. La
vida media de 8 a 15 horas. Se usa para tratar la hipertensión, no atraviesa la placenta y se puede usar en
embarazadas!!!.
-Carvedilol: no selectivo beta 1 y alfa 1. Es antioxidante y antiinflamatorio. Se absorbe rápido, es liposoluble, se
metaboliza en higado por el CYP2D6. 95% de unión a proteínas. Biodisponibilidad oral del 30%. Atraviesa Barrera
hematoencefálica, la placenta y se excreta por leche materna. Vida media: 6 a 10 horas.

53
-Celiprolol: bloqueante beta 1 y agonista parcial beta 2. Biodisponibilidad de 30 al 70%. Vida media: 5 horas.

 Farmacodinamia.
-A nivel cardíaco reducen las propiedades cardíacas por bloqueo beta 1, por ello tiene un efecto antianginoso al
disminuir el consumo de oxígeno, efecto bradicardizante y antiarritmico. Por bloqueo beta 2 también se inhibe el
trofismo del corazón y el aumento del oxígeno por acción simpática refleja a una insuficiencia cardíaca.
-A nivel de la vasculatura por distintas reacciones encadenadas (mecanismo antihipertensivo):
/Disminución de la liberación de noradrenalina por el potencial de acción (bloqueo receptores beta 1
presinapticos).
/Inhibición de la secreción de renina receptores beta 1 del aparato yuxtaglomerular.
/Disminución del tono simpático pero bloqueo beta a nivel del sistema nervioso central favoreciendo la
acción alfa 2 central que es inhibitoria del tono simpático.
/Cambio de sensibilidad de los barorreceptores.
/Mejora en la producción endotelial de óxido nítrico y prostaglandina I2 en hipertensos que responden a
bloqueantes beta.
-Antagonismo de síntomas cardiovasculares del hipertiroidismo.
-Disminución de la taquicardia ante hipoglucemia, esto “enmascara” los síntomas de una hipoglucemia por eso están
contraindicados de manera relativa en la diabetes.
-Disminuye el temblor muscular.
-Reduce la presión intraocular al inhibir la producción de humor acuoso.
-Sobre el músculo liso no vascular: bloquea las respuestas broncodilatadoras, aumenta el tono intestinal, aumentan
el peristaltismo y aumenta el tono uterino.
-A nivel metabólico: disminuye la secreción de insulina en respuesta al aumento de la glucemia por bloqueo beta 2.
Bloquea la glucogenólisis hepática por beta 2 y reduce la lipólisis del tejido adiposo por bloqueo beta 3.

 Efectos adversos
/Frecuentes: debido al bloqueo beta: bradicardia sintomática con falta de respuesta al ejercicio, extremidades frías y
fatiga en miembros inferiores. Retención de sodio.
/Ocasionales: también por bloqueo beta: broncoconstricción, reducción del flujo periférico, enfermedad de
Raynaud, claudicación intermitente, disminución de la libido e impotencia, constipación, falta de respuesta a la
hipoglucemia, hipertrigliceridemia, trastornos del sueño y depresión.
/Raros: hipersensibilidad, bradicardia e hipotensión sintomática, bloqueo auriculo-ventricular y paro cardíaco,
síncope, miopatía, rash, alucinaciones, fibrosis pulmonar, hipoacusia, confusión, alucinaciones, neuropatía y
alopecia.

 Contraindicaciones:
(regla memotécnica ABCDEFGHI)
A: Asma
B: bradiarritmias
C: cardiopatia descompensada
D: DBT, Depresión
E: Epoc y embarazado
F: Fenómeno de raynaud
G: glomerulonefritis
H: hipersensibilidad
I: insuficiencia hepática y/o renal

*Bloqueantes alfa
-No selectivos
/Irreversibles: beta-haloalquilaminas à fenoxibenzamina y dibemanima (fuera de uso clinico)
/Reversibles:
a) Alcaloides del cornezuelo del centeno: ergotamina, pergolida, cabergolina, bromocriptina, ergonovina y
la metilergonovina
*Ergonovina y la metilergonovina, a nivel uterino por acción agonista parcial alfa-1 produce una
contracción sostenida e hipertónica del miometrio.
b) Derivados de la imidazolina: fentolamina y tolazolina
54
-Selectivos
/Alfa 1
-Reversibles: prazosín, alfuzosina, terazosin, tamsulosina*
* tamsulosina es un antagonista selectivo de los receptores alfa 1 y alfa 2, presentes en la vía
urinaria.
-Ireversibles: prazobin
/Alfa 2: Yohimbina y mianserina
* yohimbina ejerce un bloqueo alfa 2 y del receptor serotoninérgico 5-HT

 Aplicación terepauteicas de los antagonistas Alfa1

-Hipertensión esencial:
No son de elección para el tratamiento de esta patología.
Prazosin para la hipertensión arterial
-Hipertrofia prostática benigna: Tamsulosina
Selectividad relativa para el tracto urinario inferior con eficacia clínica y con escasos efectos cardiovasculares
(hipotensión ortostatica por vasodilatación del musculo liso)  Relajación del trígono y esfínter  Favorece la
micción.
-Feocromocitoma: Benzamina
El tratamiento es eminentemente quirúrgico pero la terapia farmacológica es necesaria para preparacion y durante
la intervención
Cuando el tumor no es abordable  única solución posible es interferir en la síntesis de catecolaminas o administrar
bloqueantes α y β-adrenérgicos.
-Enfermedades vasculares periféricas:
Enfermedad de Raynaud: arterias más pequeñas que suministran sangre a la piel presentan una vasoconstricción
excesiva como respuesta al frío, lo que limita la irrigación sanguínea al área afectada
-Sólo se deben emplear si hay un componente vasoespástico
-No utilizar cuando exista un componente oclusivo importante en los vasos perifericos (p. ej., arteriosclerosis).
-Ataque agudo de migraña: Ergotamina

 Efecto adverso de bloqueantes alfa

-Taquicardia refleja con posibilidad de formar arritmias, dolor anginoso y aumento del riesgo de Infarto Agudo de
Miocardio.
-Miosis, congestión nasal e inhibición de la eyaculación.

 Contraindicaciones
-Hipersensibilidad de los alfabloqueantes, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, miocardiopatías obstructivas,
IAM, tromboembolismo pulmonar, embarazo y lactancia.

 Beta-Haloalquilaminas: Fenozibenzamina
-Farmacodinamia: Mecanismos de accion
• Bloqueo alfa no selectivo y no competitivo à primeros 30 min es reversible (periodo de latencia) y luego
irreversible por alquilación de los receptores
• Inhibe recaptación neuronal y extraneuronal de NA
• A altas concentraciones tambien bloquean no competitivamente receptores: 5HT (serotonergicos), H
(histaminergicos), M (muscarinicos).
• Los efectos in vivo duraran mucho tiempo (hasta que sintetisen nuevos receptores), iran disminuyendo
lentamente hasta desaparecer
-Uso:
Tratamiento pre CX del feocromocitoma (tumor productor de catecolaminas)
-Efectos:
Los efectos se observan principalmente cuando se produce un aumento del tono simpático
 Vasodilatación (por efecto beta2 adre debido al bloqueo alfa1: Fenomeno de Dale) à hipotensión ortostática
y taquicardia refleja de la vasodilatación
 Aumento en la liberación de NA y 5HT por bloqueo alfa2
 Aumento en la secreción de insulina (por bloqueo alfa2 en pancreas)
 Miosis (por bloqueo alfa1, predomina parasimpático)
55
  Xerostomia (sequedad de boca)
-Farmacinetica
 Absorcion incompleta via oral, la via debe ser IV.
 Atravieza la BHE
 Se acumula en tejido adiposo en dosis altas

 Alcaloides del cornezuelo del centeno: Ergotamina

-Farmacodinamia:
 Son agonistas parciales no selectivos de los receptores alfa-2
 Efecto estimulante sobre receptores de DA
 Efecto estimulante sobre receptores 5HT
 Actúan dependiendo la dosis:
o a dosis bajas son hipotensores
o a dosis altas por agonismo parcial alfa y serotoninérgico desencadenan vasoconstricción
o a dosis tóxicas lo anterior se complica con fenómenos trombóticos y necrosis (exposición
prolongada).
 Aumentan el tono y reducen el vaciado gástrico por su efecto dopaminergico y serotoninergico.
-Farmacinetica
 Pobre absorcion en tubo digestivo
 El agregado de cafeína a la ergotamina aumenta en un 44% su Bd.
-Efectos adversos
 Vómitos (por estimulación de RC DA)
 Vasoconstricción periferica à trombosis y gangrena principalmente en extremidades (síndrome de Raynaud)
 Fibrosis de válvulas cardiacas y retroperitoneal
 Diarres, convulsiones y dolores musculares
 Hipertensión
 Abortivos y pueden producir contracciones dolorosas del útero.
-Usos:
 Tratamiento hiperprolactinemia (cabergolina, bromocriptina) à por ser agonistas de receptores DA
 Tratamiento migraña (ergotamina)
 Antiparkinsoniano à por ser agonistas de receptores DA

 Derivados de la imidazolina: Fentolamina

-Farmacodinamia
 Bloqueante alfa no selectivo, reversible
 Bloqueante competitivo RC 5HT
 Taquicardia à Debido a:
o Efecto histamino simil
o El aumento de la liberación de noradrenalina por bloqueo de los receptores alfa 2 presinápticos.
o El incremento reflejo de la descarga simpática, por la vasadilatación periférica y la disminución del
tono vagal por igual mecanismo.
 Estímulo parasimpático simil
 Estímulo de la secreción gástrica
 Vasodilatación periférica
 Efecto histamino símil: Estímulo de la secreción gástrica + Vasodilatación periférica + Taquicardia
Efectos cardiovasculares:
Aumenta Presion sistolica
Disminuye Presion diastolica
Aumenta Frecuencia Cardiaca
Disminuye RVP (B2)
-Farmacinetica
 Pobre absorción en tubo digestivo por extracción hepática importante.
 Absorbe bien IM
 Atravieza BHE
 Destino desconocido, solo el 10% de lo administrado por via parental se recupera por orina
-Efectos adversos
56
  Taquicardia: al bloquear los receptores alfa2 hace que se libera NA que a nivel del corazon produce aumento
FC.
 Nauseas y vomitos
 Arritmias
 Diarrea
 Angina de pecho
-Indicaciones terapeuticas
 Tratamiento del síndrome del queso (para disminuir la TA)
 Antes o despues de cirugia o en crisis HTA en pacientes con feocromocitoma, si no se dispone de
fenoxibenzamina
 Erección

 Bloqueantes Alfa 1 selectivos: Prazosin (Quinazolina)

-Es un bloqueante competitivo àDesplaza la NA
-Es antagonista puro de alfa 1
-Efecto farmacológico
 Caída de la RVP (vasodilatación).
 Disminución del retorno venoso (disminuye precarga)
 El prazosín, a diferencia de otros vasodilatadores NO produce taquicardia refleja, probablemente sea porque
no bloquea receptores alfa2.
 Al principio puede producir un descenso brusco de la TA lo que en pacientes con cierta predisposición puede
producir Ataque Isquemico Transitorio o angina de pecho à Luego, se va produciendo up-regulation à
Entonces es importante empezar con dosis bajas e ir aumentándolas (porque se genera tolerancia)
 La duración del efecto del Terazosín es más prolongada que la del prazosín
-Efectos adversos
 Hipotensión ortostática: el bloqueo alfa 1 a nivel de los vasos sanguineos, genera una ausencia de la
respuesta vasoconstrictora ante el cambio de posicion produciendo una caida de la tension arterial. A
medida que pasa el tiempo, por el up regulation, el efecto se va reduciendo.
 Síncope à mayor luego de la primera dosis
 Eyaculación retrógrada
 Mareos
 No tiene taquicardia como efecto adverso porque es selectivo Alfa 1, diferente a fentolamina
-Usos terapeuticos
Sobre Rc Alfa 1 en: Ojo (M. Radial del iris), vasos sanguineos, esfinteres del aparato digestivo y vejiga
 HPB: Hipertrofia prostatica benigna (ppalmente tamsulosina y alfuzosina) à Favorece la micción, mejora la
urodinamia y disminuye síntomas obstructivos.
-Farmacocinetica:
 70% via oral disponible
 95% unido a proteinas en plasma
 Amplia distribucion
 E: Metabolismo hepatico
 La vida media es de 3 hs

57
 Seminario: #8
“Farmacología: Insulina y drogas hipoglucemiantes”
Desarrollo:

 Diabetes
-“Grupo de patologías caracterizadas por la presencia de HIPERGLUCEMIA. Como resultado de defectos en la
capacidad del organismo para producir o utilizar INSULINA”.

 Clasificación
• Diabetes tipo 1:
/Suele aparecer en pubertad en individuos delgados menores de 30 años con sintomatología.
/Es debida a la destrucción autoinmune del 80-90% de las células β, que generalmente conduce a una deficiencia
absoluta de insulina.
/Marcada sintomatología: Poliuria, polidipsia y polifagia
/Predisposición genética por HLA DR 3, 4, DQ4
/Complicación aguda típica Cetoacidosis (DBT no tratada)
Shock hipoglucémico: taquicardia y sudoración fría.
• Diabetes tipo 2
/90% de las Dbts.
/Debido a la resistencia a la insulina por tejidos periféricos
o Pre-receptor: secreción anormal o Ac anti-insulina.
o Receptor: ↓ numero o ↓ afinidad
o Post-receptor: transducción de señales anormal
/Empeoramiento de la función de las células B del páncreas.
/Factores de riesgo ambientales / Multifactorial.
/Paciente: 40-70 años con sobrepeso/obesidad con sintomatología leve.
/Suma de Insulinorresistencia periférica, central y de una falla secretora.
/Asociada a Síndrome Metabólico  Hiperglucemia, obesidad, HTA y estrés crónico.
/Complicación aguda: shock hiperosmolar (DBT no tratada).
/Tratamiento: Dieta + Ejercicio  posteriormente: fármaco.
/Desarrollo:
a) En la primera fase, los niveles de glucosa en sangre permanecen
normales y la resistencia a la Insulina aumenta en el tejido
muscular y adiposo. Para mantener la normoglucemia se eleva
la secreción de Insulina por parte de las células  agravándose
la resistencia a la insulina.
b) La hiperglucemia postprandial se observa cuando la
hipersecreción de Insulina no es lo suficientemente adecuada
para mantener normales los niveles de glucosa en sangre (fase
2).
c) En la tercera fase, la secreción de Insulina declina debido a la falla de las células  pancreáticas y da como
resultado la hiperglucemia en ayuno y la manifestación clínica de la Diabetes tipo 2.
Los pacientes se tratan con hipoglucemiantes; En etapas finales con insulina exógena.

• Diabetes mellitus gestacional (GDM, por sus siglas en inglés)

/Diagnosticada en el segundo o tercer trimestre del embarazo que no fue claramente evidente en la diabetes antes
de la gestación.

• Tipos específicos de diabetes debido a otras causas:

/Síndromes de diabetes monogénica (como diabetes neonatal y diabetes de inicio en la madurez [MODY])
/Enfermedades del páncreas exocrino (como fibrosis quística y pancreatitis)
/Diabetes inducida por sustancias químicas (como con el uso de glucocorticoides, en el tratamiento del VIH / SIDA o
después de un trasplante de órganos).

 Clínica de la diabetes:
-Poliuria (mucha orina con glucosuria), Polidipsia (Sed) y Polifagia (Aumento de la sed)

58
-Pérdida de peso  Falta de hormona metabólica y perdida de líquidos.
-Fatiga.
-Visión borrosa.
-Dolor de estómago, náuseas y vómitos.

 Diagnóstico 
-Glucosa plasmática en ayunas > o igual a 126 mg/dl  x2
-Glucosa plasmática al azar > o iguales a 200 mg/dl + Signos y síntomas  1 prueba.
-Prueba oral de tolerancia a la glucosa > o igual 200 mg/dl  x2

 Complicaciones
-Cetoacidosis (casi exclusiva en dbt 1)
-Macroangiopatías (enfermedad cardiovascular)
-Macroangiopatía diabética:
/Retinopatía
/Nefropatía
/Neuropatía.

*Insulina
-La insulina es producida por las células beta del islote pancreático, teniendo como principal estímulo para su
secreción el aumento de los niveles de glucosa en sangre.
-El proceso comienza con la síntesis de un precursor, pre-pro-insulina, cadena única de 110 aminoácidos, que luego
en el retículo endoplásmico es clivado el péptido señal Nterminal formándose la pre-insulina, momento en que la
molécula se plega y se forman los enlaces disulfuro. Ya en el aparato de Golgi, cuatro aminoácidos básicos y el
péptido C se eliminan mediante proteólisis dando lugar a la insulina que queda constituida por dos cadenas
peptídicas, la A y la B, la primera compuesta por 21 aminoácidos y la segunda por 30 aminoácidos, unidas entre sí
por un enlace disulfuro intrasubunidad y dos puentes disulfuro intersubunidades.
-Luego es almacenada en vesículas, las mismas serán vertidas al exterior cuando la células beta del islote sean
estimuladas.
-Liberación:
/Es dependiente de la glucosa.
/El aumento de glucosa intracelular por el glut 2 genera un aumento de la relación ATP/ADP que cierra
canales de potasio ATP dependientes. Se despolariza la célula y lleva a la activación de canales de Ca++ del REL.
Aumentando el calcio intracelular se liberan las vesículas con insulina al exterior.
-Se secreta en relación 1:1 con el péptido C.
-Indicaciones de insulinización:
 /DBT I  Todos los tipos.
 /DBT II:
 Inter-currencia que aumentan el estrés metabólico.
 Refractaria a antidiabéticos orales (Alta falla secretora).
 Embarazo.

 Se clasifican:
 Según origen:
 Diferentes aa que podrían ser alérgenos: bovina y porcina.
 Ideales: humana o análogos sintéticos.
 Según su comienzo y duración de acción:
 Acción ultrarrápida y corta duración de acción: insulina Lyspro , Aspartato y Glulisina. Uso: antes de
comer.
 Acción rápida y corta duración de acción: insulina regular humana.
 Acción intermedia: insulina NPH e Insulina Zinc.
La NPH por ser de acción intermedia es la que se administra para ayudar a controlar los niveles de azúcar
en la sangre en personas con diabetes.
 Acción prolongada (son análogos): insulina glargina e insulina detemir (No tiene pico). Uso: baja
secreción alfa por lo que se lo deja para pacientes con riesgo de hipoglucemia.

59
 Mecanismo de acción:
-Los receptores de insulina están prácticamente en todos los tejidos incluyendo cerebro, gónadas, células
endoteliales. Entre ellos se destacan: el hígado, el músculo esquelético y el tejido graso.
-Este receptor es una glicoproteína de transmembrana constituida por cuatro subunidades:
*Dos subunidades alfa del lado extracelular
*Dos subunidades beta que poseen un dominio extracelular, uno de transmembrana y uno intracelular.
-Las dos subunidades alfa están unidas entre sí por un puente disulfuro. Además, cada una de estas subunidades
están unidas a una subunidad beta por otro puente disulfuro formando así un heterotetrámero.
-La insulina se une a la porción N-terminal de la subunidad alfa y al hacerlo ocasiona un cambio conformacional de la
subunidad beta, de esta manera se estimula la actividad quinasa del receptor; se autofosforila en seis residuos
tirosina y lo que a su vez induce la fosforilación de la proteína IRS 1 (insuline receptor substrate 1). Esta proteína se
une al fosfatidilinositol 3 kinasa, a la fosfotirosina fosfatasa y a otras proteínas con dominio SH2.
-Todo este proceso desencadenará:
/Acciones inmediatas (aumento de sistemas de transporte de glucosa al interior de las células musculares y
adipocitos). Se activa Glut 1; GLut 4 se transloca a membrana.
/Acciones mediatas o intermedias (inducción enzimática)
/Acciones tardías (activación de factores mitógenos y de crecimiento).

 Acciones de la insulina:
A) Músculo estriado
a. Aumento de la captación de glucosa.
b. Aumento de la glucólisis.
c. Aumento de la glucogenogénesis x estímulo de la glucógeno sintetasa.
d. Aumento de la captación de aminoácidos.
e. Aumento de la síntesis proteica y disminuye la degradación.
B) Adipocitos
a. Aumento de la captación de glucosa.
b. Aumento de la síntesis de glicerol.
c. Aumento de la síntesis de triglicéridos.
d. Aumento de la síntesis de ácidos grasos.
e. Disminución de la lipólisis (por inhibición de la lipasa hormono sensible).
f. Estímulo de la lipoproteinlipasa (facilitando la entrada de ácidos grasos a la célula).
C) Hepatocito
a. Aumento de la entrada de glucosa al hepatocito.
b. Estímulo de la glucólisis.
c. Estímulo de la glucogenogénesis.
d. Una vez que la cantidad de glucógeno sintetizado supera el 5 – 6% del peso total del hígado se produce un
aumento de la lipogénesis, esto significa, que se estimula la formación de ácidos grasos a partir de glucosa.
e. Inhibición de la glucogenolisis.
f. Inhibición de la gluconeogénesis.
g. Disminución del catabolismo proteico.
h. Inhibición de la oxidación de ácidos grasos.
i. Disminución de la lipólisis.

60
 Farmacocinética:
 Absorción
-Vías de administración:
/Intravenosa  Solo para la insulina regular en emergencias (la insulina regular se usa en emergencias ya
que es la unica con administración IV).
/Subcutánea o intramuscular  En abdomen, brazo y región anterior del muslo.
-Esto es debido a que la insulina es un péptido y por ende se degrada por enzimas digestivas, razón por la cual su
biodisponibilidad oral es prácticamente nula.
-Instrumentos de inyección vía subcutánea: Aguja, lápiz de insulina, inyectador de insulina tipo jet o bomba externa
de insulina.
 Distribución:
-La insulina circula en sangre como monómero libre y su volumen de distribución se aproxima al del volumen
extracelular. La vida media en plasma es de 5 a 8 minutos  En todas es siempre la misma, pero los diferentes tipos
de ella me modifican la duración de acción e inicio por cambios en la cinética de absorción.
 Metabolismo - Eliminación:
-Se degrada principalmente en hígado, riñón y músculo. Alrededor de un 50% se metaboliza en hígado. La insulina se
filtra en los glomérulos renales y se reabsorbe en los túbulos, lugar donde también sufre desintegración. El deterioro
de la función renal prolonga la vida media de la insulina.

 Efectos adversos:
-Hipoglucemia:
 Glucemia menor a 70mg/dl
 Se da por omitir comidas, alcohol en exceso, ejercicio intenso (aumenta la irrigación de la zona) o error de
dosis.
 Astenia, confusión, convulsiones, coma.
 Síntomas adrenérgicos: palpitaciones, ansiedad, hambre, confusión, sudoración fría o temblor. No usar Beta
bloqueante en diabéticos porque no deja manifestarse los síntomas del shock hipoglucémico.
-Alergias  Cuando se administran bovinas o porcinas.
-Resistencia
-Lipodistrofia alteraciones en la adiposidad del tej subcutáneo. Se puede producir tanto atrofia como hipertrofia,
la primera está atribuida a una variedad de reacción inmunológica local mientras que la hipertrofia del tejido graso
debido al efecto lipogénico de la insulina a altas concentraciones en el sitio de inyección.

*Hipoglucemiantes. Antidiabéticos
 Clasificación:
A. Secretagogos:
i. Sulfonilureas
ii. Meglitinidas
B. Insulino-sensibilizantes
i. Biguanidas
ii. Tiazolidinedionas
C. Incretin-miméticos
i. Análogos GLP-1
ii. Inhibidores de DPP-4
D. Antiabsortivos
i. Inhibidores de alfa-Glucosidasa
ii. Inhibidores SGLT2
Datos:
/Si termina en “ona” serán corcicoides o un opioide.
/Si comienzan o poseen “Gli” o “Glu” en el nombre  suelen ser para el tratamiento de diabetes.
/Mas tomado: Sulfinilureas, Metforminas e insulina.
/Final: Inhibidores de la DPP-4 (Saxaglitina).

A. Secretagogos:
i. Sulfonilureas
61
-Mecanismo de acción:
/Se unen a un receptor específico en la célula beta (SUR) que, al ser estimulado, inhibe al canal de potasio 
Se libera de forma artificial insulina.
-Efectos adversos:
/Hipoglucemia (mayor incidencia con Clorpropamida, por la vida media).
/Ictericia colestásica
/Agranulocitocis.
/Anemia aplásica y hemolítica.
/Efecto disulfurán (Inhibe la Aldehido-DH, enzima vinculada al metabolismo hepático del alcohol  Se
acumula Acetaldehido. Drogas de primera generación).
-1ra generación:
• Clorpropamida • Acetohexamida • Tolazamida • Tolbutamida.
-Se caracterizan por tener alta unión a proteínas plasmáticas (albúmina) lo cual aumenta el riesgo de interacciones
medicamentosas, especialmente con alcohol, acetazolamida,etc.
-2da generación:
• Glipizida • Glibenclamida • Glimepirida • Gliburida.
-Son más potentes que los del primer grupo y su interaccion con otras drogas es menor.

-Farmacodinamia:
/A: oral, BD >90%. Disminuye su absorción con alimentos
/D: unión a proteínas>90%
/Vida Media 3-9hs (*clorpropamida 33hs)
/M: Hepático
/E: Renal (*glibenclamida 25 % renal 75% digestivo)
-Efectos adversos
/Hipoglucemia: El efecto adverso más común. Su incidencia es mayor para los de vida media más prolongada
(ej.: clorpropamida)
/Náuseas y vómitos
/Ictericia colestática
/Agranulocitosis
/Anemia aplásica y hemolítica
/Reacciones de hipersensibilidad generalizada y dermatológicas
/Efecto disulfirámico (reacción adversa inducida por la ingesta concomitante de alcohol)
/Hiponatremia (por potenciar los efectos de la ADH sobre los conductos colectores renales) Estos dos
últimos son específicos de la clorpropamida.
-Contraindicaciones:
• DBT insulino-dependiente • Embarazo y lactancia • Insuficiencia renal y hepática • Hipersensibilidad
documentada • Alcohólicos.

ii. Meglitinidas  EJ: Nateglinida y Repaglinida

-Mecanismo de acción:
/Se unen al SUR, pero en un sitio diferentes de las sulfonilureas.
-Efectos adversos:
/Hipoglucemia (Tanto las Meglitinidas como las sulfonilureas no dependen de la glucólisis para generar la
liberación de insulina).
-Farmacocinética:
/A: Oral. Antes de las comidas. Rápida absorción
/D: 70-90% unión a proteínas.
/Vida media: 1h
/M: Hepático - mínimo renal
62
 /E: Biliar o renal

B. Insulino-sensibilizantes
i. Biguanidas: Ej: Metformina
-Mecanismo de acción:
/Inhibe la formación de glucosa a partir de lactato (gluconeogénesis) y estimula la actividad de la AMP-K,
mejorando la sensibilidad periférica a insulina.
-Acciones farmacológicas:
/Inhibe la gluconeogénesis y glucogenólisis hepática.
/Disminuye la absorción de glucosa en el intestino.
/Aumenta la incorporación muscular de glucosa.
/Disminuye los niveles de glucemia solo en pacientes con hiperglucemia (Anti-hiperglucemiante; Tiene poco
riesgo de hacer hipoglucemia).
/Disminuye los TG y las LDL, con un ligero aumento de las HDL (Mejora el perfil lipídico).
-Farmacocinética:
/A: oral.
/D: no unido a proteínas.
/M: no se metaboliza en hígado (Casi).
/T ½ de 1 a 5 hs.
/Eliminación renal 90-100%.
-Efectos adversos:
/Gastrointestinales  Diarreas (más frecuentes).
/Puede producir anemia megaloblástica por limitar la absorción de folatos y B12.
/Acidosis láctica  Hubo casos con su precursor la fenformina (Mas severa).
-Contraindicación: Pacientes alcohólicos.

ii. Tiazolidinedionas – Agonistas PPR – y  Ej: Pioglitazona, Rosiglitazona

-Mecanismo de acción:
/Insulino simil
/Activan receptores PPR y nucleares, que estimulan la síntesis y translocación de los GLUT 4.
-Efectos adversos:
/Aumento de peso
/Hepato toxicidad
/Expansión del LEC  Edema y Anemia dilucional
/Hipoglucemia
/Asociados a pioglitazona  Osteoporosis y aumento de incidencia en cancer de vejiga.
-Farmacocinética:
/A: Oral. No se ve afectada por los alimentos.
/D: Unión 99% a proteínas plasmáticas
/Vida Media: 5-6hs
/M: Hepático
/E: Biliar y renal
-Contraindicaciones:
/Enfermedad hepática, Transaminasas hepáticas aumentadas, Insuficiencia cardiaca. No utilizar en mujeres
posmenopáusicas.

C. Incretin-miméticos
Efecto incretínico  ↑Secreción de insulina por un estímulo no-hiperglucemiante.
-Se produce por la presencia de un bolo en el intestino.
-El incretino endógeno predominante es el PEPTIDO SIMIL GLUCAGÓN 1 (GLP-1).
-Uso terapeutico: obesidad y DBT II.
-Se unen a GLP-1 de los islotes pancreáticos  aumenta la liberación de insulina en forma dosis dependiente y
glucosa dependiente. Al igual que el GLP-1, enlentece el vaciado gástrico, disminuye los niveles elevados de glucagon
y favorece la pérdida de peso.
-GLP-1 tiene una vida media muy corta ya que es rápidamente metabolizado por la DPP-4.
i. Análogos GLP-1  EJ: Liraglutida y Exenatida
-Mecanismos de acción:
63
 /Son agonistas del receptor de GLP-1, presentando alta homología con el GLP-1 endógeno pero mucha
resistencia a la degradación por DPP-4.
/Generando aumento de la secreción de insulina dependiente de glucosa y reducción de la secreción de
glucagon, con la consecuente reducción de la glucemia y los niveles de HbA1c
/Exanatida: Es resistente a la degradación de la DPP-IV (proteina degradadora de incretinas)
-Farmacocinética:
/A: Se administra por vía subcutánea
-Efecto adverso:
/Pancreatitis (Raro).

 Liraglutida:
-Es un análogo del GLP-1 que posee larga duración de acción.
-Se usa como tratamiento de DBT II y de obesidad.
-Efectos adversos descriptos aparecen carcinoma papilar de tiroides, hiperplasia de células C en tiroides y
pancreatitis, hipertensión arterial, hiperbilirubinemia, infección urinaria, nasofaringitis, rash, eritema.
-Se indica para tratamiento de obesidad ya que reduce el apetito e inhibe la ingesta al provocar sensación de
saciedad.
-Además, al retrasar el vaciamiento gástrico, reducen el apetito, con lo que disminuye la ingesta calórica y se
produce una reducción del peso corporal.

ii. Inhibidores de DPP-4  EJ: Sitagliptina, Saxagliptina y Vildagliptina

-Mecanismo de acción:
/Inhibe DPP-4 aumentando la vida media del GLP-1  Efecto incretina: de esta forma aumenta la
concentracion del GLP 1( que en condiciones normales, es metabolizado rapidamente por dicha enzima).

D. Antiabsortivos
-Inhiben la absorción de hidratos de carbono.
i. Inhibidores de alfa-Glucosidasa intestinal  EJ: Acarbose
-No hay riesgo por hipoglucemia.
-Produce distensión abdominal, meteorismo, perdida de movimientos intestinales  a causa de dejar glúcidos en la
luz (Flora comensal).
ii. Inhibidores SGLT2 (transportador renal de Na-Glu)  Ej: Dapagliflozina.
-Infecciones genito-urinarias  a causa de los glúcidos y las posibles infecciones.

 Casos clínicos:
 Manifestación clínica de paciente DBT descompensado  Hasta que llega el examen de glucosa en sangre si hay
taquicardia y sudor fríos debo sospechar  Hipoglucemia x abuzo de insulina. Hay que aplicar glucosa y no
insulina. Podría también tener cetoacidosis. La glucosa no le hace nada a la cetoacidosis, pero la insulina en un
caso de hipoglucemia mataría.
 Paciente con hipocalemia y taquicardia  Ionograma (hipoKalemia) y Ecocardiograma (taquicardia). HdeC 
Pico de insulina  Hipocalemia  Muerte.
o La Bomba Na/K es estimulada para captar potasio extracelular por la insulina y la estimulación
adrenérgica.

64
 Seminario: #8
“Farmacología: Tiroides”
Desarrollo:

 Glándula:
Regulación vasomotora: vago y sus ramas por sistema colinérgico y por los ganglios paracervicales del tipo
adrenérgicas.
Histología: folículos rellenos de coloide y revestidos por células foliculares (epiteliales cilíndricas). Células C o
Parafoliculares entre los intersticios (Calcitonina).

 Eje Tiroideo (Endócrino clásico  Estricta regulación por hipotálamo e hipófisis).

Hipotálamo
↓TRH
Hipófisis
↓TSH
Tiroides
↓
T3 y T4

TSh  Fx de síntesis y liberación de hormonas. Trofismo y vascularización de la glándula.

TRh  Sobre hipófisis anterior es inhibido por Dopamina y glucocorticoides.
Y-  En altas [] plasmáticas inhibe a la TSh sobre tiroides.

A) Hipotálamo
Núcleo paraventricular  Síntesis de TRH (Tripéptido)  Receptor 7TMS / Gq de las tirotropas adenohipófisis. Tiene
rito circadiano con aumento por las noches. Regula:
+Adrenalina, NA y Frio.
-T3 (feedback largo), T4 (no es tan importante) y TRH (feedback corto). Secundarios: Dopamina, serotonina y
calor.
A su vez, libera SS que inhibe la liberación de TSH hipofisiaria. Por otro lado, estimula síntesis de prolactina.

B) Hipófisis
Células tirotropas sintetizan y liberan TSH  Glucoproteína con una subunidad ALFA (Igual a LH, FSH y HCG) y con
otra BETA que la diferencia del resto  7TMS de células foliculares con Gs.
Estimula: trofismo y vascularización de la tiroides. Captación de yodo de la célula folicular, síntesis y liberación de
Hormona Tiroidea.
Regulación:
-Down regulation de receptores de TSH por presencia de T3 en receptor intranuclear.
-Feedback negativo: T3 intranuclear inhibe síntesis de subunidad BETA.

C) Glándula tiroidea:
Parafoliculares producen T3 y T4 a partir de la captación de YODO y síntesis de tiroglobulina. Son hormonas aminas
que viajan en sangre libres (activas) o asociadas a proteínas:
/TGB (70-75%) Menor capacidad, mayor afinidad. Mucha mas afinidad por T3 que T4
/TTR (10%)
/Albumina (15-20%) Mayor capacidad, menor afinidad.
/T3 libre (0,3%)
/T4 libre (0,03%)

 Síntesis de hormona tiroidea:

1) Captación de yodo
La glándula tiroides transportará el yodo de manera eficaz y activa a través de una proteína de membrana
denominada NIS (COTRANSPORTE SODIO YODO)
El transporte de diodo se inhibe por diversos iones como tiocianato y perclorato. La tsh estimula la expresión génica
De nis y favorece la inserción de la proteína NIS en la membrana.

65
2) Oxidación y yodación:
La yodación de residuos de tirosina requiere que el yodo se oxide a su forma activa. esto se logra por la peroxidasa
tiroidea que utiliza h2 o2 como oxidante.
La peroxidasa está unida a la membrana apical de la célula tiroidea. La reacción da origen a residuo de
monoyodotironina o diyodotironina en la tiroglobulina justo antes de su almacenamiento extracelular en el coloide
del folículo tiroideo
3) Acoplamiento: Formación de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3):
El acoplamiento de dos residuos de diyodotirosina dan tiroxina y el de un residuo de monoyodotirosina y
yodotironina dan triyodotironina. Estas acciones parecen estar hechas por la misma peroxidasa tiroidea.
Dit + Dit  T4
Mit + Dit  T3
4) Pinocitosis, proteólisis de la tiroglobulina y secreción de hormonas
-La pinocitosis (reabsorción) encierra la tiroglobulina en vesículas proteolíticas donde se liberan Mit-Dit por un lado
que pueden volver como Y- gracias a la enzima deshalogenasa o salir como T3 o T4.
-Primero se endocita el coloide con la participación del receptor de tiroglobulina. La tiroglobulina ingerida se fusiona
con el lisosoma que contiene las enzimas proteolíticas necesarias. Más tarde las hormonas liberadas salen de la
célula tal vez por la membrana basal.
5) Conversión periférica de T4 en T3.
La 5´Deyodinasa I  Hígado, riñón, hipofisis y tiroides. Convierte a T4 en T3. Inhibida por PTU
La 5´Deyodinasa II  Cerebro, tejido adiposo pardo, tiroides. Convierte a T4 en T3. No es inhibida por (PTU)
La 5´Deyodinasa III  Placenta, piel y cerebro. Transforma la T4 en T3r (compuesto inactivo, carece de actividad
biológica). Cuando se inhibe la conversión de T4 a T3, aumenta la conversion de T4 a T3r pero sin efecto porque esta
última es inactiva.
En todos los casos se libera un Yoduro que retorna, en su mayoría al plasma, y es recaptado nuevamente por la
tiroides, formando parte del pool de iodo junto con el que es ingerido con el agua y los alimentos.

 Drogas que inhiben cada paso:

 La bomba se inhibe por Perclorato (ClO4-) y tiosianatos (SNC-).
 Peroxidasas  Tiureas: Propiltiourasilo (PTU) y metilmercaptimidasol (MMI)
 Formación de vesículas: Colchicina, Citocalasina B y Y-.
 Conversión periférica: Propiltiourasilo, propanolol, amiodarona, GC, Litio y acido yopanoico.

 Producción diaria:
-T4: 70-90 ug
-T3: 15-30 ug
-T3r y otros metabolitos.
-Ingesta diaria de yoduros no menor a 50 ug diarios.

 Transporte plasmático
Mayor afinidad Menor afinidad %
Yoduro orgánico 95% Yoduro Inorgánico 5%
TBG T4 T3 60%
Transtirretina (TBTA) T4 T3 30%
Albumina T3 T4 5%
T3 Libre  0.5% Unida  99.5%
T4 Libre  0.05% Unida  99.95%

-Cuando existe una alteración en las concentraciones de TBG, puede existir alteraciones en la cantidad total de HT,
pero la concentración de hormona libre se mantendrá intacta y la TSH normal.
-Causa de aumento de la TBG:
 Hiperestrogenismo: embarazo, recién nacido, anticonceptivos orales.
 Tamoxifeno
 Aumento de la síntesis hepática o disminución del clearence: hepatitis crónica activa, cirrosis biliar, porfiria.
 Cauda hereditaria
-Causa de disminución de TBG
 Hiperandrogenismo

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  Diminución de la síntesis hepática
 Síndrome nefrótico y acromegalia
 Corticoides a dosis altas
 Causa hereditaria.

 Mecanismos de acción de los receptores nucleares (Clase II):

-El Rc nuclear tiroideo (TR)  forma un heterodímero con el receptor retinoide, unidos a una parte del ADN llamado
HRE (Elemento de respuesta a hormonas).
-En ausencia de ligando (la hormona), TR se encuentra unido, además, a la proteína co-represora.
-En cambio cuando el ligando está unido a TR, se produce la disociaci´n del correceptor y el reclutamiento de la
proteína co-activadora, que recluta proteínas adicionales como la ARN polimerasa, implicada en la transcripción de
los genes dianas HRE y su traducción a proteínas que resultará en un cambio de la fx celular.

 Acciones de la HT:
1. Desarrollo fetal
Las acciones se inician en la primera mitad del embarazo (alrededor de la semana 11) y consisten en la estimulación
del desarrollo cerebral y maduración del esqueleto. El déficit de hormonas tiroideas en esta etapa produce
cretinismo, caracterizado por retardo mental y enanismo. Este cuadro clínico puede evitarse con el tratamiento
precoz con hormonas tiroideas. 12

2. Acción calorígena
Las hormonas tiroideas aumentan la actividad metabólica, el consumo de oxígeno y la producción de calor,
principalmente a nivel de corazón, músculo esquelético, hígado y riñones. Esto se lleva a cabo mediante 2
mecanismos:
1) aumento de la síntesis de ATPasa NA+/K+: al clivarse el ATP, parte de la energía se libera como calor.
2) aumento de la actividad de enzimas preexistentes en la mitocondria.
Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo de los hidratos de carbono y lípidos.

3. Acciones sobre el aparato cardiovascular

-Aumentar la síntesis de la cadena pesada alfa y beta de la miosina, con lo cual mejora la contractilidad cardíaca.
-También produce un aumento de la transcripción de la enzima ATPasa de calcio;
-El efecto indirecto se da por inducir el aumento de los receptores adrenérgicos β1 por up regulation heterólogo de
los mismos  Este aumento de la densidad de los receptores β1 (sensibilización a las catecolaminas) genera un
aumento de la frecuencia cardiaca (taquicardia y palpitaciones).
-El incremento del metabolismo basal produce vasodilatación generalizada, especialmente en la piel, para poder
eliminar el calor.

4. Acciones sobre el sistema nervioso central (SNC)

-Las hormonas tiroideas actúan en el desarrollo y la maduración nerviosa.
-Las hormonas tiroideas estimulan la mielinización del sistema nervioso

5. Acciones endocrinas
-Determinan un normal desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.

6. Acciones gastrointestinales
-Las hormonas tiroideas estimulan la motilidad intestinal y la secreción de fluidos digestivos.

7. Acciones metabólicas
-Metabolismo de proteínas:
/A dosis bajas y fisiológicas, las hormonas tiroideas estimulan el anabolismo
/A dosis altas predomina el efecto catabólico.
-Metabolismo de hidratos de carbono:
/Estimulan la síntesis de glucosa (gluconeogénesis)
/Potencian la acción glucogenolítica e hiperglucemiante de la adrenalina
/Aumentan la absorción de glúcidos en el tubo digestivo.
-Metabolismo lipídico:
< /Acción lipolítica mediante la estimulación de la adenilato ciclasa a nivel de la célula adiposa
67
 < /Estimulan el catabolismo del colesterol debido a un aumento de los receptores para LDL en las
células (especialmente en el hígado).

8. Acciones hematopoyéticas
-Aumentan el contenido de 2,3-difosfoglicerato en los eritrocitos, esto posibilita un aumento de la disociación de O2
de la hemoglobina y, de esta manera, aumenta su disponibilidad en los tejidos.

9. Acciones simpaticomiméticas
-Up regulation heterólogo de los receptores adrenérgicos β1. Esto hace que todas las funciones simpáticas estén
exacerbadas, sobre todo a nivel cardiovascular, muscular y del tejido adiposo.

10. Acciones en el sistema esquelético

-Estimulan el recambio óseo, la reabsorción ósea y la formación de hueso.
-Estimulan el crecimiento lineal de los huesos y la erupción dentaria en el infante.

11. Acciones neuromusculares

-Aumento de la velocidad de conducción, contracción y relajación muscular.

12. Función sexual

-Tanto el exceso como el déficit de hormonas tiroideas alteran la función sexual generando impotencia sexual,
disminución de la libido, menorragia, polimenorrea o amenorrea.

13. Glándula tiroidea y reproducción

-El exceso de hormonas tiroideas antes de la pubertad, da como resultado un retraso en la maduración sexual y, en
la mujer, retrasa la aparición de la menarca.

14. Glándula tiroides y embarazo

-Durante el embarazo hay un aumento de la captación de yodo por la tiroides, como así también, un incremento del
tamaño de la glándula a causa de la hiperplasia y del aumento de la vascularización (bocio). Esto se debe a que la
placenta segrega sustancias con actividad estimulante sobre la glándula tiroides. Estas sustancias son: la tirotrofina
coriónica y la gonadotrofina coriónica humana (HCG).
-El aumento de la actividad tiroidea es compensado por un incremento en la producción de la globulina ligadora de
tiroxina (TBG) gracias a los estrógenos.
-Cabe aclarar que si bien en el embarazo la T3 y T4 totales se
encuentran aumentadas, la cantidad de hormona libre no se
modifica.

 Acciones farmacológicas de las HT:

*Hipotiroidismos:
-Es la disminución de los niveles plasmáticos de las HT.
o Primario  Déficit hormonal causado por falla intrínseca de la glándula tiroides que interrumpe síntesis
o secreción de T3-4. Ej:
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  Tiroiditis de Hashimoto (autoinmune)
 Ablación quirúrgica o con Yodo radioactivo
 Ausencia o disminución de iodo en la ingesta (Bocio endémico y cretinismo)
o Secundario o central  Falla en la fx de la glándula tiroides que se debe a una estimulación inadecuada
por la TSH, secundaria a alteraciones en HT o hipófisis/Hipotálamo.
-Síntomas:
o Alopecia (caída del cabello)
o Macroglosia
o Intolerancia al frio
o Síndrome del túnel del carpo
o Metrorragia
o Piel áspera, seca y amarilla
o Aumento de peso
o Reflejo Aquileo enlentecido
o Debilidad muscular y espasticidad.
o Estreñimiento
o Cardiomegalia y derrame pericárdico
o Edema palpebral
o Bradipsiquia y pérdida de memoria.
o El síntoma mas grave es el coma Mixedematoso:
 Hipotermia // Bradicardia //Depresión respiratoria // Hipotensión //Falla multiorgánica //
Alteración mental // Finalmente coma.

 Tratamiento:
*Preparados farmacológicos:
 Levotiroxina sódica / T4
 Liotironina sódica / T3
 Combinación de T4 con T3 (Vo).
*El tratamiento debe ser iniciado con dosis bajas de hormona tiroidea para evitar el desencadenamiento de angor
(dolor precordial) sobre todo en pacientes ancianos y cardiópatas.
*Se comenzará con dosis de 25 µg de levotiroxina sódica (tiroxina o T4) por vía oral una vez al día y se irá
incrementando la dosis cada 3-4 semanas en 25 µg hasta lograr una dosis de mantenimiento (100-250ug)
dependiente de los niveles de TSH
*Una vez que el paciente se encuentre eutiroideo, la dosis se podrá incrementar si fuera necesario ya que entre los
muchos procesos metabólicos que incrementa, se incluye aquellos que controlan su propia absorción y
biotransformación.

a) Levotiroxina:
-Se puede administrar por vía oral o por vía intravenosa.
-La absorción ocurre en el estómago e intestino delgado con un valor de 80% de la dosis. -Se observa mejor
absorción cuando se da en ayunas.
-El pico plasmático de T4 se observa entre las 2 y las 4 horas después de administrada pero los efectos terapéuticos
se ven a los días porque tiene una vida media de 7 días.
-Las pruebas sanguíneas de vigilancia se realizan alrededor de las 6 semanas después de cualquier cambio de dosis.

b) Liotironina:
-Homologa a la triyodotironina (T3).
-Puede administrarse por vía oral o intravenosa.
-La absorción es casi del 100% con picos séricos a las 2 a 4 horas.
-Se utiliza de manera ocasional cuando se necesita acción rápida como en el caso de un coma mixedematoso o
cuando se desea terminación rápida de la acción.
-No suele utilizarse para el tratamiento crónico del reemplazo por la necesidad de más dosis por su vida media de
eliminación de 18 horas.
-Requiere tres dosis diarias para alcanzar efecto

c) Preparación mixta:

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-Mezcla de T4 y T3 con una proporción de 4 en 1 (cuando la cuando la relación de secreción endógena de 11 a 1)
 Indicaciones terapéuticas
-Sustitución crónica en hipotiroidismo: la levotiroxina (T4) es la opción preferida con una dosis de 1,7 μg por
kilogramo de peso corporal aunque existe gran variación. El uso de levotiroxina junto a liotironina no se usa mucho
por la desventaja de la liotironina antes mencionadas.
-Hipotiroidismo subclínico: se da por concentraciones séricas de TSH aumentadas y T4 libre normal, sin síntomas
clínicos. Se usa levotiroxina para bajar la TSH pero no siempre es necesario medicar.
-Hipotiroidismo en el embarazo: en pacientes hipotiroideas embarazadas ,debe aumentarse las dosis de levotiroxina
por aumento de las concentraciones de TBG inducida por los estrógenos y por la expresión de desyodasa 3 en la
placenta.
-Coma mixedematoso: coma causado por hipotiroidismo  cursa con hipotermia, depresión respiratoria y
disminución del estado de conciencia, bradicardia y piel seca. Se utiliza levotiroxina con dosis de carga de 250 a 500
μg. Algunos omiten la dosis de carga, otros utilizan liotironina intravenosa cada 8 horas con la dosis inicial de T4
hasta que el paciente se estabilice.
-Nódulos tiroideos y cáncer tiroideo: se utiliza levotiroxina para suprimir la secreción de TSH que funciona como
factor de crecimiento para los nódulos y los tumores.
-Hipotiroidismo congénito
-Bajada de peso: controvertido. Por su alto poder lipolitico 

 Farmacocinética de T3 y T4:
o Absorción:
 Vía oral o Iv
 T3 en intestino delgado casi completamente
 T4 en un 50-80% en ID. Absorción ↓ con los alimentos.
o Distribución  Generalizada.
o Metabolismos
 T4  T3 por medio deyodinasa I y II.
 T4  T3r por la deyodinasa III
 T3 y T4 se conjugan en hígado con ac. Glucurónico y sulfúrico. Se excretan por bilis pudiendo realizar
circulación enterohepática.
o Excreción
 Aproximadamente el 20-40% se elimina por heces
 T4  Vida ½ de 6 a 7 días. Siempre tiene una mayor vida media por unirse con mas avidez a las proteínas.
 T3  Vida ½ de 1 dia.

*Hipertiroidismos:
-Es un tipo de tirotoxicosis caracterizado por un transtorno mtb en el que el exceso de la fx de la GT conlleva a una
hipersecreción de HT y niveles plasmáticos anormalmente elevados de dichas hormonas. Ejemplos
desencadenantes:
o Enfermedad de Graves-Basedow  Autoinmune.
o Bocio tóxico multinodular.
o Adenoma hiperfuncionante (tóxico).
o TSHOMA  Tumor hipofisiario.
o Carcinoma folicular de tiroides.
-Síntomas:
o Estado general: nerviosismo, intolerancia, irritabilidad, astenia, adinamia o hiperactividad, insomnio,
alteración de la capacidad para concentrarse, temblor fino.
o Piel y anexos: piel húmeda, caliente, textura aterciopelada y suave, transpiración excesiva, intolerancia al
calor, eritema palmar, onicólisis (ruptura de las uñas), pelo delgado que al peinarse se pierde en grandes
cantidades.
o Aparato cardiovascular: palpitaciones, taquicardia sinusal, aumento de la tensión arterial sistólica, pulso
saltón, aumento de la presión diferencial, atrofia y debilidad del músculo cardíaco. Puede producir arritmias
como fibrilación auricular.
o Metabolismo: intolerancia al calor y pérdida de peso con aumento del apetito (debido al incremento de la
tasa metabólica).

70
 o Hueso: aumento del recambio óseo, menor densidad ósea (osteopenia) e hipercalcemia. Osteoporosis.
Mixedema pretibial.
o Músculo: debilidad muscular proximal, atrofia muscular, temblor fino en extremidades e hiperreflexia.
o Aparato gastrointestinal: aumento de la motilidad, evacuaciones frecuentes, diarrea.
o Función sexual: oligomenorrea y amenorrea en la mujer, ginecomastia, deterioro de la función sexual y
aumento de la síntesis de estrógenos en el hombre. Infertilidad.
o Endocrinología: Aumento del tamaño difuso de la glándula tiroides (consistencia firme), con frémito o soplo
(como consecuencia del incremento de la vascularización de la glándula y la circulación hiperdinámica). 
Bocio.
o Facies: retracción palpebral (“mirada de asombro”) debido a la hiperactividad del sistema simpático
(exoftalmos).
o Grave  Tormenta tiroides
 //Perdida de peso // Apetito voraz // Intolerancia al calor // Palpitaciones // temblores //
deshidratación // hiperdefecación // Deterioro de la consciencia.

 Tratamiento:
-Fármacos que:
o Disminuyen la síntesis
o Disminuyen la liberación
o Inhiben la conversión periférica
o Inhiben las acciones periféricas
o Ablación con Yodo 131 o Quirúrigica.

 Drogas antitiroideas
-Existen diversas sustancias químicas que poseen la capacidad para interferir, de manera directa o indirecta, en la
síntesis, liberación o el efecto clínico de las hormonas tiroideas.
1. Drogas que disminuyen la síntesis de hormonas tiroideas
-Inhibición de la bomba de yodo: perclorato o tiocianato  La reacción adversa más común es la anemia
aplásica.
-Inhibición de la enzima peroxidasa tiroidea: tioureas (propiltiouracilo, metilmercaptoimidazol (MMI),
carbimazol, tiamazol)
2. Drogas que disminuyen la liberación de hormonas tiroideas
- Yoduros de potasio  Solución de Lugol
-Yopodato de sodio  #Importante porque bloquea la conversión periférica de T4 a T3
- Litio  Solo se usa en caso de alergia al Yodo ya que tiene ↑Efectos adversos.
-Yodo radioactivo 131.
3. Drogas que inhiben la conversión periférica de T4 a T3
- Propiltiouracilo (PTU)
- Amiodarona
- Yopodato de sodio  #Importante.
- Propanolol
- Glucocorticoides
4. Drogas que inhiben las acciones periféricas de las hormonas tiroideas
- Propanolol

 Drogas que disminuyen la síntesis de hormonas tiroideas

a. Drogas que inhiben a la bomba de yodo/Na+ (NIS)  Tiocianatos y Percloratos
-Compite con el cotransportador de yoduro de sodio asociado a una bomba sodio-potasio impidiendo la
captación de yodo en la glándula tiroidea
- yoduro plasmático es atrapado por la glándula que lo concentra contra gradiente (20-50 veces) gracias a
una bomba vinculada a una ATPasa NA+ /K+ que es inhibida por Ouabaína
-La única droga actualmente en uso es el Perclorato pero como es muy tóxico sólo se utiliza en pocas
oportunidades  uso limitado por su toxicidad (anemia aplásica).
-Posee a su vez un efecto bociógeno, dado que al no producirse la síntesis de hormonas aumenta la
secreción de TSH con el consecuente aumento de su trofismo y vascularización.

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b. Drogas que inhiben la enzima peroxidasa tiroidea  Tioureas (tionamidas)
-Las tioureas impiden la formación de las hormonas tiroideas (T3 y T4) a través de la inhibición de la enzima
peroxidasa tiroidea y, de esta manera, disminuyen la síntesis de hormonas tiroideas. Por esta razón, su efecto tarda
cierto tiempo en manifestarse clínicamente, dado que deben desaparecer de circulación las hormonas previamente
sintetizadas. El eutiroidismo se logra aproximadamente en 1 mes.
-El efecto farmacológico de las tioureas es reversible, por lo que desaparece al suspender su administración.
-Las tioureas que más se utilizan en la práctica Clínica son:
/Propiltiouracilo (PTU) que además inhibe la conversión periférica. Tiene un efecto muy rápido por
lo que se usa en crisis tiroideas agudas. Es el farmaco de elección en embarazadas, ya que es el antitiroideo
que menos atravieza placenta y que menos efectos teratogenos tiene. Sin embargo, PTU y MMI atraviezan
placenta. Tambien se indica para enfermedad de Graves
/Metilmercaptoimidazol (metimazol - MMI) es 10 veces más potente que el propiltiouracilo.
/En ambos casos, si se indican sin los cuidados preventivos para no producir hipotiroidismo, el
descenso de las HT puede llevar a un aumento en la secrecion de TSH y el consecuente aumento de la
glandula
-Acciones farmacológicas
/Las tioureas (MMI y PTU) inhiben la síntesis de hormonas tiroideas por inhibición competitiva de la enzima
peroxidasa tiroidea:
 Bloquean los pasos de organificación del yodo
 Yodación de la tirosina
 Acoplamiento para formar tironinas.
/Al desaparecer la hormona circulante la hipófisis queda sin regulación negativa, segregando grandes cantidades de
tirotrofina (TSH) que genera una hiperplasia de la glándula tiroidea y aumenta su vascularización, generando bocio
 bociógenas).
/Para evitar el agrandamiento de la glándula se emplean yoduros como fármacos coadyuvantes
-Farmacocinética:
/Absorción:
*Vía oral: biodisponibilidad del 50- 80% por el amplio efecto del primer paso hepático.
/Distribución:
*Atraviesan la barrera placentaria y se eliminan por la leche materna (el PTU lo hace en menor medida, por
lo que sería el fármaco se elección en el caso de las pacientes gestantes o que se encuentran amamantando).
/Metabolización:
*Vida ½ del propiltiouracilo 75 minutos, efecto a los 30 minutos y corta duración acción.
*Vida media ½ MMI es de 4-6 horas.
*Se metabolizan por biotransformación hepática.
/Excreción:
*Fármacos y los metabolitos  orina. Se excretan por orina tanto ellos como sus metabolitos cruzan la leche
materna y la placenta (cuidados con teratogenicidad)
*También sufren un proceso de sulfoxidación en la glándula tiroides.
-Efectos adversos
/La incidencia de efectos adversos es relativamente baja (3-12% de los pacientes tratados). Dentro de los principales
efectos adversos durante el tratamiento con tioureas se destacan los siguientes:
a. Agranulocitosis
Se define a la agranulocitosis como el recuento de neutrófilos menor de 500 células por mm3 de sangre. Su
incidencia es menor al 2% (0.1-1.5%) de los pacientes tratados  El mas grave.
-Inhibición de la mielopoyesis con agranulocitosis, granulocitopenia, y trombocitopenia. #Importante.
b. Anemia aplásica
Menos frecuente que el anterior. Se detecta cuando las dosis del metimazol superan los 50 mg/día. La punción-
aspiración de la médula ósea muestra una franca hipocelularidad. El retiro del fármaco produce la regeneración de
las series celulares en 5 semanas. #Importante.
c. Hipersensibilidad
Es la respuesta adversa más habitual. Se suele observar en los pacientes un exantema papular urticariforme leve, en
ocasiones purpúrico. Suele desaparecer solo.
d. Gastrointestinales:
Náuseas, intolerancia gástrica y alteraciones del gusto. Estos efectos adversos suelen evidenciarse al comienzo del
tratamiento.
e. Artralgias
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 f. Hepatotoxicidad e Insuficiencia Hepática Aguda (PTU):
Desarrollo de ictericia colestática, más frecuente con metimazol. También se puede observar una elevación
asintomática de las transaminasas hepáticas.
g. Bocio
La administración prolongada de tioureas puede genera bocio debido al aumento de la secreción de TSH como
consecuencia del bloqueo de la síntesis de T3 y T4.
h. Teratogenicidad:
Debe evitarse el uso de estas drogas durante el embarazo ya que se han evidenciado casos de malformaciones
congénitas (anomalías del cuero cabelludo, retraso del desarrollo, hipoacusia, atresia de coanas, atresia esofágica,
atelia/hipotelia y características faciales dismórficas) en recién nacidos de madres que recibieron metimazol durante
el embarazo. El propiltiouracilo (PTU) es la mejor opción en las mujeres gestantes, especialmente durante el primer
trimestre del embarazo, porque tiene una mayor unión a proteínas y le es más dificultoso pasar a través de la
barrera placentaria
i. Vasculitis (PTU)
j. Parestesias, cefaleas, náuseas, pigmentación cutánea, pérdida de cabello.

 Drogas que disminuyen la liberación de hormonas tiroideas

1) Yoduros de sodio y potasio:
-Efecto de Wolf- Chaikoff:
• La tiroides tiene la capacidad de regular la cantidad de yodo que capta y la cantidad de hormona que sintetiza,
incluso en ausencia de TSH
• Si por administración aguda de este elemento las concentraciones circulantes se hacen 10 a 100 veces superiores a
las habituales, se reduce la formación de AMPc en respuesta a la TSH, disminuyendo tanto la síntesis de Tg como su
yodación.
• El efecto es posteriormente sobrepasado volviendo a los valores normales de HT en sangre.

-Mecanismo de acción de los yoduros:

Bloquear las acciones de la TSH al alterar la respuesta de la adenililciclasa de la glándula tiroides a la TSH. La
consecuencia es:
 Alteración del transporte de yoduro
 Alteración de la hidrólisis de la tiroglobulina
 Impide los mecanismos de endocitosis del coloide
 Impide la hiperplasia y vascularización inducida por drogas bociogenas (MMI y PTU)
 A dosis altas: inhiben la liberación de las hormonas tiroideas  No es lo principal.
-Uso Terapéutico:
-Pacientes que van a ser sometidos a una tiroidectomía, 10 días antes de la operación, habiéndose iniciado
previamente el tratamiento con tioureas. (produce disminución del tamaño glandular y de la vasculizacion)
-La acciones de los yoduros son de rápida aparición y los efectos son transitorios se produce el fenómeno de escape
y después de 15 días retornan los síntomas de hipertiroidismo pudiendo aparecer crisis tiroideas (“tormenta
tiroidea”).
-Las reacciones adversas de los yoduros incluyen reacciones de hipersensibilidad. También puede aparecer
angioedema, edema de glotis, enfermedad del suero, hemorragias cutáneas, periarteritis nodosa y purpura
trombótica trombocitopénica (PTT).
-La intoxicación crónica, denominada yodismo, consiste en la aparición de sabor metálico, ardor en la boca y la
garganta, molestias en los dientes y las encías, coriza, cefalea, agrandamiento de las glándulas parótida y submaxilar,
inflamación de la faringe, laringe y amígdalas.

2) Iopodato de Sodio o Ácido Yopanoico

-Concentraciones muy elevadas de yodo parecen inhibir de forma aguda la síntesis de yodotirosinas y yodotironinas.
-Inhibe la liberación de hormonas tiroideas a concentraciones plasmáticas muy elevadas.
-Se utiliza para tratar el hipertiroidismo de forma rápida ya que inhibe la síntesis y liberación de hormonas tiroideas.
Además reducen la vascularidad de la glándula. El efecto máximo se observa después de 10 a 15 días de tratamiento.
El yodo se utiliza para el tratamiento del hipertiroidismo incluyendo la preparación preoperatoria para tiroidectomia
y en combinación con fármacos antitiroideos y propranolol, el tratamiento de la crisis tirotóxica.
-Efectos adversos: angioedema, edema laríngeo, hemorragias cutáneas reacciones de hipersensibilidad. La
intoxicación crónica (Yodismo) cursa con sabor metálico desagradable, incremento de la salivación, cefalea, diarrea
sanguinolenta, fiebre, anorexia y depresión.
73
3) Yodo Radiactivo  Y- 131
-Se administra por vía oral
-tiene una vida media de 8 días
-Más del 99% de su radiación se termina a los 56 días lo cual favorece la inocuidad del tratamiento
-Se absorbe en el tracto gastrointestinal en 3 horas.
-El 85-90% de la droga administrada se distribuye entre la glándula tiroides y el riñón (el sudor y la materia fecal
contienen escasa cantidad). Dos tipos de partículas:
 Particulas beta (90%): siendo poco penetrantes, destruyen parte del parénquima tiroideo, normalizando los
cuadros de tirotoxicosis.
 Partículas gamma (10%): tienen un alto poder de penetración, permitiendo registrar o cuantificar la
captación por la glándula empleando detectores externos de la radiación.
-Indicaciones:
-Enfermedad de graves
-Pacientes mayores de 40 años (por perdida de fertilidad), no embarazadas
-Contraindicaciones:
-Mujeres y hombres en edad fértil ( porque al ser potencialmente hipotiroideo alteraria el eje sexual)
-Embarazadas
-Riesgos:
-Hipotiroidismo por exceso de destrucción glándula
-Teratogeno, carcinógeno, mutageno

 Drogas que inhiben la conversión periférica de t4 a t3

/Propranolol:
-Se inhibe la conversión periférica de t4 a t3
-Se bloquean los rc B1 (que estaban aumentados)
-Los fármacos betabloqueantes (antagonistas de los adrenorreceptores β), como es el caso del propranolol, ayudan a
aliviar las manifestaciones simpaticomiméticas de la tirotoxicosis (palpitaciones, taquicardia, temblor, retracción
palpebral, sudoración excesiva, hipertensión arterial, debilidad muscular, ansiedad).
/Amiodarona
-Es un fármaco con alto contenido de yodo utilizado como antiarrítmico. Este y su principal metabolito, la
desetilamiodarona, son inhibidores potentes de la desyodasa. Además, desetilamiodarona disminuye la unión de T3
a su receptor nuclear.

 Drogas que antagonicen competitivamente los receptores de HT:

“No existe ninguna droga que antagonice competitivamente los receptores para hormonas tiroideas”

 Adrenoreceptores B1 en miocardio
-T3: Up regulation heterologo de rc B1
-Propranolol: Up regulation homologo de rc B1
-Verapamilo: Bloqueante de los canales de CA, con efecto inotrópico negativo. Genera como mecanismo
compensador un up regulation heterologo
-Isoprotenerol: Down regulation homologo de rc B1
-Dexametasona:
/Up regulation de rc B2 (no B1)
/Como inhibe la recapctacion extra neuronal de catecolaminas, esto puede generar una
supersensibilidad postsinaptica y el consiguiente down regulation heterologo. Otras acciones que tiene la
DXM es inhibir la conversión periférica de T4 a T3 y competir por la unión de las hormonas a la TBG

74
 Seminario: #9
“Farmacología: Metabolismo fosfocálcico”
Desarrollo:

 Células del hueso  Remodelado óseo:

-Permite que la estructura del hueso y su funcionalidad sea idónea.
o Osteocito: controla osteoclastos y blastos en función al estado del hueso.
o Osteoblasto: estimula la producción de hueso.
o Osteoclasto: realiza la resorción ósea (Degradar el hueso y absorber los productos de dicha degradación)

 Osteoporosis
-La osteoporosis es una enfermedad metabólica del tejido óseo que está caracterizada por una reducida masa ósea y
una alteración de la microarquitectura del hueso.
-Aumenta el riesgo a facturas (Golpes de bajo impacto)  fémur proximal, columna vertebral y antebrazo distal.

 Tratamiento de la osteoporosis
Los fármacos utilizados en el tratamiento habitual de la osteoporosis se clasifican:
1) Drogas anticatabólicas o antirresortivas:
-Reducen en forma directa o indirecta la actividad resortiva de los osteoclastos. Disminuye entonces la remodelación
ósea y también inhibe la activación de las unidades metabólicas óseas.
 Bifosfonatos
 Calcitonina
 Estrógenos
 Raloxifeno
 Calcio y vitamina D
 Denosumab
2) Drogas anabólicas u osteoformadoras:
-Estimular la actividad de los osteoblastos por diferentes mecanismos.
 Teriparatida
 Parathormona (PTH)
 Ranelato de Estroncio

1) Drogas anticatabólicas o antirresortivas.

 Bifosfonatos
-Droga de primera elección en osteoporosis.
-Los bifosfonatos se pueden clasificar de acuerdo a su estructura química:
A. Bifosfonatos que carecen de un grupo amino en su secuencia química (no nitrogenados) o de primera
generación: clodronato, etidronato, tiludronato  Apoptosis de los osteoclastos.
B. Bifosfonatos que contienen un grupo nitrógeno en su cadena lateral R2 (nitrogenados) o de segunda
generación: alendronato, pamidronato  Inhibe la enzima FPPS (Farnesil pirofosfato sintetasa)  Enzima
necesaria para la producción de farnecil pirofosfato, producto fundamental para la fx normal y sobrevida de los
osteoclastos.
C. Bifosfonatos (nitrogenados) de tercera generación: ibandronato (ácido ibandrónico), zoledronato (ácido
zoledrónico), risedronato  Inhiben la enzima FPPS.
-Mecanismo de acción:
/ Inhiben la resorción del hueso por parte de los osteoclastos.
/ Los bifosfonatos presentan una alta afinidad por el calcio, por lo
que se encuentran fuertemente atraídos por el hueso.
/ Cuando empieza la resorción en hueso impregnado con
bifosfonato, este es liberado y captado por el osteoclasto (Se une
a moléculas de ATP).
/ La prenilación de las proteínas es una actividad importante de los
osteoclastos para su propia sobrevida. La vía del mevalonato es
central para el proceso de prenilación.

75
 / Tanto la FPF como la GGP son requeridas para la prenilación de las enzimas GTPasas las cuales son proteínas
esenciales para la función normal y la sobrevida de los osteoclastos
/ Bifosfonatos Inhiben a la enzima FPPS.
/ Conclusión:
o Deteriora su capacidad de formar el borde en cepillo, de adherirse a la superficie del hueso y de
producir los protones y enzimas lisosómicas necesarias para continuar la resorción ósea.
/ Algunos interfieren con la activación y diferenciación de células precursoras osteoclásticas en osteoclastoes
maduros, modificando su adherencia al hueso e induciendo apoptosis.
-Se administra por tiempos prolongados.
-A partir de los 5 años de uso, se recomienda un descanso para evitar el “hueso congelado”. Al ser antirresortivo
potente puede inhibir el proceso de reparación de las microfracturas que se producen con el trauma diario, llevando
a un mayor riesgo de fractura a largo plazo.
-Farmacocinética:
/ Biodisponibilidad: VO 1 al 5%.
/ Disminuye con las comidas, debe administrar en ayunas con una gran cantidad de agua y evitar la posición
horizontal 30 minutos para evitar el reflujo.
/ Se incorpora en un 70% a los huesos y el resto se elimina por orina sin metabolizarse (no son
biodegradados).
/ Vida ½  1 a 2 hs. Pero como persiste en el hueso durante año, ejerce efecto incluso luego de suspendida la
administración.
-Efectos adversos:
/ Esofágicos y Gastrointestinales: Nauseas, vómitos, dolor, diarrea.
/ Hipocalcemia con un hiperparatiroidismo secundario
(se mide el calcio plasmático previo al tratamiento).
/ Insuficiencia renal x precipitado en altas dosis si se administra IV.
/ Osteonecrosis del maxilar inferior (cuidado con las extracciones dentarias).

 Raloxifeno
-Fármaco modulador selectivo de los receptores estrogénicos de segunda generación.
-Se usa en la prevención de la osteoporosis post menopaúsica (no hay efecto protector de estrógenos).
-Disminuye francamente el riesgo de fracturas vertebrales, pero no de fractura de cadera.
-Mecanismo de acción:
/ Acción selectiva sobre receptores de estrógenos.
/ En hueso actúa como agonista estrogénico  Aumenta la actividad osteoblástica y disminuye la
osteoclástica  Es dependiente de la dosis
/ Actua como gonista parcial sobre el metabolismo del colesterol, mama y útero
-Farmacocinética:
/ VO. Absorción 60%.
/ Alta metabolización hepática  BD = 2%.
/ Aumenta si se administra junto con comidas ricas en grasas.
/ T ½  28hs.
-Efectos adversos:
/ Tromboembolismo.
/ Cefaleas y sofocos.
/ HTA.
-Contraindicaciones:
/ Embarazo
/ Antecedentes de tromboembolismo,
/ Insuficiencia renal y hepática.

 Calcitonina
- es sintetizada por las células de la tiroides. Su secreción depende del calcio plasmático. ⬆Ca+, ⬆Calcitonina. 
-Reduce el Ca++ en sangre (hipocalcemiante).
-A nivel renal, ⬆ la eliminación de calcio y a nivel gastrointestinal ⬇ la secreción de ácido gástrico
-Inhibe la activación osteoclástica mediante sus receptores específicos y disminuyendo el número de osteoclastos:
/ Alteración en su morfología
/ Disminución de la actividad resortiva modificando su adherencia.
76
 / Aumento de la apoptosis.
-Administración parental (IM, SC, IV) e intranasal. La calcitonina se administra por vía parenteral ya que se inactiva
en el estómago al ser una proteína.
-Efectos adversos:
/ Gastrointestinales y dolor en el sitio de inyección.
/ Intranasal puede dar reacciones alérgicas.
-Indicaciones terapéuticas:
/ Prevención de la pérdida ósea en los pacientes recientemente inmovilizados, como es el caso de los
pacientes con diagnóstico de osteoporosis
/ Tratamiento de la Enfermedad de Paget
/ Tratamiento de la hipercalcemia maligna
/ Distrofia simpático-refleja

 Suplementos de calcio
-Mecanismos de transporte activo involucrados en absorción se saturan a partir de dosis de 500mg.
-Preferible la administración durante la noche (Con la cena).

 Denusumab
-Anticuerpo monoclonal que se une al receptor RANK-L en la membrana del osteoclasto y previene la interacción con
RANK
 Antagoniza la acción por lo cual inhibe a los osteoclastos  inhibición de la diferenciación, estimulación y
sobrevida de los osteoblastos  Antirresortivo  Aumenta masa osea.
-RANK estimula la maduración, proliferación y fusión de los preosteoclastos y alarga la sobrevida de los osteoclastos.
-Administración subcutánea.
-T ½  26 días.
-Efectos adversos:
/ Comunes: infección urinaria, infección del tracto respiratorio superior, constipación, rash cutáneo, dolor en
las extremidades, neuralgia del nervio ciático y cataratas.
/ Raros se destacan la hipocalcemia, celulitis y la osteonecrosis del hueso maxilar.
-Indicaciones:
/ Tratamiento de la osteoporosis en las mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas
/ Tratamiento de la pérdida ósea asociada a ablación hormonal en hombres con diagnóstico de cáncer de
próstata con riesgo elevado de fracturas óseas

 Vitamina D3 / Colecalciferol:
-Se administra un precursor de la vitamina 1,25-(OH)2D3
-VO y es absorbido a nivel del ID gracias a su unión a la bilis en la luz intestinal.
-Excepcionalmente puede observarse hipervitaminosis con calcificación vascular diseminada, calcificación de tj
blancos y nefrocalcinosis.
-Intestino: ⬆ la absorción de calcio y estimula la síntesis de proteínas que permite que el calcio llegue a sangre.
Estimula la absorción de fósforo.
-Hueso: estimula la expresión de RANK-L en osteoblastos, generando la estimulación de preosteoclastos
-Tiene efectos inmunomoduladores, cardioprotectores y renoprotectores
-Efectos adversos:
/ Constipación (más frecuente en niños), diarrea, anorexia, nauseas, vómitos, sequedad de boca, cefalea,
aumento de la sed y cansancio.
/ Intoxicación por vitamina D: hipercalcemia puede dar lugar a una calcificación vascular generalizada,
nefrocalcinosis y calcificación de otros tejidos
-Indicaciones:
/ déficit de vitamina D y osteoporosis en personas con disminución de vitamina D o disminución de la ingesta
de calcio.

2) Drogas anabólicas u osteoformadoras

 Paratohormona
-Aumenta calcio en sangre (hipercalcemia).
77
-PTH actúa directamente sobre los osteoblastos, dado que estas células formadoras de hueso tienen receptores
específicos para esta hormona, produciendo formación de hueso.
-Efectos adversos: gastrointestinales (baja el pH), náuseas, cefaleas, mareos e hipercalcemia.
-No dar por más de 24 meses.

 Teriparatida
-Análogo recombinante de la PTH.
-Administración SC.
-Biodisponibilidad 95%.

 Ranelato de estroncio
-Actúa estimulando la replicación de los precursores de osteoblastos, aumentando la síntesis de colágeno y
reduciendo la diferenciación de los osteoclastos (aumentando su apoptosis).

78
 Seminario: #9
“Farmacología: Hormonas sexuales”
Desarrollo:

 Ciclo Hipófiso-Gonadal
1) Difásico infértil y termina con la menstruación.
2) Trifásico fértil y termina con el parto

 Ciclo ovárico:

-El ovario estimulado por las gonadotrofinas FSH y LH, a través de las hormonas esteroides, ESTROGENOS Y
PROGESTERONA, provocará los cambios cíclicos en los demás órganos blanco.
-Podemos dividirlo en dos fases:
1) Desde el día 0 (inicio de la menstruación) al 14 (ovulación) llamada FOLICULAR, y caracterizada por la
secreción de ESTRÓGENOS.
2) Desde el día 15 al 28 en que se inicia la segunda fase llamada LUTEA, donde se observa un aumento
considerable de la PROGESTERONA y posterior caída de la misma y de los ESTROGENOS, producida por la
atrofia e involución del CUERPO AMARILLO.

1) Retroalimentación negativa de los estrógenos:

-FSH hipofisaria  granulosa del folículo  sintetizan y liberan ESTROGENOS (17 Beta ESTRADIOL en bajas
concentraciones que inhibe la liberación de gonadotrofinas.
2) Retroalimentación positiva del 17-B-Estradiol:
-Llegado un punto crítico, en el cual los niveles de 17 beta estradiol superan los
200 - 300 pg/ml y cuando la hipófisis está cargada al máximo con receptores de
GnRh y sensibilizada por pulsos de esa neurohormona con amplitud creciente 
se revierte el proceso de inhibición de las gonadotrofinas, que se vuelcan a la
circulación en la forma de un pico de LH:
 Estimula secreción de Pg que:
 Estimulan enzimas proteolíticas que digieren la pares folicular y
aumentan el mucopolisacárido  pierde elasticidad la pared, el
tejido del folículo y ovulación.
 Estimulan la contracción muscular lisa.
-Progesterona del cuerpo lúteo:

79
  Hace feed-back negativo durante la fase lútea sobre el
hipotálamo e hipófisis.
-Habrá proliferación glandular y muscular el endometrio. Las arterias se
vuelven espiraladas y tortuosas.
-Finalmente, en caso de no haber anidación, decae la progesterona
secretada por el cuerpo lúteo y comienza la menstruación.

 Biosíntesis de los estrógenos y progesterona

-Mujeres premenopáusicas: La principal fuente de estrógenos es el
ovario.
-Mujeres postmenopáusicas y hombres: principal fuente es el tejido
adiposo.

 Mecanismo de acción de las hormonas sexuales femeninas

-Se unen a un receptor ER intranuclear que actúa como factor de
transcripción una vez que se unió a su ligando.
-Actuán a través de un mecanismo de regulación de la expresión
génica:
/Existen sitios de unión para el ADN: tiene la forma de un
guante de tres dedos y en cada uno de ellos encontramos zinc.
/Viaja a través del ADN hasta encontrar las bases
complementarias a las cuales se une.
/Estas bases componen al elemento de respuesta estrogénica
(ERE).
/A partir de la unión al ADN, induciendo a enzimas
POLIMERASAS que son las responsables de iniciar la transcripción de ARN mensajero específico, el que
viajará hasta los ribosomas para inducir la síntesis de las proteínas específicas
-Regulación de la expresión génica  Promueve la síntesis de ARNm específico.
-Los E2 inducen la síntesis de receptores (elementos respondedores) para progesterona en células de tejidos
hormono dependientes.
-Tanto los estrógenos naturales como los sintéticos favorecen la acción de la progesterona tanto:
/Cualitativamente  induciendo la formación de su receptor
/Cuantitativamente  promoviendo la fijación de la hormona a su receptor.
-La progesterona a su vez tiene una acción antiestrogénica de la siguiente manera:
1) Reduce la concentración del receptor estrogénico en el citoplasma
2) Reduce el número de complejos estrógenos-receptor en el núcleo de esta forma la progesterona modula la acción
de los estrógenos y evita una hiperproliferación endometrial.
Al disminuir la actividad de los estrógenos la progesterona inhibe la producción de sus propios receptores.

 Estrógenos:
-Con estructura esteroidea:
 Naturales Baja biodisponibilidad por vía oral por ser metabolizados por el primer paso hepático.
o 17-B-Estradiol y sus metabolitos:
 Estriol
 Estrona.
 Semisintéticos  Mas resistente a la metabolización hepática, VO.
o Etinilestradiol
o Mestranol
o Quinestrol.
-Con estructura no esteroidea:
 Sintéticos:
o Dietilestilbestrol
o Dienestrol

 Acciones farmacológicas:
-Acciones específicas:

80
 Aparato genito-mamario producen:
/Hiperemia
/Hipertrofia
/Hiperplasia
 Endometrio  Proliferación glandular y vascular.
 Miometrio  Up regulation de receptores para oxitocina, aumento de turgencia y tamaño.
 Trompas  Hiperplasia e hipertrofia de paredes y glándulas; Aumento de la actividad ciliar.
 Cuello  Maduración del cuello (Acortado, dilatado y de orientación anterior). Pgs F2 Alfa y E2.
 Moco cervical  Cristalización en forma de hojas de helecho (receptivo)  Favorece el ascenso espermático.
 Vagina  Proliferación epitelial y depósito de glucógeno (estriol y estrona).
 Vulva  Efecto trófico, pigmentación y crecimiento del bello.
 Mamas  Desarrollo de canalículos y estroma.
 Desarrollo de caracteres sexuales secundarios.
-No específicas:
 Prolactina  Aumento de síntesis y liberación.
 Tiroides  Bajas dosis: aumento de actividad. Altas dosis: la inhiben.
 Suprarrenal  Hipertrofia e hiperplasia de zona glomerular/fascicular por el aumento de ACTH
 H. de Carbono  Tolerancia a la glucosa a dosis altas y sostenidas.
 Se modifica la composición de la bilis  Puede generar colelitiasis.
 Anabolismo proteico  Menos que andrógenos.
 Retención hídrica  Presentan cierta actividad anabólica que se traduce en retención de nitrógeno, sal y agua,
con tendencia a la formación de edemas.
 Tejido óseo  Balance positivo sobre la masa ósea. Fusión epifisiaria: regulan el crecimiento condreral.
 En la etapa premenopáusica, el estrógeno bloquea la actividad de las citoquinas implicadas en la resorción ósea.
 Coagulación: Favorecen también la síntesis de varios factores de la coagulación (II, VII, IX y X) y el plasminógeno, y
disminuyen la actividad de la antitrombina III  Por ello, hay que evitar fumar si tomas pastillas anticonceptivas
combinadas (un estrógeno y un progestágeno) ya que se incrementa marcadamente el riesgo de trombosis
-Efectos sobre la coagulación:
 Causan aumento de los factores de coagulación 2, 7, 9, 10 y 12.
 Causan disminución de las proteínas C y S, y de la antitrombina 3  involucradas en la anticoagulación.
 Causan un incremento de la fibrinólisis al disminuir los niveles del inhibidor del activador de plasminógeno.
 Conclusión  Aumentan las vías de la coagulación y la fibrinólisis, y un desbalance entre ella genera una
predisposición a sufrir enfermedad trombo-embólica en mujeres con y sin patología previa.
-Efectos sobre el aparato cardiovascular:
 A dosis estrictamente sustitutivas, como las que se usan en el tratamiento del hipogonadismo o la menopausia 
Efecto beneficioso.
 Aumentan la producción de Pg y ON (vasodilatadores) en el endotelio vascular, mientras que reducen la
producción de TxA2 (vasoconstrictor y protrombótico) en las plaquetas y de endotelina.
 ↑HDL; ↑ TG; ↓LDL ; ↓Lipo-Proteína-Alfa  Aumenta la saturación de bilis con colesterol.
 Mejoran la sensibilidad a la insulina.

 Farmacocinética:
-Naturales: tienen baja BD oral (intestinal y primer paso hepático 17-B-Hidroxiesteroide DH).
-Vía transcutánea (parches), transmucosa o vaginal (Gel, óvulos) alcanza niveles adecuados.
-Estrógeno semisintéticos y sintéticos pueden administrarse por vía oral con mayor seguridad.
-Estriol Estrona Estradiol
-Aumenta proteínas plasmáticas.
-Alta unión a proteínas:
/Estrógenos naturales SHBG y en menor medida a albúmina.
/Estrógenos sintéticos Albúmina y en menor medida SHBG.
-Se deposita en el tejido adiposo (sintético)
-Metabolismo: Hepático; circuito entero-hepático; inducción e inhibición del citocromo.
-Excreción renal y por heces.
-Administración

81
  Vía intramuscular: Disueltos en aceite son liposolubles y su absorción es lenta y prolongada cuando se
utilizan esteres (se separan lentamente del aceite) sean estos naturales (benzoato de estradiol) o sintéticos
(dipropionato de dietilestilbestrol).
 Vía tópica: La administración vaginal (óvulos) o cutánea (cremas) se acompaña de acciones sistémicas y
puede aparecer metrorragias Este dato cobra importancia en las pacientes menopáusicas en las cuales habrá
que hacer el diagnóstico diferencial con el carcinoma de endometrio.

 Aplicaciones terapéuticas:
-Insuficiencia ovárica que cursa con deficiencia estrogénica. Puede deberse a trastornos hipotálamo-hipofisarios u
ováricos. Puede ocurrir desde antes del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, durante el período fértil
de la mujer o, fisiológicamente, cuando se alcanza el período climatérico.
-Disgenesia gonadal (Sme. De Turner).
-Atrofia urogenital.
-Terapia sustitutiva
-Hemorragia funcional uterina (puede ser por hiperplasia endometrial) (preponderancia estrogénica o gestágena).
ACO  anticonceptivos orales.
-Dismenorrea: dolores y calambres durante la menstruación (ACO  anticonceptivos orales).
-Anticoncepción hormonal.
-Supresión de la lactancia.
-Diagnóstico de amenorrea.
-Esterilidad (mucus, síndrome de Asherman).
-Cáncer próstata dependiente de andrógenos. A dosis elevadas, los estrógenos inhiben la secreción de LH y por lo
tanto de Testosterona.
-Acné, hirsutismo.

 Efectos adversos:
 Ginecológicos:
-Por alta concentración:
o Aumento del moco cervical
o Aumento del tamaño uterino
o Hipermenorrea
o Dismenorrea
o Mastalgia
o Hiperpigmentación
-Por descenso de la concentración:
o Metrorragia por supresión: cuando la concentración plasmática de los estrógenos circulantes cae más
de un 50%  endometrio desprovisto de sostén hormonal o con insuficiente concentración, las
arteriolas se colapsan y aparecen zonas de necrosis hística que se desprenden y descienden hacia los
genitales externos.
o Amenorrea (ACO).
 Generales:
o Hipertensión arterial: pueden inducir su aparición o exacerbarla si era preexistente Se observa en
tratamientos prolongados y constantes.
o Enfermedad tromboembólica
o Infarto de miocardio
o Carcinogénesis: endometrio, cuello uterino, mama, células clara de la vagina, dietilestilbestrol: adenoma
hepático.
o Hiperglucemia a altas dosis.
o Hiper TG.
o Edema.
o Cefaleas.
o Ictericia colestática.
o Náuseas y vómitos.
 Los efectos adversos dependen de:
a) Dosis fisiológicas o sustitutivas y dosis suprafisiológicas.
b) Duración del tratamiento, que puede ser por períodos cortos o prolongados.
82
 c) Administración exclusiva de estrógenos 24 o administración conjunta o seguida de gestágenos.
d) Sexo de la persona que recibe la medicación.

 Afectos adversos en otras terapias

-Terapia sustitutiva
/Las reacciones más frecuentes son las náuseas (6-10%), vómitos e hiperplasia endometrial.
/Aparece en el 12%, con hemorragia uterina anormal, si el estrógeno se administra de forma continuada y no
asociado a un gestágeno; por ello es recomendable administrar los estrógenos de modo cíclico (21-25 días/mes),
adicionando gestágenos en los días 16-25. Esta hiperplasia es un factor de riesgo para el desarrollo de un
adenocarcinoma de endometrio.
-En el 12% de las pacientes aparecen tensión e hipersensibilidad en las mamas.
-Pueden acelerar la evolución de los melanomas y aumentar el riesgo de litiasis biliar y tromboembolia venosa.
-Canceres:
/Dosis altas, como las que se emplean en el tratamiento de algunos cánceres de mama, producen náuseas de
modo constante; si hay metástasis óseas, pueden provocar hipercalcemia.
/En el tratamiento del cáncer de próstata causan náuseas, ginecomastia y episodios de sofoco.

 Contraindicaciones
 Absolutas
o HTA descompensada
o Antecedentes de TEP
o Antecedentes de IAM
o Enfermedad vascular
o Cáncer genital hormono dependiente (de mama sensible a estrógenos o con cáncer de endometrio)
o Migraña
o Colestasis, hepatitis, Insuficiencia hepatica
o Porfiria
 Relativas
o HTA compensada
o Diabetes
o Antecedentes de tabaquismos (estado protrombótico) o trombosis venosa profunda
o Alteraciones menstruales sin Dx
o Embarazo
o Hiperestrogenismo
o Dislipidemias
 Evaluar:
o Varices, tabaquismo, climaterio, epilepsia, cardiopatías, nefropatías, displasia mamaria, displasia
cervical.
 Indicaciones de suspensión inmediata de la medicación:
-Migraña- hipertensión arterial- alteraciones visuales o neurológicas - amenorrea persistente - alergia- prurito
intenso- ictericia - trombosis venosas- accidentes vasculares de cualquier tipo.

 Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos/ Antiestrogenos

-Son compuestos no esteroideos que son moduladores selectivos de los receptores estrogénicos.
-Actúan como agonistas en algunos tejidos pero, en cambio, son antagonistas en otros tejidos.
-En la actualidad se dispone de dos familias de fármacos con estas propiedades en distinto grado de desarrollo
clínico:
a)Trifeniletilenos: clomifeno, tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, idoxifeno, miproxifeno y ospemifeno o
desaminohidroxitoremifeno.
b) Benzotiofenos: raloxifeno, arzoxifeno y lasofoxifeno.

 Clomifeno
-Agonista parcial que puede adoptar dos configuraciones estereoisométricas:
/Actividad de antiestrógeno (cis)
83
 /Actividad estrogénica (trans)
 Mecanismo de acción:
-Actividad estrogénica:
Competición con estradiol por receptores hipotalámicos (antagonismo), de la liberación de GnRh  bloquea
la señal estrogénica inhibidora en el eje hipotálamo- hipofisario incrementa la secreción de FSH la cual
estimula la secreción de estrógenos a favor del mecanismo feed-back positivo provocan la descarga de
LH y la ovulación.
-Actividad antiestrogénica:
Moco cervical y endometrio
 Usos terapéuticos:
 Paciente que no ovula como consecuencia:
/De disfunción hipotalámica
/Ovarios poliquísticos
/Producción excesiva de andrógenos en la suprarrenal
/Amenorreas tras utilización de anticonceptivos.
 Tratamiento de la infertilidad para el tratamiento de la insuficiencia ovulatoria en pacientes que deseen
quedar embarazadas.
 Metrorragia
 Ciclos monofásicos
 Producción excesiva de andrógenos en la suprarrenal
 Displasias mamarias
 Farmacocinéticas
-Se absorbe muy bien por vía oral. En gran parte se elimina por la bilis, de forma que el 50% se expulsa por las heces;
la semivida es de unos 2 días.
 Reacciones adversas
-Sofocos, distensión abdominal, riegos fetales, hiperestimulación ovárica con agrandamiento de los folículos

 Tamoxifeno
 Acciones farmacológicas
-Actividad antiestrogénica en mama e hipotálamo  Inhibición del crecimiento de tumores estrógeno-
dependientes.
Ej: Inhibición del crecimiento de tumores mamarios que muestran una concentración elevada de receptores
estrogénicos y progesterónicos.
-Actividad estrogénica  sobre el hueso (acción antirresortiva), el útero (proliferación endometrial), el hígado
(reducción de las concentraciones de LDL) y área urogenital (mejora la vaginitis atrófica).
 Características farmacocinéticas
-Se absorbe muy bien por vía oral. Se metaboliza en el hígado. Es eliminado principalmente por la bilis y muestra una
cinética de eliminación bifásica, y su semivida inicial es de 7-14 h y la terminal de 7 días.
 Reacciones adversas
-Sangrado vaginal,cefalea.
-Riesgo de Ca de Hueso y Ca endometrial.
 Aplicación terapéutica
-Cáncer de mama metastásico (carcinoma de mama hormonodependiente)

 Raloxifeno
 Acciones farmacológicas
Se une con gran afinidad a los receptores estrogénicos α y β interactúa con los elementos de respuesta
estrogénica del ADN, pero también con otra diana distinta en el ADN llamada elemento de respuesta al raloxifeno.
Como resultado:
a) Ejerce efectos antagonistas estrogénicos sobre la mama, por lo que posee actividad anti proliferativa
b) Muestra efectos agonistas sobre el hueso, induciendo efectos positivos sobre el modelado óseo, con lo
que aumenta discretamente la masa ósea.
c) Se comporta como agonista por su capacidad de reducir el colesterol total y el colesterol LDL, si bien no
afecta al colesterol HDL ni a los triglicéridos)
d) No tiene efectos estimulantes sobre el endometrio (el grosor del endometrio se mantiene sin cambios
respecto al grupo placebo).
 Advertencia:
84
-Aumento del riesgo de tromboembolismo venoso y muerte por accidente cerebrovascular.
-Contraindicado en embarazadas.
 Aplicaciones terapéuticas
-Tratamiento y prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.
-Reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y en mujeres
postmenopáusicas con alto riesgo de Ca de mama invasivo.
 Efectos adversos
-Trombosis venosa y muerte por ACV, calambres, dolor torácico y depresión

*Progestágenos sintéticos
 Danazol
-Derivado de etiniltestosterona
-Agonista androgénico, agonista parcial del receptor de progesterona
 Mecanismo de acción:
-Inhibe enzimas que sintetizan colesterol y otras enzimas de la esteroideogénesis.
-Inhibe la acumulación de AMP cíclico en las células granulosas y lúteas en respuesta FSH (disminuye estrógeno)
-Aumenta la concentración de testosterona ( GnRH )
 Acción farmacológica:
-Disminuye la secreción de GnRh y de las gonadotropinas
-Disminuye la síntesis de estrógenos en el ovario
-Suprime la menstruación y la ovulación, y provoca regresión de la mucosa endometrial y vaginal.
 Farmacocinética:
-Se absorbe bien por vía oral y se metaboliza en hígado.
 Usos terapéuticos:
-Endometriosis (partes de endometrio con crecimiento ectópico, como en ovarios o trompas)
-Enfermedad mamaria benigna o displasia mamaria
-Pubertad precoz (sin cierre epifisario)
Efectos adversos:
-Acne, hirsustismo, voz grave, aumento de peso.

*Inhibidores de la aromatasa
 Farmacodinamia-Acción farmacológica:
-La aromatasa (principalmente en SNC, hueso y tejido graso) cataboliza la transformación de los andrógenos en
estrógenos.
-Los inhibidores de la aromatasa reducen de manera muy significativa los niveles de estrógenos endógenos.
 Indicaciones terapéuticas-Efectos adversos:
-Cáncer de mama dependiente de estrógenos en mujeres postmenopáusicas (para no causar menopausia precoz en
el caso contrario).
-Las reacciones adversas más significativas son: dolores articulares y musculares, hipercolesterolemia, sedación y
somnolencia. También se observa efectos adversos derivados de la disminución de las concentraciones de
estrógenos endógenos.

 Progestágenos – Gestágenos:
1. Progestágenos naturales:
a. Progesterona
b. 17ae- Hidroxiprogesterona
2. Progestágenos sintéticos
a. Derivados de 17ae- Hidroxiprogesterona
i. Acetato de Medroxiprogesterona
ii. Coproato de Hidroxiprogesterona
iii. Acetato de Clormadinoma
iv. Caproato de Gesterona
b. Derivados de 19 Nortestosterona
i. Acetato de Noretisterona
ii. Noretisterona
iii. Norgestrel
85
 iv. Linesterol
v. Levonorgestrel

 Pregnanos:
-Actividad gestagénica más potente que la progesterona, pero menor que la de los 19-norderivados.
-Actividad antiestrogénica, pero no tienen actividad andrógena.
-Medroxiprogesterona, la ciproterona y el megestrol.
*ExcepciónEl acetato de ciproterona, posee una acción gestagénica tan potente como los 19 norderivados,
pero además se fija al receptor androgénico, en el que se comporta como antagonista.
 19-norderivados:
-Actividad gestágena intensa y menor actividad andrógena.
-El gestodeno se considera el gestágeno mas potente, sin actividad estrogénica y con una pequeña actividad
antialdosteronica (efectos muy similares a la progesterona natural).
- Norgestrel presenta una unión a proteínas plasmáticas superior al 90%.
-El linestrenol y norgestrel son los que menos pasan a la leche materna, por lo que son muy útiles en el puerperio.
Las soluciones oleosas se dan por vía IM. 
-El norgestrel presenta buena actividad gestagena y poderosa acción antiestrogénica y androgénica.
-El noregestimato y el desogestrel tienen muy poca actividad androgénica.
 Drospirenona
-Nuevo tipo de gestágeno que deriva de la 17α-espironolactona.
-Posee potentes efectos progestagénicos, antimineralocorticoides (como la progesterona endógena) y
antiandrogénicos.
-Presenta la mayor actividad antialdosterónica.

 Mecanismo de acción
-Para que actué se debe exponer previamente el tejido a los estrógenos. Los estrógenos inducen la síntesis de
receptores para progesterona en células de tejidos hormonodependientes.
-Los progestágenos modifican la acción de los estrógenos actuando sobre receptores citoplasmáticos:
o Disminuyen la concentración de receptores de estrógenos
o Disminuye la concentración del complejo Estrogeno-Receptor en el núcleo
o Evita la estimulación y desarrollo excesivo resultante del estímulo constante estrogenico.

 Acciones fisiológicas principales

/Genital:
 Endometrio secretor:
 Engrosamiento
 Glandular: Longitud, tortuosidad y actividad secretoria
 Vasos: Espiralados
 Miometrio: Relajación muscular (para evitar contracciones en embarazadas, que pueden llevar a abortos)
 Trompas de Falopio: Disminuye la motilidad tubaria y transporte
 Cuello Uterino: Moco cervical no receptivo (Viscoso, espeso y escaso, no cristaliza)
/Glándula mamaria
-Desarrollo acinos mamarios.
-Favorecen la síntesis y secreción de calostro.
/Centro termorregulador del hipotálamo
-Elevan la temperatura basal de 2 a 4 grados centígrados durante la segunda fase del ciclo ovárico, fase
postovulatoria. Para los noresteroides esta acción es mucho más intensa.
/Sistema endocrino
-Inhiben la liberación de gonadotrofinas actuando a nivel eje H-H
-Inhiben la maduración folicular vía intraovárica o vía hipotalámica.
-Tienen acción antiestrogénica.
-Accion hiperglucemiante
-Metabolismo colesterol:
/Fase lutea: disminuye LDL 10 al 25%, por parte del cuerpo luteo, para síntesis de progesterona
/Aumenta LDL y más riesgo de aterosclerosis. Importancia: ACO

86
 Farmacocinetica
- Todos se metabolizan en hígado por oxidación, reducción y conjugación con los ácidos glucurónico y sulfúrico.
 Progesterona
-No tiene actividad por VO
-Se emplea como solución oleosa por via IM
-T ½ : 27 a 45 min
-Union a proteínas: Albumina, globulina transportadora de H. Sexuales, transcortina
-Metabolismo: hepático y 30% extrahepatico
-Eliminación: renal y por heces. Circulacion entero-hepatica
 Sintéticos
-Medroxiprogesterona: VO
T 1/2: 15 hs. Concentra en leche materna en concentración similar a la del plasma.
-Noresteroides: VO la mayoría se metabolizan a noretisterona
-D norgestrel: concentración plasmática efectiva x36hs, lo que da mayor seguridad en su uso como ACO.
No se metaboliza a noretisterona.
Matabolismo hepático, excreción renal
-Linestrenol y norgestrel: en lactancia

 Aplicaciones terapéuticas:
a) En diversas situaciones en las que es preciso utilizar estrógenos, es necesario completar el tratamiento con un
gestágenopara evitar hiperplasia, y las consecuentes hemorragias y carcinoma de endometrio.
b) Hemorragia funcional uterina.
c) Dismenorrea. En asociación con estrógenos para inhibir la ovulación, aunque se ha de intentar primero el
tratamiento sintomático con analgésicos antiinflamatorios.
d) Endometriosis.
e) Cáncer de endometrio.
g) Abortos espontáneos. Los gestágenos son útiles en los casos en que el aborto se debe a una insuficiencia lútea,
pero pueden resultar peligrosos si la administración del gestágeno se prolonga y actúa sobre el embrión.
h) Anticoncepción.
i) Prueba funcional. La administración de acetato de medroxiprogesterona (10 mg una o dos veces al día por vía oral
durante 5 días) sirve para valorar si existe secreción estrogénica adecuada en mujeres amenorreicas. Si al retirar el
gestágeno se produce una menstruación en 7-10 días, significa que el útero estaba sometido a un adecuado efecto
estrogénico. En caso contrario, hay una deficiencia estrogénica.
f) Tratamiento de los trastornos resultantes de la menopausia natural o quirúrgica. Prevención de la osteoporosis
en los estados de deficiencia estrogénica: ACO o Tibolona.

 Efectos adversos
 Ginecológicos
a) Por alta concentración plasmática:
-Mastalgia
-Candidiasis vaginal
-Amenorrea pospildora
-Hipomenorrea
b) Por baja concentración plasmática:
-Metrorragia: es una hemorragia uterina pequeña (spotting) y que aparece en general entre los días 15 y 28 del ciclo.
 Generales
-Acné, hirsutismo (con los que tienen afecto androgénico solamente)
-Aumento de peso progresivo y no cíclico (si no tiene efecto antimineralocorticoide).
-Náuseas, vómitos y diarrea
-Alteraciones psíquicas: astenia, adinamia, depresión, irritabilidad y ↓ libido.
-Hiperaldosteronismo
-Icterisia colestásica
-Hiperglucemia

 Contraindicaciones noresteroides:
Drogas que forman parte de la mayoría de los ACO (noresteroides):
-Adolescentes sin madurez del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.
87
-Metrorragias y/o alteraciones del ciclo sin diagnosticar.
-Atraso menstrual sin haber descartado el embarazo.
-Embarazo
-Antecedentes de colestasis, hepatitis o insuficiencia hepática.

 Dosis de progesterona
-Dosis de secreción: es aquella necesaria para transformar un endometrio proliferado en secretor  Progesterona
250-500mg
-Dosis de disgregación: es aquella necesaria para producir la disgregación de un endometrio proliferado y secretor 
Menstruación  Progesterona 50-100mg

*Misoprostol
-Analogo sintetico PG E1
 Acciones:
-Contracciones en el utero gravido (mayor sensibilidad al avanzar el embarazo)
-Maduracion del cuello uterino
 Farmacocinetica:
-Administracion oral o local. Absorcion disminuye con alimentos o antiácidos
-Metaboliacion hepática: Se metaboliza a acido de misoprotol (activo).
 Efectos adversos:
Nauseas, vomitos, diarrea, dolor abdominal, escalofríos, temblores y fiebre, todos ellos dosis-dependiente.

*Contraceptivos hormonales
-Mecanismo Anticonceptivo:
La eficacia anticonceptiva casi completa de los fármacos hormonales se debe a su acción conjunta a todos los
niveles: la función hipotálamo- hipofisaria, la ovárica y la tubo-endometrio-vaginal.
En relación al mecanismo de acción anovulatorio de los Anticonceptivos Orales Combinados, existen múltiples
evidencias que indican la producción de los siguientes efectos:
 Supresión de los niveles plasmáticos de las hormonas gonadotróficas hipofisarias, hormona luteinizante (LH) y
folículoestimulante (FSH): los anticonceptivos combinados actúan fundamentalmente en el hipotálamo y la
hipófisis, donde inhiben la secreción de gonadotrofinas. El estrógeno inhibe la liberación de FSH, suprimiendo
así el crecimiento y el desarrollo folicular; estabiliza además el endometrio, con lo que evita la aparición de
hemorragias o manchados.
 Ausencia de la típica liberación de LH en la mitad del ciclo menstrual: el gestágeno suprime la secreción de LH
y su característico pico a mitad del ciclo, impidiendo, por lo tanto, la ovulación. Las pequeñas y constantes
concentraciones de estrógeno no logran alcanzar la necesaria (y en el tiempo requirido) concentraciones para
dar un feed-back positivo.
 Marcada disminución de los niveles plasmáticos de las hormonas sexuales endógenas: estradiol y
progesterona.
 Inhibicion de la ovulación
o Afecten el transporte en las trompas de Falopio.
o También es probable que los efectos de los progestágenos sean dominantes en el cérvix al producir
un moco espeso y viscoso que reduce la penetración del esperma.
-Los Anticonceptivos Orales Combinados son altamente eficaces, con una efectividad teórica generalmente
considerada de 99,9% y una efectividad de uso de 97 a 98%.
 Efecto farmacológico:
-La consecuencia más evidente es la acción anticonceptiva.
-Regularizan las menstruaciones, alivian la dismenorrea y el síndrome de tensión premenstrual.
-Suelen disminuir las pérdidas menstruales, por lo que protegen contra la anemia ferropénica.
-Cáncer:
/Disminuyen la incidencia de adenomas benignos y de enfermedad fibroquística de mama
/Reducen la incidencia de hiperplasia endometrial, protegen contra el cáncer de endometrio y la
endometritis
/Reducen la incidencia de quistes foliculares benignos y protegen contra el cáncer de ovario.
/Sin embargo:
 Aumenta la probabilidad de adenoma hepático.
88
  Aumento de la incidencia de hepatocarcinoma-Virus H.B.
 Aumenta la probabilidad de Ca. De cérvix.
 Ca. De mama: utilizar con cuidado en población de riesgo.
 Efectos adversos:
-Las reacciones más frecuentes: son náuseas,vómitos, cefaleas, molestias de mama, mareo o aturdimiento, aumento
de peso y manchados irregulares; en general, estos síntomas desaparecen tras las primeras administraciones.
-Enfermedad cardiovascular: Trombosis coronaria con infarto de miocardio, enfermedad tromboembólica venosa y
arterial, ACV agudo, aumenta con la edad y el consumo de tabaco.
-HTA
-Intolerancia a la glucosa, lo que sugiere la aparición de cierto grado de resistencia a la insulina.
-Incrementar la concentración de colesterol en la bilis  provocar la colelitiasis.

 Tipos de anticonceptivos:
 ACO orales
ACO combinados:
-Estrogeno+Progestageno (combinada)
/Monofásico  proporción fija constantes por 3 semanas y semana de supresion con menstruacion.
/Bifásico 10-14 dias Eg solo y el resto más Pg
/Trifásicos E+P variando las dosis en cada semana.
-Minipildora de gestageno:
/Solo tiene un gestágeno a baja dosis
/No inhibe la ovulación.
-Postcoito
-Pildoras mensuales:
/Están constituidas por estrógenos sintéticos. El más usado es el quinestrol que se deposita en el tejido adiposo,
se. libera lentamente y tiene un prolongado tiempo de acción. También incluye un gestágeno en dosis de
disgregación endometrial para asegurar el sangrado seudomenstrual.

 ACO por vía intramuscular

-Aplicación mensual:
/Se trata de estrógenos y progestágenos de depósito con un tiempo de eficacia de unos 25 días
aproximadamente.
/Se utiliza el enantato de estradiol y el acetofénico de dihidroxiprogesterona.
/El mecanismo de acción fundamental es la inhibición de la ovulación, aunque también posee los otros
efectos contraceptivos.
-Aplicación trimestral:
/En este caso la composición es únicamente progestacional.
-Otros: Implantes
/En los últimos años se ha obtenido bastante experiencia con los implantes subdérrnicos de progestágenos.

 ACO post coito (Anticoncepción hormonal de emergencia).

-Se pueden emplear gestágenos solos:
/Levonorgestrel 0,75 mg,  2 dosis. Cada 12 hs.
-En la actualidad se usa también la combinación de:
/Etinilestradiol 100 μg + 0,5 mg de levonorgestrel  1 dosis administrada dentro de las 72 h poscoito. Lo
más frecuente es combinar etinilestradiol con un Pg como ser drospirenona o levonorgestrel.
-La eficacia del tratamiento es mayor cuanto menor sea el tiempo transcurrido entre la relación sexual no protegida
y la toma de la primera.
-En las primeras 12 horas previene el 95% de los embarazos. Deberá usarse dentro de las 72 hs (3 días) aunque
puede administrarse hasta el 5to día a posteriori de la relación sexual, si bien en este caso la protección es muy
limitada.
-Luego de la utilización de este método de emergencia se recomienda usar un método de protección de barrera
hasta la aparición de la próxima menstruación momento en el que se decidirá si se continúa utilizando alguno de los
métodos tradicionales.

89
-Este Anticonceptivo no debe ser usado como anticonceptivo de rutina por ser menos eficaz en comparación a los
métodos regulares de anticoncepción utilizados antes o durante una relación sexual (píldoras anticonceptivas,
preservativos, inyecciones hormonales o DIU).
-El Anticonceptivo de emergencia (como todos los anticonceptivos orales) NO protege contra la infección por HIV (el
virus que provoca el SIDA) y otras enfermedades de transmisión sexual.
-Mecanismo de acción:
/Impedir la ovulación, fecundación e implantación  Una vez iniciada la ovulación, no la puede impedir.
/Disminuye la motilidad tubárica.
/No son eficaces una vez iniciado el periodo de implantación.
-Efectos adversos:
o Cefaleas
o Fatiga
o Colicos abdominales
o Náuseas y vómitos (en combinado)
o Molestias mamarias
Seguridad:
-No se ha informado sobre muertes o complicaciones medicas serias.
-La breve exposición a estrógenos y/o progestágenos no parece alterar el mecanismo de coagulación.
-No se comprobó mayor incidencia de malformación congénitas en casos de falla.
-Pueden utilizarse durante la lactancia.

 Interacciones con otras drogas

/Con disminución del efecto contraceptivo
a. Por fármacos que interfieran con la absorción de aquellas en el intestino:
-Interrumpen el ciclo enterohepático: Amplicilina –Cloranfenicol – Metronidazol (porque modifican la flora intestinal
y disminuye la absorción)
b. Por fármacos que inducen las enzimas que metabolizan a los estrógenos y progestágenos:
-Difenilhidantoína-Fenitoina - Fenobarbital -Primidona-Rifampicina-

/Interacciones que no modifican el efecto anticonceptivo

Aumento de los factores de la Disminución del efecto
Anticoagulantes orales
coagulación por los estrógenos. anticoagulante
Competencia en la unión a
Corticoides Aumento del efecto corticoide
proteínas. plasmáticas
Hiperglucemia por los estrógenos y
Hipoglucemiantes Descompensación de la diabetes
progest.
Inhibición enzimática de los Aumento de los efectos tóxicos de
Imipramina y derivados
estrógenos y progestágenos los antidepresivos

 Contraindicaciones
/Absolutas
-Embarazo, enf tromboembolica, hiperlipidemia, HTA maligna, Ca de mama, insuficiencia hepatica
/Relativas
-HTA
-DBT
-Migraña
-Epilepsia
-Nefropatias cronicas
-Amenorreas secundarias

 Efectos adversos
-Enfermedades cardiovasculares: IAM, TVP, ACV, HTA: aumentan con la edad de la paciente y con el consumo de
tabaco
-Aumento de peso
-Edemas
-Hemorragia intermenstrual

90
-Cefaleas

 Farmacología uterina:
 Fármacos con acción oxitócica (estimulante de contracción uterina):
o Oxitocina.
o PGE2 (Dinoprostone)-PGF2 (Dinoprost).
o Alcaloides del cornezuelo de Centeno (Ergovina-Metilergovina).
 Fármacos inhibidores de la contracción uterina :
o Progesterona y derivados
o Antag de oxitocina: Atosiban
o Etanol
o Inhibidores de la síntesis de PGs (AINES)

 Oxitocina
-Aumenta en forma fisiológica la motilidad uterina.
/Farmacodinamia:
o Interactúa con receptores específicos (up-regulation heterólogo por estrógenos)
o Aumenta calcio intracelular aumentando la actividad de enzimas fosforilantes dependientes de Ca++ de
la cadena liviana de miosina y disminuye el potencial de reposo.
/Farmacocinética:
-Administración: I.V, I.M, Intramural e intranasal.
-Metabolismo: hígado, riñón, mama, ocitocinasa plasmática
-Excreción: renal de metabolitos inactivos
-T ½: 3 a 5 min
/Aplicaciones terapéuticas:
o Inducción de trabajo de parto: IV.
o Eyección láctea: Intranasal.
o Aborto incompleto, inevitable o fallido, con feto muerto: IV o IM.
o Control de hemorragias postparto (Contracción uterina con consecuente contracción de arterias: IV o IM.
-Contraindicaciones:
-CI de parto por via natural (vaginal)
/Desproporción cefalopélvica.
/Presentación fetal desfavorable,
-HPS a la droga.
-Sufrimiento fetal en parto no inminente.
-Hipertonía uterina.
-Cesárea previa-riesgo ruptura.

 Prostaglandinas
-Dinoprostone (PGE2)
-Farmacodinamia:
/La PGE2 interactúa con rc específicos aumentando el Ca++ intracelular lo que promueve la contracción del
musculo uterino de forma similar al trabajo de parto, sin incremento del tono basal e incrementando la frecuencia.
/Produce maduración del cuello uterino
-Farmacocinética
/Administración IV o local (VO exige altas dosis –IM da dolor)
/Es metaboliza por distintas enzima dando productos inactivos.
/Excreción renal de metaboliza
-Indicaciones:
/Preparación cervical previa a la inducción del parto (aplicación vaginal en forma de gel, tableta vaginal).
/Inducción y facilitando del parto.
/Control de la hemorragia postparto (infusión iv)
/Evacuación de mola hidatidiforme y feto muerto (geles vaginales).
/Inducción de aborto en el segundo trimestre (aplicación extraamniotica o intraamniotica, con o sin
oxitocina).

91
 /Preparación del cuello para provocar aborto por aspiración en el primer trimestre (adm vaginal).

 Inhibidores de la contracción uterina

-Antagonistas del receptor para oxitocina (Atosiban):
/Análogo estructural de la oxitocina.
/Induce relajación del miometrio por antagonismo de sus receptores con efecto similar a los agonistas B2
adrenérgicos.
/Se administra por vía intravenosa
-Agonista Beta adrenérgico

*Andrógenos y antiandrógenos:
 Masculino
-Naturales:
/Testosterona y su metabolito activo  5a-Dihidrotestosterona
*La enzima 5 alfa-reductasa cataliza la conversión de
testosterona en DHT. Si bien ambos compuestos actúan a
través del receptor de andrógenos, la DHT se liga con mayor
afinidad y activa con mayor eficiencia la expresión de genes.
/Androstenediona
/Dehidroepiandrosterona (DEA)
/Sulfato de DEA
-Sintéticos:
/Esteres de testosterona: propionato, cipionato, undecanoato, enantato de testosterona
/Derivados alquilados: danazol, nandrolona, estanozolol, metiltestosterona, fluoximesterona.

 Testosterona
-Es el principal andrógeno de los hombres.
-Biosíntesis:
/ Hombre: testículo en células de Leydig y corteza suprarrenal
/ Mujer: ovario, corteza suprarrenal y conversión periférica de otras hormonas.
-Mecanismo de acción genómico:
/ El receptor androgénico, es un receptor nuclear.
/ La testosterona y la DHT se unen causando un cambio conformacional en el receptor que se trasloca hacia el
núcleo, uniéndose al ADN sobre los genes o los sitios de respuesta a los andrógenos. El complejo receptor-
ligando, actúa como un complejo de trascripción estimulando la expresión de dichos genes.
-Mecanismo de acción NO genómico:
/ La estructura de los rc de membrana para los andrógenos no ha sido identificada aun. Las acciones pueden
clasificarse de acuerdo con unión directa a sus propios rc, o por modificación de rc para otras sustancias.
-Acciones virilizantes (Efectos específicos):
/ De las vías urogenitales embrionarias
/ Desarrollo de caracteres primarios y secundarios del varon en la pubertad.
/ Asociados a hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata.
-Acciones anabolizantes (Efectos no especificos)
/ Desarrollo de la masa muscular por aumento de síntesis de proteínas e hipertrofa celular (no hiperplasia).
/ Aumenta la producción de matriz osea y su mineralización (mediada por la aromatización a estrógenos).
/ Aumento de las LDL y disminución de las HDL  Favorece aterogénesis.
/ Retención hídrica.
-Testosterona en las etapas de la vida:
/ In útero:
o Estimulan a los conductos de Wolf a diferenciarse en los genitales internos masculinos: epidídimo,
conductos deferentes y vesículas seminales.
o La DHT estimula la posterior formación de los genitales externos: pene, el escroto y la próstata.
o El pico tardío de testosterona, cerca del nacimiento provoca el crecimiento fálico.
/ Pubertad (12 años):
o LH y FSH estimulan el aumento del tamaño testicular.

92
 o Aumento de testosterona + FSH estimulan el desarrollo de los conductos seminíferos, con
producción de esperma maduro.
o Testosterona 
 pene crece, el escroto se vuelve rugoso y la próstata comienza a secretar fluido para el
semen.
 En piel contribuyen al desarrollo del acné.
 Crecimiento de pelo en la zona púbica y axilar y luego en la cara y resto del cuerpo.
 Aumenta la masa muscular.
 El crecimiento de las epífisis óseas esta acelerado y resulta en el estiramiento puberal.
 Luego la maduración epifisaria conlleva a un enlentecimiento y cese del crecimiento.
/ Adultez:
o Desarrollo gradual de la calvicie, iniciándose en el vertex.
o Desarrollo gradual de hiperplasia prostática benigna, que en ocasiones puede ocluir el pasaje de la
orina por compresión uretral.
o Desarrollo de cáncer de próstata.
/ Vejez:
o La concentración sérica de testosterona decrece: disminución de la fuerza, la líbido, la masa
muscular y la densidad ósea.
-Farmacocinética:
/ Administración:
o Andrógenos naturales tienen baja BD oral por inactivación hepática presistémica. Se administran por
vía intramuscular,
o Andrógenos alquilados se administran por vía oral.
/ Distribución: 98% ligada a proteínas plasmáticas (SHBG, albumina y otras), 2% libre. Alquilados se unen a
albumina
/ Metabolismo:
o Sintéticos a nivel hepático
o Naturales  Hepático + periférica en SNC, piel, hueso y tejido graso.
o Los metabolitos, en este caso, pueden ser inactivado (androsterona y etiocolanona) o activados
(estradiol)
/ Excreción: renal a través del transportador tubular de ácidos.
-Efecto adversos virilizantes:
/ Alteración de la liberación de gonadotrofinas (Mujer: alteraciones menstruales; Varón: Oligo y azoospermia).
/ Aumento de la liberación de GH.
/ Acné, hirsutismo, calvicie masculina, aumento de la libido, agresividad, priapismo.
-Efectos adversos anabolizantes:
/ Metabólicos: Aumento del peso, resistencia a la insulina, edemas. La hipertrofia muscular puede producir
efracción tendinosa.
/ Cardiovasculares-hematológicos: Aumento de la presión arterial por retención hidrosalina. Aumento del
hematocrito y la agregación plaquetaria  Riesgo de trombosis.
/ Efecto toxico directo de los derivados alquilados  Ictericia.
-Usos terapéuticos
/ Testosterona VO o transdérmica:
o Hipogonadismo primario VO.
o Insuficiencia testicular completa.
/ Anabólicos: La utilización más frecuente de los derivados con mayor actividad anabolizantes (derivados
sintéticos alquilados) se evidencia en los deportistas para aumentar la masa muscular.

 Antiandrógenos:
1) Análogos de la GnRh (inhiben la síntesis)
/ Buserelina, goserelina, leuprorelina y triptorelina.
2) Antagonistas androgénicos
/ Esteroideos: como el acetato de ciproterona
/ No esteroideos: flutamida, nilutamida, bicalutamida
3) Inhibidores de la 5α reductasa
/ Finasteride, turosterida y 4-OH-androstenediona.

93
4) Otros
/ Ketoconazol
/ Espironolactona: diuretico, puede actuar debilmente como antagonista del RC androgenico.

1) Análogos de la GnRH: leuprorelina

-Farmacodinamia - Acción farmacológica:
/ Estimulación selectiva de los receptores hipofisarios para la GnRH, pero al administrarlos de tal manera de
mantener una concentración plasmática elevada y constante, inducen una desensibilización receptoría.
/ En consecuencia, al comienzo del tratamiento aumentan los niveles de testosterona que posteriormente (1
mes aprox) disminuyen a niveles de castración  Comienzo del tratamiento se administra en conjunto con
antagonistas androgénicos.
-Indicaciones terapéuticas:
/ Tratamiento del CA de próstata (asociado a un antagonista androgénico para evitar el estímulo inicial),
endometriosis, pubertad precoz.
-Efecto adversos: tuforadas, cefaleas, hipertensión arterial, disminución de la libido e impotencia.

2) Antagonistas androgénicos:
 Acetato de ciproterona – Flutamida
-Farmacodinámica:
/ Antagonistas competitivos de los receptores androgénicos.
/ Inhiben la unión de la dihidrotestosterona a sus receptores citoplasmáticos bloqueando su efecto
androgénico.
/ Posee actividad progestacional  Suprime gonadotrofinas y testosterona.
-Farmacocinética
/ Acetato de ciproterona
 VO se absorbe bien pero lentamente
 Se acumula en tejido adiposo
 Se elimina por biotransformación hepática
/ Flutamida:
 VO se absorbe completa y rápidamente
 Vida media breve
 Origina un metabolito (hidroxiflutamida) más potente y de mayor vida media.
-Indicaciones:
/ Carcinoma de próstata e hiperplasia prostática benigna.
/ Pubertad precoz.
/ Estados de virilización en la mujer.
-Efectos adversos:
/ Acetato de ciproterona
 Hombre:
 Cardiovasculares (retención hídrica, cambios inespecíficos en el ECG, IAM)
 Ginecomastia
 Impotencia sexual
 Reducción de la espermatogénesis
 Hepática: hepatitis.
 Respiratorios: disnea leve
 Mujer:
 Feminización del feto masculino.
 Sangrado uterino.
 Disminución de la actividad endógena cortico-suprarrenal.
/ Flutamida:
 Hombre:
 Ginecomastia
 Mareos
 Nauseas
 Diarrea
 Aumento de transaminasas.

94
3) Finasteride:
-Farmacodinamia:
/ Inhibidor competitivo de la 5-Alfa-reductasa: inhibición de la conversión periférica de testosterona a DHT.
-Farmacocinética:
/ Buena absorción oral
/ Se acumula en tejido adiposo
/ Se biotransforma en hígado y presenta dos metabolitos activos
/ Vida media beta: 5-7h.
-Indicaciones:
/ Tratamiento sintomático de la hiperplasia prostática benigna.
/ Algunas formas de alopecia (Caída del cabello).
-Efectos adversos (generalmente en dosis altas):
/ Disminución de la libido.
/ Impotencia.
/ Disminución del volumen de eyaculado.
/ Disminuyen el antígeno prostático específico (X2)  marcador de hiperplasia prostática benigna.

4) Ketoconazol
-Es un antimicótico que inhiben a enzimas CYPs por lo que bloquean la síntesis de hormonas esteroideas, incluyendo
a la testosterona y el cortisol.
-Se lo utiliza en el tratamiento de cáncer de próstata.
-Pueden inducir insuficiencia suprarrenal y hepatotoxicidad, no se usan generalmente para inhibir la síntesis de
andrógenos.

 Prolactina
-Síntesis y secreción en la hipófisis.
-No está sujeta a retroalimentación.
-Regulada por la Dopamina a través del receptor D2.
-TRH y VIP estimulan su secreción.
/ Hiperprolactinemia:
o Mujer:
 Galactorrea
 Amenorrea
 Esterilidad
o Hombres:
 Esterilidad
 Impotencia
 Galactorrea
 ↓Libido.
-Bromocriptina:
o Agonista D2 Inhibe la liberación de PRL
o Se puede utilizar independientemente del sexo.
o Administración oral.
o Efectos adversos:
 Hipotensión como fenómeno de la 1ra dosis, alucinaciones, confusión, sequedad de boca, mareos,
edema, disminución de la circulación en extremidades.
 Poco frecuentes: disnea, convulsiones, arritmias, pericarditis constrictiva.

95
 Seminario: #10
“Farmacología: AINES”
Desarrollo:

*AINES
 Usos terapéuticos de los AINES:
 Analgesicos
 Antipiréticos
 Antiinflamatorios
 Antiagregante plaquetario (AAS)
 Prevencion de recurrencia pólipos colonicos (Celocoxib)

 Sintesis de derivados del AA

-El ácido araquidónico se incorpora a los fosfolípidos de membrana por esterificación y, en condiciones basales, su
concentración como molécula libre en los diferentes tejidos es muy baja.
-La fosfolipasa A2 provoca la hidrólisis de los fosfolípidos de membrana (principalmente fosfatidiletanolamina y
fosfatidilcolina) con la liberación de ácido araquidónico. Se activa ante estimulos como citoquinas o histamina
-La fosfolipasa C promueve la formación del 1,2-diacilglicerol, siendo catalizada la liberación del AA por diglicérido y
monoglicérido lipasas.
- A partir del ácido araquidónico (AA) se forman numerosos compuestos llamados eicosanoides:

*Otras sustancias de la lipooxigenasa son las Lipoxinas que ante la derivación a la producción de leucotrienos al
inhibir la COX, pueden ser las responsables de fenómenos de Hipersensibilidad cruzada con el uso de AINEs en
algunos pacientes.

 Biosíntesis de prostenoides en la respuesta inflamatoria

*AINE inhibe la COX
*Glucocorticoides inhiben la Fosfolipasa A2
*PG mas importantes fisiológicamente: PGI2
(prostaciclina) en endotelio y la PGE2

 Ciclooxigenasa 1
-Isoforma constitutiva que ha sido establecida en virtualmente todo tipo de células.
-Cumple funciones fisiológicas mayoritariamente en:
*Estómago: Protege a la mucosa del medio acido por las PGI4
*Riñon: mantiene el filtrado glomerulas por vasodilatación.
*Plaquetas: Produccion de TXA2 fisiologica
*Endotelio: PGI2 prostaciclina con vasodilatación
*Al aplicar los AINES se observan los efectos adversos
-Se caracteriza por presentar concentraciones pequeñas y estables en las células y su función es la síntesis de
prostaglandinas que cumplen actividades protectivas para el organismo.

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 Ciclooxigenasa 2
-Isoforma inducible codificada por un gen que presenta sitios regulatorios para citoquinas, endotoxinas, mitógenos y
glucocorticoides.
-Excepciones:
/En riñon la isoforma es constituiva, expresada para mantener la homeostasis, la filtración renal y la
secreción de renina.
/En las plaquetas la forma es constitutiva como antiagregante peor inducible en aterosclerosis y vasculitis
/En cerebro es constitutiva
-Los estímulos inflamatorios provocan la liberación de citoquinas (entre ellas interleuquina- 1) que, a su vez, inducen
la síntesis de COX-2  formación de prostaglandinas
-Llevaran a inflamación, dolor, fiebre
-Aumentan la proliferacion celular
-Principalmente en:
*Riñon
*SNC

 Prostanoides
-Acciones farmacológicas: Interactúan con un receptor de membrana que activa cascadas intracelulares [receptores
acoplados a proteínas Gs, Gq y Gi, y receptor tirosin quinasa].
 Músculo liso vascular
-PGI2 y PGE son potentes vasodilatadores.
-TXA2 y PGF2 son vasoconstrictores (efecto que comparten con el LTC4 y el LTD4).
 Músculo liso bronquial
-PGE y PGI2 provocan broncodilatación
-PGF2, TXA2, LTC4 y el LTD4 son potentes broncoconstrictores.
 Músculo liso gastrointestinal
-Las PGF producen la contracción tanto de las fibras longitudinales como de las circulares.
-Las PGE provocan contracción de las fibras longitudinales y relajación de las circulares.
 Efectos sobre las plaquetas
-La prostaciclina es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria
-el TXA2, el producto más importante del metabolismo del ácido araquidónico a nivel plaquetario, se caracteriza por
su potente acción agregante de las plaquetas.
 Efectos sobre la mucosa gástrica
-Las PGE y sus derivados (misoprostol, enprostil ) inhiben la secreción ácida del estómago y tienen, además, un
denominado “efecto protector” no bien caracterizado.
 Sistema nervioso central y periférico
-Las PGE y la PGI2 sensibilizan a los nociceptores de las terminales nerviosas aferentes a los estímulos químicos
(bradiquinina, histamina) o mecánicos, incrementando la percepción del dolor.
-Las PGE provocan fiebre por una acción sobre el hipotálamo.
-Las PGE inhiben la liberación por estímulo nervioso de noradrenalina y podrían comportarse como moduladores
transinápticos.

 AINES Y COOX
-La aspirina actúa sobre ambas isoenzimas, pero es altamente selectiva sobre la COX-1. Se necesitan dosis muy altas
de aspirina para acetilar la serina-516 de la COX-2.
-Ambas isoformas de la COX son inhibidas por los antiinflamatorios no esteroides (AINE) de 3 maneras diferentes:
1. Inhibición irreversible. Por acetilación (aspirina) y la indometacina. Hasta que no se genere nuevas enzimas,
la acción esta inhibida.
2. Inhibición reversible prolongada. Drogas de vida media larga (por ejemplo Naproxeno) El piroxicam que, si
bien inhiben reversiblemente la COX, lo hacen en forma muy prolongada, por lo que sus consecuencias son
similares a las de la inhibición irreversible.
3. Inhibición reversible de corta duración. Fármacos de vida media corta.

 Clasificación
1. Clasificación inhibidores cox no selectivos
-Derivados de la anilina: Paracetamol (Unico aine no acido, diferente farmacocinetica)
-Salicilatos: ácido acetilsalicílico, diflunisal
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-Derivados del ácido antralínico: ácidos mefenámico, meclofenámico
-Derivados del ácido nicotínico: clonixinato de lisina, ácdo niflúmico
-Derivados del ácido acético
-derivados del ácido difenilacético: diclofenac
-Derivados indólicos: indometacina otros ketorolac,
-Derivados del ácido propiónico naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, etc.
-Pirazolonas: dipirona
-Oxicamos: piroxicam, meloxicam
2. Inhibidores selectivos cox2
-Celecoxib
-Etoricoxib

 Cociente entre las CI50 para COX-2 y para COX-1 de diferentes antiinflamatorios no esteroides*.

-CI50: Concentracion a la cual se inhibe el 50% de la atividad enzimática (mide la potencia). Cuanto más chico, más
potente el AINE.
-En el cociente veo que el AAS es 166 más potente inhibidor de la COX 1 que la 2

 Efecto antiinflamatorio
-La inflamación lleva a la activación de las fibras
nociceptiva clásica Adelta o fibra C de la medula, que
conduce el estímulo doloroso hacia el tálamo y la
corteza. Ademas liberan sustancia P que activa:
/MastocitosHistamina
/PlaquetasSerotonina
/Endotelio vascular  Bradiquinina
Vasodilatacion vénulas
-La histamina y bradiquinina liberarada activan la síntesis
de:
/Leucotrienos por los Leucocitos  Quimiotaxis de células fagociticas
/Tromboxanos por las plaquetas  Agregacion plaquetas
/Prostaglandinas por el endotelio vascular (COX 2 y PGE2)  vasodilatación arteriolar y sensibilización de
fibras nerviosas nociceptivas  Dolor e hiperalgesia
-Vasodilatacion  aumento de la permeabilidad capilar Edema  Dolor
-Los principales efectos de las PGs en la inflamación son la vasodilatación arteriolar y la potenciación de los efectos
(aumento de permeabilidad capilar, dolor, etc.) de otros intermediarios, como la bradiquinina y la histamina
AINES
-Al inhibir la síntesis de PGs, los AINE disminuyen la vasodilatación y la permeabilidad capilar, lo que lleva a la
disminución de todo el proceso inflamatorio y a un relativamente rápido alivio del dolor
-El efecto antiinflamatorio es dosis dependiente, requiere altas dosis, a dosis bajas es analgésico.
-Entre los AINEs acidos, a dosis equivalentes todos son igualmente (en eficacia igual, difiere potencia) analgésicos y
antiinflamatorios
-Solo el Keterolac tiene un mecanismo de acción analgésico adicional de tipo opiode simil.

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 Efecto analgésico
-Los AINES inhiben la síntesis de PGs que favorecían la conducción del potencial de acción de las fibras nociceptivas
a nivel de la medula  Disminuye dolor
-Las PGE y la PGI2 sensibilizan a los nociceptores de las terminales nerviosas aferentes a los estímulos químicos
(bradiquinina, histamina) o mecánicos, incrementando la percepción del dolor (bajan el umbral del dolor, cuando
hay una zona inflamada tenemos hiperalgesia o hipersensibilidad al tacto).
-Aumenta la frecuencia de la descarga Vía hiperactiva Mayor conducción del PA  Con menor señal se desata el
PA
-Sensibilización periférica en la zona de inflamación  Sopa sensibilizante  Mezcla de mediadores: Bradicinina,
Histamina y PGs entre otras.
-Los AINES son indicados para dolores moderados inflamatorios: ej cefaleas, artralgias o mialgias.

 Efecto antipirético
-PiretógenosMacrófago secrete IL-1 Aumenta la vía
COX2 en hipotálamo la síntesis de PGE2 Mecanismos que
aumentan la T corporal:
/Vasoconstricción
/Contracciones musculares
-Los AINES inhiben la liberación la síntesis de PGs a nivel
hipotalámico.
- Los AINE solamente disminuyen la temperatura corporal si
ésta ha aumentado por efecto de sustancias denominadas
piretógenos, que inducen la síntesis de PGs hipotalámicas
-Cuando se administra un AINE a un paciente con fiebre, se
produce una vasodilatación y sudoración, mecanismos que determinan la pérdida de calor
-La temperatura corporal desciende hasta su nivel basal, sin llegar a la hipotermia, hecho que los diferencia de otras
drogas (por ejemplo, antipsicóticos).

 Reacciones adversas:
-Gastrointestinales
-Renales
-Hipersensibilidad por alergia al AINE
-Hematologicas: bloqueo de la agregación plaquetaria
-Inhibición de la motilidad uterina
-Cierre del ductus (mantiene circulación del feto-madre)

 Efectos gastrointestinales
-Desde una simple molestia epigástrica hasta hemorragias severas o perforaciones gástricas o intestinales
-Las PGs parecen ejercer varias funciones en la mucosa gástrica (a este nivel la ciclooxigenasa relevante es la COX-1):
/Inhibición de la secreción de hidrogeniones (inducida por diversos estímulos).
/Estimulación de la secreción de mucus (mucina
y bicarbonato).
/Disminución de la retrodifusión de
hidrogeniones (consecuencia de las 2 acciones
anteriores).
-Entonces, que la inhibición de la síntesis de PGs
favorezca el desarrollo de lesiones de la mucosa gástrica
(aumento de secreción de H+ + disminución del moco).
Efectos:
/Efecto local agudo: depende del pH y del
preparado
/Efecto sistémico: menos especifio del preparado
empleado y ocurre sin contacto directo del AINE con la mucosa
 Efectos a nivel renal
-Pueden producir insuficiencia renal aguda y la nefropatía por consumo de analgésicos.

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-En diversas situaciones fisiopatológicas (por ejemplo, deshidratación) las PGs juegan un papel importante en el
mantenimiento del flujo glomerular  se produce un aumento de las concentraciones intrarrenales de angiotensina
II, que produce 2 efectos a nivel renal:
1. Vasoconstricción. Que determina una importante disminución del filtrado glomerular y del flujo sanguíneo
renal.
2. Aumento de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2, PGI2), antagonistas funcionales del
efecto anterior (la más relevante es la COX-1).
-El balance, es el mantenimiento del filtrado glomerular con una disminución pequeña a moderada del flujo
sanguíneo renal.
-Los receptores AT1: estimulación de fosfolipasa C
liberación de inositol trifosfato (IP3) y de diacilglicerol
(DAG). El IP3 aumenta las concentraciones de Ca++
citosólico, con la consiguiente vasoconstricción.
-Del DAG, por acción de la diglicérido lipasa, se libera
ácido araquidónico.

-La inhibición de la síntesis de PGs vasodilatadoras 

disminución del filtrado insuficiencia renal aguda.
Los ancianos constituyen un grupo de riesgo en verano,
porque pueden presentar diversos grados de
deshidratación.
 Efectos a nivel bronquial
-Al liberarse ácido araquidónico, este puede ser metabolizado hacia PGs como broncodilatadores y leucotrienos
(LTs) como broncoconstrictores.
-Al inhibirse la actividad de ciclooxigenasa (a este nivel predomina la COX-1), una mayor fracción de ácido
araquidónico se metaboliza por la vía de la 5-lipooxigenasa y los LTs
-Asma sensible a aspirina: solamente lo presentan algunos asmáticos con algunos AINES.
-Los glucocorticoides, en cambio, al inhibir la fosfolipasa A2, disminuyen la síntesis tanto de PGs como de LTs  no
tienen efectos adversos a nivel bronquial.
 Riesgo fetal y neonatal
Primer trimestre del embarazo
-Ante la falta de evidencias claras a favor o en contra de una potencialidad teratogénica en humanos, es preferible
abstenerse de usarlos durante el primer trimestre.
Período perinatal
-Las prostaglandinas vasodilatadoras mantienen permeable el conducto arterioso. El cierre precoz del conducto
arterioso, es el mayor riesgo del uso de los AINE en el último trimestre del embarazo.
Parto
 Al inhibir la síntesis de prostaglandinas, los AINEs pueden producir una disminución de la motilidad uterina y retardo
del trabajo de parto.

 Farmacocinética de los AINES

Absorción:
-Alta biodisponibilidad por via oral
Union a proteínas
-Alta unión a proteínas plasmáticas
-AINE ácidos poseen una elevada fracción unida a albúmina con interacciones:
/Desplazan a los anticoagulantes orales (ACO) de su unión a albúmina  facilitan la salida de los ACO desde
el plasma hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan disminución de vida media del
ACO, con aumento de su efecto anticoagulante.
/Metotrexato: desplazan a este antineoplásico de su unión a albúmina.
/Sulfunilureas: compiten por transporte  Shock hipoglucemico
Biotransformacion hepatica
Eliminación
-El principal mecanismo de eliminación de los AINE ácidos es la biotransformación hepática. Algunas pocas drogas se
eliminan en parte por excreción renal.
-Excreción por transportador de acidos organicos a nivel renal con interacciones:
/Hiperuricemia: por competición con la secreción tubular de ácido úrico
100
 /Metotrexato: compiten por la eliminación del antineoplásico. La combinación de ambas interacciones
puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida del paciente.
/Tiazidas y diuréticos del asa: por competir por la secreción tubular, disminuyen la diuresis máxima horaria,
pudiendo prolongar la duración del efecto diurético
-Vida media de eliminación es la principal diferencia farmacocinética entre los diversos AINE ácidos.

 Ácido acetilsalicílico (aspirina)

-Droga patrón de los salicilatos y la de los antiinflamatorios no esteroides en las investigaciones clínicas.
 Farmacocinética
Absorción
-VO y por vía tópica tiene buena absorción y es útil para el tratamiento de verrugas.
-Se efectúa en estómago y en intestino (la mayor parte).
-Es poco soluble en agua  agregado de bicarbonato acelera la absorción (y la eliminación)  al aumentar el pH, el
AAS se disuelve mejor; la fracción no ionizada disminuye pero, al aumentar la concentración total de droga disuelta,
la concentración absoluta de droga no ionizada aumenta.
-Los alimentos retrasan la absorción
Distribucion y metabolismo
-La fracción biodisponible del ácido acetilsalicílico es del 60-70 %
-Alta capacidad de unión a las proteínas, atraviesa BHE
-Salicilatos totales en plasma: fracción es de casi el 100 % debido a que rápidamente se desacetila a ácido salicílico,
un metabolito activo con diferencias farmacodinámicas respecto al AAS (En el primer paso hepático el 70% se
metaboliza a salicilico).
-La desacetilación tiene lugar principalmente en la mucosa intestinal, la sangre portal y el hígado.
-Así, se produce una eliminación presistémica del 30-40 % de la aspirina, lo que explica la diferencia de fracción
biodisponible.
-La vida media del AAS es de 15 minutos y dosis independiente, mientras que la de su metabolito es dosis y pH
urinario dependiente.
Biotransformación del ácido salicílico e influencia de la dosis
-Si se mantiene constante el pH urinario, la vida media del ácido salicílico (AS) aumenta al aumentar la dosis de AAS
administrada.
-Con dosis menores a 500 mg, la vida media del AS es del orden de las 2 horas
-Con dosis de AAS de 1-2 g, la vida media del AS es de unas 4 horas
-Vias metabólicas:
I. Vía metabólica del AS conjugado con glicina  ácido salicilúrico  metabolito urinario.
Esta vía se satura, por lo que, al aumentar la dosis, el porcentaje de ácido salicilúrico entre los metabolitos
urinarios va decreciendo  determina que la eliminación del AS sea dosis dependiente.
II. Conjugación con ácido glucurónico  ésteres y éteres. representan menos del 30 % de los metabolitos
urinarios
Esta vía no se satura con las concentraciones de AS.
Eliminación:
-A nivel renal, al aumentar el pH urinario la excreción es mayor, debido al atrapamiento iónicos, tiene una cinética
eliminación de orden 0 y su metabolito orden 1.
Influencia del pH urinario
-Orinas ácidas2 % del total de salicilatos urinarios es AS (no biotransformado)
-Si se alcaliniza la orina  porcentaje se eleva hasta un 30 %  reduce en un 25 % la vida media del ácido salicílico.
Si se combina con el bicarbonato de sodio que acelera la absorción de AAS  acorta más la vida media del AS.
 Farmacodinamia
Mecanismo de acción:
-La aspirina es un inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa  es altamente selectiva sobre la COX-1,
pero a altas dosis se considera inhibidor no selectivo de la Cox
- Actúa como antiinflamatorio, antiagregante, analgésico y antipirético.
-Con dosis de 0,3 a 2 g de AAS, la vida media de eliminación del AS es unas 8 a 16 veces mayor que AAS  AS es
mayoria durante un intervalo entre dosis.
 Efecto antiagregante plaquetario
-Inhibe la agregación plaquetaria, por unirse covalente e irreversiblemente a la COX 1 inhibiendo la síntesis de
tromboxano A2 en las plaquetas (vasoconstrictor y agregante plaquetario).
101
-Como las plaquetas no tienen núcleo, una vez que se inhibe irreversiblemente son inutilizables. Por 8 días el
paciente no tendrá agregación plaquetaria.
-La diferencia con los otros radica no en el mecanismo de acción (farmacodinamia) pero sino en la farmacocinética,
siendo el AAS eficaz y otros AINES no.
Efecto preventivo de accidentes tromboembólicos
-A pesar de que todos los AINE ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente la aspirina tiene un efecto
preventivo de los accidentes tromboembólicos, conocido con el nombre inapropiado de efecto antiagregante
plaquetario. Su diferencia se logra por sus características farmacocineticas
-Para lograr el efecto preventivo debo tratar con bajas dosis (menores a las antiinflamatorias) de AAS, para que
cuando llegue al endotelio se encuentre la mayoría como A. Salicílico
/Al absorberse, el AAS entra en contacto con las plaquetas ya en la circulación portal  plaquetas toman
contacto con las concentraciones más altas del inhibidor irreversible de la COX-1.
/Al llegar la droga al ventrículo derecho, ya parcialmente convertida en ácido salicílico, se diluye con la
sangre de todo el organismo.
/En consecuencia, el endotelio (lugar de síntesis de PGI2) está expuesto a menores concentraciones de AAS
que las plaquetas (lugar de síntesis de TXA2).
-El ácido salicílico se une a la plaquetas de forma reversible y además, inhibe la COX 2 del endotelio  No hay
prostaciclina  Vasoconstriccion
-Como el endotelio tiene núcleo, puedo volver a sintetizar COX2 o ser desplazado el ácido ya que su unión es
reversible. Esta capacidad del acido salicílico
de la AAS de unirse reversiblemente la
transforma en el AINES de elección para la
antiagregación (por su efecto protector de
vasoconstriccion)
-En los efectos totales, lo que observo es una
anti agregación mas que una
vasoconstricción.

 Efectos adversos
-EA comunes a los AINES + intoxicación salicílica:
/Crónica: cefaleas, zumbidos, hipoacusia, trastornos de la visión, confusión mental, sudoración, sed,
hiperventilación y trastornos digestivos.
/Aguda se caracteriza por los trastornos del SNC ( no es rara la depresión) y los trastornos del equilibrio
ácido-base arriba descriptos.
/Leve: irritación gastrointestinal, zumbidos, taquipnea, alcalosis respiratoria, puede haber aumento
moderado de la temperatura corporal. En niños, este síntoma puede ser el único llamativo e inducir a su medicación
con AAS y el agravamiento del cuadro.
/Moderadamente grave: Hipertermia franca, deshidratación, acidosis metabólica. Este cuadro puede ser
particularmente grave en niños y ancianos.
/Grave. Coma, descenso de protrombina, insuficiencia circulatoria.
/Letal. Insuficiencia respiratoria.
-Sindrome de Reye
/Asociación epidemiológica entre el AAS y encefalopatía agudas de origen poco conocido
/AAS por eso son contraindicados en niños y adolescentes con fiebre por infecciones víricas como varicela y
gripe
/AINES de elección: ibuprofeno

 Indicaciones
-Procesos inflamatorios.
- Dolor.
- Fiebre.
- Verrugas.
- Enfermedades cardiovasculares.

 Contraindicaciones
-Hipersensibilidad a la fórmula
-Hemofilia
102
-Historia de sangrado gastrointestinal o de úlcera péptica activa.
*Otros AINES
-Algunos datos distintivos de ciertos AINEs
/Diclofenac: alta concentración en liquido sinovial, mayor frecuencia de hepatitis
/Keterolac: Muy potente efecto analgésico, mayor frecuencia daño GI y de insuficiencia renal aguda
/Dipirona: muy buen antipirogeno. Contra: agranulocitosis y anafilaxis

 AINES ácidos vs Paracetamol

AINE ácido Paracetamol (derivado aspirina)
Eficaz como antipirético Eficaz como antipirético
Eficaz como analgésico Eficaz como analgésico
Eficaz como antiinflamatorios Poco eficaz como antiinflamatorio
Efecto importante a nivel gástrico Efecto poco importante a nivel gástrico (no es buen
inhibidor de COX-1)
Alta unión a proteínas plasmáticas Baja unión a proteínas plasmáticas
Antiagregantes Hepato y nefrotoxicidad

 Paracetamol
-AINE no acido (alcalino). Otro ej es Dipirona
-Farmaco de elección en embarazadas
Farmacodinamia
- Inhibidor no selectivo de la Cox
 Antitérmico
-COX2 en SNC
-Buena difusión en SNC
 Analgésico
-COX2 en central u otros mecanismos independientes de la producción de PGs
 No antiinflamatorio
-Peróxidos inhiben la actividad del paracetamol en el sitio de la inflamación a diferencia del SNC que es bajo en
peróxidos
-Es muy ionizado en biofase con pH ácido: poco acceso al sitio inflamatorio (es alcalino y el sitio inflamatorio ácido).
-Baja unión a proteínas (albumina transporta al AINE hacia el sitio inflamado)
-Otra teoría: inhibición selectiva y competitiva de la COX2 en presencia de bajas concentraciones de AA, es decir,
cuando no hay fenómeno inflamatorio.
Farmacocinética
-Tiene alta biodisponibilidad por vía oral.
-Vida media es de 2 horas y se elimina por biotransformación.
-Sus metabolitos más importantes son los conjugados con glucurónico (mayoritariamente) y sulfato.
-Una pequeña fracción se elimina conjugado con cisteína, resultado de la reacción con glutatión
-Eliminacion por orina
 Intoxicación aguda
-El sistema microsomal (CYP 2E1) puede hidroxilar el paracetamol a N-acetilbenzoquinoneimina (NABQ), un
compuesto altamente reactivo (productor de radicales libres ).
-NABQ se conjuga con glutatión, pero si la disponibilidad de glutatión disminuye, la NABQ reacciona con
componentes celulares, llevando a la necrosis tisular  frecuente en hígado y en riñón.
-Con disponibilidad normal de glutatión, las dosis:
/Dosis tóxicas mínima: 10g
/Dosis letal: 20g
-En tratamientos crónicos no sobrepasar los 4g por día.
-El tratamiento trata de aportar grupos sulfhidrilos para facilitar la síntesis de glutatión  se emplea la N-
acetilcisteína por vía intravenosa. El tratamiento debe efectuarse en el individuo intoxicado, sin esperar que
aparezcan síntomas, pues la necrosis es irreversible.
-Hay varias causas que pueden disminuir la dosis toxica (aumentar la potencia tóxica):
/Tratamiento con inductores enzimáticos (aceleran la formación de NABQ).
/Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatión (ej. doxorrubicina, un antineoplásico).
/Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con solamente 4 g de paracetamol).

103
 * La dosis de paracetamol debe disminuirse en alcoholistas y pacientes tratados con drogas que
consumen glutatión, no se modifica en insuficiencia renal, pero debe evitarse en insuficiencia hepática.
Efectos adversos:
-Prácticamente, carece de la mayoría de los efectos adversos comunes a los AINE ácidos.
-Intoxicaciones hay nefro y hepatopatía

 Derivados del ácido propiónico

a) Ibuprofeno
-Uno de los AINEs más potente como analgésico, antitérmico y antiinflamatorio.
-Inhibe la acción antiagregante de la aspirina y se puede dar a embarazadas.
-Inhibicion no competitiva y reversible no selectivo de la COX (pero generalmente de cox1)
Indicaciones
-Empleado como antiinflamatorio en el ataque agudo de gota (no es uricosúrico)
-Antirreumático
Farmacocinética:
-A: se administra por vía oral y tiene buena absorción.
-D: tiene alta capacidad de unión a proteínas. Subida media es de 2 a 4 horas.
-M: hepático.
-E: renal.
-EA: tiene pocas efectos adversos, algunos gastrointestinales (se puede administrar con protector gástrico) y cefaleas
frontales (interaccion con rc 5-HT centrales)
b) Naproxeno
-El naproxeno puede producir, además de los efectos adversos comunes a los AINE, cefaleas, mareos, depresión,
ototoxicidad, ictericia.
-Vida media de 14 horas

 Ketorolac
-Derivado del ácido acético con gran potencia analgésica y menor efecto antiinflamatorio.
-Posee actividad antiinflamatoria por vía tópica a nivel ocular.
-Presenta buena biodisponibilidad oral (80%) con una vida media de 4 – 6 horas.
-Comparte los mismos efectos adversos del grupo pero se han observado mayor incidencia de reacciones graves
gastrointestinales (sangrados), insuficiencia renal aguda y anafilaxia  se recomienda no utilizarlo por tiempo mayor
a 5 días.

 Diclofenac
-Alta eliminación presistémica BD del 50 %.
-Su vida media es de las más cortas entre los AINE pero sus efectos articulares no son tan breves  se concentra en
el líquido sinovial.
-Es un antiinflamatorio de muy alta eficacia clínica
-Caracteriza por su relativa baja afinidad por la COX-1 en comparación con la aspirina y otros.
-Puede producir aumento de las transaminasas séricas, en cuyo caso debe suspenderse el tratamiento  se
determinan periódicamente en los tratamientos prolongados, especialmente en los primeros 2 meses.

 Dipirona
-Empleado principalmente como eficaz como analgésico y antipirético
-Bloquea competitivamente la COX
-Ligera acción relajante de la musculatura lisa, por tanto, resulta útil en dolores de tipo cólico, solo o asociado con
fármacos anticolinérgicos.
-Reacciones adversas características:
/Agranulocitosis: es una reacción adversa grave y que pone en peligro la vida del paciente (5/8 casos por
millón de habitantes por año por cualquier causa)
/Anemia aplásica (2/3 casos por millón de habitantes por cualquier causa)

104
 /El cuadro de tipo shock anafiláctico.
- Este es uno de los analgésicos más usados en Argentina pero por uno u otro motivo, esta droga está prohibida o
con uso restringido en muchos países.

 Indometacina
-Es un potente inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa (alta selectividad sobre COX-1).
- Es antiinflamatorio, analgésico y antipirético.
-Por su núcleo indólico, podría interaccionar con receptores serotonérgicos  explicación para las cefaleas frontales
que se observan en los pacientes.
Indicaciones:
-Es eficaz como antiinflamatorio para el tratamiento del ataque agudo de gota. Su efecto es más precoz que el de la
colchicina, pero puede producir un ligero aumento de la uricemia.
Efecto adverso:
-Neutropenia, trombocitopenia y cierre prematuro del conducto arterioso.
-Es una droga de muy alta eficacia terapéutica, pero cuyo uso se limita por la alta frecuencia de reacciones adversas
(más del 50 %, según algunos reportes).
Farmacinética:
A: se administra por vía oral y tiene buena biodisponibilidad.
D: Capacidad variable de unión a proteínas, hace circulación enterohepática y tiene una vida media de dos a tres
horas.
M: hepático.
E: renal.

 Meloxicam
-Presenta una gran afinidad por la Cox 2.
-Con menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales
-Tiene lenta absorción digestiva, pero por vía intramuscular la absorción es rápida y la biodisponibilidad del 100%.
-Tiene una vida media de 20 horas y se excreta por la orina y bilis.

 Piroxicam
-Analgésico, antitérmico y antiinflamatorio
-Bloquea competitivamente a la COX (alta afinidad por la COX-1)
-Su prolongada vida media (48-50 horas) determina que, en la práctica, su efecto sea tanto o más prolongado que el
de los inhibidores irreversibles  Una toma diaria es útil en tratamiento de procesos inflamatorios crónicos pero
debido a su vida media puede demorar una a dos semanas para alcanzar el estado estacionario.
 Inhibidores selectivos cox-2 (COXIB)
-Analgésico, antitérmico y antiinflamatorio
-No poseen efecto antiagregante plaquetario ni uricosúrico
-La frecuencia de efectos adversos gastrointestinales es mucho menor que otros AINES pero son inocuos
-Bloquean selectiva y competitivamente a la COX 2
-Deberían emplearse únicamente en pacientes con riesgo elevado de padecer complicaciones gastrointestinales
serias  son capaces de inhibir la cascada inflamatoria, sin producir los efectos nocivos de la inhibición de la COX-1
sobre la mucosa gástrica.
-No inhibe las plaquetas (COX1) pero sí inhibe el endotelio  Agregación plaquetaria + vasoconstricción  Desplaza
el equilibrio homeostático hacia la trombogenesis Aumentar la incidencia de accidentes tromboembolicos y
cardiovasculares (IAM y ACV)
-Ejemplos: Celecoxib y etorocoxib. Rofeocoxib fue retirado del mercado por alta incidencia tromboembolitica.
Celecoxib
-A: se administra por vía oral y tiene buena absorción.
-D: tiene tanta capacidad de unión a proteínas y una vida media de 12 horas.
-M: hepático por conjugación.
-E: renal y por heces.
-Indicaciones: trastornos inflamatorios.

105
-EA: eventos tromboembolicos
Seminario: #11
“Farmacología: Glucocorticoides, Hipouricemiantes y Antigotosos”
Desarrollo:

*Glucocorticoides
-Sintesis GC  en Corteza suprarrenal, capa fasciculada
*Capa glomerular  Mineralocorticoides
*Capa reticular  Andrógenos
-El sistema inmune (linfocitos, macrófagos, monocitos y neutrofilos) participan en un feedback positivo a nivel
hipotalámico e hipófisario para estimular la liberación de CRH y ACTH,
respectivamente. Esto se debe a que los corticoides participan en la
regulación del sistema inmune  producen una inmunosupresión (uso
terapeutico)
-Los corticoides son una hormona fisiológica que también se puede
utilizar como fármaco.
/Cortisol (glucocorticoide)  fisiologicamente, el pico es
generalmente a las 8am y se secretan aprox 20 mg por dia en
total.
/Aldosterona (mineralocorticoide)  sus niveles son mucho
más bajos (0.125mg/dia o 125 microgramos) y no siguen un
patrón circadiano.

 Mecanismo de acción
1) Efectos genómicos
-Desarrollan sus efectos genómicos regulando la expresión de genes.
-Interactúan con receptores proteicos específicos en los tejidos blanco para regular la expresión de genes de
respuesta al corticosteroide lleva el tiempo que requiere la síntesis de proteínas  acciones de los corticoides no
son inmediatas y se observan luego de varias horas.
-El receptor GCR se encuentra en el citoplasma en forma inactiva hasta que se une al ligando esteroide  se activa y
trasloca al núcleo.
/En forma inactiva el receptor forma un complejo con HSP 70 y 90 (Heat Shock Protein).
a) Efectos inductores
-Los GC viajan en sangre unidos a CBG, Globulina transportadora de corticosteroides
-Al ser agonistas altamente liposolubles  difunden a través de la membrana plasmática  se unen al receptor
citoplasmático  se disocia de la HSP y se trasloca al núcleo  interacciona con el ADN en sitios conocidos como
elementos de respuesta a los GC (GRE)  induciendo la transcripción del gen respectivo.
-El ARNm formado, da origen a:
/Lipocortina
/Adrenoceptores Beta 2 : up regulation de receptores B2 adrenergicos
/Numerosas enzimas.
b) Efectos represores
-Reprimen la expresión de diversas enzimas que juegan un papel en la inflamación:
/Colagenasas
/Óxido nítrico sintetasa no calcio dependiente
-Dos mecanismos diferentes para el efecto represor:
i. Interacción del complejo GC- receptor con el ADN reprime, en lugar de inducir, la expresión de un gen. El
sitio de interacción con el ADN se denomina elemento de respuesta negativa a los GC.
ii. Represion de la expresión de los genes de las colagenasas, sin interactuar directamente con ellos, sino
secuestrando a su inductor: el AP-1.
2) Efectos no genómicos
-Acciones farmacológicas que se producen antes de que se ponga en evidencia el aumento de la síntesis proteica.
-Se asocia con receptores de membrana.

106
 Acciones farmacológicas
 Efectos antiinflamatorio, antialérgico e inmunosupresor .
-Aumento de los neutrófilos circulantes (inhiben la entrada de los neutrófilos al foco inflamatorio porque bloquean
la expresión de moléculas de adhesión celular).
-Disminuyen los linfocitos, monocitos, eosinofilos y basofilos.
-Inhibición de la respuesta de los mastocitos a las IgE
-Supresión de las reacciones de HS retardada
-Supresión de la citotoxicidad mediada por linfocitos T
-Inhibición de la producción de IL-1 por aumento de la producción del antagonista del Rc.
-Inhibición de la liberación de ác. Araquidonico, paso limitante en la síntesis de eicosanoides, por aumento de la
producción de lipocortina.
-Represión de la expresión de la COX-2 en los tejidos inflamados (ojo cuando se dan con AINEs, ya que se potencia el
riesgo de hemorragia)
- En la acción antiinflamatoria interfieren con más mecanismos de la inflamación que los AINES si los uso juntos sería
sinergismo de potenciación
 Efecto analgésico
-No son analgésicos producen analgesia como efecto secundario de la disminución de la inflamación.
-En el dolor no inflamatorio no son analgésicos efectos
-Se usan como droga complementaria, son buenos adyuvantes de los tratamientos analgésicos.
 Efecto inmunosupresor
-Inmunosupresor por excelencia.
-Forman parte de los esquemas inmunosupresores para prevenir el rechazo de trasplantes
-Tratamiento de elección en la muchas de las enfermedades autoinmunes.
 Antipiréticos
-Sobre la fiebre actúan de manera secundaria, al inhibir la producción de IL-1, TNF y otros piretógenos endógenos,
pero no pueden evitar el efecto piretógeno de las endotoxinas (PGE2 a nivel del hipotalamo). Mientras las citoquinas
ya producidas sigan en circulación, la fiebre no va a bajar.
 Efectos endocrinos y metabólicos
/Efecto sustitutivo
Cuando falla la producción de cortisol por la corteza adrenal, los GC exógenos (cortisol) son efectivos para
reemplazarlo. Ej: Enfermedad de Addison
/Efectos neuroendocrinos
-Paciente que recibe dosis convencionales altas de corticoides por más de 10-14 días (administración crónica para
que llegue a inhibir el eje el GC) es susceptible a presentar síndrome de supresión, por lo que por 6 a 12 meses
podría tener afectado su síntesis de corticoides.
-La expresión de la proopiomelanocortina, de la que se origina la ACTH*, es reprimida por los GC, que inhiben tanto
la secreción de la hormona liberadora de corticotrofina (CRF) a nivel hipotalámico, como la de ACTH a nivel
hipofisiario  atrofia la corteza adrenal.
* Efectos de la ACTH: Estimula el trofismo y la vascularización de la glándula, y la secreción de hormonas de la
corteza adrenal, más precisamente de las zonas fascicular y reticulada.
-Al suspender la administración del fármaco glucocorticoide (de mas de 10 dias seguidos), la corteza adrenal
atrofiada no se encuentra en condiciones de responder al aumento de ACTH sérica insuficiencia adrenal
secundaria (síndrome de supresión) pero con trastornos hidroelectrolíticos ausentes o menos marcados.
-El paciente tratado crónicamente con glucocorticoides tiene la corteza atrofiada, por lo que no está en condiciones
de responder ante situaciones de stress importante (cirugía mayor, politraumatismos, etc.) por el próximo año de su
vida.
-La supresión de un tratamiento de glucocorticoides debe ser tanto más lenta cuanto mayor fue su duración.
 Metabolismo de proteínas, de glúcidos y del calcio
-Estimulan la gluconeogénesis a partir de aminoácidos  efecto catabólico proteico  estrías violáceas atróficas en
la piel, pérdida de masa muscular y matriz ósea  aumenta glucemia
-La glucosa formada a partir de aminoácidos o se incorpora al glucógeno:
a) aumentando su concentración en el hepatocito (efecto común con la insulina
b) o pasa a la sangre, tendiendo a aumentar la glucemia (efecto contrario a la insulina).
-Inhiben la utilización periférica de la glucosa  aumenta glucemia
-Aumento de pasaje de la glucosa desde el hepatocito a la sangre + disminución de la utilización periférica de la
glucosa  disminución de tolerancia a la glucosa y tendencia a la hiperglucemia.
107
-En los niños, cuando están en excesos bloquean la liberación de hna del crecimiento, además de que inhiben de
forma directa los cartílagos de crecimiento de los huesos.
-En el hueso: inhiben la formación de hueso al suprimir la proliferación y activación de los osteoblastos, reducen la
absorción de calcio en el intestino y facilitan su eliminación por el riñón, facilitan la apoptosis de osteoblastos y
osteocitos.
 Metabolismo de lípidos
-Estimulan efecto lipolítico de las catecolaminas de TG a AG, con aumento de AG libres en plasma  adelgazamiento
marcado en los miembros.
-Acumulación de tejido adiposo en la espalda, abdomen, cara y zona supraclavicular facilitadores de la acción de la
insulina estimulando la formación de triglicéridos a partir de ácidos grasos libres
 Metabolismo hidroelectrolítico
-Los glucocorticoides pueden tener a nivel renal, células de los tubulos distal y colector superior, un efecto:
/Excretor de potasio e hidrogeniones
/Retentor de sodio, similar al de la aldosterona.
-Se evita un efecto continuo de mineralocortisismo en el organismo dado por las altas concentraciones de cortisol,
por enzima asociadas a los receptores mineralocorticoides que pasan el cortisol a cortisona impidiendo la activación
de los rc.
 Efectos hematológicos
-Hiperglobulia  ↑ hematocrito y hemoglobinemia
-Neutrofilia  ↑ de liberación desde la médula ósea y pool circulante y ↓ de su salida a la periferia (disminución de
la diapédesis  de la permeación hacia tejidos periféricos). Se diferencia de la neutrofilia de una infección
bacteriana porque ésta es un desvio a la izquierda, o sea formas inmaduras circulando con neutrófilos en cayados y
poco segmentados (formas jovenes). En el caso de la provocada por GC, los neutrófilos llevan más tiempo circulando
son hipersegmentados (desvió a la derecha).
-Eosinopenia  Desaparecen de la circulación periférica, conservándose normales y aún aumentados en la médula
ósea (retenidos a nivel mieloide.)
-Linfopenia  Redistribución de los linfocitos más los LT que los LB.
 Efectos sobre sistema nervioso autónomo
-Algunos glucocorticoides (cortisol) pueden inhibir la captación extraneuronal de catecolaminas  supersensibilidad
postsináptica.
-Up-regulation de adrenoceptores β2 en los efectores periféricos v Potencia el efecto de agonistas adrenérgicos.
(ej. Salbutamol en asma)
 Efectos a nivel gástrico
-Inhiben la síntesis de prostaglandinas, se esperaría riesgo de eventos digestivos serios (por ejemplo, hemorragia)
similar al de los antiinflamatorios no esteroides (AINE).
-Si se asocian GC con AINE, el riesgo de complicaciones digestivas serias se duplica.
 Sistema nervioso central
-Desde sensación de bienestar o euforia hasta cuadros psicóticos (psicosis corticoidea)

 Latencia y duración de efecto

-Cortisol  menor latencia (entre 6 y 12 horas)  fármaco de elección en las emergencias.
-Dexametasona  más prolongada (36 a 72 horas).
-Prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona y deflazacort  intermedio (entre 12 a 36 horas).

 Potencias relativas y vida media

108
 -Ej: a igual dosis de cortisol, la dexametasona es 25 veces más potente. Por lo tanto, si le doy 25 miligramos de
cortisol es similar a darle 1 miligramo de betametasona o dexametasona o si le doy 5 miligramos de cortisol eso es lo
mismo que 1mg de metilprednisolona.
-Podemos utilizar la fórmula: D1 x P1 = D2 x P2
400mg de cortisol x 1 = D2 x 500 (potencia aldosterona) = O,8 mg (800 microgramos)de aldosterona equivalen a 400
mg de cortisol
-En pacientes con Addison con deshidratación e hiponatremia, se le da Fludrocortisona por ser el de mayor potencia
mineralocorticoide

 Efectos adversos
-Uso de corticoides en forma aguda en general no presenta efectos adversos importantes
-Usualmente en tratamientos crónicos:
 Sindrome de Cushing
 Insuficiencia suprarrenal aguda: por síndrome de supresión
 Alcalosis hipopotasemica (por perdida de potasio) / por retención de sodio y agua  edema e hipertensión
 Hiperglucemia  Disminucion ingreso glucosa a celula
 Incremento de la sensibildad a infecciones inmunosupresion
 Riesgo de ulceras peptídicas  por inhibición síntesis de PGs y mayor riesgo si se asocia a AINEs
 Miopatia  Catabólico proteicos, disminuye la masa muscular del corazón inclusive
 Cambio conductuales  Psicosis corticoidea
 Cataratas subcapsular
 Osteoporosis
 Osteonecrosis  Necrosis aséptica
 Retraso en el crecimiento

 Farmacocinética
-Biodisponibilidad oral.
-Los corticoides pueden ser administrados por vía sistémica (oral, endovenosa e intramuscular), y por vía local
(intrarticular, tópica e inhalada)
-Volumen de distribución: 0,8 a 1,2 L/Kg
- En plasma 90 % unión a proteínas  se unen a una globulina ligadora de corticoesteroides (alta afinidad, baja
capacidad) o a albúmina (baja afinidad, alta capacidad). Cuando los niveles de droga son bajos, predomina la unión a
la globulina específica.
/El deflazacort se diferencia de los otros GC, por su menor fracción unida a proteínas y por no unirse a la
globulina.
-Biotransformacion hepática (algunas son prodrogas). Generalmente, la prodroga se transforma rápidamente en el
metabolito activo.
/Los niveles séricos de deflazacort (prodroga) son indetectables.
PRODROGA METABOLITO ACTIVO
Prednisona Prednisolona
Metilprednisona Metilprednisolona
Deflazacort Deflazacort 21-OH (desacetildeflazacort)

 Contraindicaciones
-Absolutas:
 Epilepsia
 Insuficiencia cardíaca congestiva grave
 Hipertensión arterial grave
 Tromboembolismo reciente
 Infecciones sistémicas como tuberculosis
 Herpes
 Micosis profundas sistémicas o sin tratamiento
 Miastenia gravis
 Diabetes mellitus descompensada o complicada.
-Relativas:

109
  Úlcera péptica
 Osteoporosis
 Psicosis o su antecedente
 Embarazo
 Lactancia
 Glaucoma
 HTA
 Hipersensibilidad
 Diabetes*

*Diabetes
Ante un paciente con diabetes se le puede administrar Deflazacort, Gc que tiene bajo efecto sobre el metabolismo
de los glúcidos  No produce hiperglucemias relevantes.
-Otra opción es otro fármaco, y tener en control los niveles de glucosa del paciente y aumentar su dosis de drogas
antidiabéticas.
*Asma
-Los GCC inhalatorios que se usan en el tratamiento del asma son: fluticasona, budesonide.
-En las rinitis o sinusitis Mometasona

 Dosis
- La secreción diaria de cortisol en condiciones basales es del orden de los 20 mg. Esa debe ser la dosis sustitutiva.
- En casos de stress, esa dosis debe incrementarse, llegando hasta los 300 mg/día de cortisol.
- Para otros usos no existe dosificación establecida. En cuadros agudos, se emplean dosis muy altas con límites
totalmente empíricos.

*Hipouricemiantes
 Gota
-1% de la población adulta (más a los hombres que a las mujeres)
-Artritis por microcristales
 Dolor
 Rubor
 Calor
 Tumor
-Grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por hiperuricemia y precipitación de cristales de urato monosódico
(ácido urico) en las articulaciones.
-Los cristales promueven la llegada de neutrófilos y macrófagos ingresan al espacio intraarticular, produciendo
mas señales inflamatorias (que atraen mas neutrofilos)
-Macrofagos fagocitan los cristales Produciendo acido láctico (Cae el pH)  ese pH facilita y promueve la mayor
precipitación de cristales.
-Proceso extremadamente doloroso.
-Se produce cuando hay hiperuricemia  Ac. Úrico en sangre mayor a 7 mg/dL. Se puede deber a dos causas:
 Aumento en la producción (ej. Por dietas con alto contenido de purinas como carne animal o bebidas
alcoholicas / condiciones clínicas como tratamientos de neoplasias hematológicas como leucemias)
 Disminución de su eliminación (falta de
secreción adecuada a nivel renal o a su vez por
un exceso en su reabsorción).
-La hiperuricemia es el resultado de un desequilibrio
entre los procesos de síntesis de ácido úrico y de su
eliminación por el riñón. El ácido úrico se forma como
producto final de los procesos de oxidación de las bases
púricas adenina, guanina e hipoxantina, que tiene lugar
bajo la acción del complejo enzimático xantinooxidasa
-A su vez, la concentración de estas bases depende de
varios factores:

110
 a) la velocidad con que son liberadas por degradación de sus respectivos nucleótidos
b) la velocidad con que son reutilizadas mediante las enzimas adenina fosforribosiltransferasa (APRT) e
hipoxantina- guanina-fosforribosil transferasa (HGPRT).
-Causas de aumento metabolismo de las bases puricas:
 Incremento en la síntesis de nucleótidos de bases púricas (↑actividad de la fosforribosilpirofosfato
sintetasa)
 Disminución de la actividad de las enzimas APRT y HGPRT
 Si existe un aumento en la velocidad de degradación de los nucleótidos, como es el caso de pacientes con
neoplasias que han recibido tratamiento antitumoral.

 Eliminación del ácido úrico

-En su gran mayoría, la eliminación ocurre por vía renal:
/Filtrado glomerular
/Túbulo contorneado próximal existen transportadores de:
*Secreción: Transportador de Acidos Orgánicos
*Reabsorción: URAT 1 (sitio de blanco de algunas terapias)
-Sitio de interacción importante con todos los ácidos orgánicos (incluyendo muchos AINES)

 Estudio dirigido
-Ante un paciente con hiperuricemia, resta simplemente, definir cual es la causa de su hiperuricemia (siempre y
cuando no haya ninguna condición clínica que pueda explicarla)  si presenta un aumento en su capacidad de
producir el ácido úrico o una reducción en su capacidad de eliminación Se realiza un estudio dirigido para
determinarlo:
/Uricosuria de 24 hs. Si el paciente presenta:
 + de 700 mg excretados en 24hs  Causa aumento en la producción
 - de 300 mg excretados en 24hs  Causa disminución en la excreción
 entre 300 y 700 mg excretados en 24hs  siempre y cuando la función renal se encuentre
conservada, se interpreta que hay una disminución en la excreción que puede o no estar
asociada a un aumento en la producción

 Estrategias terapéuticas
-Disminuir la producción de Ac. Urico: Para inhibir la síntesis de ácido úrico hay que inhibir la enzima
xantinooxidasa, encargada de transformar la hipoxantina (proveniente de las purinas) en xantina y también de
transformar la xantina en acido urico  Alopurinol y Febuxostat
*Clínicamente se observa con el aumento de la eliminación de hipoxantina y xantina. Esto se debe a que al
inhibir la enzima, se acumula el sustrato y aumenta su excreción.
-Aumentar la eliminación de Ac. Urico  fármacos uricosúricos (no están disponibles en Arg)
-Disminuir la respuesta inflamatoria
-Otros

 Alopurinol
-Análogo estructural de la Hipoxantina, que se comporta como sustrato y al mismo tiempo como inhibidor
competitivo de la xantinooxidasa.
-Inhibe de forma competitiva (dosis bajas) y no competitiva (dosis altas) a la xantina oxidasa. Consecuencias:
 Aumenta la concentración de hipoxantina y xantina, metabolitos previos a la formación de ácido úrico, que
son bastante solubles.
 Disminuye la concentración de acido urico (poco soluble)
-Al ser substrato de la xantino oxidasa, el alopurinol se oxida a oxipurinol, un análogo de la xantina que es un
inhibidor no competitivo de esta enzima, menos potente pero de vida media más prolongada.
Farmacocinética:
/A: oral
/D: nula unión a proteínas. Vida media del ALO: 1-2hs. Vida media del OXI: 21hs
/M: biotransformacion a oxipurinol
/E: renal
-La reducción de los niveles de ácido úrico:
 Favorece la disolución de los precipitados (tofos): por eso se puede administrar con colchicina.

111
  Previene la aparición de los ataques agudos de gota.
 Previene la aparición de la nefropatía úrica (de tipo renal es por la precipitación de ácido úrico en el
parénquima renal y del tipo post renal es por la formación de cálculos)
Efectos adversos
-Las reacciones adversas más frecuentes son las de hipersensibilidad y se registran en un 5 % de los pacientes con
función renal normal
-Erupciones máculopapulosas pruriginosas, a veces acompañadas de fiebre y síndrome seudogripal  Asociado a
pacientes con insuficiencia renal crónica.
-Intolerancia digestiva
-Reactivacion de ataques de gota (ni bien inicia tratamiento). La disolución del acido urico de los depósitos de tofos,
lo devuelve a la circulación lo que puede llevar a nuevas precipitaciones en articulaciones  Nuevo ataque agudo de
gota.

 Febuxostat
-Inhibe con mayor avidez a la enzima xantisa oxidasa, fijación al centro activo de la enzima. Forma complejos muy
estables con la enzima, por lo que su acción dura mas tiempo que la del oxipurinol  permitiendo una
administración más espaciada entre las dosis.
-Comienza a actuar cerca de las 2 semanas de iniciado el tratamiento  Latencia de comienzo de acción.
Farmacocinética
/A: oral
/M: glucuronidación y oxidación
/E: renal (1-6%)
Reacciones adversas:
/Las reacciones adversas más frecuentes son los accidentes dolorosos de gota en las primeras semanas que
requieren profilaxis, alteraciones de las pruebas hepáticas, diarrea, cefalea y dolores osteomusculares.

 Uricosuricos
-Todos actúan de la misma forma, aumentando la excreción renal de ácido úrico ya que a dosis terapéuticas
compiten con él en los sitios de reabsorción en la nefrona (URAT 1)  Uricosurias.
-La indicación más clara de los uricosúricos es en la gota clínicamente manifiesta, con buena función renal y una
eliminación diaria de uratos inferior a 700 mg/día.
-Casi todo el ácido úrico filtrado se reabsorbe en el tubo
proximal donde, también, se secreta el equivalente al 5 a 10
% de la masa filtrada.
-Los mismos fármacos compiten por la secreción de ácido
úrico En dosis subterapéuticas, son hiperuriceminates 
porque compiten con la secreción de acido urico (desde el
plasma hacia el túbulo renal) por lo cual la concentración
plasmáticas de los mismos aumente a hiperuricemiante
-Tambien hay que tener cuidado con otros fármacos que se
secretan por ese transportador e interactúan a este nivel. Ej:
AINEs, diuréticos (tiazidas), penicilina, acido láctico.
* Importante para tener en cuenta al administrar AINE a un paciente con gota.
*En la metabolización del alcohol a ácido acético se genera NADH que bloquea el sitio de Krebs y se da un
metabolismo anaeróbico que genera exceso de lactato, que es necesario para reoxidar el NADH. Los altos niveles de
ácido láctico compiten con el transportador de acidos. Además, acidifica el pH del túbulo renal y aumenta la
precipitación de los uratos.
-Puede desencadenar inicialmente ataques agudos de gota durante los primeros meses.
-El Benzbromarona es el de mayor efecto terapéutico y mayor duración en el organismo + Puede usarse en pacientes
con insuficiencia renal  Farmaco de elección.
-Con disminuir un 30% la uricemia igual también alcanza

PROBENECI
SULFINPIRAZONA BENZBROMARONA
D

Disminución de uricemia (%) 30 30 60

Duración de acción (horas) 24 8 48-72
Dosis de mantenimiento (mg) 1500 300 40-80 112
*Fármacos antigotosos
-Drogas utilizadas para el tratamiento del ataque agudo de gota:
/Colchicina
/Glucocorticoides: Prednisona
/AINE: indometacina

 Colchicina
-La acción más específica sobre el ataque agudo de gota, no actuar sobre otros tipos de dolor y no modificar la
uricemia. Su eficacia es mayor cuanto más precoz es su empleo; el paciente mejora en 12 horas y el cuadro remite
en 24 a 48 horas.
Mecanismo de acción:
-Disminuye la respuesta inflamatoria a los cristales, disminuyendo su fagocitosis. De esta forma no se produce acido
láctico, el pH no desciende y no se induce la precipitación de nuevos cristales.
-Lo que hace es despolimerizar la tubulina, por ende afecta todos los procesos que dependen de ésta, como la
diapédesis, la migración de los gránulos intracelulares, de los neutrófilos, la fagocitosis de los cristales de urato.
-La medula ósea requiere el sistema microtubular para realizar todas las funciones  por eso podría haber una
depresión de la medula osea  disminución de la hematopoyesis.
-Ante un diagnostico presuntivo dudoso de gota, administrar colchicina y observar respuesta favorable, hace
diagnóstico de gota (la falta de respuesta no lo descarta)
Farmacocinetica
-A: oral (la IV produce flebitis)
-D: nula unión a proteínas plasmáticas
-M: hepático (circ enterohepatica)
-E: renal (10-36%)
Efectos adversos
-Alteraciones gastrointestinales (en forma de dolor cólico, náuseas, vómitos y diarrea con deshidratación) por la
inhibición de la renovación celular en el epitelio GI que es de rápida renovación  estas alteraciones marcan el tope
de dosificación en un ataque agudo de gota
-Depresión de la médula ósea
-Hematuria/ inhibición de recambio de células en túbulo renal y repercusiones como la aparición de cilindros 
cilindruria
-Convulsiones
-Potencia a los depresores centrales y a los simpaticomiméticos, pudiendo causar hipertensión.
Dosificación (SABER)
-Método rápido.
/1 mg/hora hasta:
- desaparecer la sintomatología
- ó aparecer diarrea
- ó llegar a 6 mg en el día (lo que ocurra primero)
-Método lento.
/4mg el 1er día
/3mg el 2d°
/2mg el 3r°
/Seguir con 1mg/día como dosis de mantenimiento y profilaxis.

 Rasburicasa (no entra)

-Variante recombinante de enzima urato oxidasa que biotransforma el acido urico a alantoina.
-Uso orientado al Sindrome de Lisis Tumoral (pacientes en tratamiento hemato oncologico)

 Abordaje terapéutico en la practica

-Lo más practico, es generalmete, indicar la combinación de algún AINE con un glucocorticoide
-Lo más especifico sería indicar, en un ataque agudo, colchicina en esquema a elección y, posteriormente, indicar
alopurinol para mantenimiento (no se puede utilizar para el ataque agudo por su efecto adverso al principio del
tratamiento de nuevos depósitos de Ac úrico en otras articulaciones).
-En caso de recibir a un paciente fuera de una crisis aguda pero que refiera haberlas sufrido, se puede iniciar
alopurinol antes de esperar a un nuevo episodio.

113
 Seminario: #12
“Farmacología: Opiodes”
Desarrollo:

*Opiodes
-Dolor: una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a un daño real o potencial en los tejidos, o
descripta. Es subjetivo
-Medición del dolor:
/Calificación verbal
/Calificación numérica: del 0 (sin dolor) al 10 (dolor mas intenso)
/Análogo visual: para niños
-Tipos:
 Según su duración
o Agudo: reciente comienzo y probablemente limitado en el tiempo. Por su duración puede ser:
 Intermitente
 Continuo
y según su origen
 Somático
 Visceral o neuropático.
o Crónico: “el dolor que persiste por seis meses o más” o “cualquier dolor que sobrepase el periodo de
duración de la enfermedad o lesión que lo produjo”
Diferenciar:
 De origen oncológico
 De origen no oncológico o deaferentatorio.
 Según distribución
o Localizado: tiene un lugar de origen, no se irrada, no migra
o Referido: parte de estructuras viscerales, se irradia
 Según localización
o Somatico: tejidos con alta densidad de nociceptores (piel, mucosas)
o Visceral: surge en tejido visceral, es difuso y mal localizado.
 Según mecanismo fisiopatológico
o Nociceptivo: surge de una activación de nociceptores. Origen: daño tisular
o Neuropatico: surge de una lesión en las vías dolorosas
o Psicogeno: no hay estimulos dolorosos, no hay anormalidades en las vías de conducción

 Vías de conducción
-Vías ascendentes o aferentes: información del exterior
1) Terminales sensitivas a nivel periférico, con respectivos axones de nervios periféricos y su axón ubicado en el
GALT. La otra proyección de esta primera neurona bipolar se dirige por la raíz posterior a la medula donde sinapsa
con la neurona de 2do orden
2) Los axones de la 2da neurona decusan y ascienden formando el Haz espinotalamico lateral compuesto por Fibras
mielínicas y amielinacas: Adelta y C
-Luego forma el lemnisco espinal en bulbo raquídeo  Termina en talamo NVPL  Sinapsis con neuronas de 3er
orden que llegan a cx sensitiva en circunvalación post-central.
-Sitios de acción de cada droga en la via de conducción:
 Anestesicos generales  A nivel encefálico (anestesia
central)
 Anestesicos locales  A nivel del axón del nervio sensitivo
que se dirige al GALT, bloquea la conducción
 AINEs  A nivel periférico inhibiendo la COX, y
disminuyendo PGs inflamatorias
 Opiodes  Varios sitios de acción:
o Nivel encefálico
o Espinal pre y post sináptico (bipolar con 2da
neurona)
o Periferico (cuando hay inflamación)
114
 Fisiología
-Dolor  Liberación de NT (actúa de manera más rápida y menos duración de acción) y neuromoduladores (tarda
más en empezar a actuar pero acción más prolongada)
-Los mediadores pueden tener acciones tanto excitatorias (dolor) como inhibitorias (analgesia) y su acción se va a
ejercer a nivel espinal y a nivel supraespinal por medio de centros neuromoduladores.
-Nivel espinal: asta posterior y sustancia gelatinosa de rolando (receptores para opiodes, catecolaminas, serotonina,
GABA y glicina)
-Nivel supraespinal: modulación en la corteza cerebral, tálamo, hipotálamo, sistema límbico y cx cingulada
(subjetividad del dolor en donde entran en juego las emociones).
-Neuromoduladores:

*Excitatorios: favorecen la conducción del dolor y generan el estimulo

*Inhibitorios: mecanismo de defensa del organismo para aplacar sensación de dolor
-El estímulo nocivo sobre un tejido va a producir Hiperalgesia. Este es el fenómeno por el cual luego del daño tisular
hay un umbral disminuido al estímulo doloroso. El daño tisular produce hiperalgesia primaria en la zona de la lesión
e hiperalgesia secundaria en la piel circundante.
/Las lesiones por calor producen hiperalgesia primaria.
/Los estímulos mecánicos hiperalgesia primaria y secundaria.

 Inhibidores del dolor

-Sistema opioide endógeno  Los opioides endógenos pertenecen a tres familias diferentes de neuropéptidos:
 B-endorfinas
 Encefalinas
 Dinorfinas
-Endormorfinas  tipos 1 y 2 (alta afinidad por los receptores Mu)
-Sistema serotonergico  El estímulo de la sustancia gris periacueductal va a determinar la activación de neuronas
serotoninérgicas, que proyectándose por la raíz posterior de la médula espinal van a ejercer un mecanismo de
control descendente, interrumpiendo la conducción a nivel de las neuronas de segundo orden.
-Sistema NA por medio de neuronas descendentes produce la regulación de la intensidad del estímulo doloroso.
Este sistema involucra los receptores 2 presinápticos, que si bien su activación lleva a la inhibición de la liberación
de catecolaminas, el mecanismo de regulación del dolor se produce por la inhibición de la liberación de Sustancia P.

 Receptores
-Ligandos endógenos: endorfinas, encefalinas, dinorfinas, nociceptina, endomorfinas
-Ligandos exógenos: opiodes
-Rc libera NT que realizan la acción farmacológica:
/Analgesia
/Efectos indeseables (en el caso de los opiodes)

Receptor Subtipos Localizacion Ligandos Funciones

endogenos
Mu por el y Corteza cerebral Endomorfina 1 y 2 Nocicepción, Aprendizaje, Memoria,
agonista  Cardiorrespiratoria, Regulación del
morfina Médula espinal alimento y Secreción neuroendocrina

Delta y Corteza cerebral Dinorfina Nocicepción, Diuresis, Regulación del

alimento y secreción neuroendocrina

Kappa  y Corteza cerebral Encefalina Nocicepción, Cognitivas, Estados de

Tálamo Hipotálamo ánimo y Motilidad gastrointestinal
Médula espinal

115
  Las características particulares de cada receptor
Mu: PGi (Apertura canales de K+)  Se hiperpolariza la celula  aumenta el umbral de despolarización  Se
necesita un mayor estimulo doloroso para que se conduzca el estímulo doloroso por el PA.
Kappa: PGi (Cierre de canales de Ca++)  disminuya la capacidad de contracción de la célula y la liberación de
neurotransmisores excitatorios  Inhibición de la liberación de NT excitatorios  Desaparece dolor
Delta: PGi (Apertura de canales de K+)  Se hiperpolariza la celula, aumenta el umbral de despolarización  Se
necesita un mayor estimulo. (igual que Mu)
-Los tres tipos de receptores ejercen su acción tanto por apertura de canales de K+ como por cierre de canales de
Ca++. Sin embargo, el descripto es el principal.

 Manejo farmacológico del dolor

-Al momento de comenzar a aplicar un tratamiento farmacológico, es necesario tener en cuenta el tipo de dolor, su
intensidad, la vía de administración y los efectos adversos que puedan surgir.
-Lo principal es definir si es un Dolor Agudo o un Dolor Crónico.
-Para ello se van a diferenciar tres grupos:
/Grupo 1: Analgésicos de acción periférica: Representado por los AINE.
/Grupo 2: Analgésicos centrales débiles: Se encuentran los opioides débiles (codeína, d- propoxifeno,
tramadol).
/Grupo 3: Analgésicos centrales fuertes: Donde se encuentran los opioides fuertes (morfina, metadona,
fentanilo, etc.)
-Antes de pasar de una droga del grupo 2 o 3 se puede agregar un AINE  Potenciación  ya que ambos grupos de
fármacos actúan por distintos mecanismos de acción por lo tanto, hay sinergismo
-También se puede asociar AINE a las drogas del grupo 3.

 Mecanismo de analgesia:
-Efectos supraespinales: su mecanismo intrínseco es aún desconocido. Se cree que es por activación de vías
aminergicas descendentes bulboespinales que inhiben el procesamiento del estimulo doloroso a nivel medular
En este control descendente intervienen, al menos tres vías:
/Noradrenérgicas
/Serotonérgicas
/Gabaérgicas
-Efecto periférico: En casos de inflamación se han obtenido evidencias de una acción analgésica periférica de la
morfina, que se suma a sus efectos centrales.
-Efecto espinal:
/Inhibición presinaptico espinal: se inhibe la descarga de trasmisores excitatorios (sustancia P, Neuroquinina
A y B) a nivel de las terminales presinapticas de las fibras aferentes primarias (fibras C)
/Inhibición postsinaptica espinal: bloqueo de las descarga de las interneuronas y las neuronas de proyección
que llevan información nociceptiva hacia los centros superiores del cerebro.

 Escalera terapéutica del dolor (saber)

-Sinergismo de potenciación entre 2 drogas de
diferentes mecanismos de acción  Permite no
llegar a dosis altas de ninguna de las drogas para
evitar los efectos adversos
-Tanto para el dolor agudo como para el crónico,
la OMS ha propuesto las escaleras terapéuticas,
que según el tiempo del dolor y su intensidad,
van a comenzar el tratamiento con drogas más
eficaces o más débiles.
-La asociación de AINE con opioide se observa en
el manejo del dolor de forma escalonada,
pudiendo asociarlo con opiode fuertes o débiles
-Como el objetio es lograr un mayor efecto
analgésico, ambos grupos de droga se
administran conjuntamente para lograr la potenciación.

116
-Tambien se pueden potenciar analgésicos opiodes con anestésicos para bloquear la conducción nerviosa, como en
el caso del parto (Fentanilo + Bupivacaina). Sin embargo, el neotnato puede sufir los efectos de los opioides que
atraviesa placenta  depresión respiratoria y cianosis

 Definiciones
-Opio: El jugo de la amapolo es el denominado opio, del cual se han aislado mas de 20 alcaloides y el mas activo es la
morfina.
-Opiáceo: Se denomina así a todos los compuestos tanto naturales como semisintéticos derivados del opio (morfina,
codeína, papaverina y sus derivados semisintéticos, tebaína).
-Opioide: Es un término más amplio, ya que se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad similar a la
morfina, sean naturales, sintéticos o semisintéticos.
-Endorfina: Termino genérico que se refiere a las tres familias de opioides endógenos (encefalinas, dinorfinas y -
endorfinas).
-Narcótico: En la actualidad tiene un significado legal y se aplica a las drogas de abuso. Carece de utilidad en el
contexto farmacológico actual.

 Clasificacion de los opioides

-Puesto que un opioides puede actuar con diferentes potencias como agonista , agonista parcial o antagonista en
más de una clase de subtipos de receptores, estos medicamentos tienen efectos Farmacológicos diversos. Cada tipo
de receptor tiene una relación con los efectos fisiológicos: las propiedades de analgesia, así como producción de
euforia, depresión respiratoria y dependencia física, son producto primordialmente de acciones sobre receptores mu
 Según clase funcional
-Agonistas puros: afinidad y actividad intrínseca máxima sobre receptores Mu  codeína, dihidrocodeína,
Oxicodona, Tramadol, fentanilo, Dextropropoxifeno, meperidina, morfina, metadona, etc
-Agonista parcial: actividad intrínseca leve sobre receptores Mu, como consecuencia tienen efecto limitado 
buprenorfina
-Agonista- Antagonista Mixtos: agonista sobre receptor Kappa y antagonista sobre receptor tipo Mu  pentazocina,
nalbufina y butorfanol
-Antagonistas puros: afinidad por receptor pero carecen de actividad intrínseca naloxona y naltrexona.
 Según su potencia analgésica
-Opiodes débiles: codeína, dextropropoxifeno, tramadol, nalbufina
-Opiodes potentes: morfina, fentalino, sufentanilo, buprenorfina, metadona

 Características generales:
Farmacocinética:
-A: VO, SC e IM. Debido al efecto del primer paso hepático la dosis VO debe ser mucho más elevada en comparación
con la vía parenteral.
-D: Se localizan en concentraciones máximas en tejidos con alta perfusión. Si la administración es continua se genera
acumulación.
-M: metabolismo hepatico por P459: Fentanilo, meperidina, etc.
/Normeperidina genera convulsiones en pacientes con IR
/Codeína, oxicodona e hidrocodona presentan un metabolito con mayor potencia. (si aumenta el
metabolismo, aumenta su eficacia terapeutica)
/Metabolismo por esterasas plasmaticas: heroína, remifentanilo.
-E: Renal y biliar (tienen circulación enterohepática muy pequeña).
Farmacodinamia:
-Los agonistas producen analgesia por uniones receptores acoplados a proteína G específicos, que se localizan en
cerebro y médula espinal, regiones involucradas en la transmisión y regulación de los estímulos dolorosos.
-Algunos efectos pueden ser mediados por receptores de opioides sobre las terminaciones nerviosas periféricas.
Efectos adversos
-Constipación, miosis, hipotensión ortostatica (frecuentes)
-Depresión respiratoria, convulsiones, intoxicación por metabolitos tóxicos
-Náuseas y vómitos

117
 Conceptos importantes
 Sobredosis
-Estupor, que evoluciona hacia el coma; depresión respiratoria, que llega a la apnea y alteraciones metabólicas
secundarias (acidosis respiratoria).
-Su tratamiento requiere naloxona, esto tiene también valor diagnóstico
 Tolerancia
-Se manifiesta por el acortamiento en la duración de la acción o por una disminución en la intensidad de la
respuesta, lo que obliga a la dosis.
-Se desarrolla más fácilmente a analgesia, depresión respiratoria, euforia, sedación e hipotensión, y en menor grado
a la miosis y acción gastrointestinal.
 Dependencia
-Dependencia Física: cuando una persona recibe de forma crónica, la supresión brusca del opioides o la
administración de un antagonista desencadena un síndrome de abstinencia, con la intensa sintomatología central y
vegetativa.
-Dependencia Psíquica: se define como la necesidad compulsiva de consumir la droga.
 Síndrome de Abstinencia/Supresión
-Se relaciona con la dependencia física  la falta de administración de droga o la administración de antagonistas va
a producir efectos contrarios a los que produce el opioide.
-Se observa entre las 6 y las 84 horas posteriores a la última ingesta, dependiendo de la vida media de la droga.
-Se puede ver deseo de consumir, inquietud, irritabilidad, aumento de la sensibilidad al dolor, náuseas, vómitos,
insomnio, midriasis, sudoración, taquicardia, hipertensión, diarrea, ansiedad, bostezos.
 Adicción
-Conducta que se ve por el uso de una droga, que se caracteriza por la compulsión, la garantía de conseguirla y la
alta tendencia a recaer luego de un período de abstinencia. Es el grado máximo dentro de la drogadependencia.

*Morfina
-Es el principal alcaloide derivado del opio y la droga patrón del grupo de los opioides.
-Todos los opioides tienen acciones similares por el número limitado de receptores sobre los que actúan (mu, kappa
y delta), se utilizará a la morfina para describir todos los efectos que estos producen
-A dosis bajas, la morfina actúa selectivamente sobre los receptores Mu (mayor afinidad), sin embargo a dosis
mayores puede activar otros receptores. Efectos mayoritarios por Mu:
/Analgesia supraespinal, espinal y periférica
/Efecto tusígeno
/Rigidez torácica
/Estreñimiento
/Dependencia
/Depresion respiratoria
/Bradicardia e hipotensión
/Miosis
/Euforia
-Se obtiene de semillas de opio
-La morfina actúa sobre el fenómeno doloroso de dos
maneras diferentes:
/Aumentando el umbral doloroso (efecto
antinociceptivo).
/Modificando el componente reactivo a la
sensación dolorosa. Se consigue disminuir el
cortejo sintomatológico asociado a la
nocicepción (ansiedad, miedo, pánico,
sufrimiento)

 Acciones
-Tiene efectos sobre SNC, Cardiovascular, respiratorio,
gastrointestina y endocrinometabólico.
-Activa con gran afinidad y potencia los receptores mu.

118
-Los efectos generales son sedación, estupor, euforia, alteraciones del electroencefalograma, convulsiones, sueño
profundo y coma.
-Analgesia: Es una de las propiedades más importantes (dependiente de la dosis). Aumenta el umbral doloroso y
modifica el componente reactivo a la sensación dolorosa.
-Deprecion respiratoria: deprime la respiración de manera dependiente de la dosis, d ella vía de administración y de
la velocidad de acceso al SNC, deprime la tos y produce cierto grado de broncoconstriccion.
-Acciones centrales y neuroendocrinas: miosis, náuseas y vomitos e hipertonía muscular (por acción en los ganglios
basales).
-También modifica la secreción hipofisaria: estimula la secreción de ACTH, somatotropina, prolactina y ADH, e inhibe
la secreción de TSH, LS y FSH
-En embarazo el útero produce disminución de las contracciones, prolongando el trabajo de parto. Al ser depresor
del SNC, puede hacer que la parturienta colabore menos.
-Hay que tener en cuenta que en las mujeres que consumieron opioides durante el embarazo, al momento del parto
el recién nacido puede presentar síndrome de abstinencia.

 Farmacocinética
-Baja BD por via oral (entre 15 y 75%).
-También se puede usar:
/Vía intravenosa: su comienzo de acción es inmediato, salvo en SNC, donde tarda unos minutos en actuar.
/Rectal
/Epidural
/Intratecal
/Intraventricular
/Transmucosa
/Transdermica
-Distribucion generalizada
-Alto metabolismo hepático  Se forman 2 metabolitos por conjugación:
/Morfina 3-glucuronido
/Morfina 6-glucuronido
-Vida media de 2 a 3 hs
-90% excrecion renal y 10% se elimina por heces con previa circulación enterohepatica
-La morfina suele desarrollar tolerancia por lo que se deben aumentar las dosis con el tiempo (con respecto a la
inicial) para llegar al efecto deseado.
-Sin embargo, después de un tiempo se puede disminuir la dosis de morfina via oral por la producción del metabolito
activo que es más potente, con mayor vida media y más toxico
-Ante un paciente en shock, la via de elección es la parental (IV) ya que por esta via existe menor tiempo de latencia.
La oral queda descartada por su mayor tiempo de latencia para comenzar a hacer efecto y obviamente por
imposibilidad o dificultad de que un paciente en shock pueda deglutir correctamente.
-En recién nacidos o premataturos: Se puede utilizar morfina en bajas dosis por VO (formulaciones en jarabe) o IV si
el paciente ya tiene una vía.
Efectos adversos
-Nauseas y vómitos, mayores cuando el paciente se encuentra erguido, Somnolencia e inestabilidad, estados
confusionales, y en uso continuado lo más frecuente es el estreñimiento.
-Hay que tener cuidado con la depresión respiratoria, la cual es mayor por vía parenteral

*Agonistas totales
 Heroína
-Es más liposoluble que la morfina, por lo que llega antes al cerebro y alcanza mayores concentraciones.
-Es un poderoso analgésico que puede emplearse por VO y parenteral, pero no está admitido en la mayoría de los
países por su poderosa adictogenesis.

 Codeína y dihidrocodeína
-Agonista receptores Mu  Opiode débil / Baja afinidad por su receptor (menos potencia y eficacia que morfina)
-Deprimen menos el SNC y no ocasionan farmacodependencia.
-Pocos efectos secundarios: estreñimiento
-Indicación terapéutica: Antitusivo
119
Farmacocinetica
-60 % de absorción por vía oral  por su baja metabolización hepática.
-Cerca del 10 % se desmetila a Morfina.
-Su vida media es de 2 a 4 h, y su eliminación por vía renal.

 Oxicodona:
-Indicada para el tratamiento del dolor crónico.
-Para el dolor oncológico se ajustará la dosis hasta que se consiga suprimir el dolor, salvo que lo impidan las RA.
-En el dolor crónico no maligno, se debe utilizar de forma breve e intermitente para minimizar el riesgo de
dependencia.

 Hidromorfona
-Derivado semisintético de la morfina, 6 a 8 veces más potente.
-En el tratamiento del dolor agudo presenta una equivalencia energética similar a otros opioides
-En el crónico no ha mostrado diferencia significativa respecto a la morfina.

 Tramadol
-Es agonista puro Mu y un opioide débil, útil para dolores de moderada intensidad.
-En la medula espinal inhibe la recaptación de noradrenalina, y produce además la liberación de serotonina.
-Alta absorción por via oral. BD del 70%
-Se metaboliza en hígado y se elimina por riñón
-Vida media: 5 a 6 hs
-Debe modificarse la administración en caso de falla hepática y renal.
-Indicación terapéutica: Analgesia de dolores de moderado intensidad

 Fentanilo
-50 a 150 veces mas potente que la morfina
-Agonista sintetico receptores Mu
-Opiode muy potente, analgesia muy profunda
-Efectos adversos caracteristicos: torax leñoso y depresión respiratoria. Pocos modificaciones a novel cardiovascular
-Congéneres del fentanilo: sufentanilo y alfentanilo
-Vida media 2 a 4 hs
-Indicación terapéutica: Anestesia + Analgesia postoperatoria

 Meperidina
-También llamada petidina
-Agonista sintético receptores Mu
-Buena absorción por todas las vías de administración
-Metabolismo hepático con formación de metabolito toxico: nor-meperidina (vida media de 24hs)
-Tiene efecto antimuscarínico significativo, con acciones principales sobre el SNC y el tubo digestivo.
-Efectos adversos: nauseas,vomitos, depresión respiratoria
-En intoxicaciones se observan: midriasis, hiperreflexia, convulsiones, temblores y fasciculaciones (por ejemplo, si la
paciente tiene insuficiencia renal, se acumulan los metabolitos y se obsevan este cuadro). Tambien se observan estas
mismas complicaciones en cuadros de intoxicación por morfina y propoxifeno. Es importante siempre tener en
cuente la funcion hepática y renal del paciente, antes de la administración.
-Vida media 3 hs
-Indicación terapéutica: Analgesia durante el parto (dosis normal 75 mg/dia equivalen a 10mg de morfina: Menos
potente)

 Dextro-propoxifeno
-Similar a la morfina pero menos potente y con menos efectos adversos
-Agonista receptores mu
-Se administra por VO e IM
-Metabolismo hepático con formación de metabolito tóxico: Norpropoxifeno (vida media 30 hs)
-Vida media de 6 a 12 hs
-Indicación terapéutica: analgesia (dextroproporxifeno mas AINES) + antitusivo

120
 Metadona
-Vida media de 15 a 40hs
-Agonista receptores mu y rc de glutamato NMDA
-Gran potencia (ligeramente más a la morfina) y eficacia analgésica
-Extensa biotransformación hepática (en disfunciones hepáticas puede ocurrir sobredosis) y alta unión a proteínas
plasmáticas
-Absorción por vía oral del 60% debido a su baja metabolización hepática
-Indicación terapéutica:
/Analgesia
/Tratamiento de la adicción a opiáceos: produce menor síndrome de abstinencia, menor adicción y menor
alucinación. Además por su mayor vida media
/Sme abstinencia

 Difenoxilato
-Como es insoluble en soluciones acuosas elimina la posibilidad de ser utilizada como droga de abuso en forma
parenteral.
-Se indica para el tratamiento de las diarreas.

 Loperamida
-Su efecto astringente se debe a la interaccion con receptores opiodes del aparato gastrointestinal
-Aumentan el tiempo de tránsito intestinal y la absorción de agua, además de reducir los movimientos de masa del
colon.  Uso: Tratamiento para la diarrea crónica o aguda
-Si se administra por via parental, evitando el proceso de absorción, tiene efecto analgésico mediado por recpetores
opiodes periféricos, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica.
-Es insoluble en soluciones acuosas lo que también evita la posibilidad de usarse como droga de abuso en forma
parenteral
-El efecto secundario más común son los calambres abdominales.
-Contraindicaciones: Hipersensibilidad a loperamida, insuficiencia hepática grave, suboclusión intestinal, colitis
seudomembranosa, colitis ulcerosa.
-Precauciones generales: Reponer líquidos y electrólitos perdidos en el proceso diarreico

*Agonistas parciales
 Buprenorfina
-Agonista parcial de receptores mu
-Potencia de 25 a 50 veces mayor que la morfina
-Buena absorción por todas las vías
-Efectos adversos: depresión respiratoria, miosis, seacion, nauceas, vomitos y mareos.
-Vida media de 3hs
-IT: analgesia.

*Agonistas antagonistas mixtos

-su acción agonista sobre receptores kappa
-acción agonista parcial o antagonista (escasa o nula actividad) sobre receptores mu
-en efectos adversos no producen depresión respiratoria o epoc importante
-no hipertonía a nivel del aparato digestivo
-efectos adversos: nauseas, vómitos, mareos, vértigo, ansiedad y pseudoalucinaciones.

 Pentazocina
-Antagonista mu y agonistas kappa
-Administración por VO y parental
-Potencia entre 3 y 6 veces menor que la morfina.
-Efectos adversos: sedación, disforia, alucinaciones, pesadillas
-Nivel cardiovascular: hipertensión y taquicardia
-Vida media de 4 a 5hs

121
-IT: analgesia y desintoxicación por opioides

 Butorfanol
-Antagonista mu y agonistas kappa
-Administración por via parental e intranasal
-Potencia entre 3 y 6 veces menor que la morfina.
-Efectos adversos: somnolencia, sensación de flotar, debilidad y nauseas
-Vida media 3hs
-IT analgesia

*Antagonista
-Su acción radica en el bloqueo de los receptores de opioides
-Aplicaciones clínicas:
/Terapia de intoxicación aguda por opiáceos
/Diagnostico de la dependencia física de los opioides
/Agentes terapéuticos de los sujetos consumidores compulsivos de opioides
-Recientemente la FDA autorizó el uso de Naltrexona para el alcoholismo.

 Naloxona
-Administración por via IV
-Menos potentes
-Buena absorción por VO pero sufre una importante extracción presistémica
-Tiene un casi completo metabolismo hepático
-Vida media: 1 a 4 hs
-IT: intoxicación aguda por opioides

 Naltrexona
-Administración VO
-Es más potente que la anterior
-Presenta un metabolito activo (6 naltrexol) con actividad antagonista débil y con vida media más prolongada y ayor
duración de accion
-Vida media de 14-24 hs
-IT: pacientes adictos a opiáceos (desintoxicación cronica) ya que al bloquear los rc Mu, no generan tolerancia
(necesito mas dosis para mismo efecto  lleva a recaida) a la Metadona y continúan con el tratamiento sin recaída
en la adicción

*Intoxicación por opioides: (SABER)

-Triada:
/Miosis puntiforme
/Depresión del sensorio (coma)
/Depresión respiratoria.
-Edema pulmonar, bradicardia hipotensión arterial, constipación, hipotermia, piel fría y húmeda, convulsiones,
retención urinaria, flacidez muscular y atonía muscular.
-Se diferencia de la intoxicación con anfetaminas porque en este caso hay un síndrome sedativo mientras que en el
de las segundas, es un síndrome simpaticomimético (hipertensión, taquicardia, midriasis, sudoración, agitación, etc)

122
 Seminario: #13
“Farmacología: Anestésicos”
Desarrollo:

*Anestesia
-Es una depresión global pero reversible, de las funciones del sistema nervioso central, lo cual resulta en la perdida
de reacción y percepción de todo estimulo externo.
-Anestesia general: es un estado reversible inducido farmacológicamente que se caracteriza por:
/Inmovilidad
/Inconciencia
/Amnesia
/Inhibición de la nocicepción.

 Efectos hemodinámicos de la anestesia general:

-Disminución de la tensión arterial (excepción la Ketamina)
-Causas:
 Vasodilatación directa
 Depresión del miocardio
 Disminución del control de barro receptores
 Decremento generalizado del tono simpático central
 Disminución de la resistencia periférica

 Índice terapéutico
-Las drogas anestésicas tienen un bajo índice terapéutico  Ubica a los anestésicos entre los mas peligrosos en el
uso clínico
-Ejemplos:
/Sevofluorano 4
/Lidocaína 6
/Morfina 70
/Amitripilina 250 (antidepresivo)

 Objetivos de la Anestesia
-Los objetivos son los que debe cumplir el anestesiólogo para proporcionar una anestesia controlada y balanceada:
 Bloqueo sensitivo (analgesia): Anestésicos generales, Opioides, ketamina
 Bloqueo de la Conciencia (sedación, hipnosis, amnesia): Anestésicos generales, barbitúricos, ketamina,
benzodiacepinas
 Bloqueo Motor (relajación muscular): Relajantes Musculares perifericos, Anestésicos inhalatorios
 Bloqueo Autonómico (control de la PA/FC): Atropina (bloqueante M)
-Estabilidad Hemodinámica: Hipotensión controlada e Hipotermia a fin de reducir el consumo de oxígeno y disminuir
el sangrado. Estos dos, son objetivos adicionales.
-Los cuatro bloqueos son esenciales para la realización de una Anestesia General.

 Etapas
1- Medicación anestésica previa: el objetivo de esta etapa es evitar posibles complicaciones durante la
inducción (próxima etapa), como disminuir el riesgo de aspiración o disminuir las secreciones que pueden
dificultar la maniobra de intubación (atropina o escopolamina); y aportar cierto nivel de sedación (opioides)
y/o analgesia, para tranquilizar al pte ante la situación de stress asi como para disminuir las dosis de las
drogas que se utilizaran durante la cx.
2- Inducción: sucede en el quirófano y se define como el tiempo que transcurre desde que se administra la
primera droga hasta que el cirujano comienza a operar. En esta etapa se van administrando diferentes
fármacos para cumplir los objetivos de la anestesia que deben mantenerse durante la siguiente etapa.
3- Mantenimiento: se mantiene al paciente dentro del plano anestésico durante toda la cirugía. El
anestesiologo debe controlar las funciones autonómicas del paciente y asegurarse que no se pierda eficacia
anestésica.
4- Recuperación: una vez finalizada la cirugía, el anestesiólogo debe revertir los efectos logrados para que el
paciente en vuelva a su habitación o a la sala de recuperación anestésica. En esta etapa también se elabora,

123
 si es necesario, un plan anestésico adecuado para brindar comodidad al paciente durante el postoperatorio
inmediato.

 Planos de la anestesia
-Hace referencia a la profundida anestesica
1. Primer periodo: analgesia. Respiracion lenta y regular, con amnesia, analgesia y sedación.
2. Segundo periodo: delirio. Excitación por inhibición de centros inhibitorion. Respiracion irregular y midriasis
3. Tercer periodo: anestesia quirúrgica. Depresion progresiva hasta una respiración irregular y midriasis con perdida
de reflejos oculares.
4. Cuarto periodo: paralisis respiratoria. Midriasis máxima y paralisis bulbar con paro cardiorrespiratorio.

*Anestesicos
 Farmacodinamia
Potencia:
-Un patrón de comparación de la potencia de los gases anestésicos es la
concentración alveolar minima (CAM):
/Es la minima fracción del gas anestésico presente en el gas
alveolar (gas exhalado), para impedir el movimiento frente a un estímulo
quirúrgico en el 50% de los individuos
/Es INVERSAMENTE proporcional a la potencia del anestésico
(porque si necesito más concentración de droga para anestesiar al 50% de
los ptes, es menos potente)
/Las concentraciones alveolar de los anestésicos inhalatorios (gas
exhalado), tras el equilibrio (en 10-15min pp del alveolo será igual a pp del
SNC), reflejan las concentraciones en los órganos bien perfundidos como el encéfalo y el corazón.
Grafico:
-Una dosis de 1 CAM evita los movimientos por reacción a la incisión quirúrgica en 50% de los sujetos (CE50%)  2
en vaporizador
-1,3 veces la CAM equivale a la CE95% del anestésico volátil (95% de los pacientes dormidos)  2,6 en vaporizador
-En 3 del vaporizador, alcanzo el CE99%
Sitio de acción:
-Inmovilidad:
/Los anestésicos volátiles para anilar el movimiento actúan en la medula espinal
/La inmovilidad requiere concentraciones mas elevadas que la inconciencia y amnesia 1 CAM
-Inconciencia:
/La pérdida de la conciencia se produce con concentraciones anestésica, a 0,5 CAM
-Memoria:
/La amnesia anterógrada, uno de los objetivos, se logra con una CAM de 0,25
Factores que modifican la CAM

 Acciones moleculares de los anestésicos generales son:

-Acciones moleculares  Se hiperpolariza la célula para aumentar el umbral y evitar que haya potencial de acción:
1. Aumentar la transmisión sináptica inhibitoria
2. Inhibir la transmisión sináptica excitatoria

 Farmacocinética de los anestésicos inhalatorios

-Para llegar el SNC, biofase de los anestésicos, deben atravesar 3 compartimientos: los alveolos, la sangre y los
tejidos. Los anestésicos inhalatorios van a ejercer su acción cuando se llegue a un estado de equilibrio entre las
124
presiones parciales en pulmón y SNC. Además los órganos también tienen que llegar al equilibrio con el pulmón para
saturar el sistema.
-Debemos tener en cuenta el Cociente de Concentración de anestésico alveolar/Concentración de anestésico
inspirado (Cociente Fa/Fi). Cuando el sistema se sature y esté en equilibrio, el cociente va a ser cercano a 1.
Mientras más rápido aumente el cociente y más cercano a 1 sea, mayor será la velocidad de inducción. El cociente
está determinado por:
/Ventilación: aumento proporcional
/Concentración inspirada: a mayor % de administración aumenta coeficiente. Si es baja la administración,
entonces depende de la velocidad de pasaje del anestésico desde el pulmón y su pasaje hacia la sangre 
Velocidad determinada por:
1. Solubilidad: si la solubilidad aumenta, el anestésico va a ser mas afin por la sangre, la
eliminación pulmonar será más rápida disminuyendo el cociente Fa/Fi  Tarda más en alcanzar
el equilibrio y saturar el sistema  Velocidad de inducción será más lenta
2. Gasto cardiaco: Si mas sangre pasa por los pulmones, mas anestésico se elimina por éste, lo que
hace que disminuya el cociente FA/FI y aumente el tiempo para llegar al equilibrio.
3. Diferencia alveolo/venosa: está dada por la captación del anestésico por parte de los tejidos.
/Conclusion: A menor solubilidad, mayor velocidad de inducción
-El equilibrio se logra más rápido con las drogas menos solubles  Los gases inhalados que no son muy solubles, el
equilibrio se logra rápidamente, por ej óxido nitroso  Se duerme más rápido el paciente porque llega más droga en
sangre a SNC, es decir, no se difundió fácilmente en otros órganos y membranas.
-El equilibrio se logra en los órganos mas irrigados primero, y los órganos menos irrigados despues
-A mayor solubilidad:
/El equilibrio se logra lentamente (se equilibra en mas membranas y llega menos a SNC)
-Un tejido como la grasa, el equilibrio puede tardar horas en lograrse  Esto ocurre porque la grasa constituye un
enorme reservorio para el anestésico, el cual se llenara lentamente debido al bajo flujo sanguíneo  Por esto en
cirugías prolongadas o pacientes obesos puede suceder que luego de unos minutos el anestésico liberado a la
circulación tenga efecto sobre el SNC y corazón pudiendo producir una nueva depresión del paciente llevándolo a la
muerte.

 Solubilidad-Coeficiente de Partición
-Cuanto más soluble es un anestésico en sangre, es decir, cuanto mayor es su lambda sangre/gas, mas anestésico
puede captar cada volumen de sangre desde los gases alveolares.

 Acciones farmacológicas
-SNC:
/Deprimen la actividad neuronal y bloquean la conducción en la sinapsis tanto a nivel pre como
postsinaptico.
/Producen perdida de la conciencia y analgesia, disminuyen el consumo cerebral de oxigeno con un leve
aumento del flujo sanguíneo (esto puede producir aumento de la PIC).
/Disminuyen la hiperventilación que se produce por el aumento del CO2.
-Ap. Cardiovascular:
/Disminuyen la contractilidad
/Aumentan la FC
/Disminuyen el GC, la PAM y deprimen a los barorreceptores que regulan la PAM .
-Ap. Respiratorio:
/Depresión respiratoria de intensidad variable.
/Disminuye el VM y se acumula CO2.
/Tienen acción broncodilatadora.
-Producen disminución del volumen sanguíneo hepático y renal. Esto solo va a afectar a ptes que tengan alterada la
función de estos órganos.
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 Hipertermia maligna:
-Efecto adverso de los anestesicos de alta mortalidad.
-Desencadenado por la administración de succinilcolina y anestésico inhalatorio halogenado (halotano).
-Tambien entra en juego la susceptibilidad genética individual del paciente. Es un rasgo autosómico dominante, se
relaciona con ciertas miopatías congénitas, como enfermedad de núcleo central. En los afectados no hay signos
clínicos visibles en ausencia de intervención anestésica.
-Clínica:
/Contracturas o rigidez muscular.
/Hipertermia grave (40 grados o más).
/Producción de calor a partir del musculo estriado.
/Acidosis metabólica.
/Taquicardia.
- Aumenta la T° corporal rápidamente y se produce un catabolismo proteico acelerado que lleva a la muerte por la
liberación no controlada de Ca++ a partir del retículo sarcoplásmico del musculo estriado.
-Tratamiento:
/Dantroleno por vía IV  Bloquea la liberación de Ca++ a partir del retículo sarcoplásmico del musculo
estriado que provoca el aumento de la despolarizacion celular.
/El enfriamiento rápido para bajar la T corporal
/Control de la acidosis con bicarbonato.
/Oxígeno al 100%.

*Tipos de anestesicos
1) Inhalatorios
/Anestésicos gaseosos
 Óxido nitroso (fuero de uso) – xenón (droga del futuro)
/Anestésicos volátiles
 Halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano, desflurano

 Oxido nitroso
-Muy insoluble en sangre y otros tejidos  Rapida inducción y una rápida recuperación
-Coeficiente sangre/gas: 0,47
-Es un gas no irritante, de acción rápida, ideal para combinar con otros agentes.
-Puede producir hipoxia por la alta concentración a la que se lo utiliza y difunde a espacios aéreos (torax, digestivo,
cráneo)
-Uso: Efecto del segundo gas
-Asociando un primer gas (oxido nitroso) poco potente y en alta concentración con un segundo gas muy potente en
baja concentración, la rápida difusión del primero hacia el compartimiento sanguíneo llevará a una disminución del
volumen pulmonar total, que va a hacer que las presiones parciales de los otros gases (el segundo gas y el oxigeno)
aumenten y de esa manera una mayor cantidad del segundo gas pueda difundir a la sangre.
-Acelera la inducción anestésica
-Esto permite administrar un volumen importante del segundo gas evitando utilizar concentraciones muy elevadas.

 Halotano
-Droga patrón de todos los anestésicos halogenados
-Muy soluble:
 Alto coeficiente de partición (lambda sangre/gas 2,5)
 Induccion es lenta
 Muy soluble en grasa y tejidos corporales
-Efectos:
/Produce depresión cardiovasc dosis dependiente
/Hipotensión
/Bradicardia
/Reducción del gasto cardiaco.
/No produce relajación muscular completa.
/Produce sensibilización del miocardio a las catecolaminas con la consecuente aparición de arritmias.
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Efectos adversos: Puede producir hipertermia maligna y hepatitis.

 Sevofluorano
-La baja solubilidad en sangre y tejidos permiten un control excelente de la profundidad de la anestesia y una
recuperación rápida después de interrumpir su administración
-Halogenado con mayor estabilidad cardiaca: disminuye la tensión arterial en forma dependiente de la
concentración (por vasodilataciñon sistémica) y del gasto cardiaco. El sevofluorano no produce taquicardia y por lo
tanto, puede ser un mejor agente en pacientes propensos a la isquemia cardiaca.
-Aplicaciones clínicas:
/Todos los pacientes hoy en día
/Pacientes ambulatorios (Rapida recuperación de la conciencia)
/Población pediátrica (No irrita las vías respiratorias + inducción rápida)

2) Anestesicos intravenosos o parenterales

 Tiopental sódico
-Barbitúrico de acción ultracorta
-En anestesia se usa únicamente para producir una rápida perdida de la conciencia durante la inducción:
/Después de una dosis anestésica intravenosa hay perdida del conocimiento en plazo de 10 a 20s (tiempo
requerido para que el fármaco circule desde el brazo hasta el cerebro)
/Recuperación del sensorio en 5 a 8 min (vida media alfa de distribución es la que importa)
-Se metaboliza con lentitud en el hígado, este factor no influye significativamente en la duración de la anestesia (vida
media beta 12 hs no influye en el efecto de la droga)
-Tiene alta liposolubilidad ya que alcanza similares concentraciones en LCR y plasma
Mecanismo de acción
- Actúa prolongando el tiempo de apertura de los canales de cloro del RC de GABA  Hiperpolariza celula 
Facilitando la neurotransmisión inhibitoria, el GABA es el neutransmisor inhibitorio más frecuente del SNC
-Produce depresión cardiaca, respiratoria y del SNC
 Disminución en la presión arterial
 Disminución de la resistencia periférica
 Reducción de la contractilidad miocárdica
 Frecuencia cardiaca se incrementa (dosis dependiente)
-Después de la inducción, podrán administrarse fármacos para continuar la anestesia
Efectos Adversos:
-Es muy irritante

 Propofol
-Produce perdida de la conciencia casi tan rápido como el tiopental.
-Esta droga es un aceite que se encuentra en una suspensión de leche de soja, por eso es blanco.
-Produce durante su administración un ardor local, que hace que el paciente pueda describir el trayecto a medida
que recorre la vena, esto se puede evitar asociándolo a una mínima dosis de Lidocaína, sin riesgos cardíacos.
-Rápida depuración, menor intensidad de la resaca comparada con la de los barbitúricos, útil en cirugías
ambulatorios
-Metaboliza principalmente en el hígado a metabolito menos activos que se eliminan por el riñon.
-No produce arritmias ni toxicidad hepática o renal.
-Actúa prolongando el tiempo de apertura de los canales de cloro del RC de GABA, produciendo hiperpolarización.
-El propofol se utiliza en la inducción y mantenimiento
Efectos adversos:
 Obstrucción de las vías respiratorias (se deberá ventilar al paciente)
 Depresion respiratoria que puede llevar a hipoxia
 Aumento del CO2
 Ardor local
 Apnea
 Dolor al ser inyectado

 Ketamina
-Única droga que aumenta presión arterial

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-Se puede administrar IM o IV
-Mec de acción: interaccionando con los Rc NMDA
-Produce anestesia disociativa:
 Amnesia y analgesia
 No pierde los reflejos de la vía aérea
 No hay depresión respiratoria (no necesito una mesa con intubación o ventilacion)
 Pueden tener los ojos abiertos
 Mover miembros involuntariamente
-Posee actividad simpaticomimético
 Inhibición neuronal de la captación de catecolaminas
 Aumento de la presión arterial hasta en 25%
 Aumenta la frecuencia cardiaca y gasto cardiaco: taquicardia
 Broncodilatacion
/Efectos adversos
-Alucinaciones visuales, táctiles (pesadillas)
-Hipertension
-Taquicardia
-Solo se utiliza en contadas excepciones
/Usos
-Urgencias: no hay depresión respiratoria
-Cirugias de urgencia
-Inestabilidad cardiovascular
-Shock
-Hipovolemia
-Quemados
-Guerra
/Mecanismo de acción:
-Bloquea la neurotransmisión excitatoria en el receptor NMDA de glutamato
-Óxido nitroso y xenón mismo mecanismo de acción

3) Otros
 Opioides
-En anestesia los mas usadon son morfina, meperidina, fentanilo.
 Droperidol
-Droga que produce:
/Neuroleptoanalgesia: Se produce por la asociación de fentanilo + droperidol (droga que produce el sme
neuroléptico: tranquilidad psicomotriz, disminución de la ansiedad e indiferencia afectiva. La neuroleptoanalgesia es
usada en cirugías menores y en algunos estudios diagnosticos.
/Neuroleptoanestesia: droperidol + oxido nitroso

*Anestesicos locales generalidades

-Tienen la propiedad de actuar en cualquier parte del SNC y sobre cualquier tipo de fibra, asi pueden bloquear tanto
la conducción sensitiva como la motora y al final de su acción, produce la recuperación total de las funciones de la
región bloqueada sin producir lesión de ésta.
-El bloqueo del impulso nervioso doloroso es a través del bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes. Así
no pueden no entrar cargas positivas pero si pueden salir, hiperpolarizando la célula y alejando el umbral de
despolarización. Retrasa la conducción del impulso nervioso.
-Todos son básicos y con pKa alto, por lo que predomina la fracción ionizada que es la que no atraviesa fácilmente la
membrana, por lo tanto la mayoría de la droga no va a actuar. Pero la fracción no ionizada es lo suficientemente
soluble para atravesar membranas y bloquear la conducción.
-Recuerden que hay diferentes técnicas de anestesia local:
1) Tópica
2) Infiltrativa
3) Bloqueo de campo, nervioso

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 4) Anestesia raquídea, subaracnoidea o intradural/ epidural, extradural o peridural

 Farmacocinetica
-A: inyección en el sitio de acción o tópica
-D: amplia distribución. Atraviesan BHE.
-M: Se metabolizan por distintas vias:
*Tipo éster: hidrolizada por esterasas plasmáticas (no se utilizan mas)
*Tipo amida: metabolizada por enzimas hepáticas: mas usadas Lidocaina, Bupivacaina, Ropivacaina ,
etidocaina y prilocaina
-E: la mayor parte por riñón.

 Mecanismo de acción:
-Normalmente, el anestésico local se equilibra con rapidez con el de los líquidos extracelulares.
-Se requieren especies no ionizadas para su difusión a través de membranas celulares.
-Una vez que atraviesa membrana, las especies ionizadas son las que interactúan de preferencias con los canales del
Na+  Generan anestesia.
-Los AL bases débiles:
/A menor pH (5), mayor ionización
/A mayor pH (10), menor ionización.
-Variantes:
/Infección dará un pH acido en la zona  ante esto se puede:
*Aumentar la dosis de droga para lograr aumentar la fraccion no ionizada disponible
*Alcalinizar el medio con bicarbonato  Para aumentar el ph, y disminuir la ionizacion
*Anestesiar desde una zona alejada de la infección
Mecanismo de accion
-Los AL deprimen la propagación de los potenciales de acción (sin modificar el umbral) de las fibras nerviosas por
disminución de la permeabilidad del ion de Na+  Bloquean los canales de Na+ voltajes dependientes.
-Concentracion bloqueadora mínima: es la mínima cantidad de droga necesaria para bloquear un nervio por una
cantidad de tiempo establecida.

 Vasoconstrictores:
-Los preparados anestésicos suelen contener un vasoconstrictor (adrenalina) en concentraciones muy bajas, de
microgramos.
-La duración de acción de un Al es proporcional al tiempo durante el cual se encuentra este en contacto con el nervio
(aumenta con la vasoconstriccion)
Contraindicación
-Contraindicado su uso en regiones anatómicas con limitada circulación colateral  Vasoconstriccion produce lesión
hipóxica irreversible, necrosis tisular y gangrena. Tejidos:
/Pabellón auricular, dedos, pene, nariz o pirámide nasal.
-Mayor riesgo de efectos adversos sistemicos en hipertensos y pacientes con mala perfusion (ej. Raynaud, vasculitis,
etc)

 Efectos adversos (saber)

 SNC
-Se hacen frecuentes cuando se inyectan grandes concentraciones. La toxicidad se manifiesta primero con un cuadro
de excitación, que avanza a la depresión y luego produce convulsiones, produciendo la muerte por depresión
respiratoria y paro cardiaco.
 Sistema cardiovascular
-Disminucion de todas las propiedades cardiacas.
-Por ultimo: Vasodilatacion masiva, shock, colapso cardiovascular y muerte
 Hipersensibilidad

 Lidocaina (amida)
-Es el de mayor uso y droga patrón
-Se puede utilizar por vía parenteral o local, como gel.
-Mecanismo de acción: Bloqueo de los canales de Na+.
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-Es el único que se utiliza como antiarrítmico y por vía intravenosa.
-Rápido inicio
-Es la droga patrón dentro del grupo de fármacos que tienen cinética de eliminación flujo dependiente, sin embargo,
su duración de acción va a depender de la concentración utilizada, del sitio de inyección, la vascularización y la
presencia o no de vasoconstrictores.
-Sus aplicaciones son amplias y puede utilizarse en prácticamente cualquier proceso que requiera anestesia de
duración intermedia, 1 a 3 horas.
-Con adrenalina disminuye su velocidad de absorción y su toxicidad, y suele prolongar su acción.
-Efectos adversos: sistémicos son principalmente sobre SNC y sobre corazón.
-Toxicidad: hipoestesia perioral, zumbidos, mareos, fasciculaciones, somnolencia, convulsión, coma, depresión
respiratoria y paro.
-Puede utilizarse por VI como antiarritmico pero en dosis mucho menores que las utilizadas como anestesico local

*Relajantes neuromusculares
-Mecanismos de acción:
/Interrumpir o imitar la transmisión del impulso nervioso al nivel de la unión neuromuscular esquelética.
*Interrumpir: RM no despolarizantes  Mivacurio, atracurio, vecuronio, rocuronio, pancuronio.
*Imitar: RM despolarizantes  Succinilcolina. Farmaco de eleccion para intubaciones rapidas
ya que obtiene su efecto de relajacion en 1 min disminuyendo los riesgos de aspiracion antes de la intubación. En
cambio, los otros farmacos tardan 3 min en inmovilizar al paciente.

 Antagonistas competitivos no despolarizantes

-El Mecanismo de acción es el bloqueo competitivo de los Rc de acetilcolina en la placa neuromuscular, pero a
diferencia de los despolarizantes, no producen despolarización sino que bloquean la estimulación del Rc.

*Regla nemotecnica para los vagolíticos: “vago ve (vecuronio) y ganate (galamina) el pan (pancuronio)” y para los
que liberan histamina “histamina ¡tu (tubocurarina) a (atracurio) mi( mivacurio)!”)
*Saber mecanismo de acción y la clasificación.

 Agonistas despolarizantes: Succinilcolina

-Se une al Rc de acetilcolina en la placa neuromuscular produciendo su despolarización.
-Permanece unida al rc, por lo que el rc ocupado no puede interactuar con nuevas moléculas. Por esto se producen
fasciculaciones en un principio y luego se llega a la relajación musc.
Farmacocinética
A: IV
D: duración del efecto 3-5min. En ptes con enzimas anómalas o deficitarias y ptes con insuficiencia hepática,
embarazo o que toman inhibidores de la acetilcolinesterasa la duración puede prolognarse hasta varias horas.
M: acetilcolinesterasa, dentro de la unión neuromuscular y por la colinesterasa sérica.
E: es hidrolizada y no es eliminada como tal por el riñón, sino que sus productos finales son el acido succínico y la
colina.
Efectos adversos:
-Al poseer una estructura parecida a la acetilcolina puede estimular los Rc post sinápticos de los ganglio autonómicos
produciendo a dosis bajas un efecto inotrópico y cronotrópico negativo a dosis bajas y positivo a dosis altas
-Hipertermia maligna.

 Interacciones farmacológicas
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  Agentes anti-ChE
-Drogas: neostigma, piridostigmina y edrofonio
-Bloquean la acetilcolinesterasa, enzima que hidroliza a la Ach, aumenta su concentración en la hendidura sináptica,
en la unión neuromuscular.
-Se utiliza para la terminación de acción ya que es muy difícil calcular el tiempo exacto de duración de la cirugía y su
recuperación  Neostigmina provee un bloqueo máximo de la acetilcolinesterasa a nivel periférico, aumentando a
acetilcolina de la brecha neuromuscular y desplazando por competición al bloqueante  Terminacion de la
anestesia y contracción
-El aumento de ACh estimulara los rc muscarinicos a nivel cardiaco  Bradicardia (en un paciente con patologia
cardiaca puede producir facilmente un paro cardiaco)
-Se utiliza siempre de manera concomitante un antagonista muscarinico (atropina o glucopirrolato) para prevenir la
estimulación de los rc muscarinicos con Ach

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