Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción

Dr. Ian Hughes Universidad de Leeds, Inglaterra

Traducido por: María Margarita Salazar-Bookaman, Ph. D. Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela

Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción
‡ ‡ ‡ Dr. Ian Hughes, i.e.hughes@leeds.ac.uk Relevante a todos los medicamentos Gran área de investigación/desarrollo Frecuente causa de falla del tratamiento ± falta de cumplimiento ± falla en alcanzar un nivel efectivo ± produce efectos tóxicos ± interactiones de medicamentos Puede aumentar la satisfacción del paciente con el tratamiento Entender las diferentes formas de dosificación disponibles.

‡ ‡

Objetivos
‡ Obtener una amplia perspectiva sobre el campo de ADME de los fármacos de tal manera que ADME de fármacos particulares puedan ser vistos en contexto; ‡ Entender porqué ADME es importante para la acciòn de los medicamentos; ‡ Aprender las principales vías involucradas en la ADME de los fármacos; ‡ Practicar la obtención, seleccionar, resumir y presentar información acerca de la ADME de los fármacos; ‡ Practicar el trabajo en grupo para suministrar una tarea determinada contra un esquema estricto de tiempo.

ABSORCIÓN Algunos fármacos ejercen su efecto sin entrar propiamente al organismo (cremas que sirven de barrera. im.y llegar al blanco celular Biodisponibilidad de la forma de dosificación AUCx/AUCiv = % . sublingual. algunos laxantes). pared capilar.oral. rectal VIA PARENTERAL sc. pared celulkar. pero la mayoría de ellos deben: ‡ entrar al organismo: VIA ENTERAL . it ‡ Ser transportados por la sangre al órgano blanco: Pero observe el suministro local (asma) ‡ Cruzar barreras lipídicas/paredes celulares: Pared intestinal. iv. barrera hematocerebral ---.General .

1 = droga total = 10090 .Ácidos y Bases Débiles [ UI ] HA <==> H+ + A[I] B + HCl <==> BH+ + Cl[ UI ] [I] pKa=pH+log(HA/A-) pKa=pH+log(BH+/B) [ I ] = 9990 pH = 2 pKa = 4.5 (ácido débil) 0.4 100 = [ UI ] [ UI ] = 100 100.1 = [ I ] pH = 7.

Factores que afectan la absorción oral ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Desintegración de la forma de dosificación Disolución de las partículas Estabilidad química de los fármacos Estabilidad de los fármacos a las enzimas Motilidad y mezcla en el tracto gastrointestinal Presencia y tipo de alimentos Paso a través de la pared del tracto GI Flujo sanguíneo al tracto GI Tiempo de vaciamiento gástrico .

Biodisponibilidad Destruido en el intestino Dosis No absorbido Destruido en Destruido por la pared el hígado intestinal A la circulación sistémica .

v.Concentración Plasmática 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 Biodisponibilidad (AUC)o / (AUC)iv Vía i. Vía oral 6 8 Tiempo (horas) .

fluido extracelular (14 l).5 l).DISTRIBUCIÓN El organismo es un recipiente en el cual se distribuye ± pero el organismo no es homogéneo ‡ Volumen de distribución = V = D/Cp plasma (3. cerebro) ‡ note: Unión a las proteinas plasmáticas Secuestro tisular ----. fluid intracelular (50 l).afecta la concentración en el sitio de acción/eliminación .General . + áreas especiales (feto.

1.Kel .4 -0.6 1.5 = 31.6 logCt = logCo . antilog 1. =1. t 2.303 TIEMPO (horas) 5 10 15 20 Log concentración plasmática .1 0.1 0 -0.6 0.5.

9 1 % unido moléculas libres 90.0 100 Aumento de 100-veces en la concentración activa farmacológicamente en el sitio de acción.Altera la unión plasmática de los fármacos 1000 moléculas 99. Efectivo TÓXICO??? .

General .METABOLISMO ‡ Las moléculas de los fármacos son procesadas por enzimas desarrolladas para enfrentar los compuesto naturales ‡ Las acciones de los fármacos pueden aumentar o disminuir o no sufrir cambios ‡ La variación individual es determinada genéticamente ‡ Puede haber varias rutas del metabolismo ‡ Puede que no termine la acción de los fármacos ‡ Puede tener lugar en cualquier sitio del organismo PERO el hígado es el sitio primaario ‡ No es constante ± puede ser cambiado por otros fármacos. es básico para muchas interacciones medicamento-medicamento. « el metabolismo es lo que el organismo le hace al fármaco .

El Hígado Hepatocitos Sangre venosa portal Sangre arterial sistémica Retículo Endoplásmico Liso Microsomas bilis contienen oxidasas de función mixta dependientes del citocromo P450 Sangre venosa .

Oxidasas de Función Mixta dependientes del Citocromo P450 FÁRMACO O2 Microsoma NADPH H+ NADP+ AGUA METABOLITO =FÁRMACO+O .

Reacciones de FASE I Hydroxylación -CH2CH3 Oxidación -CH2OH -CHO -CH2CH2OH -COOH + N-desalquilación -N(CH3)2 .NHCH3 + CH3OH Desaminación Oxidativa -CH2CHCH3 -CHCOCH3 | NH3 NH2 Reacciones de FASE II Conjugaciones con ácido glucurónido. se hace menos liposoluble y se excreta . sulfato «altera la actividad.

Fase I en Acción Imipramina 4-hidroxihidroxiimipramina (cardiotóxico) N CH2 CH2 N CH3 CH3 DesmetilDesmetilimipramina (antidepresivo) .

agentes anticolinesterásicos) .Inhibidores e Inductores de las Enzimas Microsomales ‡ INHIBIDORES: Cimetidina Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de aquellos biotransformados a agentes activos (prodrogas) ‡ INDUCTORES: Barbitúricos. carbamazepina Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos ‡ BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO MICROSOMALES (IMAO.

solamente se filtra una porción de plasma. . es reducida por la unión a las proteínas plasmáticas. por lo tanto. se reabsorba menos y se excrete más rápido. ‡ La filtración glomerular permite que los fármacos con PM <25 pasen a la orina.General . inhibida por probenecid.EXCRECIÓN ‡ La orina es la principal pero no la única ruta. vice versa para las bases débiles. Observe el efecto del pH para hacer que más de un ácido débil presente en forma ionizada en el pH alcalino. ‡ Secreción tubular activa: Transportador para cationes y para aniones. ‡ Re-absorción pasiva de fármacos liposolubles hacia el organismo a través de las células tubulares.

Efecto de la Liposolubilidad y el pH Los fármacos ionizados son menos liposolubles Flujo sanguíneo glomerular. La concentración del fármaco aumenta en el túbulo Si el fármaco liposoluble se mueve a favor de un gradiente de concentración hacia la sangre Re-absorción . filtrado 99% del filtrado clomerular es reabsorbido.

net . mmsalazar@cantv.Tu Tarea ‡ Forma un grupo de 2 ‡ Preparen un resumen de ADME para tu fármaco (formato Word) ‡ Envíenlo a su profesor: Ej.

El Ciclo Enterohepático Fármaco Bilis ducto Hidrólisis por la F-glucuronidasa Vesícula biliar Hígado Formación de Bilis Biotransformación. Producción de glucurónidos Circulación Portal Intestino .

Biotransformación de los Fármacos ‡ Mutaciones que permitan la destoxificación de materiales tóxicos naturales son ventajosas y son seleccionadas ‡ Los fármacos son atrapados en estos procesos de destoxificación establecidos ‡ Los fármacos pueden ser convertidos a: materiales menos tóxicos/efectivos materiales más tóxicos/efectivos materiales con diferente tipo de efecto o toxicidad .

transporte de aniones/cationes en el riñón) ± Pinocitosis (insulina en el SNC. Fe2+ en el intestino. Dependiente del uso) ± Transporte mediado por transportdor (específico. LIPOSOLUBILIDAD) . toxina botulínica en el riñón) ± Difusión a través de los lípidos de la membrana celular (depende del AREA.Paso a través de membranas lipídicas ‡ Difusión a través de los espacios intercelulares (glomérulo. capilares) ‡ Paso a través de la membrana celular ± Difunde a través del poro (Muy pequeño. GRADIENTE DE DIFUSIÓN. saturable. COEFICIENTE DE DIFUSIÓN. L-DOPA en la barrera hematocerebral.

etc. id. sc. de los pulmones?. it. ‡ Superficie: de la piel. rectal ‡ Parenteral: iv. im. para efecto sistémico o local? ‡ Inhalación: efecto local o sistémico? ‡ Vaginal: (usualmente local) ‡ Ojo: (usualmente local) . sub-lingual (bucal).Vías de Administración ‡ Enteral: oral.

produce 100% de biodisponibilidad.v. NO dice nada acerca de la eficacia .Biodisponibilidad ‡ La proporción del fármaco en una forma de dosificación disponible para el organismo ‡ ‡ La inyección i. Calculada a partir de la comparación del área bajo la curva (AUC) que relaciona la concentración plasmática con el tiempo para la dosificación iv en comparación con otras vías.

tamaño de la partícula) ‡ Tabletas multicapa (Tabletas con cubierta entérica ‡ Cápsulas de liberación sostenida (resinas) ‡ Infusores (con o sin sensores) ‡ Parches dérmicos (nicotina. dirigidos por anticuerpos . viscosas. estrógenos) ‡ Pro-drogas ‡ Liposomas Fármacos dirigidos a blanco.Preparaciones de Liberación Sostenida ‡ Inyecciones de depósito (oleosas.

ojo. compuestos polares cargados ‡ Agua corporal total: 40 litros. d-tubocurarine. partición por pH .5 litros. expansores de plasma ‡ Fluido Extracelular: 14 litros. feto (debe pasar uniones estrechas) Unión a las proteínas plasmáticas.Distribución en los Compartimientos del Cuerpo ‡ Plasma: 3. heparina. etanol ‡ Transcelular: pequeño. secuestro tisular. líquido cefaloraquídeo.

Sitios de Biotransformación ‡ Donde ocurren enzimas apropiadas: plasma. pulmón. riñón. pared intestinal e HÍGADO ‡ El hígado está idealmente colocado para interceptar toxinas naturales ingeridas y tiene un papel muy importante en la biotransformación .

Tipos de Reacciones de Biotransformación ‡ Cualquier cambio estructural en una molécula de fármaco puede cambiar su actividad ‡ Fase I ± Crea un sitio para la oxidación de Fase II (añade oxígeno). por esterasas plasmáticas) Otras ‡ Fase II ± Acopla un grupo a un sitio de conjugación existente (o formado en la Fase I) si Glucurónido (con ácido glucurónico) Sulfato Otros . Reducción Hidrólisis (ej. ej: microsomas.

-COOH. aminoácidos.para dar derivados acetilados ‡ -halo. sulfato con glutatión para dar conjugados con glutatión Todos tienden a ser menos liposolubles y. -CONH2. epóxido. -SH. -CONH con ácido glucurónico para dar glucurónidos ‡ -OH con sulfato para dar sulfatos ‡ -NH2. mejor excretados (se reabsorben menos) .Reacciones de FASE II (no todas en el hígado) CONJUGACIONES ‡ -OH. -nitrate. por tanto. sulfonamidas con acetil.

Otras Reacciones (No-Microsomales) ‡ Hidrólisis en el plasma por las esterasas (suxametonio por las colinesterasas) ‡ Alcohol y aldehido deshidrogenasa en la fracción citosólica del hígado (etanol) ‡ Monoamino oxidasa en las mitocondrias (tiramina. noradrenalina. dopamina. producción de ácido úrico) ‡ Enzimas para fármacos particulares (tirosina hidroxilasa. dopa-descarboxilasa. aminas) ‡ Xantina oxidasa (6-mercaptopurina. etc) .

Finlandeses 13%. 36h). la ruta de biotransformación también puede cambiar ‡ Raza (acetiladores rápidos y lentos de la isoniazida. mono. 13%. caballo. ratón. 8h.Factores que afectan la Biotransformación ‡ Edad (reducida en pacientes ancianos y niños) ‡ Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol) ‡ Especie (fenilbutazona 3h. Eskimal 50% Británicos. rápido = 95%. conejo. ‡ Condición clínica o fisiológica ‡ Metabolismo de primer paso (pre-sistémico) . 18h. 6h.

vía pulmonar ‡ Ciclo enterohepático: El ácido glucurónico se conjuga con moléculas de PM > 300 y estas se excretan por la bilis.Aspectos Especiales de la Excreción ‡ Mujeres lactantes ± leche materna ‡ Se excreta poco en las heces a menos que sea una formulacíón pobre o haya diarrea ‡ Agentes volátiles (anestésicos generales). el cual será reabsorbido y producirá un efecto adicional . la hidrólisis de los conjugados (-OH) por las beta-glucuronidasas en el intestino restaurará el fármaco activo.

orina. entonces clearance = clearance of ácido p-hippúrico = flujo sanguíneo renal = 700 ml/min .Farmacocinética ‡ Estudio de ADME sobre bases cuantitativas En el hombre se estudia sangre. aire expirado Medición del volumen urinario & concentación del fármaco Conc en la orina x vol per min = DEPURACIÓN concentración plasmática RENAL (CLEARANCE) Si ni se secreta ni se reabsorbe. entonces clearance = clearance de inulin = 120 ml/min Si es completamente depurado por secreción. heces.

C ncentración Pla mática 14 12 10 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20 Ct = C e -tKel Tiemp ( ( ra ) ) TI r .

Kel .C ncentración Pla mática 14 12 10 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20 Ct = C e-tKel lnCt = lnC .303 y = c m x Tiemp ( TI ra ) r . t 2.Kel t l gCt = l gC .

693 / Kel ‡ Biodisponibilidad: (AUC)x / (AUC)iv .V ‡ Vida media plasmática (t1/2): directamente del gráfico ó t1/2 = 0.Parámetros Farmacocinéticos ‡ Volumen de Distribución: V = DOSIS / Cp ‡ Depuración plasmática (Clearance): Cl = Kel .

la tasa de dosis es en horas (D=dosis. concentración al estado estable = D/(T x clearance) ‡ A cada nivel de dosis el nivel de dosis oscilará a través de D/V . T=intervalo entre dosis en horas) D/T = depuración (clearance) x concentración plasmática o. y aumentará hasta que: la administración = la eliminación esto es.Dosificación Múltiple ‡ Con la dosificación múltiple la concentración plasmática aumentará y disminuirá con cada dosis. se alcanza el estado estable ‡ Al estado estable.

Concentración plasmática 6 5 4 3 2 1 0 0 5 10 15 20 25 Tóxica Efectiva Acumulación y uso de dosis de carga Tiempo .

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