ADME Y PARMETROS FARMACOCINTICOS

Profesor: QF. Jos Manuel Delgado Prez Mail: jdelgado@unab.cl

ALGUNAS INTERROGANTES
Luego de administrado un medicamento a un paciente

Cmo llega el frmaco al sitio de accin? Qu parmetros caracterizan su entrada y permanencia en un organismo vivo?

LIBERACIN DEL P.A DESDE LA F. FARMACUTICA

Como ya sabemos, para que se produzca la absorcin, los frmacos deben encontrarse disueltos

A excepcin de los frmacos presentados en solucin, podremos modular la liberacin para conseguir la velocidad que garantice un efecto ptimo. Siendo la liberacin el paso limitante, el perfil de Cp vs t depender de este factor.
POR EJEMPLO Modular la velocidad

Lograr la liberacin del P.A en una zona determinada

Evitar efectos secundarios Condicionar respuestas teraputicas

DISPOSICIN DEL P.A DESDE LA F. FARMACUTICA

DISPOSICIN Conjunto de fenmenos que se producen luego de la administracin de una Forma Farmacutica y que conduce a la absorcin del principio activo

DISPOSICIN DEL P.A DESDE LA F. FARMACUTICA

DISPERSIONES
FACTORES
Fineza de la fase dispersa Viscosidad de las fases EMULSION SUSPENSIN

Tensoactivos
Forma cristalina Influencia de excipientes

Difusin del PA desde la fase dispersa

Disolucin del PA

Caractersticas de propias del PA

Frmaco disuelto en los fluidos

Absorcin

Frmaco en la circulacin sistmica

DISOLUCIN DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS Cmo ocurre?

Humectacin forma farmacutica Penetracin del medio de disolucin Desintegracin Desagregacin Disolucin

Proceso relacionado con el valor del ngulo de contacto y la tensin superficial. Para un ngulo de contacto > 90 no se produce humectacin. Para un ngulo de contacto < 90 la humectacin mejora y aumenta la superficie de contacto.

FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIN

Dependen de factores tecnolgicos Equipos empleados Condiciones ambientales durante la manufactura Condiciones y duracin del almacenamiento. Granulacin Fuerza de compresin Efecto del almacenamiento

FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIN

Dependen del medio de disolucin pH Temperatura Viscosidad Tensin superficial Intensidad de la agitacin Dependen del slido a disolver Naturaleza qumica Tamao de partcula Polimorfismo Solvatos

Polimorfismo: Capacidad de una sustancia para cristalizar en una o ms formas (Hbito cristalino) con diferentes colores, dureza, solubilidad y punto de fusin .

ABSORCIN
Ingreso del frmaco al organismo

DIRECTO Intravascular (IV, IA)

No hay absorcin por lo que el 100 % de la dosis estar DISPONIBLE para actuar.

INDIRECTO Extravascular Absorcin: Paso desde el sitio de administracin a la circulacin general) VO, IM, RECTAL

ABSORCIN
FACTORES QUE MODIFICAN LA
VELOCIDAD DE ABSORCION Propios del frmaco: Concentracin o dosis

Liposolubilidad
Constante de disociacin Forma farmacutica Propios del sitio de absorcin: Superficie de absorcin Irrigacin del tejido pH en el sitio Para comprender los factores que determinan la absorcin de los medicamentos administrados por va oral, recordaremos la anatomofisiologa del sistema digestivo..

ANATOMOFISIOLOGA APARATO DIGESTIVO

La Boca
Masticacin y mezcla de los alimentos con la saliva. Absorcin de frmacos de adm sublingual.

DEL

Esfago
Va de pasaje de los alimentos hacia el estmago. Secrecin de mucus.

ESTMAGO
Zona superior:
Estratificada secretiva. Zona central: Secrecin de mucus. Antepilrica: Produccin pepsingeno. Ploro: Secrecin de pepsingeno. mucus y de HCl y Funciones Inicio de la digestin qumica y enzimtica Absorcin Proteccin (pH cido) epitelial y no

INTESTINOS Funciones
Proteccin( barrera biolgica) Regulacin de la progresin del alimentario (peristaltismo) Digestin Absorcin Excrecin
quimo

El intestino es el principal sitio de absorcin

INTESTINO DELGADO
Duodeno Yeyuno Ileon Es el principal sitio de absorcin. Enzimas digestivas de origen pancretico (lipasa, amilasa). Accin de las sales biliares producidas en el hgado.
Las vellosidades intestinales producen un aumento del rea de absorcin.

INTESTINO GRUESO
Ciego Colon Recto Absorcin de agua, sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, cidos grasos de cadena corta, vitaminas K y algunas del grupo B procedentes del metabolismo de las bacterias clicas.

GLNDULAS ANEXAS
PANCREAS
Bicarbonato: aumenta el pH del intestino delgado.

Enzimas
Tripsingeno: activado en el int delgado por la enteroquinasa. Rompe uniones terminales de las protenas. Quimotripsingeno: activado por la tripsina. Rompe las uniones peptdicas en el medio de las protenas Amilasa pancretica: Degradacin uniones de azcares (pH optimo: 6,5-7,0) Lipasa pancretica: Digestin de triglicridos. Necesita la bilis para su activacin.

GLNDULAS ANEXAS
HGADO Y VESICULA BILIAR La bilis: producida por el hgado, almacenada y secretada por la vescula biliar en el duodeno como las secreciones pancreticas. Rol: emulsin de lpidos y aumento de la solubilidad de cidos grasos.

MEDICAMENTO EN EL SISTEMA DIGESTIVO

Factores que determinan la fraccin de la dosis que alcanzar la circulacin sistmica y estar disponible para ejercer su efecto en el sitio de accin.

Buena absorcin. Resistente a la acc enzimtica o bacteriana. Estable a pH gstrico. Baja taza de inactivacin por efecto de primer paso. No ser extensamente excretado.

Se deben estudiar las posibles interacciones entre frmacos y con los alimentos, formacin de complejos y estados fisiopatolgicos.

MEDICAMENTO EN EL SISTEMA DIGESTIVO

Efecto de primer paso: Frmacos absorbidos oralmente son transportados a la circulacin general a travs del hgado donde son extensamente metabolizados.

ABSORCIN. MEMBRANAS BIOLGICAS

El desplazamiento de una molcula farmacolgica dentro del organismo exige su PASO a travs de las membranas biolgicas.

TIPOS DE TRANSPORTE

MECANISMOS Difusin simple (sustancias lipoflicas). Difusin a travs de los poros acuosos. Transporte activo. Pares inicos. Pinocitosis.

Saturacin

DIFUSIN PASIVA O SIMPLE

A favor del gradiente de concentracion
Conduce a un estado de equilibrio entre los dos medios separados por la membrana.

Sin gasto de energia No saturable

No especifico No presenta fenomenos de inhibicion

DIFUSIN PASIVA O SIMPLE

D S Ks (Ce Ci) V a
Primera Fick Ley De

D = coeficiente de difusion al interior de la membrana [ ] EN SOLVENTE 1 (Apolar) ks = coeficiente de particion Ks [ ] EN SOLVENTE 2 (Polar) S = superficie de la membrana A = espesor de la membrana (ce-ci) = diferencia de [ membrana ] de una parte y de otra de la

La velocidad necesaria para alcanzar el estado de equilibrio obedece la ley de fick

El frmaco se diluye al pasar a la circulacin lo que permite que su gradiente se mantenga.

DIFUSIN PASIVA O SIMPLE

La velocidad de difusin depende de las propiedades fisicoqumicas del frmaco: Tamao molecular Liposolubilidad Grado de ionizacin

EVALUACION DE LAS PROPORCIONES DE FORMA IONISADA Y NO IONISADA POR LAS ECUACIONES DE HENDERSON -HASSELBACH LOS CIDOS O BASES DBILES SON IONIZABLES EN FUNCIN DEL pH.

-PARA MEDICAMENTOS ACIDOS DEBILES

-PARA MEDICAMENTOS BASES DEBILES

LA MAYOR PARTE DE LOS FRMACOS SON CIDOS O BASES DBILES

EVALUACION DE LAS PROPORCIONES DE FORMA IONISADA Y NO IONISADA POR LAS ECUACIONES DE HENDERSON -HASSELBACH
COMPARTIMENTO 1 pH = 2 FORMA NO IONIZADA [ Z ]

MEMBRANA

COMPARTIMENTO 2 pH =8 FORMA NO IONIZADA [ Z ]

FORMA IONIZADA [ X ]

FORMA IONIZADA [Y ]

SOLO LAS FORMAS SIN CARGA PODRN ATRAVESAR LIBREMENTE LA MEMBRANA MEDICAMENTO ACIDO DEBIL : MEDICAMENTO BASE DEBIL :

HA

H+ + A-

B + H2O

BH+ + OH-

Cuando el pH es igual al pK, el frmaco estar disociado en un 50%.

DIFUSIN FACILITADA
A favor del gradiente de concentracion Sin gasto de energia Por transportador Saturacion y posibilidad de inhibicion

TRANSPORTE ACTIVO
Requiere de un transportador especfico En contra del gradiente de concentracin Necesita un aporte de energia Mecanismo saturable Posibilidad de inhibicion

PARES IONICOS Y PINOCITOSIS

TRANSPORTE POR PARES INICOS: Formacin de complejos neutros entre dos compuestos cargados. Dichos complejos tienen la posibilidad de difundir a travs de la membrana.

PINOCITOSIS: Internalizacin de compuestos por englobamiento de la membrana.

TRANSPORTADORES MEMBRANALES PARTICULARES

GLICOPROTENA-P
Acta como una bomba expulsora de drogas en contra del gradiente de concentracin, dependiente de energa, presente en hgado, pncreas, rin, colon, yeyuno y corteza adrenal.

RESUMIENDO

DISTRIBUCIN
Transferencia del frmaco desde la sangre a los tejidos extravasculares, o sea, la llegada y disposicin de un frmaco en los diferentes tejidos del organismo.
CARACTERSTICAS Es un proceso instantneo Solo el frmaco libre es capaz de salir de la circulacin sangunea, para actuar, ser metabolizado y excretado. El frmaco llegar al mismo tiempo a todos los sitios a los que pueda acceder ( tejido diana, rganos responsables del metabolismo y excrecin, otros tejidos.)

Existe un equilibrio dinmico entre el frmaco libre y el frmaco asociado a protenas o tejidos.

DISTRIBUCIN
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

Drogas cidas Albmina

Drogas BsicasAlfa1 glicoprotena cida

Flujo sanguneo de los tejidos Unin a protenas plasmticas (albmina (F.cidos), o alfa 1 glicoprotena cida (F:bsicos) Afinidad tisular Va de administracin Caractersticas del frmaco pH del medio Concentracin del frmaco en la sangre Barreras (placentaria, hemato-enceflica) Patolgicos Farmacolgicos

Aspirina Furosemida Penicilina Fenitona Tolbutamida Warfarina

Clordiazepxido Diazepam Lidocana Quinina Amitriptilina

Debido a esto, la distribucin no siempre ser un proceso uniforme

DISTRIBUCIN
Solo el frmaco libre estar dispuesto para actuar y podr ser metabolizado y excretado

Consecuencias
Actividad farmacolgica Interacciones.

Fraccin libre

Si desaparece el frmaco libre, el que est unido a la protena se desdobla para mantener la constante de disociacin (ley de accin de masas).

COMPARTIMENTOS DEL ORGANISMO

Las diferencias de flujo sanguneo generan diferencias de posibilidad de acceso de una droga a determinado tejido.

Tomando en cuenta las diferencias en flujo sanguneo y parmetros farmacocinticos podemos asumir que el organismo estar dividido en compartimentos.

En los modelos monocompartimentales se asume que el organismo se comporta como un solo compartimento homogneo.

COMPARTIMENTOS DEL ORGANISMO

Compartimento Central: Se encuentra constituido por tejidos altamente irrigados: Plasma, Pulmones, Corazn, Glndulas Endocrinas, Hgado, Rin. Compartimento (s) Perifrico: Est constituido por tejidos menos irrigados: Recibirn ms tardamente el frmaco desde la su afinidad por el mismo. Piel Tejido Adiposo Msculo Mdula sea Depsitos tisulares

SNC,

sangre dependiendo de

Se considerarn el mnimo de compartimentos posibles que permitan explicar adecuadamente la farmacocintica propia de cada principio activo.

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
CONCIDERACIONES
El organismo est constituido por un solo compartimento homogneo, es un todo homogneo
El frmaco se distribuye instantnea y uniformemente Las velocidades de intercambio entre las diferentes partes seran idnticas. La eliminacin sigue una cintica de primer orden. El frmaco se elimina de forma inalterada (no sufre biotransformacin ).

ANLISIS COMPARTIMENTAL
El modelo mamilar supone un compartimento central y uno o ms compartimentos perifricos. La eliminacin se realizar siempre partir del compartimento central.
Dosis
C. central

K 12 K 21

C. Perifrico

Cc Vdc Xc

Xp

Vd p

Ke

Modelo Bicompartimental

METABOLISMO
Transformacin qumica de sustancias (habitualmente mediada por enzimas) que ocurre en el organismo BIOTRANSFORMACIN Transformar los compuestos en metabolitos ms polares e hidrosolubles facilitando su eliminacin.

rgano principal: HGADO

Tambin puede ocurrir el metabolismo en otros niveles (plasma, estmago, intestino, pulmn, cerebro, etc)

METABOLISMO
Citocromo P450 ( CYP O CIP) Superfamilia de hemoprotena Asociadas a las membranas citoplasmtica, mitocondrial y del retculo endoplsmico Juegan un papel fundamental en la sntesis de compuestos endgenos como hormonas, colesterol y vitamina D3. Extensin de especificidad de sustrato: Capaces de metabolizar una gran cantidad de molculas diferentes. Multiplicidad heptica: Varias enzimas son capaces de metabolizar el mismo sustrato. Polifuncionaliad: Un sustrato puede sufrir diferentes reacciones.

SISTEMA CYP450
Hay ms de 25 isoenzimas humanas, cada una codificada por un gen diferente, divididas en 4 familias (I al IV) y seis subfamilias (A a la F).

BIOTRANSFORMACIN
Reacciones de Fase I Introducen grupos reactivos como -OH (hidroxilo) -COOH (carboxilo) -NH2 (amino) Tipos de reacciones de Fase I: - OXIDACION - HIDROLISIS - REDUCCION

BIOTRANSFORMACIN
Reacciones de fase II Transfieren grupos polares endgenos a los grupos reactivos formados tras la Fase I Suelen producir metabolitos inactivos Tipos de reacciones de Fase II: Glucuronidacin Sulfatacin Acetilacin O-Metilacin, S-Metilacin Conjugacin con glutation (GSH) Conjugacin con aminocidos
Como resultado del metabolismo se producen compuestos con mayor o menor grado de actividad y/o toxicidad.

EJEMPLO DE TOXICIDAD

Paracetamol

MUY TOXICO NECROSIS HEPATICA

INHIBIDORES E INDUCTORES ENZIMTICOS

INHIBIDORES: Cimetidina, Zumo de pomelo. Prolongan la accin de los frmacos o inhiben la accin de PROFRMACOS que requieran activacin enzimtica ( Ej: Enalapril) COMPETITIVA O NO COMPETITIVA INDUCTORES: Barbitricos, carbamazepina, coles de Bruselas, tabaco. Acortan la accin de los frmacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos.
Fenobarbital induce CYP 2C9 La Warfarina es metabolizada por CYP 2C9 Habr que aumentar la dosis del anticoagulante Los estrgenos son metabolizados por CYP 2C9 Puede no anticonceptiva haber proteccin

EXCRECIN
Eliminacin de un compuesto, metabolito o frmaco no biotransformado del organismo mediante un proceso usualmente irreversible.

VAS DE EXCRECIN Renal, Biliar, Leche, Saliva, Sudor, Piel, Pulmones.

EXCRECIN RENAL

EXCRECIN RENAL
Filtracin glomerular A travs de poros intercelulares pasan todas las molculas excepto las de gran tamao o unidas a protenas Depende de la integridad de la membrana y de la presin de filtracin Elimina alrededor del 20% de la cantidad total de frmaco

Secrecin tubular activa En contra de un gradiente de concentracin Puede eliminar el 80% del frmaco Sistema de transporte activo para aniones y cationes orgnicos Competencia entre molculas por el transportador

EXCRECIN RENAL
Reabsorcin tubular pasiva
Difusin pasiva: a favor de gradiente de concentracin depende de la liposolubilidad del frmaco y del grado de Ionizacin.
LOS COMPUESTOS POLARES NO RE REABSORRBEN

Alcalinizar la orina para eliminar cidos dbiles: fenobarbital, aspirina, sulfamidas (ADMINISTRCIN DE BICARBONATO)

Acidificar la orina para eliminar bases dbiles: anfetaminas, antidepresivos tricclicos, atenolol, cocana. (ADMINISTRACIN DE CIDO ASCRBICO)

EXCRECIN BILIAR E INTESTINAL

Excrecin biliar ntimamente relacionada con el metabolismo Tipos de frmacos: Compuestos de alto peso molecular (conjugados) Compuestos con grupos polares Compuestos no ionizables: digoxina, digitoxina, hormonas Excrecin intestinal Por difusin pasiva de sangre a luz intestinal

EXCRECIN BILIAR E INTESTINAL

Recirculacin enteroheptica Frmacos eliminados a la luz intestinal en forma activa o conjugados Absorcin pasiva en el intestino a favor de gradiente de concentracin Accin de la flora intestinal Retrasa la cada de concentraciones plasmticas y prolonga la duracin del efecto Ejemplos: digoxina, morfina, cloranfenicol

Acelerar la eliminacin con carbn activo

RECIRCULACIN ENTEROHEPTICA
Frmaco eliminado biliar

va

El frmaco retorna la circulacin va vena porta

Accin de flora intestinal, absorcin por difusin pasiva

ELIMINACIN DE FRMACOS POR OTRAS VAS

Excrecin pulmonar Frmacos voltiles Excrecin a la leche materna Difusin pasiva y algunos transporte activo Depende de liposolubilidad y unin a protenas El pH de la leche es cido lo que provoca que aumente la concentracin frmacos bsicos por secuestro. Excrecin salival Difusin pasiva: = [frmaco libre] en plasma til para monitorizar niveles de frmaco libre Transporte activo: litio

Baja excrecin por piel y cabello pero til en el anlisis de txicos y drogas de abuso.

RESUMIENDO

PARMETROS FARMACOCINTICOS
La elaboracin de modelos farmacocinticos permite definir algunos parmetros a los cuales se les puede atribuir valores numricos .

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN TIEMPO DE VIDA MEDIA

CLEARENCE O DEPURACIN

Un medicamento posee constantes que dan cuenta de su comportamiento en el organismo.

VOLUMEN DE DISTRIUCIN APARENTE

Parmetro matemtico que relacione la cantidad de frmaco en el cuerpo con la concentracin plasmtica. Volumen de lquido del cuerpo en el cual debiera disolverse la dosis administrada para alcanzar la concentracin plasmtica observada. Sabemos que : Concentracin = Masa / Volumen
Concentracin plasmtica

Dosis

No es un volumen real sino APARENTE, da una idea de cmo se distribuye el frmaco en el organismo

VOLUMEN DE DISTRIUCIN APARENTE

Clculo del Vd para un frmaco adm por va EV segn modelo monocompartimental.

Vd= D /Cpo Vd= Volumen de distribucin aparente D = Cantidad de frmaco en el cuerpo (Dosis) Cpo = Concentracin en plasma a t = 0
El Vd se expresa en L L/Kg
Es proporcional al peso del cuerpo.

VOLUMEN DE DISTRIUCIN APARENTE

EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIN PUEDE ESTAR ALTERADO EN ALGUNAS SITUACIONES
Vd frmacos hidrosolubles

Edema y ascitis
Vd frmacos liposolubles Obesidad

Vd frmacos liposolubles.
Perfusin por lo que distribucin tanto hidrosolubles el volumen de lipo como

Insuficiencia cardaca

VOLUMEN DE DISTRIUCIN APARENTE

FACTORES QUE LO DETERMINAN
Flujo de sangre en los tejidos Lipofilia del frmaco Coeficiente de particin pK Afinidad por los diferentes tejidos

VOLUMEN DE DISTRIUCIN APARENTE

Si la Cp es muy baja el Vd ser muy alto, indicndonos que est acumulado en algn tejido
Vd SITIOS DE DISTRIBUCIN

3 litros -------------- frmaco en plasma 12 litros ------------- frmaco en plasma + intersticio 40 litros ------------- frmaco en plasma + intersticio +clulas 100-200 litros------- almacenado en huesos o grasa

En un adulto de peso normal (70 Kg ), la sangre ocupa un volumen de 5 L, correspondiendo 3 L de ella al plasma.

DEPURACIN CLEARENCE
Volumen de fluido que es depurado o purificado de un frmaco por unidad de tiempo.

Ejemplo: La ampicilina tiene un volumen de distribucin de 23 litros en un paciente de 60 kg y su depuracin total es de 16 ml/min. Esto quiere decir que 16 ml de esos 23 litros son depurados de este antibitico por minuto.

Se expresa en unidades de volumen/tiempo

DEPURACIN CLEARENCE
Entre mayor sea el valor del Cl , ms rpida es la depuracin del frmaco.
La depuracin es una propiedad aditiva: Su valor total es la suma de la depuracin de cada uno de los rganos eliminadores.
Cl (total) = Cl renal+ Cl heptico + Cl pulmonar + otros. Si el clearence total tiene el mismo valor que el clearence renal, significa que los otros rganos depuradores son despreciables.

No representa la cantidad de frmaco que se est eliminando.

TIEMPO DE VIDA MEDIA

Tiempo necesario para que la cantidad de frmaco presente en el cuerpo o la concentracin de este se reduzca a la mitad. Sinnimos: vida media biolgica, perodo de semieliminacin, tiempo medio de eliminacin, t1/2.
Depende solo de la eliminacin del frmaco, es independiente de la va de administracin.

TIEMPO DE VIDA MEDIA

En los procesos de orden cintico uno, el t 1/2 es independiente de la dosis

Si como resultado del aumento de la concentracin sangunea de los frmacos, se saturan los procesos de eliminacin, pasaramos a una cintica de orden cero, lo que se denomina "cintica dosis dependiente".
% Frm que queda por eliminarse

TIEMPO DE VIDA MEDIA

Luego de transcurrido un tiempo equivalente a 10 vidas medias, el frmaco se ha eliminado en ms del 99,9 %

CONSTANTES DE VELOCIDAD
Caracterizan la velocidad de cambio de la concentracin del frmaco en un compartimento determinado. Son generalmente de primer orden, y se expresan en unidades de tiempo recproco (hr-1 min-1). Constante de velocidad de absorcin ( Ka) Constante de velocidad de eliminacin (Ke)

Ke= Ku + Km
La contante de eliminacin total ser igual a la suma de las contantes de eliminacin urinaria, metablica, etc

MUCHAS GRACIAS