Dr.

Gustavo Valenzuela - 2010

y Parte de la toxicologia que estudia la evolucion

temporal de las concentraciones y cantidades de los toxicos y sus metabolitos en los fluidos biologicos, tejidos y excrementos, asi como su efecto en los tejidos. y A diferencia de farmacologia donde se estudia la cinetica de los medicamentos para establecer correctos regimenes posologicos, aqui el estudio se dirige a la evaluacion de los probables riesgos de la sustancia y las posibilidades de tratamiento en situaciones de intoxicacion. y La cinetica suele dividirse en los procesos LADME: y (L) liberacion, (A) absorcion, (D) distribucion, (M) metabolismo y (E) eliminacion.

y Mecanismos de transporte de las sustancias toxicas a

traves de las membranas biologicases: es una barrera lipoproteica, con poros en su superficie y que permite el paso de aquellas sustancias que pueden disolverse en ella, que se filtran por sus poros, o que disponen de mecanismos especiales de transporte. Entre ellos estan: y A) Difusion pasiva: consiste en el paso de la sustancia a traves de la barrera celular, mediante su solubilizacion en la misma. No consume energia, se hace a favor de gradientes. y B) Filtracion: permite el paso a traves de los poros de las membranas de moleculas no liposolubles y de los iones en general. No consume energia, se hace a favor de gradiente. El diametro de los poros esta entre 4-7 nm.

. Tiene punto de saturacion y es selectivo. referido a la concentracion del toxico en un compartimento. y Compartimiento: conjunto de tejidos. eliminar o difundir sustancias a traves de los tejidos.y C) Transporte activo: consume energia. o tejidos y biofluidos en los que el comportamiento cinetico de un determinado toxico es homogeneo (Teorico). se realiza en contra de gradientes quimicos o fisicos. y El orden de los procesos: se refiere a la expresion matematica que describe la velocidad de cambio de un determinado parametro cinetico. y D) Difusion facilitada: selectiva y saturable pero no consume energia ni se hace en contra de gradientes. Permiten absorber.

6 g/L el metabolismo se realiza a un ritmo fijo. y Procesos de orden dos: la velocidad de cambio en relacion a la concentracion del toxico varia notablemente mas que en el proceso de orden uno. A partir de alcoholemias de 0. . Los mas frecuentes en nuestra fisiologia. Todos los fenomenos cineticos que exigen el paso de la membrana y se realizan por mecanismos de difusion pasiva o filtracion. Ej: la biotransformacion del etanol. que es un proceso saturable. y Procesos de orden uno: la velocidad de cambio varia con la concentracion del toxico.y Procesos de orden cero: la velocidad de cambio es constante y no dependen de otros factores. Poco comun. Otro: procesos de transporte activo que tambien son saturables.

y Liberacion: conjunto de modificaciones de estado y de otro tipo que experimenta el toxico para posibilitar su absorcion. . La ingestion simultanea de fosfatos y aluminio frena la absorcion . Una sobredosis de aspirina que tiende a formar conglomerados en el estomago. por formarse fosfatos de aluminio insolubles y no se libera el toxico. Los toxicos absorbibles por la piel son menos peligrosos. Generalmente consiste en una solubilizacion. El carbon activo se administra con el fin de dificultar la liberacion del toxico. sigue un patron de absorcion erratico. dependiendo de la irregular disolucion del farmaco en el liquido gastrico.

Se produce a lo largo del TD. o. intraespinal e intracerebral. en las que no hay absorcion. El PH es importante para determinar su comportamiento en la absorcion. El concepto biodisponibilidad se refiere justamente a la expresion de la cantidad de toxico absorbido. PH de 2 en el estomago y de 6 en el intestino. solo un determinado porcentaje de la dosis administrada llega a absorberse. . que pasa a la circulacion sistemica. salvo en la administracion intravenosa. y Absorcion digestiva: via mas importante de ingreso de sustancias toxicas en envenenamientos suicidas y accidentes toxicos. intraarticular.y Absorcion: es el paso del toxico desde el lugar de administracion a la sangre. en relacion al total de la dosis administrada.

c) la relacion entre la superficie pulmonar y la masa corporal y d) el gradiente de concentracion de esa sustancia entre el aire alveolar y la sangre alveolar.y El mayor porcentaje de absorcion se realiza en el intestino delgado. los movimientos peristalticos y la vascularizacion del TD favorecen la absorcion. pero al recuperar al paciente la absorcion vuelve a acelerarse.1 a 1mm/min. b) la perfusion pulmonar. con una hemivida de eliminacion por esta via de 30 a 300 minutos. . y Absorcion pulmonar: los movimientos ciliares son de 0. y Los principales mecanismos que rigen la dinamica de absorcion pulmonar son: a) el volumen respiratorio por minuto. En el shock disminuyen ambos factores.

. y Ej: la piel del escroto. flexura de los codos o rodillas. y el grado de vascularizacion de la misma. y Los factores dermicos que regulan la eficacia absortiva son la presencia o no de la capa cornea. La piel fria absorbe menos.y Absorcion dermica y mucosa: la piel permite la absorcion de moleculas liposolubles y de pequeño tamaño molecular. axilas y fosa supraclavicular es mas permeable que el resto. el grosor de la propia piel. por eso la aplicacion de vendas frias o torniquetes puede frenar la absorcion dermica. labios mayores de la vulva. y su grosor.

tamaño molecular. Los de caracter mas hidrosoluble (Etanol) se disuelven en el agua plasmatica. Los de caracter liposoluble (benceno) tienen que aprovechar el entorno lipofilico de las proteinas plasmaticas y las membranas de las celulas sanguineas para su transporte en el plasma. afinidad por determinados grupos quimicos. segun sus caracteristicas de solubilidad. .y Distribucion: proceso mediante el cual el toxico pasa desde la sangre a los tejidos. Los toxicos circulan en la sangre de forma distinta. El mecanismo de transporte mas importante es la difusion pasiva.

heces. . Tiene 2 componentes: a) La excrecion: paso de la sustancia toxica del interior del organismo al medio externo (orina. disminucion de la cantidad total de la misma. normalmente acido. y Excrecion renal: tiene 2 componentes. etc) b) La biotransformacion: supone la modificacion de la molecula .y Eliminacion: es la disminucion neta de la cantidad del toxico en el organismo. sudor. Otro aspecto importante es el Ph de la orina. filtracion glomerular y secrecion tubular.

Excrecion lactea: la elevada fraccion lipidica. hidro o liposolubles.y Excrecion pulmonar: mas frecuentes es la ingestion de y y y y hidrocarburos volatiles. Piel y faneras:las glandulas sudoriparas y las glandulas sebaceas pueden excretar la mayor parte de los compuestos toxicos. Los hidrosolubles se eliminan por el sudor. Excrecion salival: la mayoria se secreta por via salival mediante mecanismos de difusion pasiva. Excrecion biliar: a traves de la bilis pueden eliminarse la mayor parte de las sustancias toxicas. . explica la eficacia con que se eliminan por esta via los compuestos liposolubles. Los liposolubles a traves del sebo.

. y C) Actividad enzimatica.Biotransformacion de las sustancias toxicas y A) Disponibilidad del xenobiotico. y B) Cinetica enzimatica.

y El primer grupo son los que se asientan fijos en las membranas celulares del reticulo endoplasmatico. que pueden encontrarse en el interior de las celulas. y El segundo esta formado por las enzimas solubles. . Entre ellos los mas importantes son los sistemas microsomales. pulmon e intestino. La piel y gonadas tienen escasa importancia.Fases de la biotransformacion y La biotransformacion de xenobioticos se desarrolla fundamentalmente en el higado y en menor proporcion riñon.

La fase II o fase de conjugacion. cuando la modificacion no es suficiente para facilitar su excrecion. reduciendola o hidrolizandola. y FASE DE ACTIVACION: 3 mecanismos quimicos. intenta alterar la estructura de la molecula. que aumente su solubilidad en el agua. . a) oxidacion. c) hidrolisis. oxidandola. b) reduccion. por lo que debe unirse a otra molecula como el acido glucuronico o el anion sulfato. La fase I o fase de activacion.y La biotransformacion de un xenobiotico se desarrolla en 2 fases.

OH O Benceno Aril-epoxido 1.2-dihidrodioles. tipica de los hidrocarburos como el benzopireno. En el caso de la formacion de epoxidos estables. El metabolito final es el derivado hidroxilado. y Hidroxilacion aromatica: se desarrolla sobre nucleos bencenicos.Biotransformacion oxidativa microsomica dependiente del Cit-P450. Quimicamente consiste en la introduccion de radicales hidroxilo (-OH). aparecen tambien OH 1.2-Dihidrobenceno . son mas cancerigenos. Como metabolito intermedio se forma un epoxido. con efecto cancerigeno.

formandose el alcohol secundario. y Hidroxilacion aliciclica:estos compuestos se hidroxilan con un solo radical hidroxilo. . pueden ser hidroxilados a traves de atomos de carbono adyacentes u otros distantes. y Hidroxilacion heterociclica: los hidrocarburos heterociclicos con atomos de nitrogeno u oxigeno.este puede seguir oxidandose hasta la cetona o bien escindirse en 2 moleculas.2 dihidrodiol. o mediante la introduccion de 2 radicales en 2 carbonos adyacentes. Este anillo oxidado puede romperse formandose el alcohol primario. El resultado es un alcohol o un 1.y Hidroxilacion alifatica: la oxidacion de los radicales alquilo se hace mediante hidroxilacion del carbono ß. son los mas comunes.

sigue esta ruta metabolica. y N-dealquilacion: compuestos aminados con accion cancerigena como la dimetilnitrosamina. el mecanismo es el mismo. y saturandose el atomo de azufre con un hidrogeno. El radical alquilo es eliminado en forma de aldehido y la valencia libre del atomo de nitrogeno es ocupada por un atomo de hidrogeno. cuyo producto final es un diol. y S-dealquilacion: se desarrolla por enzimas distintas a las que intervienen en la N-dealquilacion. tiene como metabolito intermediario un epoxido (metabolizacion mas hepatotoxica que los alcanos). liberandose en forma de aldehido el radical alquilo.y Epoxidacion alquenica: la oxidacion de los alquenos. .

La N-hidroxilacion de la anilina forma la fenilhidroxilamina. y S-oxidacion: los tioeteres y los sulfuros alifaticos se oxidan para formar los sulfoxidos y posteriormente las sulfonas correspondientes. . las arilaminas y hidracinas.y O-dealquilacion: es tipica de las uniones ester etilicas o metilicas de los compuestos aromaticos. y N-hidroxilacion: es la ruta biotransformativa preferente de las aminas aromaticas primarias. responsable de su accion metahemoglobinizante. responsible de su accion carcinogena. La N-hidroxilacion del 2-acetilaminofluoreno produce el N-hidroxi-2acetilaminofluoreno.

formando el parooxon.y Desulfuracion: sustitucion de un atomo de azufre. y Dehalogenacion: eliminacion del atomo de halogeno de carbonos primarios. Ruta que siguen algunos tiobarbituricos o el paration. en forma del hidruro correspondiente. formandose un acido carboxilico en el carbono sustituido. .

Este sistema es paralelo al de N-dealquilacion oxidativa.Biotransformacion oxidativa microsomica dependiente de la aminooxidasa y N-oxidacion: es la ruta metabolica de las aminas secundarias y terciarias. El grupo amino se elimina en forma de amoniaco. . y el carbono sustituido se convierte en una funcion carbonilo de tipo cetona. y Deaminacion: ruta de algunas aminas primarias como la anfetamina.

en acidos carboxilicos. Los metabolitos finales son aldehidos. Los secundarios en cetonas. Son dependientes de la aminotransferasa. y estos.Biotransformacion oxidativa no microsomica y Aminooxidacion: las monoaminooxidasas y diaminooxidasas son sistemas mitocondriales que deaminan aminas primarias. y Alcohol y aldehido oxidasa: actuan como deshidrogenasas y el receptor de hidrogeniones es el NAD y el NADP. Los alcoholes primarios se convierten en aldehidos. Tambien los aldehidos pueden oxidarse por este sistema. y Xantinooxidasas: la oxidacion de purinas y sus derivados. secundarias y terciarias. .

Reduccion biotransformativa dependiente del Cit-P450 y Dehalogenacion: genera radicales libres y es responsable de la accion toxica del tetracloruro de carbono. . El halogeno se elimina en forma de hidruro. y Azo y nitrorreduccion: la reduccion de los grupos azo (-N=N-) y nitro (-NO) da lugar a las aminas correspondientes. pero la valencia libre del carbono se ocupa con un hidrogeno.

. y Hidratacion de epoxidos. y Hidrolisis de hidracidas y carbamatos.Hidrolisis y Hidrolisis de esteres. tioesteres y amidas.

Fase de conjugacion: y Glucuroconjugacion: se desarrolla mediante una serie de sistemas enzimaticos especificos. y Sulfoconjugacion: las sulfotransferasas conjugan un grupo sulfato con grupos oxidrilo (-OH) y con menor frecuencia amino o hidroxilamino. d) grupos sulfhidrilo libres. Es muy detoxificador. las glucurotransferasas. . b) acidos carboxilicos. pues neutraliza eficazmente los grupo hidroxilo de hidroxilaminas y compuestos similares. dependientes del citocromo P450. c) aminas y arilaminas primarias y secundarias. puede desarrollarse sobre: a) alcoholes alifaticos o aromaticos.

sulfonamidas y algunas aminas alifaticas primarias. hidracinas.y N-acetil transferasas: se utiliza en arilaminas primarias. y Metilacion: disminuye la hidrosolubilidad de la molecula resultante. ornitina o taurina son susceptibles de conjugarse con los grupos carboxilo de xenobioticos formando enlaces amida. y Conjugacion con aminoacidos: como la glicina. este proceso es muy detoxificador. . y Conjugacion con glutation: se realiza mediante las glutation S transferasas. glutamina. Acetiladores rapidos y acetiladores lentos. menos toxico. hidracidas. sirve para neutralizar los intermediarios reactivos del metabolismo de xenobioticos. y Rodanasa: enzima mitocondrial que destoxifica los grupos cianuro. El tiosulfato actua como donante de azufre y el anion cianuro en tiocianato.

Activacion toxica y Es la biotransformacion de un compuesto en una molecula mas toxica que su progenitora. . 3) Alteracion de la estructura celular. ADN reactivos. Responsable de la toxicidad de multiples compuestos. Ej: el paration se transforma en parooxon. y MECANISMOS DE ACCION TOXICA: 1) Genotoxicidad. 2) Alteracion de metabolismo celular. mas nocivo. Epigeneticos toxicidad celular. A. B. 4) Alteracion de la homeostasis. Es frecuente.

que es su respuesta toxica celular mas caracteristica. . se asocian con la carcinogenesis quimica. toxicidad de la reproduccion. alteracion de la respuesta inmunitaria. teratogenesis. Podemos hablar de genotoxicos directos o primarios y secundarios o indirectos. o de la citosina a uracilo. etc. Ej: deaminacion de la adenina a hipoxantina. Otras como la necrosis celular. Los mecanismos de mutagenesis pueden desarrollarse por varias vias. Los toxicos epigeneticos actuan sobre la expresion genetica. Las posibles expresiones clinicas son muy variadas.y Genotoxicidad: mecanismo de accion toxica que se desarrolla directamente sobre la estructura cromosomica de la celula o sobre su expresion.

que lesionan directamente la celula. que lesionan los organulos celulares en forma frecuente. que actua por un mecanismo similar. . al bloquear los citromos. o como el sulfuro de hidrogeno. El etanol interfiere con el metabolismo indirectamente modificando el equilibrio redox celular.y Alteracion del metabolismo celular: alteracion especifica directa o indirecta de los sistemas metabolicos de la celula. mientras que el fluoracetato inhibe directamente el ciclo de Krebs. Ej: hipoxemiantes que como el cianuro interfieren con la utilizacion del oxigeno. La formacion de metabolitos intermediarios reactivos. y Alteracion de la estructura celular: es la que desarrollan los agentes causticos.

Los hipotensores. sin que directamente se produzca lesion alguna del tejido implicado. depresores del SNC que alterando una respuesta celular determinada generan una alteracion sistemica. . Ej: afecta al sistema inmunitario.y Alteracion de la homeostasis: la interferencia o alteracion con los diversos mecanismos que regulan el equilibrio fisiologico del individuo es una forma comun de accion toxica. por lo que es dificil determinar si se trata de una respuesta toxica directa celular o de una alteracion de la homeostasis.

y Composicion: por lo gral la intoxicacion no se produce por una sola sustancia. que pueden modular la expresion clinica y la evolucion del cuadro. y Via de administracion: la VO supone la probable hidrolisis de un elevado porcentaje del compuesto por el HCL estomacal.Factores que modifican la toxicidad y Dosis y concentracion: todas las respuestas toxicas se relacionan con la concentracion del toxico en el tejido diana. sino por una mezcla de diversos compuestos. y hacer inutil el lavado de estomago. toxicos y no toxicos. Ej: la ingesta de medicamentos con formulaciones para liberacion enterica puede retrasar la aparicion del cuadro toxico. que a su vez es funcion de la dosis absorbida. . asi como su paso previo a traves del higado que puede disminuir su biodisponibilidad o favorecer su activacion toxica.

pero tambien muy sensible a las acciones toxicas irritantes. etc son elementos que frecuentemente alteran la respuesta a un xenobiotico. y Biodisponibilidad: la existencia de fenomenos de inhibicion o induccion enzimatica. Las hepatopatias son la causa mas comun de alteracion biotransformativa en la practica clinica. agotamiento de cofactores. .y La absorcion digestiva requiere la liberacion de la matriz solida o gelatinosa que supone el contenido del lumen. y La via respiratoria es muy eficaz para un elevado numero de compuestos gaseosos o volatiles. lesion de organos biotransformativos.

Intervienen no solo la modificacion en la relacion de los fluidos organicos sino tambien otros como la funcion renal. y Estado de salud: el estado previo del paciente modula la respuesta toxica. o la madurez de los sistemas biotransformativos no se alcanza hasta varios meses despues del nacimiento. y Edad: la susceptibilidad toxica aumenta en ambos extremos de la vida. favorece la retencion de compuestos toxicos. . tiene especial interes la insuficiencia renal. La insuficiencia renal o hepatica altera la cinetica de los compuestos favoreciendo la retencion y se relaciona con la disminucion de los niveles plasmaticos de proteinas por lo que aumenta la fraccion libre plasmatica.y Excrecion: requiere con frecuencia la biotransformacion previa.

La eritromicina se absorbe con menos eficacia en las mujeres. Ej: acetiladores rapidos y lentos. . y Factores geneticos e idiosincrasicos: la dotacion genetica del sujeto modula la respuesta toxica a diferentes xenobioticos. y Factores ambientales: ritmos circadianos. ocupacionales. dieta. temperatura. Ej: los varones tienen mayor tendencia a conjugar con acido glucuronico que las mujeres.y Sexo: las hormonas sexuales modifican la cinetica global de numerosos compuestos. presion atmosferica.

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