Patrones de herencia

mendeliana

Dra. Amaya Hernando

Servicio Análisis Clínicos
Hospital Dr. Peset Valencia
 Patrones de Herencia

ÍNDICE
1. Herencia autosómica dominante
2. Herencia autosómica recesiva
3. Herencia ligada a los cromosomas sexuales
Patrones de Herencia
 Herencia autosómica dominante

• Se caracteriza porque solamente necesita un

alelo mutado para presentar la enfermedad, es
decir, se manifiesta en heterocigosis.

• Afecta a hombres y mujeres en la misma

proporción.

• Patrón de transmisión
vertical. (Padre –hijo). El
paciente afectado tiene
un progenitor afectado y
se transmite a la
siguiente generación.
 Herencia autosómica dominante

• La probabilidad de transmisión de la enfermedad

para casos en los que un progenitor esté afectado
(heterocigoto) y el otro sano, es del 50%
 Herencia autosómica dominante

Transmisión de la enfermedad del 50% para casos en los que un progenitor esté
afectado (heterocigoto) y el otro sano.
 Herencia autosómica dominante

Algunas enfermedades con herencia autosómica dominante son:

➢ Corea de Huntington
➢ Distrofia miotónica de Steinert
➢ Neurofibromatosis tipo I
➢ Síndrome de Marfan
➢ Acondroplasia
 Herencia autosómica dominante

Corea de Huntington

• Cromosoma 4p16.3

• Una de las regiones más dañadas del cerebro es el

cuerpo estriado (núcleo lenticular y caudado).

• La corteza cerebral se mantiene más o menos bien hasta

que la enfermedad está bastante avanzada.
 Herencia autosómica dominante

Corea de Huntington
❑ CLÍNICA:
• Corea: trastorno del movimiento
• Disfunción cognitiva: lentitud de pensamiento, dificultad
en recordar, deterioro en las funciones intelectuales
complejas.
• Alteraciones del comportamiento /psiquiátricas:
depresión, irritabilidad, impulsividad son las más
frecuentes. Finalmente demencia.
• Tasa de suicidios elevada.
• Baile de “San Vito”
 Herencia autosómica dominante

Corea de Huntington

• Los síntomas se identifican entre la tercera-cuarta década de la

vida (media en 35-51 años).

• La supervivencia media es de 15 años después del diagnóstico.

• Variante Juvenil (5-10% de los casos) aparece en las dos

primeras décadas de vida. En los niños se observan, además,
problemas en el habla. Forma más grave.

• Variante senil (25% de los casos) debuta alrededor de los 50

años. La progresión de la enfermedad es más lenta.
 Herencia autosómica dominante

Corea de Huntington

• Las personas que desarrollan la enfermedad, frecuentemente

han tenido hijos antes de saber que llevan el defecto génico.

• Riesgo de recurrencia del 50%

• El retraso en la edad de aparición de la enfermedad, reduce el

efecto de la selección natural contra el gen defectivo, explicando
su frecuencia en la población, aunque se trate de un gen con una
de las tasas de mutación más baja que se conoce.
 Herencia autosómica dominante

Corea de Huntington
• Enfermedad originada por la expansión del trinucleótido
CAG (poliglutamina) en la región 5´ del gen de la
huntingtina ( gen HTT).

• Este triplete presenta de forma normal < 36 repeticiones.

• En los alelos patológicos se encuentran entre 40 y 50

repeticiones (por encima de 40 repeticiones la penetrancia
es completa).

• Hay una zona que con tan solo 36 – 39 repeticiones ya

puede presentar la enfermedad.
 Herencia autosómica dominante

Corea de Huntington

• Como podemos observar en la

gráfica, hay una relación inversa
entre la edad de aparición de
los síntomas y la cantidad de
tripletes repetidos.

• Como norma general:

- Las formas juveniles presentan expansiones CAG > 60.
- Las formas del adulto tienen desde 36 a 50 repeticiones.
- Sin embargo, hay casos adultos con > 60 repeticiones y casos
juveniles entre 40-120.
 Herencia autosómica dominante

ANTICIPACIÓN GÉNICA
• La aparición de la enfermedad se produce a una edad más joven en los
descendientes que en los padres, o la enfermedad aparece con una
gravedad creciente en las generaciones sucesivas.

• Este fenómeno se da en algunas enfermedades autosómicas dominantes

como el corea de Huntington y la distrofia miotónica de Steinert
(enfermedades causadas por la expansión de repeticiones de
trinucleótidos).

A mayor nº de repeticiones, más

temprano se produce la
enfermedad y de forma más grave.
 Herencia autosómica dominante

Distrofia miotónica de Steinert

• Cromosoma 19q13.3

• Causada por la expansión del triplete CTG en la región

3´UTR de la proteína quinasa DM.

• Es la forma más frecuente de distrofia muscular en el

adulto.

• Se caracteriza por debilidad muscular progresiva y miotonía.

 Herencia autosómica dominante

Distrofia miotónica de Steinert

• Los síntomas suelen aparecer en la edad adulta, aunque

también hay una forma congénita.

• CTG se encuentra repetido de forma normal < 37 veces.

• Los individuos afectados tienen una expansión de al

menos 50 copias.

• Presenta también fenómeno de ANTICIPACIÓN génica.

 Herencia autosómica dominante

Síndrome de Marfan

• Cromosoma 15q21

• Transtorno del tejido conectivo.

• Causa: mutaciones en el gen de la fibrilina tipo I

• Riesgo de recurrencia del 50%

 Herencia autosómica dominante

Síndrome de Marfan

• Clínica:
• Altura superior a la media.
• Luxación del cristalino
• Elasticidad articular
• Deformidad del torax (pectus carinatum o
pectus excavatum)
• Escoliosis
• Alteraciones cardiovasculares ( dilatación aorta)
• Aracnodactilia
 Herencia autosómica dominante

Acondroplasia

• Cromosoma 4p16.3
• Es la forma de estatura cota genética más
frecuente.
• Causa: mutaciones en el gen FGFR3
• El 80% de las mutaciones son “de novo”
• Clínica:
• Hipotonía
• Macrocefalia
• Lordosis lumbar
 Herencia autosómica dominante

Otras enfermedades AD:

• Enfermadad de Charct Marie-Tooth tipo I:

Neuropatía
• Síndrome de Charge
• Holoprosencefalia (forma no sindrómica)
• Enfermedad poliquística renal
• Síndrome de Loeys-Dietz
• Osteogénesis imperfecta
• Hipercolesterolemia familiar
• Enfermedad de Von-Willebrand
• Deficiencia de C1-Inhibidor
• Neoplasia endocrina múltiple
Patrones de Herencia
 Herencia Autosómica Recesiva

• Se caracteriza por la necesidad de tener los 2 alelos del gen

mutados para manifestar la enfermedad, es decir, se presenta
en homocigosis o heterocigosis compuesta (dos mutaciones
distintas en cada uno de los alelos).
 Herencia Autosómica Recesiva

• Los homocigotos presentan la enfermedad.

• Los heterocigotos NO presentan la enfermedad pero son
PORTADORES.
• Afecta a hombres y mujeres en la misma proporción.
 Herencia Autosómica Recesiva

• Los descendientes de los heterocigotos tienen un 25% de

posibilidades de estar afectados, un 50% de probabilidades de ser
portadoes no afectos y un 25% de ser homocigotos no afectos.
 Herencia Autosómica Recesiva

• Patrón de transmisión horizontal. Aparecen varios individuos

afectados en una misma generación y no aparecen en la
generación anterior ni en la siguiente.

• La mayor parte de las mutaciones detectadas en este tipo de

transtornos son mutaciones de pérdida de función.
 Herencia Autosómica Recesiva

Riesgo de enfermedad de:

• Dos portadores: 25%
• Portador y afectado: 50%
• Dos afectados: 100%
 Herencia Autosómica Recesiva

CONSANGUINIDAD

• Define la existencia de una relación de parentesco familiar

entre los progenitores.

• Se considera que cualquier persona es portadora de al

menos 8 a 10 alelos mutantes.

• La posibilidad de que los dos progenitores sean portadores

de un alelo mutante localizado en el mismo locus aumenta
considerablemente en los casos de consanguinidad.
 Herencia Autosómica Recesiva

CONSANGUINIDAD
 Herencia Autosómica Recesiva

Enfermedades con herencia autosómica recesiva

•Las enzimopatías casi siempre son recesivas.

➢ Cursan con acumulación de sustratos y/o deficiencia

del producto.

➢ Sustratos difusibles vs. macromoleculares.

➢ Pérdida de múltiples actividades enzimáticas

 Herencia Autosómica Recesiva

Enfermedades con herencia autosómica recesiva

•Muchas enfermedades recesivas se deben a mutaciones

en genes que codifican para enzimas. Tales mutaciones
reducen o eliminan la actividad de la enzima.

•Los heterocigotos (Aa) sintetizan suficiente cantidad de

proteína funcional (aprox. el 50%) para llevar a cabo la
reacción enzimática.

•Las enzimopatías casi siempre son recesivas.

 Herencia Autosómica Recesiva

Enfermedades con herencia autosómica recesiva

• La fenilcetonuria es un trastorno del metabolismo; el cuerpo

no metaboliza adecuadamente un aminoácido, la
fenilalanina, por la deficiencia o ausencia de una enzima
llamada fenilalanina hidroxilasa.

• Como consecuencia, la fenilalanina se acumula y resulta

tóxica para el sistema nervioso central, ocasionando daño
cerebral.
 Herencia Autosómica Recesiva

Enfermedades con herencia autosómica recesiva

 Herencia Autosómica Recesiva

Fibrosis quística

• Enfermedad hereditaria autosómica recesiva, con elevada

incidencia en la población de origen europeo (1/2000-2500
recién nacidos).

• Con una frecuencia de portador de 1/20-25 personas.

• Trastorno autosómico recesivo más frecuente en niños de

raza blanca.
 Herencia Autosómica Recesiva

Fibrosis quística

• 7q31.2

• Afecta a las
glándulas
exocrinas y
sudoríparas.

• Los pulmones y
el páncreas
exocrino son
los órganos más
afectados.
 Herencia Autosómica Recesiva

Fibrosis quística

FISIOPATOLOGÍA: Alteración en el transporte de líquidos y

electrolitos a través de las membranas apicales de los
epitelios glandulares.
 Herencia Autosómica Recesiva

Fibrosis quística
FISIOPATOLOGÍA: Alteración en el transporte de líquidos y electrolitos a
través de las membranas apicales de los epitelios glandulares.
 Herencia Autosómica Recesiva

Fibrosis quística

• Se debe a mutaciones en el gen que codifica para el canal de

conductancia transmembrana de cloruro, CFTR.

• Función principal del CFTR es actuar como canal de cloruro,

disminuyendo la concentración intracelular de sodio y cloro.
Esto hace que mejore la calidad de las secreciones mucosas.
 Herencia Autosómica Recesiva

Fibrosis quística

• Se han identificado más de 1.900 mutaciones diferentes,

“heterogenicidad alélica”.

• No todas causan la patología clásica (CFTR-CF). Muchas causan CFTR-RD

(CFTR-related disorders).

• Al ser una mutación recesiva puede ser un heterocigoto compuesto, es

decir, tener dos mutaciones distintas, una más suave y otra más fuerte
 Herencia Autosómica Recesiva

Fibrosis quística

Encontramos seis clases (I-IV), dependiendo de cómo la mutación afecta a la

función del gen. Las mutaciones de las clases I, II y III producen fenotipos muy
graves.
 Herencia Autosómica Recesiva

Fibrosis quística

• La mutación más frecuente es una deleción de 3 pares de

bases en el codón 508 (Phe508del), responsable del 70% de
las mutaciones.

• El efecto neto de estas mutaciones es la disminución de la

actividad funcional de la proteína CFTR.

• < 3 %: FQ “clásica” grave de tipo INSUFICIENCIA PANCREÁTICA

• 3 – 8 %: FQ “atípica”, ligera afectación pancreática y pulmonar.
• 8 – 12 %: ausencia congénita bilateral de los conductos
deferentes en varones.
 Herencia Autosómica Recesiva

Fibrosis quística

• Característica diagnóstica principal: aumento de las

concentraciones de sodio y cloro en sudor. (Adultos > 60
mmol/L)

• Cribado neonatal (medición de Tripsina Inmunoreactiva)

• Uno de los motivos de la elevada frecuencia de portadores y

de afectos es la ventaja heterocigótica (sobredominancia):
Los heterocigotos presentan una mayor resistencia a la
diarrea secretora de cloruro.
 Herencia Autosómica Recesiva

Otras enfermedades autosómicas recesivas

• Enfermedad de Wilson
• Anemia falciforme (ventaja heterocigótica vs malaria)
• Hemocromatosis
• La mayor parte de los errores congénitos del metabolismo…
 Patrones de Herencia

❑ Herencia recesiva ligada a X

❑ Herencia dominante ligada a X
❑ Herencia ligada a Y
 Herencia ligada a los cromosomas sexuales

• Los hombres transmiten su cromosoma X a todas sus hijas y su

cromosoma Y a todos sus hijos.

• Las mujeres transmiten aleatoriamente uno u otro cromosoma

X a todas las hijas y a todos los hijos.
Patrones de Herencia
 Herencia Recesiva ligada a X

• Se manifiesta en HOMBRES en HEMICIGOSIS (XY)

• Se manifiesta en MUJERES en HOMOCIGOSIS (XX)

 Herencia Recesiva ligada a X

• La incidencia es mucho más alta en los hombres que en las

mujeres. Afectación casi exclusivamente masculina.

• Se manifiesta en TODOS los individuos de sexo masculino (XY)

que reciben la mutación y en las mujeres homocigotas (XX) para
la mutación.

• Las mujeres con hijos afectados (XY) son portadoras (XX)

de la mutación y pueden tener parientes varones afectados.
 Herencia Recesiva ligada a X

• Se manifiesta en TODOS los individuos de sexo masculino (XY)

que reciben la mutación y en las mujeres homocigotas (XX) para la mutación.

• Las mujeres con hijos afectados (XY) son portadoras (XX)

de la mutación y pueden tener parientes varones afectados.
 Herencia Recesiva ligada a X

Un hombre afecto
tendrá todas sus hijas
portadoras y ningún
hijo afecto (les
transmite el crom. Y)

• No hay transmisión de varón a varón.

• El gen responsable se transmite de un hombre afectado a

todas sus hijas.
 Herencia Recesiva ligada a X

• Las hijas de mujeres portadoras tienen un 50% de

probabilidad de ser portadoras.

• Los hijos de mujeres portadoras tienen una probabilidad del

50% de heredarlo y estar afectados.
 Herencia Recesiva ligada a X

• No hay transmisión de varón a varón.

• El gen responsable se transmite de un hombre afectado a
todas sus hijas. Los hijos de estas tienen una probabilidad del
50% de heredarlo.
 Herencia Recesiva ligada a X

• Las mujeres podrán estar afectadas si el padre lo está y la

madre es portadora (más probable si hay consanguinidad), u
ocasionalmente como resultado de lo que parece una
inactivación no aleatoria del cromosoma X.

• Una proporción significativa de casos aislados es debida a una

nueva mutación.
 Herencia Recesiva ligada a X

Enfermedades recesivas ligadas a X

Daltonismo, enfermedad granulomatosa crónica,

enfermedad de Menkes, enfermedad de Brutton…
 Herencia Recesiva ligada a X

Hemofilia A y B

• Son coagulopatías originadas

por el déficit de los factores VIII
y IX respectivamente.

• La hemofilia A es el trastorno
de la coagulación más
frecuente.
 Herencia Recesiva ligada a X

Hemofilia A y B
 Herencia Recesiva ligada a X

Hemofilia A y B

• Clínica: hemorragias en tejidos blandos, músculos y

articulaciones tras un traumatismo. Las formas más graves
pueden presentar hematomas cefálicos neonatales
(actividad del factor < 1%)
 Herencia Recesiva ligada a X

Distrofia muscular de Duchenne

• Es la forma de distrofia muscular más grave y frecuente

• Incidencia de 1/3.500 varones nacidos vivos.

CLÍNICA
Pérdida de masa muscular: Las células musculares se necrosan
y van rellenándose de tejido conectivo y adiposo. El contenido
de las células musculares pasa a la sangre. Una de las proteínas
que pasa es la creatina quinasa, la cual se usa como indicativo.
 Herencia Recesiva ligada a X

Distrofia muscular de Duchenne

CLÍNICA

• Primeros síntomas antes de los 5 años (debilidad muscular).

• Concentración sérica muy elevada de la enzima creatina
quinasa.
• Pseudohipertrofia de los músculos de las pantorrillas.
• Afectación del músculo esquelético.
• Dependencia silla de ruedas hacia los 12 años.
• 18 – 20 años desarrollan insuficiencia cardiorespiratoria y
fallecen
 Herencia Recesiva ligada a X

Distrofia muscular de Duchenne

• Se debe a mutaciones en el gen de la distrofina.

• Gen de gran tamaño.

• El producto del gen es una proteína localizada cerca de

la membrana muscular cuya función es enlazar la actina
a la laminina extracelular.

• La ausencia de esta proteína conduce a degenaración

gradual de las células musculares.
Patrones de Herencia
 Herencia Dominante ligada a X

• Se manifiesta en HOMBRES en HEMICIGOSIS (XY)

• Se manifiesta en MUJERES en HETEROCIGOSIS (XX)

 Herencia Dominante ligada a X

Un hombre afecto transmitirá la enfermedad a todas sus

hijas y a ninguno de sus hijos.
 Herencia Dominante ligada a X

Las mujeres afectas pueden transmitir la enfermedad tanto a sus

hijos como a sus hijas, 50% de probabilidades de heredar la
enfermedad.
 Herencia Dominante ligada a X

La frecuencia de mujeres afectadas es aproximadamente

doble de la correspondiente a los hombres afectados, pero
las mujeres afectadas muestran característicamente una
expresión más leve del fenotipo (aunque variable).
 Herencia Dominante ligada a X

• Muchos de estos transtornos son letales para los embriones.

• Ejemplos: Sídrome de Rett, Raquitismo hipofosfatémico
ligado a X
 Herencia Dominante ligada a X

Síndrome de Rett

• Frecuencia 1/10.000-15.000 mujeres.

• Letal en varones (prácticamente).

• Desarrollo prenatal y neonatal normal seguido de la aparición

rápida de sintomatología neurológica a los 6-18 meses:
enlentecimiento del desarrollo, pérdida de las habilidades motoras
adquiridas y de la capacidad de hablar.
 Herencia Dominante ligada a X

Síndrome de Rett
 Herencia Dominante ligada a X

Síndrome de Rett
 Herencia Dominante ligada a X

Síndrome de Rett

• La mayor parte de los casos de síndrome de Rett se debe a

mutaciones espontáneas en un gen del cromosoma X,
MECP2, que codifica una proteína de unión al DNA
denominada proteína de unión a metil-CpG 2.

• El mecanismo de la enfermedades desconocido, pero el

proceso parece ser debido a alteraciones en la regulación
de un conjunto de genes en el cerebro en desarrollo.

• La mayor parte de las mujeres heterocigotas sufre un

síndrome de Rett plenamente manifiesto.
Patrones de Herencia
 Herencia ligada a Y

• Solo los hombres se ven afectados.

• Un hombre afecto transmite la enfermedad a todos sus
hijos y a ninguna de sus hijas.
 Herencia ligada a Y

• Hipertricosis pinnae auris (crecimiento de pelo en las orejas)

• Los genes implicados en la espermatogénesis tienen este
tipo de herencia.
Muchas gracias