ENFERMEDADES

GENÉTICAS
Schilin Wen M
DD, PhD©
Exones: secuencias codificantes
Epigenética
• Modificaciones en el ADN que no cambian la secuencia.
• Expresión y silenciamiento génico.
• Grupos metilo
Polimorfismos genéticos
• Cuando más de un alelo ocupa el locus de un gen
• Alelo: cada una de las maneras en las que puede
manifestarse un mismo gen en una población.
 Generalidades de enfermedades
genéticas

Detectables y no 50% de abortos

detectables espontáneos

1% aprox. de todos los 5% de <25 años à

recién nacidos à enfermedad grave de
alteración componente genético
cromosómica importante.
Mutación
• Puntuales de secuencias codificantes: cambio de una base única.
• De secuencias no codificantes
• Deleciones e inserciones: desde dos bases a todo un fragmento de cromosoma.
Hereditario Congénito*

Genético
Genético y
congénito

No es
hereditario
Congénito
Pero no es
hereditario
Hipercolesterolemia familiar: mutación en el gen que codifica los
receptores para la LDL (RLDL) en el cromosoma 19 (autosómico
dominante.

Genético, hereditario
Penetrancia y expresividad
Penetrancia
• Cantidad de individuos con un mismo genotipo que presenta
una determinada expresión fenotípica.
• Completa o incompleta (se expresa en %)

Macroglosia Manchas de brushfield

Defectos
cardiacos
 Expresividad

Neurofibromatosis tipo I
Expresividad variable
Clasificación de enfermedades genéticas

Trastornos Trastornos
mendelianos/monogénicos multifactoriales

Anomalías
cromosómicas
Trastornos mendelianos
Patrones de transmisión

• Autosómicos dominantes
• Autosómicos recesivos

• Ligados al cromosoma x
 Autosómico dominante
Genes afectados

• De regulación metabólica (Ej:

hipercolesterolemia familiar)

• De proteínas estructurales
esenciales (Ej: esferocitosis
hereditaria)

• Con ganancia o pérdida de

función (Ej: Enf. Huntington)
 Cómo
interpretamos?
Existe una probabilidad
del 50% de que la
descendencia padezca
la enfermedad.
 Caracteristicas de los trastornos
mendelianos
• Heterocigotos (los dos alelos de un gen son
idénticos) u homocigotos.
• Herencia o de novo (por primera vez)
 Autosómico recesivo
• Homocigotos.
• Mutación de 2 alelos de un locus
A a
determinado.
• Padres portadores A AA Aa
• 25% de riesgo en hijos.
• é Penetrancia completa. a Aa aa
• Microtia
• Micrognatia e hipoplasia
mandibular
• Fisura palpebral caída
• Coloboma
• Hipoplasia o aplasia del
hueso cigomático
Enfermedades por trastornos
hereditarios
mendelianos/monogenéticos
 Síndrome de Marfán

• Autosomico dominante
• Gen FBN1 (codifica fibrilina:
proteína necesaria para la
integridad estructural de tejidos
conjuntivos y regulación de
transmisión de señales de TGF-
β)
• Tejidos conjuntivos afectados:
del esqueleto, ojos y aparato
cardiovascular.
• Herencia o de novo
Talla alta, dedos largos, subluxación
bilateral del cristalino, prolapso de la
válvula mitral, aneurisma aórtico y
disección aórtica.
Síndrome Elher Danlos
• Ensamblaje
de colágeno.
• Variantes
según
mutación de
genes
Enfermedad de Gaucher
• Autosómico recesivo
• é Judíos
Glucocerebrosidasa
• Acumulación de
glucocerebrósido.
• activación de los
macrófagos y la secreción
de citocinas
 Mucopolisacaridosis (MPS).

Autosómica recesiva

Acumulación de mucopolisacáridos
en hígado, bazo, corazón, vasos
sanguíneos, cerebro, córnea y
articulaciones.
 Ligados al cromosoma x

• Hombres con mutaciones de los

genes ligados a Y suelen ser
infértiles.
• Hijas portadoras
• Mujer heterocigota: hijo con
probabilidad del 50% de recibir
gen mutado.

Hemofilia, daltonismo: recesivas

ligadas al cromosoma X.
 Actividad
Alexandra, la nieta de la reina Victoria (que es portadora
del gen de a hemofilia ligado al cromosoma x), contrajo
matrimonio con Nicolás II, Zar de Rusia, dando a luz en
1904 a Alexis, Anastasia, Olga, Maria y Tatiana.

¿Quién o
quienes de su
descendencia
tuvieron
hemofilia?
¿cuál es el patrón de herencia asociado?

Recesivo ligado al cromosoma X

Trastornos cromosómicos
En autosomas
• Trisomía 21
• Otras trisomías

En cromosomas sexuales
• S. Turner
• S. Klinefelter
• Hermafroditismo
• Pseudohermafroditismo
Autosomas
Síndrome de Prader willi

• Deleción de la banda q12 en el brazo

largo del cromosoma 15 (origen
paterno)
• Afección esporádica.
• Altera el funcionamiento del hipotálamo

Retraso mental, talla baja,

hipotonía, profunda Grelina: aumenta el
hiperfagia, obesidad, manos apetito
y pies pequeños e
hipogonadismo.
 Síndrome de Angelman
• Deleción de la misma región
cromosómica que el anterior,
pero de origen materno.
• «síndrome de payasos
felices».
Trisomia 21
• Por falta de separación meiotica cromosoma 21
• Por translocación *
• Factores: edad materna
• 1/1550 nacidos vivos en mujeres < 20 años
• 1/25 nacidos vivos en mujeres > 45 años.
• Malformaciones congénitas
cardiacas
• Atresia esofágica e
intestinal
• Microdoncia
• Macrodoncia
• Hipoplasia del esmalte
• Macroglosia
• Lengua fisurada
• Paladar ojival
• Susceptibilidad caries,
gingivitis y
periodontitis.
 Otras trisomías
Trisomia 18 (S. Edwards)
Trisomia 13 (S. Patau)

Asociación con é edad materna,

malformaciones graves y diversas
Poco compatible con la vida
Trisomía 18
Cromosomas sexuales
Sindrome de Klinefelter
• Hipogonadismo masculino
• dos cromosomas X o más y un cromosoma Y
• 1/660 nacidos vivos hombres
• FDR: edad materna
• Dg desde pubertad
• Riesgo aumentado de cáncer de mama
47, XXY
48, XXXY
49, XXXXY
Síndrome de Turner
• Monosomía total o parcial x
• Hipogonadismo femenino
• 1/2500 nacidas vivas
• Anomalía en gametogenia paterna

57% aprox: ausencia total de cromosoma

X
43% restante:
• 1/3 presentan alteraciones
estructurales de cromosomas X
• 2/3 mosaicos.
Román et al. 2002
Hermafrodita y seudohermafrodita
Hermafrodita verdadero
• Existencia de tejido testicular y ovárico.

Seudohermafrodita
• Desacuerdo entre el sexo fenotípico y gonadal

El sexo genético esta

determinado por la
presencia o ausencia
del cromosoma Y.
Pseudohermafroditismo masculino
• 46 XY Fenotipo femenino
• Genital femenino
• Desarrollo mamario
• Testiculos intraabdominales, sin útero
• Nivel de testosterona similar al hombre, pero hay un déficit en los
receptores intranucleares androgénicos, lo que impide la actuación
de los andrógenos.

Pseudohermafroditismo femenino
• 46 XX Fenotipo masculino
• Genitales externos virilizados con clítoris hipertrofiado
• Vagina normal con presencia de útero y anexos.
Enfermedades multifactoriales
• Polimorfismos
• Congénitas: fisura labiopalatina
• Ateroesclerosis, diabetes mellitus,
hipertensión y enfermedades
autoinmunitarias.

Incluso los rasgos normales,

como la talla o el peso, vienen
controlados por polimorfismos
de varios genes.
Fisura labiopalatina
• 1/1000 nacimientos mundiales
• Sindrómica o no sindrómica
• Unilateral o bilateral
• Completa o incompleta
ENFERMEDADES
GENÉTICAS
Schilin Wen M
DD, PhD©